Международная система стадирования ISS для множественной

Международная система стадирования ISS для множественной миеломы.
Philip R. Greipp, Jesus San Miguel, Brian G.M. Durie, John J. Crowley, Bart Barlogie, Joan
Bladé, Mario Boccadoro, J. Anthony Child, Jean-Luc Harousseau, Robert A. Kyle, Juan J.
Lahuerta, Heinz Ludwig, Gareth Morgan, Raymond Powles, Kazuyuki Shimizu, Chaim
Shustik, Pieter Sonneveld, Patrizia Tosi, Ingemar Turesson, and Jan Westin
Краткое содержание.
Цель.
Для классификации и стратификации пациентов необходима простая, надёжная
система стадирования множественной миеломы, которая может применяться в
международном масштабе.
Пациенты и методы.
Клинические и лабораторные данные были получены от 10750 пациентов с
симптомами миеломы, ранее не получавших лечения, из 17 учреждений Северной
Америки, Европы и Азии. Потенциальные прогностические факторы оценивались
путем однофакторного и многофакторного дисперсионного анализа. Для разработки
системы стадирования было изучено три моделирующих подхода, включая две
линейные и одну нелинейную методику ооценки выживаемости.
Результаты.
Сывороточный бэта2-микроглобулин (Sβ2M), сывороточный альбумин, количество
тромбоцитов, сывороточный креатинин и возраст, являются яркими прогностическими
факторами при оценке выживаемости, и поэтому они использовались в нелинейной
методике. Наиболее функциональную и хорошо воспроизводимую классификацию
обеспечивает сочетание Sβ2M и сывороточного альбумина. Новая Международная
Система Стадирования (ISS) была проверена на остальных пациентах и состояла из
следующих стадий: стадия I - Sβ2M менее 3,5 мг/л, сывороточный альбумин ≥3,5 г/дл
(средняя выживаемость 62 месяца); стадия II – промежуточная между стадией I и
стадией III (средняя выживаемость 44 месяца); стадия III - Sβ2M≥5,5 мг/л (средняя
выживаемость - 29 месяцев). В дальнейшем ISS система была использована и показала
свою эффективность в группах пациентов из Северной Америки, Европы и Азии, у
пациентов в возрасте до 65 лет и старше, у пациентов, получающих стандартную
терапию и после аутотрансплантации, а так же она сравнивалась с системой
стадирования Дюри/Салмона.
Заключение.
Новая система ISS проста, основана на лёгких в использовании показателях (Sβ2M и
сывороточный альбумин) и рекомендуется к использованию по всему миру, начиная с
ранних стадий заболевания.
J Clin Oncol 23. © 2005 Американское Общество Клинической онкологии
INTERNATIONAL MYELOMA FOUNDATION
12650 Riverside Drive, Suite 206, North Hollywood, CA 91607-3421 USA
Tel: 818-487-7455
Fax: 818-487-7454
Email: TheIMF@myeloma.org
Website: www.myeloma.org
TRANSLATION FROM ENGLISH TO RUSSIAN PROVIDED COURTESY OF ЗАО "ФИРМА ГАЛЕН”
2
Введение.
Исход болезни у пациентов с множественной миеломой может быть очень
разным. Хотя среднее время общей выживаемости колеблется от 3х до 4х лет, разброс
составляет от менее чем 6 месяцев до более 10 лет. Такая вариабельность связана с
гетероненностью как биологических особенностей клеток миеломы, так и
множественных факторов со стороны организма хозяина. Знания об опухоли и об
особенностях организма, связанных с прогнозом, важны для понимания исхода
болезни, определения групп риска и оптимизации лечения пациентов. Исследования,
проводившиеся в 1960ых и начале 1970ых годов, определили количество клинических
параметров,
являющихся
независимыми
прогностическими
факторами
продолжительности выживания, в том числе уровень гемоглобина, сывороточного
кальция, сывороточного креатинина и выраженность костной деструкции(1, 2).
Впоследствии, для классификации стадий миеломы у пациентов предлагались
сочетания прогностических факторов (3-5). В 1975 году Дюри и Сальмон (6) ввели
систему стадирования, т.н. систему Дюри/Сальмона (DS), в которой использовались
общедоступные клинические параметры, позволяющие оценить опухолевую массу при
миеломе. Факторы в классификации DS включали уровень и тип моноклонального
белка, гемоглобина, уровня кальция и количества очагов костной деструкции. В
дальнейшем уровень креатинина (подстадия А: сывороточный креатинин <2 мг/дл;
подстадия В: сывороточный креатинин ≥2 мг/дл) использовался для определения
пониженного либо повышенного риска у пациентов на каждой из трёх, в зависимости
от количества опухолевой массы. Система DS применялась повсеместно в качестве
стандарта по прогнозированию миеломы. Количество \очагов костной деструкции,
получаемое на обычных рентгенограммах (исследование скелета) и являющееся
важным элементом DS системы, к сожалению, зависит от квалификацииспециалиста.
Для обеспечения более объективной оценки состояния пациентов до начала
лечения,было предложено несколько методов стадирования (7-9). В 80ых годах в
качестве единственного и самого достоверного прогностического фактора выступал
сывороточный бета2-микроглобулин (Sβ2M). Он рассматривался как простой и
надёжный
параметр,
по
которому
возможно
оценить
предлолагаемую
выживаемость(10-13).
Впоследствии были введены другие прогностические факторы, такие как
сывороточный уровень С-реактивного белка (14), альбумина (7) и пролиферативная
активность плазматических клеток костного мозга, оценивающаяся по
пролиферативной активности(15) или проточной цитометрией в S-фазе клеточного
цикла (16). Сочетание этих факторов с Sβ2M усиливает прогностическую
достоверность по сравнению с одним Sβ2M (7, 14-16). Однако, единого мнения о том,
какой фактор следует сочетать с Sβ2M и о границах нормальных значений для Sβ2M
или для других показателей, не было.
