Цитокиновая регуляция_лечеб дело 4_2008

ЦИТОКИНОВАЯ
РЕГУЛЯЦИЯ
ФУНКЦИЙ У ЧЕЛОВЕКА
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ
О.А. Каштальян
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Формирование системы цитокиновой регуляции эволюционно проходило вместе с
развитием многоклеточных организмов. Цитокины — универсальная система регуляции,
способная проявлять биологическую активность как дистантно, так и при межклеточном
контакте. В настоящее время известно более 200 веществ, относящихся к семейству
цитокинов. Они представляют собой группу полипептидных медиаторов межклеточного
взаимодействия, участвующих в формировании защитных реакций организма и регуляции
нормальных физиологических функций.
Изучение цитокинов началось в 40-е годы XX в. Свое название они получили по
выявленному биологическому эффекту. Так назвали интерферон (IFN) из-за его
способности интерферировать (повышать) сопротивляемость при повторной вирусной
инфекции. Революционный поворот произошел в начале 80-х годов после клонирования
генов интерферона мыши и человека, получения рекомбинантных молекул, полностью
повторявших биологические свойства природных цитокинов. Важным событием стало
клиническое применение рекомбинантных интерферонов (IL-2) для лечения
онкологических заболеваний. Девяностые годы XX в. отмечены открытием
субъединичного строения цитокинов и формированием понятия «цитокиновая сеть», а
начало XXI в. - открытием новых цитокинов путем генетического анализа.
К цитокинам относят интерфероны, колониестимулирующие факторы (CSF),
хемокины, трансформирующие ростовые факторы; фактор некроза опухолей;
интерлейкины с исторически сложившимися порядковыми номерами и другие эндогенные
медиаторы.
Цитокины принимают участие в регуляции: 1) эмбриогенеза, закладки и развития
органов, в том числе органов иммунной системы; 2) отдельных нормальных
физиологических функций; 3) защитных реакций организма на местном и системном
уровне; 4) процессов регенерации тканей.
Экспрессия генов отдельных цитокинов происходит на определенных этапах
эмбрионального развития. Фактор стволовых клеток, трансформирующие ростовые
факторы, цитокины семейства TNF, хемокины регулируют дифференцировку, миграцию
различных клеток и закладку органов иммунной системы. Несмотря на то, что
большинство цитокинов - типичные индуцибельные медиаторы воспаления и в
постнатальном периоде не синтезируются клетками вне воспалительной реакции и
иммунного ответа, некоторые цитокины синтезируются постоянно. Примером такого типа
физиологической регуляции цитокинами может быть постоянно высокий уровень
эритропоэтина.
Регуляция защитных реакций организма цитокинами происходит не только в рамках
иммунной системы, но и на уровне всего организма. Цитокины в первую очередь
регулируют развитие местных защитных реакций в тканях с участием различных типов
клеток крови, эндотелия, соединительной ткани и эпителия путем формирования типичной
воспалительной реакции с ее классическими проявлениями: гиперемией, развитием отека,
болевого синдрома, нарушением функции.
При развитии системной воспалительной реакции (острофазового ответа) цитокины
оказывают влияние практически на все органы и системы организма. Действие
провоспалительных цитокинов на ЦНС приводит к снижению аппетита и изменению всего
комплекса поведенческих реакций. Вследствие влияния цитокинов на терморегулятор-ный
центр гипоталамуса происходит подъем температуры тела, что является эффективной
защитной реакцией: снижается способность многих бактерий к размножению и возрастает
пролиферация лимфоцитов. В печени увеличивается синтез острофазных белков и
компонентов системы комплемента, нужных для борьбы с патогеном, но одновременно
снижается синтез альбумина. Происходит избирательное изменение ионного состава
плазмы крови: снижение уровня ионов железа и повышение уровня ионов цинка. Ведь
хорошо известно, что лишить бактериальную клетку ионов железа означает снизить ее
пролиферативный потенциал (на этом основано действие лактоферрина). Увеличение
уровня цинка необходимо для эффективной работы иммунной системы. Действие на
кроветворную систему проявляется активацией гемопоэза за счет увеличения
нейтрофильных гранулоцитов в очаге гнойного воспаления. Влияние на систему свертывания крови выражено в усилении свертываемости, необходимой для остановки
кровотечения и прямого блокирования патогена.
