Современная концепция патогенеза бронхиальной астмы у детей
реклама
Иммунопатология, аллергология, инфектология Immunopathology, allergology, infectology 2006,№1:26-35 АЛЛЕРГОЛОГИЯ Современная концепция патогенеза бронхиальной астмы у детей И.И. Балаболкин, И.Е. Смирнов, В.А. Булгакова, А.В. Горюнов, И.А. Ларькова Научный центр здоровья детей РАМН, Москва, Россия Modern conception of pathogenesis of bronchial asthma in children I.I. Balabolkin, I.E. Smirnov, V.A. Bulgakova, A.V. Gorjunov, I.A. Larkova Scientific Health Center of RAMS, Moscow, Russia Аннотация Summary В статье представлены современные данные о механизмах развития бронхиальной астмы у детей. Показана роль IgE – ответа, генетических факторов, провоспалительных клеток, медиаторов, цитокинов и хемокинов в развитии аллергического воспаления в слизистой оболочке бронхов и специфической и неспецифической бронхиальной гиперреактивности при бронхиальной астме. Modern date about mechanisms of development of bronchial asthma in children are represented in article. The role of IgE – response, genetic factors, proinflammatory cells, mediatores, cytokines and chemokines in development of allergic inflammation in mucosa of bronchies and specific and nonspecific bronchial hyperreactivity in bronchial asthma Ключевые слова Key words Бронхиальная астма, IgE, генетические факторы, провоспалительные клетки, медиаторы, цитокины, хемокины, аллергическое воспаление, бронхиальная гиперреактивность. Bronchial asthma, IgE, genetic factors, proinflammatory cells, mediatores, cytokines, chemokines, allergic inflammation, bronchial hyperreactivity. Бронхиальная астма по своему генезу в большинстве случаев является атопическим заболеванием. Основу его составляют изменения в иммунном ответе, приводящие к сенсибилизации организма, развитию аллергического (иммунного) воспаления дыхательных путей и гиперреактивности бронхов. имеют микроклещи Dermatophagoides pteronyssinus и Dermatophagoides farinae. Существенное значение в развитии бронхиальной астмы у детей имеет сенсибилизация к аллергенам грибов. Чаще всего она вызывается спорами плесневых грибов, которые попадают в воздушное пространство из почвы и с пораженных ими растений. Нередкой причиной возникновения астмы является микрофлора домашней пыли, в которой выделяется до 26 штаммов плесневых грибов. Особенно высокие концентрации их регистрируются в сырых жилых помещениях. Аллергизирующим действием обладает и мицелий грибов. В развитии бронхиальной астмы у ряда детей имеет значение сенсибилизация к аллергенам обитающих внутри жилищ насекомых. Высокой аллергенной активностью обладает хитиновый покров и экскременты тараканов. При постановке РАСТ у 19,3 % больных брон- Причиннозначимая сенсибилизация В патогенезе бронхиальной астмы ведущую роль играет сенсибилизация к ингаляционным аллергенам [1]. Наиболее частой причиной атопической бронхиальной астмы является сенсибилизация к аэроаллергенам жилищ (аллергенам домашней пыли, микроклещей домашней пыли, грибов). Микроклещи домашней пыли, относящиеся к роду Dermatophagoides, семейства Pyroglyphidae, являются главными аллергенами домашней пыли. Наибольшее распространение 26 Immunopathology, Allergology, Infectology 2006 N°1 Аллергология: Современная концепция патогенеза бронхиальной астмы у детей хиальной астмой детей в сыворотке крови обнаруживаются специфические IgE-антнтитела к аллергенам тараканов [2]. Высокой сенсибилизирующей активностью обладают аллергены домашних животных (кошки, собаки и др.). Сенсибилизацию организма вызывают содержащиеся в их перхоти, слюне, секрете сальных желез, шерсти, моче антигены белкового происхождения. Причиной сенсибилизации организма могут быть обнаруживаемые в домашней пыли эпидермис, шерсть, моча, слюна крыс и мышей. Известны случаи развития бронхиальной астмы у детей в связи с развитием сенсибилизации к перхоти лошади. Значительной аллергенной активностью обладает перо домашних птиц, используемое для набивки подушек и перин. Отмечаются случаи возникновения бронхиальной астмы у детей в связи с содержанием в домашних условиях птиц (попугаев, голубей, канареек и др.). Существенно значение пыльцевой сенсибилизации в развитии бронхиальной астмы у детей. Наиболее частой причиной возникновения пыльцевой бронхиальной астмы у детей в климатогеографических условиях средней полосы Европейской части России является сенсибилизация к пыльце деревьев (березы, ольхи, орешника, дуба) и злаковых трав (ежи, тимофеевки, овсяницы). В южных регионах России возникновение бронхиальной астмы у детей нередко связано с сенсибилизацией к пыльце амброзии, полыни, лебеды. У детей с атопической бронхиальной астмой прослеживается значение пищевой сенсибилизации в развитии болезни. Значимость пищевых аллергенов при проведении аллергологического обследования подтверждается у 15 % больных бронхиальной астмой детей, но только у 3 % больных астмой пищевые продукты оказываются единственной причиной возникновения приступов затрудненного дыхания. Наиболее часто возникновение приступов бронхиальной астмы отмечается после приема яиц, рыбы, орехов, цитрусовых, шоколада, меда, зеленого горошка, реже – после употребления коровьего молока. Случаи пищевой бронхиальной астмы в основном регистрируются у детей раннего возраста. Стойкая сенсибилизация к пищевым аллергенам на протяжении более чем одного года в раннем детском возрасте является сильным прогностическим фактором развития аллергического заболевания дыхательных путей [3]. У ряда больных причиной возникновения