Недавно в качестве важного прогностического фактора для больных миеломой
было введено стандартное цитогенетическое кариотипирование. Одна из самых
значительных и часто встречающихся цитогенетических аномалий - делеция 13ой
хромосомы (del 13) (17-20). С помощью стандартных цитогенетических методов можно
идентифицировать аномалии в миеломных клонах в 20-30% пациентов. Более точную
и специфическую идентификацию таких важных аномалий даёт флуоресцентная
гибридизация in situ (FISH). Несмотря на то, что прогностически важные корелляции
были выявлены, практическому использованию этой технологии препятствовало
отсутствие стандартизации, дороговизна и ограниченная доступность. Положительный
3
результат совместных международных трудов по разработке прогностического индекса
в не-Ходжскинской лимфоме (21) привел нас к погружению в проект по разработке
системы стадирования для множественной миеломы, которая будет основана на
широкодоступных, объективных параметрах, использующихся во всём мире.
Пациенты и методы.
Нами были получены данные 10750 пациентов их 15 азиатских, Европейских и
Североамериканских учреждений и исследовательских групп. Данные были собраны за
период с 1981 по 2002 годы. По каждому пациенту была предоставлена информация о
статусе жизни, а так же информация, полученная при последнем контакте с пациентом,
который был осуществлен в течение 6 месяцев до предоставления данных пациента.
На момент проведения анализа 66% пациентов умерло. В качестве первичной терапии
7942 пациентам проводилось лечение по стандартным схемам, 2808 пациентам –
высокодозная химеотерапия. Пациенты, которым проводилась
отсроченная
высокодозная терапия – более чем через 9 месяцев после первичного лечения - были
отнесены в группу получающих стандартную терапию. Из 10750 пациентов 7,430
(69.1%) получали лечение в рамках клинических испытаний. На момент
первоначальной химиотерапии средний возраст пациентов участвующих в
клинических испытаниях и пациентов не участвующих в клинических испытаниях
составлял, соответственно, 60 и 63 года. Собранные данные включали место и дату
представления, дату первоначального лечения и дату смерти либо последнего
контакта. Исследователи предоставили информацию о возрасте пациентов, на момент
начала лечения, пол, расовую принадлежность, функциональный статус, уровень
гемоглобина, количество тромбоцитов, уровень и тип М-градиента, уровень
сывороточного кальция, креатинина и альбумина, стадии и подстадии (А или В) по DS,
количестве очагов костной деструкции, компрессионных и патологических переломов,
процент плазматических клеток в костном мозге, уровень лактатдегидрогеназы, Sβ2M и
С-реактивного белка. Кроме того, в тех случаях, когда это было возможно, мы собрали
данные стандартного цитогенетического обследования, FISH, по пролиферативной
активности плазматических клеток (индекс пролиферативной активности или S-фаза).
Миелома диагностировалась по стандартным критериям (22). Не учитывались
пациенты с асимптоматической (тлеющей) миеломой, с заболеваниями, связанными с
иммуноглобулином M (Ig) или с первичным амилоидозом. Учитывались только
пациенты, которым планировалось проведение химеотерапии. Данные для анализа
собирались в течение 1 месяца перед началом лечения. Лечение включало стандартную
и высокодозную химиотерапию с трансплантацией стволовых клеток. Допускалась
предшествующая лучевая терапия. Выживаемость измерялась от момента начала
нелучевой терапии до момента смерти или последнего контакта.
Для создания набора данных проверочной выборки материалы по пациентам
отбирались -случайно. Проверочная случайная выборка создавалась учреждением или
исследовательской группой, предоставляющей данные пациентов. Все представленные
на рассмотрение клинические и лабораторные данные сначала оценивались по полноте
представления, чтобы выделить потенциальные
прогностические факторы. С
помощью проверочной выборки были разработаны модели, при помощи трех
следующих методов: модель регрессии Кокса (23), с использованием, где это
возможно, непрерывных переменных, так называемую модель взвешенной
переменной; модель регрессии Кокса с использованием дихотонических переменных,
называемую моделью количества факторов риска; нелинейная модель выживаемости.
4
Эти три метода детально описаны в работе Crowley и др. (24). Натуральное
логорифмирование было произведено для показателей креатинина и Sβ2M было
произведено до их включения в модель взвешенных переменных, на основании оценки
отдельных непараметрических
графиков логарифма относительного риска по
креатинину и Sβ2M, соответственно (25). Для многих моделей факторов риска каждая
непрерывная переменная была дихотомизирована на основе результатов исследований
оптимальных точек стыка на основании статистического критерия log rank. (26).
Данная многоступенчатая модель оценки выживаемости позволяет соединить
отдельные методы в единую систему(26).
В данном случае нелинейная выживаемости оказалась самым эффективным
методом и использовалась для разработки Международной Системы Стадирования
(ISS). Она была
проверена с использованием случайной выборки; различия
показателей выживаемости в на отдельных стадиях изучались в ключевых
подмножествах. Выживаемость оценивалась с помощью метода Каплан-Мейера (27),
разница в показателях выживаемости изучалась с помощью статистического критерия
log-rank
Для учёта пациентов с очень низкими показателями выживаемости (средняя
выживаемость < 12 месяцев) использовались дополнительные статистические
методики, именуемые предельной регрессией (28). Это вариант поэтапного
регрессионного анализа, из которого могут выводиться и сравниваться по
эффективности и статистической значимости многие потенциальные модели.
Результаты.
Характеристика пациентов.
Средний возраст в группе 10750 пациентов составлял 60 лет; 57% пациентов
были мужчины, у 60% был изотип IgG, у 24% изотип IgA, у 11% только изотип легких
цепей, у 3% изотип IgD и у 2% был биклональный или иной изотип. Средний уровень
М-градиента в сыворотке крови составлял 3,9 г/дл, гемоглобина – 10,5 г/дл,
тромбоцитов – 222 х 100/µл , креатинина – 1,1 мг/дл, Sβ2M – 3,8 µг/ мл, альбумина –
3,6 г/дл, и доля плазматических клеток в костном мозге составляла 40,0%. У 43%
пациентов отмечалось 3 и более очага костной деструкции, у 25% пациентов были
патологические переломы. Общая выживаемость для всей группы была 4 месяца.
