Сравнительная оценка влияния «Рибомунила» и комбинации

Титов Л. П., Адамович Т. Г.
НИИ ЭМ, БГМУ
Сравнительная оценка влияния
«Рибомунила» и комбинации
«Теотард + Рибомунил» на
показатели иммунитета у детей
с бронхиальной астмой с анергией
на внутрикожное введение
туберкулина
Было обследовано 58 детей с бронхиальной астмой, имеющих анергическую реакцию на внутрикожное введение туберкулина (30 детей – получали Рибомунил по общепринятой схеме, 28 детей – получали Теотард в течение 2–х недель в дозировке, соответствующей возрасту, а затем –Рибомунил по общепринятой схеме.
Определяли показатели клеточного (иммунофенотипирование мононуклеаров периферической крови, синтез IFN–γ и IL–4) и гуморального (определение концентрации
IgG, IgA, IgМ, общего IgE в сыворотке и IgG, IgM и sIgA в слюне) иммунитета.
Применение препарата Теотард у детей, больных БА и имеющих анергический тип
реакции на внутрикожное введение туберкулина, повышает иммунологическую эффективность иммунизации Рибомунилом: происходит более эффективное увеличение
CD3+ и CD8+ клеток, снижение CD22+ клеток, снижение нестимулированного синтеза
IL–4 , увеличение нестимулированного и ФГА–стимулированного синтеза IFN–γ, большее снижение уровня IgE в сыворотке и увеличение sIgA, IgM и IgG в слюне, уменьшение
соотношения IgE/sIgA.
Ключевые слова: бронхиальная астма, Рибомунил, Теотард, дети, анергия.
„ ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время одной из важнейших проблем педиатрии и иммунологии продолжает оставаться бронхиальная астма (БА). По результатам
международных исследований детской астмы и аллергии (International
Study of Asthma and Allergies in Childhood), проведенных в 37 странах, за
98
Опыт применения
последние 5 лет количество детей, страдающих БА, в возрастной группе
до 10 лет увеличилось с 11% до 11,6% [1,2]. Группой ведущих специалистов мира были разработано руководство по диагностике и лечению БА,
что подчеркивает значимость данной проблемы [3].
Особенностью иммунного воспаления при БА является Th2–
зависимый IgE–опосредованный иммунный ответ. В то же время известно, что баланс Th1/Th2 зависит от различных факторов (инфекционный
анамнез, состояние микрофлоры, воздействие неблагоприятных экологических факторов и др.). Th1 тип иммунного ответа развивается при микобактериальной инфекции и БЦЖ вакцинации. Анергический тип реакции на внутрикожное введение туберкулина у детей, привитых БЦЖ,
может свидетельствовать об анергии Th1 типа (неспособности проявить
эффекторные функции в ответ на стимуляцию через TCR и другие рецепторы, необходимые для полной активации).
Согласно GINA, в лечении больных БА предусмотрены вспомогательные методы терапии, в том числе иммуномодуляторы. Одним из
таких препаратов является Рибомунил, состоящий из рибосомальных
фракций четырех наиболее распространенных возбудителей инфекций
дыхательных путей. Введение рибосомальных фракций Рибомунила
вызывает продукцию специфических лимфоцитов, активных как в отношении рибосом, так и в отношении целых бактериальных антигенов.
В то же время, Рибомунил активирует Th1–зависимый иммунный ответ,
уменьшая выраженность Th2– зависимых реакций [4, 5, 6]. Учитывая полученные нами ранее данные, необходимо отметить, что ответ на введение Рибомунила у детей с БА отличается в зависимости от типа реакции
на внутрикожное введение туберкулина. У детей с анергией действие
Рибомунила было незначительным [7, 8, 9]. Таким детям необходимо
предварительно провести коррекцию анергического состояния, а затем применять Рибомунил. Одним из препаратов, которые используются при БА у детей, а также обладают иммунокоррегирующими свойствами, является Теотард (теофиллин пролонгированного действия).
