НОВЫЙ ФТОРХИНОЛОН МОКСИФЛОКСАЦИН В - ВІТ-А-ПОЛ
advertisement
№4, ГРУДЕНЬ 2003 ВЕНЕРОЛОГІЯ УДК 618.15/.16+616.617]002036.1208:579.882.11:615.281 НОВЫЙ ФТОРХИНОЛОН МОКСИФЛОКСАЦИН В ЛЕЧЕНИИ ХЛАМИДИЙНОЙ ИНФЕКЦИИ (обзор литературы и собственные исследования) Г.И. Мавров, Г.П. Чинов Институт дерматологии и венерологии АМН Украины, Харьков РКВД Автономной Республики Крым, Симферополь Ключевые слова: фторхинолоны, хронический хламидиоз, лечение, моксифлоксацин. ри хламидийной инфекции антибактериальная терапия является обязательным и главным ком понентом лечения. На нынешнем этапе развития ме дицины это безусловно так, какое бы значение от дельные научные авторитеты не придавали имму нотропной, местной и другой патогенетической те рапии при хламидиозе. Воздействие на защитные силы организма, в частности на состояние иммун ной системы, является важной составляющей лече ния хламидийной инфекции, в особенности хрони ческой, осложненной. Но без адекватной, достаточ ной антибактериальной терапии нельзя добиться элиминации возбудителя и вылечить хламидиоз. Ан тибактериальная терапия должна быть рациональ ной, обоснованной, учитывать все отрицательные последствия и побочные эффекты, а также возмож ность персистенции возбудителя [1, 3, 5]. Поскольку хламидиоз является бактериальной ин фекцией, то основу ее терапии составляют антибио тики. Однако их эффективность со временем сни жается. Это связано с тем, что хламидии приобрета ют устойчивость к препаратам. Причем эти резис тентные штаммы могут вызывать заболевания у дру гих людей, а факторы резистентности — переда ваться от одних штаммов к другим. И хотя пока не известны представители Chlamydiales, устойчивые ко всем доступным антибиотикам, но количество ре зистентных штаммов увеличивается, и длительно применяемые антибиотики постепенно теряют свою эффективность. Безрецептурная продажа ве дет к бесконтрольному применению антибиотиков и является причиной роста устойчивости к ним бакте рий, в том числе и хламидий [18]. Одной из групп этиотропных средств, играющих важную роль в лечении хламидиоза, являются хино лонкарбоксильные кислоты — фторхинолоны. Уни кальный механизм действия, спектр антибактери альной активности, фармакокинетика фторхиноло нов привели к интенсивным исследованиям их кли нической эффективности, в том числе и при хлами диозах. Общие структурные признаки всех фторхи нолонов — оксогруппа в позиции 4, кислотная функ циональная группа в позиции 3, атом фтора в пози ции 6, а также по одному заместителю в 1 и 7м поло жениях. Некоторые из фторхинолонов имеют также замещения в 5 и 8й позициях основной структуры хинолона (рис. 1) [11, 40]. При этом замещение в N1 П Український журнал дерматології, венерології, косметології обязательно для антибактериальной активности мо лекулы. Оптимальным является циклопропиловый остаток, который (за исключением левофлоксацина) имеется во всех новых фторхинолонах. Незамени мыми структурами для связывания фторхинолонов с комплексом ДНКгираза и проникновения в бакте риальную клетку есть карбоксильная группа в пози ции 3 и кетогруппа в позиции 4 (рис. 1). Эти замести тели имеются у всех фторхинолонов и служат при чиной образования комплексов с катионами (Mg2+, Fe2+, Fe3+, Al3+). Атом фтора в позиции 6 повысил активность по сравнению с прежними ингибитора ми гиразы. Он усиливает ингибирование ДНКгира зы и повышает проникновение молекулы в бактери альную клетку, поэтому рассматривается как неза менимый для повышения антибактериальной актив ности. Изменения в позиции 7 основной структуры хинолона повышают эффективность против грам мотрицательных возбудителей, которыми являются хламидии, и улучшают фармакокинетические свойства фторхинолонов. При этом замещенное пирролидиновое кольцо в моксифлоксацине (ave lox) повышает антибактериальную активность. За 1циклопропил7[(S,S)2,8диазабицикло(4.3.0)8ил]6 фтор1,4дигидро4оксо3хинолонкарбоновой кислоты гидрохлорид Рис. 1. Химическая структура моксифлоксацина (Стра6 чунский, Кречинов, 2002). Циклопропиловая группа в положении 1 обеспечивает активность против граммотрицательных микроорга6 низмов. Присоединение дополнительного кольца в по6 зиции 7 придает высокую активность по отношению к граммположительной микрофлоре, включая пневмокок6 ки. Добавление в структуру молекулы метоксигруппы в положении 8 обеспечивает активность в отношении анаэробов без увеличения риска фототоксичности. 