Новые лекарственные препараты

25Molostova_Alvesco.qxd
03.05.2012
16:22
Page 25
Новые лекарственные препараты
Ингаляционный
глюкокортикостероид циклесонид
(Альвеско) – преимущества
новой молекулы
Т.Н. Молостова
Бронхиальная астма (БА) является одним из наиболее
часто встречающихся хронических воспалительных забо
леваний дыхательных путей, которое характеризуется
бронхиальной обструкцией, преимущественно эозино
фильным воспалением и развитием бронхиальной гипер
реактивности, возникающими в результате сложного взаи
модействия между воспалительными клетками, медиато
рами, тканями и клетками дыхательных путей.
Международные и национальные руководства рекомен
дуют использование ингаляционных глюкокортикостерои
дов (ИГКС) в качестве препаратов первой линии для лече
ния пациентов с БА [1]. Эффективность ИГКС обусловлена
их выраженным противовоспалительным действием за счет
подавления синтеза или высвобождения медиаторов, уча
ствующих в воспалении дыхательных путей и развитии ги
перреактивности [1, 2]. Уменьшение воспаления и гиперре
активности в бронхиальном дереве улучшает функцию лег
ких и клиническое течение заболевания, снижает потреб
ность в препаратах скорой помощи и частоту обострений,
при которых требуется госпитализация пациентов [1, 3].
Кроме этого, раннее назначение ИГКС при БА способствует
улучшению клинических исходов заболевания, что связано
с их влиянием на процессы ремоделирования бронхов [4].
Выбор дозы ИГКС определяется выраженностью симп
томов заболевания и состоянием функции легких [1]. При
длительном применении ИГКС уменьшаются дневные ко
лебания пиковой скорости выдоха (ПСВ), снижается по
требность в системных глюкокортикостероидах вплоть до
полной их отмены, предотвращаются антигениндуциро
ванный бронхоспазм и развитие необратимой обструкции
дыхательных путей [5–9]. Поскольку лечение ИГКС носит
длительный характер, то первостепенное значение как для
врачей, так и для пациентов приобретает соотношение
риск/польза, т.е. эффективность и безопасность проводи
мой терапии БА.
Польза от применения ИГКС может быть оценена по та
ким параметрам, как улучшение общего состояния паци
ента и уменьшение выраженности симптомов БА. Оцени
вая риск ИГКС, следует принимать во внимание механизм
Татьяна Николаевна Молостова – канд. мед. наук, ст.
науч. сотр. НИИ пульмонологии ФМБА России, Москва.
действия препарата, фармакодинамику, фармакокинетику,
потенциальные нежелательные реакции, противопоказа
ния, способ применения, дозовый режим, взаимодействие
с другими лекарственными средствами, возраст пациен
тов, которым можно назначать препарат.
В клинической практике для лечения БА используются
такие ИГКС, как беклометазона дипропионат, флутиказон и
будесонид в различных лекарственных формах: аэрозоль,
сухая пудра, раствор для использования в небулайзерах.
Сравнительно недавно в клиническую практику вошел
препарат циклесонид (Альвеско) – современный экстра
мелкодисперсный ИГКС, содержащий в качестве пропел
лента гидрофторалкан. Средний аэродинамический диа
метр частиц циклесонида составляет менее 1,1 мкм, что
позволяет им достигать наиболее мелких бронхов с диа
метром ≤2 мкм. По сравнению с другими ИГКС циклесонид
имеет наибольшую фракцию мелких частиц (рис. 1) [10].
Депозиция циклесонида в периферических отделах легких
составляет 55%.
С фармакологической точки зрения циклесонид пред
ставляет собой препарат с особыми фармакодинамичес
кими и фармакокинетическими характеристиками. По ме
ханизму действия циклесонид является пролекарством,
которое быстро активируется в эпителиальных клетках
легких при участии эстераз с образованием активного ме
таболита дезциклесонида [40]. Циклесонид как пролекар
ство обладает минимальной глюкокортикоидной активнос
тью до момента конвертации в активную форму в легких.
Активный метаболит дезциклесонид имеет в 100 раз боль
шее сродство к глюкокортикоидным рецепторам (ГКР) по
сравнению с циклесонидом и в 22,5 раза большее по срав
нению с беклометазоном. Циклесонид и дезциклесонид
являются липофильными веществами, что позволяет им
легко проникать через клеточную мембрану и связываться
с внутриклеточными ГКР.
