ИНСУЛИНОВАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ: МОЛЕКУЛЯРНО
реклама
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ ФГУ ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РОСМЕДТЕХНОЛОГИЙ ИНСУЛИНОВАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ: МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ, ДИАГНОСТИКА И КОРРЕКЦИЯ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ ТИП 2 Пособие для врачей МОСКВА 2007 АННОТАЦИЯ Настоящее пособие для врачей посвящено значению инсулиновой резистентости в патогенезе сахарного диабета тип 2 (СДт2), который все еще остается одним из важнейших медико-социальных проблем общества, что обусловлено огромными расходами, направленными на диагностику и лечение сахарного диабета и его осложнений. Большая социальная значимость сахарного диабета состоит в том, что он приводит к ранней инвалидизации и летальности, которые обусловлены наличием поздних сосудистых осложнений диабета: микроангиопатии (ретинопатия и нефропатия), макроангиопатии (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей), нейропатии. Сахарный диабет частая причина слепоты, смерти от уремии. У больных сахарным диабетом наиболее велик риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Более 40% всех, не обусловленных травмой, ампутаций нижних конечностей проводится в связи с синдромом диабетической стопы и гангреной нижних конечностей. Дистальная полинейропатия и автономная нейропатия снижают качество жизни больных, приводя к нарушения трудоспособности и инвалидизации и не редко являются причиной летальных исходов Из общего количества больных сахарным диабетом около 90% приходится на пациентов, страдающих СДт2. В своей практической деятельности врачи всех специальностей постоянно принимают участие в обследовании и лечении больных, страдающими сахарным диабетом и его различными осложнениями. Распространенность и заболеваемость сахарным диабетом продолжает увеличиваться. По уточненным данным экспертов ВОЗ к 2025 г. в мире будет насчитываться не 300 млн. больных диабетом, как это считалось в 1999 г., а 380 млн человек. Это означает, что необходимо активизировать и увеличить количество научных исследований, направленных на уточнение механизмов, лежащих в основе патогенеза как сахарного диабета, так и его сосудистых осложнений. В настоящее время ни у кого не возникает сомнения в том, что в патогенезе сахарного диабета и его осложнений основное значение принадлежит инсулиновой резистентности, которая принимает также участие в патогенезе не только сахарного диабета, но и атеросклероза, гипертензии, синдрома склерокистозных яичников и некоторых других заболеваний. Жировая ткань организма является эндокринным органом и многие гормоны, секретируемые ею, непосредственно участвуют в развитии и поддержании инсулиновой резистентности. Представлены современные данные литературы и результаты собственных исследований о влиянии различных терапевтических воздействий как на течение сахарного диабета, так и на содержание в сыворотке крови некоторых гормонов жировой ткани и на степень выраженности инсулиновой резистентности. 2 Пособие предназначено для эндокринологов, диабетологов, участковых, семейных и врачей общей практики. Учреждение разработчик: Кафедра эндокринологии ФППОв ММА им И.М.Сеченова и ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий. Составители: проф. М.И.Балаболкин, Академик РАН и РАМН профессор И.И.Дедов, кандидаты медицинских наук Е.М.Клебанова, В.М.Креминская и доктор мед наук Г.Г.Мамаева 3 ВВЕДЕНИЕ Инсулинорезистентность – снижение чувствительности тканей к одному или нескольким эффектам биологического действия инсулина. Однако более часто инсулинорезистентность определяют как состояние, которое сопровождается сниженным поглощением глюкозы тканями организма под влиянием инсулина, т.е. это состояние организма, которое сопровождается резистентностью клеток различных органов и тканей к сахароснижающему действию инсулина. Поддержание нормального обмена глюкозы в условиях снижения чувствительности тканей к инсулину возможно лишь при условии повышения секреции инсулина поджелудочной железой, т.е. наличием гиперинсулинемии. Но в условиях длительной гиперинсулинемии и инсулиновой резистентности не происходит адекватного распределения глюкозы в периферических тканях, остается повышенное образование глюкозы печенью и избыточное содержание липопротеидов очень низкой плотности в сыворотке крови. На чувствительность тканей к инсулину влияют различные факторы, в том числе возраст, наличие избыточной массы тела и особенно распределение жировой ткани, состояние артериального давления и наличие гипертензии, наличие дислипидемии, физическое состояние и тренированность организма, курение, ишемическая болезнь сердца и семейный анамнез по диабету. Общепризнанно, что основная роль в патогенезе сахарного диабета тип 2 (СДт2) принадлежит инсулиновой резистентности и нарушению функции -клеток. Длительное время не было единой точки зрения относительно преимущественной значимости одного из указанных факторов в механизмах развития диабета. Лишь в последние годы благодаря неопровержимым доказательствам большинство исследователей считает, что инсулинорезистентность имеет первостепенное и основное значение в инициации механизмов, приводящих к развитию диабета и его сосудистых осложнений. Таким образом, инсулинорезистентность это состояние, сопровождающееся снижением чувствительности периферических тканей к биологическому действию инсулина и встречающееся не только при СДт2, но и при других заболеваниях, сопровождающихся нарушениями обмена веществ. В таблице №1 перечислены состояния, сопровождающиеся инсулиновой резистентностью. 4 Таблица 1. Инсулинорезистентность Физиологическая: Эндокринная: пубертат тиротоксикоз беременность гипотироз ночной сон синдром Кушинга диета, богатая жиром акромегалия Метаболическая: феохромоцитома диабет типа 2 Неэндокринная: декомпенсация диабета типа 1 эссенциальная гипертензия диабетический кетоацидоз ХПН, цирроз печени ожирение ревматоидный артрит выраженная недостаточность питания acanthosis nigricans, раковая кахексия гиперурикемия сердечная недостаточность инсулинвызванная гипогликемия миотоническая дистрофия избыточный прием алкоголя травма, ожоги, сепсис, хирургия Инсулинорезистентность встречается более чем в 25% у практически здоровых лиц без ожирения, степень выраженности которой сопоставима с инсулинорезистентностью у больных СДт2. Изучая с помощью биостатора распространенность инсулинорезистентности у больных с нарушением толерантности к глюкозе, СДт2, с дислипидемией, гиперурикемией и гипертензией, E. Borona и соавт. (1998) показали, что таковая встречается при сахарном диабете типа 2 у 83,9% больных; при нарушенной толерантности к глюкозе – у 65,9%; при гиперхолестеринемии – 53,5%; при гипертриглицеридемии – 84,2%; при снижении липопротеиидов высокой плотности – 88, 1%; при гиперурикемии – 62,8% и при гипертонии – 58%. Естественное течение СДт2, развитие сосудистых осложнений и их исход представлены на рис. 1. Эссенциальный СДт2 является гетерогенным и полигенным заболеванием, в патогенезе которого участвуют несколько генетических и факторов внешней среды. Взаимоотношения наследственных и факторов внешней среды в прогрессировании нарушений углеводного обмена при СДт2 представлены на рис.2. 5 Рис.1. Естественное течение СДт2 и его сосудистых осложнений. Рис.2 Взаимоотношения наследственных и факторов внешней среды в прогрессировании нарушений углеводного обмена при СДт2. 6 Гены, определяющие предрасположенность к СДт2 оперируют уже на самых ранних (эмбриональных) стадиях развития поджелудочной железы, и вовлечены в процессы секреции инсулина и обмена глюкозы в b-клетке, печени и в других тканях организма. Наследование СДт2 полигенное и в качестве генов-кандидатов рассматриваются следующие гены: ген инсулина, ген рецептора к глюкагону, ген белка, связывающего свободные жирные кислоты, ген гликогенсинтазы, ген белковой фосфатазы типа 1, ген фратаксина, гены глюкозных транспортеров (ГЛЮТ-2 и ГЛЮТ-4), ген b3-адренорецептора, ген гексокиназы типа II, ген фосфатидилинозитол 3-киназы, гены прогормональной конвертазы и карбоксипептидазы Е, ген амилина, ген рецептора желудочного ингибиторного полипептида, ген островка-1, ген рецептора глюкагон-подобного пептида типа-1, ген RAD, ген рецептора витамина D, ген белка, связывающего витамин D, ген промотора глюкозо6-фосфатазы, ген промотора фосфоэнолпируваткарбоксилазы и ген инсулинрезистентного СДт2, локализованный на длинном плече 20-й хромосомы –локус 20q13.1-13.2 Таблица №2. Гены, участвующие в предрасположенности к СДт2. 