138 ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ С И РЕЗИДЕНТНЫЕ МАКРОФАГИ

138
УДК 616-036-002.2
ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ С И РЕЗИДЕНТНЫЕ
МАКРОФАГИ ПЕЧЕНИ
А.Г. Шева лдин
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет
им. акад. И.П.Павлова, [email protected]
Вирусный гепатит С, как известно, проявляет высокую склонность к хронизации и
трансформации в цирроз и первичную гепатокарциному. Попытки определить темпы
и сроки хронизации и цирротизации гепатита С часто оказываются безуспешными и
требуют дополнительных и углубленных исследований упомянутых фаз, в том числе
с помощью морфологических и иммуногистохимических методов. В работе проанализированы клинические и лабораторно-инструментальные данные, а также заключения морфологических исследований у 52 пациентов с хроническим вирусным гепатитом С в сопоставлении их с иммуногистохимическими результатами. У больных с
хроническим гепатитом С при различной клинической и морфологической картине
ХГС количество резидентных макрофагов отличается.
Ключевые слова: хронический гепатит С, резидентные макрофаги печени, клетки
Купфера, звездчатые клетки печени, фиброгенез, иммуногистохимия.
Chronic viral hepatitis C and liver residential
macrophages
A.G. Shevaldin
State Medical University, Department of infectious diseases and epidemiology with HIV-medicine course, [email protected]
The present study compared clinical, laboratory, morphological and immunohistochemical
findings in patients suffering from chronic hepatitis C of different HCV genotypes and,
in particular, attempts to find links between qualitative and quantitative parameters of
liver residential macrophages (Kupffer cells) and the natural course of HCV infection.
Genotype 1 HCV patients have more clinical symptoms, higher number of Kupffer cells,
more significantly elevated histology activity index score, and positive correlation between
Kupffer cell proliferation and absolute number of peripheral blood monocytes. Patients
with HCV genotype non-1 have larger liver and spleen size, more severe hepatic steatosis
confirmed with histological investigations. The number of Kupffer cells (CD68) increased
with the higher histology activity index score and decreased with the progression of fibrosis.
In patients with severe chronic HCV infection the lower the number of Kupffer cells was
the longer was the length of HCV infection. No statistically significant links between the
duration of the infection and fibrosis severity have been found.
фундаментальные исследования №2, 2010
139
За последние 20 лет исследователи до-
триваются
количественные
и качествен-
стигли больших успехов в изучении этио-
ные характеристики тканевых макрофагов.
логии и патогенеза вирусного гепатита С.
Но они носят пока несистематизированный,
Особенно глубоко и достаточно успешно
больше описательный характер. Между тем,
изучали эпидемиологию этой нозологи-
на наш взгляд, это весьма перспективное
ческой формы. Клиника острого, а часто
направление в прогнозировании патологи-
и хронического гепатита С (ХГС) не выра-
ческих процессов в печени, особенно если
жена и весьма детально описана многими
учесть важные, многообразные функции
клиницистами. Широко используются раз-
макрофагов, занимающие, возможно, цен-
личные схемы противовирусной терапии,
тральное место в печеночном патоморфозе
но эффективность их остается не вполне
в ходе инфекционного процесса.
До сегодняшнего
О том, что в процессе фиброзирования
дня самым малоизученным и недостаточно
принимают участие клетки печеночно-
освещенным аспектом гепатита С остается
го синусоида известно достаточно давно.
вопрос прогнозирования: прогноз дальней-
Их количественный и качественный состав
шего развития острого гепатита С у кон-
меняется по мере прогрессирования пато-
кретных больных, симптоматология и ор-
логического процесса, в основе которого
ганопатология ХГС в случае его развития,
лежат репаративные механизмы защиты
своевременное выявление процессов цир-
организма. Характеристике, динамике ре-
ротизации, определение темпов и сроков
зидентных макрофагов и их участию в фор-
формирования цирроза печени и варианты
мировании фиброза печени на фоне ХГС и
его манифестации.
посвящена наша работа.
удовлетворительной.
