УДК 575.113:616.24 РОЛЬ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ (TNF

УДК 575.113:616.24
РОЛЬ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ (TNF-α) В РАЗВИТИИ БРОНХИАЛЬНОЙ
АСТМЫ И ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ
Ещжанов Талгат Есмаханбетович докторант, Евразийский
национальный университет имени Л.Н.Гумилева, г.Астана.
Научный руководитель - академик НАН РК, д.б.н. Берсимбай Рахметкажы Искендирулы
Цитокины играют центральную роль в патогенезе бронхиальной астмы, которая
характеризируется воспалением, обструкцией, ремоделированием дыхательных путей и
гиперреактивостью бронхов. Классически принимается что, бронхиальная астма развивается
по Т2 хелперному типу. Основные цитокины как интерлейкин 4 (IL-4), интерлейкин 5 (IL-5),
интерлейкин 13 (IL-13) были идентифицированы в бронхоальвеолярных структурах и в
легочной ткани больных бронхиальной астмы, и их патофизиологическая роль была доказана
31
в экспериментальных моделях на мышах и крысах. Однако, и другие цитокины, некоторые
из которых не относятся к Т2 типу ассоциируются с астматическим воспалительным
процессом. Так, например, показано, что интерлейкин 1β (IL-1β), интерлейкин 2 (IL-2),
фактор стимулирующий колонии макрофагов - гранулоцитов (GM-CSF), интеферон альфа
(IFN-α) фактор некроза опухоли (TNF-α) участвуют в развитии БА и хронической
обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
TNF-α синтезируется активированными моноцитами, макрофагами и лимфоцитами в
виде гомотримера, состоящего из трех субединиц с молекулярной массой 17 килодальтон.
Отщепление мембранного фрагмента синтезированного TNF-α и его перевод в растворимое
состояние осуществляется TNF-конвертирующим ферментом (TACE). Активность TNF-α
опосредована через связывание с мембранными TNF рецепторами (p55 и p75 TNFR) на
различных клетках включая лейкоциты, дендритные, эндотелиальные и мезенхимальные
клетки.
Для запуска сигнального пути необходимо связывание одной молекулы TNF-α с
двумя или более TNFR-рецепторами. Активность TNF-α регулируется образованием
растворимых форм TNFR переводящих TNF-α в неактивную форму, предотвращая
активирование мембранных TNFR. Изначально TNF-α описывался как фактор
индуцирующий некроз в некоторых видах опухолей. Сейчас же известно, TNF-α является
провоспалительным цитокином широкого спектра. Роль TNF-α в противоопухолевом
иммунном контроле до конца не ясна. Плейотропное действие TNF-α включает эффекты
провоспалительного типа, такие как рекрутмент лейкоцитов путем индукции адгезивных
молекул на эндотелиальных клетках сосудов, индукции синтеза цитокинов и хемокинов.
Установлено, что TNF-α участвует в развитии БА и ХОБЛ, TNF-α стимулирует фибробласты,
миофибробласты и гладкие мышечные клетки, а также вызывает индукцию и высвобождение
протеаз. Вследствие широкого диапазона действия, TNF-α в значительной мере имеет вклад
в патогенезе хронического воспаления и ремоделирования дыхательных путей. Как
результат, TNF-α играет существенную роль в патогенезе при гиперреактивности
дыхательных путей. TNF-α также опосредует ответные реакции острой фазы при истощении
и пирексии.
Исследования in vivo на животных моделях показали что, экзогенное введение TNF-α
может вызвать гиперреактивность и воспаление дыхательных путей. Предварительное
введение TNF-α антител уменьшает гиперреактивность дыхательных путей и локальную
нейтрофилию после вдыхания эндотоксина. В доказательство роли TNF-α в опосредовании
ремоделирования дыхательных путей включая фиброз, было найдено что, экспрессия
трансгенного TNF-α в мышах и крысах вызывает лимфоцитический и альвеолярный
альвеолит.
