Применение отечественного противовирусного препара- та с позиций доказательной медицины
advertisement
Клинические исследования Применение отечественного противовирусного препарата с позиций доказательной медицины B.И. Петров*, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН C.В. Недогода*, доктор медицинских наук, профессор И. А. Ленева**, доктор биологических наук * Волгоградский медицинский университет, Волгоград **ЦХЛС ВНИХФИ, Москва Ключевые слова: Арбидол, гемагглютинин, нейраминидаза, интерферон. Пожалуй, ни один из отечественных лекарственных препаратов в последнее время не подвергался столь целенаправленной критике, которая апеллировала к доказательной базе его применения при гриппе. Многие специальные медицинские проблемы стали обсуждаться в средствах массовой информации. Поэтому представляется целесообразным профессионально и беспристрастно разобраться в сути проблемы. Прежде всего, необходимо вспомнить основы общей и клинической фармакологии, согласно которым лекарственный препарат может влиять на этиологическую, патогенетическую и симптоматическую составляющие заболевания. Поэтому применение Арбидола при гриппе целесообразно рассматривать именно с этих позиций, добавив к ним анализ качества ранее проведенных клинических исследований с позиций доказательной медицины и оценку не только эффективности, но и безопасности препарата. Влияние на этиологию заболевания Возбудителем гриппозной инфекции является вирус гриппа, который относится к оболочечным РНК-содержащим вирусам с негативным геномом. Внутри вириона находятся 8 сегментов РНК, связанных с белками полимеразного комплекса и белком нуклеокапсида. Внутреннюю сторону липидной мембраны вируса выстилает основной структурный мембранный белок М1, в нее же погружен формирующий ионные каналы М2-белок. Снаружи в липидную мембрану вируса погружены два поверхностных гликопротеида вируса гриппа - гемагглютинин (НА) и вирусный фермент нейраминидаза (NA), которые обуславливают необычайную исключительную изменчивость вируса гриппа [1]. В репродуктивном цикле вируса гриппа, который продолжается в течение 6-8 часов в клетках верхнего и нижнего респираторного тракта, выделяют ранние и поздние стадии. На ранних стадиях происходит адсорбция вируса на клеточной поверхности и проникновение вируса в клетку. После связывания НА с клеточными рецепторами вирус попадает в эндосомы, где происходит слияние липидной мембраны вируса с мембранами эндосом. В эндосомах пониженное значение pH активирует формируемые М2-белком ионные каналы, работа которых приводит к освобождению рибонуклеопротеида вируса от покрывающего его М1-белка, освобождению вирусного ге- нома и началу транскрипции. К поздним стадиям относят первичную и вторичную транскрипцию, трансляцию и сборку вириона на клеточной поверхности, приводящую к образованию зрелых вирусных частиц и дальнейшему освобождению их из клетки. На этих стадиях вирусной репродукции важную роль играет фермент вируса гриппа нейраминидаза, который расщепляет нейраминидазный компонент сиаловой кислоты рецепторов гемагглютинина эпителиальных клеток респираторного тракта, помогая освобождению из клеток вновь образованных вирусных частиц и инфицированию ими новых клеток [1]. По определению экспертов Food and Drug Administration, США, противовирусными могут быть названы только препараты, оказывающие непосредственное прямое воздействие на репликацию вируса, т. е, действие этих препаратов направлено на определенную вирусспецифическую мишень в цикле размножения вируса [2, 3], Мишенью действия противогриппозных препаратов адамантанового ряда (амантадин и римантадин) является М2-белок вируса гриппа [4, 5]. Функцию вирусного фермента нейраминидазы блокируют противогриппозные препараты осельтамивир и за- намивир [1]. Вирусспецифической мишенью действия Арбидола в цикле вирусной репродукции является поверхностный белок вируса гриппа НА. Арбидол, взаимодействуя с НА, приводит к изменению его пространственной структуры, результатом чего является невозможность проникновения вируса внутрь клеток [6-7]. Важнейшим показателем прямого противовирусного действия препарата является его способность или способность его ме- таболитов подавлять репродукцию вируса в клетках, которая численно выражается в значении ингибиторной концентрации 50 (ИК50 - концентрация препарата, ингибирующая размножение вируса на 50%). Важно отметить, что эффективность препарата с выявленной противовирусной активностью в культуре клеток проявляется на уровне организма только в том случае, если порядок концентраций, вызывающих подавление вирусов в культуре клеток, достигается в плазме крови людей или в местах локализации размножения вируса (например, в случае гриппозной инфекции в клетках респираторного тракта, тканях легких и др.) [2, 3]. Фармакокинетические исследования показали, что концентрации всех признанных этиотропных противогриппозных препаратов в крови сравнимы с их концентрациями, необходимыми для подавления вирусной репродукции в культуре клеток. Таблица 1 Влияние Арбидола и других препаратов для лечения гриппа на вирусспецифические мишени в цикле репликации вируса, показатель ИК50 и терапевтическая концентрация препаратов в крови и тканях, к которым тропен вирус гриппа Препарат Специфическая На какие подтипы вируса ИК50 Концентрация в кромишень действует ви Арбидол НА Вирусы гриппа А и В 3-12 м кг/мл [8-15] 0,4-4 мкг/мл [23-27] Не идентифицирова> 200 мкг/мл [12, 15, Ингавирин Вирусы гриппа А и В Не определяется на 16] 0,5-5 мкг/мл [12, 15, 0,25-0,65 мкг/мл [17, Римантадин М2 Вирусы гриппа А 17] 28-30] Занамивир NA Вирусы гриппа А и В 1-50 мкМ [18-21] 50-100 нм [31-33]** ОсельтамиNA Вирусы гриппа А и В 1-42 мкМ* [20-22] ~100 нМ [34-36] вир * Концентрации препарата, подавляющие репродукцию вируса гриппа в культуре клеток; ** содержание в легких, тканях респираторного тракта. Анализ данных, представленных в таблице, позволяет сделать однозначный вывод о том, что Арбидол отвечает всем стандартным международным требованиям, предъявляемым к противовирусным препаратам. Необходимо особенно отметить, что эти данные были получены в различных отечественных и зарубежных исследовательских центрах. Влияние Арбидола и других препаратов для лечения гриппа на показатели иммунной системы Арбидол оказывает иммуномодулирующее действие, приводя к повышению общего количества Т-лимфоцитов и Тхелперов. Нормализация данных показателей наблюдалась у пациентов с исходно снижен- ным числом CD3- и СР4клеток, а у лиц с нормальным функционированием клеточного звена иммунитета