Предварительный анализ прогностических факторов.
При подготовке к разработке системы стадирования в качестве проверочной
выборки была cслучайно отобрана половина пациентов с миеломой (5383 пациента).
Одномерный и комплексный анализ выживания.
В таблице 1 сравниваются переменные как однофакторных, так и
многофакторных моделей и перечисляются 10 наиболее значимых прогностических
факторов однофакторного анализа. Переменные расположены снизу вверх в порядке
возрастания риска, все они достоверны, Р≤0,001. Также проиллюстрировано
количество и доля пациентов в каждой группе факторов риска. Основными, наиболее
достоверными, широко применяемыми прогностическими факторами, которые
коррелировали с показателями выживаемости были уровень альбумина в сыворотке
крови и Sβ2M. Внимания заслуживают также количество сниженное количество
тромбоцитов (2е место) и высокий уровень сывороточного креатина (4е место);
5
несмотря на высокую взаимосвязь с показателями выживаемости, эти изменения были
выявлены лишь у небольшого числа пациентов – 12% и 17% соответственно.
Напротив, высокий уровень Sβ2M (1е место) и низкий уровень сывороточного
альбумина (8е место) выявлены у многих пациентов – 56% и 40%, соответственно.
Другими важными прогностическими факторами
оказались возраст, уровень
гемоглобина, кальция, лактатдегирогеназы и содержание плазматических клеток в
костном мозге (таблица 1). Дополнительными, хотя и менее важными
проногстическими факторами (места с 11 по 15) на основании однофакторного анализа
стали уровень С-реактивного белка, изотип Ig, размер М-компонента и объём костной
деструкции(данные не показаны). У 5894 пациентов был изотип IgG, у 2375 пациентов
– изотип IgA и у 1035 – только изотип лёгких цепей. Средняя выживаемость пациентов
с IgG была больше (49 месяцев), по сравнению с пациентами с IgA изотипом (40
месяцев) и пациентами с изотипом лёгких цепей (35 месяцев). Значения P следующие:
IgG по сравнению с IgA P < 0.001; IgG по сравнению с изотипом лёгких цепей P<0.001
и IgA по сравнению с изотипом лёгких цепей P<0.009. Что касается пола, было 4597
пациентов-женщин и 6153 пациентов-мужчин средние показатели выживаемости
составили 45 и 44 месяца соответственно (небольшое преимущество у пациентовженщин).
Таблица 1. Сравнение одномерных и многомерных корелляций продолжительности выживания.
Однофакторный
Мультифакторный†
Количество %
Коэффи Переменные
Коэффициент
Последовательность
пациентов/
циент
риска
внесения
общее
риска
количество
• Sβ2M 1
2428/4313
56
1,81
Sβ2M≥3,5 мг/л
1,81
• Тромбоциты 2
570/4878
12
1,73
тромбоциты<130 000/µл
1,63
Альбумин 3
1842/5358
34
1,67
Возраст ≥65 лег
Кальций 4
868/5181
17
1,66
Сывороточный креатинин≥2 1,28
• Креатинин 5
мг/дл
533/2050
26
1,5
Уровень
сывороточной
ЛДГ>нормы
2077/5175
40
1,49
гемоглобин<10г/дл
938/3100
19
1,44
Функциональный статус >3
1940/4770
40
1,4
Сывороточный альбумин <3 1,28
•
г/дл
1588/4754
33
1,32
Сывороточный кальций >10 1,28
•
мг/дл
2897/4996
58
1,29
Плазматические
клетки
костного мозга≥33%
Сокращения: Sβ2M – сывороточный β2-микроглобулин
† это результаты последовательного комплексного регрессионного анализа. Каждый
последующий коэффициент риска отражает корректировку для предшествующих
значений.
Разработка системы стадирования миеломы.
Информация, полученная по результатам однофакторного и мультифакторного
анализа использовалась для исследования трёх модельных подходов. Наиболее
значимые прогностические факторы оценивались с использованием трёх
нижеперечисленных
методов: (1)модель взвешенных переменных, (2) модель,
основанная на количестве факторов риска, проявляющихся у отдельных пациентов и
6
(3) нелинейная модель выживаемости, в которой факторы риска присутствовавшие
подгруппе последовательно переоценивались.
Модель взвешенных переменных была получена из модели регрессии Кокса при
использовании непрерывных переменных. Уравнение регрессии использовалось
рассчета предполагаемого
риска, данный показатель затем раскладывался по
тертилям, с формированием групп риска. Аналогично, для модели, основанной на
количестве факторов риска, группы риска формировались по пяти - основным
факторам риска, показанным в таблице 1 (правая сторона), с использованием модели
многомерной регрессии Кокса в этом случае с использованием дихотомических
переменных. Sβ2M и сывороточный альбумин во всех трёх моделях были основными
независимыми прогностическими факторами.
При использовании нелинейной модели оценки выживаемости, самые высокие
статистически значимые результаты были получены при использовании трёхстадийной
системы Sβ2M и сывороточного альбумина. В дальнейшем эта система будет
называться ISS (таблица 2). Средние показатели выживаемости были следующими:
стадия I – 62 месяца, стадия II – 45 месяцев, стадия III – 29 месяцев (P < 0.0001 во всех
случаях). Пациенты равномерно распределялись по этим стадиям (стадия I – 28,9%,
стадия II – 37,5%, стадия III – 33,6%). Из этих трёх методов разработки системы
стадирования мы выбрали нелинейную модель оценки выживаемости как самый
простой, эффективный и хорошо понятный метод.
Таблица 2. Новаямеждународная система стадирования.
Стадия
I
II
III
Критерий
Сывороточный β2-микроглобулин < 3,5 мг/л
Сывороточный альбумин ≥ 3,5 г/дл
Не стадия I и не стадия III*
Сывороточный β2-микроглобулин ≥ 5,5 мг/л
Среднее время выживания (месяцы)
62
44
29
* Существует две категории в стадии II: сывороточный β2-микроглобулин < 3,5 мг/л,
но сывороточный альбумин < 3,5 г/дл; или сывороточный β2-микроглобулин 3,5-5,5
мг/л вне зависимости от уровня сывороточного альбумина.