была
и остается
По данным Всемирной организации здра-
при хроническом
гепатите,
воохранения, вирусом гепатита С инфици-
ибо смысл своевременной диагностики фи-
ровано в мире примерно 170 млн. человек,
броза и цирроза печени — повышение ве-
но также несомненно, что это лишь «айс-
роятности стойкой ремиссии в результате
берг», видимая часть которого является до-
правильно составленной индивидуальной
ступной для анализа. Тенденция к росту за-
программы терапии (этиологической и па-
болеваемости гепатитом С сохраняется и в
тогенетической), в т.ч. достижение необхо-
Российской Федерации, и в мире в целом
димой иммуносупрессии.
до сегодняшнего дня [1,3,4,5].
Проблема
важнейшей
прогноза
В последние годы появилось достаточно
Возбудитель способен годами, десятиле-
много исследований, направленных на по-
тиями, а вернее всего пожизненно перси-
иск информативных прогностических кри-
стировать в организме человека, вызывая
териев, свидетельствующих о возможно-
многообразие клинических форм и вари-
сти и темпах хронизации, фиброзирования
антов заболевания, но в то же время одной
и цирротизации печени вирусной этиологии,
из главных характеристик этой инфекции
как инвазивных, так и неинвазивных. Среди
является малосимптомное во многих случа-
них появились и работы, в которых рассма-
ях течение. Считается, что ХГС развивается
фундаментальные исследования №2, 2010
140
у 75–85% больных, инфицированных HCV.
Одни исследователи устанавливают пря-
В 18-20% случаев в течение нескольких (до
мую корреляционную связь между степенью
20–30) лет идет трансформация фиброза
пролиферации
в цирроз и далее в печеночную недостаточ-
и выраженностью фиброза, другие – об-
ность либо гепатоцеллюлярную карциному
ратную зависимость [9,10]. Данные по про-
(ГЦК) [17].
исхождению клеток Купфера также крайне
резидентных
макрофагов
Развитие фиброза и цирроза печени тра-
противоречивы [14]. Популяция печеночных
диционно связывают с активацией синтеза
макрофагов не принимает прямого участия
коллагена фибробластами. Фиброзирова-
в фиброзировании органа, но регулирует
ние, или процесс формирования фиброзно-
приток нейтрофилов, которые, возможно,
го рубца – результат превалирования обра-
играют важную роль в деградации внекле-
зования внеклеточного матрикса и тканевых
точного матрикса [ 12]. Клетки Купфера на-
коллагеназ над его разрушением, причем
прямую стимулируют фиброгенез посред-
известно, что клетки печени, обладающие
ством продукции кислородных радикалов
фиброгенной активностью, гетерогенны [8].
(ROS) и провоспалительных цитокинов, на-
Клетками, непосредственно задействован-
пример, TGF-beta, стимулирующего транс-
ными в процессе фиброзирования, являют-
формацию звездчатых клеток в миофибро-
ся гепатоциты, клетки Купфера, синусои-
бласты на ранних сроках фиброзирования
дальные эндотелиоциты, звездчатые клетки
[13,16].
печени [ 2,8,18].
Звездчатые клетки в покоящемся состоя-
Клетки Купфера – специализированные
нии (клетки Ито, адипоциты) запасают ли-
резидентные макрофаги печени, являю-
пиды и витамин А и играют важную роль
щиеся частью ретикулоэндотелиальной си-
в метаболизме ретиноидов; в условиях хро-
стемы организма, крупные пирамидальные
нического поражения печени они подверга-
клетки с отростками, с овальным круп-
ются выраженной фенотипической актива-
ным ядром и маленькими выделяющими-
ции, приобретают фиброзопродуцирующие
ся ядрышками, с различными функциями
свойства и становятся основными источни-
от фагоцитоза до продукции цитокинов, за-
ками компонентов внеклеточного матрикса
пускающих экспрессию белков острой фазы
[ 2,7,8].
воспаления [6,19]. Клетки Купфера прини-
Сегодня большинство ученых уделяет
мают непосредственное участие в патоге-
главное внимание основным продуцентам
незе вирусных гепатитов, стеатогепатита,
внеклеточного матрикса и коллагена —
алкогольного поражения печени, внутрипе-
звездчатым клеткам. Однако более важными
ченочного холестаза, активации отторжения
на данном этапе являются изменения, про-
трансплантанта печени, в фиброгенезе и на-
исходящие при фиброзировании в предше-
ходятся в ближайшем контакте с кровото-
ствующем активации клеток Ито звене —
ком [ 11,20]. Стимулирующие факторы кле-
резидентных макрофагах печени, которые
ток Купфера являются важными ранними
мы описали в клиническом и прогностиче-
активаторами звездчатых клеток [10].
