Расчетный риск активации туберкулеза у сотрудников крупного

№ 3 - 2014 г.
14.00.00 медицинские науки
УДК 616-002.5:613.63-082.858
РАСЧЕТНЫЙ РИСК АКТИВАЦИИ
ТУБЕРКУЛЕЗА У СОТРУДНИКОВ
КРУПНОГО
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОГО
СТАЦИОНАРА
М. М. Зорина, П. Н. Филимонов, Т. И. Петренко, А. В. Мальцев
ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт туберкулеза» Минздрава
России (г. Новосибирск)
Влияющие факторы и частота активации туберкулёза (ТБ) в условиях высокой
эпидемической напряженности, связанной с работой в противотуберкулезном
учреждении, изучены недостаточно. Оценены риски активации ТБ у 45-ти сотрудников
с латентной ТБ инфекцией (ЛТИ) при использовании онлайнового интерпретатора
(www.tstin3d.com). Риск активации ТБ в течение 2 лет свыше 60 % обнаружен у 62 %
сотрудников с ЛТИ. Предметом изучения были связи рисков активации ТБ с возрастом,
профессиональной принадлежностью, стажем работы и наличием медико-биологических
и социальных факторов риска. Главным фактором риска активации ТБ является наличие
фиброзных и нодулярных изменений в легких при КТ грудной клетки.
Ключевые слова: латентная туберкулезная инфекция, риск активации, медицинские
работники.
Зорина Марина Михайловна — заведующий эпидемиологическим отделом ФГБУ
«Новосибирский научно-исследовательский институт туберкулёза», рабочий телефон: 8
(383) 203-78-25, е-mail: [email protected]
Филимонов Павел Николаевич — доктор медицинских наук, заведующий
лабораторно-экспериментальным сектором ФГБУ «Новосибирский
научно-исследовательский институт туберкулёза», рабочий телефон: 8 (383) 203-70-47,
е-mail: [email protected]
Петренко Татьяна Игоревна — доктор медицинских наук, заместитель директора
по науке ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт туберкулёза»,
рабочий телефон: 8 (383) 203-83-58, е-mail: [email protected]
Мальцев Артём Викторович — младший научный сотрудник
лабораторно-экспериментального сектора ФГБУ «Новосибирский
научно-исследовательский институт туберкулёза», рабочий телефон: 8 (383) 203-70-47,
е-mail: [email protected]
Введение. Термин «латентная туберкулезная инфекция» (ЛТИ) используется более 60 лет
[8]. В настоящее время, по оценкам ВОЗ, треть всего человечества имеет ЛТИ [9] Рост
интереса к ЛТИ (количество и качество публикаций в базе Medline) пришелся на 2000 год
после ухудшения эпидемической ситуации в 1990-е годы, а с 2009 года вышло почти
столько же статей, сколько за предыдущие 55 лет. Это связано с нарастающим
пониманием того, что ЛТИ — резервуар будущего туберкулеза (ТБ), а без контроля над
ним все усилия по борьбе с ТБ будут сведены к минимуму.
У 5–20 % инфицированных существует риск развития активного туберкулеза в течение
жизни, и в большинстве этих случаев ТБ развивается через 2–5 лет после инфицирования
[3]. В работе Chee с соавт. (2013) приведены данные семи исследований частоты развития
активного ТБ среди имевших положительные и отрицательные результаты тестов (TST
или IGRA) за период от 19-ти до 43-х мес. (в среднем 28 мес.). Средняя частота развития
активного ТБ у позитивных составила 5,2 %, у негативных 0,6 % [2]. В других работах
частоту активации ЛТИ оценивают выше, до 12–15 % в зависимости от имевшихся
факторов риска [4]. Отношение лиц с ЛТИ к имеющим активный ТБ в среднем составляет
15–20 к 1.