Действие теофиллина является иммуномодулирующим и складывается, по–видимому, из отдельных эффектов, вызываемых им в различных клеточных популяциях, участвующих в генерации иммунного ответа. Теофиллин угнетает пролиферацию Т–лимфоцитов, транспорт их
в дыхательные пути и высвобождение ими IL–2, повышает количество
Т–супрессоров в периферической крови. Некоторые исследователи
указывают на ингибицию им продукции IL–4 CD4+ Т–лимфоцитами, что,
соответственно, способствует развитию клеточного иммунного ответа,
реализуемого Th1 типа и стимуляции процессов переключения биосинтеза классов иммуноглобулинов [10, 11, 12]. При этом необходимо отметить специфику иммуномодулирующего действия теофиллина, который
трансформирует минимальные и гиперергические реакции в нормальные, т. е. повышение реактивности происходит в основном за счет увеличения числа нормальных реакций.
„ ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Провести сравнительную оценку влияния Рибомунила и комбинации «Теотард + Рибомунил» на показатели иммунитета у детей с БА с
анергией на внутрикожное введение туберкулина.
«Рецепт» № 1 (63), 2009
99
Внутрикожная проба с
туберкулином (проба
Манту) позволяет
оценить состояние
противотуберкулезного
иммунитета
индивидуума.
Сравнительная оценка влияния «Рибомунила» и комбинации «Теотард + Рибомунил» на показатели
иммунитета у детей с бронхиальной астмой с анергией на внутрикожное введение туберкулина
„ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Дизайн исследования
был одобрен
этическим комитетом,
от родителей
было получено
информированное
согласие.
Характеристика обследованных детей. Под наблюдением находилось58 детей с БА. Группа 1: 30 детей, получали Рибомунил (Pierre Fabre,
Франция). Препарат вводили перорально по общепринятой схеме.
Группа 2: 28 детей, которые получали Теотард (KRKA, Словения) в течение 2–х недель в дозировке, соответствующей возрасту, а затем –Рибомунил перорально, по общепринятой схеме. Все дети были привиты
БЦЖ согласно календарю прививок и имели анергический тип реакции
на внутрикожное введение туберкулина (по результатам реакции Манту с 2 TU PPD).
Контрольную группу составили 50 здоровых детей. Все дети на момент исследования были в возрасте от 5 до 10 лет. Постановка и оценка
пробы Манту проводились согласно требованиям, изложенным в приложении №7 к приказу №143 МЗ РБ «Инструкция по применению туберкулиновых проб» и инструктивно–методическом письме «Организация
противотуберкулезной помощи детям и подросткам». Реакцию считали
анергической при полном отсутствии инфильтрата (гиперемии) или при
наличии уколочной реакции (0–1 мм).
Материал
Венозная кровь и слюна.
Методы
Иммунофенотипирование МПК (CD3, CD4, CD8, CD22) выполняли
методом непрямой иммунофлюоресценции на проточном цитофлюориметре FACSCalibur («Becton Dickinson», США).
Концентрацию IgG, IgA и IgМ классов в сыворотке крови и IgG, IgM
и sIgA определяли методом простой радиальной иммунодиффузии в
агаре по Манчини. Содержание общего IgE в сыворотке определяли
наборами «IgE–ИФА–БЕСТ–стрип» (ЗАО «Вектор–Бест», Россия) на ИФА–
анализаторе («Behring GmbH», Германия).
Продукцию IFN–γ и IL–4 определяли в супернатантах, полученных
при культивировании МПК в присутствии ФГА, ЛПС и без стимулятора,
иммуноферментным методом (ИФА) с помощью наборов «интерлейкин–
4–ИФА–БЕСТ» и «гамма–интерферон–ИФА–БЕСТ» (ЗАО «Вектор–Бест»,
Россия) на ИФА–анализаторе («Behring GmbH», Германия). Для характеристики продукции и баланса IFN–γ и IL–4 рассчитывалось соотношение
IFN–γ/IL–4.
Статистическую обработку данных, полученных в результате исследований, проводили общепринятыми методами. Использовали пакет
прикладных программ STATISTICA5.5 и Microsoft Excel. Достоверность
различий между группами оценивали с помощью критерия t Стьюдента
и критерия χ2 при уровне вероятности различий 95% (р<0,05).
„ РЕЗУЛЬТАТЫ
Использование двухнедельного курса Теотарда перед иммунизацией Рибомунилом у детей с анергической реакцией на внутрикожное
введение туберкулина привело к увеличению сниженного до лечения
относительного количества CD3+ клеток (p<0,05) (таблица 1). Влияние
комбинации «Теотард + Рибомунил» у детей с анергией на относитель100
Опыт применения
ное количество CD 3+ клеток было более эффективным, чем применение одного Рибомунила (47,9±3,7 % – после применения «Рибомунила»,
53,6±2,4 % – после применения комбинации «Теотард + Рибомунил» (χ2
= 8,000, p<0,05)) (таблица 1).