Подтверждение новой системы стадирования (ISS) на второй группе пациентов
(контрольная выборка)
Система ISS была применена у остальных пациентов, второй половине общей
группы. Распределение показателей и выживаемость (стадия I – 62 месяца, стадия II –
45 месяцев, стадия III – 29 месяцев) этих пациентов были практически такими же, как и
у пациентов проверочной выборки (рисунок 1 и таблица 2).
Так как результаты, полученные в проверочной и контрольной группах были
практически одинаковыми, для дальнейшего анализа две группы пациентов были
объединены в одну, для дальнейшего анализа. Следует отметить, что уровень
сывороточного альбумина вносил значимую прогностическую достоверность, по
сравнению с изолированным показателям Sβ2M. Например, из 3157 пациентов с
низким уровнем Sβ2M (менее 3,5 мг/л) у 1020 (32% пациентов из этой подгруппы,
12,5% от обего количества пациентов) были отнесены к стадии II, в связи с низким
уровнем сывороточного альбумина, менее 3,5 мг/л. При анализе пациентов согласно
новой ISS мы обнаружили, что чем более поздней была стадия заболевания, тем выше
была доля пациентов более пожилого возраста, с анемией (гемоглобин <10 г/дл),
тромбоцитопенией (количество тромбоцитов <130000/µл), более выраженной
инфильтрацией костного мозга и низким функциональным статусом (таблица 3).
7
Частота встречаемости пациентов с стадией III по DS (А или В) постепенно
увеличивалась от группы со стадией ISS I (38%) к группе со стадией II (54%) и стадией
III (70%). Все пациенты (100%) со стадией DS IIIВ имели ISS стадию III.
Рисунок 1.Сравнение пациентов проверочной и контрольной выборки. ISS –
Международная Система Стадирования, А – проверочная выборка, В – контрольная.
п
р
о
ц
е
н
т
А
Количество месяцев с момента первой химиотерапии
В
В дополнение к новой системе стадирования было проведено исследование с
целью идентифицировать наиболее простые прогностические факторы для
неблагоприятного прогноза заболевания (например, общая выживаемость <12
месяцев). Как отмечено а разделе «Пациенты и методы», для определения факторов,
связанных с неблагоприятным прогнозом, проводился анализ пошаговой регрессии
(28). Это технология называется критическая регрессия (extreme regression). Используя
её, было выявлено 4 фактора, которые могут быть полезны при идентификации
пациентов с высокой степенью риска: уровень Sβ2M более 10 мг/л, сывороточного
креатинина более 4 мг/л, сывороточного альбумина менее 2,5 г/дл и количество
тромбоцитов менее 130000/µл. Возможно, несколько других моделей тоже оказались
бы подходящими при использовании этой регрессионной технологии. Согласно всем
этим моделям, группа наиболее повышенного риска составляла около 5% от общей
популяции. Хотя были получены достоверные значения P менее 0,0001, следует
отметить, что наименьшие значения общей средней выживаемости для пациентов из
группы повышенно риска составило 17 месяцев. Таким образом, при использовании
этих стандартных параметров в тестах возможность точного предсказания наименьшей
выживаемостибыла до оказалась ограниченна. Выживаемость
для половины
пациентов составила более 17 месяцев и не менее12 месяцев для в группе высокого
риска, как этого следовало бы ожидать.
У 390 пациентов были представлены данные цитогенетического анализа
(таблица 3). Выраженной корреляции со стадией заболевания выявлено не было. У
8
пациентов на стадии I встречаемость транслокаций t(4;14) была ниже (P =0.035), чем у
пациентов на стадии II и на стадии III (6% , 16%, 11%, соответственно) (6). Несмотря
относительно низкие показатели встречаемости комплексных кариотипических
аномалий, делеции 13 хромосомы, обнаруженные при помощи FISH
и
цитогенетического анализа на I стадии заболевания, эти отклонения были
статистически незначимыми (P =0.075 и P =0.162, соответственно). Принимая во
внимание влияние цитогенетических аномалий в целом, проведено сравнение групп
пациентов с цитогенетическиеми аномалиями любого типа и без таковых.. Средняя
общая выживаемость для 113 пациентов с цитогенетическими аномалиями составила
42 месяца и 69 месяцев у 227 пациентов без цитогенетических аномалий. Значения P
для пациентов без цитогенетических аномалий по сравнению с таковыми для
пациентов с цитогенетическими аномалиями составляло P =0.03.
Другие показатели оценки при использовании новой системы ISS.
Географические зоны.
В рамках разработки международной системы было важно оценить её
достоверность по географическим зонам. Как показано на рисунке 2, для пациентов из
Северной Америки, Европы и Азии данные оказались достаточно однородными, их
легко сравнить между собой. Кроме того, был эффективно проведен анализ данных
отдельных учреждений и объединенных групп(данные непредставлены).
Рисунок 2. Международная Система Стадирования (ISS); стадирование по
географическим регионам.
А – Азия, В – Европа, С – Северная Америка.
п
р
о
ц
е
н
т
А
Количество месяцев с момента первой химиотерапии
п
р
о
ц
е
н
т
В
Количество месяцев с момента первой химиотерапии
9
п
р
о
ц
е
н
т
С
Количество месяцев с момента первой химиотерапии
Таблица 3. Распределение клинических и лабораторных параметров по стдиям ISS I, II и III.