ском контексте ХГС.
фундаментальные исследования №2, 2010
141
Цель исследования
ка в каждой группе. У 4 больных генотип
Выявить дополнительные критерии диа-
HCV определен не был.
гностики и прогноза ХГС в разных группах
У 51 пациента проводили прижизненную
больных по выраженности пролиферации
чрескожную слепую пункционную биопсию
иммунологически активных резидентных
печени с последующим морфологическим
макрофагов и предпринять попытки опреде-
исследованием биоптата и оценкой индекса
ления темпов, тяжести и сроков хронизации
гистологической активности (ИГА) и степени
и цирротизации процесса.
фиброза по 4-балльной системе (F0-F4) [ 15].
Материалы и методы
Парафиновые срезы окрашивали гематок-
В исследование включили 70 пациентов
силином и эозином. Клетки Купфера лучше
с хроническим вирусным моногепатитом С.
всего визуализировались при иммуногисто-
У 51 больного в условиях специализирован-
химической окраске по экспрессии рецептора
ного отделения получали информированное
CD68 в 23 препаратах. Исследование прово-
согласие на биопсию печени как компонента
дили в универсальном микроскопе Olympus.
рутинного обследования для уточнения пато-
Микрофотографии получали с использовани-
физиологического диагноза и принятия реше-
ем цифровой камеры Olympus и компьютер-
ния о необходимости назначения специфиче-
ной программы UTHSCSA Image Tool 3.00.
ской терапии ХГС.
Для иммунодетекции применяли адаптиро-
Диагноз ХГС был установлен у всех 70
ванную методику иммуногистохимических
больных на основании клинических, биохи-
реакций с первичными мышиными монокло-
мических, инструментальных данных и ве-
нальными антителами к CD68 RTU (готовые
рифицирован вирусологическими маркерами
к использованию) (NovoCastra Lab. Ltd, UK);
заболевания после проведенного ПЦР-РНК
в качестве вторичных антител – универсаль-
и исключения других вирусных гепатитов.
ные биотинилированные антитела. Морфо-
Среди пациентов было 29 женщин. Средний
метрический анализ состоял в оценке коли-
возраст больных составил 34 года (от 17 до 58
чества клеток Купфера во всем препарате (во
лет).
всех полях зрения) с вычислением среднего
Обследование больных включало сбор
эпидемиологических
данных,
арифметического. При статистической обра-
выяснение
ботке данных вычисляли среднее арифмети-
анамнеза болезни, описание клинических
ческое, стандартную ошибку среднего значе-
проявлений инфекции с учетом сопутствую-
ния. Для оценки средних значений вычисляли
щей патологии, определение основных био-
критерий Спирмана (r). Всех больных делили
химических показателей, выявление антител
на группы 1 и не-1 генотипа HCV, по вели-
к неструктурному белку NS3 вируса гепатита
чине индекса гистологической активности,
С, качественное определение ПЦР-РНК в сы-
по выраженности фиброза.
воротке крови больных с генотипированием
Обсуждение результатов
HCV.
Базовые характеристики 66 больных с из-
Пациенты с 1 и не-1 генотипом HCV (n=66)
распределились
поровну,
по 33
челове-
вестным генотипом HCV, включенных в исследование, приведены в табл. 1.
фундаментальные исследования №2, 2010
142
Таблица 1
Базовые характеристики когорты исследования после разделения пациентов
на группы в зависимости от генотипа возбудителя
Базовые
характеристики
Пациенты
по генотипам HCV
Средний возраст, лет (IQR)
Мужчин / женщин
Средняя длительность HCV инфекции, лет (IQR)
Группы риска:
- ПИН
- гемотрансфузии
- операции
- стоматология
- половой
- профессиональный
- маникюр
- неизвестно
Степень фиброза:
F0
F1
F3
F4
34 (17, 57)
20/13
10 (1, 30)
Пациенты с не-1
генотипом HCV
(2, 3а)
(n=33)*
36 (18, 58)
18/15
9,5 (1, 42)
34 (17, 58)
38 / 28
9,5 (1, 42)
9
7
5
2
1
9
12
3
5
2
1
2
8
21
10
10
2
3
2
1
17
4
20
2
2
3
21
3
2
7
41
5
4
Пациенты с 1
генотипом HCV
(n=33)
Всего
(n=66)
* генотип 1b+3a и лица без генотипирования в таблицу не включены
В нашем исследовании у 38% больных
в группе не-1 генотипа – 95,6±11,7 Ед/л.