Для диагностики ЛТИ в настоящее время существуют 2 вида тестов — Манту и тесты
высвобождения интерферона-гамма (ТВИ-Г). Оба теста несовершенны: не позволяют
дифференцировать ЛТИ от активного ТБ, реактивацию от реинфекции или определять
фазу туберкулезного процесса. Основная цель ТВИ-Г — выявлять тех, кто будет иметь
пользу от лечения ЛТИ, так как не у всех лиц с ЛТИ превентивная терапия приводит
к значимому снижению риска активации [5]. Кроме того, диагностическая значимость
тестов в условиях высокой заболеваемости остается неясной (мало данных и низкое
качество публикаций).
Процесс принятия решения по результатам тестирования затруднен, так как при
интерпретации пробы Манту мало оценить только размер индурации, но и важно
определить претестовые шансы на наличие инфекции, риск развития активного ТБ при
предположении истинного инфицирования [6]. Для использования этих
мультивариантных моделей прогнозирования рисков был создан онлайновый
интерпретатор пробы Манту/ТВИ-Г у взрослых (http://www.tstin3d.com). При введении
данных о положительном результате пробы Манту/ТВИ-Г, возрасте, стране рождения,
вакцинации БЦЖ, наличии контакта с больным активным ТБ и факторов риска выдаются
результаты о вероятности истинно позитивного результата, риска развития активного ТБ
в последующие 2 года, ежегодного риска развития активного ТБ после двухлетнего
периода, кумулятивного риска развития активного ТБ до достижения 80 лет в случае,
если будет принято решение о превентивной терапии изониазидом. По этим результатам
авторы онлайного интерпретатора предлагают принимать наиболее рациональное
решение о необходимости проведения превентивной терапии ЛТИ после исключения
активного ТБ.
Медицинские работники противотуберкулезных учреждений — наиболее уязвимая группа
в отношении туберкулезной инфекции. В профильном противотуберкулезном учреждении
ЛТИ выявляется у 30–50 % персонала [1]. В настоящее время неизвестны влияющие
факторы и частота активации ТБ в условиях высокой эпидемической напряженности
у персонала с ЛТИ противотуберкулезных медицинских организаций.
В связи с этим целью исследования явилась оценка рисков активации туберкулезной
инфекции у сотрудников противотуберкулезной медицинской организации, имеющих ЛТИ,
в зависимости от возраста, профессиональной принадлежности, стажа работы и наличия
медико-биологических и социальных факторов риска.
Материалы и методы. Из 230-ти сотрудников противотуберкулезного стационара
с помощью теста QuantiFERON-TB протестировано 180 человек. Тестирование
по техническим причинам проводилось в течение одной рабочей недели, в связи с чем
в группу обследованных вошли добровольно согласившиеся сотрудники, находившиеся
на рабочем месте в момент тестирования. Позитивный результат теста оказался у 55-ти
(30,5 %). Из них в исследование были включены 45 человек, согласившихся
на предоставление результатов КТ грудной клетки за предыдущие 6 месяцев (наличие
фиброзных и очаговых изменений). Активный ТБ не был выявлен ни у одного
из сотрудников. Все участники также ответили на вопросы для онлайнового
интерпретатора пробы Манту/ТВИ-Г у взрослых (http://www.tstin3d.com). Полученные
значения вероятности активации ТБ сопоставляли с возрастом (группы: 30–39, 40–49,
50–59, 60 лет и более), профессиональной деятельностью (группы: врачи, медицинские
сестры, санитарки и администрация), стажем работы (группы: 0–9, 10–19, 20 лет и выше).
Изучали также связи между полученными расчетными значениями рисков и различными
медико-биологическими и социальными факторами. Для сравнения параметров в двух
несвязанных группах применяли непараметрические (Манна-Уитни, χ²) критерии оценки.
Влияние факторов на распределение сотрудников в 2 группы — с высоким (более 60 %)
и относительно низким риском активации (до 26,2 %) оценивали с применением
логистической регрессии.
