pdf - РКИБ» Минздрава России

Лечение ребенка первого года жизни с перинатальной ВИЧ-инфекцией. Описание
клинического случая и обзор литературы.
22.10.08
Додонов Константин Николаевич
rkibsekretar@peterlink.ru*; kdodonov@mail.ru*
Воронин Евгений Евгеньевич
Фомин Юрий Алексеевич
Улюкин Игорь Михайлович
Республиканская клиническая инфекционная больница Росздрава, Санкт-Петербург, Россия
* Адрес для переписки.
Вступление.
На фоне идущей в нашей стране эпидемии ВИЧ-инфекции отмечено увеличение количества детей,
рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами. Так, если в 2000 г. таких детей родилось 469, то в 2006 г. –
5588 [Терентьева Ж.В., и др., 2007]. Соответственно, увеличилось и количество детей с перинатальной ВИЧинфекцией.
При клинической оценке таких детей, уровня их психомоторного развития важно учитывать следующее.
Хотя считается, что дети, внутриутробно подвергшиеся влиянию АРВТ, имеют более высокий риск
неврологических синдромов, ассоциированных с АРВП-токсической митохондриальной дисфункцией,
использование беременной женщиной токсичных веществ (наркотиков и т.п.) – это более значимый, чем
ВААРТ, предиктор нарушений нервно-психического развития ребенка [Alimenti A. et al., 2006]. При этом
подчеркивается мультифакториальность этиологии поведенческих нарушений у ВИЧ-инфицированных
детей, на выраженность которых влияют, прежде всего, социально-экономические условия. [Nozyce M.L.,
et al., 2006]. Эти данные совпадают с нашими собственными наблюдениями.
Составление схем АРВТ с учетом данных по лекарственной устойчивости ВИЧ обеспечило значительное и
длительное подавление репродукции вируса в организме пациентов. Внедрение ВААРТ привело к тому, что
оппортунистические и другие СПИД-ассоциируемые инфекции стали не характерны для ВИЧинфицированных детей, что соответствует результатам исследований других авторов [Gona P.et al., 2006]. В
то же время, гуморальная иммунная реактивность у таких детей остается аномальной на фоне проведения
АРВТ. Так, несмотря на иммунологическое восстановление, до 40% пациентов утрачивают антитела против
различных вирусов [Bekker V. et al., 2006], что должно учитываться при назначении профилактических схем
лечения оппортунистической патологии и проведении профилактических прививок.
Вирусологический мониторинг схем АРВТ должен включать обязательное определение лекарственной
устойчивости ВИЧ при наличии в крови пациента определяемого уровня РНК ВИЧ-1 [Коровина Г.И., и др.,
2004]. Это позволит более оперативно обнаруживать устойчивые к компонентам схем терапии варианты
вируса и осуществлять их избирательную замену.
Кроме того, в некоторых исследованиях [Pacheco S.E. et al., 2006] отмечены значительные изменения в
гематологических параметрах (уровень гемоглобина, нейтрофилов, CD4-лимфоцитов) детей первых 24
месяцев жизни, подвергнутых воздействию АРВП в утробе матери или в периоде новорожденности. По
сравнению с комбинированной АРВТ, монотерапия приводила к значительно менее выраженным
гематологическим изменениям у детей. Хотя подобные изменения, по нашим наблюдениям, редко
достигают клинически значимой выраженности, такие дети нуждаются в длительном и тщательном
наблюдении.
У детей раннего возраста не всегда быстро достигается неопределяемый уровень ВН, но это не указывает на
терапевтическую неудачу. Стойкое снижение ВН на 1,5-2,0 lg в сочетании с положительным клиническим
эффектом и стабильным нарастанием количества CD4-лимфоцитов рассматриваются в качестве
положительного результата терапии и не требуют изменения схемы АРВТ.
Особенностью ВИЧ-инфекции является трудность, длительность этапов медицинской реабилитации, и
невозможность полного восстановления здоровья даже при своевременном начале всех лечебных
мероприятий, что обусловлено нарушением механизмов адаптации организма на различных уровнях. Раннее
выявление ВИЧ-инфекции и своевременное назначение АРВП вляются необходимыми условиями
длительной и эффективной терапии, и, соответственно, прогноза для жизни пациента [Bhaskaran K., et al.,
2008]. Современная концепция лечения ВИЧ-инфекции предусматривает пожизненное применение
противовирусных препаратов, но многие вопросы клинических проявлений и схем терапии у детей еще
недостаточно освещены в литературе и нуждаются в дальнейшем изучении.