1. Гены, вовлеченные в действие инсулина • ген рецептора инсулина • гены субстратов инсулинового рецептора: СИР-1; СИР-2; фосфоинозитол-3-киназа 2. Гены, вовлеченные в транспорт и обмен глюкозы • ген Глют 4 (17р13) • ген гликоген синтазы (19q13) 3. Гены ингибиторов действия инсулина • Rad (16q) • Ras • PC-1 (гликопротеин 1 плазматической мембраны 6q22-q23) • aФНО 4. Гены, вовлеченные в секрецию инсулина • ген Глют 2 • ген глюкокиназы • гены калиевых каналов: Kir 6.2 (11p15) и SUR 1 • ген проинсулина или инсулина (11p15) • гены транскрипционных факторов: IPF1; HNF 1 ; HNF 4 ; HNF 3 ; HNF 4 ; HNF6; neuroD4; PAX 4 • гены инкретинов: GLP-1 (глюкагоноподобный пептид –1 типа; GIP-1 (глюкозозависимый инсулинотропный пептид) 5. Гены ожирения • ген NPY и AgRP • ген MSH и CART (кокаин и амфетамин-регулируемые транскрипты) • ген MC4R (рецептор к MSH и AgRP) 7 • ген лептина и рецептора к лептину • ген 3-адренергического рецептора и белков, разобщающих окислительное фосфорилирование • ген PPAR • ген фратаксина • ген рецептора к глюкагону 6. Гены, опосредующие семейную предрасположенность • область Х хромосомы 2q37 и ген калпайн-10 (calpains = кальций-активируемые нейтральные протеазы) • область хромосомы 12q (рядом с геном MODY3) • область хромосомы 20 (рядом с геном MODY1) • область хромосомы 1q21-q23 • область хромосомы 10q • область хромосомы 6q22-q23 • область хромосомы 11q23-q25 • область хромосомы 3q27 • область хромосомы 18p11 Указанные гены осуществляют свое влияние в кооперации с генами, вовлеченными в патогенез ожирения. Если мутация одних генов четко ассоциируется с сахарным диабетом, то мутация других остается как бы «молчащей», не сочетающейся с известными нам клиническими и биохимическими признаками заболевания. Более того, мутации генов, сочетающиеся с СДт2 неодинаково проявляют себя в различных популяциях, что, видимо, связано с пока неизвестными нам факторами, которые реализуют имеющуюся мутацию генов в определенные нарушения функции отдельных органов и систем, приводя к развитию определенной клинической картины заболевания. Чувствительность периферических тканей к инсулину определяется наличием специфических рецепторов, функция которых опосредует стимулирующее влияние инсулина на поглощение глюкозы с участием ГЛЮТ4 периферическими тканями. Как известно, рецептор инсулина является трансмембранной рецепторной тирозинкиназой, которая способна образотетрамерные белки. Инвывать посредством дисульфидных мостиков сулиновый рецептор способен образовывать с рецептором к ИФР-1 гомо- и гетеродимеры. Инсулин комплексируется с высокоаффинной -субъединицей инсулинового рецептора, что затем сопровождается аутофосфорилированием трех внутриклеточных тирозиновых остатков, локализованных на -субъединице рецептора инсулина (G.Sesti и соавт., 2001). При физиологических условиях рецептор к инсулину или рецептор к ИФР-1 отвечает только на свою собственную лиганду, т.е. соответствующий рецептор комплексируется только с инсулином или с ИФР-1 (J.E.Pessin и Saltiel A.R., 2000). При других состояниях, ИФР-1 оказывает такой же метаболический эффект как инсулин, комплексируясь с рецепторами к инсулину, локализованными в эндотелиальных клетках сосудов (S.I.Chisalita и H.J.Arnqvist, 2004). 8 Фосфорилирование -субъединицы рецептора к инсулину осуществляется протеинкиназой С, а дефосфорилирование – протеинтирозинфосфатазами (J.E.Pessin и соавт., 1999). Фосфорилирование рецептора к инсулину происходит в 9-ти внутриклеточных сигнальных молекулах 4-х основных субстратов инсулинового рецептора (субстрат инсулинового рецептора 1, 2, 3 и 4; СИР-1, СИР-2, СИР-3 и СИР-4). Как показано в исследованиях A.R.Saltiel и C.R.Kahn, (2001) на трансгенных мышах, большинство биологических эффектов инсулина опосредуется через СИР-1 и СИР-2. Фосфорилированиетирозиновых остатков осуществляется в присутствии «причаливающих» белков, включая р85 регуляторную единицу фосфатидилинозитол-3 киназы [PI(3)K]; адапторные белки Grb2, Nck и Shc; протеинтирозинфосфатаза src гомолог протеинтирозин фосфатазы 2 и тирозинкиназы fyn. В инсулинстимулированном поглощении глюкозы периферическими тканями основное место принадлежит PI(3)K, активирование которой сопровождается образованием фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат, а последний посредством последующего активирования серин/треонин фосфоинозитид-зависимой киназы киназы 1 (PDK1) участвует в фосфорилировании высоко консервативных остатков Thr308 и Ser473, присутствующих в серин/треонин киназе Akt/протеинкиназе В. Для проявления биологической активности инсулина и нормальной чувствительности периферических тканей к инсулину необходима интактность всех перечисленных сигнальных путей инсулина. К настоящему времени установлено, что полиморфизм генов СИР-1, СИР-2 и других генов, контролирующих синтез белковых молекул, участвующих в трансдукции биологического сигнала инсулина, сопровождается инсулиновой резистентностью различной степени выраженности. Механизмы патогенеза СДт2 представлены на рис.3. Рис.3. Механизмы развития инсулиновой резистентности 9 Индивидуальным сочетанием этих двух основных причин объясняется особенность течение и эффективность применяемой терапии. Основным звеном в патогенезе заболевания является инсулиновая резистентность и различной степени выраженности недостаточность функции b-клеток. Однако все еще нет единодушного мнения в том, какой из перечисленных факторов (инсулинорезистентность или дефект функции b-клеток) является первичным. Гипергликемия сама по себе может быть причиной как инсулинорезистентности, так и недостаточности функции b-клеток. Тем не менее, исследования последних лет, в том числе и популяционные, показывают, что инсулинорезистентность является первичной. Однако, как считают большинство диабетологов, основным компонентом патогенеза СДт2 является инсулиновая резистентность, наличие которой способствует повышенному образованию глюкозы печенью и снижению инсулино-опосредованной утилизации глюкозы периферическими тканями. Установлено, что инсулиновая резистентность при СДт2 первична и имеет первостепенное и основное значение в инициации механизмов, приводящих к развитию диабета и его сосудистых осложнений. Несмотря на это, нормальное состояние обмена углеводов в организме в течение длительного времени (годы и десятки лет) обеспечивается за счет повышенной секреции инсулина -клетками островков поджелудочной железы. Длительность такой компенсаторной функции островкового аппарата поджелудочной железы зависит от наличия определенных генетических и многочисленных внешнесредовых факторов. Снижение способности -клеток к адекватной секреции инсулина сопровождается развитием нарушенной толерантности к глюкозе, а затем – сахарного диабета. 10 Инсулинорезистентность имеется и у больных сахарным диабетом тип 1 (СДт1), которая в большей степени проявляется в мышечных тканях, носит обратимый характер и имеет прямую корреляцию с содержанием гликогемоглобина в крови. У больных СДт2 инсулинорезистентность обусловлена в большей степени наследственным компонентом, хотя степень ее выраженности также уменьшается при достижении компенсации углеводного обмена, но в значительно меньшей степени по сравнению с тем, что имеет место у больных СДт1. Одним из важных внешних факторов является образ жизни. Последние 50 лет показывают, что эпидемия сахарного диабета, наблюдающаяся во всех странах мира, в первую очередь, проявляется в промышленно-развитых странах. Количество больных СДт1 и особенно СДт2 увеличивается пропорционально количеству больных страдающих ожирением и особенно его абдоминальным типом. Избыточное питание, употребление рафинированных продуктов, избыточное употребление легкоусвояемых углеводов (пепси-кола, кока-кола, фанта и др.), малоподвижный образ жизни и гиподинамия являются основными причинами увеличения количества больных ожирением. Роль висцерального ожирения в патогенезе сахарного диабета (инсулинорезистентность, секреция a-фактора некроза опухолей) несомненна. Необходимо лишь добавить, что ожирение детского возраста, которое достигает в США почти 30%, сопровождается увеличением частоты СДт2, который, как считалось раньше, характерен для лиц зрелого возраста. Считалось, что наличие инсулинорезистентности характерно лишь для СДт2, однако исследования с использованием биостатора показывают, что инсулинорезистентность часто имеет место при СДт1, причем на стадии выраженных иммунных нарушений, т.е. до появления первых клинических признаков заболевания. На доклинических стадиях СДт1 и СДт2 изменяется секреция инсулина, характеризующаяся снижением или отсутствием первой фазы секреции инсулина. Наличие инсулинорезистентности рано или поздно приводит к гипергликемии (глюкозотоксичность), сопровождающейся окислительным стрессом и увеличением уровня свободных радикалов, которые ускоряют апоптоз. Несмотря на то, что при апоптозе гибель клеток не сопровождается выходом внутриклеточного содержимого в межклеточное пространство, чем апоптоз отличается от некроза, апоптотическая клетка захватывается макрофагами, что в свою очередь может быть инициирующим моментом аутоиммунных процессов. Не следствием ли апоптоза, а, вероятнее всего некроза, антигены островка и b-клеток становятся доступными иммуннокомпетентным клеткам, приводя к участию в этих процессах и других иммунных компонентов (Т-киллеры, цитотоксичность и др.) в механизмах прогрессивного уменьшения количества b-клеток и манифестации диабета?. Кроме этого, a-фактор некроза опухолей, избыточно образующейся в висцеральном жире, также увеличивает скорость апоптоза b-клеток. Эти механизмы, по нашему мнению, могут участвовать в патогенезе СДт1 и СДт2. 11 У 90-95% больных, страдающих СДт2, имеется различная степень избыточной массы тела или ожирения. Жировая ткань является основным «хранилищем» запасов энергии в организме. Из всей энергии, поступающей в организм с пищей, около 75% ее расходуется на поддержание основного обмена, около 10-15% ее количества используется в процессах работы и другой физической активности и 10-15% – на поддержание постоянной температуры тела, т.е. термогенез. Помимо избыточного количества жировой ткани риском для развития диабета является ее распределение, т.