Введение в клин иммунологию

ЛЕКЦИЯ
Основные задания и проблемы
клинической иммунологии и
аллергологии.
Принципы функционирования
иммунной системы и клиниколабораторная оценка ее расстройств.
Лектор: профессор, д. мед. н. В.Д. Бабаджан.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
В окружающей среде человека находится
большое количество токсических веществ (в
воздухе, воде, пище) и множество патогенных
микроорганизмов различных по размерам,
форме, строению и разрушительной
способности на организм человека.
Поэтому каждый прожитый человеком день это борьба за выживание. Помогают человеку в
этой борьбе защитные силы организма,
обеспечивающие образование иммунитета к
инфекциям. Наука, изучающая эти
явления называется иммунологией
(от слова immunitas - свободный от
чего-либо).
2
В странах с высокоразвитой промышленностью постоянно увеличивается количество
иммунозависимых и аллергических заболеваний.
По прогнозам ВОЗ, в XXI ст. алергические и
иммунозависимые заболевания и состояния по
распространенности займут первое место.
Принято считать, что наиболее склонным к
развитию
иммунозависимых
заболеваний
является городское население.
3
Основные причины увеличения
количества иммунозависимых
заболеваний и состояний
- экологические загрязнения,
- полипрагмазия,
- применение вакцин и сывороток,
- стрессовые ситуации,
- курение, злоупотребление алкоголем,
наркотиками,
- ВИЧ-инфекция.
Таким образом, становится ясно, что роль клинической
иммунологии в деятельности врача любой специальности будет постоянно расти.
4
В 1993 г. на Украине в номенклатуру врачебных
специальностей
впервые
были
включены
специальности «врач клинический иммунолог», «врач
педиатр-иммунолог» и «врач лаборант-иммунолог».
определение клинической иммунологии
клиническая иммунология — это клиническая и
лабораторная дисциплина, которая занимается
обследованием, диагностикой и лечением больных
с
патологическими
процессами,
которые
развиваются в результате нарушения иммунных
механизмов, а также теми случаями, когда
иммунологические манипуляции являются важной
частью терапии и (или) профилактики (Коммюнике
экспертов ВООЗ, МСЮ, МААКИ, 1993).
5
Выделяют четыре основных группы заболеваний,
которые являются прерогативой клинической
иммунологии:
1. Заболевания связанные со снижением функции
иммунной системы — генетически предопределенным
(первичные иммунодефициты) или приобретенным (вторичные
иммунодефициты, в том числе СПИД).
2. Заболевания, развивающиеся в результате повреждения
тканей хозяина специфическими антителами или
сенсибилизированными лимфоцитами (аллергия и
аутоиммунные заболевания).
3. Заболевания, при которых повреждение тканей хозяина
может быть результатом действия иммунной системы во
время защиты хозяина от микроорганизмов (инфекционный
иммунитет) или во время отторжения органов и клеток
(трансплантационный иммунитет).
4. Заболевания, лечение которых основано на применении
иммуногенетики и иммунотропной терапии.
6
Основные задачи врача клинического
иммунолога-аллерголога:
• диагностика иммунозависимых и алергических
заболеваний;
• оценка иммунного статуса;
• лечения больные и профилактика иммунозависимых
заболеваний;
• иммунореабилитация;
• организация учета больных, определение потребности в
диагностических и лечебных препаратах;
• разработка плана мероприятий по улучшению
специализированной помощи больным, направление больных
на стационарное лечение, на ЛКК и МСЕК;
• изучение распространенности иммунозависимых и
алергических заболеваний;
• выявление зависимости возникновения заболеваний от
климатических, экологических, социально-экономических
особенностей региона и условий жизни.
7
Таким образом, клиническая иммунология — это
дисциплина, которая, базируясь на достижениях
фундаментальной
иммунологии,
изучает
клинические проявления иммунозависимых и
аллергических
заболеваний,
особенности
иммунологического статуса больных, методы
лечения
иммунотропными
препаратами,
особенности
иммунопрофилактики
и
иммунореабилитации.
Лабораторный компонент есть ее неотъемлемой
составляющей,
поэтому
врач-иммунолог
работает в тесном контакте с врачом-лаборантом
иммунологом.
8
ФАКТОРЫ ЕСТЕСТВЕННОГО ИММУНИТЕТА:
НЕИММУННЫЕ - БАРЬЕРЫ
(кожа, слизистая), секрет потовых, сальных,
слюнных желез (содержит разнообразные
бактерицидные вещества), желез желудка (соляная
кислота и протеолитические ферменты),
нормальная микрофлора (антагонисты патогенных
микроорганизмов).
ИММУННЫЕ ГУМОРАЛЬНЫЕ
(система комплемента, лизоцим, b -лизин,
трансферрин и др.)
ИММУННЫЕ КЛЕТОЧНЫЕ
(фагоцитарная реакция).
