Кафедра патологической анатомии НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М.Горбачевой 1-й Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П.Павлова Лимфоидные опухоли патогенез, классификация, морфологическая диагностика (настоящее и ближайшее будущее) В.В.Байков О патогенезе Патогенез опухолевого роста Иммунодефицит+ • Ряд последовательных мутаций, которые выводят клетку из под контроля систем, регулирующих пролиферацию и/или апоптоз • Влияние микроокружения • Ассоциированные эпигенетические/посттрансляционные нарушения (аномалии метилирования генов, miRNA) • Ассоциация с вирусной инфекцией • Генетические (и отчасти эпигенетические!) аномалии – сохраняются в клеточном потомстве – наследуются! Характерные генетические аномалии при В-лимфомах • • • • MCL - T (11;14) (q13;q32) FL - T (14;18) (q32;q21): Burkitt - T (8;14) (q24;q32): FL3/DLBCL - T(6;14)(p25;q32) • T(…; 14) (…; q32): • T(9; 14) (p13; q32): • T(1; 14) (p22; q32): Myeloma NHL misc MALT Характерные генетические аномалии при В-лимфомах • • • • MCL - T (11;14) (q13;q32) : CyclinD1 – IgH FL - T (14;18) (q32;q21): IgH – bcl-2 Burkitt - T (8;14) (q24;q32): c-myc – IgH FL3/DLBCL - T(6;14)(p25;q32) IgH – IFR4(MuM.1) • T(…; 14) (…; q32): … – IgH • T(9; 14) (p13; q32): PAX-5 – IgH • T(1; 14) (p22; q32): bcl-10 – IgH Myeloma NHL misc MALT Вместо 14q32 – 2p12 (IgLκ) или 22q11 (IgLλ) Костный мозг Кровь Периферические лимфоидные органы Короткоживущий плазмоцитоидный лимфоцит Иммунобласт Стволовая лимфоидная клетка Пре-В клетка Зрелый Влимфоцит («наивный») Мантийная кл Вклетка памяти Фолликул. В-бласт Центробласт Центроцит Долгоживущий плазмоцит Плазмобласт Кл маргинальной зоны Иммуноглобулин Гены тяжелых цепей Ig 14q32 вар конст Еμ δ V (50) D(30) J(6) Костный мозг Кровь Периферические лимфоидные органы Короткоживущий плазмоцитоидный лимфоцит Иммунобласт Стволовая лимфоидная клетка Пре-В клетка Зрелый Влимфоцит («наивный») Мантийная кл Вклетка памяти Фолликул. В-бласт Центробласт Генетическая нестабильность Долгоживущий плазмоцит Плазмобласт Центроцит Кл маргинальной зоны Реаранжировка IgН (Chr 14) V’s D’s 1. pre B VDJ 2. B клетки VDJ 3. B клетки VDJ J’s Еμ Еμ Еμ δ VDJ рекомбинация δ соматическая гипермутация δ Еμ рекомбинация с переключением δ → Транслокация (…;14) E VDJ • • • • other chromosome транслокация другая хромосома VDJ E • LCR центромера Переклю- чение 2 теломер • • • • • Онкоген на другой хромосоме LCR Одной мутации недостаточно! • Минорные клоны с аберрантным фенотипом/генотипом – CLL (CD5+, CD23+), FL t(14;18), MCL t(11;14), CML (9;22), MGUS (IgL monotypic) – еще не опухоль! • Двойственное отношение: – первичная находка – наблюдение – Follow-up – МОБ Клональная эволюция опухоли A. V. Hoffbrand, 2005 О классификации как отражении уровня знания предмета • …нет другой области патологии, в котором хаос имен и туманность концепций были бы сопоставимы с наблюдающимися в разделе лимфоидных опухолей. R. Willis «Патология опухолей» (1948) Rappaport (1966) • Недифференцированная • Гистиоцитарная • Лимфо-гистиоцитарная • Лимфоцитарная, низко дифференцированная • Лимфоцитарная, хорошо дифференцированная (каждая - нодулярная и диффузная) «Большинство студентов ветеринарной академии легко проходит тест по главе 9» THE FAR SIDE: http://medicalstate.tumblr.com/post/2946963375/like-most-veterinary-students-doreen-breezes Болезни лошадей лечение