присутствовали жалобы диспептического
Значимой статистической разницы в этих
и астеновегетативного характера без ста-
группах не обнаружили (p>0,05).
тистически значимой разницы в симпто-
Как при объективном осмотре, так и
матологии у лиц с 1 и не-1 генотипом
по данным
УЗ-исследования
незначи-
(p>0,05). Пациентов с жалобами на тя-
тельное увеличение печени нашли у 1/3
жесть в правом подреберье в группе с 1 ге-
пациентов с 1 и не-1 генотипом HCV. Пе-
нотипом HCV оказалось больше, чем в
чень была несколько крупнее у больных
группе с не-1 генотипом (36% и 39% со-
с не-1 генотипом (в основном 3a) со сред-
ответственно). Статистически значимой
ним косым вертикальным размером (КВР)
разницы в клинической картине в группах
142,2±4,1 мм по сравнению с 141,9±7,5
по генотипу HCV обнаружить не удалось
мм у лиц с 1 генотипом. Гистологически
(p>0,05).
тяжелого стеатоза печени не нашли ни у
крови
одного пациента с 1 генотипом HCV, в то
мало отличались в группах 1 и не-1 гено-
время как 4% больных с 3а генотипом воз-
типов HCV и находились в пределах нор-
будителя имели тяжелый стеатоз по дан-
мы. При оценке биохимического анализа
ным
крови средняя активность АЛТ в группе
(p<0,05). Увеличение селезенки в 2 раза
1 генотипа HCV составила 83,4±11,9 Ед/л,
чаще встречали у лиц с не-1 генотипом.
Показатели
периферической
фундаментальные исследования №2, 2010
морфологического
исследования
143
активности
После проведенных иммуногистохими-
в среднем в группах 1 и не-1 генотипа со-
ческих исследований на выявление клеток
ставил по 9,1±0,5 баллов в каждой груп-
Купфера и активированных звездчатых кле-
пе, не показав статистических различий
ток, оказалось, что у пациентов с 1 геноти-
(p>0,05).
пом HCV клеток Купфера в среднем в препа-
Индекс
гистологической
Среди пациентов с 1 генотипом HCV аб-
рате в 2 раза больше, чем у пациентов с не-1
солютное число моноцитов крови коррели-
генотипом, что вполне может говорить о бо-
ровало с активностью АЛТ (p<0,01). В обе-
лее высокой воспалительной активности
их группах больных активность АЛТ была
в печени. Эти данные противоречат морфо-
связана статистически значимой связью
логическому заключению, где ранее отме-
с несколькими параметрами (индексом ги-
чали более высокую пролиферацию клеток
стологической активности (ИГА), выражен-
Купфера при не-1 генотипе. По-видимому,
ностью фиброза и степенью пролиферации
при морфологическом исследовании все ре-
резидентных макрофагов, p<0,05).
зидентные макрофаги окрашиваются одинаклеток
ково, а при иммуногистохимическом – лишь
Купфера в 4 раза чаще находили у паци-
те, которые экспрессируют молекулу CD68,
ентов с не-1 генотипом HCV (8% против
причем с разной выраженностью окраски.
33%), причем у них же пролиферация
Возможно, наиболее интенсивно окрашен-
была более неравномерной со скопления-
ные макрофаги экспрессируют эту молеку-
ми клеток, больше у портальных трактов
лу в большей степени и являются более ак-
(33% при 1 генотипе против 57% при не-1
тивными.
Выраженную
пролиферацию
генотипе HCV). Абсолютное число моно-
При делении всех пациентов по степени
цитов периферической крови было выше
пролиферации клеток Купфера получилась
у больных с более выраженной пролифе-
следующая картина (p=0,01) (см. табл. 2).