и последующего обострения бронхиальной астмы является лекарственная аллергия [4, 5, 6], Иммунопатология, Аллергология, Инфектология 2006 N°1 при этом чаще всего отмечается связь обострения болезни с назначением пенициллина, полусинтетических пенициллинов, антибиотиков тетрациклинового ряда, сульфаниламидов, неспецифических противовоспалительных средств. Причиной развития бронхиальной астмы у детей может служить бактериальная сенсибилизация. Развитие бронхиальной аллергии могут инициировать как патогенные, так и непатогенные штаммы микроорганизмов. Бронхиальная астма чаще возникает у детей, которые перенесли до манифестации астмы инфекционно-воспалительные заболевания органов дыхания, по сравнению с детьми, которые не переносили этих болезней. При инфекционно-зависимой бронхиальной астме у детей чаще выявляется повышенная чувствительность к аллергену стафилококка – в 82,9 %, стрептококка – 63,2 %, кишечной палочки – 64,9 %, пневмококка – 53,8 % случаев, при этом у 82,9 % обследованных детей обнаруживается поливалентная бактериальная сенсибилизация; специфические IgE-антитела к стафилококку и кишечной палочке обнаруживаются в сыворотке крови у 24,8 % больных [1]. Развитие инфекционно-аллергической бронхиальной астмы нередко обусловливается сенсибилизацией к различным видам непатогенных нейссерий. Иммунные механизмы развития бронхиальной астмы IgE-опосредуемые аллергические реакции играют ведущую роль в патогенезе бронхиальной астмы. Обнаруживаемая при этом заболевании гиперпродукция общего и специфических IgE является следствием изменений в системе иммунорегуляции. Процесс дифференцировки В-лимфоцитов в клетки, продуцирующие IgE, индуцируется аллергенами и контролируется Т-лимфоцитами. Расщепление антигенов до пептидов и последующая презентация их в ассоциированном с молекулами гистосовместимости класса II состоянии Т-лимфоцитамхелперам осуществляется дендритными клетками и макрофагами. Дендритные клетки обнаруживаются в эпидермисе и дерме (клетки Лангенгарса), в паракортикалькальных областях лимфоузлов, в В-клеточных зародышевых центрах селезенки, вилочковой железе, а также в слизистой оболочке дыхательных путей. Они поглощают антиген в тканях и доставляют его в лимфоидные органы (селезенку или лимфатические узлы) для взаимодействия с Т-лимфоцитами, результатом которого является активация Т-клеток, проявляемая индукцией синтеза цитокинов и ростковых факторов, необходи27 И.И. Балаболкин, И.Е. Смирнов, В.А. Булгакова, А.В. Горюнов, И.А. Ларькова мых для пролиферации клонов специфических Т-клеток. Контакт Т-лимфоцитов с дендритными клетками и макрофагами и взаимодействие CD28 c CD86 способствует развитию Th2-клеток. Развитию Th2-лимфоцитов благоприятствует микроокружение слизистых оболочек и воздействие средних доз антигена [7]. Дифференцировку CD4+ -клеток в Th2-клетки связывают с наличием в тканях стероида 1,25-дигидроксивитамина, TGFb, синтезируемого клетками микроокружения слизистых оболочек. Развитию Th2-клеток способствует IL-4, продуцируемый тучными клетками и самими Th2-лимфоцитами. Изменение соотношения Th1/Th2, связанное с торможением развития Th1-клеток, которое проявляется снижением продукции гамма-интерферона и повышением активности Th2-клеток, проявляемым увеличением продукции IL-4, IL-13, является определяющим развитие IgE–опосредуемых аллергических реакций фактором. Воздействие Т-лимфоцитов на В-лимфоциты реализуется через взаимодействие CD40 Вклеток с CD40 (CD154) Т-клетками и CD80/ CD86 (В7-1 и В7-2) В-клеток с CD28 Т-клетками. Межклеточные взаимодействия с участием лимфоцитов осуществляется при помощи интегринов и рецепторов, экспрессируемых на клетках иммунной системы (LFA-1 – ICAM-1/2/ 3 и VLA-4 - VCAM-1). Взаимодействие Т-хелперных лимфоцитов с В-лимфоцитами и связанная с ним активация синтеза IL-4 способствует переключению синтеза IgМ на синтез IgE [8]. Способностью переключать синтез иммуноглобулинов на синтез IgE обладает IL-13. Доказано наличие у IL-2, IL-5 и IL-6 способности повышать продукцию IgE. Активация В-лимфоцитов, продуцирующих IgE, происходит в лимфатических узлах, из которых эти лимфоидные клетки мигрируют в слизистые оболочки. Другие механизмы регуляции продукции IgE (ослабление супрессорного контроля за синтезом IgE, усиление пролиферации продуцирующих IgE В-лимфоцитов под воздействием CD23) также связаны с лимфоузлами. При иммунологическом обследовании детей, страдающих атопической бронхиальной астмой, обнаруживаются существенные изменения в клеточном и гуморальном иммунитете [1]. В стадии клинической ремиссии бронхиальной астмы у детей выявляются признаки активации Th2-лимфоцитов. Об этом свидетельствует повышение экспрессии маркеров CD22, CD24, CD72, HLA-DR, отражающих численность В-лимфоцитов, и маркеров CD38, тяжелых m-цепей IgM, поверхностных цепей IgG, от28 ражающих их активацию. Экспрессируемый Влимфоцитами, макрофагами и Т-лимфоцитами HLA-DR осуществляет взаимодействие иммунокомпетентных клеток при воздействии антигена. Выявление маркера HLA-DR на Т-лимфоцитах свидетельствует об активации Т-лимфоцитов при этом заболевании. В периоде ремиссии бронхиальной астмы количество CD4-лимфоцитов в периферической крови имеет тенденцию к снижению, при этом количество CD8-лимфоцитов не отличается от нормальных показателей, а соотношение CD4/CD8 снижено. Некоторое снижение CD4-клеток при бронхиальной астме обусловлено повышенной миграцией их в слизистую оболочку дыхательных путей как очаг воспаления. Снижение иммунорегуляторного индекса у детей с бронхиальной