е. тип ожирения. Преимущественное отложение жировой ткани в большом сальнике и ретроперитонеальном пространстве характерно для «абдоминального» или «андроидного» типа ожирения, при котором фигура приобретает форму яблока. Преимущественное отложение жировой ткани в нижней части туловища и бедер характерно для женского типа ожирения, при котором фигура приобретает форму груши. Абдоминальный тип ожирения сочетается с СДт2 в сочетании с дислипидемией, сердечно-сосудистыми нарушениями, гипертензией. При абдоминальном типе ожирения у женщин выявляется повышенное содержание в сыворотке крови андрогенов и кортизола, при снижении глобулина, связывающего половые гормоны. Такой тип ожирения усиливается такими вредными привычками, как курение и потребление алкоголя. Абдоминальный тип ожирения чаще сочетается с сахарным диабетом тип 2. Во-первых, в абдоминальных жировых депо скорость липолиза значительно выше, чем в подкожно-жировой клетчатке и свободные жирные кислоты, высвобождаемые в период липолиза, о системе воротной вены непосредственно поступают в печень, приводя к повышению синтеза липопротеинов и их чрезмерному поступлению в эндотелиальные и мышечные клетки. Как показали исследования последних лет, жировая ткань является также эндокринной железой, секретирующей значительное количество гормонов и биологически активных пептидов, к которым относятся: лептин, пантофизин, резистин, -фактор некроза опухолей ( -ФНО), адипонектин, висфатин, оментин, перилипин, внутриадипоцитные альтернативные белки (Адипсин, С3, В), внутриадипоцитный белок 30 kD (ACRP30), белок, стимулирующий ацетилирование (ASP), липопротеиновая липаза (LPL), белок, переносящий эфиры холестерина, аполипопротеин Е (Apo E), белок, связывающий ретинол, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), интерлейкин6, ангиотензиноген, ингибитор-1 типа активатора плазминогена (PAI-1), -трансформирующий фактор роста (TGF- ), фактор роста гепатоцитов, инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1), монобутирин, белки 1, 2 и 3 типа, разобщающие окислительное фосфорилирование, синтез индуцированного NO, который повышает уровень СЖК, инсулинорезистентность и гипертриглицеридемию, простациклин (PgI2), белки острой фазы (гаптоглобин, 1-кислый гликопротеин), белки внеклеточного матрикса (коллаген 1, 3, 4 и 6 типа, фибронектин; остеонектин; ламинин; матриксные металлопротеиназы 2 и 9 типа), эстрогены (р450-ароматаза конвертиру12 ет андростендион в эстрон), 17- -гидроксистероидная оксидоредуктаза, аgouti сигнальный белок и др., большинство из которых влияют на повышение степени выраженности инсулиновой резистентности. Клеточное развитие и экспрессия генов в процессе дифференцировки адипоцитов представлено на рис.4 Рис.4. Клеточное развитие и экспрессия генов в процессе дифференцировки адипоцитов. Значительное место в развитии развитии и поддержании инсулиновой резистентности отводится гормонам жировой ткани, что представлено на рис. 5. 13 Рис. №5. Роль и участие гормонов жировой ткани в патогенезе инсулиновой резистентности при СДт2. Гормоны жировой ткани, за исключением адипонектина, снижают чувствительность периферических тканей к инсулину, что сопровождается повышением степени выраженности инсулиновой резистентности, которая участвует и является основным звеном в патогенезе СДт2. Наряду с этим влияние адипонектина на состояние инсулиновой резистентности противоположно действию других гормонов жировой ткани. Секреция этого гормона снижена при СДт2, а ее восстановление сопровождается улучшением течения углеводного обмена при сахарном диабете, снижением атерогенеза и замедлением прогрессирования сосудистых осложнений диабета. Известно, что инсулиновая резистентность при СДт2 более выражена у больных, страдающих абдоминальным или висцеральным типом ожирения. Оказалось, что эти различия обусловлены неодинаковой экспрессией генов гормонов жировой ткани в абдоминальной и подкожной жировой клетчатке. Данные об экспрессии генов гормонов жировой ткани представлены в таблице 3. 14 Таблица 3. Различия в экспрессии и секреции гормонов в подкожной и висцеральной жировой ткани. Различия в секреции гормонов подкожной и висцеральной жировой ткани Название гормона или пептида Различия в секреции и экспрессии гена Адипонектин Подкожная жировая ткань > Висцеральная жировая ткань Лептин Подкожная жировая ткань > Висцеральная жировая ткань α-ФНО Подкожная жировая ткань > Висцеральная жировая ткань Резистин Висцеральная жировая ткань > Подкожная жировая ткань Висфатин Висцеральная жировая ткань > Подкожная жировая ткань ИЛ-6 Висцеральная жировая ткань > Подкожная жировая ткань PAI-1 Висцеральная жировая ткань > Подкожная жировая ткань Ангиотензиноген Висцеральная жировая ткань > Подкожная жировая ткань Рецептор к андрогенам Висцеральная жировая ткань > Подкожная жировая ткань Липолитический ответ к катехоламинам Висцеральная жировая ткань > Подкожная жировая ткань β1- и β2–адренергические рецепторы Висцеральная жировая ткань > Подкожная жировая ткань Делеция рецепторов к инсулину (11 экзон) Висцеральная жировая ткань > Подкожная жировая ткань Рецептор к глюкокортикоидам Висцеральная жировая ткань > Подкожная жировая ткань PPARγ Подкожная жировая ткань > Висцеральная жировая ткань Антилиполитический эффект инсулина Подкожная жировая ткань > Висцеральная жировая ткань Стимуляция дифференцировки преаПодкожная жировая ткань > Висцеральная жировая ткань дипоцитов глитазонами Аффинность рецепторов инсулина Подкожная жировая ткань > Висцеральная жировая ткань Экспрессия СИР-1 Подкожная жировая ткань > Висцеральная жировая ткань Данные, представленные в таблице 3 показывают, что висцеральная или абдоминальная жировая клетчатка секретирует значительно более высокое количество гормонов, усиливающих проявление инсулиновой резистентности (резистин и др.), при чем в висцеральной клетчатке снижается секреция гормонов (адипонектин), влияние которых заключается в снижении степени выраженности инсулиновой резистентности и замедлении прогрессирования сосудистых осложнений диабета. Лептин – белок с мол.м. 16kDa, секретируется в основном в жировой ткане, хотя небольшое его количество образуется также в мышцах и плаценте. В системном кровообращении он находится в «свободной» и «связанной» с белками плазмы форме, клиренс которого происходит в основном в почках. При голодании его секреции уменьшается, а при переедании и ожирении – увеличивается. Физиологическая функция лептина заключается, вероятнее всего, в предупреждении развития ожирения в условиях избыточного поступления пищи в организм. Снижение секреции лептина при голодании 15 является своего рода сигналом для повышения поглощения энергии. При избыточном поступлении пищи в организм повышается, с одной стороны термогенез, путем активирования образования энергии в буром жире, посредством индукции экспрессии генов, ответственных за синтез так называемых митохондриальных разобщающих окислительное фосфорилирование белков 1, 2 и 3 типа, которые регулируют скорость термогенеза в организме. Снижение уровня лептина в крови ниже порогового уровня сопровождается повышением аппетита, а изменение секреции гипофизарных гормонов характеризуется теми же параметрами, как это имеет место при голодании. Гиполептинемия увеличивает чувство голода и угнетает функцию репродуктивной системы. Гиперлептинемия, наблюдаемая при ожирении, не сопровожается значительными изменениями состояния здоровья и является своеобразным сигналом снижения маcсы жира и наличием голодания. Концентрация лептина в плазме крови, таким образом, отражает количество жировой ткани в организме, являясь своеобразным маркером состояния периферических запасов энергии в организме и облигатным регулятором функциональной активности нейроэндокринно-иммунной системы. В поддержании функциональной активности указанной системы важная роль принадлеждит аденозин 5’-монофосфатактивированной протеинкиназе (АМРК), которая является клеточным энергетическим сенсором или энерго-чувствительным ферментом, осуществляющим регуляцию клеточного и системного энергетического гомеостаза. Активность АМРК стимулируется физической нагрузкой, гипоксией, ишемией, осмотическим, окислительным и другими видами стресса. Многие эффекты лептина опосредуются АМРК. Так, влияние лептина на угнетение липогенеза и повышение окисления свободных жирных кислот (СЖК) опосредуется активированием АМРК и последующим угнетением ацетил-коэнзим А карбоксилазы. Длительное введение лептина экспериментальным животным сопровождается повышением экспрессии и фосфорилирования АМРК в скелетных мышцах, а недостаточность гена лептина или его рецептора сочетается со снижением активности АМРК как в скелетных мышцах, так и в печени. Следует указать, что активирование АМРК повышает транспорт глюкозы через мембрану скелетных мышц и многих других клеток в организме. Нами для изучения влияния диеты на состояние секреции гормонов жировой ткани (лептин, резистин, адипонектин, -фактор некроза опухолей) было обследовано 30 больных СДт2, получавших в течение 3-х месяцев только диетотерапию. Из общего количества обследованных 21 пациент были женского и 9 – мужского пола в возрасте от 42 до 70 лет ( в среднем 58,77 + 8,86 лет). Длительность сахарного диабета у обследованных этой группы колебалась от 1 месяца до 5 лет. Отсутствие медикаментозной сахароснижающей терапии являлось дополнительным свидетельством о наличии у них легкой формы СДт2. Данные о состоянии степени выраженности нарушения углеводного обмена у обследованных больных СДт2 в период нахождения их на диетотерапии представлены в таблице 4 16 Таблица 4. Содержание глюкозы и гликогемоглобина у больных СДт2 на фоне диетотерапии. Показатели Исходно Через 3 месяца после лечения P Гликемия натощак 7,4 +1,11 6,69 +1,11 0,01 Гликогемоглобин 6,88 +0,51 6,69 +0,77 0,34 Как видно из данных представленных в таблице №4 у больных СДт2, находящихся на диетотерапии, отмечено статистически достоверное снижение гликемии натощак с 7,40 + 1,11 ммоль/л до 6,69+ 1,11 (Р=0,01) при умеренном уменьшении уровня гликозилированного гемоглобина HbA1c в крови с 6,88 +0,51 до 6,69 +0,77% (Р=0,34). Что касается уровня гликозилированного гемоглобина в крови, то его исходное значение незначительно превышало показатели, характерные для практически здорового человека (6,1-6,5%). Концентрация гликозилированного гемоглобина не могла достичь нормальных значений, так как у обследованных больных гликемия натощак не достигла нормальных величин и оставалась умеренно повышенной. Тем не менее, представленные данные свидетельствуют о том, что поддержание достаточной компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом тип 2 возможно при условиях мотивированного и правильно проводимого лечения диетой Состояние компенсации углеводного обмена у больных СДт2 на фоне терапии только диетой сопровождалось улучшением показателей функции -клеток островков поджелудочной железы, которые представлены в таблице 5. Таблица 5. Содержание ИРИ (иммунореактивный инсулин), С-пептида, ФАБ (функциональная активность -клеток) и ИИР (индекс инсулиновой резистентности) у больных СДт2 на фоне диетотерапии Показатели Исходно Через 3 месяца терапии Р ИРИ мкЕД/мл 17,3 +9,46 14,34 +6,3 0,01 С-пептид нг/мл 2,61 +1,48 2,72+0,94 0,92 Индекс ФАБ 88,71 84,26 >0,05 Индекс ИИР 5,68 4,26 <0,05 У обследованных нами больных на фоне диетотерапии отмечено статистически достоверное снижение инсулиновой резистентности (ИИР) с 5,68 до 4,26 (Р<0,05), хотя его показатели все еще оставались значительно выше, чем это имеется у женщин, страдающих не морбидной формой ожирения (ИМТ=34,4+4,1 кг/м2), у которых этот показатель по данным M.Garaulet и соавт. (2004) составляет 1,2+0,5, а через 4 недель после нахождения их на очень низкокалорийной диете (3360кДж/24 часа) ИИР снижается до 0,9+0,5 (Р<0,009). 