Таким образом, при развитии системного воспаления цитокины проявляют широкий
спектр биологической активности и обеспечивают максимальную эффективность работы
тех систем организма, которые требуются в данный момент. Они осуществляют связь
между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами для их
вовлечения в регуляцию единой защитной реакции.
Основные семейства цитокинов
Интерфероны I типа. Наиболее исследованная группа цитокинов - интерфероны I
типа (IFN- б, IFN- в, IFN-щ), обладающие противовирусной и антипролиферативной
активностью. Их источниками являются макрофаги, Т-лимфоциты, группа
специализированных лейкоцитов (плазмоцитоидных моноцитов), фибробласты [9].
Интерфероны могут ингибировать практически любую стадию вирусного цикла, включая
проникновение в клетку вирусной частицы или нуклеиновой кислоты [16, 31, 34]. При
некоторых вирусных инфекциях происходит не только прямое подавление репликации
вируса, но и специфическая защита анти-генпрезентирующих клеток. Защита макрофагов
маргинальных зон лимфоидных фолликулов и дендритных клеток от вирусов
предотвращает развитие фатального синдрома системного воспалительного ответа с
высвобождением воспалительных цитокинов (IFN-б, TNF, IL-6). Роль IFN- б/в в защите от
бактерий, простейших, грибов изучена меньше. Известно, что IFN- б/в повышает
активность макрофагов [29].
Продукция IFN- б/в регулируется цитокинами IL-4 , IL-10, при этом IFN-б/в
оказывают влияние на продукцию цитокинов IL-12 , IL-15, IFN-г. Интерфероны могут
усиливать экспрессию друг друга по механизму позитивной обратной связи, что позволяет
усилить иммунный ответ против тех вирусов, которые являются слабыми индукторами
интерферона.
Семейство интерлейкина-1. Семейство интерлейкина-1 насчитывает более 10
гомологичных цитокинов. Название IL-1 было впервые дано макрофагальному лимфоцитактивирующему фактору, выполнявшему как тогда считалось, роль посредника между
различными типами лейкоцитов. В настоящее время наиболее известны IL-lб и IL-1в,
обладающие практически одинаковой активностью. Различия обусловлены особенностями
их продукции клетками. Если IL-lб является главным образом медиатором местных
защитных реакций, то IL-lв представляет собой секреторный цитокин, действующий на
местном и системном уровне.
Основные источники IL-1 - моноциты, макрофаги, купферовские клетки в печени,
клетки Лан-герганса в эпидермисе и клетки микроглии [28]. В продукции IL-1 принимают
участие до 90% моноцитов периферической крови человека и 40 — 60% тканевых
макрофагов.
Синтез начинается в ответ на внедрение микроорганизмов либо повреждение тканей
и необходим для развития местного воспаления и острофазового ответа. Одна
сравнительно небольшая молекула (1.8 кДа) стимулирует развитие целого комплекса
защитных реакций организма, направленных на ограничение распространения инфекции,
элиминацию внедрившихся микроорганизмов и восстановление поврежденных тканей.
Системное действие IL-1 обусловлено: 1) активацией нейроэндокринной системы; 2)
перестройкой иммунопоэза и иммуностимуляцией; 3) изменением синтеза острофазных
белков в печени; 4) изменением числа циркулирующих лейкоцитов; 5) стимуляцией
костномозгового кроветворения.
Одно из важных свойств IL-1 - пирогенность. IL-1 имеет множество центральных
эффектов, направленных на мобилизацию защитных сил и приводящих к изменению
поведенческих реакций, индукции медленноволнового сна, утрате аппетита. Цитокины
семейства IL-1 обеспечивают «сигнал тревоги», означающий, что настало время включить
все резервы и перестроить работу всех систем организма для борьбы с патогеном.
В плазме крови здоровых людей обнаружить IL-1 не удается. С возрастом продукция
его снижается, что является одной из причин снижения иммунитета [20]. При стрессовых
ситуациях, тяжелой физической нагрузке, инфекционных и аутоиммунных заболеваниях
отмечается увеличение продукции IL-1 [2].
Провоспалительные цитокины семейства IL-1 в норме активируют защитные
реакции, но способны вызвать неконтролируемое развитие воспаления и повреждение
тканей [19, 23, 27]. Клинические данные подтверждают, что в случае хронических воспалительных процессов генетически обусловленная повышенная продукция IL-lб/в ведет к
более выраженным симптомам воспаления и более тяжелому течению патологического
процесса, то есть не выполняет защитную функцию, а участвует в патогенезе заболевания
[1].