астмой может быть и следствием компенсаторной активации Th1-клеток, что подтверждает и обнаруживаемое у детей, страдающих бронхиальной астмой, увеличение количества активированных Т-лимфоцитов, экспрессирующих такие маркеры активации, как CD25, CD45RА, HLA-DR, а также значительное увеличение лимфоидных клеток с естественной киллерной активностью (CD16, CD11b). Повышенная экспрессия маркера активации CD25, представляющего собой рецептор для IL-2, отражает повышение функциональной активности CD4+ лимфоцитов и в частности Th1-клеток в межприступном периоде бронхиальной астмы, о чем свидетельствует обнаруживаемое в этом периоде увеличение продукции IL-2. Об изменении активационных процессов в лимфоцитах у больных бронхиальной астмой свидетельствует также увеличение количества активированных лимфоцитов, несущих маркеры активации В-лимфоцитов (CD23), выполняющего функцию низкоаффинного рецептора для IgE на поверхности В-лимфоцитов. Через этот рецептор реализуется IgE-опосредуемый механизм высвобождения медиаторов эозинофилами, макрофагами, тромбоцитами. При исследовании гуморального иммунитета у детей с атопической бронхиальной астмой выявляется изменение ряда его параметров. У больных этим заболеванием отмечается увеличение уровня IgE, IgG и IgM в сыворотке крови, уровень IgА у них выявляется в пределах колебаний нормы. Обнаружение у детей с атопической бронхиальной астмой высоких уровней общего IgE свидетельствует о доминирующем влиянии Th2 цитокинового профиля на иммунный ответ при этом заболевании. Immunopathology, Allergology, Infectology 2006 N°1 Аллергология: Современная концепция патогенеза бронхиальной астмы у детей В межприступном периоде атопической бронхиальной астмы у детей обнаруживается увеличение уровня IgG в сыворотке крови, снижение субклассов IgG1 и IgG3 при нормальном содержании IgG2 и IgG4. У детей, страдающих бронхиальной астмой, выявляются изменения в иммунном ответе слизистых оболочек. Высокие уровни SIgА, IgМ, IgG, IgА обнаруживаются в ротоглоточном секрете больных клещевой бронхиальной астмой. Высокие уровни SIgА и IgG выявляются в назальном секрете больных бронхиальной астмой детей с бактериальной сенсибилизацией. Указанные изменения в иммунном ответе слизистых оболочек у детей с бронхиальной астмой в значительной мере связаны с высоким уровнем экспозиции к причиннозначимым аллергенам. Влияние генетических факторов Развитие бронхиальной астмы в значительной мере определяется воздействие генетических и средовых факторов. С позиции клинической генетики бронхиальная астма рассматривается как мультифакториальное полигенное заболевание. Генетические факторы наибольшее влияние оказывают на синтез общего и специфических IgE, продукцию провоспалительных цитокинов, развитие бронхиальной гиперреактивности, экспрессию рецепторов к IgE на иммунокомпетентных клетках, b2-андренорецепторный полиморфизм. Обнаруживаемая у пробандов с атопией и их родственников склонность к гиперпродукции общего IgE в сыворотке крови свидетельствует о генетической детерминированности IgE-ответа. Наследование гиперпродукции общего IgE имеет в своей основе большей частью полигенный контроль, при этом IgE-ответ связан с маркерами на хромосомах 11q13 и 5q31-33 [9]. A. J. Sandford et al. [10] идентифицировали место кодирования для b-цепи высокоаффинного рецептора для IgE на хромосоме 11q. При анализе пар сибсов исследованием взаимосвязи между бронхиальной гиперреактивностью и генетическими маркерами на хромосоме 5q31-33 было показано, что существует связь между уровнем общего IgE и, следовательно, атопией и бронхиальной гиперреактивностью [9]. Бронхиальная гиперреактивность связана с маркерами на хромосоме 5q вблизи b2-адренорецепторного локуса. Полиморфизм b2-адренорецепторов чаще обнаруживается у больных с тяжелым течением бронхиальной астмы [11]. Для атопических болезней у детей характерным является развитие поливалентной сенсиИммунопатология, Аллергология, Инфектология 2006 N°1 билизации, при этом чаще всего у больных обнаруживается сочетанная сенсибилизация к аллергенам домашней пыли, дерматофагоидных клещей, пыльцы растений, спор плесневых грибов, домашних животных. Маркерами предрасположенности к поливалентной сенсибилизации служат антигены В12, В7, Dh2 [12]. Главные вовлекаемые в аллергический процесс цитокины (IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, IL-6, IL-9, IL-12) закодированы на длинном плече хромосомы 5. Гены туморнекротизирующего фактора, участвующего в развитии аллергического воспаления, локализуются в высоко полимиризованной области хромосомы 6р, относящейся к III классу системы HLA [11]. Таким образом, бронхиальная астма является полигенным по своей природе заболеванием, несколько генетических локусов может вовлекаться в экспрессию аллергического фенотипа. Полиморфизм проявлений бронхиальной астмы может быть обусловлен изменчивостью средовых факторов, действующих на организм индивидуума. Ранняя фаза аллергического ответа Синтезируемые В-лимфоцитами при экспозиции к аллергенам специфические IgE-антитела путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами (FceRI) тучных клеток и базофилов фиксируется на их поверхности. Обусловленная активацией тучных клеток ранняя фаза аллергического ответа возникает через 5-15 минут после воздействия причиннозначимого аллергена и проявляется обструкцией бронхов. Помимо большого количества высокоаффинных рецепторов тучные клетки на своей поверхности имеют низкоаффинные рецепторы для IgE (FceRII). В результате активации тучных клеток происходит выделение из них цитокинов (IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF, IL-6, TGF), преформированных медиаторов (гистамина, NCF, триптазы, химазы), вновь синтезируемых медиаторов (лейкотриенов, простагландинов, ФАТ). Ранняя фаза аллергического ответа опосредуется синтезируемыми тучными клетками медиаторами. Выделяемый тучными клетками гистамин вызывает через H1-рецепторы бронхоспазм, повышение проницаемости сосудов, отек слизистой оболочки дыхательных путей, стимулирует секрецию слизи. Гистамин способствует экстравазации плазменных белков и в том числе третьего компонента С3. Гистамин вызывает также высвобождение IL-6 и лизосомальных энзимов из легочных макрофагов. В связи с 29 И.