17 У больных, страдающих СДт2 и находящихся на диете, отмечено незначительное увеличение уровня С-пептида в сыворотке крови (с 2,61 +1,48 до 2,72 +0,94 нг/мл; Р=0,92) при статистически достоверном снижении содержания ИРИ в сыворотке крови (с 17,3 + 9,46 до 14,34 + 6,30 мкЕД/мл; Р=0,01). Несмотря на некоторое увеличение содержания Спептида в сыворотке крови у наблюдаемых больных, функциональная активность -клеток у больных, находящихся на диете снижается, что подтверждается достоверным снижением уровня ИРИ в сыворотке крови и индексом ФАБ c 88,71 до 84,26, снижение которого статистически не значимо (Р>0,005). Снижение показателей индекса ФАБ является, вероятнее всего, результатом уменьшения потребности в инсулине на периферии, необходимого для поддержания компенсации углеводного обмена. Не исключено, что улучшение показателей углеводного обмена и снижение степени выраженности инсулиновой резистентности обусловлено изменениями показателей динамики массы и индекса массы тела, изменение отношения объема талии к объему бедер. Так, у наблюдаемых нами больных масса тела уменьшилась с 80,2 + 10,97 до 77,57 + 9,57кг; индекс массы тела (ИМТ) – с29,86 + 4,15 до 29,02 + 3,88, а отношение объемы талии к объему бедер – с 0,87 +0,06 до 0,86 + 0,05. Являются ли полученные данные свидетельством того, что диетотерапия приводит к уменьшению функциональной активности островкового аппарата поджелудочной железы или, наоборот, являются ли результаты исследования показателем улучшения метаболизма глюкозы на периферии и в этой связи снижением потребности в инсулине, необходимого для поддержания углеводного обмена в пределах близкого к нормальному? С одной стороны, полученные результаты можно было бы трактовать, как отражение недостаточной функциональной активности -клеток. Однако, снижение содержания ИРИ в сыворотке крови и уменьшение показателя ФАБ являются, вероятнее всего, отражением снижения потребности в инсулине, необходимого для поддержания компенсации углеводного обмена. По нашему мнению, полученные результаты свидетельствуют о том, что у больных СДт2, находящихся длительное время на диете, действительно имеет место ситуация, сопровождающаяся снижением потребности организма в инсулине. Подтверждением этому может служить статистически достоверное уменьшение индекса инсулинорезистентности, свидетельствующее о том, что метаболизм глюкозы на периферии в условиях диетотерапии улучшается. Дополнительным фактом в пользу нашего предположения о том, что снижение показателей ФАБ является результатом уменьшения потребности в инсулине на периферии, необходимого для поддержания компенсации углеводного обмена являются и показатели динамики массы и индекса массы тела, изменение отношения объема талии к объему бедер. Так, у на18 блюдаемых нами больных масса тела уменьшилась с 80,2 + 10,97 до 77,57 + 9,57кг (Р=0,001); индекс массы тела (ИМТ) – с 29,86 + 4,15 до 29,02 + 3,88 (P=0,02), а отношение объем талии к объему бедер – с 0,87 +0,06 до 0,86 + 0,05 (P=0,006). Важным в установлении возможных причин снижения инсулиновой резистентности у больных СДт2, наблюдаемой на фоне применения диеты явилось изучение содержания гормонов жировой ткани и грелина в условиях проводимого лечения. В таблице 6 представлены данные о содержании лептина и растворимого рецептора к лептину. Таблица 6. Данные о содержании лептина и растворимого рецептора к лептину Исходные данные В конце 3-его месяца наблюдения P Содержание лептина в сыворотке крови, нг/мл 28,21+18,24 22,10+13,21 Р=0,03 Содержание растворимого рецептора к лептину, нг/мл 9,8+3,75 7,91+2,23 P=0,026 Показатели Как видно из данных представленных в таблице №6 у больных сахарным диабетом при соблюдении диеты отмечалось статистически значимое снижение содержания в сыворотке крови лептина (с 28,21+18,24 до 22,10+13,21 нг/мл; Р=0,03) и растворимого рецептора к лептину ( с 9,8+3,75 до 7,91+2,23 нг/мл; Р=0,026). Вероятнее всего, наблюдаемое снижение уровня лептина и растворимого рецептора к лептину в сыворотке крови обследованных больных обусловлено уменьшением массы тела и других параметров, характеризующих наличие или отсутствие избыточной массы тела и ожирения. Как уже отмечалось выше у больных СДт2 на фоне диетотерапии отмечалось статистически достоверное снижение массы (с 80,2 + 10,97 до 77,57 + 9,57кг; (Р=0,001), индекса массы тела (с 29,86 + 4,15 до 29,02 + 3,88;P=0,02) и отношение объема талии к объему бедер (с 0,87 +0,06 до 0,86 + 0,05; P=0,006). Таким образом, содержание лептина в сыворотке крови у обследованных больных за время нахождения на диетотерапии снизилось с 28,21+4,21 до 22,12+3,02 нг/мл. Однако, это изменение в содержании лептина в сыворотке крови оказалось статистически недостоверным. Уровень лептина в сыворотке крови повышается с увеличением ожирения и массы тела. Основными регуляторными механизмами секреции лептина является прием пищи, который сопровождается повышением секреции инсулина и лептина, тогда как голодание сочетается с повышением секреции контринсулиновых гормонов и снижением секреции лептина. 19 Как отмечалось выше, в патогенезе СДт2 участвуют несколько механизмов, главными из которых являются: инсулинорезистентность и недостаточность секреции инсулина -клетками островкового аппарата поджелудочной железы. Роль инсулинорезистентности в организме не ограничивается только ее влиянием на углеводный обмен. Инсулинорезистентность сочетается и с другими патологическими состояниями (артериальная гипертензия, атеросклероз и макроангиопатия, синдром поликистозных яичников и др.), которые могут быть как самостоятельными заболеваниями, так и «осложнениями, а, возможно, сочетающимися состояниями» с СДт2. В то же время, инсулинорезистентность участвует и в развитии сосудистых осложнений сахарного диабета, являющихся на настоящий момент основной причиной ранней инвалидизации и высокой летальности, наблюдаемой при этом заболевании. В свете вышесказанного становится понятным пристальный интерес врачей к проблеме инсулинорезистентности при сахарном диабете и изменение степени ее выраженности в зависимости от проводимого лечения. В процессе диетотерапии индекс инсулинорезистентности (ИИР) у обследуемых нами больных снизился с 5,68 до 4,26 (-25%; Р<0,05), что является объективным свидетельством повышения чувствительности периферических тканей к инсулину. При этом у наблюдаемых нами больных масса тела уменьшилась с 80,2+10,97 до 77,57+9,57; индекс массы тела (ИМТ) – с 29,86+4,15 до 29,02+3,88, а отношение окружности талии к окружности бедер – с 0,87+0,06 до 0,86+0,05. Не исключается, что снижение инсулинорезистентности является следствием уменьшения количества жировой массы тела. У больных СДт2, находящихся на диетотерапии также отмечалось изменение уровня липидов в сыворотке крови, которое представлено в таблице 7. Таблица 7. Динамика уровня липидов сыворотки крови больных диабетом на фоне диетотерапии Показатель Исходно Через 3 мес Р Изм в % Общий холестерин (моль/л 5,67+0,72 5,39+0,76 0,79 -3,3% Триглицериды (ммоль/л) 1,73+0,64 1,53+0,45 0,84 -11,6% Холестерин ЛНП (ммоль/л) 3,48+0,66 3,23+0,6 0,81 -7,2% Холестерин ЛВП ммоль/л) 1,4+0,25 1,47+0,29 0,95 +5% Диетотерапия способствует умеренному снижению содержания общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов при незначительном увеличении уровня холестерина липопротеидов высокой плотности. Однако изменение показателей липидного обмена является статистически недостоверным. Содержание малонового диальдегида, диеновых конъюгатов и показателей активности ферментов антиоксидантной защиты у обследованных больных на фоне диетотерапии представлены в таблице 8. 20 Таблица 8. Содержание малонового диальдегида, диеновых конъюгатов и показатели активности ферментов антиоксидантной защиты у обследованных больных. Исходно Через 3 мес терапии Р Изменения (%) Малоновый диальдегид (мкМ/мл) 0,64+0,19 0,55+0,14 0,118 -14,1% Диеновые конъюгаты (нмоль/мл) 70,5+18,5 60,0+16,0 0,063 -14,9 Супероксиддисмутаза (ед.