Иммунобиология рака молочной железы: теории и перспективы (обзор) breast cancer
реклама
breast cancer Иммунобиология рака молочной железы: теории и перспективы (обзор) И.В.колядина, И.В.Поддубная гБоУ ДПо российская медицинская академия последипломного образования минздрава россии. 125993, россия, москва, ул. Баррикадная, д. 2/1; ФгБнУ российский онкологический научный центр им. н.н.Блохина. 115478, россия, москва, каширское ш., д. 23 в данном обзоре подробно описаны основные механизмы реализации противоопухолевого иммунитета, представлены значение маркеров генов гистосовместимости HLA I и II класса в антигенной активации лимфоцитов и роль т-клеточного звена (т-киллеров CD8+ и т-хелперов CD4+) и NK-клеток в реализации противоопухолевого клеточного ответа. описаны уникальные механизмы кооперированного клеточно-гуморального противоопухолевого иммунитета – антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности – и оценена ее роль в противоопухолевой защите организма. Достоинства системы противоопухолевого иммунитета – это способность т-лимфоцитов выявлять опухолевые антигены в составе молекул гистосовместимости HLA I и II класса, а NK-клеток – уничтожать опухолевые клетки без экспрессии HLA I класса и участвовать в антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности. в основе ухода мутированной клетки от иммунного надзора и дальнейшем ее клонировании лежат важные иммунные процессы; прогрессия опухоли может происходить в результате прорыва иммунной защиты организма (несовершенства противоопухолевого иммунитета) либо вследствие «иммунной невидимости» опухоли. Причины несовершенства противоопухолевой иммунной защиты: потеря опухолью презентации молекул гистосовместимости HLA I и II класса, приводящая к невозможности реализации т-клеточной цитотоксичности, экспрессия HLA-E и HLA-G, приводящая к блокаде активности NK-клеток, наличие супрессорных регуляторных Foxp3(+)-лимфоцитов в опухоли, развитие иммунологической толерантности (устойчивой «неотвечаемости» иммунной системы) при росте и диссеминации опухоли. Представлены перспективные направления изучения прогностической и предсказывающей роли иммунных характеристик опухоли: субопуляционного состава стромальных и интратуморальных TILs, экспрессии маркеров классических генов гистосовместимости HLA I и II класса и неклассических супрессорных молекул HLA-E и HLA-G и инфильтрации опухоли регуляторными Foxp3(+)-лимфоцитами. изучение клеточных и молекулярных иммунных механизмов поможет лучшему пониманию канцерогенеза и позволит оптимизировать лечебную стратегию при раке молочной железы. ключевые слова: иммунология рака молочной железы, гены гистосовместимости HLA I и II класса, экспрессия маркеров HLA-E и HLA-G, опухолевая инфильтрация Foxp3(+)-лимфоцитами, антителозависимая клеточноопосредованная цитотоксичность, противоопухолевый иммунитет. [email protected] Для цитирования: колядина и.в., Поддубная и.в. иммунобиология рака молочной железы: теории и перспективы (обзор). современная онкология. 2015; 1: 12–18. breast cancer immunology: theory and prospects (review) I.V.Kolyadina, I.V.Poddubnaya Russian Medical Academy for Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation. 125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1; N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center. 115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23 This review deals with the detail presentation of the antitumor immunity basic mechanisms, of the interpretation of HLA class I and II histocompatibility genes – markers of the antigen-activated lymphocytes in the antigenic activation of lymphocytes and the role of T-cells (CD8+ T-killer cells and CD4+ T-helper cells) and NK cells in the realization of antitumor responses. We have described the unique mechanisms of cooperative humoral and cellular antitumor immunity – antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, and have evaluated its role in antitumor protecting the body against cancer. Advantages of the antitumor immunity is the possibility of T-lymphocytes to recognize tumor antigens in histocompatibility molecules of HLA-class I and II and-NK-cells to kill tumor cells without expression of HLA-class I and to acting in antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity. The mutated cells can avoid the immune surveillance and cells cloning, the basis of these mechanisms is important immune processes; tumor progression can occur as a result of immune system damage (imperfect antitumor immunity) or as a result of tumor "immune invisibility". The causes of imperfect antitumor immunity are: the loss of tumor presentation histocompatibility molecules of HLA-class I and II, leading to the inability to show T-cell cytotoxicity, the expression of HLA-E and HLA-G, leading to blockade of NK-cells activity, the presence of suppressor Foxp3 + regulatory lymphocytes in tumor, the development of immunological tolerance (sustainable "unresponsiveness" of the immune system) during tumor growth and dissemination. We have showed the perspective study directions of prognostic and predicting roles of the immune tumor characteristics: subpopulations of stromal and intratumoral TILs, the markers expression HLA class I and II histocompatibility genes and non-classical suppressor molecules of HLA-E and HLA-G and tumor-infiltrating Foxp3(+)-lymphocytes. The study of the cellular and molecular basis of immune mechanisms will help us better understand the carcinogenesis and will optimize the therapeutic strategy for BC. Key words: breast cancer immunology, HLA class I and II histocompatibility genes, the expression of HLA-E and HLA-G cell markers, tumor-infiltrating Foxp3(+)-lymphocyte, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, antitumor immunity. [email protected] For citation: Kolyadina I.V., Poddubnaya I.V. Breast cancer immunology: theory and prospects (review). Journal of modern oncology. 