И. Балаболкин, И.Е. Смирнов, В.А. Булгакова, А.В. Горюнов, И.А. Ларькова этим, помимо участия в развитии ранней фазы аллергического ответа, гистамин может модулированием макрофагальных функций пролонгировать развившийся воспалительный процесс. Фактор, вызывающий хемотаксис и активацию моноцитов (MCAF), RANTES, гистаминрелизинговые факторы способны вызывать высвобождение гистамина независимо от воздействия антигена. Высвобождаемая одновременно с гистамином из тучных клеток триптаза превращает С3 в С3а (анафилатоксин), обладающий способностью дегранулировать тучные клетки. Триптаза также вызывает длительное по времени повышение проницамости микрососудистого русла, участвует в регуляции продукции адгезивных молекул, обладает хемоаттрактантным действием по отношению к эозинофилам и активирует их, усиливает пролиферацию эпителия и фибробластов. Триптаза обладает трипсиноподобной активностью. Воздействие триптазы на ткани приводит к инактивации фибриногена, расщеплению С3а фракции, активации I-V типа коллагеназы. Триптаза вызывает изменение соотношения между вазоинтестинальным пептидом и субстанцией Р, способствуя тем самым развитию бронхоспазма. Триптаза способствует увеличению бронхиальной реактивности. Химаза участвует в превращении ангиотензина I в ангиотензин II, вызывает распад брадикинина и многих нейропептидов. Через эти эффекты химаза оказывает существенное влияние на регионарный кровоток. Помимо гистамина, протеаз, тучные клетки выделяют калликреин, который превращает кининоген в кинин. В лаважной жидкости бронхов, больных бронхиальной астмой обнаруживают увеличение количества калликреина и кинина. Дериваты кинина обладают выраженной провоспалительной активностью и способны индуцировать развитие бронхоконстрикции и экстравазации. Выделяемый при активации тучных клеток нейтрофильный хемотаксический фактор способствует вовлечению в аллергический процесс нейтрофилов. Существенную роль в развитии ранней фазы аллергического ответа при бронхиальной астме принадлежит синтезируемым de novo медиаторам липидного происхождения. В тучных клетках лейкотриены и простагландины образуются в ответ на антигенную стимуляцию. Начальным звеном в этом процессе является активация фосфолипазы А2, приводящая к высво30 бождению из фосфолипидов арахидоновой кислоты, которая под воздействием циклоксигеназы превращается в простаноиды (простагландины, тромбоксаны, простациклин), воздействие липоксигеназ на арахидоновую кислоту приводит к образованию лейкотриенов, ЛТВ4 и сульфидопептидных лейкотриенов (ЛТС4, ЛТД4, ЛТЕ4). В тучных клетках преимущественно образуются ПГД2, ЛТС4 и ЛТВ4. ПГД2 – единственный образуемый в большом количестве в тучных клетках простаноид, он обладает выраженным бронхоконстрикторным действием, в 30 раз повышающим подобный эффект у гистамина. Отмечается потенцирующее действие ПГД2 на бронхоконстрикторный эффект гистамина. Участие лейкотриенов в развитии аллергических реакций определяется наличием у ряда из них способности повышать проницаемость капилляров, увеличивать адгезию нейтрофилов к эндотелию сосудов, вызывать бронхоконстрикцию, повышать продукцию моноцитами IL-1, оказывать хемотаксический эффект на эозинофилы. Сульфидопептидные лейкотриены (ЛТС4, ЛТД4, ЛТЕ4) обладают мощным бронхоконстрикторным действием. У больных бронхиальной астмой детей повышенный уровень лейкотриенов выявлен в плазме, лаважной жидкости бронхов [13]. У ЛТВ4 обнаружена выраженная способность повышать проницаемость сосудов. Он обладает сильным хемотаксическим действием на лейкоциты, способствуя их притоку в ткани, индуцирует высвобождение лизосомальных энзимов и супераксид-аниона из нейтрофилов, способствует хемотаксису и хемокинезу эозинофилов. ЛТВ4 синтезируется в легких и в том числе в альвеолярных макрофагах. Воздействие ЛТВ4 способствует притоку эозинофилов и нейтрофилов в легкие и последующему развитию воспаления бронхов. В приступном периоде бронхиальной астмы у детей обнаруживается увеличение продукции ЛТВ4 [14]. Под воздействием аллергенной стимуляции из тучных клеток высвобождается фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ), который способствует развитию ранней и поздней фазы аллергических реакций. ФАТ обладает выраженным бронхоконстрикторным действием, вызывает повышение проницаемости сосудов легких, оказывает хемотаксическое действие на эозинофилы и нейтрофилы, способствуя инфильтрации тканей этими клетками, их активации, развитию воспаления, повышению неспецифической реактивности бронхов. ФАТ может также Immunopathology, Allergology, Infectology 2006 N°1 Аллергология: Современная концепция патогенеза бронхиальной астмы у детей неиммунным путем индуцировать продукцию ЛТС4, ЛТД4, ЛТВ4. Наряду с тучными клетками в реализации IgE-опосредуемых аллергических реакций участвуют базофилы, которые