практически отсутствовали изменения количества Т-лимфоцитов и Тхелперов. При этом применение Арбидола не ведет к существенному снижению абсолютного числа Т-супрессорных лимфоцитов - таким образом, стимулирующая активность препарата не связана с угнетением функции супрессорных клеток, Арбидол в опытах in vitro и in vivo оказывает активирующее действие на фагоцитарную функцию перитонеальных макрофагов. Так, препарат увеличивает фагоцитарное число (ФЧ) на 123%, фагоцитарный индекс (ФИ) на 221% и макрофагальную активность (МФА) на 176%. Этот эффект является одним из важнейших механизмов защиты организма от инфекции. Предполагается, что активирующими стимулами для фагоцитарных клеток явились цитокины и, в частности, интерферон, продукция которого усиливается под воздействием препарата. Увеличивается также содержание натуральных киллеров - НК-клеток, что позволяет характеризовать препарат как индуктор активности естественных киллеров. Таким образом, наличие у Арбидола иммуномодулирующей активности в отношении различных звеньев иммунитета предотвращает появление вторичной инфекции и развитие обострений хронических заболеваний, имеющихся у пациентов [6063]. Таблица 2 Влияние на риск развития заболевания и его осложнений, а также его клиническую симптоматику у детей Препарат Снижение риска Снижение риска Влияние на общую Сокращение продолжительноразвития ОРВИ/ развития осложпродолжительность сти симптомов (лихорадки, гриппа нений при ОРзаболевания при ОРинтоксикации, катаральных ВИ/гриппе ВИ/ гриппе симптомов) Арбидол Сезонная профиОстрый бронхит, 2,7-4,7 дня в зависимо1,1-3,6 дня [40] лактика: в 1,2-4,4 пневмония, отит — сти от категории детей [37] Постконтакт- в 4 раза [37-38] [37, 39] ная профилактика: на 85,1% [39] Ингавирин — — — — Римантадин — — — — Занамивир Сезонная профилактика: на 83% [43] Постконтактная профилактика: на 80% [41] Сезонная профилактика: 89% [43] Постконтактная профилактика: на 80% [41] На 58% у детей ≤ 12 лет [44] 1 день [42, 43] 1-2,5 дня [44, 46] Средний отит на 44% [47], пневмония на 53% [48] 1,5-3,1 дня [47, 45] 1-1,5 дня [47] Осельтамивир Осельтамивир и занамивир не обладают иммуномодулирующими свойствами. Осельтамивир не влияет на образование противогриппозных антител, в том числе на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа. Существуют данные, что лечение озельтамивиром позволяет значительно снизить уровень интерлейкина 6 (ИЛ-6) и ФНО-альфа маркеров воспалительного ответа на инфекционное заболевание по сравнению с плацебо [64-65]. Ингавирин оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона: вызывает повышение содержания интерферона в крови до физиологической нормы, стимулирует и нормализует сниженную альфаинтерферон-продуцирующую способность лейкоцитов крови, стимулирует гамма- интерферон-продуцирующую способность лейкоцитов. Вызывает генерацию цитотоксических лимфоцитов и повышает содержание НК-клеток. Противовоспалительное действие обу- словлено подавлением продукции ключевых провоспалительных цитокинов, снижением активности миелопероксидазы [56]. Влияние на риск развития заболевания и его осложнений, а также его клиническую симптоматику В табл. 3 и 4 представлены данные о влиянии Арбидола и других противовирусных препаратов на риск развития и течение ОРВИ и гриппа, а также их осложнений в различный возрастных группах. Как видно из табл. 2 и 3, Арбидол не уступает по своей профилактической и терапевтической эффективности существующим противовирусным препаратам, а часто превосходит их. Клинические исследования по Арбидолу с позиций доказательной медицины В настоящее время выделяют несколько уровней доказательности исследования, которые обозначают цифрами (от 3 до 5-7), и чем она меньше, тем большую достоверность имеют данные исследования. Сами исследования могут быть разделены на три категории по уровню доказательности (максимальная I категория): I категория - к ней относятся хорошо спланированные, крупные, рандомизированные, контролируемые исследования, данные метаанализа или систематических обзоров; II категория - к ней относятся когортные исследования и исследования типа случайконтроль; III категория - к ней относятся неконтролируемые исследования и консенсусы специалистов. Практические рекомендации по диагностике и лечению базируются как на результатах исследований, так и на экстраполяции этих данных. С учетом этого обстоятельства рекомендации подразделяются на несколько уровней, которые принято обозначать латинскими буквами - А, В, С, D, Е (табл. 4). Рекомендации уровня А базируются на результатах исследований, относимых к I катего- Таблица 3 Влияние на риск развития заболевания и его осложнений, а также его клиническую симптоматику у взрослых Препарат Снижение риска Снижение риска развиУменьшение общей Уменьшение продолжительразвития ОРВИ/ тия осложнений (бронпродолжительности ности симптомов (лихорадка, гриппа/сезонная хит, пневмония при ОРзаболевания при ОРинтоксикация, катаральные профилактика ВИ/гриппе) ВИ/гриппе симптомы) Арбидол Сезонная про1,7-2,65 дня [37, 49] 1,3-2,3 дня [37, 49] филактика: на 68,7% [37, 49] Постконтактная профилактика: на 86,3% [37, 49] Ингавирин Нет данных Нет данных Нет данных Нет данных Римантадин Занамивир Осельтамивир Сезонная профилактика: на 78,2% Постконтактная профилактика: на 90,3% [17] Сезонная профилактика: 69% Постконтактная профилактика 81% [50, 52] Сезонная профилактика: 87% Постконтактная профилактика: 84-89% [50, 52] В 2-9,6 раза [17] 1,6-3 [17] 1,6-3 дня [17] На 43% [53] 1-2,5 дня [50] 1,5 дня [42] На 67% [51] 1-2 дня [50] Кашель на 43% Лихорадка на 57% Миалгия на 42% [54] рии доказательности и, следовательно, отличаются наиболее высоким уровнем достоверности. Достоверность рекомендаций уровня В также довольно высока - при их формулировании используются материалы исследований II категории или экстраполяции исследований I категории доказательности. Рекомендации уровня С базиру- ются на основании неконтролируемых исследований и консенсусов специалистов (III категории доказательности) или содержат экстраполяции рекомендаций I и II категории. Качество самих публикаций по исследованиям в настоящее время рекомендуется оценивать с использованием вопросника Джадада, в котором макси- мальная оценка составляет 5 баллов. Очевидно, что для противовирусного препарата, применяемого при гриппе, необходимо выделить две группы клинических исследований, оценивающих его профилактическую и терапевтическую эффективность. Таблица 4 Уровни доказательности УроТерапия/профилактика, этиология/риск вень 1а