Клинической Медицины - Московский областной научно
реклама
Клинической Медицины 40 • Август-сентябрь 2015 ISSN 2072-0505 Качество жизни больных хроническим панкреатитом в Московской области Филометаболическое ядро микробиоты кишечника Возможности лапароскопии при лечении ахалазии кардии Некоторые аспекты лечения левостороннего язвенного колита Сокращенный курс «тройной» противовирусной терапии с телапревиром: принципы отбора пациентов Консервативное ведение закрытой и открытой травмы печени различной степени тяжести Лапароскопическая холецистэктомия при полном обратном расположении внутренних органов Опыт применения энтекавира у больных вирусным гепатитом B в условиях амбулаторнополиклинической службы Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского 240 лет на благо и здоровье людей Научно-практический журнал Издается с 1998 г. Периодичность – 8 выпусков в год Учредитель – ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» (МОНИКИ) № 40 • Август-сентябрь 2015 ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Палеев Филипп Николаевич, д-р мед. наук, проф. Москва, Российская Федерация Заместитель главного редактора РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ Молочков Антон Владимирович, д-р мед. наук, проф. Белоусова Елена Александровна, д-р мед. наук, проф. Москва, Российская Федерация Ватазин Андрей Владимирович, д-р мед. наук, проф. Ответственный редактор Москва, Российская Федерация Парпара Олеся Анатольевна Вишнякова Мария Валентиновна, д-р мед. наук Москва, Российская Федерация Москва, Российская Федерация Волошин Виктор Парфентьевич, д-р мед. наук, проф. РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ Агафонов Борис Валентинович, канд. мед. наук, проф. Москва, Российская Федерация Калинин Ариан Павлович, чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф. Москва, Российская Федерация Краснопольский Владислав Иванович, академик РАН, д-р мед. наук, проф. Москва, Российская Федерация Круглов Евгений Ефимович, д-р мед. наук, проф. Москва, Российская Федерация Кушлинский Николай Евгеньевич, чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф. Москва, Российская Федерация Оноприенко Геннадий Алексеевич, чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф. Москва, Российская Федерация Палеев Николай Романович, академик РАН, д-р мед. наук, проф. Москва, Российская Федерация Гамильтон, Канада Москва, Российская Федерация Котов Сергей Викторович, д-р мед. наук, проф. Москва, Российская Федерация Куликов Дмитрий Александрович, канд. мед. наук Москва, Российская Федерация Мазурин Валентин Сергеевич, д-р мед. наук, проф. Москва, Российская Федерация Овезов Алексей Мурадович, д-р мед. наук Москва, Российская Федерация Рогаткин Дмитрий Алексеевич, д-р техн. наук Москва, Российская Федерация Руденко Михаил Владимирович, канд. мед. наук, проф. Москва, Российская Федерация Рябцева Алла Алексеевна, д-р мед. наук, проф. Москва, Российская Федерация Федорова Светлана Ивановна, канд. мед. наук Москва, Российская Федерация Москва, Российская Федерация Шахова Наталия Михайловна, д-р мед. наук, проф. ISBN 978-5-98511-280-1 ISSN 2072-0505 Егоров Виктор Иванович, д-р мед. наук Урсова Наталия Игоревна, д-р мед. наук, проф. Шабалин Владимир Николаевич, академик РАН, д-р мед. наук, проф. © 2015 ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского www.monikiweb.ru Москва, Российская Федерация Москва, Российская Федерация Райниш Уолтер, д-р, проф. Журнал индексируется в системе Российского индекса научного цитирования (РИНЦ): www.elibrary.ru Герасименко Марина Юрьевна, д-р мед. наук, проф. Древаль Александр Васильевич, д-р мед. наук, проф. Гент, Бельгия Подписной индекс 81988 Объединенный каталог «Пресса России» Москва, Российская Федерация Москва, Российская Федерация Де Херт Стефан, д-р, проф. Нижний Новгород, Российская Федерация Москва, Российская Федерация Шатохина Светлана Николаевна, д-р мед. наук, проф. Москва, Российская Федерация Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций. Свидетельство ПИ № ФС77-34730 от 23.12.2008. «Альманах клинической медицины» с 2001 г. входит в Перечень ведущих российских рецензируемых научных журналов, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук, Высшей аттестационной комиссии (ВАК) Редакция не несет ответственности за содержание рекламных публикаций. Полная или частичная перепечатка или размножение каким-либо способом статей и иллюстраций допускается только с письменного разрешения редакции журнала «Альманах клинической медицины». Адрес редакции: 129110, Москва, ул. Щепкина, 61/2, корп. 8 Тел.: +7 (495) 688 32 41 Е-mail: [email protected] Редактор-корректор: Л.Ю. Заранкина. Дизайн и верстка: А.В. Васюк. Подписано в печать 11.09.2015. Формат 60×84/8. Гарнитура Minion Pro. Печать офсетная. Тираж 2000 экз. Заказ № 952. Отпечатано в ООО «Полиграфикс» на собственном оборудовании. Россия, Ярославская обл., г. Рыбинск, ул. Блюхера, 7 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40 НАУЧНЫЙ РЕДАКТОР ВЫПУСКА Белоусова Елена Александровна, д-р мед. наук, проф. Содержание История МОНИКИ Климова Г.Д. Сибирячка. Очерк об Анне Романовне Златкиной . . . . . . . . . 7 Актуальная проблема Ситкин С.И., Ткаченко Е.И., Вахитов Т.Я. Филометаболическое ядро микробиоты кишечника. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 Урсова Н.И. Иммунологическая функция интестинальной микрофлоры, ее нарушения и возможности коррекции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 Оригинальные статьи Богомолов П.О., Мациевич М.В., Кокина К.Ю., Кузьмина О.С., Коблов С.В., Воронкова Н.В., Петраченкова М.Ю., Буеверов А.О., Уварова О.В., Федосова Е.В., Трофимова М.Н., Безносенко В.Д., Кудрявцева Е.Н., Кондратенко Е.М., Горбунова Л.С., Шилкина И.М., Шешукова Т.Н., Ковалев И.Н., Садовская Г.В., Кошелева Н.В., Гумерова Ю.Ю., Азарова И.Н., Иванникова С.В., Черенкова Е.Н., Горшилина Н.А., Самсонян М.Л., Синицына В.А., Киян С.И., Кудря О.А., Чернявская Г.Г. Сокращенный курс «тройной» противовирусной терапии с телапревиром: принципы отбора пациентов . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 Гуров А.Н., Катунцева Н.А., Белоусова Е.А. Анализ заболеваемости, частоты госпитализаций и уровня летальности при патологии органов пищеварения в Московской области. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 Белякова С.В., Белоусова Е.А. Качество жизни больных хроническим панкреатитом в Московской области . . . . . . . . . 64 Гриневич В.Б., Сас Е.И., Кравчук Ю.А., Щербина Н.Н. Патогенетические основы комплексной терапии больных хроническим панкреатитом. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 2 Макарчук П.А., Цодикова О.М., Бузунова Ю.М., Белоусова Е.А. Некоторые аспекты лечения левостороннего язвенного колита . . . . . . . . . . . . 82 Мельникова Л.И., Ильченко Л.Ю. Опыт применения энтекавира у больных вирусным гепатитом B в условиях амбулаторно-поликлинической службы. . . . . . 90 Фомин А.М., Лобаков А.И., Титова Г.В., Захаров Ю.И. Оценка эффективности плазмосорбции (Liver Support) при печеночной недостаточности у больных с механической желтухой . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 Аллахвердян А.С., Мазурин В.С., Фролов А.В., Анипченко Н.Н. Возможности лапароскопии при лечении ахалазии кардии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 Аллахвердян А.С., Мазурин В.С., Анипченко Н.Н., Шабаров В.Л. Лапароскопическая фундопликация при лечении пищевода Барретта. . . . . . . . . . . . . 117 Амарантов Д.Г., Федорова Н.А. Разработка способа адаптации размеров лапаротомии к топографо-анатомическим параметрам живота больных тонкокишечной непроходимостью . . . . . . . . . . 121 Лекция, обзор Богомолов П.О., Мациевич М.В., Воронкова Н.В., Кузьмина О.С., Буеверов А.О. Хронический гепатит B у беременных: тактика назначения противовирусной терапии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126 Панкратов А.А., Хатьков И.Е., Израилов Р.Е., Капустин В.И., Мамонов Д.А. Возможность консервативного ведения закрытой и открытой травмы печени различной степени тяжести. . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 Клинические наблюдения Григорьев Н.С., Сидоренко А.Б., Лобаков А.И. Лапароскопическая холецистэктомия при полном обратном расположении внутренних органов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138 Дорогие читатели! В 2015 году ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и Екатерининской больнице – 240 лет. В юбилей хочется отметить достижения института, который является одной из ведущих клиник России и оказывает медицинскую помощь огромному региону с населением более 7 млн человек. Наш журнал – это отличная возможность показать успехи, достигнутые на текущий момент. Этот номер посвящен вопросам гастроэнтерологии и абдоминальной хирургии. От тесного контакта между специалистами этих двух профилей и их преемственности зависят успех лечения и качество жизни наших пациентов. Именно такой симбиоз достигнут в нашем институте, что позволяет нам справляться с самыми тяжелыми случаями. Целый ряд статей этого номера, посвященных успехам абдоминальной хирургии, показывает, как далеко продвинулись специалисты России в целом и МОНИКИ в частности в этом направлении и как много еще предстоит сделать. Уровень гастроэнтерологической заболеваемости растет из года в год. Это общемировая тенденция. Развитие и широкое использование новых лекарственных технологий в гастроэнтерологии, разработка молекулярных методов диагностики и лечения, совершенствование техники малоинвазивных операций на органах пищеварения становятся залогом успеха при оказании медицинской помощи больным этого профиля. Сегодня качество жизни – одна из важных составляющих медицинской помощи и один из основных критериев ее оценки. Не менее важны изучение и анализ основных эпидемиологических показателей: заболеваемости, смертности, уровня госпитализации и др. Весьма отрадно, что подобные работы по гастроэнтерологии ведутся в МОНИКИ и Московской области на высоком уровне. Клиника и кафедра гастроэнтерологии МОНИКИ, Московский областной гепатологический центр – признанные лидеры в России, имеющие безусловный приоритет в вопросах изучения эпидемиологии и качества жизни, а также ведения регистров больных по таким патологиям, как болезни кишечника, хронический панкреатит, вирусные гепатиты. Взаимоотношения человека и его микрофлоры – бурно развивающаяся область, открывающая огромные перспективы в поддержании гомеостаза человеческого организма, возможно, без лекарственных влияний. Статьи, помещенные в этом выпуске и посвященные данной проблеме, написаны с глубоким знанием вопроса, они насущны и в то же время немного фантастичны, увлекательны, а главное, заставляют думать о колоссальных возможностях организма, которые мы пока не умеем использовать. Проблема лечения вирусных гепатитов в ближайшие десятилетия не потеряет своей актуальности, поскольку уровень заболеваемости все еще остается высоким. Постоянно открывающиеся новые возможности в лечении, которые отражены в публикуемых статьях, позволяют надеяться на достижение значительных успехов, на снижение смертности от вирусных гепатитов. Благодаря усилиям специалистов МОНИКИ в нашем регионе ситуация улучшается. Представляется важным отметить, что гастроэнтерологическая служба Московской области активно развивается благодаря постоянной методической, клинической и научной помощи специалистов МОНИКИ. Практические врачи региона активно привлекаются к научной работе и вместе с научными сотрудниками института участвуют в международных проектах. Я благодарю авторов и редакторов журнала за очень интересный номер и надеюсь на дальнейшее сотрудничество. Главный редактор журнала «Альманах клинической медицины», директор ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, доктор медицинских наук, профессор Ф.Н. Палеев The scientific and practical journal Published since 1998 Founded and published by Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI), Moscow, Russian Federation Publication frequency: 8 issues per year Number 40 • August-September 2015 EDITOR-IN-CHIEF EDITORIAL BOARD Paleev Filipp Nikolaevich, MD, PhD, Prof. Belousova Elena Aleksandrovna, MD, PhD, Prof. Moscow, Russian Federation Moscow, Russian Federation Vatazin Andrey Vladimirovich, MD, PhD, Prof. Deputy Chief Editor Molochkov Anton Vladimirovich, MD, PhD, Prof. Moscow, Russian Federation Moscow, Russian Federation Vishnyakova Mariya Valentinovna, MD, PhD Managing Editor Voloshin Viktor Parfent’evich, MD, PhD, Prof. Moscow, Russian Federation Parpara Olesya Anatol’evna Moscow, Russian Federation Moscow, Russian Federation Gerasimenko Marina Yur’evna, MD, PhD, Prof. Moscow, Russian Federation EDITORIAL COUNCIL Agafonov Boris Valentinovich, PhD, Prof. Dreval’ Aleksandr Vasil’evich, MD, PhD, Prof. Moscow, Russian Federation Moscow, Russian Federation De Hert Stefan, MD, PhD, Prof. Egorov Viktor Ivanovich, MD, PhD Kalinin Arian Pavlovich, Corr. member of Russ. Acad. Sci., MD, PhD, Prof. Kotov Sergey Viktorovich, MD, PhD, Prof. Ghent, Belgium Moscow, Russian Federation Moscow, Russian Federation Moscow, Russian Federation Krasnopol’skiy Vladislav Ivanovich, Member of Russ. Acad. Sci., MD, PhD, Prof. Kulikov Dmitriy Aleksandrovich, PhD Kruglov Evgeniy Efimovich, MD, PhD, Prof. Moscow, Russian Federation Moscow, Russian Federation Moscow, Russian Federation Kushlinskiy Nikolay Evgen’evich, Corr. member of Russ. Acad. Sci., MD, PhD, Prof. Moscow, Russian Federation Onoprienko Gennadiy Alekseevich, Corr. member of Russ. Acad. Sci., MD, PhD, Prof. Moscow, Russian Federation Paleev Nikolay Romanovich, Member of Russ. Acad. Sci., MD, PhD, Prof. Moscow, Russian Federation Mazurin Valentin Sergeevich, MD, PhD, Prof. Ovezov Aleksey Muradovich, MD, PhD Moscow, Russian Federation Rogatkin Dmitriy Alekseevich, PhD Moscow, Russian Federation Rudenko Mikhail Vladimirovich, PhD, Prof. Moscow, Russian Federation Ryabtseva Alla Alekseevna, MD, PhD, Prof. Moscow, Russian Federation Moscow, Russian Federation Reinisch Walter, MD, PhD, Prof. Ursova Nataliya Igorevna, MD, PhD, Prof. Hamilton, Canada Shabalin Vladimir Nikolaevich, Member of Russ. Acad. Sci., MD, PhD, Prof. Moscow, Russian Federation Shakhova Nataliya Mikhaylovna, MD, PhD, Prof. Nizhniy Novgorod, Russian Federation Subscription index 81988 in the united Pressa Rossii catalogue The journal is indexed by Russian Index of Scientific Citation (RISC): www.elibrary.ru © 2015 MONIKI www.monikiweb.ru ISBN 978-5-98511-280-1 ISSN 2072-0505 Moscow, Russian Federation Fedorova Svetlana Ivanovna, PhD Moscow, Russian Federation Shatokhina Svetlana Nikolaevna, MD, PhD, Prof. Moscow, Russian Federation The journal is registered by Federal Service for Supervision in the Sphere of Telecom, Information Technologies and Mass Communications. Registration certificate ПИ № ФС77-34730 was issued on December 23, 2008. Since 2001 the Almanac of Clinical Medicine is included in the List of leading referred journals, re­ commended by VAK (Higher Attestation Committee) for publication of scientific results of dissertations for the degrees of doctors and candidates of sciences. Editorial board and the editors are not responsible for claims made in the advertisements published in the journal. All articles published in this journal are protected by copyright, which covers the exclusive rights to reproduce and distribute the article. No material published in this journal may be reproduced photographically or stored on microfilm, in electronic data base, on video discs, etc., without first obtaining written permission from the publisher (respective of the copyright owner if other than MONIKI). Editorial Office Almanac of Clinical Medicine, MONIKI, 61/2–8 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation. Tel.: +7 (495) 688 32 41 Е-mail: [email protected] Almanac of Clinical Medicine. 