на своей поверхности имеют высокоаффинные рецепторы для IgE. Взаимодействие на их поверхности специфических IgE с причиннозначимыми аллергенами вызывает высвобождение гистамина, нейтрофильного хемотаксического фактора и лейкотриенов. Базофилы продуцируют и выделяют IL-4, IL-13, макрофагальный белок воспаления I альфа, IL-3, IL-5, GM-CSF, TNF, RANTES и интерферон-гамма, обладают способностью вызывать или потенцировать IgE-зависимое высвобождение гистамина из базофилов. Секретируемые тучными клетками и базофилами преформированные и синтезируемые de novo липидные медиаторы индуцируют развитие ранней фазы аллергического ответа в виде острого воспаления бронхов, проявляемого возникновением симптомов бронхиальной астмы (бронхоспазма, отека слизистой оболочки, гиперсекреции слизи). Характерным для острого воспаления является миграция нейтрофилов из сосудистого русла в слизистую оболочку дыхательных путей. Синтезируемые и выделяемые тучными клетками и базофилами цитокины способствуют развитию поздней фазы аллергического ответа, проявляемого хроническим воспалением. Воспаление дыхательных путей Отличительным признаком аллергического воспаления является наличие инфильтрации поражаемой ткани эозинофилами, базофилами и TH2-лимфоцитами [15]. В развитии аллергического воспаления участвуют также макрофаги, моноциты, тучные и эпителиальные клетки, тромбоциты, нейтрофилы, фибробласты. Миграция провоспалительных клеток из сосудистого русла в межклеточное пространство осуществляется под воздействием хемотаксических факторов, адгезивных молекул (селектинов, интегринов, ICAM-I). Прямым хемотаксическим действием на моноциты и полиморфноядерные клетки обладают IL-1, IL-5, IL-8 и TNF. IL-8 является в основном хемоаттрактантом для нейтрофилов. Хемоантрактантным и активирующим действием на эозинофилы и базофилы обладают IL-3, GM-CSF, RANTES, ЛТВ4 и ФАТ. Существенную роль в привлечении провоспалительных клеток в поражаемый орган играют хемокины: МСР-1, МСР-3, RANTES, эотаксин и MIP-Ia. Эти хемокины обладают свойствами, Иммунопатология, Аллергология, Инфектология 2006 N°1 необходимыми для рекрутирования и активирования моноцитов, базофилов и эозинофилов. Кроме этого, RANTES вызывает экзоцитоз эозинофильного катионного протеина и супероксидного аниона. Эозинофилы играют важную роль в развитии воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме. Секретируемые тучными клетками IL-3, IL-5 способствуют аккумулированию эозинофилов в легкие, последующей активации этих клеток с выделением ЛТС4, эозинофильного катионного протеина, главного основного протеина, нейротоксина, эозинофильной пероксидазы, трансформирующего росткового фактора, свободных радикалов. Накоплению эозинофилов в легких способствует также ингибирование процесса апоптоза эозинофилов. Выявляется прямая корреляционная зависимость между активностью воспалительного процесса при бронхиальной астме и содержанием эозинофильного катионного протеина в сыворотке крови [16]. Острая фаза аллергической реакции сопровождается повышением активности эозинофилов, о чем свидетельствует снижение их плотности и эозинофилия периферической крови. В лаважной жидкости бронхов у больных бронхиальной астмой выявляется увеличение количества эозинофилов. На поверхности эозинофилов имеются низкоаффинные рецепторы для IgE, в связи с этим эозинофилы могут непосредственно активироваться причиннозначимыми аллергенами. На поверхности эозинофилов выявлены также рецепторы к IL2, IL-3, IL-5, GM-CSF, ФАТ, простогландинам. Через эти рецепторы указанные цитокины и липидные медиаторы способны индуцировать активацию эозинофилов и высвобождение ими медиаторов (ЛТС4, ФАТ) и цитокинов (IL-3, IL4, IL-5, IL-8, GM-CSF, TGFb). Возникающая под воздействием эозинофильных белков деструкция эпителия дыхательных путей способствует развитию бронхиальной гиперреактивности, снижению барьерной функции слизистой оболочки дыхательных путей. Деструкция эпителия дыхательных путей ведет к активации макрофагов, снижению продукции вырабатываемых эпителиальными клетками фактора, вызывающего релаксацию гладкой мускулатуры бронхов, что приводит к увеличению чувствительности ее к гистамину, ацетилхолину и серотонину. Развитию воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой способствуют и выделяемые эозинофилами цитокины (IL-3, IL-5, IL-8, TNFб, GM-CSF). 31 И.И. Балаболкин, И.Е. Смирнов, В.А. Булгакова, А.В. Горюнов, И.А. Ларькова В развитии воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме важная роль принадлежит Т-лимфоцитам. При гистологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки бронхов у таких больных обнаруживают инфильтрацию тканей эозинофилами и активированными Т-лимфоцитами, которые в большинстве своем представлены Т-лимфоцитами - хелперами (CD4+ - лимфоцитами). Полагают, что большую часть CD4+ лимфоцитов в очаге аллергического воспаления составляют Th2-лимфоциты. Активация Т-лимфоцитов в процессе развития аллергического воспаления обусловливается взаимодействием с антигенпредставляющими дендритными клетками. Синтезируемые Т-лимфоцитами цитокины стимулируют созревание недифференцированных клетокпредшественников в базофилы, тучные клетки, эозинофилы, способствуют рекрутированию этих клеток, их активации, увеличению длительности их жизни через ингибировние апоптоза. Т-лимфоциты активируют синтез антител Влимфоцитами. После активации специфическими антигенными пептидами Т-лимфоциты секретируют провоспалительные цитокины (интерферон-гамма, GM-CSF, TNFб, TNFв, IL-3, IL-4, IL-5, IL-8), цитокины, вызывающие