Систематические обзоры (с однородностью) Рандомизированные клинические испытания (РКИ) 1b Отдельные РКИ (с узким доверительным интервалом) 1с Исследования по типу «Все или ничего» 2а 2с Систематические обзоры (с однородностью) когортных исследований Отдельные когортные исследования (включая низкокачественные РКИ, например, < 80% follow-up, то есть 20% выбывания) Outcomes Research. Экологические исследования За Систематические обзоры (с однородностью) исследований по типу случай-контроль Зb Отдельные исследования типа случай-контроль 4 Серии случаев (и низкокачественные когортные и исследования случай-контроль) 5 Мнение экспертов без точной критической оценки или основанные на данных физиологии 2b Таблица 5 Оценка качества проведенных клинических исследований по наиболее важным формальным критериям Критерий оценки Клиническое изучение Исследование профилактиКлиническое испытание у профилактической эфческой эффективности Арвзрослых в качестве профективности противобидола в эпидемию гриппа филактического противогриппозного препарата 1988 г. гриппозного средства новоАрбидол го химиопрепарата Арбидол Количество участников ис240 804 2012 следования Сформулирована ли цель Да Да Да исследования? Есть ли определение основНет Да Нет ных понятий? Валидны ли основные поня— Да — тия? Сформулирована ли гипотеНет Нет Нет за исследования изначально? Сформулированы ли критеНет Нет Да рии оценки эффективности вмешательства? Представлен ли дизайн исДа Да Нет следования? Позволяет ли дизайн исслеДа Да — дования достичь поставленных целей? Есть группы сравнения? Да Да Да Наличие рандомизации Да Да Да Валидны ли методы оценки эффективности вмешательства? Есть ли критерии включения? Есть ли критерии исключения? Репрезентативна ли выборка? Обоснованы ли выводы? Да Да Да Да Да Да Нет Нет Да Да Да Да Да Да Да 9 11 9 Суммарное количество баллов Максимальное количество баллов 14. Исследования по профилактической эффективности Арбидола В настоящее время существует 18 отечественных публикаций о профилактической эффективности Арбидола во время эпидемии гриппа. Нами для анализа были отобраны три официальных отчета о клинических исследованиях препарата, поскольку именно эти исследования стали правовой основой для последующего применения и дальнейшего изучения препарата. Клиническое изучение профилактической эффективности противогриппозного препарата Арбидол (приложение 1). Данное исследование описано как рандомизированное, с использованием идентичного плацебо - +2 балла по вопроснику Джадада. Исследование профилактической эффективности Арбидола в эпидемию гриппа 1988 г. (приложение 2). Данное исследование описано как рандомизированное, двойное слепое, с использованием иден- тичного плацебо и указанием числа выбываний пациентов из исследуемых групп - +4 балла по вопроснику Джадада. Клиническое испытание у взрослых в качестве профилактического противогриппозного средства нового химиопрепарата Арбидол (приложение 3). Данное исследование описано как рандомизированное (использовались таблицы случайных чисел), двойное слепое, с использованием идентичного плацебо - +4 балла по вопроснику Джадада. В табл. 5 представлены результаты оценки качества проведенных клинических исследований по наиболее важным формальным критериям. Как видно из них, набранное количество баллов колебалось от 64% до 78% от максимально возможного результата (в среднем 68%). По вопроснику Джадада средний балл анализируемых исследований составил 3,3 балла из максимально возможных 5 баллов. Таким образом, проведенный анализ позволяет сделать однозначный вывод о том, что по большинству оцениваемых критериев качественно проведенного клинического исследования работы по профилактической активности Арбидола находятся на уровне значительно выше среднего. Обращает на себя внимание, что 2 из 3 исследований по вопроснику Джадада набрали почти максимальное количество баллов. Сами же исследования профилактической эффективности Арбидола относятся к исследованиям I категории с уровнем не ниже 1b. Исследования терапевтической эффективности Арбидола В настоящее время существует 17 отечественных и 3 зарубежные публикации о терапевтической эффективности Арбидола при ОРВИ и гриппе. Нами для исследования были отобраны 2 публикации о клиническом исследовании препарата при гриппе. Эффективность и безопасность применения препарата Арбидол при гриппе (приложение 4). Данное исследование описано как рандомизированное (использовались таблицы случайных чисел), двойное слепое - +3 балла по вопроснику Джадада. Многоцелевое рандомизированное двойное слепое параллельное клиническое исследование лечебной эффективности препарата Арбидол (приложение 5). Данное исследование описано как рандомизированное (использовались таблицы случайных чисел), двойное слепое - +3 балла по вопроснику Джадада. В табл. 6 представлены результаты оценки качества проведенных клинических иссле- Таблица 6 Оценка качества проведенных клинических исследований по наиболее важным формальным критериям Критерий оценки Эффективность и безопасность Многоцелевое рандомизированное двойное применения препарата Арбидол слепое параллельное клиническое исследопри гриппе вание лечебной эффективности препарата Арбидол Количество участников исследо232 213 вания Сформулирована ли цель исслеДа Да дования? Есть ли определение основных Нет Нет понятий? Валидны ли основные понятия? Сформулирована ли гипотеза Нет Нет исследования изначально? Сформулированы ли критерии оценки эффективности вмешаДа Да тельства? Представлен ли дизайн исследоДа Да вания? Позволяет ли дизайн исследования достичь поставленных цеДа Да лей? Есть группы сравнения? Да Да Наличие рандомизации Валидны ли методы оценки эффективности вмешательства? Есть ли критерии включения? Да Да Да Да Да Да Есть ли критерии исключения? Да Да Репрезентативна ли выборка? Да Да Обоснованы ли выводы? Да Да Суммарное количество баллов 11 11 Максимальное количество баллов 14. дований по наиболее важным формальным критериям. Как видно из них, набранное количество баллов колебалось от 71% до 78% от максимально возможного результата (в среднем 5%). По вопроснику Джадада средний балл анализируемых исследований составил 3 балла из максимально возможных 5 баллов. Таким образом, проведенный анализ позволяет сделать однозначный вывод о том, что по большинству оцениваемых критериев качественно проведенного клинического исследования работы по терапевтической эффективности Арбидола также находятся на уровне значительно выше среднего. Сами же исследования по терапевтической эффективности Арбидола относятся