2015; 1: 12–18. Е ще в 1960-х годах австралийский ученый M.Burnet выдвинул концепцию иммунологического надзора, согласно которой иммунная система организма обеспечивает генетическую целостность соматических клеток в течение его жизни и срабатывает всегда, когда 12 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY 2015 | VOL. 17 | NO. 1 сталкивается с признаками генетически чужеродной информации, будь то инфекционный агент или мутированная клетка [1]. В результате мутаций в геноме опухолевая клетка продуцируют чужеродные организму антигены, которые являются опухоль-специфическими и, кроме тосовременная онкология 2015 | том 17 | №1 рак молочной железы Рис. 1. строение главного комплекса гистосовместимости*. Рис. 2. строение рецепторов Hla I и Hla II*. го, антигенно-уникальными. Мутированные антигены выявляются иммунной системой, которая следит за сохранением генетической стабильности и не допускает в организм вещества с генетической программой, отличной от собственной. Именно наличие опухоль-специфических антигенов вызывает развитие противоопухолевого иммунитета; причем степень инородности является важным фактором иммуногенности антигена опухолевой клетки. Молекулы, близкие по своей химической структуре c собственными веществами организма, являются слабыми антигенами. Именно поэтому экспрессия раково-эмбриональных антигенов, рецепторных молекул или факторов роста в опухолевой клетке не вызывает иммунных реакций; данные молекулы «знакомы» лимфоидной системе организма [2–4]. Главный комплекс гистосовместимости (англ. major histocompatibility complex – MHC) – большая область генома у позвоночных животных, расположенного в хромосоме 6 и играющего важную роль в развитии иммунного ответа; рис. 1 [2, 3]. Исторически главный комплекс гистосовместимости называется «человеческий лейкоцитарный антиген» (англ. human leucocyte antigen – HLA); впервые антиген гистосовместимости был описан французским врачом G.Dausset в 1950-х годах. Автор высказал предположение, подтвердившееся впоследствии, о том, что каждый из генов, входящих в HLA-комплекс, имеет свое представительство в виде антигена HLA, экспрессируемого на мембране клетки [4]. МНС включает гены 3 основных классов: HLA I, HLA II и HLA III. Гены HLA I наиболее удалены от центромеры в хромосоме 6 и кодируют синтез молекул-антигенов HLA I. Антигены HLA I имеются на поверхности всех ядросодержащих клеток (кроме нитей трофобласта) и входят в состав рецепторов Т-киллеров, осуществляющих иммунный надзор [1, 5, 6]. Включают классические локусы (HLA-A, HLA-B, HLA-C), обладающие выраженным полиморфизмом, которые играют главную роль в сохранении генетической стабильности организма и защите организма от опухолевых клеток [2, 3, 7, 8]. В дополнение к классическим локусам к I классу относятся и неклассические гены современная онкология 2015 | том 17 | №1 HLA-E, HLA-G и HLA-F (см. рис. 1). Неклассические подтипы генов HLA I класса (HLA-E и HLA-G) имеют ограниченный полиморфизм и играют роль иммуносупрессоров, позволяя опухолевым клеткам с их экспрессией уйти от иммунного надзора [9–11]. Биологическая роль генов HLA-E и HLA-G лежит в супрессии функции естественных киллеров – NK-клеток (англ. Natural killer cells); так, HLA-E является лигандом для NKG2A/CD94/B-рецептора NK-клетки, при взаимодействии с которым возникает ингибирование литической активности NK-клеток [5, 9, 10]. В противоположность HLA-E антигены HLA-G экспрессируют только клетки трофобласта; биологическое значение данного антигена лежит также в подавлении активности NK-клеток, что позволяет сохранить плод в период беременности [4, 9, 10]. Представителями генов МНС II класса являются HLA-DQ, -DP и -DR, которые контролируют синтез соответствующих антигенов HLA II. Антигены II класса системы HLA находятся на поверхности только некоторых антигенпрезентирующих клеток иммунной системы (Bлимфоцитов, макрофагов и дендритных клеток) и входят в состав рецепторов Т-хелперов, играющих важную роль в реакциях иммунного ответа. Гены МНС 3-го типа кодируют молекулы врожденного иммунитета (компоненты комплемента С2, С4, фактор некроза опухоли и др.) [4]. Степень выраженности экспрессии антигенов HLA I и HLA II непостоянна и зависит от воздействия прежде всего эндогенных факторов модификации иммунного ответа (интерлейкинов – ИЛ, интерферонов – ИФН, фактора некроза опухоли). Так, под воздействием ИФН-g антигены HLA-II могут экспрессироваться на Т-лимфоцитах, эндотелиальных и эпителиальных клетках, в которых обычно они не представлены [4, 10]. Роль Hla I и Hla II в антигенной активации Т-лимфоцитов Любой антиген состоит из высокомолекулярного носителя (белка или полисахарида) и детерминантной группы (эпитопа), от которой зависит специфичность антигена; причем на одном носителе может быть много эпитопов, и на каждый из них синтезируются отдельные антитела. Биологическая роль молекул HLA I и HLA II состоит в реализации иммунного ответа за счет антигенной активации Т-лимфоцитов. В отличие от В-лимфоцитов, которые непосредственно распознают антиген за счет своих иммуноглобулиновых рецепторов, Т-лимфоциты способны распознавать чужеродный антиген только в том случае, если он представлен в виде пептида (эпитопа) на клеточной мембране в комплексе с собственной HLA-молекулой. Образование и презентация эпитопа в молекулах HLA I и HLA II происходит по-разному. Структура молекулы HLA I представлена внеклеточной частью, трансмембранной частью и внутрицитоплазматическим «хвостом». Внеклеточная часть молекулы представляет собой гетеродимер, состоящий из тяжелой полипептидной a-цепи (домены a1, a2 и a3) и связанной с ней легкой b-цепи. Домены a1 и a2 в молекуле HLA I образуют пептидосвязывающую бороздку, в которой удерживается специфический эпитоп для его распознавания Т-киллером/супрессором, а a3-домен является местом связывания с молекулой CD8 [4, 10–13]; рис. 2. В ядросодержащей клетке пептиды (эпитопы), представляемые в молекуле HLA I, имеют эндогенную природу (являются мутированными белками), образуются в протеосоме (внутриклеточном комплексе цитозольных белков), затем «загружаются» в пептидосвязывающуюся бороздку и транспортируются на поверхность клетки для распознавания их Т-киллерами. В опухолевой клетке эпитопы представлены опухоль-специфическими антигенами и отличны от собственных пептидов, что позволяет Т-киллерам их распознать и уничтожить [4, 12, 13]. Образование и презентация эпитопа в молекулах HLA II иная. Молекулы HLA II являются гетеродимерами, состоящими из a- и b-внеклеточных цепей, представленных a1 и a2, b1 и b2-доменами, трансмембранной части и внутриплазматического «хвоста». Пептидосвязывающая борозда JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY 2015 | VOL. 17 | NO. 1 13 breast cancer образована доменами a1 и b1, а участок связывания с молекулой CD4 расположен на домене b2 (см. рис. 2). Эпитоп, представляемый в молекуле HLA II, представлен экзогенным антигеном, поглощенным антигенпрезентирующей клеткой (B-лимфоцитом, макрофагом или дендритной клеткой). Антигенпрезентирующую функцию могут выполнять и другие клетки (Т-лимфоциты, эндотелиальные или эпителиальные клетки) в случае их активации ИФН-g. Опухолевые антигены