Однако мы не выявили достоверных различий между результатами
применения Рибомунила и комбинации «Теотард + Рибомунил» на относительное количество CD4+ клеток (р>0,05). Относительное количество
CD8+ клеток увеличилось как в результате иммунизации Рибомунилом,
так и в результате применения комбинации «Теотард + Рибомунил»
(таблица 1). При этом нами отмечено достоверно более эффективное
влияние комбинированного применения Теотарда с Рибомунилом на
количество CD8+клеток (26,5±2,0 % – после использования Рибомунила, 36,3±5,7 % – после использования комбинации «Теотард + Рибомунил» (χ2=6,750, р<0,05)) (таблица 1). Оценивая динамику относительного
количества В–лимфоцитов можно отметить, что у детей из обеих групп
до лечения количество клеток, экспрессирующих на своей поверхности
CD22, было повышенным. Иммунизация Рибомунилом детей с анергической реакцией на внутрикожное введение туберкулина несколько
увеличила количество СD22+ клеток. Применение препарата Теотард
и иммунизация на этом фоне Рибомунилом привела к уменьшению
CD22+клеток, при этом после лечения в группе, принимавшей Рибомунил и в группе, принимавшей «Теотард + Рибомунил» данные достоверно отличаются (таблица 1), что подтверждает большую эффективность
применения комбинации «Теотард + Рибомунил».
Иммунизация Рибомунилом детей с анергией на туберкулин привела к некоторому увеличению соотношения IFN–γ/IL–4 в основном за
счет снижения синтеза IL–4 (р>0,05). Ожидаемого увеличения синтеза
IFN–γ у детей из данной группы после иммунизации Рибомунилом не
произошло, что, вероятно, обусловлено состоянием анергии Th1. Нестимулированный синтез IL–4 после применения комбинации «Теотард + Рибомунил» был ниже (3,5±0,5 пг/мл – у детей, принимавших
Применение
комбинации «Теотард
+ Рибомунил» у
детей с анергией на
туберкулин привело
к увеличению
сниженного
относительного
количества CD4+
клеток (р<0,05).
Таблица 1
Экспрессия СD–антигенов МПК у детей с БА (с анергией) в процессе иммунизации «Рибомунилом»
и комбинацией «Теотард + Рибомунил»
Группа детей, иммунизированных «Рибомунилом»
CD–
антигены
CD3%
CD4%
CD8%
CD4/CD8
CD22%
До
лечения
(М±m)
I
49,02±4,3
43,3±6,04
17,8±1,9
2,2±0,5
26,6±4,1
«Рецепт» № 1 (63), 2009
После
лечения
(М±m)
II
47,9±3,7
40,3±5,6
26,5±2,0
1,5±0,2
27,8±2,1
Р
(I–II)
>0,05
>0,05
<0,05
>0,05
>0,05
Группа детей, иммунизированных «Рибомунилом» на
фоне применения «Теотарда»
После
До лечеР
лечения
ния (М±m)
(III–
(М±m)
III
IV)
VI
42,9±4,2
53,6±2,4 <0,05
30,6±2,7
42,0±5,5 <0,05
24,4±2,9
36,3±5,7 <0,05
1,85±0,04
1,4±0,1
<0,05
23,2±4,8
19,6±1,9 >0,05
101
χ2
Р
(II–IV) (II–IV)
8,000
0,873
6,750
4,000
5,404
<0,05
>0,05
<0,05
>0,05
<0,05
Сравнительная оценка влияния «Рибомунила» и комбинации «Теотард + Рибомунил» на показатели
иммунитета у детей с бронхиальной астмой с анергией на внутрикожное введение туберкулина
только Рибомунил, 2,9±0,3пг/мл – у детей, принимавших комбинацию
«Теотард + Рибомунил» (χ2 =6,750, р<0,05)), а нестимулированный и ФГА–
стимулированный синтез IFN–γ – выше, чем после иммунизации Рибомунилом (р<0,05) (таблица 2). После лечения соотношение IFN–γ/IL–4 в
супернатантах нестимулированных (158,9±22,1 – группа 1, 272,7±31,8 –
группа 2 (χ2 =8,967, р<0,05)) и ФГА–стимулированных МПК (489,03±59,1
– группа 1, 586,3±40,8 8 группа 2 (χ2 =4,806, р<0,05)) у детей, получавших
комбинацию препаратов «Теотард + Рибомунил», увеличилось более
значительно. Это свидетельствует о более эффективном влиянии комбинации «Теотард + Рибомунил» на баланс Th1/Th2 и о смещении его в
сторону Th1.