Перелом ноги усыпить Инфекция глаза усыпить Кривое копыто усыпить Насморк усыпить Лихорадка усыпить Открытая рана усыпить Закрытая рана усыпить Вздутие живота усыпить…… Когда нет дифференцированного лечения – нет необходимости в сложных классификациях Cartoon first shown by prof. Nancy L. Harris, at EAHP meeting, Istanbul, 2014 Классификация лимфом Rappaport (1966) Lukes & Collins (1974) Kiel (1974) WHO (1976) International Working Formulation (1982) Kiel (1988, 1992) REAL (1994) WHO (2001, 2008), 2016? WHO (2001, 2008) B-cell neoplasms T-cell neoplasms • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • B-ALL/LB B-CLL/SLL B-PLL Hairy cell leukemia Follicular lymphoma, grades I-III Mantle cell lymphoma Nodal marginal zone lymphoma Extranodal marginal zone lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue (MALT) Splenic marginal zone lymphoma Lymphoplasmacytic lymphoma Plasma cell myeloma Heavy chain diseases Diffuse large B-cell lymphoma Mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma Burkitt lymphoma Intravascular large B-cell lymphoma Primary effusion lymphoma LBCL arising in HHV-8 CD Lymphomatoid granulomatosis • • • • • • • • • • • • T-ALL-LB T-PLL T-cell large granular lymphocytic (LGL) leukemia Adult T-cell leukemia/lymphoma Mycosis fungoides/Sezary syndrome Subcutaneous panniculitis-like Tcell lymphoma Primary cutaneous CD30-positive T-cell lymphoproliferative disorder Extranodal T/NK cell lymphoma, nasal-type Hepatosplenic T-cell lymphoma Enteropathy-type T-cell lymphoma Peripheral T-cell lymphoma, unspecified Angioimmunoblastic T-cell lymphoma Anaplastic large cell lymphoma Aggressive NK cell leukemia Blastic NK-cell lymphoma Принципы классификации • Гистогенетическая классификация основана на допущении, что лимфомы можно классифицировать на основании сходства опухолевых клеток с нормальными аналогами • В-клеточные лимфомы , Т-клеточные лимфомы • Впервые объединены лимфоидные лейкозы и соответствующие им лимфомы (CLL\SLL; ALL\LBL) • Локализация • Наличие вирусной инфекции (EBV, HHV-8, HCV, HTLV и тд) Костный мозг Кровь Периферические лимфоидные органы Короткоживущий плазмоцитоидный лимфоцит Иммунобласт Стволовая лимфоидная клетка Пре-В клетка Зрелый Влимфоцит («наивный») Мантийная кл Вклетка памяти Фолликул. В-бласт Центробласт Центроцит Долгоживущий плазмоцит Плазмобласт Кл маргинальной зоны Костный мозг Кровь Периферические лимфоидные органы Короткоживущий cIgM, плазмоцитоидный CD20 лимфоцит Иммунобласт Стволовая лимфоидная клетка В-клетка памяти IgM+ Пре-В клетка CD19, 10, 34 TdT, cµ, PAX-5 Зрелый В-лимфоцит («наивный») CD23+ Фолликулярный.В-бласт Мантийная кл Bcl-6, CD10, CD23IgM- CD20, CD5, sIg M, D Долгоживущий плазмоцит Центробласт Центроцит Кл маргинальной зоны Плазмобласт CD20-, Ig G, A CD138, MUM-1 CD20+, IgM, G Костный мозг Кровь Периферические лимфоидные органы LBCL - I Стволовая лимфоидная клетка Короткоживущий плазмоцитоидный лимфоцит LPL Иммунобласт В-клетка памяти ALL LBL Пре-В клетка Зрелый В-лимфоцит («наивный») Мантийная кл B-CLL/SLL MCL Фолликулярный.