поглощаются в антигенпрезентирующую клетку путем эндоцитоза, подвергаются процессингу (перевариванию и ферментативному расщеплению) с образованием комплекса молекулы HLA II и опухолевого антигена – эпитопа, комплекс транспортируется на поверхность клетки для его дальнейшего распознавания Т-лимфоцитами-хелперами [4, 12, 13]. кластерная дифференцировка Т-лимфоцитов В соответствии с международной классификацией все основные антигенные маркеры лимфоцитов и других клеток иммунной системы обозначены как кластеры дифференцировки (claster of differentiation – CD). Набор разных CD на поверхности отдельной клетки составляет ее фенотип (поверхностную характеристику). Общим для всех Т-лимфоцитов является наличие Т-клеточного рецептора, состоящего из внеклеточной части (a и b-домены) и нековалентно связанных с ним 5 трансмембранных белков; данный комплекс обозначается как единая функциональная структурная молекула CD3. Биологическое значение CD3 в противоопухолевом иммунном ответе состоит в распознавании опухолевого антигена (эпитопа) с помощью a- и b-доменов, передачи сигнала внутрь Т-лимфоцита, запуска процесса его активации и последующей пролиферации с образованием клона Т-лимфоцитов определенной специфичности, способной реализовать противоопухолевый иммунный ответ [14–18]. Т-лимфоциты по их поверхностным гликопротеинам CD4 и CD8 подразделяются на 2 большие категории: CD4+ (Т-хелперы) и CD8+ (Т-киллеры). Зрелые Т-лимфоциты содержат один из белков (CD4 или CD8); незрелые Т-лимфоциты, находящиеся в тимусе, могут иметь оба белка (CD4 и CD8). CD4+-клетки разделены на 2 субпопуляции: 1 и 2-го типа. Т-хелперы CD4+ 1-го типа продуцируют ИФН-g, ИЛ-2 и фактор некроза опухоли; данные цитокины способствуют развитию клеточного противоопухолевого иммунитета за счет активизации созревания Т-киллеров, макрофагов, появления антигенпрезентирующей функции у Т-лимфоцитов, эндотелиальных или эпителиальных клеток. Т-хелперы CD4+ 2-го типа регулируют гуморальный иммунитет и оказывают супрессорную функцию по отношению к Т-хелперам 1-го типа за счет продукции ИЛ4, 5, 6, 10 и 13. В свою очередь, ИФН-g, вырабатываемый Т-хелперами 1-го типа, оказывает супрессорное действие на Т-хелперы 2-го типа. Дифференцировка Т-хелперов из покоящейся CD4+-клетки происходит под действием ИЛ12, вырабатываемого макрофагом, в сторону Т-хелпера 1го типа, а под действием ИЛ-4, выделяемого тучными клетками, в сторону Т-хелпера 2-го типа [14–18]. Другим классом Т-лимфоцитов является CD8+-клетка (Т-киллер), которая активизируется из покоящейся зрелой Т-клетки при соблюдении 2 условий: при распознавании опухоль-специфического антигена (эпитопа) в составе молекулы HLA I и дополнительного стимулирующего сигнала (ИЛ-2) от Т-хелперов 1-го типа. Данный каскад позволяет пролиферировать и образовать клон Т-киллеров, обладающих единой противоопухолевой специфичностью, для реализации клеточного иммунного ответа [15, 17]. Еще одним классом лимфоцитов, играющих важнейшую роль в реализации противоопухолевого иммунного ответа, являются NK-клетки – большие гранулярные лимфоциты, оказывающие цитотоксический эффект на опухолевые клетки и обладающие цитокинпродуцирующей функцией. В отличие от Т-лимфоцитов, NK-клетки не имеют Т-клеточного рецептора, CD3 и поверхностных иммуноглобулинов, но обычно экспрессируют CD16, СD56 и CD94 [5]. 14 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY 2015 | VOL. 17 | NO. 1 В 1995 г. S.Sakaguchi открыл особую группу Т-лимфоцитов CD4+CD25+Foxp3+, играющую важнейшую роль в регуляции иммунного ответа – Тreg (англ. T-regulatory cells). Развитие и функционирование Treg-лимфоцитов определяет ген FOXP3, локализованный в Х-хромосоме. Treg подавляют активацию, пролиферацию и эффекторные функции Т-хелперов CD4+ и Т-киллеров CD8+, NK-клеток, Bлимфоцитов и антигенпрезентирующих клеток [1, 19, 20]. Роль молекул Hla I и Hla II в реализации противоопухолевого иммунного ответа Субпопуляции Т-лимфоцитов имеют разные механизмы реализации противоопухолевого иммунного ответа. Так, популяция Т-хелперов (CD4+) распознает опухолевые эпитопы, которые презентируются молекулами HLA II ввиду наличия в них участка связывания с молекулой CD4 на домене b2. В противоположность этому субпопуляция Т-киллеров (CD8+) распознает антигенные эпитопы в составе молекул HLA I ввиду наличия в них a3-домена – участка связывания с молекулой CD8. Структуры CD4 и CD8 являются дополнительными адгезивными молекулами на поверхности Т-лимфоцита, которые стабилизируют присоединение Т-лимфоцитов (киллеров и хелперов) к антигенпрезентирующим клеткам, обеспечивая достаточный контакт клеток в процессе распознавания [2, 3]. Для активации Т-лимфоцита также необходимо взаимодействие рецептора Т-лимфоцита CD28 с рецептором антигенпрезентирующей клетки CD80, которые обеспечивают усиление передачи сигнала внутрь Т-лимфоцита, без чего активация Т-лимфоцита не произойдет [18]. клеточный противоопухолевый иммунитет Главную роль в разрушении опухоли играют Т-киллеры CD8+ и NK-клетки. Т-хелперы CD4+ управляют противоопухолевым иммунным ответом, согласовывая разные этапы его развития за счет продукции цитокинов. Т-киллер CD8+ распознает чужеродный антиген в составе HLA I на поверхности опухолевой клетки и активизируется под действием ИЛ-2, после чего он разрушает чужеродную опухолевую клетку путем продукции перфоринов, гранзимов или индукции апоптоза через Fas-лиганды. Перфорин является белком-полимером, который выбрасывает Т-киллер при контакте с чужеродным антигеном на поверхность оболочки клетки-мишени. Перфорин полимеризуется в присутствии ионов кальция, образуя поры в оболочке клетки-мишени, через которые вода и соли свободно проникают в клетку, а белки задерживаются, в результате изменения осмотического давления опухолевая клетка гибнет. Гранзимы – ферменты (сериновые эстеразы), которые проникают через перфориновые поры в опухолевую клетку и вызывают в ней фрагментацию ДНК и запуск апоптоза [4, 15, 16, 21]. Третий механизм гибели опухолевой клетки (Fas-зависимый апоптоз) запускается через активацию рецептора CD95 (Fas) на поверхности T-киллера CD8+ [22]. Другим механизмом противоопухолевой защиты обладают NK-клетки. На поверхности NK-киллера экспрессируются рецепторы KIR (англ. killer inhibitory receptor), играющие важную роль в реализации противоопухолевого иммунного ответа: при распознавании на клетке-мишени комплекса HLA-I, аналогичного собственному, рецепторы KIR дают сигнал торможения цитотоксической активности. При отсутствии на клетке-мишени молекул HLA происходят распознавание и активация NK-клетки