2015 August-September; 40 SCIENCE EDITOR Belousova Elena Aleksandrovna, MD, PhD, Prof. Content History of MONIKI Klimova G.D. Siberian. Essay on Anna R. Zlatkina. . . . . . . . . . . . . . 7 Actual issue Sitkin S.I., Tkachenko E.I., Vakhitov T.Ya. Phylometabolic core of intestinal microbiota . . . . 12 Ursova N.I. Immunological function of intestinal microflora, its abnormalities and possibilities of correction . 35 Articles Bogomolov P.O., Matsievich M.V., Kokina K.Yu., Kuz’mina O.S., Koblov S.V., Voronkova N.V., Petrachenkova M.Yu., Bueverov A.O., Uvarova O.V., Fedosova E.V., Trofimova M.N., Beznosenko V.D., Kudryavtseva E.N., Kondratenko E.M., Gorbunova L.S., Shilkina I.M., Sheshukova T.N., Kovalev I.N., Sadovskaya G.V., Kosheleva N.V., Gumerova Yu.Yu., Azarova I.N., Ivannikova S.V., Cherenkova E.N., Gorshilina N.A., Samsonyan M.L., Sinitsyna V.A., Kiyan S.I., Kudrya O.A., Chernyavskaya G.G. A short course of triple telaprevir-based antiviral therapy: the principles of patients selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 Gurov A.N., Katuntseva N.A., Belousova E.A. Analysis of prevalence, hospitalization rate and mortality levels related to gastrointestinal disorders in the Moscow Region . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 Belyakova S.V., Belousova E.A. Quality of life in patients with chronic pancreatitis in the Moscow Region . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 Grinevich V.B., Sas E.I., Kravchuk Yu.A., Shcherbina N.N. Pathogenetic rationale for combination therapy of patients with chronic pancreatitis. . . . . . . . . . . . . 72 Makarchuk P.A., Tsodikova O.M., Buzunova Yu.M., Belousova E.A. Some aspects of treatment for left-sided ulcerative colitis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82 Mel’nikova L.I., Il’chenko L.Yu. The experience of entecavir use in patients with hepatitis B viral infection on an outpatient basis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90 Fomin A.M., Lobakov A.I., Titova G.V., Zakharov Yu.I. The efficacy of plasma sorption (Liver Support) in liver failure in patients with mechanical jaundice. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 Allakhverdyan A.S., Mazurin V.S., Frolov A.V., Anipchenko N.N. Opportunities of laparoscopy in the treatment of esophageal achalasia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 Allakhverdyan A.S., Mazurin V.S., Anipchenko N.N., Shabarov V.L. Laparoscopic fundoplication in the treatment of Barrett’s esophagus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 Amarantov D.G., Fedorova N.A. Development of a method for adapting the size of laparotomy to topographic-anatomical parameters of the abdomen of patients with small bowel obstruction. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121 Lecture, review Bogomolov P.O., Matsievich M.V., Kokina K.Yu., Voronkova N.V., Kuz’mina O.S., Bueverov A.O. Chronic hepatitis B virus infection in pregnancy: strategies of antiviral therapy. . . . 126 Pankratov A.A., Khat’kov I.E., Izrailov R.E., Kapustin V.I., Mamonov D.A. The possibility of conservative management of blunt and penetrating liver trauma of various severity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 Clinical cases Grigor’ev N.S., Sidorenko A.B., Lobakov A.I. Laparoscopic cholecystectomy in situs inversus totalis viscerum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138 5 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 6 Памяти Анны Романовны Златкиной посвящается Анна Романовна Златкина – заслуженный деятель науки Российской Федерации, профессор. Столп российской гастроэнтерологии, ученый и клиницист в самом высоком понимании этих слов, основатель клиники гастроэнтерологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и всей гастроэнтерологической службы Московской области, она была известна гастроэнтерологам всей России и стран СНГ. Научные заслуги профессора Златкиной признаны не только в России, но и за рубежом – ее имя вошло в список 100 самых известных ученых Европы ХХ столетия. А.Р. Златкина создала научную школу, собрала коллектив клиницистов-единомышленников, ставший костяком клиники гастроэнтерологии, которой она руководила более 30 лет. С тех пор научные работы клиники отличаются современностью и актуальностью, базируясь не только на клинических постулатах, но и на глубоком изучении физиологии, морфологии, биохимии и иммунологии органов пищеварения. Научные направления формировались совместно с выдающимися отечественными физиологами: лауреатом Нобелевской премии академиком А.М. Уголевым и профессором Ю.М. Гальпериным. Анна Романовна умерла 25 декабря 2014 г. в возрасте почти 93 лет и похоронена в подмосковном Ногинске. В год 240-летия МОНИКИ этот номер журнала посвящается нашему учителю – Анне Романовне Златкиной. Ее ученики и последователи разбросаны по всей стране, а некоторые живут и успешно работают в Европе, США и Израиле. Широко известно имя Златкиной – как ученого. Но никто, кроме самых близких, не знает, как она этого достигла. О таких людях знают лишь внешнюю, официальную сторону жизни, которая на виду. А ведь Анна Романовна была очень интересным собеседником, твердым и волевым человеком с огромным жизнелюбием и интересом ко всему на свете. По желанию ее учеников и коллег я попросила Галину Даниелевну Климову, дочь Анны Романовны, написать воспоминания о маме и о семье, о том, как Анна Романовна стала тем, кем мы ее знаем и помним. 1922 – 2014 6 Е.А. Белоусова, ученица А.Р. Златкиной История МОНИКИ Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 7–11 Сибирячка Очерк об Анне Романовне Златкиной Г.Д. Климова С казать, что моя мама Анна Романовна Златкина любила свою профессию – значит, не сказать ничего. Она не могла жить без медицины, без клиники, без пациентов, без научных конференций. И не жила, потому что не умела… Даже тяжело больная, находясь в отделении реанимации, она держала под подушкой монографию «Болезни кишечника». Так и вижу картинку: за большим письменным столом, заваленным огромным количеством бумаг и бумажек вперемешку с монографиями, медицинскими журналами на русском и на английском, с авторефератами, статьями, блокнотами, записными книжками, ручками и карандашами (она великолепно ориентировалась в этом хаосе), сидит, низко склонившись, Анна Романовна… Переводит статью или пишет выступление для очередного заседания терапевтического общества, или готовит доклад для гастроэнтерологической школы в Пущино. Как она это любила! До самозабвения. В этом были смысл и радость, и наполненность ее жизни. С детства осознав себя сибирячкой, Анна Романовна не забывала об этом никогда. Возможно, суровый сибирский климат способствовал крепкому складу ее личности – жизнестойкой, оптимистичной, энергетически сильной. Возможно, эти качества были заданы особой комбинацией родительских генов или расположением небесных звезд. Кто знает? Г.Д. Климова Сибирячка. Очерк об Анне Романовне Златкиной Она родилась под Петропавловском (сейчас это территория Казахстана), в селе Пески в простой семье, где мама Федосья Захаровна Калганова занималась домашним хозяйством (в деревне это не только кухня, но и огород, и скотина, и полевые работы), а отец Роман Иванович Орешкин – по плотницкому делу, по столярному, по сапожному. Анечка, Анютка, Анёк-огонёк – как ласково называл ее отец – была второй дочкой Федосьи Захаровны, которая в свои двадцать лет осталась вдовой с двухлетней Соней на руках. Не устояв перед настойчивыми ухаживаниями приезжего из Тульской губернии Романа Ивановича Орешкина, работника ткацкой фабрики – видный был кавалер – вышла за него замуж, хотя он и был старше ее на шестнадцать лет. Вскоре на свет появилась Аня, Анна Романовна Орешкина. В начале 1920-х годов под Петропавловском много раз переворачивалась власть: то «красная», то «белая», то снова – «красная». Было тревожно. Роман Иванович засобирался в родные места, поближе к Москве, в Богородск. Он позвал за собой и жену Фенечку с дочкой Аней и падчерицей Соней. Договорились, что через полгода встретятся в Богородске (теперь уже – Ногинске), на Советской улице, где проживал Роман Иванович. Шел 1924-й год. Москва еще не проснулась, когда крепкая деревенская молодка пересекла Каланчевскую площадь. Только что не в зубах 7 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 7–11 тащила она прикрытую холстинкой корзину, деревянный чемодан и наперевес через плечо пару мешков с мукой. Вцепившись в подол цветастой юбки, сбоку поспевали за ней две дочки: старшая, светлоглазая и светловолосая Соня – с узлом – и темненькая младшая Аня – с медным чайником. Казалось, эти неказистые пожитки нисколько не обременяли, но свободно вмещали все их прошлое из далекой суровой Сибири, обещая продолжение здесь, в России, где жил Роман Иванович Орешкин. К нему и ехала Феня с детьми. Роман взял ее в «жёнки» по новому советскому обычаю: без священника, без родительского благословения и без штампа в паспорте. Жили уважительно, надежно, да и нельзя было иначе с этой домовитой и горячей Фенечкой. И Роман старался для семьи. Он любил рассказывать о городской жизни, о фабрике, – тосковал, наверное. Еще до революции семья Орешкиных перебралась из Тульской губернии в соседнюю Московскую, где размещались знаменитые на всю Россию мануфактуры текстильной империи фабрикантов Морозовых, производившие все: от бархата и шелка до муслина, ситца, сатина, бязи и прочих ходовых тканей. Уже в те годы красным вагоном громыхал по одноколейке трамвай, возивший через весь город, протянувшийся по левому берегу Клязьмы от села Глухова до села Истомкина, фабричных рабочих. Орешкины поселились в одной из многоэтажных – в четыре этажа – краснокирпичных рабочих казарм в Глухове, которые и сейчас вместе со старинными фабричными цехами – исторический памятник промышленной архитектуры – стоят на улице имени почившей Советской Конституции, которую пересекает улица со странно уцелевшим названием – Совнархозов. А рядом – 1-я, 2-я и 3-я улицы Текстилей. До отъезда в Сибирь Роман Иваныч работал на Богородице-Глуховской текстильной мануфактуре, в горячем красильном цеху, а для души – пел в церковном хоре при старообрядческой общине. Орешкины – как семья победившего гегемона – переселились из казармы в центр города, в мазанку, точнее – в баньку, стоявшую на отшибе в бывшей купеческой усадьбе. Когда Феня с детьми приехали на Советскую улицу, перед ней разверзлась бездна: у Романа Ивановича на тринадцати метрах жилплощади, кроме родителей, и венчанная жена Евдокия, и двое детей. А сам он – в запое. Такого обмана Феня ему не простила. Какими словами они объяснялись, не угадать, но семейное предание 8 таково: как только Роман перешагнул порог, пригнувшись, чтоб не удариться о низкую притолоку, Фенечка налетела на него и влепила с размаху такую пощечину, что он – с ног долой, и разбил о дверной косяк затылок, пришлось срочно везти в больницу и зашивать. На обратном пути он говорил: – Не серчай, жёнка. Потерпи чуток, я их к тетке свезу, в деревню. Чужие мы друг дружке, не живем – маемся. Разве бы от хорошей жизни я в Сибирь сбежал натурально как каторжник? Но вот тебя, слава богу, встретил, и дочкой Анной мы связаны. Тебя люблю, а от тебя – и твоих дочек, потому что – твои. Прости меня, Феня. Жить буду только с тобой. И слово свое сдержал. Но той прежней надежной жизни, ради которой Федосья Захаровна с дочерьми махнула через всю страну, не вышло. Что-то разладилось в семейном механизме. Радость что ли ушла? Жизнь протекала унылая и бедная. Роман Иванович пил все больше и от того становился все злее. Он не прощал дочкам, что отличницы. Когда Соню в школе наградили новым портфелем, он изрубил его топором. Когда Ане за отличную успеваемость подарили лыжи, отец сжег их. – Все, хватит, девки, пора к станку! Пора в шпульницы, в ткачихи! Умней отца вам не быть, это неправильно и даже вредно. Феня, бросаясь на него, кричала: – Последнюю рубашку продам, на черном хлебе с водой жить буду, но дети мои и в Москву поедут, и учеными станут. Еще попомнишь мои слова! Оказывается, у Фени была мечта. Однажды к ним в Пески приехали две молодые женщины. Издалека было видно, городские: стриженные, в туфлях и с маленькими, почти игрушечными, кожаными чемоданчиками. День, два, три ходили из дома в дом, пока всех не обошли. Это были врач и медсестра из райцентра – они делали прививки против оспы. Феню сильно впечатлили белые халаты. – Что это за жизнь? Что за работа такая? Чтобы каждый день в белых халатах, да в чистых! Как богини. Тогда же она поклялась перед семейной иконой Николая Чудотворца: и Соня, и Аня будут так жить и так работать – в белых халатах. Когда Роман позвал за собой, Феня ехала не только к нему. Она отправилась за новой жизнью. Ей, может быть, больше бабьего счастья хотелось выучить дочерей. А в Сибири, по ее представлению, учиться было негде. Степь, голая степь – до неба, История МОНИКИ Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 7–11 глазом не окинуть. Всю жизнь она благодарила Романа Иваныча: – Спасибо, что вывез из Сибири, а то бы и по сей день в колхозе коровам хвосты крутили, хотя, конечно, и там не пропали бы. Может быть, и девочки мои тоже бы выучились на агронома или на зоотехника. Она прикидывала скроенную по советскому лекалу несостоявшуюся сибирскую жизнь. – Нет, хорошо, что все-таки вывез нас из Сибири. Это была главная заслуга Романа Ивановича перед семьей. Но он об этом так и не узнал, потому что скоропостижно умер прямо в застолье, на поминках своего трехлетнего крестника. А Фенечкина мечта сбылась – обе дочки стали врачами: Соня возглавляла санэпидстанцию во Львове, а Аня стала известным на всю страну профессором. Но это случилось через много-много лет. Зимой в школу девочки ходили по очереди, так как валенки были одни на двоих. Но учились обе отлично. Старшая Соня поступила в Первый медицинский институт, а через год и младшая Аня стала студенткой Гидрометеорологического института по специальности океанология. И если Соня училась с большим интересом, то у Ани отношения с океанологией почему-то не сложились. Поняв, что это ошибка, она через полгода ушла из института, вернулась в Ногинск и устроилась на работу в регистратуру детской поликлиники – разносила по кабинетам истории болезней. В Ногинске практиковали замечательные педиатры, унаследовавшие лучшие традиции дореволюционной русской медицины. Их имена знали в городе все: Евгений Васильевич Лескин, Антонина Ивановна Волкова, Нина Федоровна Ксенофонтова и другие. Аня видела их каждый день, наблюдала и буквально впитывала в себя их отношение к работе и, конечно, к пациентам. Рассказы Сони о студенческой жизни, о лекциях известных московских профессоров производили на Аню сильное впечатление. Она стала читать книги по медицине, учебники, которые привозила Соня, главным образом по терапии. Ей не терпелось поскорей поступить в медицинский институт, чтобы выучиться на врача. Она почувствовала: вот ее призвание, и готова была служить медицине. Это решило дальнейшую судьбу. И в этот раз она не ошиблась. Учеба в институте пришлась на годы Великой отечественной войны. Как и все студентки, она так же голодала и мерзла, так же рыла зимой Г.Д. Климова Сибирячка. Очерк об Анне Романовне Златкиной 1941 года оборонительные рвы на подступах к Москве. При этом училась с большим рвением и только на «отлично». Энергичная, упорная, старательная, Аня Орешкина выделялась среди однокашников. Профессор А.