Внутри клеток дезциклесонид образует конъюгаты с
длинноцепочечными жирными кислотами (олеиновой, сте
ариновой, пальмитиновой, пальмитолеиновой), которые
отличаются исключительно высокой липофильностью [11,
12, 38, 39]. При снижении концентрации свободного дез
циклесонида в клетке активируются внутриклеточные липа
зы, и дезциклесонид, высвобождающийся из эфиров жир
Атмосфера. Пульмонология и аллергология
1*2012
http://atmpress.ru
25
25Molostova_Alvesco.qxd
03.05.2012
16:22
Page 26
Новые лекарственные препараты
ных кислот, вновь связывается с ГКР. Конъюгация с длинно
цепочечными жирными кислотами является уникальной
особенностью препарата, благодаря чему создается внут
риклеточное депо и обеспечивается его продолжительное
действие (до 24 ч) [14]. Подобный механизм способствует
пролонгации противовоспалительного эффекта и
обеспечивает возможность назначения препарата 1 раз в
день [13]. В ряде исследований показано, что внутрикле
точное депонирование может оказаться более важным в
плане активности препарата, чем сродство к рецептору.
Для циклесонида также характерны [37]:
• быстрый системный клиренс (153 л/мин для циклесони
да, 228 л/мин для дезциклесонида);
• незначительное содержание во внелегочных тканях;
• низкая пероральная биодоступность (<0,5% для цикле
сонида, <1% для дезциклесонида);
• высокий уровень связывания с белками (99 и 98–99% со
ответственно).
Все указанные фармакологические особенности цикле
сонида оказывают большое влияние на безопасность. Так,
малый размер частиц и активация в органемишени снижа
ют вероятность развития локальных нежелательных ре
акций (орофарингеальный кандидоз, дисфония). Высокая
аффинность к ГКР, длительная депозиция в легких за счет
конъюгации с липидами, активное связывание с белками,
быстрый клиренс и низкая пероральная биодоступность
снижают вероятность развития системных нежелатель
ных реакций (подавление функции коры надпочечников,
влияние на скорость линейного роста детей) [15].
Эффективность и безопасность циклесонида изучали в
ряде международных многоцентровых рандомизирован
ных сравнительных исследований, в которых принимали
участие пациенты с персистирующей БА различной степе
ни тяжести в возрасте от 4 до 75 лет.
персистирующей БА у пациентов в возрасте от 12 до 75 лет.
При назначении в дозе 320 мкг/сут у 198 больных циклесо
нид способствовал достоверному улучшению объема фор
сированного выдоха за 1ю секунду по сравнению с этим
показателем при использовании будесонида в дозе
400 мкг/сут (n = 201) (p < 0,0001 по сравнению с исходным
уровнем; p = 0,019 при сравнении циклесонида с будесони
дом) [16]. Кроме этого, у пациентов, получавших циклесо
нид, достоверно улучшились суммарный балл симптомов
БА, ПСВ в утренние и вечерние часы и снизилась потреб
ность в препаратах скорой помощи. Циклесонид способст
вовал достоверному улучшению ПСВ в утренние часы уже
через 2 дня терапии, т.е. на 5 дней раньше, чем будесонид,
что свидетельствует о более быстром развитии терапевти
ческого эффекта (рис. 2).
В другом многоцентровом рандомизированном от
крытом исследовании в параллельных группах с периодом
лечения 8 нед оценивали эффективность и безопасность
ингаляционного циклесонида (бесфреоновый ингалятор,
640 мкг/сут) по сравнению с беклометазона дипропиона
том (фреоновый ингалятор, 800 мкг/сут) у взрослых со
среднетяжелой и тяжелой персистирующей БА. Результаты
исследования показали, что в группе циклесонида (n = 107)
по сравнению с группой беклометазона (n = 106) увеличи
лась ПСВ в утренние часы (p = 0,021) и снизилась частота
использования препаратов скорой помощи (p = 0,007).
О случаях кандидоза слизистой оболочки рта не сообща
лось. Легкая осиплость голоса отмечалась у 1–2 пациен
тов в каждой из лечебных групп [17].