к исследованиям I категории с уровнем не ниже 1b. Безопасность профилактики и терапии Арбидолом Одним из наиболее важных критериев для широкого при- менения препарата в популяции является не только его профилактическая и терапевтическая эффективность, но и безопасность применения. К проанализированным выше исследованиям необходимо добавить результаты еще двух двойных слепых исследований Арбидола, выполненных в Китае (приложение 4 и 5). Как видно из представленных данных, Арбидол обладает минимальным количеством побочных эффектов, что повышает приверженность к терапии пациентов, а для врачей делает возможным «популяционное» назначение препарата. Обсуждение результатов Широкое применение в России и включение в список жизненно важных лекарственных средств оригинального отечественного этиотропного противовирусного препарата Арбидол, предназначенного для лечения и профилактики гриппа А и В, а также других ОРВИ базируется на убедительных данных, которые отвечают требованиям доказательной медицины. Противовирусная активность и механизм вирусспецифического действия Арбидола убедительно доказана в многочисленных доклинических исследованиях, выполненных не только в ведущих научных центрах России, но также США, Великобритании, Австралии, Франции, Китая и других стран. В клинических исследованиях по профилактической и терапевтической эффективности Арбидола участвовали соответственно более 12 400 и 1400 лиц. Анализ публикаций по применению Арбидол позволяет сделать вывод о том, что в настоящее время препарат хорошо изучен, имеет обоснованно высокую степень доказательности применения и в дальнейшем не требуется доказывать уже ранее доказанную высокую эффективность и безопасность применения. Таблица 7 Частота побочных эффектов при применении Арбидола и других противовирусных препаратов Препарат ЖКТ ЦНС ДыхательАллергиДругие ная система ческие реакции Арбидол [55] Аллергические реакции Ингавирин Аллергиче[56] ские реакции Римантадин Тошнота, потеря апСнижение способности к концен[17, 57] петита 1-3%, сухость трации внимания 2%, бессонница слизистой оболочки 3%, головокружение 2%, головполости рта 2%, аноная боль 1%, нервозность 2%, рексия 2%, тошнота чрезмерная утомляемость 1% 2%, гастралгия 1% Занамивир [59] Бронхоспазм, Сыпь, кразатруднение пивница, дыхания, меотек лица, нее 1/10 000 гортани 1/10 000 Осельтамивир Тошнота 10%, рвота Бессонница 1%, головокружение Заложенность Боль в гор[54, 58] 9% диарея 5,5%, боль 0,9%, головная боль 1,5% сланоса 0,6%, ле 0,8% в животе бость, чувство усталости кашель 0,9% Приложения Приложение 1 Раздел документа Описание Название и абстракт Клиническое изучение профилактической эффективности противогриппозного препарата Арбидол. Исследование проводилось Ленинградским научно-исследовательским институтом эпидемиологии и микробиологии имени Пастера. Отчет 1984-1985 гг. МЕТОДЫ (рандомизированное плацебо-контролируемое сравнительное с римантадином КИ) Участники Критерии включения: наличие первичного больного гриппом в очаге Вмешательства В эпидемию гриппа В 1984 г.: Группа (48 чел.) Арбидол 200 мг 1 раз в день, 5 дней. Группа (82 чел.) плацебо Арбидола, по схеме, аналогичной схеме Арбидола В эпидемию гриппа A/H3N2 1985 г.: Группа (36 чел.) Ремантадин по схеме, аналогичной схеме Арбидола. Группа (33 чел.) плацебо Арбидола, по схеме, аналогичной схеме Арбидола. Исходы Размер выборки 1) Заболеваемость в течение 3 периодов: a) за неделю до химиопрофилактики; b) в период химиопрофилактики; c) в течение недели после химиопрофилактики. 2) Индекс эффективности 3) Коэффициент эффективности 240 человек Рандомизация Использовалась, генерация последовательности случайных чисел Утаивание распределения Нет данных Выполнение Нет данных Ослепление Есть указание, что препараты были зашифрованы Статистические методы Нет данных «Поток участников» Проводился анализ согласно распределению в группы у 240 человек. Нет данных о количестве выбывших из исследования пациентов. Набор участников происходил в 1984-1985 гг., по данным регистрации первичных больных гриппом в семейных очагах Нет данных ЦЕЛИ РЕЗУЛЬТАТЫ «Набор участников» Характеристики участников Количество проанализированных случаев 240 из 240 случаев Исходы и оценка Дополнительный анализ 1984г.: Группа Арбидола: из 48 взрослых, контактировавших с 21 больным гриппом, заболел 1 человек, заболеваемость 2,1 на 100 человек. Группа плацебо: из 82 взрослых, контактировавших с 43 больными гриппом, заболело 13 человек, заболеваемость 15,8 на 100 человек. ИЭ Арбидола в сравнении с плацебо 7,3 (Р < 0,01) КЭ Арбидола 86,3 (Р < 0,01) 1985г.: Группа Арбидола: из 36 взрослых, контактировавших с 20 больными гриппом, заболел 1 человек, заболеваемость 2,7 на 100 человек. Группа римантадина: из 41 взрослого, контактировавшего с 24 больными гриппом, заболели 5 человек, заболеваемость 12,2 на 100 человек. Группа плацебо: из 33 взрослых, контактировавших с 20 больными, заболело 6 человек, заболеваемость 18,2 на 100 человек. ИЭ Арбидола в сравнении с плацебо 6,7 (Р < 0,01) КЭ Арбидола 85,1 (Р < 0,01) ИЭ Арбидола в сравнении с ремантадином 4,5 КЭ 77,8 (Р < 0,01) — Неблагоприятные события Нет данных Интерпретация Результаты исследования свидетельствуют о превосходстве Арбидола над плацебо и ремантадином при профилактике гриппа в семейных очагах гриппа А и В. В исследовании не указаны критерии включения и исключения пациентов, не описаны схемы назначения препаратов сравнения Обобщаемость В отчете не представлена характеристика участников исследования (пол, возраст, вредные привычки, тяжесть заболевания и др.), что не позволяет определить популяцию для использования данных исследования. ОБСУЖДЕНИЕ Приложение 2 Раздел документа и тема Название и абстракт Участники Описание Клиническое изучение профилактической эффективности Арбидола в эпидемию гриппа 1988 г. Исследование проводилось ЛенНИИЭМ им. Пастера и Военно-медицинской академией ВВЕДЕНИЕ (обоснование) МЕТОДЫ (рандомизированное плацебо-контролируемое сравнительное с римантадином КИ) 804 человека. Критерии включения — здоровые люди мужского пола от 18 до 19 лет Вмешательства Пять групп: Арбидол 0,2 г однократно в неделю 20 дней, курсовая доза — 6 табл., 156 чел. Арбидол 0,1 г 2 раза в день, однократно в неделю 20 дней, курсовая доза — 6 табл., 170 чел. Арбидол 0,1 г в день, 20 дней, курсовая доза — 20 табл., 175 чел. Римантадин 1 табл. В день, 20 дней, курсовая доза — 20 табл., 160 чел. Плацебо 20 дней, курсовая доза — 20 табл., 143 чел. Цели Изучение профилактической эффективности гриппа в эпидемию гриппа по сравнению с ремантадином и плацебо Число заболевших после 20-дневного профилактического курса. Число заболевших после дополнительного 10-дневного профилактического курса Исходы Размер выборки 804 человека Рандомизация Использовалась, генерация последовательности случайных чисел Утаивание распределения Нет данных Выполнение Нет данных Ослепление Есть данные о раздаче плацебо в группах 1 и 2 в промежутках между приемом препарата Статистические методы Нет данных РЕЗУЛЬТАТЫ «Поток участников» Проводился анализ «согласно протоколу» (регулярно принимавшие препарат пациенты были включены в анализ) «Набор участников» Набор участников происходил в 1988 г. Характеристики участников Нет данных. Нет данных о сопоставимости групп на момент начала исследования Количество проанализированных случаев Исходы и оценка Дополнительный анализ 601 случай (74% от включенного количества больных). Количество выбывших пациентов по группам: 1. Группа-29 чел (18,5%). 