рацией клеток Купфера (p<0,05), что под-
Из иммуногистохимически окрашенных
тверждает мнение исследователей о моно-
препаратов биоптатов печени на маркер
цитарном происхождении резидентных
CD68 взяли 6 первых случайных образцов
макрофагов [14].
для оценки (табл. 3). Окраска клеток Купфе-
Таблица 2
Абсолютное число лимфоцитов и моноцитов периферической крови у пациентов
в группах по выраженности пролиферации клеток Купфера
Абсолютное число
лимфоцитов, х109/л
(интервал)
Абсолютное число
моноцитов, х109/л
(интервал)
Слабая
(n=18)
2,15±0,12
(1,16-3,06)
0,29±0,04
(0,08-0,67)
Пролиферация клеток Купфера
Умеренная
(n=23)
Выраженная
(n=11)
2,00±0,12
(1,02-3,12)
1,50±0,21
(0,99-2,92)
0,52±0,04
(0,29-0,96)
0,43±0,06
(0,10-0,77)
фундаментальные исследования №2, 2010
144
Таблица 3
Иммуногистохимический маркер CD68 у 6 пациентов в зависимости
от выраженности фиброза печени
Клетки Купфера
Фиброз
Морфологическое исследование
Пролиферация клеток
Характеристика
Купфера (КК)
фиброза
F0 (n=2)
Слабая-выраженная
F1 (n=1)
Умеренная
F3 (n=1)
Умеренная
F4 (n=2)
Слабая / отсутствие КК
Нет фиброза
Умеренный,
распространенный
Умеренный-грубый
фиброз
Грубый фиброз с
септами, цирроз
ИГХ
CD68 (клетки Купфера)
Большое / огромное
количество. Крупные
клетки
Умеренное количество.
Мелкие клетки
Умеренное количество.
Мелкие клетки
Малое количество /
единичные клетки
Мелкие клетки
ра моноклональными антителами на CD68
Купфера по экспрессии CD68 и тем слабее
выявила макрофагальные клетки коричне-
активность звездчатых клеток по альфа-
вого цвета, различной формы и величины,
гладкомышечному
расположенные как перипортально, так и
печени F3-F4 клетки Купфера встречались
на периферии препаратов.
в умеренном или незначительном количе-
Первые результаты показали, что чем
ниже степень фиброза печени и чем ко-
актину.
При фиброзе
стве, а звездчатые клетки наиболее активны
при фиброзе F3.
роче время инфицированности гепатитом
На рис. 1 и 2 показаны примеры имму-
С, тем выраженнее пролиферация клеток
ногистохимически окрашенных препара-
Рис. 1. Биоптат печени. Иммуногистохи-
Рис.2. Биоптат печени. Иммуногистохи-
мическая окраска на CD68. Х 100. Пациент-
мическая окраска на CD68. Х 200. Пациент
ка с предположительной длительностью
с длительностью ХГС более 20 лет и 1b ге-
ХГС 4 года, генотипом HCV 3а, фиброзом
нотипом HCV при отсутствии фиброза F0 с
F4 с числом клеток Купфера 6,53 кл.
умеренным числом клеток Купфера 10,95 кл.
фундаментальные исследования №2, 2010
145
тов при различной выраженности фиброза
больных с 1 генотипом HCV встречается
и длительностью инфекции.
почти в два раза больше, чем у больных
У больных с ХГС в печени формируют-
с не-1 генотипом HCV. Все это позволяет
ся патологические процессы двух типов.
предположить большую воспалительную
Первый – внутридольковый, связанный
активность ХГС при 1 генотипе.
и ведущий
2. Для не-1 генотипа HCV характер-
к цитолизу, и второй – с преимущественной
ны больший косой вертикальный размер
локализацией в портальных трактах, за-
печени, больший размер селезенки, су-
висящий от циркуляции РНК HCV в крови
щественно более выраженный стеатоз,
и связанный с иммуноопосредованным ком-
что подтверждается и гистологическими
понентом воспаления, увеличивающимся
методами исследования. Выраженная про-
по мере нарастания длительности инфекци-
лиферация клеток Купфера чаще всего
онного процесса [ 3]. В наших исследованиях
встречается при 3а генотипе HCV.