В настоящее время на фоне АРВТ существенно изменилась и клиническая картина ВИЧ-инфекции. Поэтому
в последнее время разрабатываются принципы диспансерного наблюдения и лечения детей с ВИЧинфекцией [Воронин Е.Е. и др., 2006], но эти вопросы не нашли еще своего окончательного решения.
Применение в последние годы методов определения лекарственной устойчивости вируса обеспечило
индивидуализированное назначение АРВП [Коровина Г.И. и др., 2004]. Назначение ВААРТ определяет
будущее ребенка, но для достижения максимальной эффективности и предотвращения нежелательных
последствий необходимо строгое выполнение ряда указанных выше обязательных условий [Saitoh A., et al.,
2008].
Описание клинического случая.
Пациентка NN, 9 месяцев, родилась от ВИЧ-позитивной матери 07.02.2006 года. При рождении - вес 3200,0
г, длина тела 51 см, 8/8 баллов по шкале Апгар, синдром дыхательных расстройств новорожденного. Мать
отказалась от родительских прав, после чего девочка из роддома была переведена в городскую больницу по
месту жительства, где в возрасте трех месяцев ей установили диагноз ВИЧ-инфекции (по данным ПЦРдиагностики), а также ЦМВИ с поражением ЦНС, печени, почек и легких, ПГЛ, кандидоз слизистых
оболочек. В дальнейшем у ребенка отмечалась задержка психомоторного развития. В возрасте трех месяцев
(вес ребенка5,5 кг), учитывая высокую ВН (более 750000 коп/мл) и иммуносупрессию, ей была назначена
АРВТ по схеме «Didanosin (ddI, Видекс) + Lamivudin (3TC, Эпивир) + Nelfinavir (NFV, Вирасепт)». Однако
лечение оказалось неэффективным: через 6 месяцев специфической терапии ВН оставалась на высоком
уровне (1100000 коп/мл), а уровень CD4-лимфоцитов составил 13% - 483 кл/мкл. При дополнительном
уточнении анамнеза было выяснено, что дозы АРВП были недостаточными – Эпивир давали в дозе 15 мг (=
1,5 мл) 2 раза в сутки, Видекс - в дозе 15 мг (= 1,5 мл) 2 раза в сутки, Вирасепт - в дозе 50 мг (= 1 мерная
ложечка) 3 раза в сутки. Кроме того, режим приема препаратов по часам в течение суток не соблюдался,
ребенок плохо привыкал к ним, часто были рвоты. Динамика лабораторных данных представлена в Таблице
1.
Таблица 1. Лабораторные данные пациентки NN
Дата исследования
Уровень CD4
% -лимфоцитов /мкл
Май 2006 г.
10% - 720
Июнь.2006 г.
11% - 651
Сентябрь. 2006 г.
ВН, коп/мл
Схемы АРВТ
> 750000
Вирасепт + Эпивир + Видекс
Вирасепт + Эпивир + Видекс
1700000
Октябрь. 2006 г.
16% - 658
Вирасепт + Эпивир + Видекс
Ноябрь 2006 г.
13% - 483
1100000
Абакавир + Зерит + Калетра
Январь .2007 г.
17% - 763
2840
Абакавир + Зерит + Калетра
Октябрь 2007 г.
23% - 1084
менее 400
Абакавир + Зерит + Калетра
Дальнейшая тактика АРВТ после перевода ребенка в возрасте 9 мес. в РКИБ была определена на основании
результатов исследования резистентности ВИЧ больной. У пациентки выявлена полирезистентность ВИЧ,
сформировавшаяся вследствие применения неадекватных (субоптимальных) доз АРВП. При этом были
зарегистрированы мутации даже к тем АРВП, которые ребенок и не успел еще получать (Таблица 2).
Таблица 2. Исследование резистентности ВИЧ у пациентки NN (ноябрь 2006 г.)