дифференциацию и пролиферацию Т-лимфоцитов (IL-2, IL-4), В-лимфоцитов (IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7), цитокины, влияющие на гемопоэз лимфоцитов и гранулоцитов (IL-3, IL-4), всех гранулоцитов и моноцитов (IL-5, IL-6, IL-7, GMCSF). Провоспалительное действие этих цитокинов проявляется увеличением продукции гранулоцитов из клеток предшественников в костном мозгу и в месте развития воспаления, увеличением продолжительности жизни гранулоцитов, накоплением их в тканях прямым хемотаксисом гранулоцитов к месту воспаления. Продуцируемый Т-лимфоцитами GM-CSF способен вызывать активацию эозинофилов, проявляемую увеличением продукции ЛТС4. IL-5 увеличивает продукцию эозинофилов в костном мозгу из их предшественников, увеличивает продолжительность жизни эозинофилов замедлением их апоптоза. Аналогичные эффекты оказывает IL-3 на тучные клетки. IL-4, активируя синтез IgE, косвенно способствует развитию аллергического воспаления. Нейтрофилы принимают активное участие в развитии воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме. Накопление нейтрофилов в дыхательных путях связано с воздействием вырабатываемых тучными клетками, макрофа32 гами и гранулоцитами нейтрофильного хемотаксического фактора и секретируемым легочными макрофагами ЛТВ4. Накопление нейтрофилов в дыхательных путях может вести к повреждению тканей, связанному с высвобождением гранулоцитами метаболитов кислорода, протеаз, катионных субстанций, медиаторов (простагландинов, ЛТВ4, ФАТ), которые могут способствовать возникновению симптомов бронхиальной астмы. Считается, что нейтрофилы могут принимать участие в патогенезе бронхиальной астмы на ранней стадии ее развития. У больных бронхиальной астмой детей выявляется существенное повышение активности лизосомальных ферментов полиморфноядерных лейкоцитов [17]. Выброс лизосомальных энзимов как в плазму, так и непосредственно в бронхолегочной системе приводит к развитию воспаления, повреждению эпителия, повышению сосудистой проницаемости, гиперпродукции слизи. Существенная роль в развитии аллергического воспаления придается тромбоцитам. В процессе активации тромбоцитов происходит синтез и секреция гистамина, образование простагландиновых эндоперекисей, тромбоксана В2, ФАТ. У больных с острой бронхиальной астмой в слизистой дыхательных путей обнаруживают агрегацию тромбоцитов [18]. Активацию тромбоцитов вызывает выделяемый макрофагами и базофилами фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ), результатом воздействия его на тромбоциты является высвобождение из них тромбоцитарного фактора 4 и фактора, обладающего гистамин высвобождающей активностью с выраженным дегранулирующим по отношению к тучным клеткам и базофилам действием. ФАТ обладает бронхоконстрикторным действием. Обострение бронхиальной астмы сопровождается увеличением уровня ФАТ в периферической крови [19]. Он вызывает увеличение проницаемости сосудов, обладает выраженным хемоаттрактантным действием по отношению к эозинофилам и нейтрофилам, повышает неспецифическую бронхиальную гиперреактивность, увеличивает продукцию эпителиальными клетками гликоконъюгатов, способствуя тем самым гиперпродукции слизи. В целом ФАТ способствует развитию как ранней, так и поздней фазы аллергического ответа при бронхиальной астме. В воспалительный процесс при бронхиальной астме вовлекается эпителий дыхательных Immunopathology, Allergology, Infectology 2006 N°1 Аллергология: Современная концепция патогенеза бронхиальной астмы у детей путей. В мокроте больных бронхиальной астмой обнаруживают слущенный эпителий. Повреждение эпителиального слоя при бронхиальной астме ведет к затруднению отхождения слизи вследствие ухудшения функции ресничек, высвобождению ростковых факторов (фактора роста тромбоцитарного происхождения, росткового фактора и эндотелина-I из фибробластов), которые способствуют пролиферации расположенных вблизи базальной мембраны миофибробластов, синтезирующих и секретирующих коллаген I, III и V типов. Эпителий дыхательных путей синтезирует участвующие в развитии воспаления цитокины (IL-1b, GM-CSF) и хемокины (IL-8, RANTES). При бронхиальной астме отмечается увеличение продукции эпителием GM-CSF и IL-8, увеличение уровня их в лаважной жидкости бронхов. Участие эпителия бронхов в развитии воспаления при бронхиальной астме идет также через увеличение экспрессии ICAM, способствующих увеличению воспалительной инфильтрации и продукции ростковых факторов, вызывающих структурную перестройку дыхательных путей. В развитии воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме принимают участие и другие клетки. Эндотелиальные клетки микроциркуляторного русла обладают способностью секретировать IL-8 и GM-CSF. В присутствии TNFa миофибробласты вырабатывают в значительном количестве GM-CSF. Миофибробласты через воздействие продуцируемого ими GM-CSF способствуют увеличению продолжительности жизненного цикла эозинофилов. Миофибробласты способствуют созреванию и увеличению продолжительности жизни тучных клеток. В развитии аллергических реакций, воспаления дыхательных путей, в возникновении обструкции бронхов принимают участие нейропептиды. Воспалительные медиаторы могут увеличивать высвобождение нейропептидов из сенсорных и других клеток. Вазоактивный интестинальный пептид и другие сходные по структуре пептиды обнаруживаются в месте расположения парасимпатических нервов и могут как снижать, так и усиливать воспалительный процесс. Нейропептиды, высвобождаемые из сенсорных нервов (нейрокинин, субстанция