006297 - 1 - Изобретение относится к медицине и фармакологии

006297
Изобретение относится к медицине и фармакологии и может быть использовано в комплексном лечении больных с заболеваниями печени и желчевыводящих путей.
В отечественной медицинской практике широко распространен активированный углеродный сорбент в виде таблеток «Карболен», который кроме активированного угля содержит в качестве наполнителя и связующего крахмал, желатин, сахарный сироп [I].
Недостатком известного сорбента является понижение адсорбционной способности, а, следовательно, активной поверхности за счет блокировки наполнителем (крахмалом) части сорбционного пространства, что приводит к снижению эффективности энтеросорбента. Кроме того, описанные сорбенты, состоящие из частиц сферической формы, представляют собой высокодисперсные материалы. Применение
их в клинике показало, что они могут вызвать констипационные осложнения (запор). Кроме того, высокое содержание наполнителей требует высоких доз сорбентов для достижения терапевтического эффекта, что, как правило, осложняется нарушениями моторики, тошнотой, рвотой.
Известны углеродные сорбенты с повышенной сорбционной емкостью энтеросорбента по выделению токсичных веществ из организма человека, полученные путем смешивания и таблетизирования порошкообразного активированного угля на полимерной или древесной основе и порошкообразной микрокристаллической целлюлозы [2].
При использовании микрокристаллической целлюлозы в качестве наполнителя не происходит блокирования сорбционного пространства и активной поверхности активных углей. Кроме того, микрокристаллическая целлюлоза стимулирует работу кишечника. Следовательно, здесь достигается двойной эффект, обусловленный действием активированного угля как энтеросорбента, у которого полностью сохраняются сорбционные свойства, и микрокристаллической целлюлозы, стимулирующей деятельность желудочно-кишечного тракта.
Недостатком таблетизированных энтеросорбентов является не очень удобная форма для перорального введения, что особенно важно при лечении больных, находящихся в тяжелом состоянии.
Указанного недостатка лишены энтеросорбенты в виде энтеросгеля, применяемые в комплексном
лечении холестаза [3].
Задача изобретения - формирование ассортимента энтеросорбентов, эффективных для консервативной терапии печеночной недостаточности различной этиологии.
В соответствии с поставленной задачей предложен активированный углеродный энтеросорбент на
основе активированного угля, содержащий микрокристаллическую монокарбоксицеллюлозу и активированное углеродное волокно АУТ-МИ при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Активированное углеродное волокно АУТ-МИ
4,75
Микрокристаллическая монокарбоксилцеллюлоза (ликвоцель)
95,09
Метиловый эфир n-оксибензойной кислоты (нипагина)
0,16
Энтеросорбент «ДИАСОРБ» получают путем смешивания при комнатной температуре до однородного состояния субстанции микрокристаллической монокарбоксилцеллюлозы (ликвоцель) и активированного углеродного волокна АУТ-МИ в весовом соотношении 95,09:4,75. Затем вливают тонкой струйкой 10% спиртовой раствор метилового эфира n-оксибензойной кислоты (нипагина).
Энтеросорбент представляет собой однородную гелеобразную массу черного цвета, без запаха.
Сорбционная способность препарата по метиленовому голубому в пересчете на сухое вещество составляет не менее 133 мг/г.
Терапевтическую эффективность энтеросорбента оценивали в открытом сравнительном рандомизированном исследовании с учетом диагноза, возраста и пола пациентов на фоне терапии, проводимой
другими препаратами. Рандомизацию проводили в зависимости от порядка поступления пациентов с
данной патологией в отделение портальной гипертензии клиники. В исследование включались мужчины
и женщины в возрасте 18-70 лет.
Изучение терапевтической эффективности энтеросорбента «Диасорб» проведено в двух группах
больных с острыми и хроническими заболеваниями печени. В основную группу согласно протоколу испытаний было включено 29 пациентов с различными заболеваниями печени, в контрольную - 10 пациентов. Распределение больных основной и контрольной групп по полу и возрасту представлено в следующих таблицах.