Резистентность ВИЧ
уровень резистентности
ВИЧ (в терминологии
методики теста)
к препаратам НИОТ
High
3TC, FTC, ddC, ddI;
Non
d4T, TDF, AZT
Poss
ABC
к препаратам
ННИОТ
NVP
EFV
к препаратам ИП
NFV
APV, fosA, IDV, SQV,
LPV/r, RTV, ATV
По результатам исследования была назначена новая комбинация препаратов в стандартных возрастных
дозах «Abacavir (АВС, Зиаген) + Stavudin (d4T, Зерит) + Lopinavir/Ritonavir (LPV/r, Калетра)». Уже через 1
месяц терапии был отмечен положительный клинико-лабораторный эффект: ВН снизилась до 2840 коп/мл,
количество CD4-лимфоцитов увеличилось до 17% - 763/мкл. При следующем обследовании ребенка
(октябрь 2007 года) отмечалось дальнейшее увеличение числа CD4-лимфоцитов и был зарегистрирован
неопределимый уровень ВН (< 400 коп/мл), который был зафиксирован и при обследовании в возрасте 2
года 3 месяца (май 2008 года).
Дискуссия.
Замена начальной схемы АРВТ в данном случае потребовала дополнительных дорогостоящих исследований
и применения других, также более дорогих, препаратов. Поэтому очень важно добиться хороших
результатов терапии именно при назначении первой линии терапии.
Данный клинический случай является частью исследования, в ходе которого проведен анализ
эффективности различных схем АРВТ у 50 детей раннего возраста с перинатальным ВИЧ-инфицированием.
Клиническое обследование больных и их включение в исследование проводилось в ходе госпитализации в
РКИБ. Иммунный статус определяли проточным цитофлюориметром фирмы «Becton Dickinson» (США). ВН
оценивали с помощью теста «Amplicor HIV-1 Monitor test» фирмы «Roche» (Швейцария). Мутации
резистентности вируса выявляли с помощью тестов «INNO-LiPA HIV1RT, INNO-LiPA HIV protease» фирмы
«Innogenetics» (Бельгия) и секвенационным тестом «ViroSeq» фирмы «Abbott» (США). Анализы
проводились каждые 3-6 месяцев, резистентность исследовали при высоком уровне ВН или при 5-10кратном нарастании после первоначального вирологического эффекта вследствие проводимой АРВТ.
АРВТ назначалась пациентам в соответствии с отечественными и международными рекомендациями, а
мониторинг ее осуществлялся по общепринятым клиническим, иммунологическим и молекулярногенетическим параметрам.
Дети с перинатальной ВИЧ-инфекцией наблюдаются в РКИБ с 2000 г. По клинико-лабораторным
показаниям нуждающиеся получают АРВТ по схемам «2 НИОТ + ИП» и «2 НИОТ + ННИОТ». Средний
возраст начала терапии 18 ± 4 мес. (от 3 месяцев до 2 лет). Терапию первой линии спустя два года
продолжали получать 34 ребенка (68,0%). Через 6-12 месяцев от старта терапии 16 детей (32,0%) были
переведены на другие схемы лечения. Причинами перевода явились: низкая приверженность терапии – 9
человек (нарушение родителями и ухаживающим за ребенком персоналом режима приема препаратов и, как
следствие этого, недостаточная противовирусная эффективность терапии), появление побочных эффектов
(рвоты, диарея) 4 ребенка), развитие тяжелой анемии у 3 детей. На фоне проводимой терапии увеличение
количества CD4-лимфоцитов отмечалось через 6 месяцев после начала, а через 12 месяцев почти все
больные перешли в более высокую иммунологическую категорию (только у одного больного количество
CD4-лимфоцитов не изменилось). Однако ВН у этих детей снижалась медленнее, чем у старших детей (то
есть, по сравнению с детьми, ВИЧ-инфицированными нозокомиальным путем). Неопределяемый уровень
ВН (< 400 коп/мл) через 6 месяцев АРВТ имели только 25 детей (50,0%) этой группы, через 12 месяцев – 40
пациентов (80,0%).
Выводы.
При назначении АРВТ детям раннего возраста следует подходить индивидуально к каждому ребенку, и
ориентироваться необходимо не на абсолютные цифры ВН, а на темпы ее снижения в динамике. При
удовлетворительном клинико-иммунологическом состоянии АРВТ детям раннего возраста может быть
отложена, при условии постоянного клинико-лабораторного мониторинга. Очень важную роль имеет
предварительное консультирование и обучение родителей (или ухаживающего за ребенком персонала),
степень их готовности к проведению специфической терапии. Своевременное назначение АРВТ по
оптимальным схемам с учетом данных резистентности и проведение ее под постоянным клиниколабораторном мониторингом является необходимым условием ее длительной эффективности. Повторное
использование препаратов возможно только под контролем исследования резистентности ВИЧ.