Результаты и обсуждение. Полученные нами с помощью онлайн-интерпретатора риски
активации ТБ, рассчитываемые на срок 2 года после диагностики, привели к разделению
сотрудников на 2 группы: с относительно низким (до 26,2 %, у 17-ти из 45-ти) и высоким
(свыше 60 %, у 28-ми из 45-ти сотрудников) при отсутствии промежуточных значений
(табл. 1). При анализе возрастной структуры наибольшая доля имеющих ЛТИ пришлась
на возраст 50–59 лет (40 %). Не было обнаружено связи между возрастом и риском
активации ТБ. При анализе результатов анкетирования на наличие социальных факторов
обнаружено, что 62,3 % опрошенных считают условия своего проживания хорошими.
Оценка сотрудниками уровня доходов на члена семьи распределилась следующим
образом: неудовлетворительный — 20 % (n = 9), удовлетворительный — 60 % (n = 27),
хороший — 20 % (n = 9).
При анализе медико-социальных факторов риска развития ТБ на первом месте наличие
фиброза и очагов при КТ-исследовании органов грудной клетки — 55,5 % (n = 25);
на втором — курение более 1-й пачки в день — 13,3 %; недавно перенесенный ТБ (снятие
с учета менее 2 лет), сахарный диабет и лечение ревматических болезней (ингибиторы
ФНО-α) — по 4,4 % (n = 2); наличие тубинфицирования (виража) в возрасте до 5 лет — 2,2 %
(n = 1), табл. 1.
Таблица 1
Сводные данные по обследованным сотрудникам
Параметры
Пол (м/ж)
Количество
(n = 45)
Проценты
3/42
6,6/93,4
Возраст:
30–40 лет
40–50 лет
50–60 лет
60–70 лет
9
12
18
6
20,00
26,6
40
13,4
Перенесенный ТБ в анамнезе (да/нет)
6/39
13,3/86,7
Условия проживания (удовл./хорошие)
17/28
37,7/62,3
Доходы на члена семьи (неуд./удовл./хорошие)
9/27/9
20/60/20
Риск по заболеванию ТБ в течение 2 лет выше 50 % (да/нет)
28/17
62,2/37,8
Наличие факторов риска активации ТБ:
— курение (более 1-й пачки в день)
— фиброз и очаги на Rg или КТ грудной клетки
— наличие тубинфицирования (виража) в возрасте до 5 лет
— недавно перенесенный ТБ (снятие с учета менее 2 лет)
— сахарный диабет
— лечение ревматических болезней (ингибиторы ФНО-α)
6
25
1
2
2
2
13,3
55,5
2,2
4,4
4,4
4,4
При проведении сравнительного анализа групп с низким (до 26,2 %) и высоким (более
60 %) риском активации туберкулезной инфекции у сотрудников с ЛТИ также не было
обнаружено связи с возрастом, наличием перенесенного ТБ в анамнезе, условиями
проживания и уровнем доходов. Значимым из медико-биологических факторов риска
явилось наличие фиброза и очагов при КТ-исследовании органов грудной клетки (p =
0,0015) (табл. 2).
Таблица 2
Различия между двумя группами с низким и высоким риском активации ЛТИ
Низкий риск
(n = 20)
Высокий риск
(n = 25)
р
17/3
25/0
0,23
48,5 ± 9
50,4 ± 10,6
0,43
Перенесенный ТБ в анамнезе (да/нет)
1/19
5/20
0,3
Условия проживания (удовл./хорошие)
8/12
9/16
1
3/17/0
5/18/2
0,37
4/16
1/19
0/20
0/20
1/19
2/18
2/23
24/25
1/24
2/23
0/25
0/25
0,46
0,0015
0,9
0,57
0,9
0,37
Параметры
Пол ж/м
Возраст, лет
Доходы на члена семьи (неуд./удовл./хорошие)
Наличие факторов риска активации ТБ:
— курение (более 1-й пачки в день) (да/нет)
— фиброз и очаги на Rg или КТ грудной клетки (да/нет)
— наличие виража в возрасте до 5 лет (да/нет)
— недавно перенесенный ТБ (до 2 лет) (да/нет)
— сахарный диабет (да/нет)
— лечение ревматических болезней ингибиторами ФНО-α
(да/нет)
Многомерный анализ (бинарная логистическая мультивариантная регрессия) подтвердил,
что единственным значимым фактором риска активации ТБ при сравнении групп
сотрудников с высоким и относительно низким рисками оказалось наличие фиброза
и очагов, выявленных при КТ-исследовании органов грудной клетки (табл. 3).