В-бласт LB Центробласт LBCL - С FL Долгоживущий плазмоцит Центроцит Кл маргинальной зоны MM/Plasmocytoma Плазмобласт MZL КЛАССИФИКАЦИЯ В-КЛЕТОЧНЫХ ОПУХОЛЕЙ (ВОЗ, 2001, 2008) Опухоли из предшественников В-клеток Лимфобластный лейкоз/лимфома из предшественников В-клеток Зрелые В – клеточные опухоли Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз Лимфоплазмоцитарная лимфома/макроглобулинемия Вальденстрема Лимфома маргинальной зоны селезёнки Волосато-клеточный лейкоз Экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны из ассоциированной со слизистыми оболочками лимфоидной ткани (MALT – лимфома) В – клеточная лимфома маргинальной зоны лимфоузлов Плазмоклеточная миелома Солитарная плазмоцитома кости Экстраоссальная плазмоцитома Фолликулярная лимфома Лимфома из клеток мантии Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома Медиастинальная (тимическая) крупноклеточная В-клеточная лимфома Внутрисосудистая крупноклеточная В-клеточная лимфома Первичная лимфома серозных оболочек Лимфома/лейкоз Беркитта Сравнительная частота основных видов лимфом (ILSG, Blood, 1997) • • • • • • DLBCL FL MALT Mature T-cell CLL\SLL MCL 31% 22% 6-7% 6-7% 6-7% 6-7% В-ДККЛ ФЛ МАЛТ Т ХЛЛ ЛМК Диффузные крупноклеточные В-клеточные лимфомы (DLBCL) Самая частая лимфома у взрослых, одна из трех – самых частых у детей Низкая 5-летняя выживаемость Различные морфологические варианты Нет определенного фенотипа или генотипа Поведение индивидуально 1994,2001: Вероятно, включает несколько нозологических форм DLBCL Центробластная Анапластическая Иммунобластная Плазмообластная DLBCL, GCB DLBCL, GCB CD20 Bcl-2 Bcl-6 CD10 DLBCL, non-GCB (ABC) DLBCL, non-GCB (ABC) CD20 Bcl-2 MUM.1 CD10 DLBCL, GC vs. non-GC • GC CD10+, Bcl-6+, MUM.1-, bcl-2- • Non-GC CD10-, Bcl-6-, MUM.1+, bcl-2+ Костный мозг Кровь Периферические лимфоидные органы LBCL - I Стволовая лимфоидная клетка Короткоживущий плазмоцитоидный лимфоцит LPL Иммунобласт В-клетка памяти ALL LBL Пре-В клетка Зрелый В-лимфоцит («наивный») Мантийная кл B-CLL/SLL MCL Фолликулярный.В-бласт LB Центробласт FL Долгоживущий плазмоцит LBCL - С Центроцит Кл маргинальной зоны MM/Plasmocytoma Плазмобласт MZL Генетическая гетерогенность DLBCL DNA-microarray A.Rosenvald et al.; NEJM, 2002. DLBCL, GCB vs. non-GCB Hans et al. Blood 2004; 103: 275 Диффузная В-крупноклеточная лимфома (DLBCL), не определенная иными признаками (NOS) • Морфологические варианты центробластный иммунобластный анапластический • Молекулярные варианты герминальный (GC) активированный (ABC) • Иммуногистохимические варианты CD5+ DLBCL герминальный (GC) негерминальный (non-GC) Подварианты DLBCL • DLBCL с избытком Т-лимфоцитов • Первичная DLBCL ЦНС • Первичная кожная DLBCL, «тип нижних конечностей» • EBV-позитивная DLBCL пожилых Другие В-крупноклеточные опухоли • Первичная медиастинальная • Внутрисосудистая • DLBCL, ассоциированная с хроническим воспалением • Лимфоматоидный гранулематоз • ALK-позитивная • Плазмобластная • LBCL, возникающая на фоне болезни Кастельмана, ассоциированной с HHV8 • Первичная лимфома серозных полостей Пограничные категории • В-клеточная лимфома, неклассифицируемая с чертами DLBCL и лимфомы Беркитта • В-клеточная лимфома, неклассифицируемая с чертами DLBCL и классической лимфомы Ходжкина DLBCL (2016) • необходимо различать GCB vs nonGCB (ABC) • Допустимо использовать любой алгоритм (указать) • Морфологические подтипы • Локализация DLBCL • ♂65 • Болен 2 мес • В течение 1-1,5 мес упорная лихорадка (до 40°), ослабла на фоне приема антибиотиков • Появление и нарастание лимфаденопатии в течение 2 недель (голова, шея, средостение, пах - до 3 см) LCA CD20 CD79a PAX-5 CD30 EMA EMA CD138 CD138 CD38 CD38 MuM.1 MUM.1 bcl-6 CD10 CD15 Ki-67 KI-67 EBER EBV-LMP Диагноз? EBV+ диффузная крупноклеточная Вклеточная лимфома пожилых • EBV-позитивное моноклональное лимфопролиферативное заболевание из крупных В-клеток у больных старше 50 лет без признаков иммунодефицита (нет HIV, нет опухоли, терапии в анамнезе и тд) • Впервые описана Oyama T и соавт, 2003 г (Oyama T, Ichimura K, Suzuki R, et al. Senile EBV1 B-cell lymphoproliferative disorders: a clinicopathologic study of 22 patients. Am J Surg Pathol. 