9
ИММУННАЯ СИСТЕМА ОРГАНИЗМА (ИС)
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
совокупность лимфоидных органов и
тканей, которые осуществляют контроль
за антигенным постоянством
внутренней среды организма
ОРГАНЫ ИС:
ЦЕНТРАЛЬНЫЕ: красный костный мозг,
тимус
ПЕРЕФЕРИЧЕСКИЕ: селезенка,
лимфоузлы и лимфатические
образования кишечника и других органов
КЛЕТКИ ИС
(иммуно-компетентные кл.):
БИОМОЛЕКУЛЫ:
В- и Т- лимфоциты, моноциты,
макрофаги, нейтро-, базо-, эозинофилы,
тучные, эпителиальные клетки,
фибробласты
Иммуноглобулины, цитокины,
поверхностные антигены и рецепторы,
интерферон, ФНО-альфа
10
ЦЕНТРАЛЬНЫЕ ОРГАНЫ ИС
КРАСНЫЙ КОСТНЫЙ МОЗГ (MEDULLA OSSEA RUBRA):
Главная функция - продукция иммунокомпетентных клеток из стволовой полипотентной клетки;
Все лимфоидные клетки имеют на своей
поверхности антигенные гликопротеиновые
маркеры - т. н. кластеры дифференцировки - CD
(cluster of differentiation)
Стволовая клетка - имеет маркер CD34+;
11
ЦЕНТРАЛЬНЫЕ ОРГАНЫ ИС
ВИЛОЧКОВАЯ ЖЕЛЕЗА (THYMUS)
ВИЛОЧКОВАЯ ЖЕЛЕЗА
• место созревания и
дифференцировки Тлимфоцитов (их общий
маркер - CD3+), затем
мигрирующих в
периферические органы
иммунитета;
• в тимусе происходит
селекция Т- лимфоцитов,
имеющих рецепторы к
собственным тканям;
наиболее развита железа в детском возрасте, ее инволюция
начинается примерно в 12 - 14 лет
12
Макрофаги, фагоцитоз
Макрофаги распознают антигены с помощью антигенраспознающих молекулх MHC II класса.
Основная функция макрофагов – фагоцитоз - один из
механизмов врожденного иммунитета.
Фагоцитоз – процесс поглощения чужеродного материала,
поврежденных клеток, их разрушение и выведение из организма.
Этапы завершенного фагоцитоза:
1) активация фагоцитирующей клетки;
2) хемотаксис - продвижение клетки по направлению к объекту,
который вызвал ее активацию;
3) адгезия - прикрепление фагоцита к объекту;
4) заглатывание объекта;
5) переваривание, или процессинг, поглощенного объекта.
При
незавершенном
фагоцитозе
не
происходит
переваривание микроорганизмов внутри фагоцита. При этом
фагоцитированные микроорганизмы выживают внутри фагосом.
13
МЕХАНИЗМЫ, ПОЗВОЛЯЮЩИЕ
БАКТЕРИЯМ ВЫЖИВАТЬ В ФАГОЦИТАХ
14
Клеточный иммунитет осуществляется
сенсибилизированными Т-лимфоцитами и
обеспечивает
защиту
организма
от
большинства внутриклеточных чужеродных
антигенов.
15
Функции клеточного иммунитета:
реакция отторжения органов и тканей
(трансплантационный иммунитет);
защита от вирусных и грибковых инфекций,
протозойных инвазий;
противоопухолевая защита;
аутоиммунные реакции;
реакции «трансплантат против хозяина».
16
Т- ЛИМФОЦИТЫ
•Лимфоциты - особый вид лейкоцитов, которые встречаются не только в
крови, но и в лимфе.
•Клетка, узнающая чужеродное тело, называется Т-лимфоцитом.
•Т-лимфоцит передаёт информацию о чужеродном белке В-лимфоциту,
который продуцирует антитела (гамма-глобулины)
Субпопуляции периферических Тлимфоцитов:
Т- хелперы (имеют антиген-распознающие
молекулы MHC II класса);
Т- индукторы супрессии;
Т
–
супрессоры
(имеют
антигенраспознающие молекулы MHC I класса);
Цитотоксические Т-клетки или
Т-киллеры (имеют антиген-распознающие
молекулы MHC I класса);
Контрсупрессорные Т-клетки
Т-лимфоциты
важную роль в развитии Т-лимфоцитов играет тимус,
дифференцировка Т-лимфоцитов начинается уже в период
эмбрионального развития,
в вилочковой железе создается особое микроокружение за счет
тимического эпителия, влияющее на дифференцировку Т17
лимфоцитов.
Т-ХЕЛПЕРЫ (ПОМОЩНИКИ, ИНДУКТОРЫ)
Особенности
Th-1
Th-2
Дифференцировочные
антигены
CD3, CD4, CD45Ra
CD3, CD4, CD29
Стимуляция
NK-клеток, пролиферации В
и Т-лимфоцитов, синтеза
IgM, IgG2
Пролиферации В-лимфоцитов
и плазматических клеток,
активации эозинофилов и
тучных клеток, синтеза IgA,
IgE, IgM, IgG4.
Угнетение
Пролиферации Th2
продукции и секреции ими
цитокинов, секреции IgE,
IgG1, IgG3.
Натуральных киллеров, Th-1
и продукции цитокинов.
Обеспечивают в
организме
Активацию моноцитов,
макрофагов, натуральных
киллеров, клеточный
иммунный ответ.
Гуморальный иммунный ответ
и аллергическое воспаление.
Продукция цитокинов
ИЛ-2, 3, 12, ИФН-γ, ФНО-α
ИЛ-3, 4, 5, 6, 10, 13; колониестимулирующий фактор.
Активность клеток
подавляют
ИЛ-10
ИФН-γ
18
Функции цитокинов
•контроль и обеспечение роста
иммунокомпетентных клеток,
•провоспалительные цитокини обеспечивают
мобилизацию и активацию клеток - участников
воспаления,
•противовоспалительные цитокины
ограничивают развитие воспаления,
•регулирут клеточный и гуморальный
иммунный ответ, наличие собственных
эффекторных функций (противовирусные,
цитотоксические).