Концентрация IgM в сыворотке у детей, принимавших комбинацию
«Теотард + Рибомунил» увеличилась (р>0,05) и после лечения была достоверно больше, чем у детей, принимавших только Рибомунил(1,6±0,5
г/л и 1,4±0,2 г/л соответственно(χ2 = 8,800, р<0,05)). Оценивая изменение
концентрации IgE в сыворотке крови при иммунизации Рибомунилом
и при комбинированном использовании Теотарда и Рибомунила, необходимо отметить, что и в одной и во второй группе концентрация IgE
доствеорно снизилась. Однако, у детей с анергией на туберкулин, иммунизированных Рибомунилом на фоне применения Теотарда, концентрация IgE в сыворотке крови после лечения достоверно более низкая, чем
у детей с анергией, иммунизированных Рибомунилом без применения
Теотарда (416,6±31,1 kUl/L и 480,1±43,8 kUl/L соответственно (χ2 =6,480,
р<0,05)). При этом в группе детей, применявших комбинацию «Теотард
+ Рибомунил» после лечения соотношение IgE в сыворотке/sIgA в слюне
было достоверно ниже, чем у детей, принимавших только Рибомунил
(595,14±23,2 и 1200±85,3 соответственно (χ2 =7,675, р<0,05)).
Прием комбинации «Теотард + Рибомунил» привел к увеличению
концентрации IgG в слюне детей, больных бронхиальной астмой и имеющих анергию на туберкулин, причем применение комбинации оказалось более эффективным, чем прием только Рибомунила (0,092±0,002
мг/мл – после иммунизации Рибомунилом, 0,19±0,07мг/мл – после им-
Таблица 2
Динамика продукции IFN–γ in vitro у детей, больных бронхиальной астмой (с анергией) в процессе
иммунизации Рибомунилом и комбинацией «Теотард + Рибомунил»
Группа детей, иммунизиГруппа детей, иммунизирован- рованных «Рибомунилом»
ных «Рибомунилом»
на фоне применения
χ2
Р
«Теотарда»
(II–IV) (II–IV)
После
До
После
Р
До лечения
Р
лечения
лечения лечения (III–
(М±m) I
(I–II)
(М±m) II
(М±m) III (М±m)VI IV)
Без стимуля474,3±
556,3±
541,2±
790,7±
>0,05
<0,05 5,000 <0,05
ции, пг/мл
25,7
82,1
51,3
44,9
Стимули2056,4±
3276,5±
2365,4±
4572,9±
<0,05
<0,05 4,899 <0,05
рованные
596,3
318,0
289,2
245,0
ФГА, пг/мл
102
Опыт применения
мунизации Рибомунилом на фоне приема Теотарда (χ2 = 12,604, р<0,05)).
Двухнедельный прием Теотарда, а затем иммунизация Рибомунилом
привела к увеличению sIgA в слюне и после лечения она была достоверно больше, чем у детей, принимавших только Рибомунил (0,7±0,06
мг/мл и 0,4±0,008мг/мл соответственно (χ2 = 9,000, р<0,05)).
„ ОБСУЖДЕНИЕ
В настоящий момент очевидна ведущая роль Т–лимфоцитов в астме. В основе атопической БА у детей лежит превалирующий Th2 ответ (и
синтез IL–4, IL–5 и IL–13), а также синтез IgE в ответ на поступление антигенов. При этом Th1 ответ (в том числе синтез Th1 цитокинов) и синтез
IgG и IgA снижен [13, 14]. Также у астматиков снижено количество Treg,
которые могут уменьшить аллергениндуцированную Т–клеточную пролиферацию и синтез ими цитокинов, приведя к снижению синтеза IgE
и увеличению синтеза IgG и IgA в ответ на поступление антигена [15].
Очевидно, что не у всех детей, больных БА, одинакова активность Th1,
Th2 и Treg. Состояние Th1 типа можно определить в реакции Манту у
детей, привитых БЦЖ, т.к. БЦЖ вакцина является мощным активатором
Th1 ответа. Проведенные нами ранее исследования подтвердили тот
факт, что у детей, имеющих анергический тип реакции на внутрикожное
введение туберкулина, функция Th1 типа больше угнетена, чем у детей с
нормергическим типом реакции.
