Хронические гепатиты B и C
реклама
XXVII научно-практический семинар «Новое в диагностике и лечении хронических вирусных гепатитов» г. Москва, 16 декабря 2014 г. Хронические гепатиты В и С: современные возможности диагностики и мониторинга эффективности противовирусного лечения Чуланов В.П. ФБУН Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Роспотребнадзора, г. Москва Хронический гепатит С Гепатита С: современные рекомендации • EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection (2014) • WHO Guidelines for the Screening, Care and Treatment of Persons with Hepatitis C Infection (2014) • Российские рекомендации по диагностике и лечению хронического гепатита С у взрослых больных (2013) • Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.3112-13 "Профилактика вирусного гепатита C" (2014) Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.3112-13 «Профилактика вирусного гепатита C» • Утверждены постановлением Главного государственного санитарного врача РФ № 58 от 22 октября 2013 г. • Зарегистрированы в Минюсте России 19 марта 2014 г. N 31646 • Вступили в силу 15 мая 2014 г. • Вводятся впервые СП 3.1.3112-13 «Профилактика вирусного гепатита C» Раздел: Общие положения 2.9. Классификация случаев заболеваний гепатитом C - Случай гепатита С считается подтвержденным только при выявлении РНК ВГС в сыворотке (плазме) крови 2.14. Эффективная противовирусная терапия гепатита C приводит к элиминации вируса из организма человека, что позволяет сократить число источников этой инфекции среди населения и тем самым снизить коллективный риск заражения гепатитом C. СП 3.1.3112-13 «Профилактика вирусного гепатита C» Раздел: Лабораторная диагностика 3.2. Серологическим методом в сыворотке крови определяют наличие anti-HCV IgG. Для подтверждения положительного результата обязательным является определение антител к индивидуальным белкам вируса гепатита C (core, NS3, NS4, NS5). 3.3. Выявление иммуноглобулинов класса M к вирусу гепатита C в качестве маркера острой инфекции неинформативно, поскольку антитела данного класса могут отсутствовать при острой форме заболевания и обнаруживаться при ХГС. Установление факта инфицированности ВГС (скриннинг) • Антитела к ВГС • IgG • IgM СП 3.1.3112-13 «Профилактика вирусного гепатита C» Раздел: Лабораторная диагностика 3.9. Диагноз ОГС или ХГС подтверждается только при выявлении в сыворотке (плазме) крови РНК вируса гепатита C. 3.10. Подтверждение диагноза должно проводиться в сроки, не превышающие 14 суток, для обеспечения своевременного проведения профилактических, противоэпидемических и лечебных мероприятий. 3.11. Лица с anti-HCV IgG в сыворотке (плазме) крови при отсутствии у них РНК вируса гепатита C подлежат динамическому наблюдению в течение 2 лет и обследованию на наличие anti-HCV IgG и РНК вируса гепатита C не реже одного раза в 6 месяцев. Контингенты, подлежащие обязательному обследования на анти-HCV и РНК HCV 1 2 3 4 5 6 7 8 Контингенты населения Доноры крови (ее компонентов), органов и тканей, спермы Дети в возрасте до 12 месяцев, рожденные от инфицированных вирусом гепатита C матерей Период обследования При каждой донации или каждом взятии донорского материала В возрасте 2, 6 (при отсутствии РНК вируса гепатита C в возрасте 2 месяца) и 12 месяцев Дети, рожденные от ВИЧ-инфицированных В возрасте 2, 6 (при отсутствии РНК вируса матерей гепатита