Фактор некроза опухоли. Более 100 лет назад врач W. Coley предположил, что
противоопухолевый ответ связан с иммунной системой. В 1985 г. L. Old открыл цитокин,
названный tumor necrosis factor (TNF, в дальнейшем TNF-б), который вырабатывался в
ответ на активацию иммунной системы, проявлял значительную цитотоксичность и
вызывал некроз определенных опухолей мышей. Он был открыт как медиатор
липополисахарида (LPS — эндотоксин, входящий в структуру оболочки грамотрицательных бактерий). Различают две формы TNF: трансмембранная форма npo-TNF (26
кДа) и зрелая секреторная форма (17 кДа). Про-TNF - предшественник зрелой формы TNF,
которая представляет собой активную форму, проявляющую биологические эффекты.
Персистентное увеличение TNF ассоциируется с развитием недостаточности многих.
органов и летальностью [37]. Экзогенное введение TNF вызывает шок, повреждение
тканей, которые физиологически, метаболически, гематологически и патологически не
отличаются от синдрома септического шока [36], а нейтрализация его антителами
предотвращает развитие септического шока. TNF увеличивает фагоцитоз, совместно с IFNг осуществляет прямой киллинг бактерий. Применяется TNF как противоопухолевый
препарат и в туморицидных дозах обладает побочным токсическим действием.
Лимфотоксин (LT), структурно и биологически связанный с TNF-б, продуцируется Тлимфоцитами и В-лимфобластоидными клеточными линиями в ответ на активирующие
стимулы, не. продуцируется макрофагами и не секретируется в ответ на LPS. Он был
открыт как цитолитический белок, играющий роль в клеточных реакциях
гиперчувствительности замедленного действия.
В настоящее время известно несколько цитокинов, входящих в семейство фактора
некроза опухоли. Семейство TNF сформировано в основном на основании сходства в
строении лигандов и их рецепторов, состоящих из трех нековалентно связанных
одинаковых субъединиц, формирующих биологически активные молекулы. В то же время
по биологическим свойствам в семейство включены цитокины с разными активностями.
Например, TNF — один из наиболее ярких провоспалительных цитокинов, Fas-лиганд
вызывает апоптоз клеток-мишеней, а СD40-лиганд обеспечивает стимулирующий сигнал
при межклеточном взаимодействии Т- и В-лимфоцитов.
Семейство интерлейкина-6. Интерлейкин-6 (IL-6) — один из медиаторов
межклеточного взаимодействия Т- и В-лимфоцитов. Он синтезируется Т-лимфоцитами,
моноцитами/макрофагами,
эндотелиальными
и
гладкомышечными
клетками,
фибробластами, кератиноцитами. Экспрессия гена IL-6 происходит под влиянием
попадающих в организм вирусов, бактерий и их продуктов, а также провоспалительных
цитокинов. Нормой считается минимальный уровень экспрессии гена, и его практически не
удается обнаружить в плазме крови.
Основные проявления биологической активности IL-6 в организме: активация
пролиферации активированных антигеном В-лимфоцитов, усиление синтеза антител без
избирательного действия на синтез отдельных классов иммуноглобулинов; активация
пролиферации Т-лимфоцитов; активация острофазного ответа путем индукции синтеза в
печени С-реактивного белка, сывороточного амилоида А и фибриногена, а также
пирогенное действие [25]. По сравнению с другими цитокинами IL-6 является главным
активатором синтеза большинства острофазовых белков в печени, тогда как
провоспалительные цитокины IL-1 и TNF стимулируют синтез лишь отдельных белков и
действуют опосредованно через IL-6.
Экспериментальные данные указывают на два его противоположных свойства IL-6,
проявляющихся в зависимости от стадии или типа развития иммунопатологии. При
хронических воспалительных процессах у животных IL-6 усиливает развитие патологии,
проявляя провоспалительные свойства, что может быть связано с активацией функции Тлимфоцитов и синтезом антител [41]. На моделях острого воспаления он проявляет
иммунорегуляторные или антивоспалительные свойства, что объясняется его
способностью переводить воспаление из острой фазы в хроническую и формированием
мононуклеарных гранулем. Таким образом, IL-6 может переключать развитие защитных
реакций от первоначально развивающегося воспаления и реакций врожденного
иммунитета на реакции приобретенного иммунитета [24].