Фактор
Возраст 65 и более лет
Sβ2M ≥3,5 µг/мл
Альбумин <3,5 г/дл
Гемоглобин < 10 г/дл
Креатинин ≥ 2 мг/дл
Тромбоциты <130х103/µл
Кальций ≥ 10 мг/дл
>3 литических поражений
костей
CRP≥0,8 мг/дл
LDH выше нормы
BMPC ≥ 33%
PS 2+
Стадия III по
Дюри/Салмону
(А или
В)
Любые клональные СА
Комплексный кариотип
Делеция 13, показанная
цитогенетическими
методами
Т11;14
Т4;14
Делеция 13, показанная
FISH
Стадия I
Число
пациентов/общее
количество*
605/2303
0/2307
0/2307
414/2295
43/2291
119/2126
513/2111
866/1911
Стадия по ISS
Стадия II
%
Число
пациентов/общее
количество*
26 1118/3152
0
2137/3157
0
1873/2985
18 1264/3139
2
201/3129
6
308/2989
24 860/2920
45 1226/2619
222/1208
186/923
930/2199
649/2128
782/2046
18
20
42
30
38
33/144
9/66
10/125
18/123
8/125
55/125
%
Р†
35
68
63
40
6
10
29
47
Стадия III
Число
пациентов/общее
количество*
1061/2685
2693/2693
1239/2494
1772/2672
1138/2662
491/2535
1139/2501
1184/2293
40
100
50
66
43
19
46
52
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
464/1473
264/1113
1782/2992
1215/2999
471/2748
32
24
60
41
54
445/1134
348/939
1877/2532
1348/2578
1638/2356
39
37
74
52
70
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
23
14
8
40/132
21/88
18/113
30
24
16
40/114
22/85
14/87
35
26
16
0.093
0.162
0.112
15
6
44
22/145
23/140
76/134
15
16
57
18/109
11/104
48/107
17
11
45
0.921
0.035
0.075
%
Сокращения: ISS – Международная Система Стадирования, Sβ2M – сывороточный β2микроглобулин, CRP – С-реактивный белок, LDH – лактатдегидрогеназа, BMPC –
плазматические клетки костного мозга, PS – функциональный статус, CA – цитогенетические
аномалии, FISH – флуоресцентная гибридизация in situ.
*Количество пациентов с фактором на уровне группы/ количество с или без фактора на уровне
группы
† - тест Фишера или χ2-тест
10
Возраст.
Возраст является не только чрезвычайно важным прогностическим фактором,
но также принципиально влияет на возможности лечения, например, возможность
применения
высокодозной
химеотерапии.
Соответственно,
мы
хотели
проанализировать, одинаково ли применима система ISS для пожилых и молодых
пациентов. Несмотря на то, что выживаемость пожилых пациентов ниже, чем у
молодых, , важно отметить, что система ISS, как показано на рисунке 3, может быть
применима к обеим группам.
Рисунок 3. Международная Система Стадирования (ISS); стадирование по возрасту. А –
пациенты моложе 65 лет, В – пациенты старше 65 лет.
п
р
о
ц
е
н
т
А
Количество месяцев с момента первой химиотерапии
п
р
о
ц
е
н
т
В
Количество месяцев с момента первой химиотерапии
Вид терапии.
Что касается лечения, 7920 пациентов в качестве первичной терапии получали
химеотерапию в средних дозах, в то время как 2807 пациентов проходили
высокодозную терапию с с последующим забором стволовых клеток (по желанию
пациента) за период 9-ти месяцев от начала лечения). Вновь при применении ISS
показатели в этих двух группах были распределены относительно равномерно, как
показано на рисунке 4.
11
Рисунок 4. Международная Система Стадирования (ISS); стадирование по типу лечения.
А – стандартная терапия, В – высокодозная. Пояснения см. в тексте.
п
р
о
ц
е
н
т
А
Количество месяцев с момента первой химиотерапии
п
р
о
ц
е
н
т
В
Количество месяцев с момента первой химиотерапии
Сравнение с DS системой.
Сравнения показателей выживаемости по системе DS системы системе ISS
представлены в таблице 4 и на рисунке 5. По сравнению с DS классификацией, система
ISS обеспечивает более равномерное распределение пациентов по всем трём стадиям.
Пациенты со стадией заболевания I по DS в этих данных были недостаточно
представлены. Значение 8% ниже, чем типичный уровень 20%, и, возможно, основная
причина этого то, что пациенты со стадией I по DS системе исключаются из многих
протоколов, которые включаются в анализируемые наборы данных. Однако,
выживаемость пациентов со стадией I заболевания по ISS полностью соответствует
выживаемости пациентов, со стадией IA по DS, включённых в этот анализ.
Выживаемость в обеих группах пациентов составляла 62 мясца. Интересно то, что
стадия IIА по DS очень похожи на первую группу, их средняя выживаемость
составляет58 месяцев. Стадия II по ISS системе соответствует стадии IIIA по DS
системе средняя выживаемость составляет44 и 45 месяцев соответственно. Особо
следует отметить, что стадия III по ISS системе тождественна подстадии B по DS
системе (уровень сывороточного креатинина ≥2 мг/дл) для стадий I, II и III (т.е.
подгруппе В повышенного риска) в независимости от величины опухолевой массы.
Очевидно, что всех этих пациентов следует объеденить в стадию III по системе ISS. В
таблице 3 видно что среди всех 1382 пациентов с уровнем сывороточного креатинина
≥2 мг/дл, у 82% пациентов значение Sβ2M превышало 5,5 мг/дл и поэтому они
относились к стадии III по ISS. Важно, что уровень Sβ2M (первое место и в
однофакторном, так и в многофакторном
анализе) имеет гораздо более важное
значение, чем уровень сывороточного креатинина (4 место в однофакторном, и 5 место
в многофакторном анализе).
12
Таблица 4. Сравнение системы стадирования ISS и DS: продолжительность жизни на
стдии в месяцах.
ISS
Среднее время Стадия %
выживания
пациентов*
(месяцы)
IA
7.5
62
I
28
IB
0.5
22
IIA
22
58
II
33
IIB
4
34
IIIA
49
45
III
39
IIIB
17
24
Сокращения: ISS – Международная Система Стадирования
*Процент пациентов, попадающих в каждую стадийную категорию.
Стадия
DS
%
пациентов*
Среднее время
выживания
(месяцы)
62
44
29
Рисунок 5. Международная Система Стадирования (ISS); стадирование по Дюри/Салмон.
А – общач продолжительность жизни по стадиям ISS, В – общая продолжительность
жизни на стадиям DS (I-III; А-В).