C в возрасте 2 месяца) и 12 месяцев Лица с иммунодефицитом (больные Согласно приложению 1 к настоящим онкологическими заболеваниями, пациенты на санитарным правилам в случае гемодиализе, пациенты, находящиеся на лечении принадлежности к соответствующим иммунодепрессантами, и другие) контингентам Лица, имеющие заболевание печени неясной В процессе первичного клиникоэтиологии лабораторного обследования Пациенты отделений гемодиализа, гематологии и Через 30 дней после поступления и далее трансплантации, пребывающие в медицинской - ежемесячно организации более 1 месяца Контактные в очагах ОГС При выявлении очага и далее однократно через 30 дней Контактные в очагах ХГС При выявлении очага СП 3.1.3112-13 «Профилактика вирусного гепатита C» Раздел: Организация диспансерного наблюдения 7.5. Лица с наличием anti-HCV IgG, у которых отсутствует РНК вируса гепатита C при динамическом лабораторном обследовании в течение 2 лет с периодичностью не реже одного раза в 6 месяцев, считаются реконвалесцентами и подлежат снятию с диспансерного наблюдения. Современные подходы к оценке прогноза и мониторингу эффективности лечения • Оценка вирусной нагрузки в различные сроки; • Оценка динамики снижения вирусной нагрузки в процессе лечения; • Оценка генетических факторов вируса как маркеров прогноза; • Оценка генетических факторов пациента как маркеров прогноза. Низкая вирусная нагрузка HCV 70 % устойчивого ответа 60 50 40 30 20 10 0 400 000 600 000 < < > 800 000 > Вирусная нагрузка до лечения Zeuzem S. et al., Hepatology, 2006 44(4) Suppl. 1: 267A Berg T. et al., Hepatology, 2006 44(4) Suppl. 1: 321A < > МЕ/мл Вероятность УВО в зависимости от ответа на лечение Craxi A. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. J Hepatol., 2011. Частота рецидивов и УВО в зависимости от БВО и вирусной нагрузки до лечения БВО (+) и НВН 24 нед. БВО (-) или ВВН 48 нед. 24 нед. 48 нед. 96,4 100 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 80 Пациенты (%) Пациенты (%) 100 60 40 20 3,6 0 0 Частота рецидива Yu M.-L. et al. Hepatology, 2007; 46:822A Частота УВО 71,4 50,8 44,4 16,7 Частота рецидива Частота УВО Определение ответа на лечение (EASL-2014) (Двойная терапия ПЕГ-ИФН + Рибавирин) РНК ВГС - неделя лечения Ответ 4 12 24 48 Быстрый вирусологический ответ (БВО) RVR Не обнаружено Не обнаружено Не обнаружено Не обнаружено Ранний вирусологический ответ (РВО) EVR Обнаружено Не обнаружено Не обнаружено Не обнаружено Отсроченный вирусологический ответ (ОВО) DVR Обнаружено ↓ > 2 log Не обнаружено Не обнаружено Частичный ответ (ЧВО) PR Обнаружено ↓ > 2 log Обнаружено - Нулевой ответ (НО) NR Обнаружено ↓ < 2 log - - Чувствительность качественного теста – не менее 15 МЕ/мл European Association for the Study of the Liver. J Hepatol, 2014; 60:392-420. Алгоритм корректировки лечения ХГС в зависимости от ответа на 4, 12 и 24 неделях ВГС лечение ПЭГ-ИФН 4 неделя БВО нет БВО РНК HCV < 400 000 ME/мл РНК HCV > 400 000 ME/мл Генотип 1 - 24 нед. Генотип 2,3 - 16 нед. Генотип 1 - 48 нед. Генотип 2,3 - 24 нед. 12 неделя РНК HCV РВО ↓>2 log ОВО ↓<2 log НО Альтернативные стратегии Лечение 48 недель 24 неделя European Association for the Study of the Liver. J Hepatol, 2011; 55:245-264. Алгоритм корректировки лечения ХГС в зависимости от ответа на 4, 12 и 24 неделях 12 неделя РНК HCV РВО ↓>2 log ОВО Лечение 48 недель ↓<2 log НО