Одним из важных аспектов воздействия Рибомунила у детей с БА (помимо специфической иммунизации) является регуляция баланса Th1/
Th2 с увеличением функциональной активности Th1 типа, повышением
синтеза IFN–γ и, как следствие, снижением функциональной активности
Th2 типа, снижением синтеза IgE, и увеличением синтеза sIgA [4,5,6,16,
17]. У детей с анергией этот аспект не был реализован. Скорее всего, это
обусловлено именно наличием анергии Th1 типа, которая была зарегистрирована в кожных тестах с туберкулином. Мы предложили таким
детям предварительно провести коррекцию анергического состояния,
а затем применять Рибомунил и использовали для этой цели Теотард.
Известно, что Теотард, являясь пролонгированным препаратом теофиллина, оказывает влияние на экспрессию рецепторов и дифференцировочных антигенов, оптимизирует механизмы антигенпрезентации и костимуляции, регулирует процессы активации и пролиферации, изменяет уровень продукции и спектр синтезируемых цитокинов, модулирует
клеточный иммунный ответ [10,12].
Сравнивая изменения, произошедшие в группе детей, иммунизированных Рибомунилом, и в группе детей, которые применяли комбинацию препаратов «Теотард + Рибомунил», можно отметить, что введение
Теотарда перед иммунизацией Рибомунилом более эффективно увеличивает относительное количество CD3+ и CD8+ клеток и снижает количество CD22+ клеток у детей, больных БА и имеющих анергический тип
реакции на внутрикожное введение туберкулина (р<0,05).
Спектр синтезируемых in vitro цитокинов также изменялся неодинаково. Нестимулированный синтез IL–4 после применения комбинации «Теотард + Рибомунил» был ниже, а нестимулированный и ФГА–
стимулированный синтез IFN–γ – выше, чем после иммунизации Рибомунилом (р<0,05). При этом соотношение IFN–γ/IL–4 в супернатантах
«Рецепт» № 1 (63), 2009
103
Сравнительная оценка влияния «Рибомунила» и комбинации «Теотард + Рибомунил» на показатели
иммунитета у детей с бронхиальной астмой с анергией на внутрикожное введение туберкулина
Таким образом, у
детей с бронхиальной
астмой, имеющих
анергический
тип реакции на
внутрикожное
введение туберкулина,
применение
Теотарда повышает
эффективность
иммунизации
Рибомунилом.
нестимулированных и ФГА–стимулированных МПК у детей, получавших
комбинацию препаратов «Теотард + Рибомунил», увеличилось более
значительно (р<0,05).
Это можно объяснить тем фактом, что Теотард, введенный перед
иммунизацией, приводит к мягкому иммуносупрессорному эффекту посредством угнетения пролиферации Т–лимфоцитов и увеличения количества Т–супрессоров, а также его влиянием на «наивные» Т–лимфоциты
(стимуляция образования Th1). Введение на этом фоне микробных компонентов Рибомунила приводит к активной стимуляции Th1 типа, снижению уровня IgE в сыворотке и увеличению синтеза sIgA, IgG и IgM в
слюне, а также снижению соотношения IgE/sIgA больше, чем у детей,
иммунизированных Рибомунилом без предварительной подготовки.
„ ВЫВОДЫ
1. Применение препарата Теотард у детей, больных БА и имеющих
анергический тип реакции на внутрикожное введение туберкулина,
повышает иммунологическую эффективность иммунизации Рибомунилом. У таких детей иммунизация Рибомунилом после применения
Теотарда приводит к большему увеличению относительного количества CD3+ и CD8+ клеток и снижению CD22+ клеток, чем у детей, иммунизированных Рибомунилом без предварительной подготовки.
2. Уровень нестимулированного синтеза IL–4 у детей с БА (с анергией на туберкулин) ниже, а уровень нестимулированного и ФГА–
стимулированного синтеза IFN–γ выше после применения комбинации «Теотард + Рибомунил», чем после иммунизации Рибомунилом
без предварительной подготовки. Соотношение IFN–γ/IL–4 в супернатантах нестимулированных и ФГА–стимулированных МПК у детей,
получавших комбинацию «Теотард + Рибомунил» выше, что свидетельствует о более эффективном воздействии на баланс Th1/Th2 со
снижением функциональной активности Th2 и повышением функциональной активности Th1.