95 ВЕНЕРОЛОГІЯ счет заместителей в С7 снижается потенциал ле карственного взаимодействия и риск побочного влияния на ЦНС. Замещение в позиции 8 расширя ет антибактериальный спектр фторхинолонов в от ношении анаэробов, способствует водораствори мости и биодоступности, однако это замещение от ветственно за побочные действия. Так галогениза ция в С8 обусловливает фототоксичность фторхи нолонов, например, флероксацина (quinodis), спар флоксацина и ломефлоксацина (okazin). Замена га логена метоксиновой группой в моксифлоксацине повышает фотостабильность и в значительной сте пени устраняет фототоксичный эффект при сохра нении активности в отношении анаэробов. Меток синовые заместители в позиции 8 также замедляют развитие резистентности и уменьшают взаимо действие с теофиллином [11, 29, 40]. Антибактериальное действие фторхинолонов сво дится к торможению бактериальной ДНКгиразы (топоизомеразы II). Эти ферменты выполняют стро го определенные функции в процессе формирова ния пространственной структуры молекулы ДНК при ее репликации. ДНКгираза катализирует "рас плетение" (отрицательную суперспирализацию) ни тей ДНК, а топоизомераза участвует в разъедине нии (декатенации) ковалентнозамкнутых кольце вых молекул ДНК. Ингибирование этих ферментов нарушает процессы роста и деления бактериальной клетки. Микробная клетка немедленно реагирует "стрессовыми реакциями" в виде продукции белков теплового шока, назначением которых является по дача сигнала "SOS" для репарации повреждений ДНК. Чтобы выиграть время для "аварийного ремон та", временно прерывается процесс деления клеток. Рис. 2. Механизм действия фторхинолонов Антибактериальное действие фторхинолонов сво6 дится к торможению бактериальной ДНК6гиразы (то6 поизомеразы II). Эти ферменты выполняют строго оп6 ределенные функции в процессе формирования прост6 ранственной структуры молекулы ДНК при ее репли6 кации: ДНК6гираза катализирует суперспирализацию нитей ДНК, а топоизомераза IV участвует в разъеди6 нении (декатенации) замкнутых кольцевых молекул ДНК. Ингибирование этих ферментов нарушает про6 цессы роста и деления бактериальной клетки, что приводит к ее гибели 96 №4, ГРУДЕНЬ 2003 Хинолоны вызывают длительную индукцию сигна лов, что приводит к истощению данного защитного механизма, дезинтеграции мембран и гибели мик робной клетки (рис. 2). Основной мишенью фторхинолонов у хламидий является ДНКгираза, которая выполняет важную функцию при репликации, транскрипции, рекомби нации и репарации бактериальной ДНК. Этот фер мент необходим для образования особой складчатой структуры ДНК — суперспирализации наподобие супервинта. Это скручивание позволяет "упаковать" сравнительно длинную бактериальную хромосому в крайне малом пространстве, занимаемом микроб ной клеткой (для хламидий — менее 1 мкм3). Длина хромосомы в развернутом состоянии более чем в 1000 раз превышает диаметр элементарного тельца хламидий. "Упаковка" достигается за счет того, что ДНК вначале сворачивается в виде спирали и орга низуется в так называемые зоны (домены) скручива ния (domains of supercoiling). Дальнейшее сжатие в пространстве происходит за счет сверхспирализа ции — повторного скручивания бактериальной ДНК. При этом витки вторичной спирали (суперспи рали) направлены против витков первичной спира ли Уотсона и Крика в линейной ДНК (отрицательное вращение оси). Суперспирализация представляет собой процесс, при котором происходит расходова ние АТФ. Клетки человека также содержат топоизомеразу со свойствами, подобными бактериальной топоизо меразе. Однако фторхинолоны не могут воздейство вать на этот фермент, поскольку человеческая топо изомераза не вызывает суперспирализации ДНК. У человека этот процесс происходит под влиянием хромосомных белков — гистонов. Однако фторхи нолоны могут воздействовать на процессы рекомби нации ДНК эукариотных клеток, что приводит к на рушениям трансформации и дифференциации кле ток на этапах эмбрионального и постэмбрионально го развития. Этим объясняется тератогенное дейст вие фторхинолонов и их неблагоприятное влияние на растущий молодой организм. Фторхинолоны про тивопоказаны при беременности, кормлении гру дью и больным до 18 лет [4]. Фторхинолоны различаются по антибактериаль ной активности, фармакокинетике и по области при менения. Их делят на четыре группы (поколения) (табл. 1) [6, 7, 24, 30]. Ципрофлоксацин, левофлокса цин, моксифлоксацин и офлоксацин в парентераль ной форме показаны при тяжелых осложненных хламидийных инфекциях. Связывание с белком плазмы у фторхинолонов незначительно и варьиру ется от 14% (офлоксацин) до 50% (флероксацин, мок сифлоксацин). Проникновение в жидкости организ ма и в ткани является высоким. Объем распределе ния в равновесном состоянии в среднем более 2 л на килограмм массы тела. Как правило, фторхинолоны обнаруживают в тканях в более высоких концентра циях, чем в плазме. Высока также аккумуляция в макрофагах и полиморфноядерных лейкоцитах [13, 26, 28, 38, 39]. Выведение фторхинолонов частично происходит за счет метаболических превращений в печени, а частично — в неизмененном состоянии, Український журнал дерматології, венерології, косметології №4, ГРУДЕНЬ 2003 ВЕНЕРОЛОГІЯ Таблица 1. Спектр активности и показания для применения фторхинолонов [24] Поколение Спектр активности Непатентованное название Свойства Налидиксовая кислота I— нефторированные хинолоны Enterobacteriacea Оксолиновая кислота В настоящее время с целью антибактериальной терапии