Альтернативные стратегии 24 неделя РНК HCV ОВО РНК HCV + ЧВО Генотип 1 - 72 нед. Генотип 2,3 - 48 нед. Альтернативные стратегии European Association for the Study of the Liver. J Hepatol, 2011; 55:245-264. Определение ответа на лечение (EASL-2014) Тройная терапия (Боцепревир) РНК ВГС - неделя лечения Ответ 4 8 12 24 28 Ранний ответ ER - Не обнаружено - - - Поздний ответ LR - Обнаружено Не обнаружено - - Тройная терапия (Телапревир) РНК ВГС - неделя лечения Ответ Продленный быстрый вирусологический ответ eRVR 4 8 12 24 28 Не обнаружено - Не обнаружено - - Чувствительность качественного теста – 15 МЕ/мл Ghany M.G. et al. Hepatology, 2011; 54(4):1433-1433. Алгоритм мониторинга тройной терапии ХГС (Боцепревир) European Association for the Study of the Liver. J Hepatol, 2014; 60:392-420. Алгоритм мониторинга тройной терапии ХГС (Телапревир) European Association for the Study of the Liver. J Hepatol, 2014; 60:392-420. Оценка устойчивости ответа на лечения • Устойчивый вирусологический ответ Sustained virological response (SVR) – отсутствие РНК вируса гепатита С в плазме крови через 24 недели после окончания курса лечения* * при чувствительности анализа 15 МЕ/мл Оценка устойчивости ответа на лечения • Устойчивый вирусологический ответ Sustained virological response (SVR) – отсутствие РНК вируса гепатита С в плазме крови через 24 недели после окончания курса лечения* SVR24 * при чувствительности анализа 15 МЕ/мл Оценка устойчивости ответа на лечения • Устойчивый вирусологический ответ Sustained virological response (SVR) – отсутствие РНК вируса гепатита С в плазме крови через 24 недели после окончания курса лечения* SVR24 – отсутствие РНК вируса гепатита С в плазме крови через 12 недель после окончания курса лечения* * при чувствительности анализа 15 МЕ/мл Оценка устойчивости ответа на лечения • Устойчивый вирусологический ответ Sustained virological response (SVR) – отсутствие РНК вируса гепатита С в плазме крови через 24 недели после окончания курса лечения* SVR24 – отсутствие РНК вируса гепатита С в плазме крови через 12 недель после окончания курса лечения* SVR12 * при чувствительности анализа 15 МЕ/мл Частота поздних рецидивов после достижения УВО в результате противовирусной терапии ХГС 2,5 2 2 1,5 * 1,5 1,2 0,9 1 0,5 0 McHutchison J., 2006 Manns M., 2008 Swain M., 2010 * Игнатова Т.М., Лопаткина Т.Н., Чуланов В.П. и др. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии № 4, 2013, с. 30-36 Игнатова Т.М., 2013 Диапазон измерения РНК HCV в тест-системах разных производителей 10 102 103 104 105 106 107 108 109 Amplicore HCV Monitore 2.0 Cobas Amplicore HCV Monitor 2.0 ROCHE Cobas TaqMan HCV Amplicore HCV 2.0 Cobas Amplicore HCV 2.0 АмплиСенс ВГС Монитор FRT ЦНИИЭ BAYER ABBOTT 600 - 850 000 600 - 700 000 30 – 200 000 000 300 - 100 000 000 АмплиСенс HCV-RT PCR АмплиСенс РНК-ВКС/ВКО-48 Versant HСV RNA 3.0 (bDNA) Versant HСV RNA Qualitative Assay (TMA) Abbott Real Time HCV 615 – 7 700 000 12 – 100 000 000 10 102 103 104 105 106 107 108 109 Хронический гепатит В ДНК ВГВ как критерий эффективности лечения 12 нед. 48 нед. 24 нед. Частота развития резистентности к аналогам нуклеоз(т)идов при ХГВ Кумулятивная резистентность, % 90 80 80 71 70 60 55 50 46 44,3 40 36,3 29 30 25 23 22,4 20 18 17,5 11 11 10 5 3 2 0 годы 12 3 4 5 12 34 5 12 34 12 3 4 адефовир телбивудин телбивудин HBeAg(-) HBeAg(+) HBeAg(-) 1,2 1,2 1,2 1,2 0 0 0 12 34 56 энтекавир 123 тенофовир CL et al. Clin Infect Dis 2003;36:687–696; 2Lai CL et al. N Engl J Med. 2007; 357(25): 2576-88; 3Liaw YF et al. Gastroenterology. 