19
Провоспалительные цитокины
Интерлейкин 1 – синтезируется лейкоцитами и эпителиальными
клетками в ответ на инфекцию, микробные токсины, воспалительные
агенты, активирует образование комплемента.
Интерлейкин 6 – регулирует дозревание антителопродуцирующих
клеток из В-лимфоцитов и саму продукцию иммуноглобулинов,
активирует Т-лимфоциты в острой фазе воспалительного ответа.
Интерлейкин 8 – стимулирует направленную миграцию макрофагов и
лимфоцитов; индуцирует дегрануляцию нейтрофилов и базофилов.
Интерлейкин 12 - фактор роста активированных T-лимфоцитов и NKклеток, активирует клеточно-опосредствованный иммунный ответ и
инициирует эффективную противоинфекционную защиту от вирусов,
бактерий, грибов и простейших.
Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α, кахектин) – продуцируется в
ответ на инфекцию, при опухолевом процессе; усиливает фагоцитоз,
антителозависимую цитотоксичность, участвует в реакциях
агиперчувствительности замедленного типа.
Интерферон ы—увеличивают резистентность клеток к вирусной
инфекции, обладают антипролиферативным эффектом, регулирует
20
иммунный ответ.
Противовоспалительные цитокины
Интерлейкин 4 продуцируется Т-хелперами 2 типа, тучными клетками,
базофилами, эозинофилами. Стимулирует пролиферацию B-лимфоцитов,
секрецию IgG4, IgE. Угнетает IL-1,2,6,8, способствует дифференцировке
Th0 в Th2 типа. Активирует гуморальный иммунный ответ.
Интерлейкин-5
вырабатывается
Т-лимфоцитами
под
влиянием
антигенов, поддерживает рост и созревание эозинофилов, стимулирует Влимфоциты, включает ими ген синтеза IgG, IgE, IgA.
Интерлейкин-10 образуется Т-хелперами 2 типа, В-лимфоцитами,
моноцитами, подавляет образование IL-1, TNF, IL-2, INF-гамма. Усиливает
синтез IgG и IgM. Угнетает клеточный иммунный ответ, подавляя
созревание Th0 в Th1.
Интерлейкин-13 выделяется Т-лимфоцитами, стимулирует гуморальный
иммунный ответ, усиливает пролиферацию В-лимфоцитов и синтез ими
IgE, подавляет образование IL-1, IL-6, TNF.
Трансформирующий ростковый фактор-бета - плеотропный и
мультифункциональний цитокин продуцируется многими клетками,
включая моноциты, макрофаги, активированные Т- и В-лимфоциты и
эндотелиальные клетки. Ингибирует рост клеток. Способствует
21
дифференцировке клеток и организации структуры тканей.
Иммунологические эффекты цитокинов
Т-хелперы 1
- Интерлейкин-1
- Интерлейкин-2
- Интерлейкин-6
- Интерферон-гамма
- ФНО-бета
- ГМ-КСФ
- Интерлейкин-3
Активация Т-эффекторов
Активация макрофагов
Активация NK-клеток
Т-хелперы-2
- Интерлейкин-4
- Интерлейкин-5
- Интерлейкин-10
- Интерлейкин-13
- Интерферон-бета
- ГМ-КСФ
- Интерлейкин-3
Активация В-клеток
Продукция антител к ОБМ
Активация эозинофилов
ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ Т-КЛЕТКИ ИЛИ Т-КИЛЛЕРЫ
составляют 10-14% от всех лимфоцитов
узнают антиген в комплексе с собственными
МНС- молекулами класса I (HLA класса I);
могут быть специфическими к МНС- молекулам
класса II (HLA класса II);
секретируют цитотоксические лимфокины
формируются под влиянием Т-эффекторов
осуществляют цитотоксические реакции на
клетках мишенях при отсутствии
комплемента
23
Т-супрессоры тормозят развитие иммунного ответа, как на
собственные, так и на чужие антигены, обеспечивая
иммунологическую толерантность.
Имеют дифференцировочные антигены CD-8.
КОНТРСУПРЕССОРНЫЕ Т-КЛЕТКИ (АМПЛИФАЙЕРЫ)
оказывают помощь в иммунологических реакциях клеточного типа
предотвращают инактивацию Т-хелперов и Т-индукторов
супрессорными эффекторными Т-клетками ;
специфичны по отношению к антигену;
играют важную роль в развитию иммунологической памяти при
активной супрессии
24
Кластеры дифференцировки
иммунокомпетентных клеток – CD-антигены
• CD3 – маркер зрелых Т-лимфоцитов, обеспечивает передачу
сигнала от Т-клеточного антиген-специфического рецептора (ТКР) в
цитоплазму.
• CD4 - маркер Т-хелперов, один из рецепторов для вируса
иммунодефицита человека (ВИЧ), участвует в распознавании
антигенов, ассоциированных с молекулами MHC II класса.
• CD8 - маркер Т-супрессоров и цитотоксических лимфоцитов,
имеют некоторые NK-клетки, вовлекается в распознавание антигенов
при участии молекул MHC I класса.
• CD16 – маркер естественных киллеров (NK-клеток).