применяются редко Пипемидовая кислота Высокая активность против граммотрицательных бактерий и S. aureus Норфлоксацин Пефлоксацин Умеренная активность против Chlamydia trachomatis и Ureaplasma urealyticum II — "граммотрицательные" Низкая активность против фторхинолоны Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumonia, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Chlamydophila pneumoniae III — "респираторные" фторхинолоны IV — "антианаэробные" фторхинолоны Высокая активность против Streptococcus pneumonia, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia trachomatis, Сhlamydophila pneumoniae Высокая активность против анаэробов (Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp.), а также против Streptococcus pneumonia, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae осуществляется почками. Так, пефлоксацин метабо лизируется почти на 90%. Офлоксацин, левофлокса цин и гатифлоксацин, напротив, выводятся почками почти в неизмененном состоянии. Прочие фторхи нолоны выделяются как через печень, так и посредст вом почек. Поэтому необходимо обращать внимание на нарушения функций печени и, в особенности, по чек при подборе доз фторхинолонов [25, 27, 40]. Представление о том, что фторхинолоны являются наиболее токсичными из всех групп антибиотиков, преувеличено. В сравнительных клинических иссле дованиях неблагоприятное воздействие при тера пии с использованием фторхинолонов встречаются Український журнал дерматології, венерології, косметології Офлоксацин Ломефлоксацин Ципрофлоксацин Эноксацин Флероксацин Лишь для орального применения Показания ограничиваются инфекциями мочевыводящих путей (гонорея, бактериальный уретрит). Низкая активность при генитальном хламидиозе Для орального и парентерального применения. Широкий спектр показаний: инфекции мочевыводящих и дыхательных путей, кожи и мягких тканей, остеомиелит, сепсис. Могут применяться для лечения генитального хламидиоза при парентеральном введении в больших дозах. Низкая активность при хламидийной пневмонии Для орального и парентерального применения. Основные показания — все виды инфекций дыхательных Спарфлоксацин путей, а также инфекции Темафлоксацин мочевыводящих путей. Эффективны Грепалофлоксацин при генитальном хламидиозе и хламидийной пневмонии Левофлоксацин Тровафлоксацин Клинафлоксацин Моксифлоксацин Гемифлоксацин Гатифлоксацин Для орального и парентерального применения. Основные показания — инфекции дыхательных путей (моксифлоксацин, гатифлоксацин), мочевыводящих путей, кожные инфекции и инфекции мягких тканей (гатифлоксацин). Эффективны при генитальном хламидиозе и хламидийной пневмонии. Нет окончательных данных о применении для костных инфекций, желудочных, системных инфекций, сепсиса, менингита не чаще, чем при лечении другими антибактериаль ными средствами. Фторхинолоны обладают харак терным профилем нежелательных побочных эф фектов. Вследствие структурных различий между отдельными представителями выраженность побоч ных действий сильно отличается [10, 34]. В послед ние десятилетия по разным причинам в большинс тве европейских стран были изъяты ряд высокоак тивных фторхинолонов: темафлоксацин (teflox, до пущен и изъят в 1992 году), грепафлоксацин (vaxar, допущен в 1997 году, изъят в 1999 году), спарфлокса цин (zagam, допущен в 1999 году, изъят в 2001 году), тровафлоксацин (trovan, допущен в 1998, изъят в 97 ВЕНЕРОЛОГІЯ 1999 году). На первом месте среди нежелательных воздействий фторхинолонов находятся — как и у других антибактериальных препаратов — расс тройства пищеварительной системы: тошнота, рво та, диарея, боль в абдоминальной зоне, хотя случаи псевдомембранозного энтероколита крайне редки. Сравнительно частыми при терапевтическом при менении флорхинолонов являются нарушения со стороны ЦНС: головная боль, чувство беспокойства, спутанность сознания, галлюцинации, психоз, экс трапирамидные моторные расстройства и судорож ные приступы. Последние варьируют в зависимости от антагонистической по отношению к гаммаами номасляной кислоте, потенции фторхинолонов. Описаны судороги при лечении эноксацином, оф локсацином, ципрофлоксацином и левофлоксаци ном. Они могут усиливаться при одновременном приеме нестероидных противовоспалительных пре паратов. Необходимо учитывать возможность ал лергических реакций на коже, а также опасность анафилактического шока. Вообще применение фторхинолонов вызывает побочные реакции от 4,4 до 20%, если учитывать все реакции [10]. При терапевтическом применении фторхиноло нов наблюдаются фототоксические реакции. При чиной фототоксичности является образование супер оксидных соединений под воздействием ультрафио летового излучения. Потенциально фотолабильны ми и поэтому фототоксичными есть фторхинолоны, которые в позиции 8 основной структуры имеют га логенное замещение — флероксацин, спарфлокса цин, ломефлоксацин. В эксперименте на животных при хроническом субэритемном ультрафиолетовом облучении