акт./гHb) 8,83+4,7 6,63+0,68 0,364 -25% 514,2 +74,08 518,0+75,87 0,877 +0,7% 15,67+2,6 14,3+3,29 0,041 -8,8% Показатели Каталаза (мкмоль Н2О2/мг Hb A- токоферол (мкг/мг) Несмотря на умеренное снижение уровня малонового диальдегида и диеновых конъюгатов, отмечается снижение активности всех ферментов антиоксидантной защиты, включая эндогенный уровень -токоферола, свидетельствующее об общем ухудшении антиоксидантного статуса в организме. Полученные нами данные могут быть свидетельством того, что СДт2 сопровождается тенденцией к снижению функциональной активности системы антиоксидантной защиты и в этой связи можно рекомендовать дополнительное назначение в комплексную терапию сахарного диабета витаминов, других лекарственных веществ или активных пищевых добавок, содержащих антиоксидантные соединения (витамин Е, С, -липоевую кислоту, селен и др.). Содержание адипонектина, -ФНО, резистина и грелина в сыворотке крови у обследованных больных в период нахождения их на диетотерапии представлено в таблице 9. Таблица 9. Содержание адипонектина, -ФНО, резистина и грелина в сыворотке крови у обследованных больных в период нахождения их на диетотерапии Показатели Исходно В конце периода наблюдения Р Содержание адипонектина в сыворотке крови, мкг/мл 20,68+6,87 23,89+7,92 Р=0,08 Содержание резистина, нг/мл 30,6+9,78 28,б7+8,25 Р=0,19 Содержание -ФНО в сыворотке крови, пг/мл 31,6+19,62 37,25+23,93 Р=0,08 Содержание грелина в сыворотке крови, пг/мл 37,9+16,8 23,89+9,91 Р=0,05 Два цитокина ( -ФНО и Ил-6), образующиеся в жировой ткани также могут влиять на чувствительность периферических тканей к инсулину. Исследования, посвященные изучению роли провоспалительных цитокинов ( -ФНО и Ил-6, а также С-реактивного белка) позволили высказать предположение об определенной роли воспаления в патогенезе инсулиновой резистентности. Считается, что хроническое субклиническое воспаление является частью синдрома инсулиновой резистентности, а указанные ци21 токины – предикторами сосудистых осложнений диабета (A. Festa и соавт., 2000). -ФНО имеет мол. м. 17kDa и повышение его содержания в сыворотке крови сочетается с наличием ожирения, инсулиновой резистентностью, увеличением концентрации С-реактивного белка и Ил-6, а также ускорением апоптоза (S. W. Coppack, 2001). -ФНО является цитокином и его ген экспрессируется как в иммунных, так и в неиммунных клетках, включая эндотелиоциты, фибробласты и адипоциты. Установлено, что высвобождение -ФНО из клеток жировой ткани такое же, как и его высвобождение из моноцитов или макрофагов. Повышение экспрессии гена -ФНО в адипоцитах животных и при ожирении у человека сопровождается повышением степени выраженности инсулиновой резистентности, что позволило считать, что этот цитокин является одним из ключевых медиаторов ее развития. Это антиинсулиновое действие -ФНО является следствием его влияния на снижение экспрессии ГЛЮТ-4 и ингибирования тирозинкиназы рецепторов к инсулину в клетках и тканях-мишенях. Изучение динамики концентрации -ФНО в сыворотке крови у обследованных нами больных СДт2, находящихся на диетотерапии показало, что его содержание за период наблюдения практически не изменилось и составило 34,66+ 5,88 пг/мл (до начала наблюдения) и 35,78+5,92 пг/мл (р>0,05). Проведенные многочисленные исследования позволяют выделить следующие основные эффекты -ФНО: а) принимает участие в регуляции обмена углеводов и жиров в организме; б) участвует как митогенный фактор в апоптозе адипоцитов; в) стимулирует секрецию лептина, регулирует функцию митохондрий и экспрессию генов; г) индуцирует инсулинорезистентность в жировой ткани и мышцах; д) ингибирует секрецию инсулина -клетками островка поджелудочной железы; е) участвует в патогенезе и прогрессировании сосудистых осложнений диабета; ж) снижает экспрессию гена ГЛЮТ-4; з) ингибирует тирозинкиназу рецептора инсулина; и) повышает фосфорилирование серина в СИР-1, что сопровождается снижением функции рецептора инсулина; к) снижает экспрессию гена липопротеиновой липазы. Что касается интерлейкина -6 (Ил-6), то уровень экспрессии гена Ил6 в жировой ткани имеет прямую корреляцию как со степенью активирования поглощения глюкозы, так и со степенью выраженности инсулиновой резистентности, что подтверждается исследованиями in vivo и in vitro (J. P. Bastard и соавт., 2002). Внутривенное введение Ил-6 у человека сопровождается повышением уровня СЖК и глицерола в сыворотке крови, что является следствием его влияния на липолиз жировой ткани (van Hall 22 и соавт., 2003). Интересным является то, что в жировой ткани помимо образования интерлейкин-6, который является провоспалительным цитокином, секретируется и другой цитокин-рецепторный антагонист интерлейкин-1, обладающий антивоспалительным эффектом (C. E. JugeAubry и соавт., 2003). Жировая ткань является также местом образования еще одного гормона – адипонектина, который представляет собой полипетид с мол. м. 30kDa, содержащий 244 аминокислотных остатков, структурно имеющий сходство с молекулой коллагена и -ФНО и циркулирующий в периферическом кровообращении в 8 различных изоформах. Ген адипонектина локализуется на хромосоме 3q27. Его концентрация в крови, подобно лептину, имеет обратные корреляции с массой жировой ткани и степенью выраженности инсулиновой резистентности. Снижение уровня адипонетина в сыворотке крови наблюдается при сахарном диабете тип 2 и ИБС. Эти наблюдения послужили основанием к предположению, что адипонектин повышает чувствительность тканей к инсулину и обладает кардиопротективными эффектами (J. J. Diez и P. Iglesias, 2003). Адипонектин оказывает биологический эффект посредством комплексирования с рецепторами двух типов (T. Yamauchi и соавт., 2003), активирование которых сопровождается снижением массы тела без уменьшения приема пищи, увеличением окисления жирных кислот в скелетных мышцах и печени, а также снижением их уровня в сыворотке крови. Наряду с указанным наблюдается уменьшение содержания глюкозы в крови без увеличения секреции инсулина, а также снижения содержания триглицеридов в мышцах и печени, что является свидетельстом повышения чувствительности тканей к инсулину и снижением инсулиновой резистентности. Наблюдаемое под влиянием адипонектина уменьшение экспрессии адгезивных молекул эндотелиальными клетками сосудов и скорости образования количества цитокинов макрофагами позволяет считать, что адипонектин относится к антиатеротогенным эндогенным соединениям. Если лептин и -ФНО способствуют развитию инсулиновой резистентности и их содержание в сыворотке крови и тканях прямо коррелирует со степенью выраженности инсулиновой резистенности, то концентрация адипонектина в плазме крови имеет отрицательную корреляцию с инсулиновой резистентностью и эти взаимоотношения имеют более четкую связь, что позволяет считать циркулирующий уровень адипонектина маркером инсулиновой резистентности и риска развития ангиопатий. Более того, содержание адипонектина в сыворотке крови может служить объективным маркером снижения риска развития ИБС как у больных СДт2, так и у больных с нарушенной гликемией натощак (H.Knobler и соавт., 2006). Как показали эти исследователи при длительном мониторировании (6,2+1,3 лет) группы с нарушенной гликемией натощак из 588 больных у 256 (44%) развился сахарный диабет, у которых на начало исследования был выше индекс массы тела (ИМТ), содержание гликемии натощак, С-реактивного белка, триглицеридов и индекс инсулиновой резистентности, 23 при статистически достоверном сниженном уровне адипонектина в сыворотке крови. Эти данные еще раз подтвердили, что высокое содержание адипонектина в сыворотке крови сочетается со сниженным риском развития сахарного диабета. Сенситайзеры инсулина (актос и авандиа), применяемые в настоящее время для лечения СДт2, повышают содержание адипонектина в сыворотке крови больных, что имеет благоприятное влияние на течение диабетических ангиопатий. Установлено, что повышение инсулиновой резистентности, наблюдаемое при применении глюкокортикоидов, -адренергических агонистов и -ФНО, является следствием ингибирующего их влияния на образование адипонектина. Адипонектин оказывает биологический эффект посредством комплексирования с рецепторами двух типов, приводя к повышению как активности АМФ киназы, так и активности PPAR (T. Yamauchi и соавт., 2003), что сопровождается снижением массы тела без уменьшения приема пищи, увеличением окисления жирных кислот в скелетных мышцах и печени, а также снижением их уровня в сыворотке крови. Наряду с указанным наблюдается уменьшение содержания глюкозы в крови без увеличения секреции инсулина, а также снижения содержания триглицеридов в мышцах и печени, что является свидетельстом повышения чувствительности тканей к инсулину и снижением инсулиновой резистентности. Наблюдаемое под влиянием адипонектина уменьшение экспрессии адгезивных молекул эндотелиальными клетками сосудов и скорости образования количества цитокинов макрофагами позволяет считать, что адипонектин относится к антиатеротогенным эндогенным соединениям, а сниженное содержание адипонектина в сыворотке крови больных СДт2 сочетается с ухудшением эндотелий-зависимой вазодилатацией сосудов (K.C.B.Tan и соавт., 2004). Не исключено, что одной из функций адипонектина является осуществление определенной взаимосвязи между жировой тканью и сердечно-сосудистой системой. Улучшение состояния углеводного обмена у больных СДт2 и снижение инсулиновой резистентности сочетается с повышением концентрации адипонектина в плазме крови (A.Gottsater и соавт., 2004). Адипонектин является ключевой молекулой, препятствующий развитию метаболического синдрома, в связи с наличием антиатерогенных и инсулиномиметических свойств и его влиянием на окисление липидов. Частота метаболического синдрома выше у лиц с низким содержанием у них адипонектина в плазме крови по сравнению с лицами общей популяции (M.Kumada и соавт., 2003). Адипонектин, как отмечалось выше, циркулирует в центральном кровообращении в нескольких изоформах, наличие которых могут не в одинаковой степени влиять на частоту и степень выраженности ожирения у человека. Изучение содержания общего адипонектина и адипонектина с высоким молекулярным весом в плазме крови у детей с выраженным ожирением (n=59, 38 мальчиков и 21-девочек) и детей контрольной