Таблица 1. Распределение больных по полу
-1-
006297
Таблица 2. Распределение больных по возрасту
По характеру заболеваний больные основной группы распределились следующим образом.
Цирроз печени в стадии субдекомпенсации, осложненный синдромом портальной гипертензии - 21
человек.
Хронический активный гепатит с трансформацией в цирроз (в том числе и вирусный гепатит С) - 6
человек.
Острый токсико-аллергический гепатит - 2 человека.
В контрольной группе распределение больных по этому параметру было следующим.
Цирроз печени в стадии субдекомпенсации, осложненный синдромом портальной гипертензии - 5
человек.
Синдром портальной гипертензии, возникший на фоне синдрома Бадд-Хиари - 1 человек.
Хронический активный гепатит с трансформацией в цирроз - 2 человека. Острый токсикоаллергический гепатит - 2 человека.
Состояние пациентов и степень выраженности патологического процесса в основной и контрольной
группах было примерно одинаковым.
«Диасорб» назначали пациентам перорально по 15 мл в течение 21 дня 4 пациентам основной группы с выраженной печеночной недостаточностью (2-3 стадией), препарат назначали 2 раза в сутки. Курсовая доза препарата составляла 300-750 мл. Лечение больных было комплексным и включало в себя
наряду с приемом энтеросорбента дезинтоксикационную, реокоррегиррующую, противовоспалительную,
гепатопротекторную и, при необходимости, гормональную терапию.
В процессе испытаний ежедневно осуществлялся контроль за состоянием больных. Клинические и
лабораторные данные изучались и заносились в индивидуальную карту пациентов на 1, 5-7, и 14-16 сутки от момента начала испытаний. После прекращения приема препарата было осмотрено 12 пациентов,
поступивших в клинику для планового лечения или явившихся для контрольного осмотра.
Общий эффект
В процессе изучения терапевтической эффективности у всех пациентов основной и контрольной
групп наряду с переносимостью препарата и общеклиническими данными оценивались следующие параметры:
общий анализ крови (изучался на 1, 5-7, 14-16 сутки от момента начала лечения);
общий анализ мочи (изучался на 1,5-7,14-16 сутки от момента начала лечения);
биохимический анализ крови (изучался на 1,5-7,14-16 сутки от момента начала лечения);
уровень индикана в плазме крови по методике, основанной на гидролизе его соляной кислотой с
последующим окислением хлорным железом индоксила и тимол в индиголенгон (норма 0,87-3,13
мкмоль/л).
Выбор индикана в качестве маркера эффективности сорбционного действия «Диасорба» основан на
способности данного препарата «сорбировать» токсические субстанции из толстой кишки, где при данной патологии содержится большое количество продуктов гниения и брожения пищевых субстратов, в
частности индола, а индикан является его индикатором в крови.
Кроме того, всем пациентам выполнялись инструментальные исследования, результаты которых
учитывались при анализе эффективности лечебного действия изучаемого препарата.
Субъективная оценка испытуемого
Степень миелосупрессии
Побочные эффекты и осложнения со стороны различных органов и систем
Изменение параклинических показателей по данным лабораторных и инструментальных исследований.
Переносимость препарата оценивали следующим образом:
хорошая - отсутствие побочных эффектов и осложнений;
удовлетворительная - наличие незначительных побочных эффектов в процессе испытания, не требующих существенной коррекции и отмены препарата;
неудовлетворительная - появление побочных эффектов и осложнений, угрожающих жизни пациента.
Как показали исследования, энтеросорбент «Диасорб» хорошо переносится больными. У всех 29
пациентов основной группы переносимость препарата расценена как «хорошая». Пирогенных и аллергических реакций при применении энтеросорбента, а также каких-либо побочных эффектов, связанных с
-2-
006297
пероральным приемом «Диасорба» ни в один из дней посещения врачом-исследователем пациентов нами
не выявлено. Следует также указать, что лекарственная форма (гель без вкуса и запаха) является очень
удобной для перорального введения (ни один из пациентов в процессе приема препарата не предъявлял
жалоб на неудобства, связанные непосредственно с приемом лекарства).