Таблица 3
Результаты оценки ассоциации факторов с высоким риском активации ТБ
с помощью мультивариантной логистической регрессии
Фактор
ОШ, 95 % ДИ
р
1,02 (0,96–1,09)
нз
Перенесенный ТБ в анамнезе
1,6 (0,5–5,2)
нз
Условия проживания
1,09 (0,59–2)
нз
Доходы на члена семьи
— удовл. в сравнении с неудовл.
— хорош. в сравнении с неудовл.
1,26 (0,55–2,9)
0,53 (0,18–1,6)
нз
нз
Профессия
медсестра в сравнении с санитаркой
врач в сравнении с санитаркой
админ. работник в сравнении с санитаркой
0,77 (0,23–2,5)
0,84 (0,34–2,1)
1,3 (0,45–4)
нз
нз
нз
Стаж работы
1,02 (0,96–1,09)
нз
Фиброз и очаги на Rg или КТ грудной клетки
21,4 (5,2–88,2)
< 0,001
Возраст
Примечание: нз — статистически незначимо, ОШ — отношение шансов, ДИ —
доверительный интервал
Таким образом, полученные нами результаты не позволили выявить явные связи между
расчетным риском активации ТБ и такими факторами, как доход, профессия, условия
жизни, стаж работы и возраст. По всей видимости, на риск активации ТБ оказывает
влияние сложная комбинация факторов, включая вышеперечисленные, но эти влияния
взаимодействуют между собой, и оценить их реальные вклады можно будет лишь при
выполнении исследований на значительно больших группах медицинских работников
с ЛТИ. В нашем исследовании главным фактором риска активации выступило наличие
фиброза и очагов в легких, которое, как мы предполагаем, является результатом многих
обстоятельств: активности собственной иммунной системы, длительности
и интенсивности экспозиции с микобактериями и других факторов. Фиброзные
и очаговые изменения в легких, особенно в условиях высокой заболеваемости
и болезненности ТБ, представляют из себя, чаще всего, спонтанно зажившие фокусы
туберкулезного воспаления, свидетельствующие об эффективной на тот момент иммунной
системе организма. В то же время в данных очагах нередко сохраняются в дормантном
состоянии микобактерии, обеспечивающие реактивацию в части случаев ЛТИ. В этой
связи мы можем высказать предположение, что для сотрудников противотуберкулезных
учреждений реактивация ТБ из очагов является ведущим механизмом активации ЛТИ [7,
10].
Ограничением нашего исследования стала относительно низкая объективность сбора
важной информации — анкетирование, которое, возможно, не позволило собрать
полноценную и качественную информацию, а данных об активации ТБ в нашем
исследовании еще нет (период наблюдения на данный момент составил 9 месяцев). Также
данное исследование показало, что у сотрудников противотуберкулезных учреждений
отсутствует навык интерпретации тестов на ЛТИ, и не выработана стратегия жизни
с данным диагнозом.
Заключение. Оцененный риск активации ТБ в течение 2 лет свыше 60 % был обнаружен
у 62,2 % сотрудников противотуберкулезного стационара с наличием ЛТИ. Полученные
результаты не позволили выявить явные связи между расчетным риском активации ТБ
и такими факторами, как доход, профессия, условия жизни, стаж работы и возраст.