• CD19 - маркер пре-В-лимфоцитов и В-лимфоциты, участвует в
активации B-лимфоцитов.
• CD20 – маркер зрелых B-лимфоцитов.
• CD22 - имеется на зрелых В-лимфоцитах, молекула адгезии,
усиливает анти-lg индуцированную активацию В-клеток.
• CD25 - маркер активированных Т- и В-лимфоцитов и макрофагов,
25
участвует в образовании рецептора к IL-2.
Гуморальный иммунитет - это синтез
и секреция В-лимфоцитами и их потомками
антител (иммуноглобулинов) в ответ на
проникновение в организм болезнетворных
микроорганизмов, некоторых чужеродных
клеток и белковых молекул.
26
В-ЛИМФОЦИТЫ
(15-20%) являются более гомогенной популяцией, отвечают
за развитие гуморального иммунитета
созревают у человека в костном мозге, после чего
мигрируют в лимфоидные органы;
почти не обладают способностью к рециркуляции;
имеют поверхностные антигены (CD19,20,21,22),
имеют антиген-распознающие молекулы MHC II класса;
в
присутствии
Т-клеток
трансформируются
в
плазматические клетки, образующие антитела;
участвуют в гуморальном иммунном ответе, путем
образования различных классов иммуноглобулинов
0-ЛИМФОЦИТЫ
отличаются от B- и Т-клеток тем, что не имеют
поверхностных антигенов;
некоторые из них служат «естественными киллерами», т.е.
убивают раковые клетки и клетки, зараженные вирусом;
27
Однако в целом роль 0-клеток неясна
МОЛЕКУЛЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
ИММУНОГЛОБУЛИНЫ
Любой иммуноглобулин имеет как минимум 2 активных
центра, а если молекулы объединены в полимер - и более.
Иммуноглобулины разделяют на классы, а те, в свою
очередь, на подклассы;
Класс иммуноглобулина соответствует типу тяжелой
цепи - следовательно, существует 5 классов
иммуноглобулинов: G, M, A, D, E.
В результате работы этой системы высвобождаются
вещества, которые являются анафилатоксинами
(вещества, которые вызывают высвобождение гистамина
из базофилов и тучных клеток), хемотаксинами
(вызывают миграцию клеток в место работы
комплемента), модуляторами иммунного ответа
Экспрессия рецептора С3а подавляет, а С5а усиливает
28
продукцию антител
Биологические эффекты
иммуноглобулинов
связывание с клетками за счет наличия у последних
рецептора к Fc-фрагменту иммуноглобулина;
активирование системы комплемента;
проникновение через плацентарный барьер;
сохранение активности на поверхности
эпителиальных клеток в присутствии
протеолитических ферментов;
связывание и разрушение патогенных
микроорганизмов за счет:
- активации комплемент-опосредованного лизиса;
- опсонизации - покрытия антигена антителами, что
облегчает фагоцитоз.
29
АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ АНТИТЕЛ
30
КЛАССЫ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ:
18 - 23 дня
12 г/л
ОКОЛО 80% ВСЕХ IG, ОБЛАДАЕТ ВЫСОКИМ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, ТОРМОЗИТ СИНТЕЗ
IGМ, ПРОХОДИТ ЧЕРЕЗ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНЫЙ БАРЬЕР
M
5 - 6,5 дней;
1 г/л
ОКОЛО 6% ВСЕХ IG, ПОЯВЛЯЕТСЯ ВО ВРЕМЯ
ПЕРВИЧНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА И ОБЕСПЕЧИВАЕТ
ЕГО.
A
5 дней
G
2,5 г/л
ОКОЛО 13% ВСЕХ IG, СУЩЕСТВУЕТ В ДВУХ ФОРМАХ СЫВОРОТОЧНЫЙ (МОНОМЕР) И СЕКРЕТОРНЫЙ
(ДИМЕР); СЕКРЕТОРНЫЕ (SIGA) ЗАЩИЩАЮТ
СЛИЗИСТЫЕ, СИНТЕЗ ИДЕТ В ПОДСЛИЗИСТОЙ, ПРИ
ВЫХОДЕ НА ПОВЕРХНОСТЬ СЛИЗИСТОЙ К ДИМЕРУ
ПРИСОЕДИНЯЕТСЯ “СЕКРЕТОРНЫЙ” КОМПОНЕНТ,
ЗАЩИЩАЮЩИЙ ОТ ПРОТЕАЗ
D
2,8дня;
0,03 г/л
ОБНАРУЖИВАЕТСЯ НА ПОВЕРХНОСТИ В- ЛИМФОЦИТОВ,
РОЛЬ НЕ ЯСНА
E
2,4 дня;
0,00025
г/л
МОНОМЕР, ОБЛАДАЕТ ВЫСОКОЙ ЦИТОФИЛЬНОСТЬЮ К
БАЗОФИЛАМ И ТУЧНЫМ КЛЕТКАМ, ВЫЗЫВАЕТ
НЕМЕДЛЕННУЮ СЕНСИБИЛИЗАЦИЮ
АНАФИЛАКТИЧЕСКОГО ТИПА
31
СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ОРГАНИЗМА
ИММУННЫЙ ОТВЕТ (ИО)
развивается в периферических лимфоидных
органах;
В ИО участвуют макрофаги, Т- и Влимфоциты, фибробласты, ретикулярные
клетки.