В рандомизированном сравнительном 12недельном
исследовании циклесонида и флутиказона пропионата у
пациентов в возрасте от 12 до 74 лет со среднетяжелой
персистирующей БА лечение как циклесонидом 320 мкг
1 раз в сутки (n = 233), так и флутиказоном 200 мкг 2 раза в
сутки (n = 239) привело к достоверному улучшению функ
Безопасность циклесонида
ции легких (p < 0,0001 по сравнению с исходным значени
Результаты 12недельного исследования показали, что
ем для обеих лечебных групп). Циклесонид способствовал
циклесонид более эффективен, чем будесонид, в лечении
улучшению качества жизни, связанного со здоровьем, в
большей степени, чем флутиказон (21,2 по срав
нению с 6,8%) [18]. Важно отметить, что у пациен
тов, получавших циклесонид, не отмечено ни од
ного случая развития кандидоза слизистой рта,
тогда как у пациентов, получавших флутиказон,
было зарегистрировано 9 таких случаев.
Эффективность и безопасность циклесонида
у детей и подростков оценивались в крупных ран
домизированных исследованиях, в которых при
няли участие более 5 тыс. пациентов, страдаю
щих БА. Результаты исследований показали, что
циклесонид не уступает по эффективности таким
препаратам, как флутиказон и будесонид, а с точ
ки зрения безопасности имеет значительные
преимущества [19, 20]. Основными требования
ми к безопасности ИГКС, применяемых в педиат
Рис. 1. Доля фракции мелких частиц у различных препаратов (у
циклесонида – наибольшая).
рии для лечения БА, являются низкая вероят
26
Атмосфера. Пульмонология и аллергология 1*2012
http://atmpress.ru
25Molostova_Alvesco.qxd
03.05.2012
16:22
Page 27
Новые лекарственные препараты
ность развития орофарингеальных и системных нежела
тельных реакций. Наибольшие опасения у врачей вызыва
ет возможность снижения скорости линейного роста у де
тей и подавления функции гипоталамогипофизарнонад
почечниковой системы при длительной терапии ИГКС. Ре
зультаты проведенных клинических исследований
показали, что влияние циклесонида на скорость роста у
детей сопоставимо с влиянием плацебо. Также выявлено,
что циклесонид не влияет на суточную секрецию кортизо
ла и по этому показателю достоверно отличается от флу
тиказона (р < 0,0062) и будесонида (р < 0,0001) (рис. 3)
[19, 20]. Частота развития локальных нежелательных реак
ций при лечении циклесонидом детей в возрасте от 4 до
11 лет была сопоставима с таковой для плацебо [21]. Важ
но отметить, что использование или неиспользование
спейсера при ингаляции циклесонида не влияет на часто
ту развития локальных нежелательных явлений [22].
Таким образом, результаты проведенных исследований
свидетельствуют о том, что циклесонид является эффектив
ным и безопасным ИГКС для лечения пациентов с персисти
рующей БА различных возрастных групп. Вместе с тем цик
лесонид имеет наименьший средний аэродинамический
диаметр частиц, что позволяет им достичь наиболее мелких
бронхов, это может улучшить контроль симптомов у пациен
тов с отдельными фенотипами БА.
Рис. 2. Средние изменения показателей ПСВ в утрен
ние часы при использовании циклесонида и будесонида
(циклесонид способствует более раннему увеличению
ПСВ) (по [16]). * – p = 0,039, ** – p < 0,0001, # – p = 0,047
по сравнению с исходным уровнем.
Клиническая эффективность
циклесонида
В клинической практике нередко встречаются ситуа
ции, когда у пациентов, несмотря на монотерапию высоки
ми дозами ИГКС или применение ИГКС в комбинации с
β2агонистами длительного действия, не удается полно
стью контролировать симптомы БА. Возможно, у этих па
циентов ингаляционные препараты в недостаточной кон
центрации достигают мелких бронхов и воспаление в них
персистирует. Исследования последних лет показали, что
мелкие бронхи (9–23го порядка) составляют 99,9% по
верхности легких и играют важную роль в патогенезе БА.
Воспаление в мелких бронхах при БА приводит к повы
шению периферического сопротивления, появлению ноч
ных симптомов БА, повторяющимся обострениям, форми
рованию “воздушных ловушек”, несмотря на терапию
ИГКС [23–28]. У больных легкой БА по сравнению со здо
ровыми субъектами сопротивление в мелких бронхах в
7 раз выше, хотя показатели легочной функции находятся у
них в пределах нормальных значений [24]. Альвеско позво
ляет улучшить контроль БА у пациентов с легким тече
нием заболевания [29, 30].