2009;136(2): 486-9; SJ et al. Gastroenterology 2006; 131: 1743–1751; 5Marcellin P et al. AASLD 2009, Abstract 481; 6Heathcote EJ et al. AASLD 2009, Abstract 483; 4Hadziyannis 7 0,5 0 ламивудин 1Lai 0,2 8 Мутации устойчивости Terminal Protein 1 Spacer 183 POL/RT 349 (rt 1) RNaseH 692 (rt 344) 845 a.a YMDD I(G) Ламивудин Телбивудин II(F) A rtL80I B rtA181T/V C D E rtМ204V/I rtV173L rtL180M Адефовир rtA181T/V Тенофовир rtA194T Энтекавир rtL180M rtМ204I/V rtT184* rtS202C/G/I rtN236T rtI169T Locarnini S, et al. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Locarnini S, et al. Antivir Ther. 2007;12;H15-23. rtM250I/V *S/A/I/L/G/C/M Перекрестная резистентность Некоторые мутации резистентности к одному препарату могут снижать чувствительность к другим препаратам Мутации резистентности Мутация приводит к снижению чувствительности Чувствительность сохраняется полностью LVD/LdT-r (L180M +/M204V/I) ADV-r (N236T) ADV-r (A181T/V) Энтекавир Телбивудин Тенофовир Ламивудин Тенофовир Адефовир Тенофовир Энтекавир Ламивудин Телбивудин Энтекавир ETV-r Ламивудин Телбивудин Адефовир Тенофовир 1. EASL Clinical Practice Guidelines Panel. J Hepatol. 2009;50:227-42. 2. van Bömmel F, et al. 43rd EASL, April 23-27, 2008, Milan, Italy. J Hepatol. 2008;48(suppl 2):S32. 3. Zoulim F. Antiviral Res. 2004;64(1):1-15. 4. Heathcote J, et al. 59th AASLD, October 31-November 4 2008, San Francisco, USA. Oral 158. 5. Marcellin P, et al. 59th AASLD, October 31-November 4 2008, San Francisco, USA. Oral 146. Обнаружение мутаций устойчивости в клинической практике Когда назначать исследование на мутации устойчивости? Лечения не Нет получал информации Прерванное лечение Неудачное лечение До лечения Нет* Да Да Да Первичная резистентность (12 неделя) Да# Да# Да# Да Вирусологический рецидив Да Да Да Да Частичный вирусологический ответ Да Да Да Да * Сохранить образцы для параллельного тестирования в случае неудачного лечения # Если пациент сохраняет приверженность лечению Pawlotsky JM et al. Gastroenterology 2008; 134:405-415. HBsAg при лечении ПЭГ-интерфероном HBeAg(-) ХГВ Динамика концентрации HBsAg у пациентов с устойчивым ответом и не ответивших на лечение ДНК ВГВ HBsAg Нет ответа Рецидив 7 3.5 6 3 HBsAg (Log IU/mL) HBV DNA (Log copies/mL) Устойчивый ответ 5 4 3 2 2.5 2 1.5 1 1 0.5 0 0 BL W12 W24 W48 W72 W96 PEG-IFN Follow up BL W12 W24 PEG-IFN W48 W72 W96 Follow up Moucari et al. Hepatology 2009 Алгоритм модификации лечебной тактики при лечении Пег-ИФН HBeAg (-) пациентов 102 пациента Неделя 12 Снижение HBsAg ME/мл НЕТ n=54 (53%) ДА n=48 (47%) Снижение HBV ДНК копий/мл < 2 log n=20 (20%) ≥ 2 log n=34 (33%) < 2 log n=20 (20%) ≥ 2 log n=28 (27%) Вероятность УО* 0% 24% 25% 39% Рекомендации по дальнейшей терапии Прекратить Продолжить Продолжить Продолжить *УО (устойчивый ответ) определялся как уровень HBV ДНК < 10 000 коп/мл и нормальный уровень АЛТ на 72 неделе Rijckborst V. et al. Hepatology, 2010.DOI:10.1002/hep.23722 HBsAg при лечении ПЭГ-интерфероном HBeAg(+) ХГВ Сероконверсия по HBeAg и уровня HBsAg на 12 неделе лечения ПЭГ-ИФН альфа Сероконверсия по HBeAg 6 мес. после лечения (%) 60 57% 50 40 30 32% 20 16% 10 0 74/136 55/211 8/52 