с цитопатическим
действием
средняя предположительная длительность
3. Во всех группах больных, распреде-
HCV инфекции была выше у тех пациентов,
ленных по величине индекса гистологиче-
у которых как клетки Купфера, так и звезд-
ской активности, хронический гепатит про-
чатые клетки локализовались у портальных
текает тем тяжелее, чем выше активность
трактов. Однако статистически значимой
гипертрансфераземии (р<0,05). Причем
связи между этими параметрами установить
число клеток Купфера всегда выше у боль-
не удалось (p>0,05). Прямую положитель-
ных с более высоким значением индекса
ную корреляционную связь нашли между
гистологической активности при нормаль-
локализацией клеток Купфера и звездча-
ных значениях активности АЛТ.
тых клеток (r=0,5; p=0,01). Следовательно,
4. Во всех группах больных, кроме груп-
чем больше клеток Купфера располагалось
пы с тяжелыми нарушениями функций пе-
диффузно, тем диффузнее оказалась проли-
чени, имеет место прямая корреляционная
ферация активированных звездчатых кле-
связь между абсолютным числом моно-
ток и тем менее длительной была инфекция
цитов периферической крови и числом
у больных.
клеток Купфера, подсчитанных после им-
Выводы
муногистохимической окраски (p<0,05),
1. Хронический гепатит С 1 генотипа
что подтверждает моноцитарное проис-
чаще характеризуется жалобами на тя-
хождение резидентных макрофагов и по-
жесть в правом подреберье, выраженность
зволяет косвенно судить о выраженности
цитолиза у них прямо коррелирует с абсо-
пролиферации резидентных макрофагов
лютным числом моноцитов и степенью
в печени по абсолютному числу моноци-
пролиферации клеток Купфера (p<0,05).
тов.
Максимальная величина индекса гистоло-
5. У пациентов с тяжелым хроническим
гической активности также более харак-
гепатитом С (по ИГА) пролиферация кле-
терна для лиц с 1 генотипом HCV. Клеток
ток Купфера тем выше, чем менее выра-
Купфера в численном отношении в группе
жен фиброз (р=0,02). К тому же длительфундаментальные исследования №2, 2010
146
ность инфекции и число резидентных
4. Рахманова А.Г., Яковлев А.А., Виногра-
макрофагов связаны отрицательной кор-
дова Е.Н. и др. Хронические вирусные гепа-
реляционной связью (р=0,01).
титы и цирроз печени: руководство для вра-
6.
Предположительная
длительность
чей. — СПб.: СпецЛит., 2006. — 413 с.
инфекции ХГС и выраженность фибро-
5. Сельков С.А., Селькова М.С. Обзор
за убедительно статистически значимо
современных методов лабораторной диа-
не связаны ни в одной группе больных
гностики вирусных гепатитов // Вирусные
(p>0,05).
гепатиты в Российской Федерации 2009.
7.
Морфологическая
картина
рези-
дентных макрофагов печени при окраске
Справочник. — СПб.: НИИЭМ им. Пастера,
2009. — С. 62–73.
гематоксилин-эозином и при иммуноги-
6. Andus T., Geiger T., Hirano T., Kishim-
стохимическом методе окраски различа-
oto T., Heinrich P.C. Action of recombinant
ется. Моноклональные антитела окраши-
human interleukin 6, interleukin 1β and tu-
вают функционально активные клетки
mor necrosis factor α on the mRNA induction
Купфера, в то время как гематоксилин-
of acute-phase
эозин помогает оценить общую картину
of Immunology. — 2005. — Vol. 18 (5). —
и выраженность пролиферации резидент-
P. 739–746.
proteins // European
Journal
ных макрофагов в паренхиме печени. Со-
7. Balabaud C., Bioulac-Sage P., Desmoul-
ответственно, картины при этих иссле-
iere A. The role of hepatic stellate cells in liver
дованиях могут значительно отличаться
regeneration // J. Hepatol. — 2004. — Vol. 40. –
друг от друга и противоречить друг другу,
P. 1023–1026.
что следует особо учитывать при интер-
8. Bataller R., Brenner D.A. Liver fibro-
претации полученных данных при изуче-
sis // Clin. Invest. — 2005. — Vol. 115. —
нии биоптатов.