п
р
о
ц
е
н
т
Количество месяцев с момента первой химиотерапии
п
р
о
ц
е
н
т
`
Количество месяцев с момента первой химиотерапии
Обсуждение.
На протяжении 25 лет система стадирования по DS оставалась самой широко
распространённой. Несмотря на появление новых, прогностически достоверных
показателей, таких, как Sβ2M, единого мнения относительно их изолированного или
комплексного применения с целью прогнозирования выживаемости, не существовало.
Обширные данные, полученные при анализе различных показателей у пациентов с
симптоматической миеломой, дают возможность перейти на более высокий
статистический уровень и принять новую систему стадирования.
13
Новая система ISS (таблица 2) была разработана с использованием
однофакторного и многофакторного анализа(таблица 1) и трёх типов моделей. Из
множества прогностических факторов были выбраны уровень сывороточного
альбумина и Sβ2M, как по причине статистической значимости этих показателей в
различных моделях, так же как и по причине их доступности и их относительно низкой
стоимостью. Включение сывороточного альбумина в качестве второго параметра
значительно помогало в определении стадии у 1020 пациентов (12,5% всей
совокупности), стадия заболевания которых теперь определяется как стадия II по ISS, а
на основании только низкого уровня Sβ2M (<3,5 мг/л) она определялась как стадия I.
Большой объем выборки позволил установить четкие границы значений тех или иных
показателей на разных стадиях заболевания.(показано в таблице 2 и на рисунке 3).
Различия показателей выживаемости были продемонстрированы как на тестовой, так и
на контрольной выборке. Далее широкая возможность использования системы ISS
была продемонстрирована в различных географических зонах, у пациентов разных
возрастных групп, при различном лечении и в сравнении с DS системой (рисунки 1 и 2,
таблица 4). Особо следует отметить, что стадия III по ISS системе ясно очерчивала
группу повышенного риска (39% пациентов) со средней выживаемостью 29 месяцев
(таблица 4), чего не обеспечивали более неоднозначные и насчитывающие большое
количество пациентов стадии III A (49% пациентов, среднее время выживания 45
месяцев) и IIIB (17% пациентов, среднее время выживания 24 месяца) по DS системе.
Первые попытки усовершенствования системы стадирования DS не получили
широкого распространения (7). Но в настоящее время, уровень Sβ2M повсеместно
признан как один из наиболее важных и показателей для прогноза выживаемости.(13).
Sβ2M совместно с уровнем сывороточного альбумина значительно увеличивает
достоверность прогноза выживаемости. (7). Вопрос достаточности этих
прогностических факторов и необходимости использования дополнительных
параметров стал предметом для многочисленных обсуждений (29-33). Однако, в
отсутствии каких-либо дополнительных достоверных прогностических факторов
дальнейший анализ проводился с использованием Sβ2M и сывороточного альбумина.
Это привело к разработке Юго-Западной Онкологической Исследовательской Группой
системы стадирования (29) на основе анализа уровня Sβ2M и сывороточного
альбумина. Таким образом, предлагаемая новая система стадирования ISS расширяет и
подтверждает предыдущие наблюдения.
Возникает следующий вопрос: почему Sβ2M и сывороточный альбумин
являются такими мощными прогностическими факторами? Sβ2M отражает не объем
опухолевой ткани и функциональное состояние почек, но также другие ещё
неизвестные параметры, возможно, в том числе состояние иммунной системы(7,34,35).
Четкой причины, по которой у больных, страдающих множественной миеломой,
выявляется сниженный уровень альбумина крови, не выявлено; однако, пониженный
уровень альбумина может отражать воздействие на печень интерлейкина-6,
вырабатываемого клетками миеломы(34, 35). Значимая взаимосвязь между уровнем
сывороточного Sβ2M, сывороточного альбумина и показателями выживаемости
больных миеломой отражает важность этих показателей в основных стадиях
патогенетического процесса. В опубликованной литературе есть несколько
предположений (36-41) относительно природы этих связей, но на сегодняшний день их
эти механизмы требуют дальнейшего изучения.
Система ISS -дает возможность прогностической группировки пациентов в
различных ситуациях (у пациентов в возрасте старше или младше 65 лет, рисунок 3; у
14
пациентов, проходивших стандартную или высокодозную терапию и трансплантацию,
рисунок 4; у пациентов из Европы, Азии и Северной Америки, рисунок 2; и в
отдельных учреждениях по группах учреждений, данные не приведены). Поскольку
уровни Sβ2M и альбумина теперь точно установлены по системе ISS, минимизировать
степень отклонения путем стандартизации методов определения этих показателей,
особенно
у пациентов, страдающих множественной миеломой. Эту работу и
стандартизацию активно ведёт Северная Группа Исследователей Миеломы,
являющаяся частью Международной Комиссии по Миеломе.
Мы пришли к заключению, что ISS система может использоваться повсеместно,
предоставляя тем самым достоверную базу для будущих, более углубленных
исследований. При использовании стандартных переменных определение группы
пациентов повышенного риска достигалось только для очень небольшого числа
пациентов (5-9%). Более подробное описание данное группы пациентов требует
детальной классификации цитогенетических и молекулярно-генетических параметров.
По мере расширения объема данных, Международная Комиссия по Миеломе
планирует разработать вторую систему стадирования с использованием методов
стандартной цитогенетики и FISH, молекулярной генетики, протеомики и анализа Sфазы для её дальнейшего рассмотрения и, со временем, применения в клинической
практике у пациентов, страдающих миеломой.
Дополнение
Журнал клиническая онкология ограничил список авторов до 20. Авторы
рукописи являются членами Международной Комиссии по Миеломе и представляют
институты и исследовательские группы, предоставившие для анализа данные
пациентов. Meral Beksac, университета Анкары, больница Ibni Sina, университеты Ege
и Inonu, Анкара и Стамбул, турция, также предоставили данные своих пациентов.