Л. Мясников предложил ей держать экзамен к нему в ординатуру и потом не раз подшучивал: – Фамилии у нас очень выразительные: ты – Орешкина, я – Мясников … хорошо, что не хирург. Аня Орешкина благоговела перед этим выдающимся человеком, создавшим отечественную школу терапевтов. При случае с гордостью говорила: я – ученица Александра Леонидовича Мясникова. Много позже Анна Романовна с большой благодарностью произносила имя выдающегося терапевта и клинициста, академика Евгения Михайловича Тареева, который выступал на защите ее докторской диссертации и положительно оценил ее исследования. Первое место в шкале ее жизненных ценностей всегда занимала работа – гастроэнтерологическая клиника МОНИКИ. Клиника была первым домом и первой семьей, а свой личный дом и своя семья – на втором плане. Конечно, ей очень повезло с мужем. Судьба послала нужного человека. Даниель Федорович Златкин, по специальности инженер-строитель, фронтовик, очень трепетно относился к жене. Многие домашние заботы и дела – без лишних слов и без пафоса – брал на себя. Очень гордился, что жена – профессор. И никаких комплексов по этому поводу не испытывал, не соперничал и не выяснял: кто главный, у кого какая зарплата. С пониманием и большим уважением помогал печатать тексты, строить диаграммы, выверять статистику и… готовить обеды. В квартире не переставая звонил телефон: кого-то проконсультировать, кого-то госпитализировать. Она старалась не отказывать, пристраивала и помогала даже когда распалась большая страна и пациенты стали гражданами других государств. Она помнила многих не только по истории болезни, но и по именам. Отношения с некоторыми пациентами сохранялись многие годы. Совсем недавно, за год до ее кончины, вдруг раздался звонок из Мюнхена. Оказалось, это давнишний пациент, художник Слава Бирюков, которого она когда-то вылечила, разыскивает своего доктора, чтобы прислать в подарок картину… И прислал. 9 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 7–11 Были и другие знаменитые пациенты, ставшие друзьями: поэты Роберт Рождественский, Александр Ревич и Кирилл Ковальджи, композиторы Никита Богословский и Марк Фрадкин, художник Олег Комов, скульптор Николай Никогосян. Но все знали, что звонить Анне Романовне можно только до девяти вечера, потому что она – типичный «жаворонок», ложится рано и встает рано. Такой режим неукоснительно соблюдался всю жизнь, и это помогло сохранить здоровье и ту удивительную витальность – дар Божий, который поражал окружающих. Наверное, лет двадцать она ежедневно выходила из дома в шесть утра, когда открывалось метро, чтобы одной из первых рассекать дорожки плавательного бассейна «Чайка», а после – в клинику. Зимой по воскресеньям любила лыжные прогулки в Салтыковке или в Сокольниках – была фанатом свежего воздуха и спорта. Несмотря ни на что, не раз очень тяжело болела, перенесла десять полостных операций, но всегда держалась мужественно и стойко, не перекладывая болезнь и немощь на плечи близких. Когда в пятьдесят лет Анна Романовна впервые села за руль своей желтой «копейки», начался новый этап жизни всей семьи. Она стала семейным шофером – на дачу в Полушкино и обратно. Даниель Федорович, как неиграющий тренер, сидел рядом. Анна Романовна водила очень неуверенно и очень рискованно. Но Ангел-хранитель ее не покидал, и никаких серьезных аварий, к счастью, никогда не было. Однако в восемьдесят два года с машиной все-таки пришлось расстаться. Она плакала… Ведь это было прощание не только с «железкой», но и с тем образом активной жизни, который она сама выстроила, выстрадала, заработала. Смириться было трудно. А как она любила путешествия! И командировки! Однажды она заболела тяжелой вирусной инфекцией, и дома все умоляли отказаться от очередной командировки в Берлин. Она вроде бы понимала, что слаба и чувствует себя неважно… Но вдруг сообщила: завтра ее неожиданно забирают в Пущино, пришлют машину, и там на свежем воздухе она скорей выздоровеет. Позднее открылось, что это все-таки было не Пущино, а тот самый Берлин, о чем красноречиво говорила виза в паспорте. Она вернулась здоровой и счастливой. Как большинство советских людей, Анна Романовна была довольно неприхотлива и аскетична в быту. Любила простую еду: квашеную капусту, картошку, отварную свеклу, рыбу и сухое 10 вино. Сама прекрасно варила борщ с черносливом – фирменное блюдо. Как истинный гастроэнтеролог, ела понемногу, ограничивала себя и всех домашних в сладком и жирном. Но больше всего любила кружевные блины и пироги с капустой, которые пекла ее мама, Федосья Захаровна. Надо сказать, что Федосья Захаровна была беззаветно предана своей Анечке, которую и любила, и жалела, и помогала ей до последних дней своей недолгой жизни. Она часто называла дочку труженицей. Из ее уст это звучало не только уважительно, но и очень сочувственно. Анна Романовна много читала и следила за новинками литературы. До сих пор на даче хранится подписка журнала «Иностранная литература» с 1960 года. Одним из любимых романов стал «Чайка по имени Джонатан Ливингстон» Ричарда Баха. Она и сама, наверное, хотела бы превратиться в эту легендарную чайку, которая летала выше других… Может быть, поэтому она любила эти мои стихи: cd На острова мне, на острова, где в звездах морских зелена трава. Разлуки хлебнув, как соленой волны, навылет, навыворот, на валуны. Здесь – птичьи базары. Здесь – море чаек охвачено криками чрезвычаек. Здесь в перерыве покажут сон о чайке по имени Джонатан Ливингстон, чьи дерзкие несоразмерны крыла: на воробьишку и на орла, чтоб в небо чистейшей воды напрямик... А я так легка на подъем и мала! Но есть в сердце воздух, а в воздухе – крик: на материк, на материк... Живя на Таганке, Анна Романовна часто ходила в театр к Юрию Любимову. Ходила на «лишний билетик». Для этого надевала замечательный большой белый берет, в котором была неотразима, и «лишний билетик» всегда находился… или билетерши, узнававшие ее, предлагали приставной стул. Ее друзьями были в основном коллеги по институту: Е.В. Вербенко (ближайшая подруга), В.И. Францев и его жена Елена Евгеньевна, Н.Р. Палеев, Л.А. Эндер, В.Ю. Островский и другие. Их сблизила не только работа: почти все одновременно приобрели через профком История МОНИКИ Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 7–11 машины и сели за руль, вместе организовали группу английского языка… В общем, дружили домами и семьями. Анна Романовна очень ценила многолетнюю дружбу и профессиональное общение с Л.И. Аруином, В.С. Смоленским, Я.С. Циммерманом из Перми, А.В. Фролькисом из Петербурга, В. Кулик из Льежа (Бельгия) и другими. Она опекала и воспитывала своих учеников и последователей, среди которых Е.А. Белоусова, возглавляющая сейчас гастроэнтерологическую клинику МОНИКИ. Анна Романовна Златкина прожила долгую, трудную, но очень счастливую жизнь. Она состоялась как личность и как профессионал высокого класса. Но жизнь ее – не в физическом смысле – кончилась ровно в тот день, когда она перестала работать в клинике. Ее как будто отключили от важнейшей системы жизнеобеспечения. Может быть, поэтому Анна Романовна не отказывалась при случае «подлечиться» в клинике, хотя отлично понимала: вряд ли ей станет лучше. Но еще раз вернуться в родные стены, еще раз увидеть лица людей, с которыми столько связано и столько пережито, было для нее целительно, дорого и… необходимо. Не все понимали это. Но руководство института и клиники никогда не отказывало ей, здесь ее принимали и лечили словом и делом. Мы с благодарностью помним об этом. Последние девять лет, когда мама практически не выходила из дома, а по квартире перемещалась в ходунках, стали не просто тяжким временем доживания, но и просветления, терпения и смирения. Мама очень изменилась. Она стала молиться. Отец Павел (Конюхов), который служит в одном из самых древних московских храмов – Трифона в Напрудном, что почти на территории МОНИКИ, за месяц до кончины соборовал маму и сказал мне, что раба Божия Анна вполне готова и обитает уже в других пределах… cd Только мама приучала любить оливки, по-русски – маслины. В упрямстве ослином я бежала этой культурной прививки за тридевять жарких земель, в рощи оливковых олеографий, выстроенных в каре, где любое древо – библейских плодов колыбель, на аттестат зрелости сдавших в ноябре. Только мама почти до зимы Серой Шейкой плескалась в пруду и, лыжню проложив ни свет, ни заря вкруг Новоспасского монастыря, себя не тратила на ерунду. По цвету лица узнавала гастрит, и разные язвы, колиты, особенно в марте: покажите язык, – говорит – рельеф как на географической карте… И все кого-то спасала, ученые книги писала, так впряглась, так работала на ура – рабочая лошадь вышла в профессора. Но теперь – ореховой легче скорлупки – она крутит на чистом пуху головой наподобие допотопной голубки – ее из ковчега выпустил Ной, чтоб гулила дочкой моей родной А я мычу, неисправно молчу до самых азов любви: мама, горячая моя точка, мама, последняя моя отсрочка, поживи еще, поживи! Siberian Essay on Anna R. Zlatkina G. Klimova 11 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 12–34 Филометаболическое ядро микробиоты кишечника Ситкин С.И. • Ткаченко Е.И. • Вахитов Т.Я. Авторы обсуждают теорию сверхорганизма человека и его микробиоты (микробиома), мутуалистические взаимоотношения между которыми реализуются в пределах оси «микробиота – кишечник – мозг», включающей в себя эндокринные, иммунные и нейрогуморальные пути. Представлены новейшие концепции энтеротипов микробиома и ключевой микробиоты кишечника (ядра микробиоты), важные для понимания роли симбиотических микроорганизмов в жизнедеятельности организма человека, объяснения патогенеза многих хронических заболеваний человека (не только гастроэнтерологических), а также поиска эффективных терапевтических мишеней. Показана перспективность функционально-ориентированных подходов к изучению микробиоты, позволивших выдвинуть концепцию филометаболического (филофункционального) ядра, представляющего собой набор эволюционно стабильных видов микроорганизмов, отвечающих за большинство основных функций микробиоты, таких как ферментация полисахаридов (гликанов), продукция короткоцепочечных жирных кислот (бутират, пропионат, ацетат), утилизация водорода, продукция лактата, метаболизм аминокислот, желчных кислот, холина, продукция витаминов и некоторых биологически активных соединений – противовоспалительных, антимикробных, иммуностимулирующих. Авторами впервые описаны основные функциональные группы микроорганизмов филометаболического ядра микробиоты кишечника, обеспечивающие ключевые метаболические функции, а также ведущие характеристики самого филометаболического ядра. Обсуждаются перспективы коррекции состава и функций филометаболического ядра микробиоты с помощью принципиально нового класса терапевтических агентов – метабиотиков. Выдвинуто предположение, что соотношения между основными компонентами ключевой микробиоты кишечника Человек как сверхорганизм Организм человека содержит триллионы микроорганизмов, общее количество которых более чем в 10 раз превышает число его собственных клеток, при этом общая масса всей микробиоты человека составляет от 1 до 3% массы его тела. Видовое разнообразие микробиоты измеряется четырехзначным числом (более 1000 видов), а совокупное количество ее генов (микробиом) – семизначным (около 3,3 млн генов), превышая по численности геном человека в 150 раз [1, 2, 3, 4]. 12 отражают фундаментальные процессы, связанные с взаимодействием микробиоты и организма человека, и могут служить эффективными биомаркерами дисбиотических состояний, определяющих развитие той или иной патологии. Например, соотношение между бактероидами и бутират-продуцирующими бактериями, косвенно указывающее на общее количество микробных генов, может быть использовано как для оценки выраженности хронического воспаления различной локализации (от воспалительных заболеваний кишечника до воспалительных изменений в жировой ткани, связанных с метаболическим синдромом), так и для контроля эффективности проводимой терапии. Ключевые слова: биомаркеры дисбиоза кишечника, бутират-продуцирующие бактерии, ключевая микробиота кишечника, метабиотики, филометаболическое ядро микробиоты, функциональные группы микроорганизмов, энтеротипы. Среди всех биотопов организма человека кишечник имеет особое значение, поскольку именно его слизистая оболочка представляет собой наиболее мощный «интерфейс обмена данными» между организмом-хозяином и микробиотой; кроме того, 70% всех микроорганизмов, населяющих организм человека, обитают в толстой кишке [5]. Микробиота кишечника выполняет в организме человека целый ряд важнейших функций, которые условно можно подразделить на 3 основные категории – метаболические, защитные Актуальная проблема Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 12–34 и трофические (структурные) функции [6, 7, 8]. Функциональные возможности микробиоты кишечника сопоставимы с деятельностью целого органа. Так, например, только по своей метаболической активности микробиота вполне может конкурировать с печенью [9]. Этот факт дал основание говорить о микробиоте как о полноправном, хоть и «невидимом» (англ. hidden), метаболическом органе, в свое время незаслуженно «забытом», «обделенном вниманием» (англ. neglected) [10, 11, 12, 13, 14]. Учитывая ключевую роль симбиотической микробиоты (в первую очередь микробиоты кишечника) в обеспечении гомеостаза не только желудочно-кишечного тракта, но и организма в целом, сегодня многие ведущие исследователи рассматривают организм человека (и других млекопитающих) как некий «сверхорганизм» («суперорганизм», «метаорганизм»), совокупный геном которого (хологеном) представлен его собственным геномом и микробиомом – коллективным геномом населяющих его прокариотов, преимущественно бактерий и архей [15, 16, 17, 18, 19, 20]. Отметим: человек при этом не является исключением, поскольку, согласно современным представлениям, сверхорганизмами являются большинство, если не все населяющие планету животные и растения [21]. Концепция сверхорганизма, в котором гены человека тесно взаимодействуют с микробиомом, была разработана на основе метагеномных, метатранскриптомных, метапротеомных и метаболомных исследований, связавших функциональную активность микробиоты и метаболизм человека (рис. 1) [22, 23, 24, 25]. Кишечник (прежде всего толстая кишка) в таком сверхорганизме представляет собой своеобразный биореактор с практически неограниченным метаболическим потенциалом, определяемым возможностями именно микробиома [1]. Взаимодействие микробиоты и организма осуществляется на принципах мутуализма (лат. mutulis – взаимный, mutuari – занимать, заимствовать), отражающих наиболее совершенную форму симбиоза, при которой пользу извлекают как человеческий организм, так и представители микробиоценоза кишечника [26]. По мнению L. Dethlefsen и соавт., общая эволюционная «судьба» людей и их симбиотических бактерий, взаимоотношения между которыми строятся на основе мутуализма, имеет важное значение для поддержания здоровья человека, а экологические и/или генетические изменения, способствующие разобщению человека и микробиоты, могут привести к развитию заболеваний [27]. Ситкин Станислав Игоревич – канд. мед. наук, доцент, вед. науч. сотр. лаборатории микробиологии1 ** 197110, г. Санкт-Петербург, ул. Пудожская, 7, Российская Федерация. Тел.: +7 (812) 543 95 38. Е-mail: [email protected] Ткаченко Евгений Иванович – д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней2 Вахитов Тимур Яшэрович – д-р биол. наук, начальник лаборатории микробиологии1 ФГУП «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» ФМБА России; 197110, г. Санкт-Петербург, ул. Пудожская, 7, Российская Федерация 1 ГБОУ ВПО «СевероЗападный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России; 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41, Российская Федерация 2 Организм человека «сотрудничает» с микробиотой благодаря явлению метаболической интеграции, существование которого недавно было постулировано отечественными учеными на основании многолетних исследований в области медицины критических состояний [28]. Человек получает от микроорганизмов целый ряд ключевых метаболитов, не только поддерживающих его энергетический баланс (короткоцепочечные жирные кислоты и др.), но и активно участвующих в регуляции экспрессии его генов (например, генов цитохромов P450 в микросомах печени, ответственных за детоксикацию ксенобиотиков), нейротрансмиссии (гамма-аминомасляная кислота, глицин, глютаминовая кислота, метаболиты триптофана и серотонина), иммуномодуляции (гистамин) и других регуляторных и сигнальных процессах (норадреналин, адреналин) [29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36]. Сегодня при развитии концепции сверхорганизма для объяснения патогенеза многих хронических заболеваний человека (не только гастроэнтерологических) и поиска эффективных терапевтических мишеней активно используется понятие оси «микробиота – кишечник – мозг» (рис. 2) [37, 38]. Эта ось включает в себя эндокринные (кортизол), иммунные (цитокины) и нейрогуморальные пути (n. vagus и нервная система кишечника). Кортизол, секреция которого регулируется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осью, влияет на модуляцию иммунного ответа, проницаемость и барьерную функцию кишечника. Короткоцепочечные жирные кислоты и нейроактивные метаболиты микробиоты, Микробиом Геном человека (генетическое разнообразие микроорганизмов) (гены и генетические элементы) А Б Взаимодействие Генно-метаболические сети Пища Ксенобиотики Здоровье Болезни Рис. 1. Функциональная метагеномика суперорганизма (Источник [23] с изменениями) Ситкин С.