2003;27(1):16-26) Вопрос: Является ли EBV+ DLBCL самостоятельной нозологической формой? Выживаемость EBV+ vs EBV- ДБККЛ Выживаемость (в%) Ю.Корея Европа Продолжительность жизни (мес) Ok CY et al. Blood, 2013 122(3)328-340 Выживаемость EBV+ vs EBV- ДБККЛ общая без прогрессии выживаемость (в %) Сев. Америка Ok CY et al. Blood, 2013 122(3)328-340 Профиль экспрессии генов (GEP) в диффузной крупноклеточной (В) лимфоме: EBV+ vs EBV- Ok CY et al. Blood, 2013 122(3)328-340 DLBCL (2016) • EBV+ DLBCL – NOS (не старших/пожилых) EBV+ лимфопролиферативные заболевания/состояния у пожилых (в Западных странах: 1994-2004, NCI – Bethesda, MD)) • Реактивная гиперплазия (31) • Полиморфное экстранодальное ЛПЗ (21), включая слизисто-кожные язвы (16) • Полиморфное нодальное ЛПЗ (30) • ДБККЛ (40) Всего 122 набл. Dojcinov S. et al., Blood. 2011;117(18):4726-4735 EBV-ассоциированные лимфопролиферативные процессы: Слизисто-кожные язвы • Напоминают LH, • Регрессия с лечением или без, рецидивов нет Dojcinov S. et al., Am J Surg Pathol 2010;34:405–417 • М, 48 • Язва языка • Д-з направления: HL CD45 CD20 CD30 CD15 CD15 PAX-5 LMP LMP Ki-67 Диагноз: • Полиморфное экстранодальное ЛПЗ: слизисто-кожная язва (MCU-LMP) Castillo JJ et al. The Oncologist 2011;16:87–96 Частота обнаружения EBV в опухолевых клетках при различных видах лимфом LMP-1 – трансформирующий (онко)протеин Ok CY et al. Blood, 2013 122(3)328-340 Типы латенции EBV 0 ? I II III BART + + + EBER + + + EBNA LMP 1 1 var 1,2,3A 1, 2AB BC, LP III – лимфобластоидные клеточные линии, ранние PTLD II – NPC, EBV+ HL I – BL 0– ? ХЛЛ Часто, у взрослых и пожилых Может протекать бессимптомно Анемия, тромбоцитопения, лимфаденопатия, спленомегалия, общие симптомы Лимфоцитоз (абсолютный) в костном мозгу и периферической крови К моменту диагностики у большинства – III-IV стадия Редко – изолированное поражение лимфоузла (small lymphocytic lymphoma) Низкая степень злокачественности, но возможны индивидуальные особенности CD20 CD20 CD5 CLL: CD5 CD23 Ki-67 B-CLL, прогностические группы ZAP 70 CD38 IgVH мутирован IgVH Не мутирован - + - лучше + хуже Выживаемость больных ХЛЛ в зависимости от наличия мутации тяжелой цепи иммуноглобулина выживаемость (%) 100 мутированный (n=88) 75 50 немутированный (n=123) 25 p<0.0001 0 0 24 48 72 96 120 месяцы 144 168 192 216 Rai K, et al. Haematology 2001;140–56 ХЛЛ, 2016 • Новые генетические поломки • (TP53, BIRC3, NOTCH1, SF3B1, del 11q22-q23; +12, del 13q14) – предложена схема клональной эволюции и стратификации риска Rossi D et al. Blood. 