под воздействием различных фторхино лонов удается вызвать доброкачественные опухоли кожи. Ломефлоксацин, единственный из ингибито ров гиразы, спровоцировал в этих экспериментах плоскоклеточный рак [10, 19, 22, 34]. По причине фо тотоксичности спарфлоксацин был изъят из обра щения во многих странах, а ломефлоксацин допу щен лишь в форме глазной мази для лечения бакте риальных конъюнктивитов. Потенциальным кардиогенным эффектом фтор хинолонов является удлинение интервала QT и воз можно связанное с ним опасное для жизни наруше ние сердечного ритма (тахикардии или нарушение сердечного ритма Torsade de Pointes). Подобные по бочные действия были описаны для норфлоксацина, офлоксацина, ципрофлоксацина, грепафлоксацина, спарфлоксацина, левофлоксацина, моксифлоксаци на и гатифлоксацина. По этой причине прекратили применение грепафлоксацина. По данным много летних наблюдений, для норфлоксацина, офлокса цина, спарфлоксацина, левофлоксацина и гати флоксацина на 10 миллионов назначений доказано не более 15 случаев выраженных кардиогенных эф фектов [10, 27, 34, 35, 40]. Тендиниты и разрывы связок описаны, в частнос ти, после приема офлоксацина, ципрофлоксацина и пефлоксацина. У молодых подопытных животных флорхинолоны оказывают токсическое воздействие на незрелый суставной хрящ. Поэтому были уста новлены противопоказания для фторхинолонов на 98 №4, ГРУДЕНЬ 2003 период беременности, кормления грудью, а также для детей и подростков [4, 10, 27, 34, 40]. Некрозы клеток печени (вплоть до летальных ис ходов) стали причиной для запрещения назначения тровафлоксацина. Повышение содержания транс аминаз наблюдались при терапевтическом примене нии и других фторхинолонов [27, 35, 40]. Особо тя желые нежелательные побочные эффекты в виде системного синдрома, сопровождавшегося гемоли зом, внутрисосудистым свертыванием (коагулопа тия потребления), нарушением работы печени и по чек нередко со смертельным исходом, наблюдались при терапевтическом применении темафлоксацина (так называемый темафлоксациновый синдром). Это привело, после трехмесячной продажи на рын ке, к запрещению терапевтического применения этого препарата во всем мире. Лекарственные взаимодействия фторхинолонов относятся в первую очередь к тем медикаментам, ко торые содержат двух и трехвалентные катионы (Mg2+, Fe2+, Zn2+, Al3+), например, антацидные средства. Они заметно снижают оральную резорб цию хинолонов (на 30—90%). Оральные фторхино лоны следует принимать за 2 ч до или через 4—6 ч после применения антацидов. Норфлоксацин, энок сацин, ципрофлоксацин тормозят метаболизм дру гих лекарств посредством воздействия на цитохром Р450. Описаны повышенные концентрации в плаз ме теофиллина и кофеина при совместном приеме с фторхинолонами. Стали известны клинически зна чимые взаимодействия при одновременном приме нении варфарина и норфлоксацина, эноксацина, офлоксацина или ципрофлоксацина, выражавшие ся в форме геморрагических осложнений. Меха низм их остался не выясненным. Как и для других антибиотиков, для фторхинолонов следует учиты вать снижение эффективности оральных контра цептивов. Для некоторых из фторхинолонов описа но клинически значимое взаимодействие с нестеро идными антиревматическими препаратами, глибен кламидом, рифампицином, диазепамом, а также ци метидином [17, 27]. У 10—15% больных хламидиозом, макролиды (как и тетрациклины) не оказывают выраженного клини ческого и микробиологического действия. В таких случаях назначают фторхинолоны. При исследова ниях in vitro различные кинолоны проявляли разную активность против C. trachomatis (табл. 2). Так нали диксиновая кислота, розоксацин, норфлоксацин и эноксацин оказались мало активными в отношении хламидий [14, 31]. В сравнительных исследованиях in vitro офлоксацин проявлял наибольшую антихла мидийную активность. Наблюдалась также высокая активность ципрофлоксацина in vitro. Флероксацин (RO236240) был менее активен в отношении хлами дий in vitro. То же можно сказать о NY198 и пер флоксацине. Антихламидийная активность этих препаратов сравнима с таковой у клиндамицина. Фторхинолоны Т3262, темафлоксацин, АТ4140 так же проявляли высокую антихламидийную актив ность. Клинические исследования показали неэф фективность одноразовых схем лечения фторхино лонами при хламидиозе (в отличие от гонореи). В ра Український журнал дерматології, венерології, косметології №4, ГРУДЕНЬ 2003 ВЕНЕРОЛОГІЯ Таблица 2. Активность фторхинолонов в отношении хламидий и генитальных микоплазм [12, 36] Минимальная ингибирующая концентрация (МИК), мг/л Микроорганизм Chlamydia trachomatis Chlamydia pneumoniae Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum Фторхинолон Диапазон МИК50 МИК90 BMS 287456 <0,004—0,016 0,008 0,016 Моксифлоксацин 0,03—0,06 0,03 0,06 Левофлоксацин 0,25—0,5 0,25 0,5 Офлоксацин 1—2 1 2 Ципрофлоксацин 0,25—2 1 2 BMS 287456 <0,004—0,008 0,008 Моксифлоксацин 0,06—0,12 0,06 Левофлоксацин 0,5 0,5 Офлоксацин 0,5—1 1 