Общее состояние пациентов основной группы в процессе лечения «Диасорбом» соответствовало
характеру заболевания и расценено в начале лечения как удовлетворительное у 18 больных, средней степени тяжести - у 7 больных и тяжелое - у 4 больных. В контрольной группе в удовлетворительном состоянии было 6 пациентов, 3 пациента - в состоянии средней тяжести и в тяжелом - 1 больной. В процессе комплексного консервативного лечения общее состояние больных как в основной, так и в контрольной группах несколько улучшалось. Однако следует заметить, что субъективное улучшение самочувствия у больных основной группы наблюдалось быстрее примерно к 4-5 суткам; в контрольной же группе к 6-7 суткам. Так, на фоне терапии «Диасорбом» исчезали жалобы диспептического характера (метеоризм, отрыжка, тошнота, диарея), снималась общая слабость, улучшался сон, появлялся аппетит (по всей
видимости вследствие снижения уровня эндогенной интоксикации, за счет снижения вклада «кишечного
фактора» в ее формирование).
Трем пациентам основной группы, находившимся в тяжелом состоянии, было принято решение
увеличить дозу «Диасорба» в 2 раза, начиная с третьих суток от начала лечения. Никаких побочных реакций в процессе наблюдения за этими больными замечено не было, а клинический эффект был более
выраженным.
Использование в комплексном лечении больных с хроническими заболеваниями печени энтеросорбента «Диасорб» не оказывало влияния на показатели центральной гемодинамики. ЧСС и уровень АД в
основной и контрольной группах больных был примерно одинаков и зависел от выраженности печеночной недостаточности и характера сердечной патологии.
Комплексное консервативное лечение с использованием «Диасорба» привело к улучшению состояния 28 из 29 больных основной группы (у 1 пациентки, находящиеся в состоянии гепаторгии комплексное лечение оказалось неэффективным), что составило 96,55%. В контрольной группе улучшение общего
самочувствия отмечено у 8 пациентов - 80%.
Таким образом, проведя анализ переносимости препарата и его влияния на общее самочувствие
больных с печеночной патологией, можно сделать следующие выводы:
1. Энтеросорбент «Диасорб» очень удобен в использовании, хорошо переносится больными и не
обладает побочными эффектами.
2. Применение «Диасорба» в комплексном лечении больных с печеночной патологией позволяет
быстрее нормализовать общее состояние больных и снизить клинические проявления эндогенной интоксикации.
3. Использование в лечении больных с острыми и хроническими заболеваниями печени «Диасорба»
не оказывает влияния на показатели центральной гемодинамики.
Таблица 3. Показатели общего анализа крови в основной и контрольной группах больных до начала лечения
-3-
006297
Таблица 4. Показатели общего анализа крови в основной и контрольной группах на 5-7 сутки от начала
лечения больных
При анализе общего анализа крови у пациентов основной и контрольной групп, взятого до начала
лечения (табл. 3) и через 5-7 (табл. 4), а также через 14 дней от начала лечения «Диасорбом» (табл. 5)
оказалось, что использование в комплексном лечении больных этого энтеросорбента не оказывало существенно влияния на показатели гемограммы (подробные данные по каждому пациенту приведены в приложении к отчету).
Таблица 5. Показатели общего анализа крови в основной и контрольной группах больных на 14 сутки
после начала лечения.
Имеющиеся по данным полученных результатов различия уровня гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, а также скорости оседания эритроцитов не носят статистически достоверный характер, р > 0,05, и не могут быть объяснены как реакция гематологических показателей на пероральный
прием «Диасорба».
Изучение основных параметров общего анализа мочи в сравниваемых группах показало, что использование в комплексном лечении «Диасорба» также не оказывало существенного влияния на динамику этих показателей.
Вместе с тем, в основной группе не зарегистрировано случаев снижения общего диуреза, появления
эритроцитов в общем анализе мочи (кроме пациентки, у которой состояние несмотря на лечение оставалось крайне тяжелым), что свидетельствует о том, что энтеросорбент не является нефротоксичным препаратом.