через CD2 и CD69 и запускается процесс киллинга, который может идти через выброс перфоринов и гранзимов с образованием перфориновых дыр и гибели клеток (процесс аналогичен у Т-киллеров CD8+), а может протекать через стимуляцию рецепторов CD16 (антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности) [23, 24]. Кроме того, NK-клетки продуцируют большое количество ИФН-g, который является важным активатором клеточного противоопухолевого иммунитета [5]. современная онкология 2015 | том 17 | №1 рак молочной железы Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (англ. antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity – ADCC) описана Мollеr в 1965 г. Феномен ADCC является уникальным примером кооперированного клеточно-гуморального противоопухолевого иммунитета, для реализации которого необходимо 3 обязательных участника: опухолевая клетка-мишень, антитела с противоопухолевой специфичностью к клеткам-мишеням (иммуноглобулины с Fc-фрагментом), иммунные клетки с цитотоксичностью и наличием Fc-рецептора (CD16). В случае отсутствия одного из участников ADCC не реализуется: в феномене ADCC не участвуют B-лимфоциты, имеющие Fc-рецептор, но не обладающие цитотоксичностью, и Т-киллеры CD8+, обладающие цитотоксичностью, но не имеющие Fc-рецептора. Уничтожение опухоли происходит в несколько этапов: присоединение антитела к опухолевому антигену с образованием комплекса, имеющего Fc-фрагмент. Данный комплекс «антиген– антитело» становится видимым для иммунных клеток, имеющих CD16 (Fc-рецептор), после присоединения рецептора CD16 к Fc-фрагменту комплекса иммунная клетка разрушает опухолевый комплекс «антиген–антитело». В реакциях ADCC участвуют NK-клетки (разрушают опухолевые клетки через выброс перфоринов, гранзимов или запуск Fas-зависимого апоптоза) и макрофаги (разрушают опухоль посредством свободных радикалов, токсических оксидов азота и выработки фактора некроза опухоли a) [5, 25–28]. совершенство противоопухолевого иммунитета Сохранение генетической стабильности организма является важнейшей задачей иммунной системы, природные механизмы иммунного надзора являются совершенными и охраняют организм от злокачественной трансформации клеток на протяжении всей жизни. Наличие молекул гистосовместимости HLA I и HLA II на всех ядросодержащих клетках позволяет иммунной системе выявлять идентичные генетические комплексы и «выбраковывать» мутированные. Экспрессия в опухоли генетически чужеродных молекул HLA I и HLA II позволяет Т-клеточному звену выполнить свою надзорную функцию; в случае отсутствия на поверхности молекул генов гистосовместимости NK-клетки сохраняют генетическую целостность организма [2, 3]. Макрофаги участвуют в презентации опухолевых эпитопов на своей поверхности в составе молекул HLA II для их распознавания Т-хелперами, вместе с другими иммунными клетками реализуют уникальный симбиоз клеточно-гуморального иммунного ответа (антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность) и убивают клетку с помощью своих собственных механизмов защиты. Вся эта сложная взаимосвязанная работа контролируется и моделируется цитокинами, ИФН и факторами некроза опухоли [5, 6]. ИФН являются важным звеном природного противоопухолевого иммунного ответа, лидирующая роль в котором принадлежит ИФН-g, который продуцируют Т-хелперы CD4+ 1-го типа, Т-киллеры CD8+, клетки иммунной памяти CD45+, NK-клетки CD3-CD16+CD56+CD94+, дендритные клетки и B-лимфоциты CD22+ и CD23+. Сигналом к производству ИФН-g является появление в организме любого антигена, несущего генетически чужеродную информацию. Рецепторы к ИФН-g есть на поверхности большинства клеток организма, но максимальная плотность представлена на Т и В-лимфоцитах, NK-клетках, моноцитах, макрофагах, фибробластах, нейтрофилах, эндотелиальных и гладкомышечных клетках. Взаимодействие ИФН-g с рецепторами вызывает целый противоопухолевый каскад: усиление экспрессии молекул HLA I и HLA II, необходимых для идентификации опухолевых клеток, усиление цитотоксичности Т-киллеров CD8+, индукцию современная онкология 2015 | том 17 | №1 рецепторов лимфотоксина, появление Fc-рецепторов на иммунных клетках, активацию макрофагов. Кроме того, ИФН-g оказывает и прямое ингибирующее действие на пролиферацию опухолевых клеток, обладает антиангиогенным действием и усиливает апоптоз [6, 29]. Группа цитокинов в настоящее время представлена более чем 30 представителями (ИЛ, факторы некроза опухоли, колониестимулирующие факторы, стимуляторы роста и дифференцировки клеток). Значение ИЛ в формировании противоопухолевого ответа трудно переоценить: ИЛ-1 является стимулятором Т-клеточной активации, усиливает пролиферацию CD4+-клеток, рост и дифференцировку В-клеток, индуцирует продукцию других ИЛ, способствует активации продукции антител, усиливает связывание NК с опухолевыми клетками. ИЛ-2 (Т-клеточный фактор), вырабатываемый Т-лимфоцитами, является важным медиатором Т-клеточного противоопухолевого иммунитета. В основе его противоопухолевого действия лежат активация Т-киллеров CD8+, синтез ИФН-g и фактора некроза опухоли, стимуляция роста NK-клеток и усиление их цитотоксических функций, стимуляция выработки антител B-лимфоцитами. Клинические исследования у больных с разными злокачественными новообразованиями (меланомой, раком яичников и толстой кишки, почки, мягкотканных и остеогенных сарком) показали противоопухолевую активность ИЛ-2; развитие регресса опухоли достигалось как введением самого ИЛ-2, так и введением ЛАК-клеток (лимфоцитов, активизированных под действием ИЛ) [6, 30, 31]. ИЛ-4 является иммуномодулятором, осуществляющим как противоопухолевую функцию (повышая презентацию молекул HLA I и HLA II), так и иммуносупрессивный эффект, ингибируя продукцию ряда цитокинов (ИЛ-1, 6, фактора некроза опухоли) [32]. ИЛ-6 играет одну из центральных ролей в торможении опухолевого роста: участвует в антителообразовании, подавляет апоптоз нейтрофилов, индуцирует продукцию ИЛ-2, а также образование ЛАК-клеток. При этом имеются экспериментальные данные о способности ИЛ-6 потенцировать рост ряда опухолей (миеломы, рака шейки матки, почки, толстой кишки, молочной и предстательной желез); кроме того, повышение уровня ИЛ-6 у больных со злокачественными опухолями сопровождается прогрессированием заболевания. ИЛ-10 обладает выраженным иммуносупрессивным эффектом, ингибирует синтез цитокинов, подавляет пролиферацию и активность Т-клеток и ассоциируется с неблагоприятным прогнозом при злокачественных опухолях [6, 33]. ИЛ-12 является необходимым фактором стимуляции NK-клеток, индуцирует продукцию других ИЛ и фактора