В ряде исследований показано, что гиперпродукция IL-6 у человека ведет к
патологии, связанной с развитием аутоиммунных и воспалительных процессов [22].
Увеличение его синтеза отмечено при миксоме сердца, у больных миеломной болезнью,
ревматоидным артритом.
Семейство интерлейкина-10. Семейство IL-10 включает несколько структурно
похожих полипептидов: IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26 [17]. Все они участвуют в
регуляции воспаления, имеют свои особенности действия и экспрессии в различных
клетках-продуцентах [32]. Интерлейкин-10 синтезируется активированными CD4+
(клонами Th0, Thp Th2) и CD8+ Т-лимфоцитами, активированными В-лимфоцитами и
клетками В-клеточных лимфом, тучными клетками и активированными LPS
моноцитами/макрофагами, причем синтез IL-10 подавляется IL-4 [30]. IL-10 является
ингибитором клеточного иммунитета, подавляет продукцию провоспалительных
цитокинов, предотвращает дифференцировку моноцитов в тканевые макрофаги и апоптоз,
усиливает дифференцировку В-клеток в плазматические клетки, продуцирующие IgM [10],
в комбинации с IL-4 индуцирует IgG4 и подавляет синтез IgE. Хотя IL-10 в ряде случаев
ингибирует кооперацию Т- и В-клеток, в целом он усиливает функциональную активность
В-лимфоцитов посредством активации Th2. Поэтому IL-10 нельзя считать полностью
иммуносупрессивным цитокином. Помимо В-лимфоцитов IL-10 активирует N К-клетки,
увеличивая их цитотоксичность, усиливает продукцию IL-2, TNF и IFN-г. У животных,
искусственно лишенных гена IL-10, наблюдается нормальное развитие лимфоцитов, не
нарушается антителообразование, но отмечается анемия, задержка роста и выраженные
симптомы энтероколита [26].
Регуляция гуморального и клеточного иммунитета
Типы иммунного ответа связаны с преимущественным участием клонов Тлимфоцитов хелперов 1-го (Th1) или 2-го типа (Th2), которые различаются
продуцируемыми цитокинами и ролью в стимулировании развития иммунного ответа — по
клеточному или гуморальному типу [12]. Активация Th} (IL-2, IFN-г) ведет к развитию
клеточного типа ответа, тогда как синтез Th2 (IL-4 , IL-10, IL-13) стимулирует
преимущественно гуморальное звено иммунитета. У человека имеются Т-хелперные
клоны, секретирующие одновременно IL-2, IL-4 и IFN-г.
В реакциях врожденного и приобретенного иммунитета активно участвует
интерлейкин-4 (IL-4). Являясь цитокином Th2, он регулирует аллергический тип
воспаления и стимулирует преимущественно гуморальное звено специфического
иммунитета. Эти функции иммунитета эволюционно сформировались для быстрого и
мощного развития воспалительной реакции. IL-4 стимулирует пролиферацию
активированных антигеном В-лимфоцитов и индуцирует синтез IgG и IgE антител. Кроме
того, IL-4 является ростовым фактором для базофилов, тучных клеток, эзинофилов и одним
из основных негативных регуляторов развития реакций клеточного иммунитета путем
прямого подавления иммунологических реакций, вызываемых цитокинами Thr Фактором
дифференцировки Th2 служит сам IL-4, который в начале развития аллергического
воспаления может очень быстро продуцироваться базофилами и эозинофилами после
связывания циркулирующих в организме IgE. Эти клетки содержат преформированный IL4 в гранулах, поэтому выброс IL-4 после активации занимает несколько секунд [11, 18].
Нормальное функционирование иммунной системы строится на балансе Th1 и Th2,
основанном
на
продукции
ими
регуляторных
цитокинов.
Хроническая
несбалансированность активации Т-хелперных клонов приводит к развитию иммунопатологических состояний, связанных с проявлениями аллергии или аутоиммунитета.
Цитокины в регуляции эмбрионального развития
Согласно современным представлениям, физиологическое течение беременности
сопровождается
формированием
цитокин-опосредованной
иммуносупрессии,
обусловленной изменением цитокинового баланса на уровне Т-хелперных клеток (Th).