И., Ткаченко Е.И., Вахитов Т.Я. Филометаболическое ядро микробиоты кишечника 13 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 12–34 Мозг: вегетативная дисфункция + психосоматическая коморбидность КВГ Провоспалительные цитокины Микробиота Активация тучных клеток Кишечник: вегетативная дисфункция + воспаление низкой степени активности Пищевые антигены Гистамин Триптаза СРК Рис. 2. Ось «микробиота – кишечник – мозг» при синдроме раздраженного кишечника (Источник [37] с изменениями); СРК – синдром раздраженного кишечника, КВГ – кортикотропин-высвобождающий гормон в свою очередь, модулируют центральную нервную систему. В частности, показано, что микробиота достоверно влияет на серотонин­ ергическую нейротрансмиссию в центральной нервной системе с участием нейрогуморальных механизмов, связанных с метаболизмом триптофана (прекурсора серотонина) [34]. Микробное разнообразие желудочно-кишечного тракта Микробиота желудочно-кишечного тракта представляет собой сложнейшую саморегулирующуюся микробную экосистему, в составе которой находится до 10¹⁴ микроорганизмов. Количество микробных клеток и видовое разнообразие различных отделов желудочно-кишечного тракта сильно различаются. Бактерии (Bacteria) при этом составляют более 99% прокариотической части микробиоты, археи (Archaea) – менее 1% (0,04–0,8%) [2, 39]. Эукариотическая часть гастроинтестинальной микробиоты представлена грибами (преимущественно Candida spp.) и простейшими. Помимо прокариот и эукариот желудочно-кишечный тракт населяют вирусы (в основном бактериофаги) [40]. 14 В желудке представлены бактерии, хорошо переносящие кислую среду, – фирмикуты (Streptococcus, Lactobacillus, Veillonella), некоторые актинобактерии, бактероиды (Prevotella), протеобактерии (Helicobacter) и фузобактерии [41]. В кислой среде (по крайней мере, при pH < 4) количество микроорганизмов, как правило, не превышает 10³ г-¹ (КОЕ/мл). Однако у тех индивидуумов, значения внутрижелудочного pH которых выше 4, число бактерий может достигать 10⁵–10⁶ г-¹ [40]. По видовому разнообразию внутрипросветная и пристеночная микробиоты в целом сходны; исключение составляет, пожалуй, один микроорганизм – Helicobacter pylori, специфичный именно для слизистой оболочки желудка [42]. В тонкой кишке, особенно в ее дистальных отделах, где pH достигает нейтральных и даже слабощелочных значений, количество микроорганизмов может насчитывать 10⁷ и даже 10⁸–10⁹ г-¹. Микробиота тонкой кишки представлена в основном фирмикутами (представители родов Lactobacillus, Streptococcus, Enterococcus, в том числе E. faecalis и E. gallinarum, Veillonella), актинобактериями, бактероидами, протеобактериями (Escherichia coli). В состав внутрипросветной микробиоты входят преимущественно факультативные анаэробы – стрептококки, энтерококки, E. coli, в то время как облигатные анаэробы – Bacteroides spp. (например, B. vulgatus), Clostridium spp., Collinsella aerofaciens, Peptostreptococcus и другие виды (Bifidobacterium, Eubacterium, Propionibacterium) – ассоциированы в основном со слизистой оболочкой тонкой кишки [40, 43]. Наибольшее количество микроорганизмов обитает в толстой кишке – до 10¹¹–10¹² г-¹, что составляет около 70% всех микроорганизмов, населяющих организм человека [5]. Исследования, основанные на современных генетических (культурально-независимых) методах, таких как флюоресцентная гибридизация in situ (FISH), полимеразная цепная реакция в режиме реального времени и др. (метагеномика), показали, что микробиота кишечника представлена десятью основными типами (филумами) бактерий – Actinobacteria, Bacteroidetes, Cyanobacteria, Firmicutes, Fusobacteria, Len­ tisphaerae, Proteobacteria, Spirochaetes, Syner­ gistetes и Verrucomicrobia, а также одним типом домена Archaea – Euryarchaeota [4, 44, 45, 46]. При этом Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria и Proteobacteria являются доминирующими бактериальными группами, отвечая за состав Актуальная проблема Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 12–34 80–99% микробиоты кишечника здоровых лиц [4, 44, 47]. Считается, что во взрослой популяции в составе микробиоты толстой кишки преобладают фирмикуты, а у детей и, возможно, пожилых и престарелых людей доминируют бактероиды. Соотношение Firmicutes/Bacteroidetes у взрослых составляет около 4–6, достигая значений 10 и выше, в то время как у детей оно, как правило, меньше и может не превышать 1 [48]. Однако о каких-либо общих закономерностях возрастных изменений данного соотношения говорить еще рано, поскольку исследования малочисленны, а их результаты противоречивы [49, 50]. Уменьшение соотношения Firmicutes/ Bacteroidetes наблюдается при воспалительных заболеваниях кишечника, особенно у пациентов с активным процессом [51]. При избыточном весе и ожирении соотношение Firmicutes/ Bacteroidetes, наоборот, может увеличиваться, прежде всего за счет уменьшения доли бактероидов [52]. Если говорить о родах бактерий, то представители немногим более 10 родов (Alistipes, Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium, Collinsella, Eubacterium, Faecalibacterium, Parabacteroides, Prevotella, Roseburia, Ruminococcus и некоторые другие) отвечают примерно за 70–90% всего состава микробиоты кишечника [2, 53, 54, 55, 56, 57]. Основными и практически единственными представителями архей в микробиоте кишечника выступают метаногены (доминирующий вид – Methanobrevibacter smithii), общее количество которых может колебаться от 10⁷ до 10¹⁰ г-¹ [57, 58, 59, 60]. Эукариоты в кишечнике представлены преимущественно дрожжеподобными грибами рода Candida, встречающимися у 70% здоровых людей [61, 62], а также простейшими; вирусы – бактерио­ фагами [63, 64]. Микробное разнообразие кишечника велико и может достигать по некоторым оценкам 3–5 тысяч видов микроорганизмов, причем многие виды еще даже не изучены [65]. Метагеномные исследования показывают, что на видовом уровне экосистема толстой кишки здоровых людей представлена 1000–1200 филотипами, каждому из которых соответствуют группы последовательностей 16S рибосомной рибонуклеиновой кислоты (рРНК), совпадающие на 97–99%. При этом подавляющее большинство микроорганизмов (75–80%), населяющих кишечник человека, не поддаются (или плохо поддаются) микробиологическому культивированию и могут быть Ситкин С.И., Ткаченко Е.И., Вахитов Т.Я. Филометаболическое ядро микробиоты кишечника исследованы только с помощью генетических методов [4, 44, 66, 67, 68, 69, 70]. Энтеротипы микробиома кишечника человека В 2011 г. на основании данных метагеномных исследований, охватывающих несколько континентов, международная группа исследователей продемонстрировала существование трех энтеротипов в микробиоме кишечника человека, различающихся по видовому и функциональному составу [46]. Каждый из этих трех энтеротипов может быть идентифицирован по преобладанию одного из трех бактериальных родов: Bacteroides (энтеротип 1), Prevotella (энтеротип 2) и Ruminococcus (энтеротип 3). По мнению авторов, существование энтеротипов не ограничивается микробиомом человека, подобное явление может наблюдаться и у животных. Энтеротип 1 обогащен представителями тесно связанных родов Bacteroides и Parabacteroides, получающих энергию преимущественно за счет ферментации углеводов и белков. Эти микроорганизмы обладают мощным сахаролитическим потенциалом – их геном обогащен генами галактозидаз, гексозаминидаз и протеаз, а также генами ферментов гликолиза и пентозофосфатного пути окисления глюкозы [71]. Энтеротип 2 обогащен видами, относящимися к родам Prevotella и Desulfovibrio, которые способны синергично деградировать гликопротеины муцина слизи кишечника: Desulfovibrio может повысить скорость десульфатации муцина представителями Prevotella за счет утилизации образующегося сульфата [72]. Интересно, что роды Prevotella и Bacteroides сосуществуют, как правило, только если в составе микробиоты кишечника преобладают Firmicutes. Если же доминантным типом выступают Bacteroidetes, то эти два грамотрицательных рода, по сути, являются взаимоисключающими [3]. Возможно, это правило распространяется только на микробиоту городских жителей индустриальных стран. Так, например, в составе микробиоты жителей сельских районов Папуа – Новой Гвинеи роды Prevotella и Bacteroides успешно сосуществовали, несмотря на преобладание фирмикутов, причем представители каждого рода присутствовали не менее чем в 80% исследованных образцов фекалий [73]. Энтеротип 3 обогащен прежде всего представителями порядка Clostridiales (тип Firmicutes) – родов Ruminococcus (семейство Ruminococcaceae) и Blautia (семейство Lachnospiraceae). Кроме того, 15 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 12–34 с энтеротипом 3 тесно связана еще одна муцинутилизирующая бактерия – Akkermansia muciniph­ ila, относящаяся к типу Verrucomicrobia [74, 75]. По мнению M. Arumugam и соавт., энтеротипы, скорее всего, не связаны ни с особенностями диеты организма-хозяина, ни с его полом, возрастом или индексом массы тела [46]. Связь между энтеротипами и национальной принадлежностью также кажется сомнительной, хотя энтеротип 1, возможно, несколько чаще встречается в японской популяции. Несмотря на то что энтеротипы не связаны с указанными свойствами (признаками) организма человека, принадлежность к тому или иному энтеротипу может определяться сложным сочетанием функциональных параметров организма-хозяина, реактивностью его иммунной системы, физиологическими особенностями желудочно-кишечного тракта (время транзита, уровень внутрипросветного pH и др.). Наличие трех основных энтеротипов не противоречит концепции функциональной избыточности микробиоты и может быть связано с тремя различными путями утилизации водорода в кишечнике. В пользу этой гипотезы, в частности, свидетельствуют данные о различной частоте встречаемости видов Methanobrevibacter (метаногенные археи) и Desulfovibrio (сульфат-редуцирующие бактерии) у лиц с разными энтеротипами. Перспективы данного открытия авторы связали с потенциальной возможностью использования энтеротипов в качестве диагностических и прогностических инструментов, например, при колоректальном раке и различных метаболических расстройствах (метаболический синдром, ожирение, сахарный диабет, сердечно-сосудистая патология), а также для идентификации в популяции групп, по-разному реагирующих на диету или лекарственные препараты [46]. Последующие метагеномные исследования частично подтвердили правомерность подобного (биоинформатического) подхода к классификации представителей микробиома кишечника, однако число возможных кластеров, или энтеротипов, у разных авторов различалось, варьируя от 2 до 4 и более. Так, в исследовании G.D. Wu и соавт. фактически удалось подтвердить существование только двух кластеров, первый из которых представлял собой сочетание энтеротипа 1 (Bacteroides) с энтеротипом 3 (Ruminococcus), поскольку отличительные признаки последнего были крайне слабо выражены, а второй соответствовал энтеротипу 2 (Prevotella) [76]. При этом указанные энтеротипы были строго связаны с характером питания 16 исследуемых лиц, что не соответствовало первоначальному предположению M. Arumugam и соавт. [46] об отсутствии зависимости энтеротипов от диетических особенностей организма-хозяина. Энтеротип Bacteroides был ассоциирован с длительным употреблением животных белков, аминокислот и насыщенных жиров, характерным для «западных» диет с высоким уровнем потребления мяса. Энтеротип Prevotella, напротив, был связан с употреблением углеводов и простых сахаров, что указывало на его связь с углеводной диетой, типичной для представителей «аграрных» популяций. Если связь энтеротипов с особенностями питания и заболеваниями, ассоциированными с диетами «западного типа», подтвердится, авторы не исключают возможности профилактической/терапевтической модуляции микробиома (вплоть до изменения энтеротипа) с помощью долгосрочных диетических мероприятий [76, 77]. Интересно, что другое исследование, проведенное еще до выдвижения гипотезы о существовании энтеротипов, показало аналогичную связь между составом микробиома кишечника и особенностями питания детей из европейского города (Флоренция, Италия) и детей из африканской деревни (деревня Булпон, Буркина-Фасо, Западная Африка) [78]. В микробиоме европейских детей, потреблявших пищу с высоким содержанием животных белков и жиров, доминировали таксоны, характерные для энтеротипа Bacteroides. В микробиоме африканских детей, диета которых отличалась высоким содержанием пищевых волокон и низким содержанием животных белков и жиров, преобладали представители родов Prevotella и Xylanibacter (оба из семейства Prevotellaceae), геном которых содержит гены, отвечающие за гидролиз целлюлозы и ксилана. Авторы предположили, что виды, ассоциированные с такой диетой, могут выполнять защитную функцию, препятствуя развитию неинфекционных заболеваний кишечника, в том числе воспалительных. Показатели разнообразия/богатства микробиоты кишечника, как и уровень бутират-продуцирующих бактерий, у детей из Буркина-Фасо превышали таковые у европейских детей, а численность потенциально патогенных микроорганизмов, относящихся к семейству Enterobacteriaceae (Shigella/Escherichia) и связанных с диареей, была ниже, чем у детей из Флоренции [78]. Исследование микробиомов здоровых афроамериканцев (Питтсбург, США) и коренных жителей Африки (сельская местность в провинции Актуальная проблема Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 12–34 Квазулу-Натал, ЮАР) путем анализа последовательностей генов 16S рРНК методом пиросеквенирования показало схожие результаты – преобладание видов Prevotella у большинства натуральных африканцев, соответствующее энтеротипу 2, и преобладание видов Bacteroides у афроамериканцев, характерное для энтеротипа 1 [79]. По сравнению с афроамериканцами микробиом африканцев был обогащен представителями родов Succinivibrio, Oscillospira и Xylanibacter, которые, так же как и Prevotella, могут быть вовлечены в процессы утилизации крахмала, гемицеллюлозы и ксилана. Примечательно, что ни у одного из обследуемых лиц не было выявлено преобладания видов Ruminococcus (энтеротип 3). Общее бактериальное число, количество бактериальных генов, кодирующих продукцию бутирата, а также количество самих бутират-продуцирующих бактерий (Faecalibacterium prausnitzii, клостридиальные кластеры IV и XIVa) у коренных африканцев было выше. Микробиота афро­ а мериканцев, в свою очередь, отличалась несколько большим разнообразием (предположительно, как результат более разнообразной диеты) и была обогащена как потенциально патогенными бактериями (Escherichia, Acinetobacter, Streptococcus), так и непатогенными видами (Lactobacillus). Численность представителей бактериальной группы Bacteroides fragilis, включающей потенциально патогенные виды, была выше у афроамериканцев [79, 80]. Исследование пар монозиготных близнецов в Республике Корея показало, что микробиота кишечника здоровых корейцев может быть сгруппирована в 2 энтеротипа: энтеротип 1 с преобладанием Bacteroides (42%) и энтеротип 2 с преобладанием Prevotella (58%) [81]. Энтеротип 3 (Ruminococcus) в данном исследовании выявлен не был. Кроме того, энтеротип 1 изобиловал видами Catenibacterium, а энтеротип 2 – представителями родов Lactobacillus, Dorea и Coprococcus. Энтеротип 2 при этом ассоциировался с долгосрочными пищевыми привычками, характеризовавшимися высоким уровнем потребления диетических волокон, витаминов и минералов. Энтеротипы не коррелировали с такими показателями, как возраст, индекс массы тела, артериальное давление, уровень сахара в крови натощак, концентрации общего холестерина и триглицеридов. Единственным биомаркером, связанным с энтеротипами, был уровень мочевой кислоты (конечного продукта пуринового обмена) в сыворотке крови, существенно более высокий при энтеротипе 2 (энтеротип 1, в свою очередь, был Ситкин С.