В зависимости от путей реализации иммунный
ответ разделяют на гуморальный и
клеточный, однако в чистом виде ни один из них
не проявляется
32
МОЛЕКУЛЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
АНТИГЕНЫ
химические вещества, свободные либо встроенные в мембрану
клетки, способные индуцировать иммунный ответ (ИО)
МЕМБРАННЫЕ АГ:
• дифференцировочные, появляющиеся и исчезающие в зависимости от
стадии развития клетки;
•Детерминантные, сохраняющиеся на протяжении жизни клетки: CD-Аг,
HLA (human leukocyte antigen) - относятся к главному комплексу
гистосовместимости (MHC - main histocompartibility complex).
•Антигены HLA (MHC) I класса (HLA-A, -В, -С) присутствуют на всех
соматических клетках. Благодяря их наличию лимфоциты способны
отличать
клетки
собственного
организма
от
чужеродных,
модифицированных вирусной инфекцией или подвергшихся опухолевой
трансформации.
•Антигены HLA (MHC) II класса обеспечивают кооперацию клеток
иммунной системы. Они экспрессированы на мембране антигенпредставляющих клеток - дендритных клеток, активированных
макрофагов и В-лимфоцитов, а также на мембране Т-хелперов и NK33
клеток.
Презентация антигенов
иммунокомпетентным клеткам
•Комплексы MHC I класса различных клеток представляют
антигены вирусов, грибков, простейших, опухолевых клеток
цитотоксическим
CD8+-T-лимфоцитам
(перфорингранзимовым) T-киллерам и NK-клеткам, которые разрушают
чужеродные клетки, несущие данные антигены.
•Комплексы
MHC-II
макрофагов
и
других
клеток
представляют (презентируют) пептидные антигены бактерий
СD4-T-хелперам или B-лимфоцитам, которые и организуют
клеточный или гуморальный иммунный ответ.
•Если антиген-представляющая клетка или любая другая
клетка, имеющая антигены HLA-DR (MHC), будет отличаться
по генотипу от рецепторов к HLA-DR, находящихся на
поверхности
цитотоксических
T-лимфоцитов
(СD8+
киллеров) и T-хелперов CD4+, то иммунный ответ будет
развиваться на антигены данной клетки. Этот феномен
генетической рестрикции лежит в основе распознавания
34
"своего и чужого“ и запускает элиминацию чужого.
КЛЕТОЧНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ (КИО)
РАЗДЕЛЯЮТ НА СТАДИИ:
• распознавание антигена макрофагом
или другой АГ-презентирующей клеткой;
• обработка антигена макрофагом или
другой АГ-презентирующей клеткой;
• презентация обработанного АГ в
комплексе с белками МНС I и МНС II
(HLA-I, II);
• передача информации на Тхелперы,которые направляют
иммунный ответ.
• Пролиферация и дифференцировка Т - эффекторной популяции под
действием интерлейкина 2;
• Т- киллеры при встрече с чужеродной клеткой выделяют перфорин,
разрушающий ее мембрану; Т- эффекторы оказывают опосредованное
действие: выделяют факторы хемотаксиса, подавления миграции
макрофагов и лейкоцитов
• Клетки в очаге пролиферации образуют инфильтрат, который
окружается фибробластами, продуцируемым ими коллагеном, и
становится гранулемой. Гранулема выполняет ограничивающую функцию 35
локализует процесс воспаления.
Взаимодействие клеток: презентующей антиген и Т-лимфоцита
CD4+ (хелпера).
ICAM — Intracellular Adhesion Molekule — внутриклеточная молекула
адгезии; LFA — Lymphocyte Functional Antigen — функциональный
антиген лимфоцита; CD — Claster of Differentiation — кластер
дифференцировки; HLA — Human Leukocyte Antigen — молекулы
главного комплекса гистосовместимости II класса.
ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ (ГИО)
контролируется красным костным мозгом,
развивается на растворимые агенты - белки, ЛПС,
экзотоксины, на внеклеточных паразитов
СУЩЕСТВУЕТ ДВА ВАРИАНТА ГИО :
ПРОСТОЙ ОТВЕТ –
АНТИГЕНСПЕЦИФИЧНЫМ
ответ происходит через Т независимые антигены, он
возможен потому, что
некоторые антигены
способны сами активировать
Т- лимфоциты.
ОТВЕТ –
В этом случае синтез IgM не
сопровождается образованием
клеток памяти
ответ происходит черезна
Тзависимые антигены,
происходит кооперация Т- и Влимфоцитов, иммунный ответ
идет в несколько стадий, идет
синтез иммуноглобулинов М,
образованием клеток памяти
При вторичном попадании
антигена процесс протекает
быстрее и интенсивнее
37
Взаимодействие цитотоксического Т-лимфоцита CD8+
(цитотоксического T-киллера) и чужеродной клетки (клеткимишени).
ICAM — Intracellular Adhesion Molekule — внутриклеточная молекула
адгезии; LFA — Lymphocyte Functional Antigen — функциональный
антиген лимфоцита; CD — Claster of Differentiation — кластер
дифференцировки; HLA — Human Leukocyte Antigen — молекулы
главного комплекса гистосовместимости I класса.
Иммунная система организма
Если не срабатывает
неспецифическая защита –
начинается адаптивный
иммунный ответ - выработка
или активация защитных
механизмов против
определенного возбудителя,
например микроорганизма.