2. Группа — 52 чел. (30,5%). 3. Группа — 39 чел. (22,2%). 4. Группа — 83 чел. (51,8%). 5. Группа — 0 чел. (никто не выбывал) Количество заболевших гриппом после 20-дневного профилактического курса по группам: 1. Группа: 19 из 127 человек (14,96%). ИЭ по отношению к плацебо 1,59. 2. Группа: 9 из 118 человек (7,63%). ИЭ по отношению к плацебо 3,12. 3. Группа: 16 из 136 человек (11,76%). ИЭ по отношению к плацебо 2,03. 4. Группа: 6 из 77 человек (7,79%). ИЭ по отношению плацебо 3,05. 5. Группа: 34 из 143 человек (23,78%) — Неблагоприятные события Учитывалось в конце исследования с помощью анонимного анкетирования. Количество нежелательных побочных реакций приведено для плацебо и Ремантадина, при применении Арбидола нежелательных побочных реакций не выявлено Интерпретация Результаты исследования свидетельствуют о превосходстве Арбидола над плацебо при профилактике гриппа в период эпидемии. Однако в группах Арбидола выбыло большое количество пациентов без указания причин (в группе 1 — 29 чел. (18,5%), в группе 2 — 52 чел (30,5%), в группе 3 — 39 чел. (22,2%)) ОБСУЖДЕНИЕ Обобщаемость В отчете не представлена характеристика участников исследования (пол, возраст, вредные привычки, тяжесть заболевания и др.), что не позволяет определить популяцию для использования данных исследования Приложение 3 Раздел документа и тема Название и абстракт Описание Клинические испытания у взрослых в качестве профилактического противогриппозного средства нового химиопрепарата Арбидол. Исследование проводилось ВНИИ гриппа ВВЕДЕНИЕ (обоснование) МЕТОДЫ (рандомизированное плацебо-контролируемое КИ) Участники 2012 человек. Амбулаторные условия (промышленные предприятия, организованные коллективы). Критерии включения: взрослые люди. Критерии исключения: ИБС, гипертония И-Ill ст., нарушения функций почек, печени, тиреотоксикоз, беременность Вмешательства 12 групп: 1. Арбидол 0,2 г — 16 дней, 124 человека в организованном коллективе, 1988 г.; 2. плацебо — 16 дней, 140 человек в организованном коллективе, 1988 г.; 3. Арбидол 0,2 г -16-18 дней, 140 человек в организованном коллективе, 1989 г.; 4. плацебо — 16-18 дней, 96 человек в организованном коллективе, 1989 г.; 5. Арбидол 0,2 г — 12 дней, 100 человек на промышленном предприятии, 1988 г.; 6. плацебо — 12 дней, 100 человек на промышленном предприятии, 1988 г.; 7. Арбидол 0,2 г — 14 дней, 38 человек на промышленном предприятии, 1989 г.; 8. плацебо — 14 дней, 31 человек на промышленном предприятии, 1989 г.; 9. Арбидол 0,2 г — 10 дней, 213 человек на промышленном предприятии, 1989 г.; 10. плацебо — 10 дней, 239 человек на промышленном предприятии, 1989 г.; 11. Арбидол 0,2 г — 10 дней, 394 человека на промышленном предприятии, 1989 г.; 12. плацебо — 10 дней, 397 человек на промышленном предприятии, 1989 г. Цели Сравнение профилактической эффективности препарата Арбидол по сравнению с плацебо при гриппе и ОРЗ 1. Заболеваемость гриппом и ОРЗ. 2. Продолжительность болезни. 3. Частота осложнений Исходы Размер выборки 2012 человек. Рассчитывался ли необходимый объем выборки и каким способом производился расчет, не указано. Не указано, существовали ли условия промежуточного анализа и условия досрочного прекращения исследования Рандомизация Использовалась, с помощью таблиц случайных чисел Утаивание распределения Нет данных Выполнение Нет данных Ослепление Использовались таблетки плацебо, идентичные по виду Арбидолу, других данных нет Статистические методы Статистическая достоверность различий показателей оценивали с помощью t-критерия Стьюдента РЕЗУЛЬТАТЫ «Поток участников» Проводился анализ согласно распределению в группы «Набор участников» Набор участников проходил в 1988-1989 гг. Характеристики участников Нет характеристики участников. Нет данных о сопоставимости групп на момент начала исследования Количество проанализирован- 2012 человек ных случаев Исходы и оценка 1. Профилактический курс Арбидолом: a. 18 дней, ИЭ 2,65, продолжительность одного случая заболевания гриппом сократилось на 0,5 дня в эпидемию 1988 г., на 0,7 дня в эпидемию 1989 года. b. 12 дней — снижение заболеваемости в 3 раза, средней продолжительности заболевания на 2,4 дня. c. 10 дней — ИЭ 2,0 и 3,8 на предприятиях Ленинграда и Северодвинска соответственно. На предприятии г. Перми: ИЭ 2,5, снижение средней продолжительности заболевания на 0,5 дня. При профилактике Арбидолом наблюдалась активная выработка эндогенного интерферона у 70% обследованных лиц с кратностью нарастания титра в 5,3 раза, что значительно превышало показатели в контрольной группе. 2. Наименее эффективен курс профилактики Арбидолом в течение 16 дней с предварительной вакцинацией. ИЭ 1,3. Установлен факт пролонгации профилактического действия Арбидола в течение 4-5 месяцев после профилактического курса. Снижение показателей заболеваемости среди курсантов организованного коллектива в 1,6 раза; среди рабочих промышленных предприятий Ленинграда и Перми в 1,4 и 3,6 раза соответственно Дополнительный анализ - Неблагоприятные события Проводился массовый ежедневный опрос на предмет появления нежелательных побочных реакций. Не выявлено жалоб на Арбидол. Данные о развитии нежелательных побочных реакций на плацебо нет Интерпретация В отчете исследования показана эффективность Арбидола в сравнении с плацебо. В исследование включено большое количество участников, однако отсутствие информации о характеристиках участников групп делает затруднительным объединение результатов каждой ветви исследования и суммарную оценку эффективности Арбидола ОБСУЖДЕНИЕ Обобщаемость В отчете не представлена характеристика участников исследования (пол, возраст, вредные привычки, тяжесть заболевания и др.), что не позволяет определить популяцию для использования данных исследования Приложение 4 Эффективность и безопасность арбидола в лечении гриппа Wang М. Z., Cai В. Q., Li L. У., Lin J. Т., Su N., Yu Н. X., Gao Н., Zhao J. Z, Liu L. Efficacy and safety of arbidol in treatment of naturally acquired influenza. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2004 Jun; 26 (3): 289-293. Цель: оценить эффективность и безопасность применения арбидола гидрохлорида при лечении вируса гриппа. Методы: проведение двойного слепого параллельного клинического исследования. Регистрация участников. Критерии включения: возраст - от 18 до 65 лет, с симптомами гриппа, обратившиеся в первые 36 часов от начала заболевания, с температурой 37,8 градусов и выше; эпидемический подъем заболеваемости гриппом. Испытуемые были разделены методом случайной выборки на 2 группы, одной группе был назначен Арбидол (200 мг 3 раза в день 5 дней), другой группе - плацебо. Результаты: в исследовании приняли участие 232 испытуемых, которым было назначено соответствующее лечение и за которыми осуществлялось наблюдение. Все испытуемые добровольно приняли участие в исследовании препарата (113 человек в группе Арбидола; 109 человек в группе плацебо). По различным причинам 22 испытуемых (9,3%) не смогли продолжить участие в исследовании. Завершили исследование 210 испытуемых, которые были определены как группа РР (это 102 человека в группе, которая принимала Арбидол, и 108 человек в группе плацебо). Лабораторно подтвержденный грипп был у 125 испытуемых, которых определили в группу PPi (59 человек в группе Арбидол и 66 человек в группе, которая принимала плацебо). В группе РРi общее улучшение состояния у пациентов, принимающих Арбидол, наступало быстрее, чем в группе плацебо. Средняя продолжительность заболевания у пациентов, принимающих Арбидол, составила 72 часа (95%-й доверительный интервал в 66,00-78,00 часов), а в группе плацебо - 96 часов (95%-й доверительный интервал в 87,46-104,54 часа). Средняя площадь под кривой зависимости выраженности симптомов гриппа от времени заболевания была значительно больше в группе Арбидола, чем в группе, принимающей плацебо. Средняя площадь под кривой (выраженность симптомов/время) составила 780,00 и 684,00 соответственно. Побочные эффекты были схожи как в группе Арбидола, так в группе, принимающей плацебо. Основные побочные эффекты - расстройство ЖКТ и повышение трансаминаз. Заключение: Арбидол является эффективным и безопасным препаратом при лечении гриппа на раннем этапе заболевания. Приложение 5 Многоцентровое рандомизированное двойное слепое параллельное клиническое исследование лечебной эффективности арбидол гидрохлорида в таблетках L. I. U. Hong-bo, Q.U. Wen-xiu, L. I. Sheng-qi. Multicenter randomized double blind parallel clinical trial of arbidol hydrochloride tablet. The Chinese Journal of Clinical Pharmacology, 2006, 06. Цель: изучить эффективность и безопасность арбидола гидрохлорида в таблетках в лечении гриппа. Методы исследования: проведено двойное слепое параллельное клиническое исследование. Испытуемые были разделены методом случайной выборки на 2 группы: экспериментальную (108 случаев заболевания) и контрольную (105 случаев), пациенты которых принимали Арбидол или рибавирин в таблетках, по 200 мг 3 раза в сутки в течение 6 дней. Результаты: уровень клинической эффективности в группах, применяющих Арбидол и рибовирин, составил 91,67% и 84,47% соответственно (результаты РР-анализа, Р > 0,05), а коэффициент выздоровления составил 82,41% и 74,76% соответственно. Процент неблагоприятных явлений составил 7,62% и 5,71% в экспериментальной и контрольной группах. Результаты обеих групп не имеют существенных различий (Р > 0,05). Заключение: Арбидол является эффективным и легко переносимым препаратом для лечения гриппа на ранней стадии болезни. Литература 1. Laver W. G., Bischofberger N., Webster R. G. Disarming Flu Viruses // Scientific American. 1999. V. 280. P. 78-87. 2. FDA. Antiviral Drug Advisory Committee. Gaithersburg: Centre for Drug Evaluation and Research. 2002. P. 1-266. 3. Hayden F. WHO Guidelines on the Use of Vaccines and Antivirals during Influenza. Annex 5Considerations for the Use of Antivirals during an Influenza pandemic, Geneva, 2-4 October, 2002. 4. Hay A. Amantadine and Rimantadine-Mechanisms. In book: Antiviral Drug Resistance, D. Richman (ed), John Willey and Sons Ltd, UK (1996), 44-58. 5. Belshe, Burk B., Newman F. et al. Drug resistance and mechanism of action amantadine on influenza A viruses//J.Inf. Dis. 1989. 159. 430-435. 6. Boriskin Y., Leneva I., Pecheur E. et al. Arbidol: a broad-spectrum antiviral compound that bloks viral fusion // Current Med. Chem. 2008. Vol. 15. 997-1005 (Review Invited, English). 7. Leneva I. A., Russell R.J., Boriskin Y.S. et al. Characteristics of arbidolresistant mutants of influenza virus: implications for the mechanism of antiinfluenza action of arbidol // Antiviral Res. 2009. Vol. 81. P. 132140. 8. Ленева И. А., Федякина И. Т., Гуськова Т. А., Глушков Р. Г. Чувствительность различных штаммов вируса гриппа к арбидолу. Изуче- ние эффекта арбидола на репродукцию вируса гриппа А в комбинации с различными противовирусными препаратами //Терапевтический архив. 2005, № 8. С. 84-88. 9. Федякина И. Т., Ленёва И. А., Ямникова С. С. и др. Чувствительность вирусов гриппа А/Н5, изолированных от диких птиц на территории России, к арбидолу в культуре клеток MDCK // Вопросы вирусологии. 2005. № 6. С. 22-25 10. Бурцева Е., Шевченко Е., Белякова Н. и др. Мониторинг чувствительности эпидемических штаммов вирусов гриппа изолированных в России к этиотропным препаратам // Вопросы вирусологии. 2009. 54 (5): 24-87. 11. Бурцева Е.И., Шевченко Е. С., Ленева И. А. и др. Чувствительность к римантадину и Арбидолу вирусов гриппа, вызвавших эпидемические подъемы заболеваемости в России в сезоне 2004-2005 г. // Вопросы вирусологии. 2007. № 2. С. 24-29. 12. Львов Д. К., Бурцева Е. И., Прилипов А. Г. и др. Изоляция 24.05.2009 и депонирование в Государственную коллекцию вирусов (ГКВ N 2452 от 24.05.2009) первого штамма A/Moscow/01/2009 (H1N1) swl, подобного свиному вирусу А (Н1 N1) от первого выявленного 21.05.2009 больного в г.Москве // Вопросы вирусологии. 2009. Т. 54, №6. С. 10-14. 13. Романовская А. А., Дурыманов А. М., Шаршов К. А. и др. Изучение чувствительности вирусов гриппа A (H1N1), вызвавших заболевания в апреле-мае 2009 года, к противовирусным препаратам в культуре клеток MDCK // Антибиотики и химиотер. 