И., Ткаченко Е.И., Вахитов Т.Я. Филометаболическое ядро микробиоты кишечника обогащен геном 5-гидроксиизоуратгидролазы, конвертирующим мочевую кислоту в аллантоин). Более 72% пар монозиготных близнецов относились к одному и тому же энтеротипу, причем через 2 года более 80% индивидуумов сохранили свою принадлежность к первоначально выявленному энтеротипу. Функциональный анализ, основанный на метаболических и регуляторных путях KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes), показал, однако, что если энтеротип 2 (Prevotella) в 100% случаев относился к одной и той же функциональной группе 2, то энтеротип 1 (Bacteroides) в 53% случаев относился к функциональной группе 1, а в 47% – к функциональной группе 2 (то есть около половины лиц с энтеротипом 1 функционально были ближе к энтеротипу 2). Эти результаты наглядно показали, что энтеротипы, определяемые на основе преобладания в микробиоценозе определенных родов, совсем не обязательно соответствуют функциональным кластерам, основанным на метаболических путях. В российском метагеномном исследовании была продемонстрирована возможность разделения всех образцов на 2 группы, в одной из которых доминировал род Prevotella (аналог энтеротипа 2), а в другой – несколько родов филума Firmicutes (аналог энтеротипа 3). Кластер с преобладающим родом Bacteroides, соответствующий энтеротипу 1, выявить не удалось. Поскольку метагеномы с преобладанием Bacteroides ассоциированы с высоким уровнем потребления животных белков и жиров и меньшим уровнем потребления клетчатки, авторы сделали вывод, что в рационе жителей России, возможно, преобладают блюда из круп и других углеводосодержащих продуктов [82]. Стоит отметить: в некоторых метагеномных исследованиях энтеротипы вообще не были выявлены [56, 83], в то время как в других исследованиях была показана возможность иного группирования микробиоты с количеством кластеров от 2 до 6 [84, 85]. Так, метагеномное исследование, использовавшее модель на основе мультиномиального (полиномиального) распределения Дирихле, выделило 4 кластера («энтеротипа»). По мнению авторов, два из них (первый и четвертый), отличающиеся более изменчивым составом микроорганизмов, могут быть связаны с дисбиозом кишечника, а два других кластера (второй и третий), более гомогенных, могут характеризовать индивидуумов с более «здоровой» микробиотой [84]. Для более однородных по структуре микробиоты второго и третьего кластеров было 17 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 12–34 типично преобладание Bacteroides (23 и 39% соответственно по сравнению с 7 и 8% в первом и четвертом кластерах). Род Faecalibacterium был недостаточно представлен в четвертом кластере, в то время как виды Prevotella встречались практически только в первом кластере. В исследовании, изучавшем состав микробиоты у пожилых людей и ее связь с диетой и состоянием здоровья, было показано, что микробиота может быть сгруппирована в 6 кластеров (доминирующие роды Bacteroides, Prevotella, Ruminococcus, Oscillibacter, Alistipes и Odoribacter) [85]. Кластеры Prevotella и Ruminococcus были связаны с более здоровой популяцией (живущие дома и не требующие стационарного лечения), преобладание же родов Alistipes и Oscillibacter было характерно для пожилых людей, длительно находящихся в лечебно-социальных учреждениях (более 6 недель). Авторы также отметили слабую применимость кластеризации микробиоты на 3 энтеротипа по M. Arumugam и соавт. [46]. Выделение 2 энтеротипов (Bacteroides и Prevotella) было возможным при использовании 5 различных методов из 6. Несмотря на то что 3 подхода показали различающиеся результаты, микробиота более здоровых лиц чаще соответствовала энтеротипу 2 (Prevotella). Датское исследование продемонстрировало возможность разделения пациентов с ожирением и метаболическим синдромом на две дискретные группы по соотношению численности Prevotella spp. и Bacteroides spp. (отношение P/B) в кале по результатам количественной полимеразной цепной реакции, то есть более простым способом, чем определение энтеротипов [86]. Авторы показали, что кластеры остаются стабильными в течение 6 месяцев. При этом разделение пациентов на группы с низкими и высокими значениями отношения P/B не выявило различий в ответе микробиоты на диетические вмешательства. Другой группе датских исследователей удалось сгруппировать всех исследуемых лиц (здоровых, пациентов с ожирением и больных воспалительными заболеваниями кишечника) в три метаболических кластера – с высоким (736–1395 реакций), средним (254–758 реакций) и низким (34–195 реакций) метаболическим потенциалом микробиоты кишечника [87]. При этом кластеризация, проведенная по результатам метагеномного исследования, не зависела от того, принадлежали ли образцы кала здоровым лицам или же они были получены от пациентов с ожирением или воспалительными заболеваниями 18 кишечника. Авторы попытались оценить, в какой степени метаболический потенциал микробиоты коррелирует с энтеротипами (Bacteroides, Prevotella и Ruminococcus). Высокая корреляция была выявлена только для рода Prevotella, преобладание которого оказалось тесно связанным с низким метаболическим потенциалом. S.M. Huse и соавт. в исследовании, проведенном в рамках международного проекта «Микробиом человека» (Human Microbiome Project, HMP; http://commonfund.nih.gov/hmp/ index), показали, что четкая категоризация (кластеризация) микробиоты фактически невозможна и правильнее говорить не о существовании энтеротипов, а о наличии непрерывного градиента микробных сообществ [88]. На основе RDPтаксономии методом главных координат авторам удалось разделить образцы кала, отнесенные к двум энтеротипам Bacteroides и Prevotella, используя две первые компоненты, однако разделение было минимальным – энтеротипы не представляли собой дискретные кластеры. Две первые компоненты при этом объясняли всего лишь 8–13% различий состава микробиоты. Кроме этих энтеротипов были выделены и другие типы микробиома – Ruminococcus, Alistipes, Oscillibacter, Akkermansia и Clostridiales, включавшие Ruminococcaceae (Faecalibacterium, Hydro­g enoanaerobacterium, Subdoligranulum), Lach­nospiraceae (Coprococcus, Pseudobutyrivibrio, Catonella) и Veillonellaceae (Dialister). Четкое разделение между типами отсутствовало. В другом исследовании, также не выявившем дискретных кластеров, было показано наличие градиента Bacteroides/Prevotella, а у детей еще и градиента бифидобактерий, ортогонального к Bacteroides/ Prevotella [56]. Метаанализ структуры микробных сообществ (также в рамках проекта «Микробиом человека») подтвердил выводы предыдущих исследований, продемонстрировав наличие плавных градиентов ключевых родов вместо дискретных кластеров [89]. Завершая обсуждение концепции энтеротипов, стоит отметить, что противоречивые данные, полученные в различных исследованиях, привели к широкой научной дискуссии как о самой возможности существования энтеротипов (особенно энтеротипа 3, характеризующегося преобладанием рода Ruminococcus), так и об их биологическом значении [90, 91]. По мнению профессора А.Н. Суворова, возможность по-разному оценивать количество существующих энтеротипов хотя и указывает на определенную искусственность биоинформатического подхода, Актуальная проблема Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 12–34 но никоим образом не умаляет значение открытия, позволившего впервые воспользоваться подобным инструментом для анализа результатов метагеномных исследований микробиоты [92]. На наш взгляд, особенно с учетом того, что энтеротипы помимо сложности их идентификации могут не соответствовать функциональным кластерам, основанным на метаболических путях, как было показано M.Y. Lim и соавт. [81], более перспективной представляется разработка моделей кластеризации микробиоты, отражающих прежде всего ее функциональную активность в контексте метаболических взаимоотношений с организмом человека [87, 93, 94]. При этом такие модели должны учитывать не только данные функционального анализа микробных генов, контролирующих те или иные метаболические пути, но и транскрипционную активность микробиоты, равно как и данные метапротеомного профилирования [95, 96, 97, 98]. Понятие ключевой микробиоты кишечника (ядра микробиоты) Филогенетическое ядро микробиоты Результаты современных метагеномных исследований позволили ввести новое понятие – «ядро микробиоты», или «ключевая микробиота» (англ. core microbiota, core microbiome), принципиально важное для понимания роли симбиотических микроорганизмов в жизнедеятельности организма человека. В 2009 г. группа авторов из Национального института сельскохозяйственных исследований Франции (INRA) выдвинули гипотезу о существовании так называемого филогенетического ядра микробиоты кишечника, представленного доминирующими микроорганизмами, встречающимися у большинства индивидуумов (по крайней мере более чем в 50% случаев) [99]. Методом секвенирования авторы выделили из образцов кала 17 здоровых взрослых лиц (8 мужчин, 9 женщин; возраст – от 28 до 54 лет), проживающих во Франции или Голландии, 3180 операционных таксономических единиц (ОТЕ), 2500 из которых были представлены по одному разу, а оставшиеся 680 – как минимум дважды. Ни одна из ОТЕ не встречалась абсолютно у всех индивидуумов. 66 ОТЕ (2,1% от всех выделенных ОТЕ и 35,8% от всех последовательностей гена 16S рРНК) были представлены более чем у половины исследуемых лиц. Авторы сделали вывод о том, что это ограниченное число ОТЕ, общих для большинства индивидуумов, представляет собой филогенетическое ядро микробиоты Ситкин С.И., Ткаченко Е.И., Вахитов Т.Я. Филометаболическое ядро микробиоты кишечника кишечника, биологическое значение которого еще не вполне ясно. Среди доминирующих (как по числу соответствующих им последовательностей 16S рРНК, так и по распространенности) видов оказались представители 3 бактериальных типов – Firmicutes (Faecalibacterium prausnitzii, Ruminococcus bro­ mii, Eubacterium rectale, Roseburia intestinalis, Coprobacillus sp.), Bacteroidetes (Bacteroides vul­ gatus) и Actinobacteria (Bifidobacterium long­ um). Наиболее часто встречаемым видом был Faecalibacterium prausnitzii (в 94% всех случаев). Представители Firmicutes и Bacteroidetes встречались в 100% случаев, а Actinobacteria – в 82%. На родовом уровне доминировали Faecalibacterium, Ruminococcus, Eubacterium, Dorea (все Firmicutes), Bacteroides, Alistipes (оба Bacteroidetes) и Bifidobacterium (Actinobacteria). Многие ОТЕ были идентичны культивируемым видам, в том числе Bacteroides stercoris, B. vulgatus, B. massiliensis, Parabacteroides distasonis, Alistipes putredinis, Alistipes shahii (все Bacteroidetes), Faecalibacterium prausnitzii, Ruminococcus obeum (в настоящее время – Blautia obeum), R. bromii, Eubacterium rectale, E. halii, E. eligens, Dorea lon­ gicatena (все Firmicutes) и Collinsella aerofaciens (Actinobacteria). Статистическая модель выделила наиболее часто встречающиеся ОТЕ, которым соответствовали виды Faecalibacterium prausnitzii, Anaerostipes caccae, Clostridium spiro­ forme, Bacteroides uniformis, Dorea longicatena, Bifidobacterium longum, Clostridium sp. BI-114, Clostridium bolteae. Микробиота каждого отдельного индивидуума включала в среднем 40 ОТЕ из филогенетического ядра. Несколько позже в исследовании, изучавшем дисбиотические изменения у пациентов с колоректальным раком, существование филогенетического ядра было подтверждено [100]. Авторы идентифицировали 18 бактериальных родов с долей более 1% от состава микробиоты толстой кишки, включавших 75% последовательностей гена 16S рРНК, причем 13 из них (Alistipes, Collinsella, Bacteroides, Lachnospira, Prevotella, Subdoligranulum, Dorea, Faecalibacterium, Roseb­ uria, Coprococcus, Streptococcus, Bifidobacterium и Ruminococcus) соответствовали филогенетическому ядру. В исследованных образцах кала удалось обнаружить 55 (83%) из 66 видов бактерий, принадлежащих к ранее описанному ядру микробиоты [99]. Филогенетическое ядро у здоровых лиц и больных раком толстой кишки различалось, причем различия касались доминирующих и субдоминирующих бактериальных 19 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 12–34 популяций: количество микроорганизмов группы Bacteroides/Prevotella у пациентов с колоректальным раком было достоверно повышено [100]. В исследовании J. Jalanka-Tuovinen и соавт., изучавших состав микробиоты у здоровых лиц в Финляндии, доминирующим типом бактерий были фирмикуты, на которые приходилось более 80% всей микрофлоры, представленные в основном бактериями из клостридиальных кластеров XIVa и IV [101]. Доля наиболее представленного кластера XIVa составляла 40%, а кластера IV – 35% всей микробиоты. Бактерии, относящиеся к типу Bacteroidetes, составляли около 10%, а актинобактерии – всего лишь 1,5% от общего состава микробиоты. Доли представителей Verrucomicrobia и Proteobacteria не превышали 1% [101]. Наиболее часто встречающимися видами общего ядра микробиоты, относящимися к типу Firmicutes, были Ruminococcus obeum (в настоящее время – Blautia obeum) из клостридиального кластера XIVa, Faecalibacterium praus­ nitzii (кластер IV), Oscillospira guilliermondii (кластер IV), Clostridium symbiosum (кластер XIVa), Subdoligranulum variabile (кластер IV), а также родственные им виды. Среди бактероидов доминировали Bacteroides vulgatus и родственные виды. Актинобактерии были представлены преимущественно Collinsella spp., Verrucomicrobia – Akkermansia spp., протеобактерии – Oxalobacter formigenes [101]. Изучение микробиоценоза кишечника у 314 здоровых молодых китайцев из 9 провинций Китайской Народной Республики (20 сельских и городских когорт, 7 этнических групп) выявило 16 доминирующих родов – Phascolarctobacterium, Roseburia, Prevotella, Bacteroides, Blautia, Megamonas, Faecalibacterium, Clostridium, Subdoligranulum, Ruminococcus, Klebsiella, Methanobrevibacter, Coprococcus, Dorea, Bifidobacterium, Megasphaera, представлявших 67,48% всех последовательностей 16S рРНК [83]. Девять из них, встречавшихся в 100% случаев и представлявших почти половину (47,63%) от общего числа последовательностей, составляли, по мнению авторов, филогенетическое ядро. Все роды в этом ядре, за исключением одного (Bacteroides), относились к филуму Firmicutes (Phascolarctobacterium, Roseburia, Blautia, Faecalibacterium, Clostridium, Subdoligranulum, Ruminococcus, Coprococcus). Доля коллективного ядра в составе микробиоты превышала 50% (от ее общей численности) более чем у половины индивидуумов (50,96%). Помимо численного 20 превосходства все 9 родов можно было объединить и по функциональному признаку – способности продуцировать те или иные короткоцепочечные жирные кислоты. Это свойство позволило авторам говорить о существовании «филофункционального» ядра, отвечающего за ряд «ключевых» функций, одной из которых является продукция короткоцепочечных жирных кислот. Наиболее неожиданным результатом китайского исследования, на наш взгляд, стало доминирование сукцинат-утилизирующего