некроза опухоли, активирует Т-хелперы 1-го типа и NK-клетки, повышает продукцию ИФН-g, является связующим звеном между врожденным и приобретенным иммунитетом. Важное место среди цитокинов занимает фактор некроза опухоли, который продуцируется активированными фагоцитами, NK-клетками и Т-лимфоцитами, а также эндотелиальными и тучными клетками. Эффекты фактора некроза опухоли многогранны: стимуляция продукции ИЛ-1 , 6, активация процессов адгезии и антителообразования, активация Т-лимфоцитов и NК-клеток, индуцирование апоптоза, усиление презентации молекул HLA II [6, 34]. несовершенство противоопухолевого иммунитета В основе ухода мутированной клетки от иммунного надзора и дальнейшего ее клонирования лежат важные иммунные процессы, до конца не изученные в настоящие дни, поэтому само деление опухолей на «иммуногенные» и «неиммуногенные» сомнительно. Прогрессия опухоли может происходить в результате прорыва иммунной защиты организма (несовершенства противоопухолевого иммунитета) либо в результате «иммунной невидимости» опухоли [35, 36]. Экспериментальные исследования показали способность опухоли уйти от иммунного надзора путем прекращения экспрессии молекул HLA I, что отмечено с увеличением размера опухоли. Опухолевый клон является JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY 2015 | VOL. 17 | NO. 1 15 breast cancer гетерогенным и представлен опухолевыми клетками с разной экспрессией опухолевых антигенов. Опухолевые клетки с большим числом антигенов с экспрессией молекул генов гистосовместимости легче распознаются и разрушаются механизмами клеточного иммунитета, а опухолевые клетки с низкой плотностью данных молекул выживают и продолжают прогрессировать. В результате злокачественная трансформация клеток и рост опухоли сопровождаются существенным снижением или полным прекращением экспрессии молекул HLA I [35–37]. Низкая иммуногенность опухоли также помогает уйти опухолевому клону от иммунного надзора. Иммуногенность опухолевого антигена (способность вызвать иммунный ответ независимо от его специфичности) определяется рядом свойств: степенью чужеродности антигена, его химической структуры, наличия некоторых вспомогательных факторов (например, ко-стимулирующих молекул В7). Молекулы, близие по своей химической структуре к собственным веществам организма, являются слабыми антигенами. Именно поэтому экспрессия рецепторных молекул или факторов роста в опухолевой клетке (например, гиперэкспрессия HER2 при раке молочной железы –РМЖ) не вызывает иммунных реакций; данные молекулы являются «знакомыми» лимфоидной системе организма. Химическая структура антигена влияет на процесс эндоцитоза и процессинга (переваривания гидролитическими ферментами) антигенпрезентирующей клеткой и дальнейшего представления опухолевого эпитопа для контакта с Т-хелпером CD4+. При неспособности лизосом деградировать макромолекулы опухолевый антиген остается неиммуногенным, что дает возможность опухолевому клону уйти от иммунного надзора [35–37]. Основой для прогрессии опухолевого клона может служить и иммунологическая толерантность (устойчивая «неотвечаемость» на данный антиген). Толерогенность индуцируется высокой концентрацией опухолевых антигенов белковой и полисахаридной природы; рост опухоли и увеличение числа опухолевых антигенов запускает механизм иммунологической толерантности, в результате которого организм перестает воспринимать опухолевые антигены как чужеродные, что приводит к дальнейшему распространению опухолевого процесса [38]. Подавление противоопухолевого иммунитета осуществляется и Treg-лимфоцитами CD4+CD25+Foxp3+ [19, 20], природная функция которых состоит в подавлении избыточных аутоиммунных процессов и развитии иммунной толерантности. Специфическим маркером для Treg является наличие молекул CD25, выполняющих конкурентный захват ИЛ-2, необходимого для активации Т-киллеров и NK-клеток, а также экспрессии транскрипционного фактора Foxp3. Спектр супрессорных механизмов Treg многогранен: блокирование Т-клеточного иммунитета за счет выработки супрессорных цитокинов (ИЛ-10, трансформирующий фактор роста b), снижение презентации молекул гистосовместимости HLA, конкурентного захвата ИЛ-2 с помощью молекул CD25, при недостатке которого наступает гибель эффекторных лимфоцитов. Кроме того, Treg-клетки обладают и прямым цитолизом, разрушая Т-лимфоциты при непосредственном контакте с помощью продукции перфоринов и гранзимов [20]. У больных со злокачественными новообразованиями отмечено накопление CD4+CD25+Foxp3+-лимфоцитов в опухолевой ткани (опухолевом микроокружении), периферической крови, регионарных лимфоузлах, асцитической жидкости; имеется четкая корреляция между содержанием Treg-клеток и стадией заболевания и прогнозом. Накоплению Treg-клеток в опухолевом очаге способствует продукция опухолевыми клетками хемокинов (CCL22 и CCL5), необходимых для переноса и рециркуляции лимфоцитов. Кроме того, опухоль способна генерировать Treg-клетки de novo из незрелых CD4+-лимфоцитов и способствовать экспансии Treg-лимфоцитов в опухолевое микроокружение [1, 20]. Взгляд на гуморальный противоопухолевый иммунитет достаточно неоднозначен: иммунные реакции могут вы- 16 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY 2015 | VOL. 17 | NO. 1 зывать как регрессию, так и прогрессию опухоли. С одной стороны, антитела играют важную роль в развитии антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности, взаимодействие антител с опухолевыми клетками может приводить к активации комплемента и лизису опухоли. С другой стороны, активный гуморальный противоопухолевый иммунитет снижает противоопухолевую защиту организма: противоопухолевые антитела экранируют опухолевые антигены, тем самым защищают опухоль от атаки цитотоксических клеток. Этот факт доказан в экспериментальных исследованиях, в которых активная или пассивная иммунизация лабораторных животных приводила к снижению противоопухолевого иммунитета за счет блокады цитолитического действия лимфоцитов, маскировки вводимыми антителами специфических детерминант опухолевых клеток и образования иммунных комплексов с растворимыми опухолевыми антигенами [39]. Кроме того, многие иммуномодуляторы (ИЛ-4, 5, 6, 10 и 13) имеют двуполярность действия: стимулируют гуморальные механизмы защиты и одновременно угнетают клеточный противоопухолевый иммунитет [34, 40–42]. Кроме того, опухоль представлена клоном собственных мутированных клеток организма, которые имеют аналогичные здоровым клеткам иммунные системы защиты и «знакомы» с природными иммуномодуляторами. Известно, что ряд опухолевых клеток сами