Некоторые аэроаллергены имеют малый размер час
тиц (от 0,5 мкм), например субчастицы пыльцы растений
или перхоть и выделения домашних животных, что позво
ляет им достичь мелких бронхов и выступить в качестве
триггеров БА в этих отделах легких. Таким образом, лече
ние мелких бронхов у пациентов с аллергической БА долж
но контролировать воспаление в этой области. Альвеско
Рис. 3. Изменение суточного уровня свободного корти
зола в моче по сравнению с исходным с поправкой на
креатинин под воздействием циклесонида (по [20]).
уменьшает выраженность симптомов заболевания у
пациентов с аллергической БА [31, 32].
Воспаление мелких бронхов может приводить к повто
ряющимся обострениям БА. В клинических исследованиях
было выявлено, что на фоне приема циклесонида у паци
ентов с тяжелой персистирующей БА возможно умень
шение дозы перорального преднизолона на 62,5% [33].
Нарушением функции мелких бронхов можно объяс
нить усиление симптомов БА по ночам [34]. В отличие от
пациентов без ночных симптомов заболевания у больных с
ночными приступами БА доказаны наличие выраженного
воспаления в альвеолах и корреляция альвеолярной эози
нофилии с ночным снижением показателей функции лег
ких. Более полное проникновение лекарственного препа
рата в мелкие бронхи улучшает функцию последних и по
давляет эозинофильное воспаление (табл. 1) [27, 41]. Аль
веско уменьшает выраженность дневных и ночных
симптомов БА и увеличивает контроль заболевания
[18, 26].
Атмосфера. Пульмонология и аллергология
1*2012
http://atmpress.ru
27
25Molostova_Alvesco.qxd
03.05.2012
16:22
Page 28
Новые лекарственные препараты
Таблица 1. Депонирование в легких и распределение в мелких бронхах некоторых ИГКС
Депонирование
Будесонид Турбухалер
Флутиказон, ГФАДАИ
Альвеско, ГФАДАИ
В легких
18–29% от ингалируемой дозы
16% от ингалируемой дозы
52% от ингалируемой дозы
В мелких бронхах
27% дозы препарата,
депонированной в легких
Нет данных. Преимущественно
депонируется в крупных и средних
дыхательных путях
55% дозы препарата,
депонированной в легких
Обозначения: ГФА – гидрофторалкан, ДАИ – дозированный аэрозольный ингалятор.
Таблица 2. Эквипотентные суточные дозы ИГКС у взрослых
Препарат
Беклометазона
дипропионат
Будесонид
Циклесонид
Флунизолид
Флутиказон
Мометазона фуроат
Триамцинолона
ацетонид
Суточные дозы, мкг
низкие
средние
высокие
200–500
200–400
80–160
500–1000
100–250
200–400
400–1000
500–1000 1000–2000
400–800
160–320
1000–2000
250–500
400–800
1000–2000
800–1600
320–1280
2000
500–1000
800–1200
2000
Развитие бронхоспазма при физической нагрузке час
то указывает на отсутствие адекватного контроля над БА.
Мелкие бронхи у пациентов с БА, индуцированной физи
ческой нагрузкой, реагируют на сухой, холодный, влаж
ный воздух [34, 42]. Альвеско достоверно улучшает
функцию легких при БА, обусловленной физической
нагрузкой [35].
В зависимости от клинической ситуации врач назначает
необходимые дозы препаратов с учетом их эквипотентнос
ти (табл. 2, 3) [36]. При достижении стойкого и продолжи
тельного эффекта дозы препаратов, в том числе Альвеско,
должны быть уменьшены до минимально эффективных.
Таким образом, циклесонид обладает рядом фармако
логических преимуществ:
• как экстрамелкодисперсный ИГКС реализует терапевти
ческое действие на уровне наиболее мелких бронхов с
диаметром ≤2 мкм, что позволяет улучшить контроль БА;
• является пролекарством, которое конвертируется в ак
тивный метаболит в легких, что позволяет снизить риск
развития локальных нежелательных реакций (кандидоз
ротовой полости);
• образование конъюгатов с жирными кислотами обеспе
чивает длительное противовоспалительное действие и
возможность назначения препарата 1 раз в день;
• высокая связь с белками, длительная депозиция в легких
и быстрый клиренс снижают риск развития системных не
желательных реакций (подавление функции коры надпо
чечников, влияние на скорость линейного роста детей).