Р, кальциотонин) могут усиливать воспалительный процесс через увеличение экссудации плазмы, секреции слизи и рекрутирование и активацию воспалительных клеток [20]. Субстанция Р обладает мощным Иммунопатология, Аллергология, Инфектология 2006 N°1 бронхоконстрикторным действием, индуцирует дегрануляцию тучных клеток. У субстанции Р выявлена способность усиливать продукцию IL-1, GM-CSF, IL-3, IL-6, TNFa, TNFb. Обострение бронхиальной астмы у детей сопровождается увеличением субстанции Р в плазме крови [21]. Продолжительное воздействие причиннозначимых аллергенов способствует повышенной экспрессии адгезивных молекул, увеличению притока воспалительных клеток в легкие и развитию воспалительной инфильтрации в слизистой оболочке дыхательных путей, вторичному высвобождению цитокинов и медиаторов, которые в свою очередь поддерживают, усиливают и пролонгируют воспаление, при этом воспалительный процесс может принять хроническое течение. По данным гистологического исследования бронхов пациентов, умерших от бронхиальной астмы, и прижизненного исследования биоптатов слизистой оболочки бронхов больных бронхиальной астмой при этом заболевании выявляется дистрофия, деструкция, десквамация и плоскоклеточная метаплазия эпителия, одновременно обнаруживается утолщение базальной мембраны, гипертрофия мышечного слоя, эозинофильная, лимфогистиоцитарная и плазмоклеточная инфильтрация, увеличение числа секретирующих слизь клеток, нарушение микроциркуляции и отек слизистой и подслизистой оболочек, пролиферация фибробластов, разной степени выраженности склероз тканей подслизистого слоя [21, 22, 18]. Признаки эозинофильного (аллергического) воспаления обнаруживаются как в больших, так и в малых дыхательных путях. Воспаление дыхательных путей при бронхиальной астме сопровождается структурной перестройкой (remodelling) стенки дыхательных путей, которая находит свое выражение в утолщении стенки бронхов за счет гипертрофии гладких мышц, связанных с воспалением, изменением эпителиальных клеток, подслизистой оболочки, сосудов, адвентиция [23]. У больных бронхиальной астмой при электронной микроскопии отмечается значительное увеличение в глубину lamina reticularis, которое расценивается при обычном микроскопическом исследовании как утолщение базальной мембраны. При иммуногистохимическом исследовании установлено, что этот утолщенный слой большей частью состоит из коллагена типа III, V и в меньшей степени I и фибронектина. Обнаруженный в базальной мембране коллаген продуцируется 33 И.И. Балаболкин, И.Е. Смирнов, В.А. Булгакова, А.В. Горюнов, И.А. Ларькова миофибробластами. Ряд ростковых факторов и медиаторов, такие как трансформирующий ростковый фактор b, ростковый фактор тромбоцитарного происхождения, основной фибробластный ростковый фактор, TNFa, IL-4, пептидный медиатор эндотелия, гистамин, триптаза вовлекаются в развитие структурных изменений. Все эти факторы способны вызывать митогенный ответ фибробластов и/или гладкой мускулатуры бронхов или способствовать синтезу соединительной ткани. Структуральные изменения в дыхательных путях у больных бронхиальной астмой могут возникать рано, на начальных этапах болезни. Назначение противовоспалительной терапии может предотвратить тяжелое течение бронхиальной астмы. Воспаление дыхательных путей у детей с бронхиальной астмой обусловливает развитие бронхиальной гиперреактивности, характеризуемой повышенной реакцией бронхов на аллергенные, физические и химические стимулы. A.S. Fergusson et al. [24] выявили у больных бронхиальной астмой детей корреляционную зависимость между активацией тучных клеток, нашедшей подтверждение в увеличении количества тучных клеток в лаважной жидкости бронхов, и степенью бронхиальной реактивности на гистамин. Перенесенная острая респираторная вирусная инфекция способна индуцировать развитие бронхиальной гипрреактивности у больных бронхиальной астмой за счет увеличения воспалительной инфильтрации слизистой оболочки дыхательных путей лимфоцитами, макрофагами, эозинофилами и выделения ими свободных радикалов, протеаз, простагландинов, ФАТ, провоспалительных цитокинов [25]. Загрязнение внешней среды химическими соединениями, такими как двуокись серы, двуокись азота, озон способствует повышению бронхиальной реактивности. Наличие неспецифической бронхиальной гиперреактивности на неспецифические, физические и химические, стимулы подтверждается у большинства обследованных больных бронхиальной астмой детей. При постановке провокационного метахолинового теста выявляется прямая корреляционная зависимость между тяжестью течения бронхиальной астмы у детей и выраженностью бронхиальной гиперреактивности. У больных бронхиальной астмой детей нередко диагностируются разнообразные нарушения деятельности церебральных структур, эмоциональной сферы и вегетативной регуля34 ции. Клинически это проявляется психоэмоциональными, интеллектуальными, невротическими и неврозоподобными расстройствами, которые сопровождаются жалобами на повышенную утомляемость, раздражительность, эмоциональную лабильность, нарушение сна, памяти, низкую работоспособность, головные боли. Отмечается зависимость характера и выраженности психических нарушений от тяжести и длительности бронхиальной астмы. Клинические наблюдения указывают на то, что при бронхиальной астме у детей как в период обострения, так и в фазу ремиссии, имеют место те или иные симптомы поражения центральной и вегетативной нервной системы. Чаще всего среди невротических расстройств диагностируется гипервентиляционный синдром, реже