АТЕРОСКЛЕРОЗ . СТАТИНЫ доц
advertisement
АТЕРОСКЛЕРОЗ. СТАТИНЫ доц. Китура Е.М. Что такое атеросклероз? 9 Атеросклероз является медленно прогрессирующим процессом. 9 Атеросклероз – очень распространенное заболевание, которое часто является прямой или непрямой причиной смерти. 9 Наиболее часто атеросклероз поражает коронарные сосуды сердца, где, осложняясь разрывом бляшки и образованием тромба, может вызвать инфаркт миокарда, сосуды центральной нервной системы, где может вызвать инсульт и сосуды ног, где может вызвать их закупорку Факторы риска развития сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) ¾ Модифицируемые (изменяемые) z z z z z z Курение Повышенный холестерин Повышенное давление Oжирение Характер питания Малоподвижный образ жизни ¾ Немодифицируемые (неизменяемые) z z z Ишемическая болезнь сердца (ИБС) в семейном анамнезе Возраст Пол ПАТОГЕНЕЗ АТЕРОСКЛЕРОЗА Накопление окисленных липидов Активация клеток эндотелия Миграция воспалительных клеток Активация воспалительных клеток Перемещение гладкомышечных клеток Разрушение матрикса Пролиферация и синтез матрикса Формирование фиброзной покрышки Разрыв бляшки Агрегация тромбоцитов Факторы роста Факторы роста Тромбоз Апоптоз гладкомышечн ых клеток Развитие процесса атеросклероза Эндотелиальная дисфункция Пенистые Жировые клетки полоски С первой декады Частичное поражение Атерома С третьей декады Аккумуляция липидов Полное Фиброзная бляшка поражение/Разрыв бляшки С четвертой декады Гладкомышеч ные клетки и коллаген Тромбоз, гематома Доказано влияние 3 основных повреждающих факторов на артериальную стенку: z z Повышенный уровень холестерина и триглицеридов в крови Высокое артериальное давление z z Курение Что такое холестерин и почему он важен? ¾ Холестерин – это жироподобное вещество, которое образуется в печени и поступает с некоторыми продуктами. Холестерин необходим для организма: он входит в состав мембран клеток тела, используется для синтеза многих гормонов, витамина Д, желчных кислот, необходимых для пищеварения. На эти нужды достаточно небольшого ¾ количества холестерина в крови. ¾ Существуют разные виды холестерина. ¾ “Полезный” холестерин (липопротеиды высокой плотности (ЛПВП)). ¾ ¾ ¾ “Вредный” холестерин Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП). Триглицериды также являются одним из видов жиров в крови. Они тоже вредны, если их количество слишком большое Смертность на 1000 человек в год Связь уровня общего холестерина и смертности у пациентов с ИБС и без нее Без ИБС 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 < 5,2 5,2 - 6,2 С ИБС > 6,2 Общий холестерин (ммоль/л) РАННИЙ АТЕРОСКЛЕРОЗ липиды Липиды накапливаются в пространстве интимы, что приводит к рассройству функции эндотелиальных клеток РАННИЙ АТЕРОСКЛЕРОЗ lipid Активированные клетки эндотелия выделяют молекулы адгезии и вызывают хемотаксис воспалительных клеток, преимущественно моноцитов РАННИЙ АТЕРОСКЛЕРОЗ липиды Моноциты проникают в интиму превращаются в макрофаги и поглощают липиды с образованием пенистых клеток Активированные макрофаги выделяют цитокины и факторы роста, что стимулирует миграцию гладкомышечных клеток в интиму Мигрирующие гладкомышечные клетки меняют свой фенотип с контрактильного на репаративный ГЛАДКОМЫШЕЧНЫЕ КЛЕТКИ СОСУДОВ В АТЕРОСКЛЕРОЗЕ Проникают в интиму в ответ на воспаление Синтезируют матриксный компонент фиброзной покрышки Пытаются “залечить” повреждение Препятствуют разрыву бляшки СТАБИЛЬНАЯ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКАЯ БЛЯШКА Фиброзная покрышка (гладкомышечные клетки и матрикс) Эндотелиальные клетки Интимальные гладкомышечные клетки (репаративный фенотип) Липидное ядро адвентиция Медиальные гладкомышечные клетки (контрактильный фенотип) КЛИНИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА Тромботические осложнения разрыва атеросклеротической бляшки - главная причина острого коронарного синдрома Что определяет разрыву? склонность бляшки к 