пропионат-продуцирующего рода Phascolarctobacterium (а не Faecalibacterium или Bacteroides, как в других крупных метагеномных исследованиях), что может быть специфическим свойством ядра микробиоты жителей Восточной и Юго-Восточной Азии, отражающим, возможно, региональные особенности питания и образа жизни, этнические или географические факторы. Интересно, что Phascolarctobacterium может встречаться в составе доминирующих родов и у некоторых российских индивидуумов [83, 102, 103]. Состав ядра микробиоты может быть описан на разных таксономических уровнях (рангах). Так, на уровне филумов домена Bacteria ключевыми являются представители Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria и, возможно, Verrucomicrobia и Proteobacteria [4, 69, 99, 101]. Несмотря на сравнительно невысокую долю Actinobacteria (роды Bifidobacterium, Collinsella и др.) в составе микробиоты, включение представителей этого филума в ядро полностью оправдано в связи с их высокой метаболической активностью, в том числе по данным метапротеомного анализа [97, 104]. Филум Verrucomicrobia, будучи представленным важной для организма человека муцин-деградирующей и пропионат-продуцирующей бактерией Akkermansia muciniphila, также претендует на место в составе ядра микробиоты [4, 101, 105]. Возможным кандидатом от Proteobacteria выступает оксалат-деградирующая бактерия Oxalobacter formigenes [101]. Метаноген Methanobrevibacter smithii, представляющий филум Euryarchaeota домена Archaea, способный утилизировать избыточно производимые другими микроорганизмами водород и углекислый газ и активировать дендритные клетки человека, также рассматривается некоторыми исследователями как компонент ключевой микробиоты [58, 60, 102, 106]. На уровне семейств в составе кишечной микробиоты доминируют представители Lachnospiraceae, Bacteroidaceae (род Bacteroides), Актуальная проблема Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 12–34 Ruminococcaceae, а также Rikenellaceae (род Alistipes) и Porphyromonadaceae (род Parabacteroides) [88, 107, 108, 109]. M. Sekelja и соавт. выделили две ключевые филогруппы (ядра 1 и 2), относящиеся к клостридиальному семейству Lachnospiraceae и представленные во всех исследованных образцах (210 человек). При этом для анализа последовательностей 16S рРНК был использован принципиально новый подход – билинейное многомерное моделирование, независимое от выравнивания (alignment-independent bi-linear multivariate modelling, AIBIMM). Примечательно, что в составе обеих филогрупп присутствовали бутират-продуцирующие бактерии (один вид относился к ядру 1, остальные – к ядру 2) [107]. Часть микроорганизмов из ядра 2 относилась к роду Dorea, представители которого не обладают способностью продуцировать масляную кислоту. Другое исследование также показало, что таксономическая группа Lachnospiraceae представлена в 99% всех случаев [110]. Наиболее вероятные кандидаты в состав ядра на уровне родов (ранжированы в алфавитном порядке) – Alistipes, Anaerostipes, Bacteroides, Bifidobacterium, Blautia, Butyrivibrio, Clostridium, Collinsella, Coprococcus, Dorea, Eubacterium, Faecalibacterium, Parabacteroides, Prevotella, Roseburia, Ruminococcus, Subdoligranulum и, возможно, некоторые другие [46, 99]. Показательно, что как минимум половина родов, претендующих на «ключевые позиции», относятся к бутират-продуцирующим микроорганизмам [111, 112], остальные являются продуцентами еще двух основных короткоцепочечных жирных кислот (ацетат, пропионат), а также важнейших интермедиатов микробного метаболизма – лактата, сукцината и формиата [113, 114, 115, 116, 117]. На видовом уровне филогенетическое ядро микробиоты может состоять, по разным данным, всего лишь из 40–80 видов микроорганизмов (из более чем тысячи выявленных), которые, тем не менее, количественно могут представлять большинство микробного сообщества кишечника (> 75%) [2, 99, 101]. Следует иметь в виду, что филогенетический состав ядра зависит как от глубины анализа (метода исследования), так и от состояния здоровья человека. Наиболее совершенные на сегодняшний день методы исследования, такие, например, как высокоэффективный филогенетический микрочиповый (микроматричный) анализ, показывают, что средний размер ядра может составлять около 100 филотипов (при условии, что каждый из них встречается Ситкин С.И., Ткаченко Е.И., Вахитов Т.Я. Филометаболическое ядро микробиоты кишечника у 100% обследуемых лиц) [118]. При воспалительных заболеваниях кишечника, в частности при язвенном колите, размер ядра значимо уменьшается, свидетельствуя о потере части «полезных» членов микробиома, поддерживающих гоместаз и барьерную функцию кишечника. Сравнительный анализ состава ядра у здоровых лиц и пациентов с язвенным колитом показал, что 58% филотипов являются общими и, следовательно, не зависят от состояния здоровья, в то время как 25 и 17% филотипов специфичны для здоровых лиц и больных язвенным колитом соответственно [118]. Изменения в количественном и качественном составе ключевой микробиоты, по всей видимости, могут приводить к драматическим нарушениям гомеостаза и в организме-хозяине, способствуя развитию и прогрессированию различных хронических заболеваний. Так, уменьшение численности и разнообразия представителей семейств Lachnospiraceae и Ruminococcaceae, в состав которых в том числе входят бутират-продуцирующие бактерии из клостридиальных кластеров XIVa и IV, ассоциируется с воспалительными заболеваниями кишечника [119, 120, 121], а превалирование бактерий, относящихся к порядку Bacteroidales, с одновременным уменьшением популяции представителей семейства Lachnospiraceae связано с развитием депрессии [122]. Ядро микробиоты кишечника при избыточном весе и ожирении, в свою очередь, характеризуется уменьшением доли филума Bacteroidetes и увеличением доли Actinobacteria и, возможно, Firmicutes [52, 123]. Функциональное ядро микробиоты Развернутая таксономическая характеристика микробиоценоза кишечника, данная в научной литературе последних лет, существенно расширяет наши представления о видовом разнообразии микробиоты, но при этом не отвечает на вопрос о ее функциональной активности. А ведь даже филогенетически очень близкие виды микроорганизмов могут содержать различающиеся наборы генов, обладая, соответственно, совершенно разными функциональными возможностями (свойство функционального разнообразия). В свою очередь, филогенетически далекие виды могут выполнять сходные метаболические функции (свойство функциональной избыточности), поддерживая функциональную стабильность микробиоты [124]. Применение функционально-ориентированных подходов к изучению микробиоты позволило 21 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 12–34 выдвинуть концепцию функционального ядра, представляющего собой набор эволюционно стабильных видов микроорганизмов, отвечающих за большинство основных функций микробиоты [2, 123, 124, 125, 126]. Что касается метаболической активности функционального ядра, в набор его «ключевых» функций входят прежде всего ферментация полисахаридов (гликанов), продукция короткоцепочечных жирных кислот (бутират, пропионат, ацетат), биосинтез аминокислот, в том числе незаменимых (лизин, треонин), деградация аминокислот (фенилаланин, тирозин, триптофан), биосинтез витаминов группы B и витамина K, участие в метаболизме желчных кислот, холина и ксенобиотиков (гетероциклические амины и др.) и, вероятно, продукция некоторых биологически активных соединений – противовоспалительных, антимикробных, иммуностимулирующих (белки типа MAM, бактериоцины, липополисахариды, экзополисахариды) [127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139]. Микроорганизмы, составляющие функциональное ядро, обеспечивают выполнение указанных функций у абсолютного большинства здоровых индивидуумов, внося существенный вклад в поддержание гомеостаза не только желудочно-кишечного тракта, но и организма в целом [124]. В свою очередь, некоторые другие функции (второстепенные, но также важные для организма-хозяина) выполняются микроорганизмами, встречающимися далеко не у каждого человека. К таким функциям можно отнести, например, биотрансформацию полифенольных соединений растительного происхождения (флавоноиды, гидролизующиеся танины – эллаготанины, эллагитанины) [20, 140, 141]. Например, бактерии, способные метаболизировать изофлавоноиды сои и продуцировать биологически активный эквол, встречаются примерно у 60% жителей азиатских регионов, традиционно потребляющих соевые продукты, и всего лишь у 30% представителей «западных» популяций. В числе таких экволпродуцирующих видов, не относящихся, скорее всего, к функциональному ядру, – Eubacterium li­ mosum (тип Firmicutes, семейство Eubacteriaceae), а также Adlercreutzia equolifaciens, Slackia iso­ flavoniconvertens (тип Actinobacteria, семейство Coriobacteriaceae) и некоторые другие [142]. Другой пример микроорганизма, не входящего в функциональное ядро, но выполняющего важную для определенных популяционных групп функцию, – Bacteroides plebeius, 22 уникальный представитель бактероидов, впервые выявленный у жителей Японии и имеющий ген порфириназы, позволяющий расщеплять порфиран – сульфатированный углевод порфиры (Porphyra spp.) и других красных водорослей [143, 144]. Рядом с геном порфириназы в геноме Bacteroides plebeius было обнаружено еще 16 генов, связанных с ферментацией полисахаридов, причем только 6 из них оказались родственными генам других видов бактероидов человека. Остальные 10 генов, как и ген порфириназы, были идентичны генам морских бактерий Zobellia galactanivorans, питающихся водорослевыми полисахаридами. Предполагается, что Bacteroides plebeius приобрел эти гены от морских бактерий путем горизонтального переноса. Известно несколько штаммов этой бактерии, первоначально обнаруженных исключительно у жителей Японии. В геномах 24 других видов рода Bacteroides, встречающихся у человека, нет ни порфириназ, ни других ферментов для расщепления специфических углеводов водорослей. Укоренение в микробиоте японцев вида Bacteroides plebeius связано, по-видимому, с постоянным использованием в пищу сырых морепродуктов [144]. Интересно, что в последующем Bacteroides plebeius был выявлен как в финской популяции, так и у детей из центральных и восточных регионов Испании, что также может быть связано с особенностями национальных диет, включающих морепродукты, не подвергающиеся температурной обработке [101, 145]. Концепция филометаболического (филофункционального) ядра как метаболически значимой части микробиоты кишечника Следует подчеркнуть, что концепция функционального ядра микробиоты не противоречит концепции филогенетического ядра, а является всего лишь ее логичным развитием, отражая значимость функциональной активности микробиоты в мутуалистических взаимоотношениях с организмом человека. Напомним, что китайские ученые даже предложили термин, объединяющий оба эти понятия, – «филофункциональное ядро» [83]. С нашей точки зрения, более подходящим термином для обозначения ключевой микробиоты мог бы стать термин «филометаболическое ядро микробиоты», в полной мере отражающий функциональное значение метаболически активной части микробиоты. Состав такого филометаболического ядра должен рассматриваться не столько Актуальная проблема Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 12–34 с таксономических, сколько с функциональных (метаболических) позиций. Например, на таксономическом уровне ядро может состоять из представителей филумов Bacteroidetes, Firmicutes и Actinobacteria или же семейств Lachnospiraceae, Bacteroidaceae, Ruminococcaceae, Rikenellaceae и Porphyromonadaceae, а на функциональном (метаболическом) уровне включать в себя группы микроорганизмов, выполняющих сходные метаболические функции (микроорганизмы при этом могут быть филогенетически не связаны между собой). К таким функциональным группам в первую очередь следует отнести бутират-продуцирующие бактерии, пропионат-продуцирующие бактерии, микроорганизмы, утилизирующие водород, или гидрогенотрофы (ацетогены, сульфат-редуцирующие бактерии, метаногены), бактерии, метаболизирующие желчные кислоты, и некоторые другие. Основные функциональные группы микроорганизмов, обеспечивающие «ключевые» метаболические функции и претендующие, на наш Основные функциональные группы микроорганизмов филометаболического ядра микробиоты кишечника Функциональные группы/подгруппы филометаболического ядра микробиоты Основные роды/виды микроорганизмов (типичные представители) Бутират-продуцирующие бактерии* подгруппа 1 Eubacterium rectale, Roseburia spp. (R. faecis, R. hominis, R. intestinalis, R. inulinivorans) подгруппа 2 (лактат-утилизирующие бутират-продуцирующие бактерии) Eubacterium hallii, Anaerostipes spp. (A. caccae, A. hadrus, A. rhamnosivorans), Clostridium sp. SS2/1 (Anaerostipes coli SS2/1) подгруппа 3 Faecalibacterium prausnitzii подгруппа 4 Anaerotruncus colihominis, Butyrivibrio crossotus, Coprococcus spp. (C. eutactus, C. comes), Subdoligranulum variabile Пропионат-продуцирующие бактерии подгруппа 1 (сукцинатный путь) Bacteroides spp. (B. fragilis, B. thetaiotaomicron, B. vulgatus), Veillonella spp. (V. parvula), Dialister succinatiphilus, Phascolarctobacterium succinatutens, Akkermansia muciniphila подгруппа 2 (акрилатный путь) Coprococcus catus, Megasphaera elsdenii, Clostridium lactatifermentans подгруппа 3 (пропандиоловый путь) Roseburia inulinivorans, Ruminococcus spp. (R. gnavus, R. torques), Blautia obeum Водород-утилизирующие микроорганизмы (гидрогенотрофы) ацетогены (редуктивные ацетогены) Ruminococcus spp. (R. bromii), Clostridium spp., Blautia hydrogenotrophica (R. hydrogenotrophicus), Blautia hansenii, Marvinbryantia formatexigens сульфат-редуцирующие бактерии Desulfovibrio piger метаногены Methanobrevibacter smithii Лактат-продуцирующие бактерии Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp., Collinsella aerofaciens, Eubacterium rectale, Roseburia spp., Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroides spp. Бактерии, метаболизирующие желчные кислоты (деконъюгация, окисление, эпимеризация, 7-дегидроксилирование, эстерификация, десульфатация) Alistipes spp., Bacteroides spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Escherichia spp., Eubacterium spp., Lactobacillus spp., Peptostreptococcus spp., Ruminococcus spp. Бактерии, метаболизирующие белки и аминокислоты Bacteroides spp., Clostridium spp., Lactobacillus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Streptococcus spp. Бактерии, участвующие в биосинтезе витаминов Bacteroides spp. (B. thetaiotaomicron, B. vulgatus), Bifidobacterium spp. (B. longum) Оксалат-утилизирующие бактерии Oxalobacter formigenes * Бутират-продуцирующие бактерии, относящиеся к подгруппам 1–3, используют в качестве косубстрата экзогенный ацетат и путь бутирил-кофермент A: ацетат-кофермент A-трансферазы (but). Подгруппа 2 использует в качестве дополнительного косубстрата лактат. В подгруппу 4 входят бутират-продуцирующие бактерии, использующие в основном путь бутират-киназы (buk) Ситкин С.И., Ткаченко Е.И., Вахитов Т.