нозогенные тревожно-фобические реакции [26]. Основным повреждающим фактором считается гипоксия, как следствие возникающего приступа затрудненного дыхания. Немаловажную роль в формировании этих нарушений имеет неблагополучное течение перинатального периода. Развивающийся при обострении бронхиальной астмы бронхообструктивный синдром обусловливается отеком, воспалительной инфильтрацией слизистой оболочки бронхов, спазмом гладкой мускулатуры их, скоплением слизи в просвете бронхов. Спазм гладкой мускулатуры бронхов при бронхиальной астме обусловлен воздействием медиаторов аллергического воспаления (гистамина, брадикинина, ФАТ, лейкотриенов, простагландинов). Бронхоспастический эффект оказывают лизосомальные гидролазы, нейропептиды. Возбуждение и сокращение гладких мышц бронхов происходит вследствие повышения уровня ионизированного кальция в мышечных клетках. В основе его лежит вхождение Са2+ через Са2+ - каналы плазматической мембраны и вызываемый инозитолтрифосфатом выход Са2+ из внутриклеточных Са2+ -депо. Повышение внутриклеточной концентрации ионизированного кальция через стимуляцию кальмодулиновых протеиназ вызывает сокращение гладкой мускулатуры бронхов, активирует высвобождение медиаторов из тучных клеток, продукцию слизи в дыхательных путях, повышает тонус блуждающего нерва. Особенности развития бронхиальной астмы как аллергического заболевания диктуют необходимость использования аллергической вакцинации и противовоспалительных методов терапии в его лечении. Immunopathology, Allergology, Infectology 2006 N°1 Аллергология: Современная концепция патогенеза бронхиальной астмы у детей Литература 1. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. М.: Медицина, 2003, 320 с. 15. Гущин Ю.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М.: Фармарус принт, 1998, 251 с. 2. Рылеева И.В., Балаболкин И.И., Лебедин Ю.С. Специфический IgE-ответ при бронхиальной астме у детей. Иммунология 1991; №5: 59-61. 16. Bjornsson E., Janson C., Hakansson L. et al. Serum eosinophil cationic protein in relation to bronchial asthma in young Swedish population. Allergy 1994; Vol. 49: 400-407. 3. Kulig M., Bergman R., Tache V. et al. Long-lasting sensitivation to food during the first two years precedes allergic airway disease. Pediatric. Allergy. Immunol.. 1998; Vol. 9: 61 67. 17. Герасимов А.А., Баканов М.И., Балаболкин И.И. Стимулированное ионофором кальция А23187 освобождение лизосомальных ферментов полиморфно-ядерными лейкоцитами детей, больных бронхиальной астмой. Иммунология 1989; №2: 30-32. 4. Балаболкин И.И. , Джудаев М.Н., Павловская Л.В., Юхтина Н.В. Лекарственная аллергия у детей. Душанбе: Ифрон, 1993, 159 с. 5. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М., 1997, Т. 1, 431 с.; Т. 2, 399 с. 6. Новиков Д.К., Сергеев Ю.В., Новиков П.Д. Лекарственная аллергия. М., 2001, 314 с. 7. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999, 607 с. 8. Renz H. The central role of T-cells in allergic sensitization and IgE regulation. Exp. Dermatol. Vol. 4: 173-178. 9. Postma D., Bleecker E., Amelling F. et al. Genetic susceptibility to asthma: bronchial hyperresponsiveness coinherited with a major gene for atopy. N. Engl. J. Med. 1995; Vol. 33: 894-900. 10. Sandford A., Shirikava, Monflatt M. et al. Location of atopy and в subunit of high affinity IgE receptor (FcеRI) on chromosome 11q. Lancet 1993; Vol. 341: 332-334. 11. Hall J.P. Genetic of asthma and atopy /Ed. by J.P. Hall. Basel, 1996: 1-174. 12. Яздовский В.В., Балаболкин И.И. НLA-маркеры полиаллергии при атопических заболеваниях у детей. Иммунология 2000; № 1: 36-38. 18. Jeffery P.K., Nelson F.C., Kay A.B. Bronchial biopsies in asthma. Amer. Rew. Resp. Dis. 1989; Vol. 140: 1745-1753. 19. Балаболкин И.И., Пинелис В.Г., Сичненко П.И и др. Фактор активации тромбоцитов, внутриклеточный кальций и агрегация тромбоцитов у детей с бронхиальной астмой. Иммунология 1994; №5: 43-46. 20. Barnes P. Neuropeptides and asthma. Allergy and Clin. Immunol. International. 2000; Vol. 12: 54-59. 21. Балаболкин И.И., Смирнов И.Е., Черняев А.А. и др. Особенности воспаления бронхов при атопической бронхиальной астме у детей. Болезни органов дыхания у детей: диагностика, лечение, профилактика: Материалы научнопрактической конференции педиатров России. М., 1999: 6. 22. Федоров И.А. Характеристика воспалительного процесса в бронхиальном дереве у детей при тяжелой форме бронхиальной астмы в фазу ремиссии. Пульмонология 1999; №1: 63-67 23. Redington A., Howwarth P. Airway wall remodelling in asthma. Thorax 1997; Vol. 52: 310-312. 24. Fergusson A., Witelaw M., Brown H. Correlation of bronchial hyperresponsiveness in children with asthma J. Allergy Clin. Immunnol. 1999; Vol. 90: 609-613. 13. Holgate S. The efficacy and therapeutic position of nedocromil sodium. Respiratory Medicine 1996; Vol. 90: 391394. 25. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Сенцова Т.Б. Респираторные вирусные инфекции у детей с бронхиальной астмой. Материалы 10 Национального конгресса по болезням органов дыхания. - Санкт-Петербург, 2000: 68. 14. Джунелов А.Б., Балаболкин И.И., Гордеева Г.Ф. Влияние патогенетической терапии на состояние метаболизма липидов мембран лимфоцитов при поллинозах у детей. Вопросы охраны материнства и детства 1991; № 4: 28-31. 26. Ларькова И.А. Гипервентиляционный синдром у детей с бронхиальной астмой: Клинико-диагностические и терапевтические аспекты. Вопросы современной педиатрии 2005; т. 4, прил. 1: 297. Иммунопатология, Аллергология, Инфектология 2006 N°1 35