Другие члены Международной Комиссии по Миеломе, принявшие участие в
исследовании: Raymond Alexanian, Техасский университет, Хьюстон, Техас, Kenneth
Anderson, Центр Рака Даны-Фарбер, Бостон, Массачусетс, Michel Attal, Институт
Биологии, Нант, Франция; Ismet Aydogdu, университет Inonu, турция, ; Regis Bataille,
Нантский университет, Франция, William Bensinger, Исследовательский Центр рака
Фреда Хатчинсона, Сиэттл, Вашингтон, Peter Bergsagel, Корнельский медицинский
Центр, Нью-Йорк, Seckin Cagirgan, университет Ege, Турция, Michele Cavo,
Гематологический институт Болонского университета, Болонья, Италия, Ray Comenzo,
Исследовательский институт рака Sloan-Kettering, Нью-Йорк, William Dalton,
универститет Южной Флориды, Тампа, Флорида, Meletios Dimopoulous, Афинский
университет, Афины, Греция, Mark Drayson, Бирмингемский университет, Бирмингем,
Великобритания, Thierry Facon, Институт Биологии, Нант, Франиця, Dorotea Fantl,
Sociedad Argentinade Hematolgia, Аргентина, Rafael Fonseca,
Медицинский колледж Клиники Мэйо и Южная Соединённая Онкологическая
Группа, Рочестер, Миннесота, Gosta Gahrton, Karolinskaинститут, Стокгольм, Швеция,
Hartmut Goldschmidt, университет Гейдельберга, Гейдельберг, Германия, Morie Gertz,
Клиника Мэйо, Рочестр, Нью-Йорк, Vania Hungria, больница Sao Germano, Сан Пауло,
Бразилия, Mohamad Hussein, больница Кливленда, Кливленд, Огайо; Peter Jacobs,
медицинская клиника Constantiaberg, Plumstead, Южная Африка, Douglas Joshua,
Королевская больница принца Альфреда, Австралия, Sevgi Kalayoglu-Besisik,
Стамбульский университет, Стамбул, Турция, Henk Lokhorst, больница Утрехта,
Утрехт, Нидерланды, Philippe Moreau, биологический институт, Нант, Франция,
15
Hirokazu Murakami, университет Gunma, Япония, Martin Oken, клинический центр
Хэмфри, Роббинсдэйл, Миннесота, Santiago Pavlovsky, Fundaleu, Буэнос-Айрес,
Аргентина, Eric Rasmussen,Исследовательский центр Рака и Биостатистики, Сиэттл,
Васшингтон, Paul Richardson, Центр Рака Даны-Фарбер, Бостон, Массачусетс, Angelina
Rodriquez-Morales, Banco Municipal de Sangre de La Region Capital, Венесуэла, David
Roodman, Питтсбургский университет, Питтсбург, Пенсильвания, David Siegel,
университетский Центр Рака Hackensack, Нью-Джерси, Bhawna Sirohi, Королевский
госпиталь Marsden, Великобритания, Keith Stewart, университет Торонто, Торонто,
Канада, Guido Tricot, университет Арканзаса, Литтл Рок, Арканзас, BrianVan Ness,
университет Минессоты, миннеаполис, Миннесота, David Vesole, Висконсинский
медицинский колледж, Мэдисон, Висконсин, Donna Weber, Раковый центр M.D.
Anderson, Хьюстон, Техас и Keith Wheatley, Бирмингемский университет, Бирмингем,
Великобритания.
Раскрытие потенциального конфликта интересов авторов.
Финансовый интерес имелся у следующих авторов или членов их семей.
Конфликта по лекарственным средствам или приборам, которые использовались в
исследовании, не расценивались как часть исследования. Консультанты: Robert A.
Kyle, Celgene, Millennium, Neo Rx; Jan Westin, Celgene, Millennium. Акционерная
собственность: Jan Westin, AstraZeneca. Honoraria: Robert A. Kyle, Millennium, Novartis;
Heinz Ludwig, Auipeu, Ortho Biotech, Roche. Субсидирование: Heinz Ludwig, Schering.
Для детального описания этих категорий или для дополнительной информации об
конфликте ASCO, пожалуйста обращайтесь в Декларацию разоблачения авторов
(Author Disclosure Declaration) и Обнаружение потенциальных конфликтов интересов в
раздел Спонсоры в начале каждого выпуска.
Библиография
1. Carbone PP, Kellerhouse LE, Gehan EA:
Plasmacytic myeloma: A study of the relationship
of survival to various clinical manifestations
and anomalous protein type in 112 patients.
Am J Med 42:937-948, 1967
2. Costa G, Engle RL, Schilling A, et al:
Melphalan and prednisone: An effective combination
for the treatment of multiple myeloma.
Am J Med 54:589-599, 1973
3. Dawson AA, Ogston D: Factors influencing
the prognosis in myelomatosis. Postgrad
Med J 47:635-638, 1971
4. Report of the Medical Research Council’s
Working Party for Therapeutic Trials in Leukemia:
Report on the first myelomatosis trial: Part I.
Analysis of presenting features of prognostic
importance. Br J Haematol 24:123-139, 1973
5. Chronic Leukemia Myeloma Task Force,
National Cancer Institute: Proposed guidelines
for protocol studies: II. Plasma cell myeloma.
Cancer Chemother Rep 4:145-158, 1973
6. Durie BGM, Salmon SE: A clinical staging
system for multiple myeloma. Cancer 36:842854, 1975
7. Bataille R, Durie BGM, Grenier J, et al:
Prognostic factors and staging in multiple myeloma:
A reappraisal. J Clin Oncol 4:80-87, 1986
8. Medical Research Council’s Working Party
on Leukemia in Adults: Prognostic features in
the third MRC myelomatosis trial. Br J Cancer
42:831-840, 1980
9. Merlini G, Waldenström JG, Jayakar SD: A
new improved clinical staging system for multiple
myeloma based on analysis of 123 treated
patients. Blood 55:1011-1019, 1980
10. Cassuto JP, Krebs BJ, Viot G, et al: Beta 2
microglobulin, a tumor marker of lymphoproliferative
disorders. Lancet 2:108-109, 1978
11. Norfolk D, Child JA, Cooper EH, et al:
Serum beta 2 microglobulin in myelomatosis:
Potential value in stratification and monitoring.