39
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЙ ИММУНИТЕТ
Неспецифический иммунитет
(врожденный)
• механический барьер
(кожа, слизистые)
• химические факторы
(pH)
• система одноядерных
фагоцитов
(макрофагов)
• NK-клетки
• нейтрофилы,
эозинофилы, базофилы
• гуморальные факторы
(лизоцин, интерферон,
комплемент, колектин,
пентраксин)
Специфический иммунитет
(приобретенный)
специфический
пассивный
иммунитет
специфический
активный
иммунитет
естественный
естественный
искусственный
искусственный
(а/т через
плаценту и
грудное молоко)
(а/т,
иммуноглобулины)
(после
перенесенной
инфекции)
(прививки)
40
Особенности иммунитета при инфицировании
внеклеточными агентами (бактериями)
Стадия
формирования
иммунитета
Внедрение агента
(первые часы)
Инфекция внеклеточными агентами
Фагоцитоз, активация комплемента
(альтернативная)
Фаза индукции
иммунитета
(3 сут.)
Местный воспалительный процесс,
монокины. Гуморальный иммуногенез.
Фаза сформировавшегося иммунитета
(3-4 нед.)
Образование специфических антител
классов IgM, затем IgG и IgA.
классическая активация комплемента
Сформировавшаяся
иммунологическая
память
Ускоренное образование
высокоафинных
IgG-антител при повторном
инфицировании
41
КЛЕТОЧНЫЙ ОТВЕТ
ПРИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЯХ
42
Особенности иммунитета при инфицировании
внутриклеточными агентами (хламидии, грибки,
простейшие)
Стадия формирования
Инфекция внутриклеточными
иммунитета
микроорганизмами
Внедрение агента
Активация макрофагов
(первые часы)
Фаза индукции
иммунитета
(3 сут.)
Местное воспаление.
Т-независимая активация макрофагов,
монокины.
Т-клеточный иммуногенез
Фаза сформировавшегося иммунитета
(3-4 нед.)
Иммунное воспаление. сформированные
Th1-клетки выделяют ИФН-гамма,
активирующий макрофаги. Последние
осуществляют эффективный фагоцитоз
Сформировав-шаяся
иммунологи-ческая
память
Ускоренное образование ИФН-гамма и
активация макрофагов при повторном
инфицировании
43
Особенности иммунитета при инфицировании
вирусами
Стадия формирования
иммунитета
Внедрение агента
(первые часы)
Вирусная инфекция
Активность
NK-клеток
Фаза индукции иммунитета Интерфероны альфа и бета,
(3 сут.)
активированные ими
естественные киллеры (NKклетки), цитотоксический
иммуногенез
Фаза сформировав-шегося Цитототксические
иммунитета
Т-лимфоциты, армированные
(3-4 нед.)
макрофаги
Сформировав-шаяся
Ускоренное образование
иммунологи-ческая память цитотоксических
Т-лимфоцитов при повторном
инфицировании
44
Механизмы сдерживания вирусной инфекции
ВРЕМЕННАЯ ДИНАМИКА ПРОЯВЛЕНИЙ ПРОТИВОВИРУСНОГО
ИММУНИТЕТА
Иммунологическая память
Интерфероны
Цитокины
Протективный
иммунитет
NK-клетки
Рецидивирующие
вирусные
заболевания
маркеры
иммунодефицита
Антитела
Цитотоксические Тлимфоциты
1
3
5
7
9
11 сут
2
5
7 нед.
2
4
годы
МЕХАНИЗМ АНТИВИРУСНОГО ОТВЕТА
46
T –клеточный противовирусный
иммунитет
CD4+T-клетки определяют развитие гуморального ответа переключение классов антител и зрелость их аффинности;
CD4+T-клетки осуществляют помощь в индукции
цитотоксичеких CD8+ T-лимфоцитов;
CD4+ T–клетки рекрутируют и
активируют макрофаги;
CD4+ цитотоксические T-лимфоциты распознают и убивают
MHС II класса- позитивные клетки, инфицированные
вирусами;
CD8+ цитотоксические-T-клетки – главная оперативная
система против вирусов - высоко эффективная и селективная;
CD8+клетки распознают молекулы MHC 1 класса и
фокусируются в местах вирусной репликации, разрушая
инфицированные вирусом клетки; все клетки организма
экспрессируют молекулы МНС I класса;
Натуральные киллерные
клетки (NK)
Активные NK вступают в работу на 2-ой день после
вирусного заражения.
NK оказывают цитотоксическое воздействие на клетки,
инфицированные вирусом.
IFN-гамма
активирует функциональную активность
NK, запускает механизм их фокусированияв в очагах
инфекции.
NK – главные участники антителозависимой клеточной
цитотоксичности(АКЦТ).