продуцируют ИЛ (например, ИЛ-1, 4, 10), имеют рецепторы к ним. Проведение иммунотерапии может стимулировать не только собственный иммунитет, но и клон опухолевых клеток, имеющих аналогичные рецепторные и сигнальные молекулы в своей структуре [35, 36]. Таким образом, рост и прогрессия опухоли достигаются благодаря сложным и высокоэффективным иммуносупрессорным механизмам: снижению экспрессии опухолью молекул HLA, продукции супрессорных цитокинов, увеличению концентрации Treg в опухолевом микроокружении и развитию иммунной толерантности. Иммунобиология рака молочной железы Идея изучения иммунного статуса РМЖ не нова: еще в 1949 г. O.Moore и соавт. описали инфильтрацию медуллярной карциномы лимфоцитами и предположили позитивную роль опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (Tumor Infiltrating Lymphocytes – TILs) в прогнозе заболевания [43]. В настоящее время исследования в этой области идут по трем направлениям: анализ субпопуляционного состава TILs, их точек приложения (молекул генов гистосовместимости HLA I и HLA II), а также разных иммуномодуляторов (цитокинов, ИФН и фактора некроза опухоли), участвующих в активации и регулировании активности противоопухолевого иммунитета. Субпопуляционный состав TILs достаточно хорошо изучен в работах отечественных и зарубежных авторов (Е.В.Артамонова, 1992, 2003; В.П.Летягин, 2003; Ф.А.Шамилов, 2014). Среди TILs показано преобладание зрелых лимфоцитов CD3+, доля которых составляют 80–90%. Основной «пул» противоопухолевой защиты составляют Т-киллеры CD8+ (50–70%), Т-хелперы CD4+ отмечены в 20–40%, доля NK-клеток CD3+CD56+ в опухоли невысока (1–5%), и Foxp3(+)-регуляторные лимфоциты составляют не более 5% от TILs [44–46]. Кроме того, показана важная корреляция субпопуляционного состава интратуморальных лимфоцитов со стадией заболевания, степенью злокачественности опухоли и биологическим подтипом опухоли [44–48]. В настоящее время выделено 2 вида TILs: инфильтрация стромы опухоли (stroma TILs), при которой лимфоциты присутствуют в строме опухоли, но непосредственно не контактируют с клетками инвазивного РМЖ, и интратуморальная инфильтрация (intratumoral TILs), при которой лимфоциты непосредственно инфильтрируют опухолевую ткань и контактируют с опухолевыми клетками [46, 47, 49]. Прогностическое значение стромальной и интратуморальной инфильтрации неоднозначно: по данным S.Adams и соавт., именно стромальная инфильтрация имесовременная онкология 2015 | том 17 | №1 рак молочной железы ет благоприятное прогностическое значение при РМЖ: повышение уровня TILs в опухолевой строме на 10% приводило к снижению риска рецидива на 14% и риска смерти от рака – на 19% [50]. В то время как S.Loi и соавт. отметили прогностическую значимость и интратуморальной инфильтрации: повышение на 10% уровня интратуморальной TILs приводило к снижению риска рецидива на 17% и риска смерти – на 27% [48, 51]. Прогностическую значимость TILs при РМЖ подтверждают и результаты крупных рандомизированных исследований, в которых показана позитивная роль инфильтрации опухоли лимфоцитами при операбельном РМЖ у больных, получающих адъювантное системное лечение (исследования BIG 2-98, ECOG 2197, ECOG 1199, FINHER), а также при местнораспространенном РМЖ при проведении неоадъювантной лекарственной терапии (GeparQuattro, GeparSixto trial) [50–54]. Повышение уровня TILs всего на 10% приводило к значимому снижению риска рецидива и смерти и ассоциировалось с высокой долей полных морфологических регрессий при HER2+ и тройном негативном РМЖ. Так, в исследовании GeparQuattro показано важное прогностическое значение высокого уровня TILs в вероятности достижения полного морфологического эффекта при терапии трастузумабом в случае HER2+-РМЖ. Авторами высказано предположение, что трастузумаб может модулировать иммунное микроокружение и взаимодействовать в синергизме с Т-киллерами [52, 54]. Исследования последних лет показали неоднозначную прогностическую роль наличия опухолевой инфильтрации Foxp3(+)-лимфоцитами. С одной стороны, Treg-лимфоциты подавляют противоопухолевый иммунитет, с другой – могут ассоциироваться с высоким противоопухолевым ответом у больных, получающих системную химиотерапию [55]. Так, в исследовании E.De Kruijf (2010 г.) была изучена экспрессия классических молекул HLA I и Foxp3 у 677 больных РМЖ I–III стадии. Авторы показали, что присутствие Foxp3(+)-лимфоцитов и презентация классических молекул HLA I в опухоли ассоциировались с лучшими показателями долгосрочного прогноза только для больных, получивших химиотерапию. Авторы предположили, что цитостатики селективно подавляют Foxp3(+)-супрессорные лимфоциты, что приводит к высокой активности Т-киллеров, а наличие мишеней HLA I способствует реализации данной противоопухолевой активности [55]. Аналогичная идея представлена в исследовании M.Miyashita и соавт. (2014 г.). Авторами был показан высокий ответ на неоадъювантную химиотерапию у больных тройным негативным раком только при наличии опухолевой инфильтрации CD8+ и Foxp3(+)-лимфоцитами; низкая лимфоидная инфильтрация CD8+ и Foxp3+ ассоциировалась с худшим ответом на химиотерапию [7]. Важно отметить, что не только наличие инфильтрации Foxp3(+)-лимфоцитами влияет на прогноз при РМЖ, но и ее плотность и расположение. В низкодифференцированных карциномах с ER-негативным или HER2-позитивным статусом чаще отмечена интратуморальная инфильтрация Foxp3(+)-лимфоцитами; прогноз болезни при этом был неблагоприятным. В противоположность этому у пациенток с высокодифференцированными люминальными HER2-негативными опухолями чаще отмечается перитуморальная инфильтрация Foxp3(+)клетками; показана ассоциация с высокими показателями общей и безрецидивной выживаемости [19]. Другим перспективным направлением исследований иммунобиологии РМЖ является изучение прогностической роли маркеров генов гистосовместимости (HLA), которые презентируются нормальной тканью молочной железы в 100% случаев, в то время как опухоль теряет их экспрессию в 40–60% случаев. Потеря экспрессии молекул HLA I ассоциирована с неблагоприятными клиникоморфологическими факторами (крупными размерами опухоли и поражением лимфоузлов, наличием раковой эмболии лимфатических и кровеносных сосудов) и негативно отражается на показателях выживаемости при РМЖ [56, 57]. Изучение всего спектра иммунных маркеров в опухоли, включая молекулы классических генов HLA I и HLA II и неклассических генов (HLA-E и HLA-G), при РМЖ представлено всего в нескольких мировых исследованиях. Так, в немногочисленном бразильском исследовании с включением 52 больных РМЖ I–III стадии изучена