Информированное согласие пациента.
Получено и предоставлено редакции.
Вклад авторов.
В ведении пациентки NN и подборе схемы АРВТ принимали участие Додонов К.Н., Фомин Ю.А., Улюкин
И.М.
В подготовке данной рукописи принимали участие Додонов К.Н., Воронин Е.Е., Фомин Ю.А., Улюкин
И.М..
Все авторы читали и одобрили данную рукопись.
Список сокращений.
АРВП – антиретровирусный препарат
АРВТ – антиретровирусная терапия
ВААРТ – высокоактивная антиретровирусная терапия (комбинация из трех и более АРВП)
ВН – вирусная нагрузка (количество копий РНК ВИЧ в 1 мл плазмы крови пациента)
ИП – ингибитор протеазы ВИЧ
НИОТ – нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ
ННИОТ - ненуклеозиднвй ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ
ПГЛ – персистирующая генерализованная лимфаденопатия
ПЦР – полимеразная цепная реакция
РКИБ – Республиканская клиническая инфекционная больница Росздрава
ЦМВИ – цитомегаловирусная инфекция
ЦНС – центральная нервная система
Литература
1. Коровина Г.И., Фомин Ю.А., Додонов К.Н., Улюкин И.М. К вопросу молекулярно-генетического
мониторинга антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции // Terra medica nova. Лабораторная диагностика. –
2004. - №3. – С. 10-12
2. Воронин Е.Е., Афонина Л.Ю., Рахманова А.Г. и др. Диспансерное наблюдение, уход и лечение детей,
рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами, и детей с ВИЧ-инфекцией. Краткое руководство для
специалистов центров по профилактике и борьбе со СПИДом. - М. - 2006. – 108 с.
3. Терентьева Ж.В., Воронин Е.Е., Садовникова В.Н. Дети, рожденные ВИЧ-инфицированными матерями на
территориях Российской Федерации (1996 – 2006 годы). Информационный бюллетень. Выпуск №2. – СПб. –
2007. – 32 с.
4. Alimenti A., Forbes J.C., Oberlander T.F., et al. A Prospective Controlled Study of Neurodevelopment in HIVUninfected Children Exposed to Combination Antiretroviral Drugs in Pregnancy // Pediatrics. – 2006. – 118. P.1139-1145
5. Bartlett J.B., Gallant J.E. Medical management of HIV infection. 2005-2006 Edition. – Baltimore: John Hopkins
Medicine Health Publishing Business Group. - 2006. - 482 p.
6. Bekker V., Scherpbier H., Pajkrt D., et al. Antiretroviral Therapy–Treated Children With HIV-1 Infection: Loss
of Specific Antibodies Against Attenuated Vaccine Strains and Natural Viral Infection // Pediatrics. – 2006. – 118. –
Р.315-322
7. Bhaskaran K., Hamouda O., Sannes M., et al. Changes in the Risk of Death After HIV Seroconversion Compared
With Mortality in the General Population // JAMA. – 2008. – 300. – Р.51 – 59
8. Gona P., Van Dyke R.B., Williams P.L., et al. Incidence of Opportunistic and Other Infections in HIV-Infected
Children in the HAART Era // JAMA. – 2006. – 296. – P.292-300
9. Kousignian I., Abgrall S., Grabar S., et al. Maintaining Antiretroviral Therapy Reduces the Risk of AIDSDefining Events in Patients with Uncontrolled Viral Replication and Profound Immunodeficiency // Clinical
Infectious Diseases. - 2008. – 46. – Р.296–304
10. Nozyce M.L., Lee S.S., Wiznia A., et al. A Behavioral and Cognitive Profile of Clinically Stable HIV-Infected
Children // Pediatrics. – 2006. – 117. – Р.763-770
11. Pacheco S.E., McIntosh K., Lu M., et al. Effect of Perinatal Antiretroviral Drug Exposure on Hematologic
Values in HIV-Uninfected Children: An Analysis of the Women and Infants Transmission Study // Journal of
Infectious Diseases. – 2006. – 194. – Р.1089–97
12. Saitoh A., Foca M., Viani R.M., et al. Clinical Outcomes After an Unstructured Treatment Interruption in
Children and Adolescents With Perinatally Acquired HIV Infection // Pediatrics. - 2008. – 121. - e513-e521