Ципрофлоксацин 0,5 0,5 BMS 287456 0,008—0,25 0,03 0,03 Тровафлоксацин 0,016—0,12 0,03 0,06 Моксифлоксацин 0,03—0,12 0,06 0,12 Левофлоксацин 0,25—4 1 2 Офлоксацин 0,5—8 2 8 Ципрофлоксацин 0,5—4 1 2 BMS 287456 0,12—1 0,12 0,25 Тровафлоксацин 0,12—0,5 0,5 0,5 Моксифлоксацин 0,25—1 0,5 1 Левофлоксацин 0,5—4 1 4 Офлоксацин 2—4 4 4 Ципрофлоксацин 4—16 8 8 боте P.S. Loo и соавторов (1985) при клиническом ис пытании ципрофлоксацина ни один из 14 мужчин со смешанной гонорейнохламидийной инфекцией не избавился от хламидий при однократном приеме 500 мг препарата внутрь. Как показывают исследо вания, для излечения хламидийной инфекции необ ходим курс лечения не менее 10 дней [21, 37]. Моксифлоксацин (avelox) — представитель IV по коления фторхинолонов. Циклопропиловая группа в положении 1 обеспечивает активность против грамм отрицательных микроорганизмов (рис. 1). Присое динение дополнительного кольца в позиции 7 прида ет высокую активность по отношению к граммполо жительной микрофлоре, включая пневмококки. До бавление в структуру молекулы метоксигруппы в положении 8 привело к повышению активности в отношении анаэробов без увеличения риска потен циальной фототоксичности [6, 7, 8]. В отношении С. trachomatis моксифлоксацин превосходит не только эритромицин, азитромицин, доксициклин и ципрофлоксацин, но и офлоксацин. Он является перспективным для лечения урогенитальных хлами Український журнал дерматології, венерології, косметології дийномикоплазменных инфекций. По активности против С. pneumoniae моксифлоксацин находится на одном уровне с левофлоксацином и более акти вен по сравнению с ципрофлоксацином. По актив ности против М. hominis моксифлоксацин значи тельно превосходит доксициклин, кларитромицин, левофлоксацин и ципрофлоксацин. По действию на Ureaplasma urealyticum моксифлоксацин незначи тельно уступает кларитромицину и проявляет высо кую активность как в отношении чувствительных (МПК90 — 0,25 мг/л), так и резистентных к докси циклину штаммов (МПК90 — 0,5 мг/л). В лечении уреаплазмоза моксифлоксацин активнее доксицик лина, эритромицина, ципрофлоксацина и левофлок сацина [6, 7] (табл. 2). Благодаря широкому спектру активности мокси флоксацина, включающему большинство возбудите лей урологических и гинекологических инфекций, он может быть хорошей альтернативой традиционным 2, 3компонентным схемам лечения. При терапии не осложненных воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин моксифлоксацин (400 мг 1 раз 99 ВЕНЕРОЛОГІЯ в сутки, 14 дней) был сравним по клинической эф фективности (96,6 и 98,0%) с комбинацией ципро флоксацина (500 мг однократно), доксициклина (100 мг 2 раза в сутки) и метронидазола (500 мг 3 раза в сутки) в течение 14 дней. Бактериологическая эффектив ность моксифлоксацина была выше, чем в группе сравнения (92,5% и 88,2% соответственно [15]). Ива нов и соавторы (2002) изучали эффективность мок сифлоксацина (авелокса) при лечении урогениталь ного хламидиоза и уреаплазмоза у 50 пациентов (26 женщин и 24 мужчины). Из них у 31 был диагности рован хламидиоз, у 15 — уреаплазмоз, у 4 — смешан ная инфекция. Все пациенты получали моксифлокса цин по 400 мг 1 раз в сутки после еды (10 дней). Пере носимость препарата была хорошей. У 1 больного возникли транзиторные диспептические расстройст ва, не потребовавшие отмены препарата. К концу ле чения (на 10й день) у всех из них отсутствовали субъ ективные ощущения и регрессировали объективные признаки воспаления. Контрольные лабораторные исследования, проведенные в среднем через 21 день после окончания лечения, показали эффективность моксифлоксацина: у 48 (96%) больных [2]. По данным метаанализа 26 клинических исследо ваний, включавших 6178 пациентов, которые прини мали моксифлоксацин (400 мг), частота нежелатель ных реакций составила 26% и была сравнимой (23%) с препаратами выбора при лечении этих заболева ний. Наиболее частые нежелательные реакции — тошнота и диарея (14%), а также головокружение (3%). [20]. В клинических исследованиях частота не желательных реакций при приеме моксифлоксаци на была аналогична таковой при приеме препаратов сравнения — кларитромицина, амоксициллина. По данным Burke и соавторов (1999), при приеме мок сифлоксацина случаев приступов тошноты было статистически значимо больше, чем при приеме цефуроксим ацетила (11 и 4% соответственно, P=0,003) [9]. Метаанализ 20 клинических исследо ваний показал, что у 1,2% пациентов, принимавших моксифлоксацин, изменялись лабораторные пока затели функций печени. Сходные результаты полу чены в группах сравнения (1,2—1,8%) [Springsklee et al., 1999). В исследованиях in vitro, на животных и на человеке, моксифлоксацин не вызывал фототокси ческих реакций [6, 7, 23]. Это особенно очевидно при сравнении моксифлоксацина с ломефлоксаци ном, при применении которого значительно (в 3—4 раза) повышается чувствительность кожи к светово му излучению. По результатам метаанализа, у 6178 пациентов, принимавших