группы 24 (n=28, 15 мальчиков и 13 девочек), проведенное S.Araki и соавт. (2006), позволило установить, что уровень высокомолекулярного адипонектина в сыворотке крови лучше отражает метаболические нарушения, развивающиеся вследствие ожирения по сравнению с концентрацией общего адипонектина в плазме крови. Так, содержание общего адипонектина в плазме крови у детей с ожирением составляло 5,1+0,2 мкг/мл, а высокомолекулярного адипонектина – 1,3+01 мкг/мл, а у детей контрольной группы – 8,8+0,4 мкг/мл и 4,8+0,4 мкг/мл, соответственно. Уровень общего и высокомолекулярного адипонектина в плазме крови имел обратные корреляции со степенью выраженности инсулиновой резистентности, тогда как концентрация в плазме крови только высокомолекулярного адипонектина (но не общего адипонектина) имела обратную корреляцию с площадью и количеством висцерального жира, определяемого с помощью компьюторной томографии. Изучая механизмы регуляции экспрессии гена адипонектина H.B.Kim и соавт. (2006) впервые установили, что ядерный фактор активирующий Т-клетки (NFATs) и активирующий транскрипционный фактор 3 (ATF3) являются репрессорами транскрипции в регуляции экспресии гена адипонектина, способствующими понижению экспрессии гена адипонектина при ожирении и сахарном диабете тип 2, участвуя также в виде дополнительного фактора развития эндоплазматического ретикулярного стресса, способствуя развитию инсулиновой резистентности при сахарном диабете тип 2. Содержание адипонектина в сыворотке крови имеет обратную корреляцию с триглицеридами, атерогенным индексом, АпоВ или АпоЕ и положительную корреляцию с хол ЛВП и уровнем АпоА-1. Адипонектин повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, увеличивает окисление жира на периферии, снижает уровень СЖК в крови, уменьшая внутриклеточное содержание триглицеридов в печени и мышцах. Помимо этого, адипонектин ингибирует экспрессию адгезивных молекул в эндотелиальных клетках и образование цитокинов макрофагами, следствием чего является угнетение воспалительных процессов. Адипонектин, таким образом, повышает чувствительность тканей к инсулину и обладает антивоспалительными и антиатерогенными свойствами, а высвобождаясь в системную циркуляцию он накапливается в сосудистой стенке в ответ на повреждение эндотелия и модулирует воспалительный процесс в эндотелии. Содержание адипонектина у обследованных нами больных СДт2, находящихся на диетотерапии, показало, что уровень адипонектина в сыворотке крови у больных за период наблюдения повысился с 20,67+1,71 до 21,92+1,55 мкг/мл, но это и изменение его концентрации было статистически недостоверным (Р>0,05). Резистин или адипоцит-специфический секреторный фактор (ADSF/ FIZZ-3) является пептидом, состоящим из 114 аминокислотных остатков. Ген резистина локализуется у человека на хромосоме 19р13.3 (C.M.Steppan 25 и соавт., 2001). Идентифицированная кДНК резистина определяется полипептидом, состоящим из 108 аминокислотных остатков. Белок резистина кодируется 3 экзонами. Выявлены генетические варинты гена в некодирующей областях, тогда как в кодирующей его области таких вариантов гена не выявлено. Как показали исследования N.Shojima и соавт. (2002) экспрессия гена резистина регулируется различными гормонами и, в частности, СТГ индуцирует экспрессию гена резистина в белой жировой ткани крыс (P.J.Delhanty и соавт., 2002). Помимо этого, имеются сообщения, что инсулин, глюкоза, дексаметазон также повышают экспрессию гена резистина, тогда как норадреналин, тиазолидиндионы -ФНО-снижают его экспрессию. Резистин принадлежит к семейству цистеин-содержащих С-терминальных доменовых белков, называемых резистин-подобными (RELM) или FIZZ молекулами, вовлеченными в процессы воспаления. Резистин секретируется как преадипоцитами, так и адипоцитами и, вероятно, транспортируется кровью к тканям-мишеням, к которым относят миоциты и гепатоциты. Кроме того, в период эмбрионального развития ген резистина экспрессируется трофобластами плаценты преимущественно в конце беременности и его содержание в плазме крови беременных женщин значительно выше, чем у небеременных (S.Yura и соавт., 2003). Считается, что в этот период резистин осуществляет роль регулятора углеводного обмена. Как показали исследования H.Gong и соавт. (2004) резистин участвует в дифференцировки преадипоцитов в адипоциты, осуществляя, таким образом, функцию транскрипционного фактора. Это влияние, по мнению авторов исследования, может осуществляться путем комплексирования внеклеточного резистина с рецепторами, расположенными на мембране адипоцитов и способными к комплексированию с аутосекретируемым резистином, триггируя при этом генерацию вторичного сигнала, способствующего дифференцировки преадипоцитов. Не исключено, что резистин может оказывать прямое действие, выполняя при этом роль фактора транскрипции, регулируя при этом экспрессию генов, участвующих в дифференцировке преадипоцитов в адипоциты. Проведенные авторами исследования показывают, что секретируемый адипоцитами резистин сначала поступает в межклеточную жидкость, а затем комплексируется со специфическими рецепторами, локализаванными на его мембране, приводя к генерации и активированию механизмов, участвующих в процессах дифференцировки преадипоцитов в адипоциты. Об этом свидетельствует тот факт, что локализация рекомбинантного резистина (резистин-EGEP) не выявлялась в ядрах дифференцирующихся адипоцитов. В нескольких опубликованных работах было установлено наличие экспрессии гена резистина в жировой ткани животных, тогда как D.B.Savage и соавт.(2001) и I.Nagaev и U.Smith (2001) не смогли подтверждить наличие экспрессии гена резистина в адипоцитах жировой ткани человека. При этом не было различия в экспрессии гена резистина в клетках жировой ткани и мышц практически здоровых лиц, инсулинорезистентных и больных сахарным диабетом тип 26 2 (I.Nagaev и U.Smith,2001). Экспрессия гена резистина и изоляция мРНК из клеток подкожной жировой клетчатки (n=19), жировой ткани абдоминального сальника (n=10), жировой ткани молочной железы (n=7) человека была осуществлена P.G.McTernan и соавт. (2002), которая не зависила от наличия или отсутствия в исследуемых образцах моноядерных клеток крови. Резистин секретировался как преадипоцитами, так и адипоцитами. Авторы исследования считают, что повышенная экспрессия гена резистина в жировой ткани человека при центральном (абдоминальном) ожирении, вероятно, имеет непосредственную взаимосвязь с патогенезом сахарного диабета и/или сердечно-сосудистых заболеваний. У лиц европейской популяции идентифицирован полиморфизм трех участков гена в промоторной области, в интроне 2 и 3, которые могут определять индекс чувствительности к инсулину (H.Wang и соавт., 2002), а J.C.Engert и соавт. (2002) показали, что полиморфизм двух участков в промоторой области гена сочетается с наличием ожирения у лиц французской популяции, проживающих в Канаде. Полиморфизм гена резистина (3’UTR+62G A) был впервые идентифицирован у больных, страдающих сахарным диабетом тип 2 и гипертензией (обследовано 1102 больных сахарным диабетом тип 2 и 743 больных без сахарного диабета) в китайской популяции (M.S.Tan и соавт.,2003), тогда как у лиц итальянской (E.Sentinelli и соавт., 2002) и японской (H.Osawa и соавт., 2002) популяций не было установлено какой-либо взаимосвязи между полиморфизмом гена резистина у лиц с наличием ожирения или СДт2. Выявленная ассоциация полиморфизма гена резистина (3’UTR+62G A) у больных СДт2 и гипертензией при отсутствии такой ассоциации у лиц контрольной группы, позволила авторам исследования предположить, что резистентность к инсулину играет определенную роль в развитии у них гипертензии. Не исключено, что патогенез ожирения и гипертензии при их ассоциации с инсулиновой резистентностью, видимо, обусловлен адипоцит-производными цитокинами, дисфункцией эндотелия и повышением тонуса симпатической нервной системы (Montani J.P. и соавт., 2002). Установленная выраженная взаимосвязь между инсулиновой резистентностью и гипертензией, предполагает, по мнению авторов, считать, что инсулиновая резистентность или цитокины, секретируемые адипоцитами, играют важную роль в патогенезе гипертензии. Установлено, что повышенная экспрессия гена резистина в жировой ткани человека при центральном (абдоминальном) ожирении, коррелирует с наличием CДт2 сердечно-сосудистых заболеваний. Полиморфизм гена резистина (3’UTR+62G A) идентифицирован у больных, страдающих сахарным диабетом тип 2 в китайской популяции. Тиазолидиндионы снижают экспрессию гена резистина, чем и объясняется эффект препаратов указанной группы на уменьшение степени выраженности инсулиновой резистентности (C. M. Steppan и соавт., 2001). Изучение биологического действия резистина, секретируемого адипоцитами и эндокринными клетками желу27 дочно-кишечного тракта показало, что резистин индуцирует печеночную, но не периферическую резистентность к инсулину у крыс и, таким образом, ответственен за повышение скорости образования глюкозы печенью (M. W. Rajala и соавт., 2003). Исследованиями T.Nohira и соавт. (2004) был идентифицирован в тканях здорового человека новый вариант делеции гена резистина характеризующийся полной потерей 2 экзона (resistin delta2 ASV). Транскрипт hResistin delta2 содержал только 82 аминокислотных остатков или 75,9% аминокислотных остатков от их количества, составляющих нормальную пептидную молекулы резистина (108 аминокислотных остатков). Используя ПЦР в реальном времени, указанные авторы установили наличие экспрессии гена резистина человека в надпочечниках, жировой ткане, костном мозге, молочной железе, в головном мозгу взрослого человека и плода, толстом и тонком кишечнике, печени, сердце, почках, поджелудочной железе, плаценте, простате, скелетных мышцах, селезенке, легких, яичках, вилочковой железе, матке