Список литературы
1. Доклад рабочей группы GINA (Global Initiative for Asthma), пе
ресмотр 2011 г. // www.ginasthma.org
2. Barnes P.J. // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. V. 141. P. S70.
3. Blais L. et al. // Thorax. 1998. V. 53. P. 1025.
4. Canonica G.W. // Chest. 2006. V. 130. P. 21S.
28
Атмосфера. Пульмонология и аллергология 1*2012
http://atmpress.ru
Таблица 3. Эквипотентные суточные дозы ИГКС у детей
Препарат
Беклометазона
дипропионат
Будесонид
Циклесонид
Флунизолид
Флутиказон
Мометазона фуроат
Триамцинолона
ацетонид
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
Суточные дозы, мкг
низкие
средние
высокие
100–200
200–400
>400
100–200
80–160
500–750
100–200
100–200
400–800
200–400
160–320
750–1250
200–500
200–400
800–1200
>400
>320
>1250
>500
>400
>1200
Цой А.Н. // Пульмонология. 1999. № 2. С. 73.
Barnes N.C. // Eur. Respir. Rev. 1994. V. 4. P. 295.
Brattstrand R. // Eur. Respir. Rev. 1997. V. 7. P. 356.
Burke C. et al. // Eur. Respir. J. 1992. V. 5. P. 73.
Agertoft L., Pedersen S. // Respir. Med. 1994. V. 88. P. 373.
de Vries T.W. et al. // Respir. Med. 2009. V. 103. P. 1167.
Nave R. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. V. 169.
Suppl. 7. P. A91.
Lexmuller K. et al. // Drug Metab. Dispos. 2007. V. 35. P. 1788.
Edsbcker S., Brattsand R. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2002.
V. 88. P. 609.
Nave R et al. // J. Asthma Allergy. 2008. V. 1. P. 11.
Derendorf H. et al. // Eur. Respir. J. 2006. V. 28. P. 1042.
Ukena D. et al. // Pulm. Pharmacol. Therapeut. 2007. V. 20. P. 562.
Adachi M. et al. // Respirology. 2007. V. 12. P. 573.
Boulet L.P. et al. // Respir. Med. 2007. V. 101. P. 1677.
Pedersen S. et al. // Pediatr. Pulmonol. 2006. V. 41. P. 954.
Berg A. et al. // Pediatr. Allergy Immunol. 2007. V. 18. P. 391.
Banerji D. et al. // 42nd Annual Meeting of the Western Society of
Allergy, Asthma and Immunology, January 27–31, 2004; Hualalai,
Hawaii.
Pedersen S. et al. // Respir. Med. 2010. V. 104. P. 1618.
Hyde D.M. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2009. V. 124. P. S72.
Wagner E.M. et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. V. 141. P. 584.
Kraft M. // Curr. Med. Res. Opin. 2007. V. 23. P. S21.
Kraft M. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. V. 163. P. 1551.
Martin R.J. // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. V. 109. P. S447.
In’t Veen J.C. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. V. 160.
P. 93.
Dahl R et al. // Respir. Med. 2010. V. 104. P. 1121.
Knox A. et al. // Curr. Med. Res. Opin. 2007. V. 23. P. 2387.
Gavreau G.M. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. V. 116. P. 285.
Vermeulen J.H. et al. // Respir. Med. 2007. V. 101. P. 2182.
Bateman E. et al. // Chest. 2006. V. 129. P. 1176.
Kaminsky D.A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. V. 152.
P. 1784.
Subbarao P. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. V. 117. P. 1008.
http://immunoterapia.ru/forum/index.php
Nave R. // Clin. Pharmacokinet. 2009. V. 48. P. 243.
Nave R. et al. // Biopharm. Drug Dispos. 2006. V. 27. P. 197.
Nave R. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2005. V. 18. P. 390.
Mutch E. et al. // Biochem. Pharmacol. 2007. V. 73. P. 1657.
Cohen J. et al. // Eur. Respir. J. 2008. V. 31. P. 1213.
Carlsen K.H., Carlsen K.C. // Paediatr. Respir. Rev. 2002. V. 3. P. 154.