моксифлоксацин, не было отмечено реакций фототоксичности [33]. Как показал метаанализ 2650 пациентов, прини мавших моксифлоксацин по 400 мг, удлинение ин тервала QT наблюдалось у 2,8%, что сходно с препа ратами сравнения (2,2%), и ниже, чем при использо вании кларитромицина (3,7%). Из более чем 1,2 мил лиона человек, принимавших моксифлоксацин, только у 22 пациентов были отмечены клинически значимые изменения функции сердечнососудис той системы, 15 из которых оценены как тяжелые [33]. Отмечен случай тахикардии (120 уд), продол жавшийся 45 мин после приема 400 мг моксифлок 100 №4, ГРУДЕНЬ 2003 сацина [32]. Одновременный прием моксифлокса цина и препаратов, увеличивающих интервал QT, не приводил к дополнительному его удлинению [16]. Материалы и методы исследования В Институте дерматологии и венерологии АМН Украины и в РКВД Автономной Республики Крым было пролечено 49 больных хроническим урогени тальным хламидиозом с применением моксифлок сацина (авелокса). При лечении пациентов с хлами диозом моксифлоксацин (авелокс) назначали на протяжении 15 дней по 400 мг внутрь один раз в день. В целях улучшения проникновения антибиоти ка в зону воспаления пациентам назначали физиоте рапию (магнитотерапию, СМВтерапию, фонофо рез с гидрокортизоном). В случае развития вторич ного генитального кандидоза и дисбактериоза в ле чебный комплекс включали противогрибковые пре параты и эубиотики. Местно — клотримазол, сис темно — флуконазол, итраконазол. Из эубиотиков применяли: бактисубтил — по 2 капсулы (70 мг) 3 ра за/сут, бифиФорм — по 2 капсулы 2 раза/сут. Возраст больных колебался от 21 до 38 лет (в сред нем — 26,8±4,2 лет). Мужчин было 32 (65,3%), жен щин — 17 (34,7%). Возраст мужчин и женщин, соот ветственно, 29,4±5,2 и 24,8±4,9 лет. Давность забо левания от 1 года до 7 лет. Все больные имели субъ ективные симптомы и объективные признаки вос паления со стороны половых органов. У мужчин наблюдались такие синдромы как уретрит, проста тит, орхоэпидидимит; у женщин — цервицит, аднек сит и уретральный синдром. Клинический диагноз устанавливали на основании интерпретации синд ромов и признаков, принятой в клинической вене рологии. Лабораторную диагностику хламидиоза проводили с помощью реакции прямой иммуфлуо ресценции (ПИФ) и полимеразной цепной реакции (ПЦР). В сомнительных случаях прибегали к диаг ностическому выделению хламидий в культуре кле ток L929. Результаты и их обсуждение Всем больным исследовали функцию печени до и после лечения. Для изучения эффективности разра ботанной схемы терапии всем пациентам был про веден клинический и лабораторный контроль изле ченности в сроки 2 мес после окончания лечения. Для изучения отдаленных результатов второй конт роль был проведен 38 пациентам через 6 мес после окончания лечения. Побочные эффекты лечения в виде желудочнокишечных расстройств и головной боли наблюдались у 2 пациентов из 49, что состави ло 4,1%. У одного из них было выявлено транзитор ное повышение печеночных трансаминаз. В результате первого контроля эффективности ле чения (ближайшие результаты) клинический эф фект наблюдался у 46 пациентов из 49 (94%). Под по ложительным клиническим эффектом подразумева лось либо полное, либо частичное разрешение симп томов и признаков. У 3 пациентов (1 женщины и 2 мужчин) сохранялись клинические проявления в виде боли, зуда, выделений из половых органов. Это были пациенты с признаками восходящей хлами Український журнал дерматології, венерології, косметології №4, ГРУДЕНЬ 2003 ВЕНЕРОЛОГІЯ дийной инфекции гениталий — сальпингоофоритом (аднекситом), уретропростатитом и длительностью заболевания более 1 года. У одного мужчины клини ка уретрита разрешилась, однако при контроле из леченности обнаружены хламидии методом ПЦР. Второй контроль эффективности лечения через 6 мес после лечения был проведен 38 пациентам (11 больных не явились). Клинический эффект отмечен у 37 (97%). У одной больной имели место признаки воспаления мочеполовых органов в виде боли, зуда, выделений. Пациентка отрицала половую жизнь после окончания лечения, поэтому данное состоя ние расценено как клинический рецидив. У нее бы ли обнаружены хламидии методом ПИФ и ПЦР. Кроме того, хламидии выявлены еще у одного муж чины, у которого не было субъективных жалоб и при осмотре не отмечено объективных клинических признаков. Таким образом, микробиологический эффект лечения по разработанной методике через 6 мес составил 95% (табл. 3). На основании изучения данной выборки больных хроническим хламидиозом с активным течением был сделан вывод о том, что применение мокси флоксацина (авелокса) для лечения хронического хламидиоза оказалось эффективным. Ближайший и отдаленный клинический эффект лечения составля ет 94—97%. Метод позволяет также достичь санации организма, освободив его от хламидий. Микробио логический эффект составил 95—98%. Выборка больных, участвовавших в данном исследовании, не является большой, однако она достаточна для ста тистических заключений. Поэтому по результатам этого клинического испытания можно сделать вы вод о том, что моксифлоксацин является эффектив ным этиотропным средством для лечения урогени тального хламидиоза у мужчин и женщин. Таблица 3. Клинический и микробиологический эффект лечения больных хламидиозом моксифлоскацином в сочетании с патогенетической терапией Срок контроля Всего Разрешение симптомов Хламидии не обнаружены Побочные реакции 2 месяца 49 (100) 46 (93,9±3,4) 49 (100) 2 (4,1±2,8) 6 месяцев 38 (100) 37 (97,4±2,6) 36 (94,7±3,6) Примечание. В скобках указано количество больных в процентах. 