70 Инфаркт Инсульт Гангрена Аневризма 60 50 40 Клиническое проявление Кальцификация проявление осложнений атеросклероза: кровотечение, изъязвление, тромбоз 30 Фиброзная бляшка 20 Жировые полоски 10 0 (McGill et al., 1963) НЕСТАБИЛЬНАЯ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКАЯ БЛЯШКА Тонкая, разорванная фиброзная покрышка с тромбом Boyle et al. 1997 Плотная инфильтрация макрофагами Davies and Ho 1998 Воздействие воспалительных клеток на фиброзную покрышку Воспалительные клетки: ¾ Выделяют цитокины, которые подавляют пролиферацию гладкомышечных клеток и продукцию коллагена ¾ Выделяют MMPs (матриксные металлопротеины), разрушающие матрикс ¾ Выделяют цитокины, которые индуцируют апоптоз гладко-мышечных клеток ¾ Убивают гладко-мышечные клетки при прямом клеточном контакте Интимальные гладкомышечные клетки разрушаются Развитый атеросклероз Активированные макрофаги вызывают гибель интимальных гладкомышечных клеток и разрушают матрикс в фиброзной покрышке Нестабильная стенокардия Тромбоциты агрегируются на месте разрыва/эрозии lipid core липидное ядро адвентиция Нестабильная стенокардия Формирующийся тромб растет в просвет сосуда и бляшки тромб lipid core Липидное ядро адвентиция РОСТ БЛЯШКИ Место прежнего разрыва бляшки Разрешающийся тромб Перемещение новых гладкомышечн ых клеток lipid core Липидное ядро адвентиция Актуальные вопросы применения гиполипидемической терапии статинами Кому показана гиполипидемическая терапия статинами? Когда назначать статины? Как быстро следует ожидать эффекта? Оптимальные дозы статинов? До какой степени снижать уровень ХС и ХСЛПНП? Эффективны ли статины при исходно нормальном уровне липидов(холестерина)? Сроки лечения статинами (продолжительность)? Оптимальный выбор статинов Влияние статинов на биологию бляшки Накопление окисленных липидов Активация эндотелиальных клеток Миграция воспалительных клеток Активация воспалительных клеток Перемещение гладко-мышечных клеток Пролиферация гладкомышечных клеток и синтез матрикса Формирование фиброзной покрышки Снижение накопления липидов ‘Нормализируют’ функцию эндотелиальных клеток Снижают проникновение воспалительных клеток в бляшку Влияние на пролиферацию гладкомышечных клеток и синтез матрикса выражено в разной степени у различных статинов Разрыв бляшки Агрегация тромбоцитов Подавляют агрегацию тромбоцитов Тромбоз Уменьшают тромбообразование СТАТИНЫ СТАБИЛИЗИРУЮТ БЛЯШКУ Липидное ядро адвентиция Терапия статинами Липидное ядро адвентиция Основные положения гиполипидемической терапии при клинических проявлениях атеросклероза Бесспорное Гиполипидемические вмешательства (статины) должны применяться у всех больных с клиническимим проявле-ниями атеросклероза с повышенным уровнем ЛПНП Основанное на клинических наблюдениях Гиполипидемические вмешательства должны применяться у всех больных с клиническимим проявлениями атеросклероза независимо от уровня ХС ЛПНП При остром коронарном синдроме показана ранняя терапия статинами (исследования доказывающие это положение, продолжаются) В соответствии с современными Европейскими рекомендациями целевые уровни липидов сыворотки в первичной и вторичной профилактике ¾ ¾ ¾ ¾ Общий холестерин до 5.0 mmol/l (190 mg/dl) Холестерин ЛПНП до 3.0 mmol/l (115 mg/dl) Холестерин ЛПВП свыше 1.0 mmol/l (40 mg/dl) Триглицериды до 2.0 mmol/l (180 mg/dl) Статины улучшают стабильность атеросклеротической бляшки ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ Уменьшают количество воспалительных клеток в бляшке Увеличивают количество гладкомышечных клеток в бляшке Уменьшают количество холестерина в бляшке Улучшают функцию клеток эндотелия Уменьшают агрегацию тромбоцитов Обладают антикоагулянтными свойствами Post ОКС: Применение статинов на принципах доказательной медицины ОКС, поступление в стационар 24 часа Измерение уровня липидов, в идеале в первой порции крови Статинотерапия при ЛПНП ≥3.0 ммоль/л (115 мг/дл) Изменение образа жизни Дни Выписка из