2009. Т. 54, № 5-6. С. 41-47. 14. Shi L., Xiong Н., Не J. et al. Antiviral activity of arbidol against influenza A virus, respiratory syncytial vi- rus, rhinovirus, coxsackie virus and adenovirus in vitro and in vivo // Arch. Virol. 2007. Vol. 152. P. 1447. 15. Ленёва И. А., Федя кина И. Т., Еропкин М.Ю., Гудова Н. В., Романовская А. А., Даниленко Д. М, Виноградова С. М., Лепешкин А. Ю., Шестопалов А. М. Изучение противовирусной активности отечественных противогриппозных химиопрепаратов в культуре клеток и на модели животных // Вопросы вирусологии. 2010. Петров В.И., Ленева И.А., Недогода С.В. «Применение отечественного противовирусного препарата с позиции доказательной медицины» Литература 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. Laver W. G., Bischofberger N., Webster R. G Disarming Flu Viruses // Scientific American. 1999. V 280. P. 78-87. FDA. Antiviral Drug Advisory Committee. Gaithersburg: Centre for Drug Evaluation and Research. 2002. P. 1-266. Hayden F. WHO Guidelines on the Use of Vaccines and Antivirals during Influenza. Annex 5-Considerations for the Use of Antivirals during an Influenza pandemic, Geneva, 2-4 October, 2002. Hay A. Amantadine and Rimantadine-Mechanisms. In book: Antiviral Drug Resistance, D. Richman (ed), John Willey and Sons Ltd, UK (1996), 44-58. Belshe, Burk B., Newman F. et al. Drug resistance and mechanism of action amantadine on influenza A viruses // J. Inf. Dis. 1989. 159. 430-435. Boriskin Y., Leneva I., Pecheur E. et al. Arbidol: a broad-spectrum antiviral compound that bloks viral fusion // Current Med. Chem. 2008. Vol. 15. P. 997-1005 (Review Invited, English). Leneva I. A., Russell R. J., Boriskin Y. S. et al. Characteristics of arbidol-resistant mutants of influenza virus: implications for the mechanism of anti-influenza action of arbidol // Antiviral Res. 2009. Vol. 81. Р. 132-140. Ленева И. А., Федякина И. Т., Гуськова Т. А., Глушков Р. Г. Чувствительность различных штаммов вируса гриппа к арбидолу. Изучение эффекта арбидола на репродукцию вируса гриппа А в комбинации с различными противовирусными препаратами // Терапевтический архив. 2005, № 8. C. 84-88. Федякина И. Т., Ленёва И. А., Ямникова С. С. и др. Чувствительность вирусов гриппа А /Н5, изолированных от диких птиц на территории России, к арбидолу в культуре клеток MDCK // Вопросы вирусологии. 2005. № 6. С. 22-25 Бурцева Е., Шевченко Е., Белякова Н. и др. Мониторинг чувствительности эпидемических штаммов вирусов гриппа изолированных в России к этиотропным препаратам // Вопросы вирусологии. 2009. 54 (5): 24-87. Бурцева Е. И., Шевченко Е. С., Ленева И. А. и др. Чувствительность к римантадину и Арбидолу вирусов гриппа, вызвавших эпидемические подъемы заболеваемости в России в сезоне 2004-2005 г. // Вопросы вирусологии. 2007. № 2. С. 24-29. Львов Д. К., Бурцева Е. И., Прилипов А. Г. и др. Изоляция 24.05.2009 и депонирование в Государственную коллекцию вирусов (ГКВ N 2452 от 24.05.2009) первого штамма A/Moscow/01/2009 (H1N1) swl, подобного свиному вирусу A (H1N1) от первого выявленного 21.05.2009 больного в г. Москве // Вопросы вирусологии. 2009. Т. 54, № 6. С. 1014. Романовская А. А., Дурыманов А. М., Шаршов К. А. и др. Изучение чувствительности вирусов гриппа A(H1N1), вызвавших заболевания в апреле-мае 2009 года, к противовирусным препаратам в культуре клеток MDCK // Антибиотики и химиотер. 2009. Т. 54, № 5-6. С. 41-47. Shi L., Xiong H., He J. et al. Antiviral activity of arbidol against influenza A virus, respiratory syncytial virus, rhinovirus, coxsackie virus and adenovirus in vitro and in vivo // Arch. Virol. 2007. Vol. 152. P. 1447. Ленёва И. А., Федякина И. Т., Еропкин М. Ю., Гудова Н. В., Романовская А. А., Даниленко Д. М, Виноградова С. М., Лепешкин А. Ю., Шестопалов А. М. Изучение противовирусной активности отечественных противогриппозных химиопрепаратов в культуре клеток и на модели животных // Вопросы вирусологии. 2010. Логинова С. Я., Борисевич С. В., Лыков М. В. и др. Изучение эффективности ингавирина in vitro в отношении мексиканского пандемического подтипа H1N1 вируса гриппа А/штамма А/California/04/2009 и А/штамма A/California/07/2009 // Антитбиотики и химиотер. 2009. Т. 54, № 3-4. С. 15-20. Zlydnikov D. M., Kubar O. I., Kovaleva T. P., Kamforin L. E. Study of rimantadine in the USSR: a review of the literature. (Review) //Rev. Infect. Dis. 1981. V. 3. P. 408-421. Barnett J. M., Gadman A., Gor D. еt al. Zanamivir susceptibility. Monitoring and characterization of influenza virus clinical isolates obtained during phase II clinical efficacy studies // Antimicrbial. Agents and Chemotherapy. 2000. V. 44. P. 78-87. McKimm-Breshkin J., Trivedi T., Hampson A. еt al. Neuraminidase sequence analysis and susceptibilities of influenza virus clinical isolates to zanamivir and oseltamivir // Antimicrob. Agents Chemotherapy. 2003. V 47. P. 2264-2272. Mendel D. B., Sidwell R. W. Influenza virus resistance to neuraminidase inhibitors // Drug Resist. Updates. 1998, 1, 184189. 21. Monto A. Viral susceptibility and the choice of influenza antivirals // Clinical Infectious Diseases. 2008. Vol. 47. P. 346-348. 22. Kiso M., Mitamura K., Sakai-Tagawa Y. et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study // Lancet . 2004. V 364. P. 759-765. 23. Гуськова Т. А. и Глушков Р. Г. Арбидол - иммуномодулятор, индуктор интерферона, антиоксидант. М., 1999. 24. Liu M. Y., Wang S., Yao W. F., Wu H. Z., Meng S. N., Wei M. J. // Clin Ther. 2009, Apr; 31 (4): 784-792. Pharmacokinetic properties and bioequivalence of two formulations of arbidol: an open-label, single-dose, randomized-sequence, two-period crossover study in healthy Chinese male volunteers. 25. Liu X., Chen X. H., Zhang Y. Y., Liu W. T., Bi K. S. Determination of arbidol in rat plasma by HPLC-UV using cloud-point extraction // J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2007, Sep 1; 856 (1-2): 273277. 26. Liu X., Huang Y. W., Li J., Li X. B., Bi K. S., Chen X.H. Determination of arbidol in human plasma by LC-ESI-MS // J Pharm Biomed Anal. 2007, Jan 4; 43 (1): 371-375. 27. Metz R., Muth P., Ferger M., Kukes V. G., Vergin H. Sensitive high-performance liquid chromatographic determination of arbidol, a new antiviral compound, in human plasma // J Chromatogr A. 1998, Jun 12; 810 (1-2): 63-69. 28. Vargus-Adams J. N., McMahon M. A., Michaud L. J., Bean J., Vinks A. A. Pharmacokinetics of amantadine in children with impaired consciousness due to acquired brain injury: preliminary findings using a sparse-sampling technique. PM R. 2010. 