Низкий (<1500) Средний (1500–20,000) Высокий (>20,000) HBsAg на 12 неделе (МЕ/мл) p<0.0001 Piratvisuth et al. APASL 2010 Прогноз устойчивого ответа на 12 неделе лечения Пег-ИФН HBeAg (+) пациентов 202 пациента Неделя 12 Снижение HBsAg ME/мл НЕТ n=63 (31%) Устойчивый ответ* НЕТ n=61 (97%) Предсказательное значение ОПП 97% ДА n=2 (3%) ДА n=139 (69%) НЕТ n=104 (75%) ДА n=35 (25%) ППЗ 25% *УО (устойчивый ответ) определялся как элиминация HBeAg и уровень HBV ДНК < 10 000 коп/мл на 78 неделе Sonneveld M.J. et al. AASLD 2010, Abst. 422 HBsAg при лечении аналогами нуклеозидов и нуклеотидов Концентрация HBsAg, Log 10 МЕ/мл Динамика уровня и частота элиминации HBsAg через 3 года лечения телбивудином: HBeAg+ пациенты 4 быстрое снижение медленное снижение 3 без динамики 2 Исходно Нед 24 1 Год 2 Года 3 Года Частота элиминации HBsAg через 3 года терапии Без динамики 0 Медленное снижение Быстрое снижение (<0,5 log через 24 нед) (>0,5 log через 24 нед) 4% 13% Wusrthorn K et al., Presented at HepDART 2009. Abstract # 137. Динамика HBsAg при лечении тенофовиром N=266 пациентов, тенофовир (тенофовир+адефовир) в течение 2 лет HBsAg 0 Change from baseline in HBV DNA log10 copies/mL) 0 -25000 HBsAg (IU/mL) -50000 -75000 -100000 -125000 -150000 ДНК ВГВ 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Weeks of study N=266 все -2 -4 -6 -8 0 12 24 36 48 60 72 Weeks of study 84 96 N=16 элим. HBsAg Heathcote et al. EASL and AASLD 2009 Заключение - ХГС • При выявлении anti-HCV для подтверждения положительного результата обязательным является определение антител к индивидуальным белкам вируса гепатита C (core, NS3, NS4, NS5); • Выявление anti-HCV IgM в качестве маркера острой инфекции неинформативно, поскольку антитела данного класса могут отсутствовать при острой форме заболевания и обнаруживаться при ХГС; • Диагноз ОГС или ХГС подтверждается только при выявлении в сыворотке (плазме) крови РНК вируса гепатита C; • Лица с наличием anti-HCV IgG, у которых отсутствует РНК вируса гепатита C при динамическом лабораторном обследовании в течение 2 лет с периодичностью не реже одного раза в 6 месяцев, считаются реконвалесцентами. • Мониторинг эффективности лечения ХГС оценивается по динамике снижения вирусной нагрузки на 4, 12 и 24 неделях лечения Заключение - ХГВ • Определение вирусной нагрузки вируса гепатита B является основным критерием оценки, мониторинга и прогноза эффективности лечения независимо от выбранной тактики лечения; • Определение мутаций устойчивости в ходе противовирусной терапии необходимо всем пациентам в случае признаков первичной резистентности и вирусологического рецидива; • Концентрация HBsAg в ходе противовирусного лечения ПЕГ-ИФН коррелирует с достижением устойчивого вирусологического ответа. • При HBeAg-позитивном ХГВ уровень HBsAg > 20 000 МЕ/мл или отсутствие какого-либо его снижения на 12 неделе лечения является неблагоприятным прогностическим фактором. • При HBeAg-негативном ХГВ отсутствие снижения HBsAg в комбинации с отсутствием снижения ДНК ВГВ более чем в 100 раз следует на 12 неделе лечения считать неблагоприятным прогностическим фактором в отношении устойчивого ответа на лечение. • Быстрое снижение HBsAg при лечении АН возможно является прогностическим фактором элиминации HBeAg и HBsAg. Возможно исследовании концентрации HBsAg каждые 6-12 месяцев можно считать рациональным подходом