1. Глазкова Л.К., Акилов О.Е. Практические аспекты пер систирующей хламидийной инфекци // ИППП.— 1999.— № 4.— С. 29—34. 2. Иванов О.Л., Халдин А.А., Фадеев А.А., Изюмова И.М. К диагностике и терапии негонококковых уретритов авелок сом // Рос. журн. кожных и венерических болезней.— 2002.— № 6.— С. 65—67. 3. Кисина В.И. О тактике терапии урогенитального хлами диоза // Вестн. дерматол. и венерол.— 1998.— № 3.— С. 12—16. 4. Коваленко В.Н., Викторов А.П. Компендиум 2000/2001 — лекарственные препараты. К.: МОРИОН, 2000.— 1456 с. 5. Мавров Г.И. Современные подходы к лечению уроге нитального хламидиоза // Журн. дерматол. и венерол.— 2001.— № 1 (11).— С. 46—47. 6. Страчунский, Л.С., Кречинов В.А. Моксифлоксацин — фторхинолон нового поколения с широким спектром актив ности // Укр. хіміотерапевт. журн.— 2002.— № 2 (14).— С. 17—31. 7. Яковлев В.П., Яковлева С.В. Моксифлоксацин. М.: ИНФОРЭЛЕКТРО, 2002.— 160 с. 8. Appelbaum, P., Hunter P. The fluoroquinolone antibacteri als: past, present and future perspectives // Int. J. Antimicrob. Agents.— 2000.— Vol. 16.— P. 5—13. 9. Burke, Т. Villanueva С., Mariano H. Jr. et al. Comparison of moxifloxacin and cefuroxime aсetil in the treatment of acute ma xillary sinusitis // Clin. Ther.— 1999.— Vol. 21.— Р. 1664—1677. 10. Christ W., Kemmler H., Esch В. Vertraglichkeit und Anwen dungssicherheit von Fluorchinolonen. Spezifische toxikologis che Aspekte und Nebcnwirkungen // FAC Fortsch. antimikrob. Antineoplast. Chemother.— 1998.— Vol. 161.— Р. 85—100. 11. Domagala J.M. Structureactivity and structuresideeffect relationships for the quinolone antibacterials // J. Antimicrob. Chemother.— 1994.— Vol. 33.— Р. 685—706. 12. Fung6Tomc J. C., Minassian B., Kolek B. et al. Antibacterial Spectrum of a Novel DesFluoro(6) Quinolone, BMS284756 // Antimicrobial Agents and Chemotherapy.— 2000.— Vol. 44 (12).— Р. 3351—3356. 13. Garcia I., Pascual A., Ballesta S., Joyanes P., Perea E. J. Int racellular Penetration and Activity of Gemifloxacin in Human Polymorphonuclear Leukocytes // Antimicrob. Agents Chemot her.— 2000.— Vol. 44.— Р. 3193—3195. 14. Heessen F.W.A., Muytjens H. L. In vitro activities of ciprof loxacin, norfloxacin, pipemidic acid, cinoxacin and nalidixic acid against Chlamydia trachomatis // Antimicrob. Agents Che mother.— 1984.— Vol. 25.— Р.123—124. 15. Heystek M., Tellarini M., Schmitz H., Krasemann C. Effi cacy and safety of moxifloxacin (Moxi) vs ciprofloxacin plus doxycycline plus metronidazole for the treatment of uncompli cated pelvic inflammatory disease (PID) // J. Antimicrob. Che mother.— 1999.— Vol. 44 (Suppl. A).— Р. 143—147. 16. Hollister A., Haverstock D., Choudhri S. Moxifloxacin has a favorable cardiovascular safety profile in patients taking conco minant QTs prolonging drugs /Proceedings of the 40th ICAAC, Sep. 17—20, 2000, Toronto, Canada, p. 476. 17. Jetter A., Fuhr U. Medikamenteninteraktionen mit Chinolo nen. Pharmazie in unserer Zeit.— 2001.— Vol. 30.— Р. 429—434. 18. Jones R.B., Van der Pol B., Martin D.H., et al. Partial charac terization of Chlamydia trachomatis isolates resistant to multiple antibiotics // J. Infect. Dis.— 1990.— Vol. 162.— Р. 1309—1313. 19. Klecak G., Urbach F., Unvyler H. Fluoroquinolone antibac terials enhance UVAinduced skin tumors // J. Photochem. Pho tobiol.— 1997.— Vol. В 37.— Р. 174—181. Український журнал дерматології, венерології, косметології 101 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ВЕНЕРОЛОГІЯ 20. Kubin, R., Reiter C. Safety update of moxifloxacin: a cur rent review of clinical trials and postmarketing observational studies /Proceedings of the 40th ICAAC, Sep. 17—20, 2000, To ronto, Canada, p. 477. 21. Loo P.S., Ridgway G.L., Orielб J.D. Single dose ciprofloxa cin for treating gonococcal infections in men // Genitourin. Med.— 1985.— Vol. 61.— Р. 302—305. 22. Makinen M., Forbes P.D., Stenback F. Quinolone antibac terials: a new class of photochemical carcinogens // J. Photoc hem. Photobiol.— 1997.— Vol. В 37.— Р. 182—187. 23. Man J., Murphy J., Fergeson.J. Fluoroquinolone phototo xicity: a comparison of moxifloxacin and lomefloxacin in normal volunteers // J. Antimicrob. Chemother.— 1999.— Vol. 43 (Suppl. B).— Р. 77—82. 24. Naber K.G., Adam D. Classification of fluoroquinolones // Int. J. Antimicrob Agents.