Установлено, что течение беременности ассоциировано с Th1/Th2,Th3 переключением на
местном и системном уровнях. Это приводит к смещению цитокинового баланса в сторону
иммуносупрессорных цитокинов, которые ингибируют реакции клеточного иммунитета и
стимулируют выработку антител, способных разрушать циркулирующие аллоантигены
[14].
Физиологическое
течение
беременности
обусловлено
формированием
иммунологической толерантности к аллоантигенам плода, выраженной супрессорной
активности сыворотки крови и доминированием Тh2-цитокинов. Начальный период после
оплодотворения характеризуется временной воспалительной реакцией эндометрия с
повышением экспрессии провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6, TNF-б [15]. Данная
реакция, с одной стороны, необходима для успешного прикрепления и имплантации
бластоцисты, поскольку блокада рецепторов этих цитокинов на материнском уровне в
эксперименте предотвращала имплантацию зародыша [13]. С другой стороны, чрезмерное
повышение уровня провоспалительных цитокинов может приводить к тромбозам и
ишемическим.некрозам в плаценте.
Цитокины, синтезируемые клетками плаценты, участвуют в регуляции нормального
развития иммунологически чужеродного плода, формировании врожденного и
приобретенного иммунитета для защиты его от инфекций. На ранних стадиях развития
защита плода осуществляется за счет механизмов врожденного иммунитета. На более
поздних стадиях и после рождения происходит формирование и развитие системы
специфического иммунитета, и защита строится с участием обоих механизмов.
Спектр цитокинов, синтезируемый клетками трофобласта, представлен более
широким набором медиаторов. Децидуальные макрофаги спонтанно синтезируют
значительные количества TNF и IL-10. Уже в первом триместре беременности в плаценте
обнаружена экспрессия генов IL-2, IL-4, IL-10, IFN-г, т.е. цитокины Т-хелперов и 1-го и 2го типов [39]. Таким образом, клетки плаценты синтезируют не только
иммунорегуляторные цитокины обоих типов, но и провоспалительные цитокины. В
последние годы появились данные о контроле иммунного ответа против антигенов плода с
участием CD4+ СD25+Трег-лимфоцитов, негативно регулирующих иммунную систему за
счет синтеза IL-10 [8].
В норме при развитии физиологической беременности цитокины регулируют
наступление родовой деятельности. Началу родов предшествует инфильтрация плаценты и
окружающих материнских тканей различными типами лейкоцитов (тучные клетки,
гранулоциты, макрофаги) даже в отсутствие инфекции. В результате активации эти клетки,
а также резидентные, клетки плаценты начинают активно синтезировать
провоспалительные цитокины семейства IL-1, IL-6, IL-8 и TNF [33]. Все перечисленные
цитокины активируют синтез простагландинов Е2 и F, стимулирующих сокращение
мускулатуры матки. Кроме того, IL-1в и IL-6 вызывают усиление синтеза рецепторов
окситоцина в миометрии. Недостаток продукции IL-10 может быть причиной раннего
наступления
родов
из-за
отсутствия
необходимого
контроля
продукции
провоспалительных цитокинов [35].
Преждевременные роды ассоциированы с высоким уровнем провоспалительных
цитокинов, однако причиной их увеличения могут быть и инфекции. Внутриматочные
инфекции вызывают воспаление, затрагивающее амнион и амниотическую жидкость.
Почти у половины обследованных женщин с преждевременными родами в амниотической
жидкости обнаружены повышенные уровни IL-1, IL-6, IL-8, коррелирующие с клинической
картиной и микробной колонизацией [21].
Тем не менее, очень часто преждевременные роды возникают без видимых причин, в
том числе без проявления инфекционной патологии. Это может быть связано с
генетическими факторами, среди которых имеет значение функциональный полиморфизм
генов провоспалительных цитокинов (TNF, IL-lв, IL-6), обусловливающий индивидуальные
колебания уровней их синтеза [38].
Многочисленные исследования показывают, что состояние плода и здоровье
новорожденного во многом определяются характером течения гестационного процесса и
состоянием иммунной системы женщины во время беременности. Выявлено, что при
развитии гестозов у матерей их младенцы наряду с поражением ЦНС имеют выраженный
дисбаланс продукции провоспалительных цитокинов [3-5,7,33].