Я. Филометаболическое ядро микробиоты кишечника 23 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 12–34 взгляд, на вхождение в состав филометаболического ядра микробиоты кишечника, представлены в таблице, а ведущие характеристики самого ядра перечислены ниже: • доля филометаболического ядра составляет, как правило, более 50% от общей численности микробиоты кишечника; • отдельные представители филометаболического ядра (филотипы) присутствуют у абсолютного большинства индивидуумов конкретной популяции/субпопуляции (75–100%); • состав филометаболического ядра варьирует как на индивидуальном, так и на популяционном уровне и зависит от возраста, диеты/ характера питания (! – Прим. авт.) и этногеографических особенностей, а также от глубины анализа (метода исследования) и состояния здоровья человека; • наибольшая вариабельность таксономического состава филометаболического ядра отмечается на видовом и родовом уровнях, наименьшая – на уровне филумов; • филометаболическому ядру микробиоты кишечника присуща высокая степень функциональной избыточности, обеспечивающей выполнение сходных метаболических функций филогенетически различными микроорганизмами. Биологический смысл функциональной избыточности – поддержание функциональной стабильности микробиоты; • для филометаболического ядра микробиоты свойственна низкая степень конкуренции между видами, входящими в его состав, в том числе между филогенетически близкородственными видами (например, Faecalibacterium и Subdoligranulum, Blautia и Dorea). Каждый вид в составе ядра отвечает за реализацию определенных метаболических путей, однако в случае необходимости может принять на себя функции, свойственные другим видам (например, в случае уменьшения их численности в результате антибактериальной терапии); • в составе филометаболического ядра преобладают виды, отвечающие за «ключевые» метаболические функции – ферментацию полисахаридов (пищевых волокон), сопровождающуюся продукцией короткоцепочечных жирных кислот (бутирата, пропионата и ацетата), утилизацию водорода, продукцию лактата, метаболизм аминокислот, желчных кислот, холина, продукцию витаминов и некоторых биологически активных соединений – противовоспалительных, антимикробных, 24 иммуностимулирующих (белки типа MAM, бактериоцины, липополисахариды, экзополисахариды); • для филометаболического ядра характерна повышенная устойчивость к действию антибиотиков и других повреждающих факторов; • состав филометаболического ядра и соотношение его компонентов (как на таксономическом, так и на функциональном уровнях) отражают фундаментальные процессы, связанные с взаимодействием микробиоты и организма человека, и могут служить эффективными биомаркерами дисбиотических изменений (как первичных, так и вторичных), связанных с состоянием здоровья человека. Заключение Несмотря на то что основные положения концепций, обсуждаемых в настоящей статье, еще только предстоит подтвердить (или опровергнуть) в тщательно проработанных экспериментальных и клинических исследованиях, правомерность функционально-ориентированных подходов к изучению микробиоты кишечника, нацеленных в первую очередь на оценку метаболической активности ее основных функциональных групп, не подлежит сомнению. Так, в собственном исследовании, оценивающем изменения метаболома сыворотки крови и показателей микробиоценоза кишечника у пациентов с язвенным колитом и целиакией, авторами впервые было показано значимое повышение общего количества бутират-продуцирующих бактерий, играющих ключевую роль в энергетическом обеспечении кишечного эпителия и составляющих основу филометаболического ядра, на фоне применения метабиотика (масляной кислоты в комбинации с инулином) [146]. Результаты исследования открывают реальные перспективы коррекции состава и функций филометаболического ядра микробиоты с помощью принципиально нового класса терапевтических агентов – метабиотиков [147]. В недавнем клиническом исследовании было продемонстрировано отчетливое снижение уровня не только бутират-продуцирующих бактерий, но и метаногенов при синдроме раздраженного кишечника, что может свидетельствовать о роли дефицита указанных функциональных групп филометаболического ядра микробиоты в нарушении кишечного барьера и избыточном газообразовании (за счет недостаточной утилизации водорода путем метаногенеза) у пациентов Актуальная проблема Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 12–34 с синдромом раздраженного кишечника [148]. Тяжесть атопической экземы у детей в возрасте 6 месяцев обратно коррелировала с количеством бутират-продуцирующих бактерий, подтверждая возможную роль нарушений метаболической активности ядра микробиоты в развитии аллергической патологии [149]. Соотношения между основными компонентами ключевой микробиоты, в свою очередь, отражают фундаментальные процессы, связанные с взаимодействием микробиоты и организма человека, и могут служить эффективными биомаркерами дисбиотических состояний, определяющих развитие той или иной патологии. В частности, соотношение между бактероидами и бутират-продуцирующими бактериями, косвенно отражающее общее количество микробных генов, может быть использовано как для оценки выраженности хронического воспаления различной локализации (от воспалительных заболеваний кишечника до воспалительных изменений в жировой ткани, связанных с метаболическим синдромом), так и для контроля эффективности проводимой терапии [150, 151, 152, 153, 154]. Литература 1.Gill SR, Pop M, Deboy RT, Eckburg PB, Turnbaugh PJ, Samuel BS, Gordon JI, Relman DA, Fraser-Liggett CM, Nelson KE. Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome. Science. 2006;312(5778):1355–9. 2.Qin J, Li R, Raes J, Arumugam M, Burgdorf KS, Manichanh C, Nielsen T, Pons N, Levenez F, Yamada T, Mende DR, Li J, Xu J, Li S, Li D, Cao J, Wang B, Liang H, Zheng H, Xie Y, Tap J, Lepage P, Bertalan M, Batto JM, Hansen T, Le Paslier D, Linneberg A, Nielsen HB, Pelletier E, Renault P, Sicheritz-Ponten T, Turner K, Zhu H, Yu C, Li S, Jian M, Zhou Y, Li Y, Zhang X, Li S, Qin N, Yang H, Wang J, Brunak S, Doré J, Guarner F, Kristiansen K, Pedersen O, Parkhill J, Weissenbach J; MetaHIT Consortium, Bork P, Ehrlich SD, Wang J. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. 2010;464(7285):59–65. doi: 10.1038/nature08821. 3.Bäckhed F, Fraser CM, Ringel Y, Sanders ME, Sartor RB, Sherman PM, Versalovic J, Young V, Finlay BB. Defining a healthy human gut microbiome: current concepts, future directions, and clinical applications. Cell Host Microbe. 2012;12(5):611–22. doi: 10.1016/j. chom.2012.10.012. 4.Rajilić-Stojanović M, de Vos WM. The first 1000 cultured species of the human gastrointestinal microbiota. FEMS Microbiol Rev. 2014;38(5):996–1047. doi: 10.1111/15746976.12075. 5.Sekirov I, Russell SL, Antunes LC, Finlay BB. Gut microbiota in health and disease. Physiol Rev. 2010;90(3):859–904. doi: 10.1152/physrev.00045.2009. 6.Guarner F, Malagelada JR. Gut flora in health and disease. Lancet. 2003;361(9356):512–9. 7.Guarnier F. The enteric microbiota. In: Granger DN, Granger J, Morgan & Claypool Life Sciences, editors. Colloquium Series on Integrated Systems Physiology: From Molecule to Function to Disease. USA: Morgan & Claypool Life Sciences Publishers; 2011. p. 1–77. 8.Prakash S, Rodes L, Coussa-Charley M, Tomaro-Duchesneau C. Gut microbiota: next frontier in understanding human health and development of biotherapeutics. Biologics. 2011;5:71–86. doi: 10.2147/BTT.S19099. 9.Maukonen J. Characterization of the human predominant fecal microbiota. With special focus on the Clostridial clusters IV and XIVa [Dissertation]. Espoo: VTT Science 26; 2012. 161 p. 10.Bocci V. The neglected organ: bacterial flora has a crucial immunostimulatory role. Perspect Biol Med. 1992;35(2):251–60. 11.Bäckhed F, Ding H, Wang T, Hooper LV, Koh GY, Nagy A, Semenkovich CF, Gordon JI. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(44):15718–23. 12.O'Hara AM, Shanahan F. The gut flora as a forgotten organ. EMBO Rep. 2006;7(7):688–93. 13.Cani PD, Delzenne NM. Involvement of the gut microbiota in the development of low grade inflammation associated with obesity: focus on this neglected partner. Acta Gastroenterol Belg. 2010;73(2):267–9. 14.Guinane CM, Cotter PD. Role of the gut microbiota in health and chronic gastrointestinal disease: understanding a hidden metabolic organ. Therap Adv Gastroenterol. 2013;6(4):295– 308. doi: 10.1177/1756283X13482996. 15. Lederberg J. Infectious history. Science. 2000;288(5464):287–93. 16.Nicholson JK, Holmes E, Lindon JC, Wilson ID. The challenges of modeling mammalian biocomplexity. Nat Biotechnol. 2004;22(10): 1268–74. 17.Goodacre R. Metabolomics of a superorganism. J Nutr. 2007;137(1 Suppl):259S–266S. 18.Rosenberg E, Sharon G, Zilber-Rosenberg I. The hologenome theory of evolution contains Lamarckian aspects within a Darwinian framework. Environ Microbiol. 2009;11(12):2959–62. doi: 10.1111/j.1462-2920.2009.01995.x. 19. Sleator RD. The human superorganism – of microbes and men. Med Hypotheses. 2010;74(2):214–5. doi: 10.1016/j. mehy.2009.08.047. 20.van Duynhoven J, Vaughan EE, Jacobs DM, Kemperman RA, van Velzen EJ, Gross G, Rog- Ситкин С.И., Ткаченко Е.И., Вахитов Т.Я. Филометаболическое ядро микробиоты кишечника er LC, Possemiers S, Smilde AK, Doré J, Westerhuis JA, Van de Wiele T. Metabolic fate of polyphenols in the human superorganism. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108 Suppl 1:4531–8. doi: 10.1073/pnas.1000098107. 21.Марков АВ. Рождение сложности. Эволюционная биология сегодня. Неожиданные открытия и новые вопросы. М.: Астрель, Corpus; 2010. 552 с. 22.Burcelin R, Serino M, Chabo C, Garidou L, Pomié C, Courtney M, Amar J, Bouloumié A. Metagenome and metabolism: the tissue microbiota hypothesis. Diabetes Obes Metab. 2013;15 Suppl 3:61–70. doi: 10.1111/ dom.12157. 23.Равин НВ, Шестаков СВ. Геном прокариот. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2013;17(4/2):972–84. 24.Wang WL, Xu SY, Ren ZG, Tao L, Jiang JW, Zheng SS. Application of metagenomics in the human gut microbiome. World J Gastroenterol. 2015;21(3):803–14. doi: 10.3748/wjg.v21.i3.803. 25.Xiong W, Abraham PE, Li Z, Pan C, Hettich RL. Microbial metaproteomics for characterizing the range of metabolic functions and activities of human gut microbiota. Proteomics. 2015. doi: 10.1002/pmic.201400571. 26.Bäckhed F, Ley RE, Sonnenburg JL, Peterson DA, Gordon JI. Host-bacterial mutualism in the human intestine. Science. 2005;307(5717): 1915–20. 27.Dethlefsen L, McFall-Ngai M, Relman DA. An ecological and evolutionary perspective on human-microbe mutualism and disease. Nature. 2007;449(7164):811–8. 28.Белобородова НВ. Интеграция метаболизма человека и его микробиома при критических состояниях. Общая реаниматология. 2012;8(4):42–54. 29.Bienenstock J, Collins S. 99th Dahlem conference on infection, inflammation and chronic inflammatory disorders: psycho-neuroimmunology and the intestinal microbiota: clinical observations and basic mechanisms. Clin Exp Immunol. 2010;160(1):85–91. doi: 10.1111/j.1365-2249.2010.04124.x. 25 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 12–34 30.Claus SP, Ellero SL, Berger B, Krause L, Bruttin A, Molina J, Paris A, Want EJ, de Waziers I, Cloarec O, Richards SE, Wang Y, Dumas ME, Ross A, Rezzi S, Kochhar S, Van Bladeren P, Lindon JC, Holmes E, Nicholson JK. Colonization-induced host-gut microbial metabolic interaction. MBio. 2011;2(2):e00271–10. doi: 10.1128/mBio.00271-10. 31. Bienenstock J. Commensal communication to the brain: pathways and behavioral consequences. Microb Ecol Health Dis. 2012;23. doi: 10.3402/mehd.v23i0.19007. 32.Larsson E, Tremaroli V, Lee YS, Koren O, Nookaew I, Fricker A, Nielsen J, Ley RE, Bäckhed F. Analysis of gut microbial regulation of host gene expression along the length of the gut and regulation of gut microbial ecology through MyD88. Gut. 2012;61(8):1124–31. doi: 10.1136/gutjnl-2011-301104. 33.Thomas LV, Ockhuizen T. New insights into the impact of the intestinal microbiota on health and disease: a symposium report. Br J Nutr. 2012;107 Suppl 1:S1–13. doi: 10.1017/ S0007114511006970. 34.Clarke G, Grenham S, Scully P, Fitzgerald P, Moloney RD, Shanahan F, Dinan TG, Cryan JF. The microbiome-gut-brain axis during early life regulates the hippocampal serotonergic system in a sex-dependent manner. Mol Psychiatry. 2013;18(6):666–73. doi: 10.1038/ mp.2012.77. 35.Forsythe P, Kunze WA. Voices from within: gut microbes and the CNS. Cell Mol Life Sci. 2013;70(1):55–69. doi: 10.1007/s00018-0121028-z. 36.Hemarajata P, Versalovic J. Effects of probiotics on gut microbiota: mechanisms of intestinal immunomodulation and neuromodulation. Therap Adv Gastroenterol. 2013;6(1):39–51. doi: 10.1177/1756283X12459294. 37.Philpott H, Gibson P, Thien F. Irritable bowel syndrome – an inflammatory disease involving mast cells. Asia Pac Allergy. 2011;1(1):36–42. doi: 10.5415/apallergy.2011.1.1.36. 38.Kennedy PJ, Cryan JF, Dinan TG, Clarke G. Irritable bowel syndrome: a microbiome-gut-brain axis disorder? World J Gastroenterol. 2014;20(39):14105–25. doi: 10.3748/wjg.v20. i39.14105. 39.Segata N, Haake SK, Mannon P, Lemon KP, Waldron L, Gevers D, Huttenhower C, Izard J. Composition of the adult digestive tract bacterial microbiome based on seven mouth surfaces, tonsils, throat and stool samples. Genome Biol. 2012;13(6):R42. doi: 10.1186/gb-2012-136-r42. 40.Wilson M. Bacteriology of humans: an ecological perspective. Wiley-Blackwell; 2008. 360 p. 41.Dicksved J, Lindberg M, Rosenquist M, Enroth H, Jansson JK, Engstrand L. Molecular characterization of the stomach microbiota in patients with gastric cancer and in controls. J Med Microbiol. 2009;58(Pt 4):509–16. doi: 10.1099/jmm.0.007302-0. 26 42.Жебрун АБ. Инфекция Helicobacter pylori. СПб.: Феникс; 2006. 380 с. 43.van den Bogert B, Meijerink M, Zoetendal EG, Wells JM, Kleerebezem M. Immunomodulatory properties of Streptococcus and Veillonella isolates from the human small intestine microbiota. PLoS One. 2014;9(12):e114277. doi: 10.1371/journal.pone.0114277. 44.Rajilić-Stojanović M, Smidt H, de Vos WM. Diversity of the human gastrointestinal tract microbiota revisited. Environ Microbiol. 2007;9(9):2125–36. 45.Zoetendal EG, Rajilic-Stojanovic M, de Vos WM. High-throughput diversity and functionality analysis of the gastrointestinal tract microbiota. Gut. 2008;57(11):1605–15. doi: 10.1136/ gut.2007.133603. 46.Arumugam M, Raes J, Pelletier E, Le Paslier D, Yamada T, Mende DR, Fernandes GR, Tap J, Bruls T, Batto JM, Bertalan M, Borruel N, Casellas F, Fernandez L, Gautier L, Hansen T, Hattori M, Hayashi T, Kleerebezem M, Kurokawa K, Leclerc M, Levenez F, Manichanh C, Nielsen HB, Nielsen T, Pons N, Poulain J, Qin J, Sicheritz-Ponten T, Tims S, Torrents D, Ugarte E, Zoetendal EG, Wang J, Guarner F, Pedersen O, de Vos WM, Brunak S, Doré J; MetaHIT Consortium, Antolín M, Artiguenave F, Blottiere HM, Almeida M, Brechot C, Cara C, Chervaux C, Cultrone A, Delorme C, Denariaz G, Dervyn R, Foerstner KU, Friss C, van de Guchte M, Guedon E, Haimet F, Huber W, van Hylckama-Vlieg J, Jamet A, Juste C, Kaci G, Knol J, Lakhdari O, Layec S, Le Roux K, Maguin E, Mérieux A, Melo Minardi R, M'rini C, Muller J, Oozeer R, Parkhill J, Renault P, Rescigno M, Sanchez N, Sunagawa S, Torrejon A, Turner K, Vandemeulebrouck G, Varela E, Winogradsky Y, Zeller G, Weissenbach J, Ehrlich SD, Bork P. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature. 2011;473(7346):174– 80. doi: 10.1038/nature09944. 47.Palmer C, Bik EM, DiGiulio DB, Relman DA, Brown PO. Development of the human infant intestinal microbiota. PLoS Biol. 2007;5(7):e177. 48.Mariat D, Firmesse O, Levenez F, Guimarăes V, Sokol H, Doré J, Corthier G, Furet JP. The Firmicutes/Bacteroidetes ratio of the human microbiota changes with age. BMC Microbiol. 2009;9:123. doi: 10.1186/1471-2180-9-123. 49.Biagi E, Nylund L, Candela M, Ostan R, Bucci L, Pini E, Nikkïla J, Monti D, Satokari R, Franceschi C, Brigidi P, De Vos W. Through ageing, and beyond: gut microbiota and inflammatory status in seniors and centenarians. PLoS One. 2010;5(5):e10667. doi: 10.1371/journal. pone.0010667. 50.Biagi E, Candela M, Fairweather-Tait S, Franceschi C, Brigidi P. Aging of the human metaorganism: the microbial counterpart. Age (Dordr). 2012;34(1):247–67. doi: 10.1007/s11357-0119217-5. 51.Sokol H, Seksik P, Furet JP, Firmesse O, Nion-Larmurier I, Beaugerie L, Cosnes J, Corthier G, Marteau P, Doré J. Low counts of Faecalibacte- rium prausnitzii in colitis microbiota. Inflamm Bowel Dis. 2009;15(8):1183–9. doi: 10.1002/ ibd.20903. 52.Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S, Gordon JI. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature. 2006;444(7122):1022–3. 