Aнтивирусные эффекты антител
мишень
агент
механизм
свободный
вирус
Антитела
Блокируют связывание с клеткой;
Блокируют проникновение в клетку;
Блокируют раздевание вируса;
Кэппинг АГ с клеточной мембраны;
свободный
вирус
Антитела+
комплемент
Повреждают вирусы; Блокируют
вирусные рецепторы;
Инфицирован- Антитела+
ные вирусом
комплемент
клетки
Лизируют инфицирован ные клетки;
Опсонизирует
вирусы или инфицированн ые
клетки для фагоцитоза;
Инфицирован- Антитела свяные вирусом
зываются с
клетки
инфицированными клетками
Антителозависимая клеточная
цитотоксичность, опосредованная
NK, макрофагами и нейтрофилами;
Вирусные стратегии обхода контроля
иммунной системы
Смена антигенов (АГ)—изменение иммунодоминантных
областей (мишеней) в вирусных белках, позволяет «уходить»
от антител и Т-клеток (influenza virus). (АГ «дрейф» или АГ
«шифт»);
Adenovirus секретируют некоторые факторы (короткие
отрезки РНК), действующие против IFN;
Adenovirus кодируют белки, ингибирующие перенос молекул
МНСI класса на мембрану клетки, что нарушает
распознавание вирусов цитотоксическими Т-клетками;
Некоторые вирусы имеют гены белков, гомологичных
цитокинам или их рецепторам: IL-1b, TNF, IFNg,
которые
начинают секретироваться инфицированными клетками,
извращая локальную цитокиновуую активность;
ИММУННЫЙ СТАТУС ОРГАНИЗМА
Иммунный статус организма - это количественная и
функциональная характеристики отдельных звеньев
иммунной системы на определенном этапе развития
организма или на определенной стадии развития заболевания
ПРИНЦИПЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ИММУННОГО СТАТУСА:
• двухуровневая оценка;
•определение связи количественных показателей с их
функциональной активностью;
•определение связи иммунологических механизмов с
клиническими проявлениями заболевания;
• учет связи индивидуальной реактивности с
генетическими факторами;
• сравнение показателей иммунного статуса организма
с нормой;
• наблюдение за состоянием иммунного статуса в
динамике
51
ИММУНОЛОГИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ
Сбор анамнеза
Объективное
обследование
К-во лимфоцитов в крови.
Абс. и отн. к-во Т- и В-Лф.
Субпопуляции
регуляторных
Т-Лф:
Тхелперов/индукторов и Ткиллеров/супрессоров.
Сывороточные
иммуноглобулины
(IgA, IgM, IgG).
Фагоцитарная
активность
лейкоцитов.
Лабораторные обследования
Скрининговые
Уточняющие
Пролифер. акт. Т- и В-Лф в
р-ции
бласттрансформации
(РБТЛ) на митогены
или антигены.
В-Лф, несущие поверхн. Ig.
ИЛ, ФНО, ЦИК.
Активность К, ЕК-клеток.
Титр комплемента.
Ф-ция фагоцитирующих кл.
52
Рекомендации по интерпретации иммунограмм:
Полноценный анализ можно проводить лишь в комплексе с оценкой
клинической картины у данного пациента.
Комплексный анализ иммунограмм более информативен, чем оценка
каждого показателя в отдельности.
Реальную информацию в иммунограмме несут только выраженные
сдвиги показателей (снижение показателей в пределах 20-40% от
нормы - 1-я степень нарушений, 41-60% - 2-я степень, свыше 60%
- 3-я степень).
Анализ иммунограммы в динамике более информативен как в
диагностическом, так и в прогностическом отношении, чем
однократно полученная иммунограмма.
В подавляющем большинстве случаев анализ иммунограммы дает
возможность сделать лишь ориентировочные, а не безусловные
выводы диагностического и прогностического характера.
Отсутствие сдвигов иммунограммы при наличии клинической картины
воспалительного процесса должно трактоваться, как атипичная
реакция иммунной системы и является отягощающим признаком
течения процесса.
В заключении врача-иммунолога ведущим остается клинический
диагноз с указанием наличия или отсутствия иммунодефицитного
53
состояния.
МЕХАНИЗМЫ ИММУННОГО ОТВЕТА
Средние
значения
Норма
CD3
65
65-79%
CD4
38
34-44%
CD8
18
19-27%
CD4/CD8
1,1
1,6-2,0%
CD20
10
3-15%
CD45RA
41
54-74%
CD56
4
9-19%
CD95
2
0%
HLA-DR
13
7-21%
CD16
10
6-18%
CD25
2
0%
Лф
7
19-37%
Э
0
0,5-5%
CD
54
Особенности иммунного
ответа у часто болеющих детей
Местный иммунитет
снижение секреторного IgA в слюне (15,9±0,95 мг%) по
сравнению с редко болеющими детьми (22,9±1,89 мг%);
снижение уровня и активности лизоцима в носовом секрете:
- у часто болеющих детей – 22±0,2 мкг/мл,
- у редко болеющих – 25±0,2 мкг/мл)
Уровень IgA и его фиксация на слизистых оболочках считается
наиболее важным фактором, обеспечивающим резистентность к
инфекциям.
Лизоцим оказывает антибактериальное действие в комплексе с
IgA и комплементом.
Варианты изменений лабораторных показателей иммунитета
Синдром
Показатели иммунограммы
Вариант нормы
Колебание показателей
пределах 10-15%.
иммунограммы
Снижение
естественной
резистентности
Снижение к-ва лейкоцитов, фагоцитарного
индекса
и
фагоцитарного
числа,
титра
комплемента, количества NК-клеток.
Изменение
показателей
гуморального ИМ
Снижение
или
увеличение
В-лимфоцитов и иммуноглобулинов.
Изменение
показателей
клеточного
иммунитета
Снижение
или
увеличение
уровня
Т-лимфоцитов,
Т-хелперов
(CD4+)
и
Т-супрессоров (CD8+).
Иммуно-регулят.
нарушения
Показатели
3,5>ИРИ>1,5.
Нарушение
функции
лимфоцитов
Снижение уровня ответа на митогены или
антигены в РБТЛ, нарушение секреции IL, ИФН,
ФНО и других цитокинов.