Br J Cancer 39:510-515, 1979
12. Bataille R, Durie BGM, Grenier J: Serum
beta 2 microglobulin and survival duration in
multiple myeloma: A simple reliable marker for
staging. Br J Haematol 55:439-447, 1983
13. Durie BGM, Stock-Novack D, Salmon SE,
et al: Prognostic value of pretreatment serum
beta2 microglobulin in myeloma: A Southwest
Oncology Group study. Blood 75:823-830, 1990
14. Bataille R, Boccadoro M, Klein B, et al:
C-reactive protein and bta2 microglobulin produce
a sample and powerful myeloma staging
system. Blood 80:733-737, 1992
16
15. Greipp PR, Lust JA, O’Fallon WM, et al:
Plasma cell labeling index and beta2Mmicroglobulin
predict survival independent of
thymidine-kinase and C-reactive protein in multiple
myeloma. Blood 81:3382-3387, 1993
16. San Miguel JF, Garcia-Sanz R, Gonzalez
M, et al: A new staging system for multiple
myeloma based on the number of S-phase
plasma cells. Blood 85:448-455, 1995
17. Dewald GW, Kyle RA, Hicks GA, et al: The
clinical significance of cytogenetic studies in 100
patients with multiple myeloma, plasma cell leukemia,
or amyloidosis. Blood 66:380-390, 1985
18. Tricot G, Barlogie B, Jagannath S, et al:
Poor prognosis in multiple myeloma is associated
with partial or complete deletions of chromosome
13 or abnormalities involving 11q and
not with other karyotype abnormalities. Blood
86:4250-4256, 1995
19. Tricot G, Sawyer JR, Jagannath S, et al:
Unique role of cytogenetics in the prognosis of
patients with myeloma receiving high-dose therapy
and autotransplants. J Clin Oncol 15:26592666, 1997
20. Avet-Loiseau H, Andree-Ashley LE, Moore
D, et al: Molecular cytogenetic abnormalities in
multiple myeloma and plasma cell leukemia
measured using comparative genomic hybridization.
Genes Chromosomes Cancer 19:124-133,
1997
21. Shipp MA, Abeloff MD, Antman KH, et al:
International Consensus Conference on HighDose Therapy With Hematopoietic Stem Cell
Transplantation in Aggressive Non-Hodgkin’s
Lymphomas: Report of the jury. J Clin Oncol
17:423-429, 1999
22. Durie BGM, Salmon SE. Recent Advances
in Haematology. Edinburgh, United Kingdom,
Churchill Livingstone, 1977
23. Cox DR: Regression models and life tables.
J R Stat Soc B 34:187-220, 1972
24. Crowley J, McCoy J, LeBlanc M, et al:
Extreme regression: A statistical technique for
finding good or poor prognostic groups, illustrated
using myeloma patient data from Intergroup trial
S9321. Blood 104:3856, 2004 (abstr 5202)
25. Gentleman R, Crowley J: Graphical methods
for censored data. J Am Stat Assoc 86:678683, 1991
26. LeBlanc M, Crowley J: Survival trees by
goodness of split. J Am Stat Assoc 88:457-467,
1993
27. Kaplan EL, Meier P: Nonparametric estimation
from incomplete observations. J Am Stat
Assoc 53:457-481, 1958
28. Crowley JJ, McCoy J, LeBlanc M, et al:
Extreme regression: A statistical technique for
###
finding good or poor prognostic groups. Blood
104:385b, 2004 (abstr 5202)
29. Kyle RA: Why better prognostic factors for
multiple myeloma are needed? Blood 83:17131716, 1994
30. Kyle RA: Prognostic factors in multiple
myeloma. Stem Cells 13:56-63, 1995
31. San Miguel JF: Overview of prognostic
factors in multiple myeloma. Cancer Res Therapy
Control 6:97-99, 1998
32. Turesson I, Abildgaard N, Ahlgren T: Prognostic
evaluation in multiple myeloma: An analysis
of the impact of new prognostic factors. Br J
Haematol 106:1005-1012, 1999
33. Modiano MR, Villar-Werstler P, Crowley J,
et al: Evaluation of race as a prognostic factor in
multiple myeloma: An ancillary of Southwest
Oncology Group Study 8229. J Clin Oncol 14:
974-977, 1996
34. Jacobson J, Hussein M, Barlogie B, et al:
A new staging system for multiple myeloma
patients based on the Southwest Oncology
Group (SWOG) experience. Br J Haematol 122:
441-450, 2003
35. Durie BGM, Kyle R, Belch A, et al: Myeloma
management guidelines: A consensus
report from the Scientific Advisors of the International
Myeloma Foundation. Hematol J 4:379398, 2003
36. Johnson DR, Pober JS: Tumor necrosis
factor and immune interferon synergistically increase
transcription of HLA class I heavy-and
light-chain genes in vascular endothelium. Proc
Natl Acad Sci USA 87:5183-5187, 1990
37. Beersma MFC, Bijlmakers MJE, Ploegh
HL: Human cytomegalovirus down-regulates
HLA class I expression by reducing the stability
of class I H chains. J Immunol 151:4455-4464,
1993
38. Perosa F, Luccarelli G, Prete M, et al:
Increased serum levels of beta2m-free HLA
class I heavy chain in multiple myeloma. Br J
Haematol 106:987-994, 1999
39. Christianson GJ, Brooks W, Vekasi S, et al:
Beta2-microglobulin-deficient mice are protected
from hypergammaglobulinemia and have defective
antibody responses because of increased
IgG catabolism. J Immunol 159:4781-4792, 1997
40. Bologa RM, Levine DM, Parker TS, et al:
Interleukin-6 predicts hypoalbuminemia,
hypocholesterolemia,
and mortality in hemodialysis
patients. Am J Kidney Dis 32:107-114, 1998
41. Maire P, Wuarin J, Schibler U: The role of
cis-acting promoter elements in tissue-specific
albumin gene expression. Science 244:343-346,
1989