частота экспрессии HLA I (HLA Ia), HLA II (HLA-DQ, HLA-DR), HLA-E и HLA-G при иммуногистохимическом исследовании опухоли молочной железы. Авторами показана значимая корреляция экспрессии иммунных маркеров с размерами опухоли, поражением регионарных лимфоузлов и степенью анаплазии карциномы. Так, с увеличением размеров и степени злокачественности опухоли отмечены значимая потеря презентации маркеров классических генов HLA I и HLA II и нарастание экспрессии HLA-E и HLA-G [58]. В другом голландском исследовании было показано, что экспрессия HLA-E и HLA-G при РМЖ I–III стадии имеет негативное прогностическое влияние только при потере презентации молекул HLA I. По-видимому, такая содружественная иммунная блокада (супрессия активности T-киллеров CD8+ при потере презентации HLA I и блокада активности NK-клеток молекулами HLA-E и HLA-G) имеет максимально негативное влияние при РМЖ [9]. Таким образом, в основе ухода опухолевой клетки от иммунного надзора и дальнейшем ее клонировании лежат важные и высокоорганизованные иммунные процессы, понимание которых может открыть перспективу для таргетной иммунной терапии РМЖ. Взаимодействие разных звеньев противоопухолевой защиты многогранно и совершенно; для преодоления системы противоопухолевого иммунитета опухолевой клетке необходима сложная молекулярно-генетическая перестройка. Изучение клеточных и молекулярных иммунных механизмов поможет изменить наше представление о канцерогенезе и позволит оптимизировать лечебную стратегию при РМЖ. Литература/References 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Burnet M. Role of the thymus and related organs in immunity. Br Med J 1962; 2 (5308): 807–11. Algarra I, Garcia-Lora A, Cabrera T et al. The selection of tumor variants with altered expression of classical and nonclassical MHC class I molecules: implications for tumor immune escape. Cancer Immunol Immunother 2004; 53: 904–10. Bates GJ, Fox SB, Han C et al. Quantification of regulatory T cells enables the identification of high-risk breast cancer patients and those at risk of late relapse. J Clin Oncol 2006; 24: 5373–80. Bodmer WF. The HLA system: structure and function. J Clin Pathol 1987; 40 (9): 948–58. Vivier E1, Tomasello E, Baratin M et al. Functions of natural killer cells. Nat Immunol 2008; 9 (5): 503–10. Телетаева Г.М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет. Практическая онкология. 2007; 8 (4): 211–8. / Teletaeva G.M. Tsitokiny i protivoopukholevyi immunitet. Prakticheskaia onkologiia. 2007; 8 (4): 211–8. [in Russian] Miyashita M, Sasano H, Tamaki K et al. Tumor-infiltrating CD8+ and FOXP3+ lymphocytes in triple-negative breast cancer: its correlation современная онкология 2015 | том 17 | №1 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. with pathological complete response to neoadjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 2014; 148 (3): 525–34. Faghih Z, Erfani N, Haghshenas MR et al. Immune profiles of CD4+ lymphocyte subsets in breast cancer tumor draining lymph nodes. Immunol Lett 2014; 158 (1–2): 57–65. De Kruijf EM, Sajet A, van Nes JG et al. HLA-E and HLA-G expression in classical HLA class I-negative tumors is of prognostic value for clinical outcome of early breast cancer patients. J Immunol 2010; 185: 7452–9. O'Callaghan CA, Bell JI. Structure and function of the human MHC class Ib molecules HLA-E, HLA-F and HLA-G. Immunol Rev 1998; 163: 129–38. Bjorkman PJ, Saper MA, Samraoui B. Structure of the human class I histocompatibility antigen, HLA-A2. Nature 1987; 329: 506–12. doi:10.1038/329506a0 Bjorkman PJ. MHC restriction in three dimensions: a view of T cell receptor/ligand interactions. Cell 1997; 89: 167. Krensky AM. The HLA system, antigen processing and presentation. Kidney Int Suppl 1997; 58: S2. Srikanth Nagalla, Chou JW, Willingham MC et al. Interactions between immunity, proliferation and molecular subtype in breast cancer JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY 2015 | VOL. 17 | NO. 1 17 breast cancer 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. prognosis. Genome Biology 2013; 14: R34 http://genomebiology. com/2013/14/4/R34 Castellino F, Germain RN. Cooperation between CD4+ and CD8+ T cells: when, where, and how. Annu Rev Immunol 2006; 24: 519–40. Corthay A, Skovseth DK, Lundin KU. Primary Antitumor Immune Response Mediated by CD4+ T Cells. Immunity 2005; 22: 371–83. Shanker A, Verdeil G, Buferne M. CD8 T cells help for innate antitumor immunity. J.Immunol 2007; 179: 6651–62, www.jimmunol.org/content/179/10/6651 Bromley SK, Iaboni A, Davis SJ. The immunological synapse and CD28-CD80 interactions. Nat Immunol 2001; 2 (12): 1159–66. Liu F, Lang R, Zhao J et al. CD8(+) cytotoxic T cell and FOXP3(+) regulatory T cell infiltration in relation to breast cancer survival and molecular subtypes. Breast Cancer Res Treat 2011; 130: 645–55. Sakaguchi S. Naturally arising Foxp3-expressing CD25+CD4+ regulatory T cells in immunological tolerance to self and non-self. Nat Immunol 2005; 6 (4): 345–52. Trapani JA, Smyth MJ. Functional significance of the perforin/granzyme cell death pathway. Nat Rev Immunol 2002; 2 (10): 735–47. Strand S, Hofmann WJ, Hug H. Lymphocyte apoptosis induced by CD95 (APO−1/Fas) ligand-expressing tumor cells – A mechanism of immune evasion? Nature Medicine 1996; 2: 1361–6. doi:10.1038/nm1296-1361 Wu J, Lanier LL. Natural killer cells and cancer. Adv Cancer Res 2003; 90: 127–56. Waldhauer I, Steinle A. NK cells and cancer immunosurveillance. Oncogene 2008; 27: 5932–43. doi:10.1038/onc.2008.267 Schlegel UP, Lang P. Natural Killer Cell Mediated Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity in Tumor Immunotherapy with Therapeutic Antibodies Front Immunol. 2013; 4: 76. doi: 10.3389/fimmu.2013.00076 Alderson KL, Sondel PM. Clinical cancer therapy by NK cells via antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity. J Biomed Biotechnol 2011; 2011:379123. doi: 10.1155/2011/379123. Iannello A, Ahmad A. Role of antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity in the efficacy of therapeutic anti-cancer monoclonal antibodies. Cancer Metastasis Rev 2005; 24 (4): 487–99. Alderson KL, Sondel PM. Clinical Cancer Therapy by NK Cells via Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity. J Biomed Biotech 2011; 2011. ID 379123, http://dx.doi.org/10.1155/2011/379123 García-Tuñón I, Mónica Ricote, Antonio Ruiz A. Influence of IFN-gamma and its receptors in human breast cancer. BMC Cancer 2007; 7: 158. doi: 10.1186/1471-2407-7-158 Pantschenko AG, Pushkar I, Anderson KH. The interleukin-1 family of cytokines and receptors in human breast cancer: implications for tumor progression. Int J Oncol 2003; 23 (2): 269–84. Hatem Soliman Immunotherapy Strategies in the Treatment of Breast Cancer/ Cancer Control 2013; 20 (1): 17–21. Nagai S, Toi M. Interleukin-4 and breast cancer. Breast Cancer 2000; 7 (3): 181–6. Dethlefsen C, Hњjfeldt G, Hojman P. The role of intratumoral and systemic IL-6 in breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2013; 138 (3): 657–64. doi: 10.1007/s10549-013-2488-z. Rao VS, Alabi A, Dyer CE. IL-10 and IL-12 expression in breast cancer patients and effect of therapy. J Clinical Oncology 2008; 26: 15S (May 20 Suppl.). 