2013; 121(8): 1403-12. • LEF-1 – новое антитело • MuM.1 – фактор прогноза Доброкачественных лимфоидных опухолей нет • До 70% здоровых имеют циркулирующие клетки памяти с t(14;18)(q32;q21), отсутствуют другие аномалии, необходимые для развития злокачественной опухоли • 3-5% здоровых и до 10% больных, обследуемых по поводу лимфоцитоза, имеют моноклональные популяции В-клеток в крови, с иммунофенотипом BCLL, у некоторых также имеются генетические аномалии, ассоциированные с ХЛЛ с хорошим прогнозом, лейкоз развивается редко • При исследовании лимфатических узлов иногда выявляются минимальные изменения, которые имеют признаки FL или MCL. Риск прогрессии в лимфому не уточнен. • Фолликулярная лимфома в виде мелких полипов в 12-пк. Такое поражение редко, если вообще когда-либо, прогрессирует в системное заболевание. • Ранние MALT-лимфомы желудка зависят от активированных Helicobacter pylori Т-клеток, не имеют генетических аномалий – «доброкачественные» in situ лимфомы. • Нодальные маргинальноклеточные лимфомы и фолликулярные лимфомы у детей – крайне низкий риск прогрессии Доброкачественных лимфоидных опухолей нет (?) • MGUS • Моноклональный В-клеточный лимфоцитоз (MBL) • Интрафолликулярная неоплазия (фолликулярная лимфома in situ), фолликулярная лимфома с первичным поражением тонкой кишки, фолликулярная лимфома «детского типа» • Нодальная лимфома маргинальной зоны, «детский» тип (NMZLp). • Лимфома из мантийных клеток in situ (MCLis) • Первичные кожные лимфопролиферативные заболевания/лимфомы низкой степени злокачественности. Первичная кожная лимфома из клеток фолликулярного центра (PCFCL) Первичная кожная лимфома маргинальной зоны Первичная кожная CD4-позитивная T-клеточная лимфома из мелких/средних клеток Индолентная CD8-позитивная лимфоидная пролиферация в коже • Индолентные T-клеточные и NK-клеточные лимфопролиферативные заболевания желудочно-кишечного тракта. • Анапластическая крупноклеточная лимфома (ALCL), ALKнегативная, ассоциированная с грудными имплантатами FL ЖКТ Bcl-2 CD10 MCL in situ(?) CCND1 Доброкачественных лимфоидных опухолей нет • MGUS • Моноклональный В-клеточный лимфоцитоз (MBL) • Интрафолликулярная неоплазия (фолликулярная лимфома in situ), фолликулярная лимфома с первичным поражением тонкой кишки, фолликулярная лимфома «детского типа» • Нодальная лимфома маргинальной зоны, «детский» тип (NMZLp). • Лимфома из мантийных клеток in situ (MCLis) • Первичные кожные лимфопролиферативные заболевания/лимфомы низкой степени злокачественности. Первичная кожная лимфома из клеток фолликулярного центра (PCFCL) Первичная кожная лимфома маргинальной зоны Первичная кожная CD4-позитивная T-клеточная лимфома из мелких/средних клеток Индолентная CD8-позитивная лимфоидная пролиферация в коже • Индолентные T-клеточные и NK-клеточные лимфопролиферативные заболевания желудочно-кишечного тракта. • Анапластическая крупноклеточная лимфома (ALCL), ALKнегативная, ассоциированная с грудными имплантатами Am J Surg Pathol 2007;31:1887–1892 Am J Surg Pathol 2007;31:1887–1892 CD8 CD20 Индолентная CD4+ Т-клеточная лимфома тонкой кишки Margolskee E, PLoS One. 2013;8(7):e68343. Индолентная CD4+ Т-клеточная лимфома тонкой кишки CD4 CD4 CD5 CD7 Ki-67 CD56 CD8 CD3 TIA-1 4 правила Nancy Harris (для патологов) • Изучить классификацию и правильно ее применять • Выполнить все необходимые тесты, не пытаться экономить на диагнозе • Не бояться сомнений и излагать их в заключении • Всегда обсуждать диагностические проблемы с клиницистами Спасибо за внимание FL3B+/-DLBCL • MuM.1+ - отличать от др FL, может быть ближе к DLBCL • IG/IGFR4 tr • Отличается от FL и DLBCL • Молодой возраст, кольцо Вальдейера • Требует лечения, но очень хороший прогноз FL3B+/-DLBCL Blood. 