При изучении показателей биохимического анализа крови в основной и контрольной группах оказалось, что до начала комплексной консервативной терапии в обеих группах имелись выраженные изменения, свидетельствующие о нарушении основных функций печени. Так уровень билирубина в основной
группе составил 121,92±116,82 мкмоль/л, в контрольной 59,23±23,86 мкмоль/л, уровень ACT и АЛТ был
повышен в обеих группах больных в среднем в 2 раза. В процессе комплексного консервативного лечения наблюдалось снижение этих показателей в обеих группах пациентов. Как видно из табл. 6, 7, 8, в
основной группе нормализация основных биохимических параметров происходила быстрее, и наблюдалось значительное снижение уровня билирубина и печеночных ферментов через две недели от начала
терапии «Диасорбом», в то время как в контрольной группе этого не происходило.
При проведении статистического анализа полученных данных оказалось, что динамика уровня ACT и
билирубина, взятого на 14 сутки от начала лечения, носит статистически достоверный характер, р < 0,05 и
-4-
006297
свидетельствует о том, что использование в комплексном лечении больных с печеночной недостаточностью
«Диасорба» позволяет эффективно купировать синдром цитолиза печеночных клеток.
Таблица 6. Показатели биохимического анализа крови в основной и контрольной группах больных до
начала лечения
Таблица 7. Показатели биохимического анализа крови в основной и контрольной группах больных на 5-7
сутки от начала лечения
Учитывая то обстоятельство, что испытуемый сорбент сохраняет, по мнению разработчиков, свою
сорбционную активность в толстой кишке, нами проведен анализ уровня индикана в плазме крови пациентов обеих групп. Оказалось, что до начала исследования в обеих группах этот показатель был повышен
и составлял 5,42 ± 0,34 мкмоль/л в основной группе и 5,193 ± 0,30 мкмоль/л в контрольной.
Таблица 8. Показатели биохимического анализа крови в основной и контрольной группах больных на 14
сутки от начала лечения
Через 5-7 дней от начала лечения этот показатель в основной группе значительно снизился (4,15 ±
0,27 мкмоль/л), в то время как в контрольной практически не изменился. К 14 суткам на фоне терапии
«Диасорбом» этот параметр в основной группе составил 3,38 ± 0,24 мкмоль/л, что является верхней границей нормы, а в контрольной 4,72 ± 0,35 мкмоль/л. При статистической обработке полученных данных
оказалось, что снижение этого параметра в основной группе носит статистически достоверный характер
р < 0,05.
Таким образом, на основании анализа показателей общего анализа крови, общего анализа мочи и
основных биохимических параметров, характеризующих функцию печени, можно сделать следующие
выводы:
1. Использование в комплексном лечении больных с острыми и хроническими заболеваниями печени «Диасорба» позволяет существенно снизить «токсическую нагрузку на печень» и нормализовать основные биохимические параметры.
-5-
006297
2. «Диасорб» сохраняет свою сорбционную активность в толстой кишке и за счет сорбции токсических субстанций из этого отдела ЖКТ существенно снижает уровень эндогенной интоксикации в организме
3. Использование в комплексном лечении больных с заболеваниями печени «Диасорба» не оказывает влияние на показатели OAK и ОАМ пациентов.
В случае тяжелого состояния пациентов с печеночной недостаточностью суточную и курсовую дозу
препарата необходимо увеличить в два раза.
Использованная литература:
1. Государственная фармакопея СССР, (фармстатья 135). - Х издание. -М., 1968.
2. Патент РФ № 2129425, А61К 33/44, публ. 27.04.99, бюл. № 12.
3. Патент РФ № 2090211, А61К 47/00, публ. 20.09.97.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Энтеросорбент для терапии печеночной недостаточности, отличающийся тем, что энтеросорбент
содержит углеродный высокодисперсный материал и наполнитель при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Активированное углеродное волокно АУТ-МИ
4,75
Микрокристаллическая монокарбоксилцеллюлоза (ликвоцель)
95,09
Метиловый эфир n-оксибензойной кислоты (нипагина)
0,16
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
-6-