56
иммунорегуляторного
в
уровня
индекса
Варианты изменений лабораторных показателей иммунитета
Синдром
Показатели иммунограммы
Признаки
инфекционного
синдрома
Снижение естественной резистентности, уровня
Т-лимфоцитов, ИРИ<1,5 за счет Т-хелперов,
снижение уровня В-лимфоцитов, иммунолобулинов.
Признаки
аллергического
синдрома
Снижение уровня Т-лимфоцитов, ИРИ >3,5 за счет
повышения Т-хелперов и снижения Т-супрессоров,
повышение
В-лимфоцитов
и
уровня
IgE,
положительные
тесты
гиперчувствительности
немедленного или замедленного типа.
Признаки
аутоиммунного
синдрома
Снижение уровня Т-лимфоцитов, ИРИ>3,5 за счет
значительного повышения уровня Т-хелперов и
снижения уровня Т-супрессоры, повышение уровня
В-лимфоцитов,
Циркулирующих
иммунных
комплексов, снижение показателей фагоцитоза и
комплемента, наличие специфических аутоантител.
Комбинированные Сочетанные изменения с примерно равноценными
нарушения
дефектами .
57
Пример 1. Иммунный ответ при острой бактериальной инфекции (пневмония), пациентка Л.,22 года
Показатель
Результат
Норма
Гемоглобин
136
Ж – 115 – 145, М – 132 - 164 г/л
Эритроциты
4,0
Ж - 3,7 – 4 ,7,
Тромбоциты
200
150 – 320 • 109 /л
СОЭ
22
2 – 15 мм / ч
Лейкоциты
Нейтр
43 – 71 %
2000-6500
72
8140
4 – 9 Г/л
11,3
П\я
1–4 %
80-400
С\я
М – 4,0 – 5,1 • 1012 /л
Эоз.
0,5 – 5%
80-370
Баз.
0 – 1%
20-80
Мон
3 – 9%
90-720
Лимф.
25 – 37%
1600-3000
БГЛ
1-5%
80-500
Плазм. кл.
0 – 1%
20-80
10
62
1
0
7
18
2
0
1130
7010
110
0
790
2003
230
0
Иммунологические показатели
Результат
Норма
Иммунологич.
показатели
Результ
ат
Норма
( ЕД )
Е – РУК акт
60
50 – 60%
Ig G
20,7
8,0-18,0 г\л
Е – РУК+ ГТ
62
--
Ig M
3,25
0,2-2,0 г\л
Е – РУК тот.
68
50 – 80%
Ig A
3,1
0,3-3,0 г\л
Абс. число
1380
1000 – 1800
ЦІК
132
30 – 50 ЕД
Т-лимф
CD–1
Ауто – РУК
6
1 – 10%
Абс. число
120
60 – 200
В-ліиф
Ем – РУК
5
2–9%
Абс. число
100
%
Абс. число
Т- лимф CD–2
О-лимф.
Поглотительная
активность
ФИ
85
60 – 80%
ФЧ
4,66
1,5 – 3,5
НСТ -тест
Сп
15
До 10%
60 – 200
Инд
32
-
27
34 – 36%
рез
17
≥16%
540
100 – 450
СН50
72
30 – 6058гем.
ЕД/мл
Комплемент
Иммунограмма при острой вирусной инфекции. Пациентка 26 лет.
Показник
Результат
Норма
Гемоглобін
134
Ж – 115 – 145, Ч – 132 - 164 г/л
Еритроцити
3,9
Ж - 3,7 – 4 ,7,
Тромбоцити
270
150 – 320 • 109 /л
ШОЕ
18
2 – 15 мм / год
Лейкоцити
36
3670
4 – 9 Г/л
10,2
Нейтр.
43 – 71 %
2000-6500
П\я
1–4 %
80-400
С\я
Еоз.
0,5 – 5%
80-370
5
31
510
3160
Иммун. показатели
Ч – 4,0 – 5,1 • 1012 /л
0
Баз.
0 – 1%
20-80
0
Мон
3 – 9%
90-720
Лімф.
25 – 37%
1600-3000
ВГЛ
1-5%
80-500
11
43
10
1120
4390
1020
Плаз
0 – 1%
20-80
Результат
Норма
Иммун. показатели
Результат
Норма
60
50 – 80
Ig G
15,8
8,0-18,0 г\л
2630
1000-2200
24
33-46
Ig M
3,25
0,2-2,0г\л
Абс. число
1053
309-1571
%
36
17-30
Ig A
2,07
0,3-3,0г\л
Абс. число
1580
282-999
ІРІ
CD–4 /CD–8
0,67
1,4-2,0
ЦІК
65
30 – 50 ЕД
NK-клетки
CD–16
%
29
12 – 23
ФІ
83
60 – 80%
Абс. число
1270
72-543
Поглинал
Активність
ФЧ
4,2
1,5 – 3,5
%
16
17-31
Сп
15
До 10%
Абс. число
480
109-532
Інд
32
-
Сп.
15
До 10%
рез
17
≥16%
СН-50
65
59
30 – 60 гем.од/мл
Т- лімф CD–3
%
Абс. число
Т- хелп CD–4
Т- цитотокс
CD–8
В-лимф
CD–22
%
РБТЛ
Інд.
71
50-70%
НСТ -тест
Комплемент
Спасибо за внимание