Главным фактором риска активации ТБ у сотрудников противотуберкулезного
учреждения, имеющих ЛТИ, является наличие фиброза и очагов в легочной ткани,
выявленное при проведении рентгено-томографического исследования органов грудной
клетки.
Список литературы
1. Rates of latent tuberculosis in health care staff in Russia / F. Drobniewski, Y. Balabanova E.
Zakamova [et al.] // PLoS. Med. — 2007. — Feb. — Vol. 4 (2). — Р. — e55.
2. Interferon-γ responses to Mycobacterium tuberculosis-specific antigens in diabetes
mellitus / S. H. Gan, K. W. Khinmar, T. M. Barkham [et al.] // Eur. Respir. J. — 2014. — Apr.
— Vol. 17.
3. Global tuberculosis report 2013. WHO/HTM/TB/2013.11. — [Last access date : 25 April
2014]. — Available at : http://www.who.int/tb/publications/global_report/en/
4. Horsburgh C. R. Jr. Priorities for the treatment of latent tuberculosis infection in the
United States / C. R. Jr. Horsburgh // N. Engl. J. Med. — 2004. — May 13. — Vol. 350 (20).
— Р. 2060–7.
5. Ability of preventive therapy to cure latent Mycobacterium tuberculosis infection
in HIV-infected individuals in high-burden settings / R. M. Houben, T. Sumner, A. D. Grant,
R. G. White // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2014. — Apr 8. — Vol. 111 (14). — Р. 5325–30.
6. Thinking in three dimensions : a web-based algorithm to aid the interpretation
of tuberculin skin test results / D. Menzies, G. Gardiner, M. Farhat [et al.] // Int. J. Tuberc.
Lung. Dis. — 2008. — May. — Vol. 12 (5). — Р. 498–505.
7. Mojazi-Amiri H. Tuberculosis reactivation in referrals to public health clinics in Texas / H.
Mojazi-Amiri, P. Larppanichpoonphol, K. Nugent // Am. J. Med. Sci. — 2013. — Dec.
— Vol. 346 (6). — Р. 442–6.
8. Mccune Rm. Jr. The fate of Mycobacterium tuberculosis in mouse tissues as determined
by the microbial enumeration technique. II. The conversion of tuberculous infection to the
latent state by the administration of pyrazinamide and a companion drug / Rm. Jr. Mccune,
W. Mcdermott, R. Tompsett // J. Exp. Med. — 1956. — Nov 1. — Vol. 104 (5). — Р. 763–802.
9. Tuberculosis factsheet N 104. — [Last access date : 25 April 2014]. — Available at :
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs104/
10. Tuberculosis Epidemiologic Studies Consortium. Persistent latent tuberculosis reactivation
risk in United States immigrants / N. D. Walter, J. Painter, M. Parker [et al.] // Am. J. Respir.
Crit. Care Med. — 2014. — Jan 1. — Vol. 189 (1). — Р. 88–95.
PREDICTED RISK OF TUBERCULOSIS
ACTIVATION AT EMPLOYEES OF MAJOR
ANTITUBERCULOUS HOSPITAL
M. M. Zorina, P. N. Filimonov, T. I. Petrenko, A. V. Maltsev
FBHE «Novosibirsk SRI of tuberculosis» of Ministry of Health (Novosibirsk c.)
Influencing factors and frequency of activation of tuberculosis in the conditions of the high
epidemic tension at work in antituberculous establishment, are studied insufficiently. Risks
of activation of tuberculosis at 45 employees with the latent tuberculosis infection (LTI) are
estimated at using the on-line interpreter (www.tstin3d.com). The risk of activation
of tuberculosis within 2 years over 60% is registered at 62% of employees with LTI. The
connection of risks of tuberculosis activation with age, professional accessory, length of service
and existence of medicobiological and social factors of risk were the subject of research. The
main factor of risk of tuberculosis activation is existence of fibrous and the nodular changes
in mild at thorax CT.