и щитовидной железе, тогда как в яичниках и мозжечке экспрессия гена резистина в жировой ткани гонад не определялась. В ранее опубликованных работах, что экспрессия гена резистина выявлялась в жировой ткани гонад, периферической белой жировой ткани, в мозгу и гипофизе (B.A.Morash и соавт., 2002), тогда как в сердце, селезенке, легких, печени, почках, яичках, толстом и тонком кишечнике, в языке и бурой жировой ткани экспрессия гена резистина отсутствовала (C.M.Steppan и соавт., 2001); O.Ukkola, 2002; R.R.Banerjee и M.A.Lazar, 2003). Несмотря на определенные опубликованные противоречивые данные об экспрессии в тканях человека гена резистина, M. Degawa-Yamauchi и соавт. (2003) подтвердили как наличие его секреции в жировой ткане, так и определяемую его концентрацию в центральном кровообращении. При этом уровень резистина в сыворотке крови больных, страдающих ожирением (ИМТ 49,8+1,5 кг/м2) был статистически значимо выше (5,3+0,4 нг/мл) по сравнению с его содержанием (3,6+0,4 нг/мл; Р=0,001) в сыворотке крови у «худых» лиц (ИМТ-21,7+0,4 кг/м2). Изучая роль резистина в патогенезе инсулиновой резистентности у 525 практически здоровых лиц финской популяции, A.Kunnari и соавт. (2006) установили, что средняя концентрация резистина в плазме крови обследованных составила 7,07 нг/мл, при чем уровень резистина в плазме крови лиц женского пола был статистически выше (7,56 нг/мл и 6,67 нг/мл; Р<0,001) по сравнению с лицами мужского пола. Концентрация резистина в плазме крови обследованных положительно коррелировала с уровнем С-реактивного белка (Р=0,009) и содержанием в плазме крови, белка 1 типа, связывающего ИФР-1 (Р<0,001), но не с концентрацией инсулина и глюкозы в крови. Эти исследования показывают, что уровень резистина в плазме крови имеет прямую ассоциацию с проатерогенными воспалительными маркерами. Эти данные соответствуют результатам исследований D.Stejskal и соавт. (2003), в которых была уста28 новлена статистически достоверная ассоциация между концентрацией резистина и маркерами воспаления в сыворотке крови у больных с острыми воспалительными заболеваниями. Провоспалительные цитокины такие как Ил-1, Ил-6, -ФНО и липополисахариды способствуют экспрессии гена резистина вмононуклеарных клетках крови человека in vitro (S Kaser и соавт. (2003). Резистин, в свою очередь, повышает экспрессию различных молекул адгезии таких как сосудистая клеточная адгезивная молекула-1, моницитарный хемоаттрактантный хемокин-1, антивнутриклеточная адгезивная молекула-1 (D.Kawanami и соавт.,2004). Опубликованные данные о значимости секреции резистина в патогенезе инсулиновой резистентности при СДт2, как уже отмечалось выше, неоднозначны. Так, J.H.Lee и соавт. (2003) изучая уровень резистина в сыворотке крови у 19 подростков с нормальной массой тела, 19 больных, страдающих ожирением и инсулиновой резистентностью (10-без сахарного диабета и 9 – с наличием СДт2), установили отсутствие корреляций и роли резистина в патогенезе инсулиновой резистентности и ожирения. Отсутствовала ассоциация между значениями резистина в сыворотке крови и маркерами ожирения, абдоминального ожирения, инсулиновой резистентности, гиперлипидемии, содержания лептина и половых гормонов в сыворотке крови у здоровых подростков, имеющих повышенную массу тела. Несмотря на полученные данные, подтверждающие отсутствие участия циркулирующего в центральном кровообращении резистина в инсулиновой резистентности, авторы исследования не исключают, что можно предположить о возможном паракринном или аутокринном влиянии резистина на чувствительность к инсулину периферических тканей. Исследования, проведенные J.V.Silha и соавт. (2003) по изучению роли резистина, лептина и адипонектина у практически здоровых лиц с наличием ожирения (34 больных) и без такового (17 больных) показали, что степень выраженности инсулиновой резистентности имеет более выраженную коррелицию с уровнем циркулирующего лептина в плазме крови, хотя статистически достоверная корреляция отмечалась также между уровнем резистина в плазме крови и степенью выраженности инсулиновой резистентности. Близкие взаимоотношения отмечались и в отношении адипонектина, но корреляция между его содержанием в плазме крови и инсулиновой резистентностью была статистически недостоверной. Содержание адипонектина, -ФНО, резистина и грелина в сыворотке крови у обследованных больных в период нахождения их на диетотерапии представлено в таблице 10. 29 Таблица 10. Содержание адипонектина, -ФНО, резистина и грелина в сыворотке крови у обследованных больных в период нахождения их на диетотерапии Показатели Исходно В конце периода наблюдения Р Содержание адипонектина в сыворотке крови, мкг/мл 20,68+6,87 23,89+7,92 Р=0,08 Содержание резистина, нг/мл 30,6+9,78 28,б7+8,25 Р=0,19 Содержание -ФНО в сыворотке крови, пг/мл 31,6+19,62 37,25+23,93 Р=0,08 Содержание грелина в сыворотке крови, пг/мл 37,9+16,8 23,89+9,91 Р=0,05 Как видно из данных, представленных в таблице №8 на фоне диетотерапии у больных СДт2 отмечалось повышение содержания -ФНО (с 31,6+19,62 до 37,25+23,93 пг/мл; Р=0,08), адипонектина (с 20,68+6,87 до 23,89+7,92 мкг/мл; Р=0,08) и снижение резистина (с 30,6+9,78 до 28,б7+8,25 нг/мл; Р-0,19) в сыворотке крови, но выявленные изменения в концентрации изучаемых гормонов в сыворотке крови оказались статистически недостоверными. В то же время концентрация грелина в сыворотке крови у больных на фоне проведения им диетотерапии снизилась с 37,9+16,8 до 23,89+9,91 пг/мл, что оказалось статистически значимым (Р=0,05). Можно предположить, что выявленное повышение концентрации ФНО (с 31,6+19,62 до 37,25+23,93 пг/мл; Р=0,08) может быть одним из факторов, способствующих, с одной стороны, сохранению инсулиновой резистентности при сахарном диабете, а, с другой стороны, дальнейшему ухудшению секреторной функции -клеточного аппарата поджелудочной железы. В подтверждении этому предположению могут служить в какой-то мере, по нашему мнению, и данные о содержании ИРИ в сыворотке крови и индекс ФАБ. Что касается секреции резистина у больных СДт2 на фоне диетотерапии, то выявлено некоторое снижение его уровня в сыворотке крови (с 30,6+9,78 до 28,б7+8,25 нг/мл), хотя это изменение его концентрации является статистически недостоверным (Р=0,19). Сохранение высокого содержания резистина в сыворотке крови у больных сахарным диабетом, находящихся на диетотерапии, можно считать определенным дополнительным вкладом в поддержании инсулиновой резистентности у наблюдаемых больных. В то же самое время у обследованных больных отмечается повышение уровня адипонектина в сыворотке крови (с 20,68+6,87 до 23,89+7,92 мкг/ мл; Р=0,08), что может в значительной степени нивелировать отрицательное влияние -ФНО на степень выраженности инсулиновой резистентности. Адипонектин является почти единственным гормоном жировой ткани, наличие которого нейтрализует влияние других гормонов (резистина, -ФНО и др.) на степень выраженности инсулиновой резистентности. Снижение уровня адипонектина в сыворотке крови у обследованных нами больных сочетается с повышением индекса инсулиновой резистентности, что соответствует наблюдениям A.Singhal и соавт. (2005), которые при обследова30 нии 294 подростков в возрасте 13-16 лет установили прямую корреляцию между уровнем адипонектина в сыворотке крови и степенью выраженности инсулиновой резистентности, но при этом отсутствовали корреляционные взаимоотношения между уровнем адипонектина и эндотелиальной дисфункцией или степенью эластичности артерий. Проведенные исследования показывают, что наблюдаемые взаимоотношения между содержанием адипонектина в сыворотке крови и чувствительностью тканей к инсулину опосредуются рецепторами к адипонектину, которые, были клонированы T.Yamauchi и соавт., (2003) и которые участвуют в процессах поглощения глюкозы и ее метаболизма в печени и мышцах. При этом адипонектин стимулирует утилизацию глюкозы и окисления жирных кислот посредством активирования АМФ-активированной протеинкиназы. При этом высокий уровень вызывает экспрессию гена 5’-АМФ-активированной протеинкиназы, а последняя через повышение захвата глюкозы тканями и ее окисления в мышцах, способствуя при этом повышению чувствительности к инсулину (T.Yamauchi и соавт., 2002). Содержание адипонектина в сыворотке крови, таким образом, является предиктором развития сахарного диабета, что подтверждается исследованиями R.S.Lindsay и соавт. (2002), J.Spranger и соавт. (2003) и M.Cruz и соавт. (2004). Однако, в исследовании M.Garaulet и соавт. (2004) содержание адипонектина в плазме крови и его экспрессия в подкожной абдоминальной жировой клетчатке практически не изменились у женшим, страдающих ожирением при нахождении их в течение 4-х недель на очень низкокалорийной диете. Наблюдаемое при этом статистически достоверное снижение инсулиновой резистентности не сочеталось с содержанием адипонектина в плазме крови обследованных больных. Следует подчеркнуть, что как показали исследования M.Cote и соавт. (2005) содержание адипонектина в плазме крови коррелирует с увеличением количества висцеральной, но не подкожно-жировой клетчатки. Как уже отмечалось выше, содержание адипонектина в плазме крови имеет обратные взаимоотношения с частотой сердечно-сосудистых заболеваний. Это влияние опосредуется несколькими механизмами и, как показано исследованиями in vitro, адипонектин угнетает сосудистые факторы адгезии в эндотелиальных клетках (N.Ouchi и соавт., 1999), ингибирует образование пенистых клеток (N.Ouchi и соавт., 2001), пролифирацию и миграцию гладкомышечных клеток (M.Matsuda и соавт.,2002), рост и функциональную активность макрофагов (T.Yokota и соавт., 2000). Исследования последних лет подтверждают протективную роль адипонектина в отношении развития и частоты сердечно-сосудистых заболеваний. Проспективное в течение 6 лет проведенное исследование у 266 мужчин европеоидной расы (T.Pischon и соавт., 2004) показало наличие обратных взаимоотношений между содержание адипонектина в плазме крови и частотой сердечно-сосудистых заболеваний, включая инфаркт миокарда (относительный риск 0,56 при доверительном интервале-95%). У больных из указанной группы наблюдаемых в течение 6 лет больных и страдающих 31 сахарным диабетом были также установлены обратные взаимоотношения между уровнем адипонектина в плазме крови и частотой сердечно-сосудистых заболеваний, у которых выявлялось статистически значимое снижение содержания холестерина ЛВП (M.B.Schulze и соавт., 2005). Тем не менее имеются и другие исследования, в которых не установлено ассоциации между уровнем адипонектина в плазме крови и частотой сердечнососудистых заболеваний (R.S.Lindsay и соавт., 2005; D.A.Lawlor и соавт., 2005). Если в исследовании R.S.Lindsay и соавт. (2005) обследовалась популяция «истинных» американцев, то в исследовании D.A.Lawlor и соавт. (2005) – британские женщины. В исследовании (the Dutch Hoorn Study), проведенном J.Dekker и соавт.