2011 Jul 7;118(1):139-47. FL, 2016 • Grade 3 (a, b) – самостоятельная форма? • По крайней мере, FL 3b, MuM.1+ • ДД FL с маргинальноклеточной дифференцировкой и MZL с колонизацией фолликулов • IRTA-1, MNDA, HGAL. LMO2 Анапластическая крупноклеточная лимфома Гистологические варианты: – common type – lymphohistiocytic type – small cell type – sarcomatoid – giant cell variant Ж, 21 г. шейный лимфатический узел LCA CD20 CD20 CD3 CD3 CD7 CD7 CD2 CD2 ЕМА CD30 CD30 CD30 CD15 CD15 ALK ALK Granzym B Perforin Perforin Диагноз: • Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK-позитивная. CD30+, ALK+, CD2+, GrB+/-, Perf+, EMA+ CD3-, CD7-, CD15-. ALK Ок 60% ALCL экспрессруют ALK • ALK • IR суперсемейство, трансмембранный • Имеет ТК-домен • ЦНС, ПНС • Эмбриогенез ЖКТ, НС • DLBCL, IMT, РМЖ, легкое ALCL : t(2;5) ALK p23 Транслокация NPM q35 Chr 2 Chr 5 der 2 Der 5 NPM ALK Онкопротеин NPM-ALK Der 5 • ALK • NPM • IR суперсемейство, • Синтез и трансмембранный транспортировка рибосом • Имеет ТК-домен • Челнок ядрышко• ЦНС, ПНС цитоплазма • Эмбриогенез ЖКТ, НС • DLBCL, IMT, МЖ, легкое Транслокации при ALCL R. Chiarle et al., nature reviews | cancer volume 8 | january 2008 | (NPM-)ALK-зависимые сигналы ALK- ALCL • t(6;7)(p25.3;q32.3) с вовлечением гена DUSP22 • TP63 Parilla Castellar ER et al. Blood. 2014 ;124(9):1473-80. ALK- ALCL • t(6;7)(p25.3;q32.3) с вовлечением гена DUSP22 • TP63 Анапластическая крупноклеточная лимфома • Вторая по частоте периферическая Т-клеточная лимфома • Поражает лимфатические узлы, может быть экстранодальной, часто в коже • Несколько гистологических вариантов • Диагностические клетки, инфильтраты в синусоидах • CD30 +, CD3 , CD43 , TIA-1 , Perforin , EMA , ALK + (80%) • TCR реаранжированы; наиболее часто мутация t(2;5) HL ? ALCL? Иммунофенотип HL и ALCL CD30 CD15 LCA T-cell CD20 Cytotox HL + +/- - - - -(+) ALCL + - -/+ +/- - + Ralf Küppers: Nature Reviews Cancer, 2005 Лимфома Ходжкина В-клеточное происхождение ? CD20 • Открытие новых транскрипционных факторов и создание антител к ним • Выявление транскрипционных факторов в опухолевой ткани позволяет глубже понять гистогенез и помогает диагностике CD30 CD15 LCA T-cell CD20 Cytotox PAX-5 HL + +/- - - - -(+) dim ALCL + - -/+ +/- - + - Лимфома Ходжкина В-клеточное происхождение ! PAX-5 Новая генетическая информация • • • • • • BRAF при HCL MyD88 при LPL NOTCH1/2 при CLL, MCL, SMZL ID3 при BL, BCL-U IG/MuM.1 при DLBCL/FL DUSP22/p63 при ALCL ALK- MCL, 2016 • Циклин D1-негативные MCL • SOX-11 LPL, 2016 • Ген MyD88 перестроен у более 90% больных с MW/LPL • IgM MGUS 87% • не-GCB вариант DLBCL 19% • MZL 21% • CLL около 3% • не обнаружена - HCL, MM (в т.ч. с секрецией IgM), LPL без ЦЬ, амилоидоз и у здоровых лиц HCL и лимфомы/лейкозы с преимущественным поражением селезенки и костного мозга • HCL • SMZL • Селезеночная В-клеточная лимфома/лейкемия, неклассифицированная Диффузная лимфома красной пульпы селезенки HCLv В-линейные маркеры, annexin A1, TRAP, DBA.44, CD11c, CD25, CD38, CD27, антитела к тяжелым цепям Ig, CD103. Без исследования селезенки ДД часто не возможен HMBE-1 – «волосатые» клетки Мутация bRAF – HCL, LCH, ECD 4 правила Nancy Harris (для патологов) • Изучить классификацию и правильно ее применять • Выполнить все необходимые тесты, не пытаться экономить на диагнозе • Не бояться сомнений и излагать их в заключении • Всегда обсуждать диагностические проблемы с клиницистами Спасибо за внимание