Keywords: latent tubercular infection, risk of activation, medical workers.
About authors:
Zorina Marina Mikhaelovna — head of epidemiological department at FBHE «Novosibirsk
SRI of tuberculosis» of Ministry of Health, office phone: 8 (383) 203-78-25, e-mail:
[email protected]
Philimonov Pavel Nikolaevich — doctor of medical science, head of laboratory and
experimental sector at FBHE «Novosibirsk SRI of tuberculosis» of Ministry of Health, office
phone: 8 (383) 203-70-47, e-mail: [email protected]
Petrenko Tatyana Igorevna — doctor of medical science, deputy director on science at FBHE
«Novosibirsk SRI of tuberculosis» of Ministry of Health, office phone: 8 (383) 203-83-58, e-mail:
[email protected]
Maltsev Artem Viktorovich — junior researcher of laboratory and experimental sector
at FBHE «Novosibirsk SRI of tuberculosis» of Ministry of Health, office phone: 8 (383)
203-70-47, e-mail: [email protected]
List of the Literature:
1. Rates of latent tuberculosis in health care staff in Russia / F. Drobniewski, Y. Balabanova E.
Zakamova [et al.] // PLoS. Med. — 2007. — Feb. — Vol. 4 (2). — Р. — e55.
2. Interferon-γ responses to Mycobacterium tuberculosis-specific antigens in diabetes
mellitus / S. H. Gan, K. W. Khinmar, T. M. Barkham [et al.] // Eur. Respir. J. — 2014. — Apr.
— Vol. 17.
3. Global tuberculosis report 2013. WHO/HTM/TB/2013.11. — [Last access date : 25 April
2014]. — Available at : http://www.who.int/tb/publications/global_report/en/
4. Horsburgh C. R. Jr. Priorities for the treatment of latent tuberculosis infection in the
5.
6.
7.
8.
9.
10.
United States / C. R. Jr. Horsburgh // N. Engl. J. Med. — 2004. — May 13. — Vol. 350 (20).
— Р. 2060–7.
Ability of preventive therapy to cure latent Mycobacterium tuberculosis infection
in HIV-infected individuals in high-burden settings / R. M. Houben, T. Sumner, A. D. Grant,
R. G. White // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2014. — Apr 8. — Vol. 111 (14). — Р. 5325–30.
Thinking in three dimensions : a web-based algorithm to aid the interpretation
of tuberculin skin test results / D. Menzies, G. Gardiner, M. Farhat [et al.] // Int. J. Tuberc.
Lung. Dis. — 2008. — May. — Vol. 12 (5). — Р. 498–505.
Mojazi-Amiri H. Tuberculosis reactivation in referrals to public health clinics in Texas / H.
Mojazi-Amiri, P. Larppanichpoonphol, K. Nugent // Am. J. Med. Sci. — 2013. — Dec.
— Vol. 346 (6). — Р. 442–6.
Mccune Rm. Jr. The fate of Mycobacterium tuberculosis in mouse tissues as determined
by the microbial enumeration technique. II. The conversion of tuberculous infection to the
latent state by the administration of pyrazinamide and a companion drug / Rm. Jr. Mccune,
W. Mcdermott, R. Tompsett // J. Exp. Med. — 1956. — Nov 1. — Vol. 104 (5). — Р. 763–802.
Tuberculosis factsheet N 104. — [Last access date : 25 April 2014]. — Available at :
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs104/
Tuberculosis Epidemiologic Studies Consortium. Persistent latent tuberculosis reactivation
risk in United States immigrants / N. D. Walter, J. Painter, M. Parker [et al.] // Am. J. Respir.
Crit. Care Med. — 2014. — Jan 1. — Vol. 189 (1). — Р. 88–95.