29. Morrison D., Roy S., Rayner C., Amer A., HowardD., Smith J. R., Evans T. G. A randomized, crossover study to evaluate the pharmacokinetics of amantadine and oseltamivir administered alone and in combination. PLoS One. 2007. 30. Hayden F. G, Minocha A., Spyker D. A., Hoffman H. E. Comparative single-dose pharmacokinetics of amantadine hydrochloride and rimantadine hydrochloride in young and elderly adults // Antimicrob Agents Chemother. 1985, Aug; 28 (2): 216-221. 31. Karie S., Launay-Vacher V., Janus N., Izzedine H., Deray G Pharmacokinetics and dosage adjustment of oseltamivir and zanamivir in patients with renal failure // Nephrol Dial Transplant. 2006, Dec; 21 (12): 3606-3608. 32. Macdonald S. J., Cameron R., Demaine D. A., Fenton R. J., Foster G., Gower D., Hamblin J. N., Hamilton S., Hart G J., Hill A. P., Inglis G G, Jin B., Jones H. T., McConnell D. B., McKimm-Breschkin J., Mills G., Nguyen V., Owens I.J., Parry N., Shanahan S. E., Smith D., Watson K. G, Wu W. Y., Tucker S. P. Dimeric zanamivir conjugates with various linking groups are potent, long-lasting inhibitors of influenza neuraminidase including H5N1 avian influenza // j Med Chem. 2005. 33. Fleming D. M. Zanamivir in the treatment of influenza // Expert Opin Pharmacother. 2003, May; 4 (5): 799-805. 34. Wildschut E. D., de HoogM., Ahsman M. J., Tibboel D., Osterhaus A. D., Fraaij P L. Plasma concentrations of oseltamivir and oseltamivir carboxylate in critically ill children on extracorporeal membrane oxygenation support. PLoS One. 2010. 35. Davies B. E. Pharmacokinetics of oseltamivir: an oral antiviral for the treatment and prophylaxis of influenza in diverse populations // J Antimicrob Chemother. 2010, Apr; 65, Suppl 2: ii5-ii10. Review. 36. Dutkowski R., Smith J. R., Davies B. E. Safety and pharmacokinetics of oseltamivir at standard and high dosages // Int J Antimicrob Agents. 2010. 37. Ленева И. А., Гуськова Т. А. Арбидол - эффективный препарат для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ: обзор результатов // Русский медицинский журнал. 2008, т. 16, № 29. 38. Селькова Е. П., Семененко Т. А., Учайкин В. Ф. Профилактическая и лечебная эффективность Арбидола // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2005, № 1, 20. 39. Бурцева Е. И. Арбидол - специфический препарат для профилактики и лечения гриппа во время эпидемии и пандемии // Вопросы практической педиатрии. 2010, т. 5, № 1. 40. Крамарев С. А., Палатная Л. А., Литус В. И. Опыт применения Арбидола при лечении и профилактики гриппа и ОРВИ у детей на Украине // РМЖ. 2003. 21. С. 1050-1051. 41. Hayden F., Belshe R., Villanueva C. et al. Management of influenza in households: a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis // Journal of Infectious Diseases. 2004; 189: 4405-4449. 42. Highlights of prescribing information for Relenza. Drugs@FDA. 43. MosconaA. Neuraminidase inhibitors for influenz // N Engl J Med. 2005; 353: 1363-1373. 44. Wutzler P., Kossow K.-D., Lode H. Antiviral treatment and prophylaxis of influenza in primary care: German recommendations // Journal of Clinical Virology. 2004, 31, 84-91. 45. Aoki F. Y., MacleodM. D., Paggiaro P., Carewicz O. Early administration of oral oseltamivir increases the benefits of influenza treatment // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2003, 51, 123-129. 46. Antiviral Therapy and Prophylaxis for Influenza in Children, Committee on Infectious Diseases. Pediatrics. 2007; 119; 852860. 47. Whitley R. J., Hayden F. G., Reisinger K. S. et al. Oral oseltamivir treatment of influenza in children // Pediatr Infect Dis J. 2001; 20 (2): 127-133. 48. Patrick H. P., Moscona А. et al. Study of the Impact of Oseltamivir on the Risk for Pneumonia and Other Outcomes of Influenza, 2000-2005 // Medscape J Med. 2008; 10 (6): 131. 49. Якимова С. С. Стратегия противовирусной терапии при гриппе как лечение и профилактика тяжелых осложнений: обзор результатов клинических исследований препарата Арбидол // Consilium Medicum. 2010, т.12, № 4. 50. Moscona A. Neuraminidase inhibitors for influenz // N Engl J Med. 2005; 353: 1363-1373. 51. Kaiser L., Wat C., Mills T. et al. Impact of oseltamivir treatment on influenza related lower respiratory tract complications and hospitalizations // Arch. Intern. Med. 2003; 163: 1667572.4. FDA. 52. Arnold S. Monto The role of antivirals in the control of influenza // Vaccine. 2003, 21, 1796-1800. 53. Lalezari J., Campion K., Keene O., Silagy C. Zanamivir for the treatment of influenza A and B infection in high-risk patients: a pooled analysis of randomized controlled trials // Arch Intern Med. 2001, Jan 22; 161 (2): 212217. 54. Teanor J. J., Hayden F. Gю, Vrooman P. S. et al. Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza: a randomized controlled trial // JAMA. 2000; 283: 1016524. 55. Инструкция по медицинскому применению препарата Арбидол. 56. Инструкция по медицинскому применению препарата Ингавирин. 57. Dolin R., Reichman R. C., Madore H. P., MaynardR., Linton P N., Webber-Jones J. Controlled trial of amantadine and rimantadine in the prophylaxis of influenza A infection // N Engl J Med. 1982; 307: 580-584. 58. Nicholson K. G., Aoki F. Y., Osterhaus A. D. et al. Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza: a randomised controlled trial. Neuraminidase Inhibitor Flu Treatment Investigator Group // Lancet 2000; 355: 184518 59. Инструкция по медицинскому применению препарата Занамивир. 60. Борисова А. М., Артемова О. П., Заболотникова О. Д. Клинико-иммунологическая оценка эффективности применения арбидола у больных вторичными иммунодефицитами // Иммунология, 1996; 2: 58-61. 61. Обросова-Серова Н. П., Бурцева Е. И., Невский И. М. и др. Изучение защитного действия арбидола во время подъема респираторных заболеваний в 1990 г. // Вопросы вирусологии, 1999; 5: 380-381. 62. Ратников В. И., Ратникова Л. И. Исследования иммунотропных свойств противовирусного препарата арбидола. Сб. научн. трудов «Вирусные инфекции». Свердловск, 1991: 31-35. 63. Селькова Е. П., Грачева И. Ю., Готвянская Т. П., Данилина Г. А., Амарян М. П., Семененко Т. А. Изучение иммуномодулирующей активности арбидола // РМЖ. 2001. Т. 9. № 16-17. С. 728. 64. Hayden F. G., Treanor J. J., Fritz R. S. et al. Use of the oral neraminidase inhibitor oseltamivir in experimental human influenza: randomized, controlled trials for prevention andtreatment // JAMA. 1999; 282: 1240-1246. 65. Инструкция по медицинскому препарату Тамифлю.