Особенности иммунных реакций организма не носят специфического характера, но
изменения показателей, выявленные в динамике, могут свидетельствовать о ряде
тенденций, происходящих в организме.
ЛИТЕРАТУРА
1. Громова А.Ю., Симбирцев А.С. Полиморфизм генов семейства интерлейкина1 человека // Цитокины и воспаление. - 2005. - Г. 4, №2. - С. 3-12.
2. Кетлинский CA., Симбирцев А.С. //Цитокины. — СПб.: ООО «Фолиант», 2008.
- С.383-534.
3. Левкович М.А. Современные представления о роли цитокинов в генезе
физиологического и патологического течения беременности // Рос. Вестник
акушера-гинеколога. - 2008. —№3. - С.37—40.
4. Рогалева Т.Е., Терешков П.П. и др. Роль цитокинов в развитии церебральных
поражений у новорожденных от матерей с гестозами // Забайкальский
мед.вестник. - 2007. - №2. - С.21-25.
5. Сидорова И. С. // Гестоз. - М.: Медицина, 2003. -С. 175-282.
6. Симбирцев А. С. Цитокины: классификация и биологические функции //
Цитокины и воспаление. — 2004.- Т. 3, № 2. - С. 16-23.
7. Хонина НА.,
Дударева
А.В.
Нарушение механизмов
активной
иммуносупрессии при беременности, осложненной гестозом // Бюллетень СО
РАМН. — 2003. - №3 (109). - С. 74- 78.
8. Aluvihare V., Kallikourdis M., Betz A. Regulatory T-cells mediate maternal
tolerance to the fetus // Nat. Immunol. - 2004. - Vol.5. - P.266-271.
9. Asselin—PaturelC, BoonstraA., Dalod M. et al. Mouse type I1FN-producing cells
are immature APCs with plas macytoid morphology // Nat. Immunol. — 2001. —
Vol. 2.P. 1144-1150.
10. BanchereauJ., Paczesny S., Blanco P. etal. Dendriticcells: controllers of the immune
system and a new promise for immunotherapy //Ann. N. YAcad Sci. - 2003. — Vol.
987.-P. 180-187.
11. Bandeira—Melo S., Weller P. Mechanisms of eosinophil cytokine release// Mem.
Inst. Oswaldo Cruz. — 2005.Vol. 100. - Suppl. 1. - P. 73-78.
12. Caput D., Laurent P., Kaghad M. et al. Cloning and characterization of a specific IL13 binding protein struc turally related to the IL-5 receptor alpha chain // J. Biol.
Chem. - 1996. - Vol. 271. - P. 16981-16986.
13. Choudhury S., Knapp L. Human reproductive failure I: Immunologicalfactors //
Hum. Reprod. Update. — 2001.-Vol. 7. - Suppl.2. - P. 113-134.
14. Coulam С Understanding The Immunobiology of Pregnancy and applying it to
treatment of recurrent pregnancy loss. Early pregnancy // Biol. Med. - 2000. —
Vol.4. - Suppl. 1. - P. 19-29.
15. Das C, Kumar V., Gupta S. et al. Network of cytokines, integrins and hormones in
human trophoblast cells // J. Reprod. Immunol. - 2001. - Vol.53. - P. 257-268.
16. Deonarain R., Alcami A., Alexiou M., Dallman M.J. Impaired antiviral response and
alpha/beta interferon in duction in mice lacking beta interferon // Virol. — 2000.-
Vol. 74. - P. 3404-3409.
17. Dumoutier L., Renauld J. Viral and cellular interleukin—10 (IL—10)—related
cytokines: from structures to functions//Eur. Cytokine Netw. - 2002. - Vol.13. - P. 515.
18. Gibbs B. Human basophils as effectors and immuno modulators of allergic
inflammation and innate immunity // Clin. Exp. Med. - 2005. - Vol. 5. - P. 43-49.
19. Goldring S. Pathogenesis of bone and cartilage destruction in rheumatoid arthritis //
Rheumatology. — 2003. — Vol. 42. - Suppl. 2. - P. 11-116.
20. Gon Y., Hashimoto S., Hayashi S. et al. Lower serum concentrations in elderly
patients with pneumonia and the impaired production of cytokines by peripheral
blood monocytes in the elderly// Clin. Exp. Immunol — 1996. —Vol. 106.-P. 120126.