14016. Blankenstein T, Coulie PG, Gilboa E. The determinants of tumour immunogenicity Nature Rev Cancer 2012; 12: 307–13. doi:10.1038/nrc3246 Escors D. Tumour Immunogenicity, Antigen Presentation, and Immunological Barriers in Cancer Immunotherapy. New J Science 2014. ID 734515, http://dx.doi.org/10.1155/2014/734515 Palmisano GL, Pistillo MP, Capanni P. Investigation of HLA class I downregulation in breast cancer by RT-PCR. Hum Immunol 2001; 62 (2): 133–9. Cheng F, Gabrilovich D, Sotomayor EM. Immune tolerance in breast cancer. Breast Dis 2004; 20: 93–103. Zhang Y, Morgan R, Podack ER. B cell regulation of anti-tumor immune response. Immunol Res 2013; 57 (1–3): 115–24. Obiri NI, Siegel JP, Varricchio F, Puri RK. Expression of high-affinity IL-4 receptors on human melanoma, ovarian and breast carcinoma cells. Clin Exp Immunol 1994; 95 (1): 148–55. Morandi А, Isacke M С. Targeting RET–interleukin-6 crosstalk to impair metastatic dissemination in breast cancer. Breast Cancer Res 2014; 16: 301 doi:10.1186/bcr3608 42. Li Y, Gao P, Yang J. Relationship between IL-10 expression and prognosis in patients with primary breast cancer. Tumour Biol 2014; 35 (11): 11533–40. doi: 10.1007/s13277-014-2249-6. 43. Moore Os, Foote Fw. The relatively favorable prognosis of medullary carcinoma of the breast. Cancer 1949; 2: 635–42. 44. Шамилов Ф.А. Динамика субпопуляций интратуморальных лимфоцитов при иммунокорригирующей терапии рака молочной железы. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2014. / Shamilov F.A. Dinamika subpopulyatsiy intratumoral'nykh limfotsitov pri immunokorrigiruyushchey terapii raka molochnoy zhelezy. Avtoref. dis. ... kand. med. nauk. M., 2014. [in Russian] 45. Летягин В.П., Тупицын Н.Н., Артамонова Е.В. Варианты иммунофенотипа рака молочной железы и их клиническое значение для прогноза. Материалы VII Российской онкологической конференции, http://www.rosoncoweb.ru/library/congress/ru/07/05.php / Letyagin V.P., Tupitsyn N.N., Artamonova E.V. Varianty immunofenotipa raka molochnoy zhelezy i ikh klinicheskoe znachenie dlya prognoza. Materialy VII Rossiyskoy onkologicheskoy konferentsii, http://www. rosoncoweb.ru/library/congress/ru/07/05.php [in Russian] 46. Артамонова Е.В. TILs (инфильтрирующие опухоль лимфоциты) при раке молочной железы: биологическая роль и клиническое значение. Сборник материалов большой конференции RUSSCO «Рак молочной железы», 2015; с. 64–71. / Artamonova E.V. TILs (infil'triruyushchie opukhol' limfotsity) pri rake molochnoy zhelezy: biologicheskaya rol' i klinicheskoe znachenie. Sbornik materialov bol'shoy konferentsii RUSSCO «Rak molochnoy zhelezy», 2015; s. 64–71. [in Russian] 47. Loi S, Sirtaine N, Piette F et al. Prognostic and predictive value of tumor-infiltrating lymphocytes in a phase III randomized adjuvant breast cancer trial in node-positive breast cancer comparing the addition of docetaxel to doxorubicin with doxorubicin-based chemotherapy: BIG 02-98. J Clin Oncol 2013; 31: 860–7. 48. Wesolowski R, Carson WE 3rd2. Tumor Infiltrating Lymphocytes – The Next Step in Assessing Outcome and Response to Treatment in Patients with Breast Cancer. J Carcinog Mutagen 2014; 5 (6). pii: 199. 49. Salgado R, Denkert C, Demaria S. The evaluation of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in breast cancer: recommendations by an International TILs Working Group 2014. Ann Oncol 2015; 26 (2): 259–71. 50. Adams S, Gray RJ, Demaria S еt al. Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes in triple-negative breast cancers from two phase III randomized adjuvant breast cancer trials: ECOG 2197 and ECOG 1199. J Clin Oncol 2014; 32 (27): 2959–66. 51. Loi S, Michiels S, Salgado R et al. Tumor infiltrating lymphocytes are prognostic in triple negative breast cancer and predictive for trastuzumab benefit in early breast cancer: results from the FinHER trial. Ann Oncol 2014; 25: 1544–50. 52. Denkert C, von Minckwitz G, Brase JC et al. Tumor-infiltrating lymphocytes and response to neoadjuvant chemotherapy with or without Carboplatin in human epidermal growth factor receptor 2-positive and triple-negative primary breast cancers. J Clin Oncol 2015; 33 (9): 983–91. 53. Loi S, Michiels S, Salgado R et al. Abstract S1-05: Tumor infiltrating lymphocytes (TILs) indicate trastuzumab benefit in early-stage HER2-positive breast cancer (HER2+ BC). Cancer Res 2013: S1-05. 54. Gianni L, Bianchini G, Valagussa P et al. Adaptive immune system and immune checkpoints are associated with response to pertuzumab (P) and trastuzumab (H) in the NeoSphere study. Cancer Res 2012: S6-7. 55. De Kruijf EM, van Nes JG, Sajet A, et al. The predictive value of HLA class I tumor cell expression and presence of intratumoral Tregs for chemotherapy in patients with early breast cancer. Clin Cancer Res 2010; 16: 1272–80. 56. Kaneko K, Ishigami S, Kijima Y et al. Clinical implication of HLA class I expression in breast cancer. BMC Cancer 2011; 11: 454. 57. Gudmundsdóttir I, Gunnlaugur Jónasson J. Altered expression of HLA class I antigens in breast cancer: association with prognosis. Int J Cancer 2000; 89 (6): 500–5. 58. Da Silva G, Tarsia Giabardo Alves Silva T, Duarte R et al. Expression of the Classical and Nonclassical HLA Molecules in Breast Cancer International. J Breast Cancer 2013. ID 250435, http://dx.doi.org/ 10.1155/2013/250435 сведения об авторах Колядина Ирина Владимировна – канд. мед. наук, врач-онколог, доц. каф. онкологии ГБОУ ДПО РМАПО, ФГБНУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина. E-mail: [email protected] Поддубная Ирина Владимировна – чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. онкологии ГБОУ ДПО РМАПО, ФГБНУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина 18 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY 2015 | VOL. 17 | NO. 1 современная онкология 2015 | том 17 | №1