(2005), высокое содержание адипонектина в плазме крови обследованных лиц имело обратную ассоциацию с частотой нефатальных сердечно-сосудистых заболеваний, тогда как было установлено наличие прямой ассоциации с повышенным риском к общей летальности от сердечно-сосудистых заболеваний. Имеются сообщения и о том, что высокое содержание адипонектина в плазме крови сочетается с повышенным риском общей летальности у больных, страдающих сердечной недостаточностью (C.Kistorp и соавт.,2005). Обсуждая вопросы о взаимоотношениях секреции адипонектина с частотой сердечно-сосудистых заболеваний следует указать на проспективное в течение 6 лет исследование (the Health, Aging and Body Composition study), в котором участвовало 3075 лиц «белой» и «черной» популяций в возрасте 70-79 лет A.M.Kanaya и соавт. (2006). Из общего числа лиц, участвовавших в исследовании, у 602 (19,6%) отмечалось наличие сердечно-сосудистых заболеваний и еще у 262 (10,6%) были зафиксированы случаи сердечно-сосудистых заболеваний за период наблюдения. Среднее содержание адипонектина было выше у лиц «белой» популяции (12 против 8 мкг/мл, Р<0,001). Было установлено, что высокое содержание адипонектина в плазме крови у мужчин и женщин «белой» популяции сочеталось с низким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, тогда как у мужчин и женщин «черной» популяции высокое содержание адипонектина в плазме крови сочеталось с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Ожирение у подростков сопровождается гипоадипонектинемией, которая сочетается с субклиническим воспалением и носит обратимый характер (P.Balagopal и соавт., 2005). Изменение образа жизни, сочетающегося со снижением массы жировой ткани в организме и таких факторов воспаления как С-реактивный белок и Ил-6 и повышением концентрации адипонектина в плазме крови, оказывает протективное влияние на развитие сердечнососудистых заболеваний. Некоторые различия в оценки влияния уровня адипонектина в плазме крови больных СДт2 на частоту факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний частично можно объяснить данными, полученными L.Qi и соавт. (2006), которые показали генетическую вариабильность частоты риска сердечно-сосудистых заболеваний и содержания адипонектина 32 в плазме крови у больных, страдающих сахарным диабетом тип 2. Изучая взаимосвязь между секрецией адипонектина и частотой сердечно-сосудистых заболеваний L.Qi и соавт. (2006) провели исследование по изучению содержания адипонектина в плазме крови и полиморфизма гена адипонектина (ADIPOQ) у 989 женщин, страдающих сахарным диабетом (285 лиц страдали сердечно-сосудистыми заболеваниями и 704-группа контрольных лиц) и идентифицировали 5 типов полиморфизма гена у обследованных больных. Полиморфизм промотера гена адипонекина (-11365С G) статистически достоверно сочетался с низкой концентрацией адипонектина в плазме крови (Р=0,004). При этом гомозиготные аллели –4034С были статистически значимо ассоциированы почти с 60% повышенным риском к развитию сердечно-сосудистым заболеваниям. Полиморфизм -4034А G и +276G T сочетается с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Проведенные исследования показывают, что вариабильность гена ADIPOQ может влиять на уровень адипонектина, циркулирующего в плазме крови, и на риск развития сердечно-сосудистых заборлеваний у больных, страдающих СДт2. Наряду с указанным, установлено, что у обследованных больных на фоне диетотерапии наблюдается статистически значимое снижение содержания грелина в сыворотке крови (с 37,9+16 до 23,89+9,91 пг/мл; Р=0,05). Считается, что лептин и грелин принимают участие в регуляции аппетита. Лептин угнетает аппетит, тогда как грелин оказывает противоположное влияние на чувство голода. Такие противоположные влияния лептина и грелина на контроль аппетита были установлены V. Tolle и соавтр (2003) при изучении их секреции у больных с нервной анорексией и женщин с конституциональным сниженным весом. Такие же обратные взаимоотношения между содержанием лептина и грелина в сыворотке крови у больных с нервной анорексией и практически здоровых девушек подростков наблюдали M.Misra и соавтр. (2005a). Снижение содержания лептина в сыворотке крови наблюдалось у лиц со сниженной массой тела. Как установлено в другом исследовании (M.Misra и соавтр., 2005b) уровень грелина в сыворотке крови является предиктором индекса инсулиновой резистентности. Практически такие же взаимоотношения были получены и нами у больных сахарным диабетом тип 2 на фоне диетотерапии. Установленное, у обследованных больных, снижение степени выраженности инсулиновой резистентности (с 5,68 до 4,26; Р<0,05) является, вероятнее всего, суммарным проявлением уменьшения массы, индекса массы тела и отношения объема талии к объему бедер, а также сохраняющейся компенсацией углеводного обмена, и теми изменениями профиля секреции гормонов жировой ткани и, в частности, умеренным снижением концентрации резистина и повышением уровня адипонектина в сыворотке крови. В определенной степени установленное на фоне диетотерапии снижение инсулинорезистентности у обследованных больных является следстви33 ем уменьшения количества жировой массы тела. Об этом свидетельствуют данные других исследователей, которые отмечали, что снижение жировой массы тела сопровождается уменьшением степени выраженности инсулинорезистентности (E. J. Boyko и соавт., 2000; Г. А. Мельниченко и Е.А. Пышкина, 2001; Z. T. Bloomgarden, 2002). Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность выявляется не только у больных СДт2, но и у больных с «преждевременной ИБС», не страдающих сахарным диабетом (Добрджгенидзе и соавт.,1997), а также у больных, страдающих гипертонической болезнью (Ю.В. Зимин и соавт.,1998), у большинства из которых наряду с инсулиновой резистентностью имеется выраженное увеличение массы тела (Ф. М. Байрамгулов и соавт.,2002). В последнее время идентифицирован еще один гормон жировой – висфатин, ген которого экспрессируется в висцеральном жире и способствует его дальнейшему накоплению. Не исключается, что висфатин оказывает свое биологическое действие, не только через специфические рецепторы, но и через инсулиновые рецепторы. мРНК висфатина определяется в моноядерных клетках крови у больных СДт2 и ее количество в несколько раз выше у больных СДт2 по сравнению с больными диабетом с дефицитом веса или практически здоровыми лицами. Уровень висфатина в циркулирующих клетках крови имеет прямую корреляцию с ИМТ, окружностью талии и индексом инсулиновой резистентности. Считается, что висфатин участвует в патогенезе сосудистых осложнений диабета и атерогенез. Таким образом, гормоны жировой ткани оказывают как прямое, так и опосредованное влияние на процессы патогенеза СДт2 и развитие сосудистых осложнений. В этой связи медикаментозное воздействие на угнетение секреции гормонов жировой ткани, участвующих в повышении степени выраженности инсулиновой резистентности, или восстановление до нормальных значений содержания адипонектина в сыворотке крови будет способствовать лучшей компенсации углеводного обмена при сахарном диабете и профилактике развития его сосудистых осложнений. Проведенные нами исследования по изучению секреции гормонов жировой ткани у больных СДт2 на фоне проведения диетотерапии, показали, что несмотря на улучшение компенсации у них углеводного обмена и снижения массы тела и ИМТ лишь содержание лептина и в меньшей степени резистина в сыворотке крови имеет тенденцию к уменьшению, тогда как уровень адипонектина в сыворотке крови умеренно повысился при одновременном увеличении концентрации -ФНО в сыворотке крови. Установленное нами снижение функциональной активности -клеток на фоне диетотерапии, полностью подтверждает данные UKPDS, показавшие, что у больных СДт2, находившихся в течение нескольких лет на диетотерапии у них наблюдается прогрессивное уменьшение функциональной активности -клеток, что сопровождалось неспособностью на фоне проводимого лечения поддерживать у них содержание гликозилированного гемоглобина 34 в крови в пределах 7%. Результаты наших исследований соответствуют рекомендациям, изложенным в консенсусе ADA и EASD (декабрь 2006). При отсутствии компенсации углеводного обмена у больных СДт2 на диетотерапии в течение 3-х месяцев больных следует переводить на медикаментозную терапию и препаратом выбора в этом случае является метформин или глитазоны (актос или авандия), которые способствуют снижению инсулиновой резистентности и повышению содержания адипонектина в сыворотке крови, что предупреждает развитие сосудистых осложнений диабета, а в некоторых случаях способствует их стабилизации и даже умеренного обратного развития. 35 ДЛЯ ЗАМЕТОК 36