21. Hagberg H., Mallard C., Jacobsson B. Role of cytokines in preterm labour and brain
injury // В JOG. — 2005. -Vol. 112. -P. 16-18.
22. Ishihara K., Hirano T. IL—6 in autoimmune disease and chronic inflammatory
proliferative disease// Cytokine Growth Factor Rev. - 2002. - Vol. 13. - P. 357-368.
23. Jindal S., Agarwal R. Autoimmunity and interstitial lung disease // Сиrr: Opin.
Pulm. Med. - 2005. —Vol. 11.P. 238-446.
24. Jones S. Directing Transition from Innate to Acquired Immunity: Defining a Role
for 1L-6 // J. Immunol — 2005. - Vol. 175. - P. 3463-3468,
25. Kishimoto T. Interleukin-6: discovery of a pleiotropic cytokine//Arthritis Res. Ther.
- 2006. - Vol. 8. – Suppi 2. - P. 2-14.
26. Kiihn R., LohlerJ., Rennick D. etal. Interleukin-10-deficient mice develop chronic
enterecolitis// Cell. — 1993. Vol.75. - P.263-274.
27. Loos В., John R., Laine M. Identification of genetic risk factors for periodontitis and
possible mechanisms of action //J. Clin. Periodontol. - 2005. - Vol. 32. - Suppl. 6-P
159-179.
28. Lord P., Wilmoth L, Mizel S., McCall C. Expression of interleukin— la and p genes
by human blood polymor-phonuclear leukocytes // J. Clin. Invest. - 1991. - Vol. 87P 1312-1321.
29. MattnerJ., Schindler H., Diefenbach A. etal. Regulation of type 2 NO synthase by
type I interferons in macrophages infected with Leishmania major // Eur. J.
Immunol. - 2000. - Vol.30. - P.2257-2267.
30. Moore K., de Waal Malefit R., Coffman R.L. Interleukin — 10 and in terleukin —10
recep tor //Ann. Rev. Immunol. - 2001. - Vol. 19. - P. 683-765.
31. Mrkic В., Odermatt В., Klein M.A. et al. Lymphatic dissemination and comparative
pathology of recombinant measles viruses in genetically modified mice // J. Virol —
2000. - Vol. 74. - P. 1364-1372.
32. Nagalakshmi M., Murphy E., McClanahan Т., de Waal Malefyt R. Expression
patterns of IL-10 ligands and receptor gene families provide leads for biological
characterization // Int. Immwwpharmacol — 2004. — Vol. 4.P. 577-592.
33. 33.
Osman I., Young A., Ledingham M. et al Leukocyte density
andproinflammatory cytokine expression in human fetal membranes, decidua, cervix
and myometrium before and during labour at term // Mol. Hum. Reprod. - 2003.Vol.9. - P. 41-45.
34. Ryman K.D., Klimstra W.B., Nguyen K.B. etal Alpha/ beta interferon protects adult
mice from fatal sindbis virus infection and is an important determinant of cell and
tissue tropism//J. Virol. - 2000. - Vol. 74. - P 3366-3378.
35. Saito S. Cytokine network at thefeto—maternal interface //J. Reprod. Immunol 2000. - Vol.47 - P87-103.
36. TraceyK., CeramiA. TNE: a pleiotropic cytokine and therapeutic target//Ann. Rev.
Med. - 1994. - Vol. 45. —P. 491-503.
37. Van derPoll Т., Lowry S.E. TNFin sepsis: mediator of multiple organ failure of
essential part of host defense? // Shock. - 1995. - Vol.3. - P. 1-12.
38. Varner M., Esplin M. Current understanding of genetic factors inpreterm birth//В
JOG. - 2005. - Vol. 112. - P. 28-31.
39. Von Rango U., Classen-LinkeL, Raven G. et al Cytokine microenvironments in
human first trimester deciduasare dependent on trophoblast cells // Fertil Steril r2003.- Vol.79.-P. 1176-1186.
40. Wilson A., Trumpp A. Bone—marrow haematopoieticstem—cell niches // Nat. Rev.
Immunol — 2006. — Vol.6.-P. 93-106.
41. Yamamoto M., Yoshizflki K., Kishimoto Т., Ito H. IL—6 is reguired for the
development of Th—1 cell—mediated murine colitis // J. Immunol. — 2000. —
Vol. 164.P. 4878-4882.