P. 209–218.
Список литературы
9. Cardoso E.M., Duarte M.A., Ribeiro E.,
1. Беляева Т.В. Современное состояние
Rodrigues P., Hultcrantz R., Sampaio P., Eh-
проблемы вирусных гепатитов // Материалы
rlich R., Carvalho J., Fraga J., de Sousa M.
Первого российско-итальянского симпо-
A study of some hepatic immunological mark-
зиума «Вирусные гепатиты: решенные и не-
ers, iron load and virus genotype in chronic
решенные проблемы». — СПб., 2000. —
hepatitis C // J. Hepatol. — 2004. — Vol.
С. 6–8.
41(2). — P. 319–326.
2. Комарова Д.В., Цинзерлинг В.А. Мор-
10. Chedid A., Arein S., Snyder A., Mathu-
фологическая диагностика инфекционных
rin P., Capton F., Naveau S. The Immunology
поражений печени: практ. рук-во. — СПб.:
of fibrogenesis in alcoholic liver disease // Ar-
Сотис, 1999. — 245 с.
chives of Pathology and Laboratory Medi-
3. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин М.В., Гусев Д.А. Вирусные гепатиты:
диагностика, лечение. – СПб.: ООО «Изд-во
Фолиант», 2003. — 192 с.
фундаментальные исследования №2, 2010
cine. — 2004. — Vol. 128 (11) — P.1230–
1238.
11. Gochee P.A., Jonsson J.R., Clouston A.D.,
Pandeya N., Purdie D.M., Powell E.E. Steatosis
147
in chronic hepatitis C: association with increased
scoring
system
for assessing
histological
messenger RNA expression of collagen I, tumor
activity
in asymptomatic
necrosis factor-alfa and cytochrome P450
hepatitis // Hepatology. — 1981. — Vol. 1. —
2E1 // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2003. —
P. 431–435.
chronic
active
16. Kolios G., Valatas V., Kouroumalis E.
Vol. 18(4). — P. 386–392.
12. Harty M.W., Papa E.F., Huddleston H.M.,
Role of Kupffer cells in the pathogenesis
Young E., Nazareth S., Riley C.A., Ramm
of liver disease // World J. Gastroenterol. —
G.A., Gregory S.H., Tracy T.F. Hepatic
2006. — Vol. 12(46). — P. 7413–7420.
macrophages promote the neutrophil-dependent
17. Mandell G., Bennett J., Dolin R. Prin-
resolution of fibrosis in repairing cholestatic
ciples and Practice of Infectious Diseases,
rat livers // Surgery. — 2008. — Vol. 143(5). —
6th ed. / Churchill Livingstone. — 2005. —
P. 667–678.
P. 1451–1454.
13. Isobe K., Nakayama H., Uetsuka K.
18. Shetty K., Wu G.Y. Chronic viral hepati-
Relation between lipogranuloma formation
tis, diagnosis and therapeutics. Clinical Gastro-
and fibrosis, and the origin of brown pigments
enterology / Humana Press. — 2009. — P.33.
in lipogranuloma of the canine liver // Comp.
Hepatol. — 2008. — Vol. 12(7). — P. 5.
14. Klein I., Cornejo J.C., Polakos N.K.,
John B.,Wuensch S.A.,Topham D.J., Pierce R.H.,
19. Sleyster E.C., Knook D.L. Relation
between localization and function of rat liver
Kupffer cells // Laboratory Investigation. —
1982. — Vol. 47 (5). — P. 484–490.
heterogeneity:
20. Wisse E., Braet F., Luo D., De Zanger R.,
functional properties of bone marrow derived
Jans D., Crabbe E., Vermoesen A. Structure
and sessile hepatic macrophages // Blood. —
and function of sinusoidal lining cells in the
2007. — Vol. 110(12). — P. 4077–4085.
liver // Toxicology and Pathology. — 1996. —
Crispe
I.N.
Kupffer
cell
15. Knodell R.G., Ishak K.G., Black W.C.
Vol. 24. — P. 100–111.
Formulation and application of a numerical
фундаментальные исследования №2, 2010