— 1998.— Vol. 10.— Р. 255—257. 25. Oliphant C.M., Green G.M. Quinolones: a comprehensive review // Am. Fam. Physician.— 2002.— Vol. 65.— Р. 455—464. 26. Paillard D., Grellet J., Dubois V., Saux M.6C., Quentin C. Discrepancy between Uptake and Intracellular Activity of Mo xifloxacin in a Staphylococcus aureusHuman THP1 Monocytic Cell Model // Antimicrob. Agents Chemother.— 2002.— Vol. 46.— Р. 288—293. 27. Paladino J.A. Is more than one quinolone needed in clini cal practice? // Ann Pharmacother.— 2001.— Vol. 35.— Р. 1085—1095. 28. Pascual, A., I. Garcia, S. Ballesta, E. J. Perea. Uptake and intracellular activity of moxifloxacin in human neutrophils and tissuecultured epithelial cells // Antimicrob. Agents Chemot her. 1999.— Vol. 43.— Р.12—13. 29. Petersen U. Von der Nalidixinsaure zu den Chinolonen der dritten Generation // Pharmazie in unserer Zeit.— 2001.— Vol. 30.— Р. 376—381. №4, ГРУДЕНЬ 2003 30. Quintiliani, R., Owens R. Jr., Grant E. Clinical role of fluo roquinolones in patients with respiratory tract infections // In fect. Dis. Clin. Pract.— 1999.— Vol. 8(Suppl. I).— S28—S41. 31. Ridgway G.L., Mumtaz G.,Gabriel J.D., Oriel J.D. The acti vity of ciprofloxacin and other 4quinolones against Chlamydia trachomatis and Mycoplasmas in vitro // Eur. J. Clin. Microbi ol.— 1984.— Vol. 3.— Р. 344—346. 32. Siepmann M., Kirch W. Tachycardia associated with mo xifloxacin // BMJ.— 2001.— Vol. 322.— Р. 23. 33. Springsklee M., Reiter C., Meyer J. Safety and Tolerability Profile of Moxifloxacin (MXF) // Clin. Microb. Infection.— 1999.— Vol. 5 (Suppl. 3).— Р. 140—144. 34. Stahlmann R., Hoffler D. Unerwunschte Wirkungen und Risiken von Fluorchinolonen // Dtsch Arztebl.— 2000.— Vol. 45.— A3022—A3026. 35. Stahlmann R., Riecke К. Unerwunschte Wirkungen der Chino lone // Pharmazie in unserer Zeit.— 2001.— Vol. 30.— Р. 412—417. 36. Takahata, M., Shimakura, M., Hori, R. et al. In Vitro and In Vivo Efficacies of T3811ME (BMS284756) against Mycoplasma pneumoniae // Antimicrob. Agents Chemother.— 2001.— Vol. 45.— Р. 312—313. 37. Toomey K.E., Barnes R.C. Treatment of Chlamydia trac homatis genital infection // Rev. Infect. Dis.— 1990.— Vol. 12 (Suppl.6).— S645—S655. 38. Vazifeh D., A. Bryskier, Labro M.T. Mechanism underlying levofloxacin uptake by human polymorphonuclear neutrophils // Antimicrob. Agents Chemother.— 1999.— Vol. 43.— Р. 246—252. 39. Walters J. D., F. Zhang, R. J. Nakkula. Mechanisms of Flu oroquinolone Transport by Human Neutrophils // Antimicrob. Agents Chemother.— 1999.— Vol. 43(11).— Р. 2710—2713. 40. Zhanel G.O., Ennis K., Vercaigne L. et al. A critical review of the fluoroquinolones: focus on respiratory infections // Drugs.— 2002.— Vol. 62.— Р. 13—59. НОВИЙ ФТОРХІНОЛОН МОКСИФЛОКСАЦИН У ЛІКУВАННІ ХЛАМІДІЙНОЇ ІНФЕКЦІЇ (огляд літератури і власні дослідження) Г.І. Мавров, Г.П. Чінов Антибактеріальна дія фторхінолонів полягає у пригніченні бактеріальної ДНКгірази (топоізомерази II). Цей фермент бере участь у формуванні структури молекули ДНК при її реплікації. Фторхінолони розрізняють за антибактеріальною активністю, фармакокінетикою і застосуванням. Їх поділяють на чотири групи. Фторхі нолони мають характерний профіль небажаних побічних ефектів. Моксифлоксацин (avelox) — представник IV покоління фторхінолонів. Він є перспективним для лікування урогенітальних хламідійномікоплазменних інфекцій. Було проліковано 49 хворих на хронічний урогенітальний хламідіоз із застосуванням моксифлок сацину (авелоксу). При хламідіозі авелокс призначали пацієнтам протягом 15 днів по 400 мг усередину один раз на добу. Найближчий і віддалений клінічний ефект лікування становив 94—97%. Мікробіологічний ефект — 95—98%. Моксифлоксацин є ефективним етіотропним засобом для лікування урогенітального хла мідіозу у чоловіків і жінок. NEW FLUOROQUINOLON MOXIFLOXACIN IN THE TREATMENT OF CHAMYDIAL INFECTION (review of the literature and own studies) G.I. Mavrov, G.P. Chinov Antibacterial action of fluoroquinolons, is reduced to inhibition of bacterial DNA gyrase (topoisomerase II). This enz yme participates during formation of spatial structure of a DNA molecule and its replication. Fluoroquinolons differ on antibacterial activity, pharmacokinetics and on area of application. They are subdivided into four groups. Fluoroqui nolons have characteristic of undesirable side effects. Moxifloxacin (avelox) represents the generation IV of fluoroqu inolons. It is perspective for treatment of Chlamydia infections. We studied 49 patients with chronic Chlamydia trac homatis genital infection treated with moxifloxacin (avelox) 400 mg per day (once a day) for 15 days. The nearest and remote clinical effect of treatment makes 94—97%. The microbiological effect has made 95—98%. Moxifloxacin is ef fective mean for treatment Chlamydia trachomatis genital infection in the males and females. 102 Український журнал дерматології, венерології, косметології