ЛУ 3месяца Годы Измерение уровня липидов Modified from Joint European Taskforce. Eur Heart J 1998;19:1434-1503. Революция в лечении пациентов с повышенным уровнем липидов плазмы ¾ Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Это было первое большое исследование доказавшее, что снижение уровня холестерина в сыворотке приводит к достоверному повышению выживаемости у больных ИБС ¾ 4444 пациентов (81% мужчины и 19% женщины) со стенокардией или инфарктом миокарда в анамнезе и уровнем общего холестерина 5,5 – 8,0 ммоль/л (213 - 310 мг/дл) Липидснижающая диета плацебо симвастатин Длительность исследования 5,4 года Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Lancet 1994; 344:1383-89 Увеличение выживаемости у больных с ИБС -42% -34% -26% Коронарная смерть Крупные коронарные события -30% -37% Общая смертность Операция на сердце или коронарная ангиопластика Госпитализация из-за сердечнососудистых событий и операций реваскуляризации ИБС = ишемическая болезнь сердца Goa KL et al. PharmacoEconomics 1997; 11: 89-110. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet 1994; 344: 1383-9. Исследование HPS показало, что …. …благоприятные эффекты терапии заметны независимо от уровня холестерина (или возраста, пола или другой терапии) в начале лечения.... …также у больных, не имеющих коронарного заболевания, но страдающих: z цереброваскулярным заболеванием z сахарным диабетом z периферическим артериальным заболеванием Lancet 2002; 360: 7-22 HPS также показало: ¾ Выгоду от терапии симвастатином у пожилых пациентов ¾ Выгоду от терапии симвастатином у женщин ¾ Выгоду от терапии симвастатином независимо от и, следовательно, дополнительно к пользе всех других одновременных терапий (иАПФ, БАБ, АСК) Lancet 2002; 360: 7-22 HPS также показало: : ¾ значительное снижение риска развития ишемического инсульта ¾ Снижение потребности в: z z z Реваскуляризации коронарных артерий Каротидной эндартерэктомии Реваскуляризации других периферических артерий Lancet 2002; 360: 7-22 Снижение всех случаев смерти или больших сердечно-сосудистых событий были значимы 30 правастатин 40mg (26.3%) % пациенты с событиями 25 16% 20 аторвастатин 80mg (22.4%) 15 P = 0.005 10 5 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Месяцы наблюдения Cannon CP et al. N Engl J Med 2004; 350: 1495-1504. 27 30 Аторвастатин снижает риск нефатального ИМ, бессимптомного ИМ и фатальных осложнений ИБС (ASCOTLLA) Аторвастатин 10 мг Кол-во событий 100 Плацебо Кол-во событий 154 4 36% Общая частота, % 3 2 1 p = 0,0005 0 0,0 0,5 1,0 1,5 Годы Sever PS, Dahlöf B, et al. Lancet 2003; 361: 1149–58 2,0 2,5 3,0 3,5 Великолепный профиль безопасности (ASCOT-LLA) Число не кардиоваскулярных причин смерти было похоже (111 случаев на терапии аторвастатином, 130 – на терапии плацебо) Не существенные различия между аторвастатином и плацебо в: случаях смертельного рака частоте серьезных побочных эффектов случаях нарушений в показателей ферментов печени 1 нефатальный случай рабдомиолиза у пациента получающего аторвастатин (причинную связь трудно установить из-за злоупотребления алкоголем и недавно перенесенной лихорадкой) Lancet, 2003; 361: 1149-1158 Аторвастатин снижает смертность у пациентов с СД 2-го типа Аторвастатин снижает смертность и заболеваемость 37% Аторвастатин снижает риск инсульта 48% Аторвастатин снижает риск развития острого коронарного события 36% . CARDS study. Lancet 2004; 364: 685–696 Симвастатин как правило хорошо переносится пациентами ¾ ¾ Наиболее часто встречаются нарушения со стороны ЖКТ: z запор (2.5−5.7%) z тошнота (1.2−4.4%) z вздутие живота (2−3.4%) z боль в животе (2.5−2.8%) z диспепсия (0.7−2.9%) z диарея (2.9%) z рвота В прекращении лечения нуждаются только 0,4% пациентов Важным, но очень редким побочным эффектом является поражение мышц (миопатия) Миалгия (жалобы на боли в мышцах без подьема КФК) В клинических исследованиях от 1% до 5% Talamini MA. JAMA 2003; 289: 1681–1690 Мышечная