Исследования на человеке подтвердили гипотезу, в которой TNF-α играет
существенную роль в патофизиологии БА и ХОБЛ. Повышенное содержание TNF-α
наблюдалось в мокроте, бронхоальвеолярной жидкости и биопсии больных БА. Вдыхание
TNF-α вызывало гипереактивность бронхов и повышенную нейтрофилию в мокроте
здоровых добровольцев. Генетический анализ также подтверждает о роли TNF-α при детской
и взрослой БА. Была выявлена ассоциация полиморфизма -308 промоторного участка со
степенью гиперреактивностью бронхов.
Кроме того, имеются доказательства предположений того что, TNF-α является
важным элементом в определении степени тяжести БА. Исследования биопсийного
материала, показали повышение содержания нейтрофилов в дыхательных путях больных
тяжелой персистирующей БА. Один из основных стимуляторов рекрутмента нейтрофилов и
выброса эндогенного TNF-α является воздействие эндотоксина. Степень тяжести
астматических симптомов коррелируют с содержанием эндотоксина в домашней пыли.
Приступы тяжелой БА в основном индуцируются TNF-α. Наблюдается увеличения числа
нейтрофилов в дыхательных путях пациентов умерших от астмы или больных имеющих
32
астматический статус, которым необходима вентиляция. Также наблюдается повышение
концентрации TNF-α в жидкости БАЛ у больных последней упомянутой группы.
Нейтрофилы также включены и в патогенез ХОБЛ. В мокроте больных ХОБЛ
содержится больше нейтрофилов, чем у курящих без дыхательных дисфункций. Кроме
того повышение уровня TNF-α наблюдалось в сыворотке больных ХОБЛ с истощением,
тогда как Уровень TNF-α в мокроте астматиков был выше в сравнении с курящими без
обструкции дыхательных путей. Данное повышение не чувствительно к действию
стероидо. Полиморфизм 5’-промоторного участка гена TNF-α также играет роль при
хроническом бронхите.
Нами проведен анализ распределения генов в выборке больных БА и ХОБЛ в
сравнении с конрольной группой. В докладе будут представлены результаты наших
исследований по установлению роли и вовлеченности генов в предрасположенности к БА
и ХОБЛ.
Литература
1. Albuquerque RV, Hayden CM, Palmer LJ, Laing IA, Rye PJ, Gibson NA, Burton PR,
Goldblatt J, Lesouef PN (1998) Association of polymorphisms within the tumour necrosis factor
(TNF) genes and childhood asthma. Clin Exp Allergy 28:578–584
2. Shin HD, Park BL, Kim LH, Jung JH, Wang HJ, Kim YJ, Park HS, Hong SJ, Choi
BW, Kim DJ, Park CS (2004) Association of tumor necrosis factor polymorphisms with asthma
and serum total IgE. Hum Mol Genet 13:397–403
3. Aoki T, Hirota T, Tamari M, Ichikawa K, Takeda K, Arinami T, Shibasaki M,
Noguchi E. n association between asthma and TNF-308G/A polymorphism: meta-analysis. J
Hum Genet. 2006;51(8):677-85.
4. Mak JC, Ko FW, Chu CM, Leung HC, Chan HW, Cheung AH, Ip MS, Chan-Yeung
M. Polymorphisms in the IL-4, IL-4 receptor alpha chain, TNF-alpha, and lymphotoxin-alpha
genes and risk of asthma in Hong Kong Chinese adults. Int Arch Allergy Immunol.
2007;144(2):114-22.
5. Akdis M, Verhagen J, Taylor A, et al. Immune responses in healthy and allergic
individuals are characterized by a fine balance between allergen-specific T regulatory 1 and T
helper 2 cells. J Exp Med 2004; 199:1567–1575. A comprehensive review of T-regulatory cells
and their ability to suppress T-cell proliferation and Th1 and Th2 cytokines.
6. Randolph AG, Lange C, Silverman EK, Lazarus R, Weiss ST Extended haplotype in
the tumor necrosis factor gene cluster is associated with asthma and asthma-related phenotypes.
Am J Respir Crit Care Med 2005, 172:687–692