3. Иммунизация Рибомунилом после применения Теотарда приводит
к большему снижению уровня IgE в сыворотке и увеличению sIgA,
IgM и IgG в слюне, при этом соотношение IgE/sIgA после применения комбинации «Теотард + Рибомунил» достоверно меньше, чем у
детей, иммунизированных Рибомунилом без предварительной подготовки.
„ ЛИТЕРАТУРА:
1. Asthma, atopic eczema and allergic rhino–conjunctivitis in school children / M. L. Kabir [et al.] //
Mymensingh Med J. – 2005. – V.14, №1. – P. 41–45.
2. Prevalence of asthma–like symptoms in young children / H. Bisgaard [et al.] // Pediatr Pulmonol.
– 2007. – V.42, № 8. – P. 723–728.
104
Опыт применения
3. Еханссон , С. Дж. О. Всемирная организация по аллергии: Руководство по профилактике
аллергии и аллергической астмы / С. Дж. О. Еханссон, Т. Хатела // Аллергология и иммунология. – 2005. – Т.6, №1. – С. 81–91.
4. Efficacy of vaccine therapy with ribomunil in patients with chronic obstructive pulmonary
disease/ I. A. Smirnova [et al.] // Ter Arkh. – 2006. – V. 78(8). – P. 70–73.
5. Immunostimulants revisited: focus on the pharmacology of Ribomunyl / P. Portalès [et al.] //
BioDrugs. – 2006. – V. 20(2). – P.81–84.
6. Clot, J. Pharmacology of ribosomal immunotherapy/J. Clot // Drugs. – 1997.– V. 54 (1). – P.33–
36.
7. Влияние Рибомунила на фагоцитарную активность нейтрофилов у детей с бронхиальной
астмой в зависимости от исходной реактивности ребенка /Л.П.Титов [и др.] //Asthma. –
2001. – V.2, №1.– P.182.
8. Immune system anergy can affect the efficiency of immunocorrection with Ribomunyl in
children with different types of immune reactivity / L.P.Titov [et al.] // Abstract book XIX congress
of EAACI.– Lisbon, Portugal., 1–5 Jule 2000 – Р. 58.
9. Влияние рибомунила на состояние В–системы иммунитета у детей, больных бронхиальной
астмой / Т. Г. Шилова [и др.]// Труды молодых ученых. Юбилейное издание: Сб.науч.работ /
Под общ.ред. С.Л.Кабака.–Мн.: БГМУ,2001.– C.173–175.
10. Современные представления о фармакодинамике теофиллина / Ю. Б. Белоусов [и др.] //
Качественная клиническая практика. – 2002. – №7. – С.12–20.
11. Effects of theophylline on CD4+ T lymphocyte, interleukin–5, and interferon gamma in induced
sputum of asthmatic subjects / H.X. Nie [et al.] // Acta Pharmacol Sin. – 2002. –Vol.3. –P.267–
272.
12. Теофиллин – регулятор функции иммунокомпетентных клеток и иммуномодулятор межклеточных взаимодействий / Л. П. Титов [и др.] // Рецепт. – 2003. – №31. – C. 78–81.
13. Филянская, Е. Г. Th2–иммунный ответ и цитокины в патогенезе бронхиальной астмы у детей
/ Е. Г. Филянская, В. В. Ботвиньева // Российский педиатрический журнал. – 2003. – №5. – С.
39–42.
14. Subtle immunodeficiency in severe asthma : IgA and IgG2 correlate with lung function and
symptoms / S. Balzar [et al.] // Int. Arch. Allergy Immunol. – 2006.– V. 140(3). – P. 96 – 102.
15. T regulatory cells in allergy / M. Akdis [et al.] // Chem. Immunol. Allergy. – 2006. – Vol. 91 – P.159–
173.
16. Характеристика ммунофармакотерапевтических препаратов / Д. К. Новиков [и др.] // Иммунопатология, иммунология, аллергология. – 2002. – №4. – С. 7–27.
17. Эффективность вакцинотерапии рибомунилом у больных бронхиальной астмой / Я. А.
Смирнова [и др.] // Аллергология. – 2006. – №4. – С. 37–39.
«Рецепт» № 1 (63), 2009
105