боль, снижает качество жизни пациентов и их приверженность терапии Составляет до 25% от всех побочных эффектов при приеме статинов. Важным, но очень редким побочным эффектом является поражение мышц (миопатия) Пациенты с умеренным увеличением показателей КФК могут не иметь никаких клинических симптомов 3 to 5% Клинически важные миопатии определяются: болью в мышцах с уровнем КФК более чем в 10 раз выше верхней границы нормы CK – creatinine kinase ULN – upper limit of normal Talamini MA. JAMA 2003; 289: 1681–1690 Важным, но очень редким побочным эффектом является поражение мышц (миопатия) Случай фатального рабдомиолиза 0,15 летальных исходов на 1 миллион назначений Talamini MA. JAMA 2003; 289: 1681–1690 ВАЗИЛИП – высококачественный статин, который получил сертификат соответствия монографии от Европейской фармакопеи, патентную защиту собственного синтеза в США и ЕС. ВАЗИЛИП – первый симвастатин –дженерик в 1999 году и один из ведущих дженериковых симвастатинов сегодня в Европе. Таблетки симвастатина компании КРКА одобрены к применению в 40 странах мира. АТОРИС более эффективен при очень высоких уровнях общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов, случаях семейной гиперхолестеринемии АТОРИС подтверждает лидерство КРКА на рынке статинов. АТОРИС единственный генерик, который напрямую сравнивался с оригинальным аторвастатином в ходе многоцентрового клинического исследования в Словении, Чехии, Польше. АТОРИС показал полностью сопоставимые результаты в плане эффективности и безопасности с оригинальным аторвастатином. ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ Показания к применению статинов Установленные (имеются данные одного или нескольких крупных рандомизированных) для ↓ сердечно-сосудистого риска у пациентов с острыми и хроническими формами ИБС для ↓ риска инсульта у лиц с факторами риска его развития для ↓ сердечно-сосудистого риска у лиц с сахарным диабетом ІІ типа для улучшения клинической картины у лиц с поражениями периферических артерий для ↓ сердечно-сосудистого риска при различных формах симейных дислипопротеинемий ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ Обсуждаемые (имеются данные ретроспективных / перандомизированных / эпидемиологических исследований) сердечная недостаточность (как связанная с ИБС, так и не связанная с ней) – для ↓ сердечно-сосудистого риска паренхиматозные заболевания почек (диабетические и недиабетические, в том числе со снижением функции почек) – для ↓ прогрессирования почечного поражения для ↓ риска развития сосудистой деменции для ↓ риска развития болезни Альцгеймера остеопороз (в.т.ч. постменопаузальный) – для ↓ потери костной массы рак молочной железы – для ↓ прогрессирования ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ рассеянный скрероз – для ↓ прогресирования антифосфолипидный синдром – для ↓ риска тромбоэмболических осложнений множественная миелома ревматоидный артрит – для ↓выраженности поражений синовиальной оболочки дегенеративный (старческий) аортальный стеноз – для ↓ прогрессирования жизнеопасные нарушения ритма сердца – для ↓ риска внезапной смерти Вазилип принимается один раз в день ¾ Начальная доза при первичной профилактике 10 мг ¾ Начальная доза при вторичной профилактике 20 мг ¾ Максимальная доза 80 мг* * У больных получающих лечение циклоспорином, рекомендуемая начальная доза 5 мг, максимальная суточная доза Вазилипа составляет 10 мг. Аторис принимают один раз в день, независимо от приема пищи, в одно и то же время ¾ Рекомендуемая начальная доза 10 мг ¾ Максимальная доза ¾ Значимый эффект отмечается после двух недель лечения, а максимальный эффект достигается через четыре недели. 80 мг Можно ли уменьшить риск путем снижения уровня холестерина в крови? ¾ Доказано, что путем снижения концентрации холестерина в крови на 1 % вероятность развития инфаркта миокарда уменьшается на 2,5%. ¾ 2. Кроме того, уменьшается также риск развития инсульта и закупорки сосудов ног.