53.Harmsen HJ, Raangs GC, He T, Degener JE, Welling GW. Extensive set of 16S rRNA-based probes for detection of bacteria in human feces. Appl Environ Microbiol. 2002;68(6): 2982–90. 54.Swidsinski A, Loening-Baucke V, Kirsch S, Doerffel Y. Functional biostructure of colonic microbiota (central fermenting area, germinal stock area and separating mucus layer) in healthy subjects and patients with diarrhea treated with Saccharomyces boulardii. Gastroenterol Clin Biol. 2010;34 Suppl 1:S79–92. doi: 10.1016/S0399-8320(10)70025-7. 55.Zitomersky NL, Coyne MJ, Comstock LE. Longitudinal analysis of the prevalence, maintenance, and IgA response to species of the order Bacteroidales in the human gut. Infect Immun. 2011;79(5):2012–20. doi: 10.1128/ IAI.01348-10. 56.Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ, Trehan I, Dominguez-Bello MG, Contreras M, Magris M, Hidalgo G, Baldassano RN, Anokhin AP, Heath AC, Warner B, Reeder J, Kuczynski J, Caporaso JG, Lozupone CA, Lauber C, Clemente JC, Knights D, Knight R, Gordon JI. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature. 2012;486(7402):222–7. doi: 10.1038/nature11053. 57.Liu J, Wang H, Yang H, Zhang Y, Wang J, Zhao F, Qi J. Composition-based classification of short metagenomic sequences elucidates the landscapes of taxonomic and functional enrichment of microorganisms. Nucleic Acids Res. 2013;41(1):e3. doi: 10.1093/nar/gks828. 58.Dridi B, Henry M, El Khéchine A, Raoult D, Drancourt M. High prevalence of Methanobrevibacter smithii and Methanosphaera stadtmanae detected in the human gut using an improved DNA detection protocol. PLoS One. 2009;4(9):e7063. doi: 10.1371/journal. pone.0007063. 59.Sahakian AB, Jee SR, Pimentel M. Methane and the gastrointestinal tract. Dig Dis Sci. 2010;55(8):2135–43. doi: 10.1007/s10620-0091012-0. 60.Dridi B, Henry M, Richet H, Raoult D, Drancourt M. Age-related prevalence of Methanomassiliicoccus luminyensis in the human gut microbiome. APMIS. 2012;120(10):773–7. doi: 10.1111/j.1600-0463.2012.02899.x. 61.Schulze J, Sonnenborn U. Yeasts in the gut: from commensals to infectious agents. Dtsch Arztebl Int. 2009;106(51–52):837–42. doi: 10.3238/arztebl.2009.0837. 62.Авалуева ЕБ, Шевяков МА, Успенский ЮП, Нилова ЛЮ, Жигалова ТН, Суворова МА, Матвеева НВ. Кандидозный дисбиоз у пациентов с воспалительными заболевани- Актуальная проблема Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 12–34 ями кишечника и адгезивные свойства Candida spp. Проблемы медицинской микологии. 2010;12(1):10–4. 63.Reyes A, Haynes M, Hanson N, Angly FE, Heath AC, Rohwer F, Gordon JI. Viruses in the faecal microbiota of monozygotic twins and their mothers. Nature. 2010;466(7304):334–8. doi: 10.1038/nature09199. 64.Waller AS, Yamada T, Kristensen DM, Kultima JR, Sunagawa S, Koonin EV, Bork P. Classification and quantification of bacteriophage taxa in human gut metagenomes. ISME J. 2014;8(7):1391–402. doi: 10.1038/ismej.2014.30. 65.Dethlefsen L, Huse S, Sogin ML, Relman DA. The pervasive effects of an antibiotic on the human gut microbiota, as revealed by deep 16S rRNA sequencing. PLoS Biol. 2008;6(11):e280. doi: 10.1371/journal.pbio.0060280. 66.Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN, Purdom E, Dethlefsen L, Sargent M, Gill SR, Nelson KE, Relman DA. Diversity of the human intestinal microbial flora. Science. 2005;308(5728):1635–8. 67.Flint HJ, Duncan SH, Scott KP, Louis P. Interactions and competition within the microbial community of the human colon: links between diet and health. Environ Microbiol. 2007;9(5):1101–11. 68.Xu J, Mahowald MA, Ley RE, Lozupone CA, Hamady M, Martens EC, Henrissat B, Coutinho PM, Minx P, Latreille P, Cordum H, Van Brunt A, Kim K, Fulton RS, Fulton LA, Clifton SW, Wilson RK, Knight RD, Gordon JI. Evolution of symbiotic bacteria in the distal human intestine. PLoS Biol. 2007;5(7):e156. 69.Rajilić-Stojanović M, Heilig HG, Molenaar D, Kajander K, Surakka A, Smidt H, de Vos WM. Development and application of the human intestinal tract chip, a phylogenetic microarray: analysis of universally conserved phylotypes in the abundant microbiota of young and elderly adults. Environ Microbiol. 2009;11(7):1736–51. doi: 10.1111/j.14622920.2009.01900.x. 70.Flint HJ, Scott KP, Louis P, Duncan SH. The role of the gut microbiota in nutrition and health. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2012;9(10):577–89. doi: 10.1038/nrgastro.2012.156. 71.Martens EC, Lowe EC, Chiang H, Pudlo NA, Wu M, McNulty NP, Abbott DW, Henrissat B, Gilbert HJ, Bolam DN, Gordon JI. Recognition and degradation of plant cell wall polysaccharides by two human gut symbionts. PLoS Biol. 2011;9(12):e1001221. doi: 10.1371/journal. pbio.1001221. 72. Wright DP, Rosendale DI, Robertson AM. Prevotella enzymes involved in mucin oligosaccharide degradation and evidence for a small operon of genes expressed during growth on mucin. FEMS Microbiol Lett. 2000;190(1):73–9. 73. Greenhill AR, Tsuji H, Ogata K, Natsuhara K, Morita A, Soli K, Larkins JA, Tadokoro K, Odani S, Baba J, Naito Y, Tomitsuka E, Nomo- to K, Siba PM, Horwood PF, Umezaki M. Characterization of the gut microbiota of Papua New Guineans using reverse transcription quantitative PCR. PLoS One. 2015;10(2):e0117427. doi: 10.1371/journal.pone.0117427. 74. Derrien M, Vaughan EE, Plugge CM, de Vos WM. Akkermansia muciniphila gen. nov., sp. nov., a human intestinal mucin-degrading bacterium. Int J Syst Evol Microbiol. 2004;54(Pt 5):1469–76. 75.van Passel MW, Kant R, Zoetendal EG, Plugge CM, Derrien M, Malfatti SA, Chain PS, Woyke T, Palva A, de Vos WM, Smidt H. The genome of Akkermansia muciniphila, a dedicated intestinal mucin degrader, and its use in exploring intestinal metagenomes. PLoS One. 2011;6(3):e16876. doi: 10.1371/journal. pone.0016876. 76.Wu GD, Chen J, Hoffmann C, Bittinger K, Chen YY, Keilbaugh SA, Bewtra M, Knights D, Walters WA, Knight R, Sinha R, Gilroy E, Gupta K, Baldassano R, Nessel L, Li H, Bushman FD, Lewis JD. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science. 2011;334(6052):105–8. doi: 10.1126/science.1208344. 77.Bushman FD, Lewis JD, Wu GD. Diet, gut enterotypes and health: is there a link? Nestle Nutr Inst Workshop Ser. 2013;77:65–73. doi: 10.1159/000351385. 78.De Filippo C, Cavalieri D, Di Paola M, Ramazzotti M, Poullet JB, Massart S, Collini S, Pieraccini G, Lionetti P. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(33):14691–6. doi: 10.1073/pnas.1005963107. 79.Ou J, Carbonero F, Zoetendal EG, DeLany JP, Wang M, Newton K, Gaskins HR, O'Keefe SJ. Diet, microbiota, and microbial metabolites in colon cancer risk in rural Africans and African Americans. Am J Clin Nutr. 2013;98(1):111–20. doi: 10.3945/ajcn.112.056689. 80.Carbonero F, Zoetendal EG, Ou J, O'Keefe SJ, Gaskins HR. Mo1611 Traditional African and western diets select distinct phylogenetic and functional colonic microbiota among different populations. Gastroenterology. 2012;142(5) Suppl 1:S-641. 81.Lim MY, Rho M, Song YM, Lee K, Sung J, Ko G. Stability of gut enterotypes in Korean monozygotic twins and their association with biomarkers and diet. Sci Rep. 2014;4:7348. doi: 10.1038/srep07348. 82.Попенко АС. Биоинформационное исследование таксономического состава микробиоты кишечника человека. Автореф. дис. … канд. биол. наук. М.; 2014. 22 с. 83.Zhang J, Guo Z, Xue Z, Sun Z, Zhang M, Wang L, Wang G, Wang F, Xu J, Cao H, Xu H, Lv Q, Zhong Z, Chen Y, Qimuge S, Menghe B, Zheng Y, Zhao L, Chen W, Zhang H. A phylo-functional core of gut microbiota in healthy young Chinese cohorts across lifestyles, geog- Ситкин С.И., Ткаченко Е.И., Вахитов Т.Я. Филометаболическое ядро микробиоты кишечника raphy and ethnicities. ISME J. 2015;9(9):1979– 90. doi: 10.1038/ismej.2015.11. 84.Holmes I, Harris K, Quince C. Dirichlet multinomial mixtures: generative models for microbial metagenomics. PLoS One. 2012;7(2):e30126. doi: 10.1371/journal.pone.0030126. 85.Claesson MJ, Jeffery IB, Conde S, Power SE, O'Connor EM, Cusack S, Harris HM, Coakley M, Lakshminarayanan B, O'Sullivan O, Fitzgerald GF, Deane J, O'Connor M, Harnedy N, O'Connor K, O'Mahony D, van Sinderen D, Wallace M, Brennan L, Stanton C, Marchesi JR, Fitzgerald AP, Shanahan F, Hill C, Ross RP, O'Toole PW. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature. 2012;488(7410):178–84. doi: 10.1038/ nature11319. 86.Roager HM, Licht TR, Poulsen SK, Larsen TM, Bahl MI. Microbial enterotypes, inferred by the prevotella-to-bacteroides ratio, remained stable during a 6-month randomized controlled diet intervention with the new nordic diet. Appl Environ Microbiol. 2014;80(3):1142–9. doi: 10.1128/AEM.03549-13. 87. Jacobsen UP, Nielsen HB, Hildebrand F, Raes J, Sicheritz-Ponten T, Kouskoumvekaki I, Panagiotou G. The chemical interactome space between the human host and the genetically defined gut metabotypes. ISME J. 2013;7(4):730–42. doi: 10.1038/ismej.2012.141. 88.Huse SM, Ye Y, Zhou Y, Fodor AA. A core human microbiome as viewed through 16S rRNA sequence clusters. PLoS One. 2012;7(6):e34242. doi: 10.1371/journal.pone.0034242. 89.Koren O, Knights D, Gonzalez A, Waldron L, Segata N, Knight R, Huttenhower C, Ley RE. A guide to enterotypes across the human body: meta-analysis of microbial community structures in human microbiome datasets. PLoS Comput Biol. 2013;9(1):e1002863. doi: 10.1371/journal.pcbi.1002863. 90.Jeffery IB, Claesson MJ, O'Toole PW, Shanahan F. Categorization of the gut microbiota: enterotypes or gradients? Nat Rev Microbiol. 2012;10(9):591–2. 91.Knights D, Ward TL, McKinlay CE, Miller H, Gonzalez A, McDonald D, Knight R. Rethinking “enterotypes”. Cell Host Microbe. 2014;16(4):433– 7. doi: 10.1016/j.chom.2014.09.013. 92. Суворов АН. Мир микробов и человек. Природа. 2015;(5):11–9. 93.Sanli K, Karlsson FH, Nookaew I, Nielsen J. FANTOM: Functional and taxonomic analysis of metagenomes. BMC Bioinformatics. 2013;14:38. doi: 10.1186/1471-2105-14-38. 94.Kim Y, Koh I, Rho M. Deciphering the human microbiome using next-generation sequencing data and bioinformatics approaches. Methods. 2015;79–80:52–9. doi: 10.1016/j. ymeth.2014.10.022. 95.Verberkmoes NC, Russell AL, Shah M, Godzik A, Rosenquist M, Halfvarson J, Lefsrud MG, Apajalahti J, Tysk C, Hettich RL, Jansson JK. Shotgun metaproteomics of the human distal gut 27 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 12–34 microbiota. ISME J. 2009;3(2):179–89. doi: 10.1038/ismej.2008.108. 96.Rehman A, Lepage P, Nolte A, Hellmig S, Schreiber S, Ott SJ. Transcriptional activity of the dominant gut mucosal microbiota in chronic inflammatory bowel disease patients. J Med Microbiol. 2010;59(Pt 9):1114–22. doi: 10.1099/ jmm.0.021170-0. 97.Kolmeder CA, de Been M, Nikkilä J, Ritamo I, Mättö J, Valmu L, Salojärvi J, Palva A, Salonen A, de Vos WM. Comparative metaproteomics and diversity analysis of human intestinal microbiota testifies for its temporal stability and expression of core functions. PLoS One. 2012;7(1):e29913. doi: 10.1371/journal. pone.0029913. 98.Franzosa EA, Morgan XC, Segata N, Waldron L, Reyes J, Earl AM, Giannoukos G, Boylan MR, Ciulla D, Gevers D, Izard J, Garrett WS, Chan AT, Huttenhower C. Relating the metatranscriptome and metagenome of the human gut. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(22):E2329– 38. doi: 10.1073/pnas.1319284111. 99.Tap J, Mondot S, Levenez F, Pelletier E, Caron C, Furet JP, Ugarte E, Muñoz-Tamayo R, Paslier DL, Nalin R, Dore J, Leclerc M. Towards the human intestinal microbiota phylogenetic core. Environ Microbiol. 2009;11(10):2574–84. doi: 10.1111/j.1462-2920.2009.01982.x. 100.Sobhani I, Tap J, Roudot-Thoraval F, Roperch JP, Letulle S, Langella P, Corthier G, Tran Van Nhieu J, Furet JP. Microbial dysbiosis in colorectal cancer (CRC) patients. PLoS One. 2011;6(1):e16393. doi: 10.1371/journal.pone.0016393. 101.Jalanka-Tuovinen J, Salonen A, Nikkilä J, Immonen O, Kekkonen R, Lahti L, Palva A, de Vos WM. Intestinal microbiota in healthy adults: temporal analysis reveals individual and common core and relation to intestinal symptoms. PLoS One. 2011;6(7):e23035. doi: 10.1371/journal. pone.0023035. 102.Tyakht AV, Kostryukova ES, Popenko AS, Belenikin MS, Pavlenko AV, Larin AK, Karpova IY, Selezneva OV, Semashko TA, Ospanova EA, Babenko VV, Maev IV, Cheremushkin SV, Kucheryavyy YA, Shcherbakov PL, Grinevich VB, Efimov OI, Sas EI, Abdulkhakov RA, Abdulkhakov SR, Lyalyukova EA, Livzan MA, Vlassov VV, Sagdeev RZ, Tsukanov VV, Osipenko MF, Kozlova IV, Tkachev AV, Sergienko VI, Alexeev DG, Govorun VM. Human gut microbiota community structures in urban and rural populations in Russia. Nat Commun. 2013;4:2469. doi: 10.1038/ncomms3469. 103.Тяхт АВ. Функциональный анализ метагенома кишечника человека. Автореферат дис. … канд. биол. наук. М.; 2014. 22 с. 28 104.Thorasin T, Hoyles L, McCartney AL. Dynamics and diversity of the ‘Atopobium cluster' in the human faecal microbiota, and phenotypic characterization of ‘Atopobium cluster' isolates. Microbiology. 2015;161(Pt 3):565–79. doi: 10.1099/mic.0.000016. 105.Lukovac S, Belzer C, Pellis L, Keijser BJ, de Vos WM, Montijn RC, Roeselers G. Differential modulation by Akkermansia muciniphila and Faecalibacterium prausnitzii of host peripheral lipid metabolism and histone acetylation in mouse gut organoids. MBio. 2014;5(4). pii: e01438–14. doi: 10.1128/mBio.01438-14. 106.Bang C, Weidenbach K, Gutsmann T, Heine H, Schmitz RA. The intestinal archaea Methanosphaera stadtmanae and Methanobrevibacter smithii activate human dendritic cells. PLoS One. 2014;9(6):e99411. doi: 10.1371/journal. pone.0099411. 107.Sekelja M, Berget I, Næs T, Rudi K. Unveiling an abundant core microbiota in the human adult colon by a phylogroup-independent searching approach. ISME J. 2011;5(3):519–31. doi: 10.1038/ismej.2010.129. 108.Li K, Bihan M, Methé BA. Analyses of the stability and core taxonomic memberships of the human microbiome. PLoS One. 2013;8(5):e63139. doi: 10.1371/journal.pone.0063139. 109.Meehan CJ, Beiko RG. A phylogenomic view of ecological specialization in the Lachnospiraceae, a family of digestive tract-associated bacteria. Genome Biol Evol. 2014;6(3):703–13. doi: 10.1093/gbe/evu050. 110.Turnbaugh PJ, Quince C, Faith JJ, McHardy AC, Yatsunenko T, Niazi F, Affourtit J, Egholm M, Henrissat B, Knight R, Gordon JI. Organismal, genetic, and transcriptional variation in the deeply sequenced gut microbiomes of identical twins. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(16):7503–8. doi: 10.1073/ pnas.1002355107. 111.Louis P, Flint HJ. Diversity, metabolism and microbial ecology of butyrate-producing bacteria from the human large intestine. FEMS Microbiol Lett. 2009;294(1):1–8. doi: 10.1111/j.1574-6968.2009.01514.x. 112.Vital M, Howe AC, Tiedje JM. Revealing the bacterial butyrate synthesis pathways by analyzing (meta)genomic data. MBio. 2014;5(2):e00889. doi: 10.1128/mBio.00889-14. 113.Johnson JL, Moore WEC, Moore LVH. Bacteroides caccae sp. nov., Bacteroides merdae sp. nov., and Bacteroides stercoris sp. nov. Isolated from Human Feces. Int J Syst Evol Microbiol. 1986;36(4):499–501. doi: 10.1099/0020771336-4-499. 114. Chassard C, Delmas E, Lawson PA, Bernalier-Donadille A. Bacteroides xylanisolvens sp. nov., a xylan-degrading bacterium isolated from human faeces. Int J Syst Evol Microbiol. 2008;58(Pt 4):1008–13. doi: 10.1099/ ijs.0.65504-0. 115.Topping DL, Clifton PM. Short-chain fatty acids and human colonic function: roles of resistant starch and nonstarch polysaccharides. Physiol Rev. 2001;81(3):1031–64. 116.Rey FE, Faith JJ, Bain J, Muehlbauer MJ, Stevens RD, Newgard CB, Gordon JI. Dissecting the in vivo metabolic potential of two human gut acetogens. J Biol Chem. 2010;285(29):22082– 90. doi: 10.1074/jbc.M110.117713. 117.Reichardt N, Duncan SH, Young P, Belenguer A, McWilliam Leitch C, Scott KP, Flint HJ, Louis P. Phylogenetic distribution of three pathways for propionate production within the human gut microbiota. ISME J. 2014;8(6):1323–35. doi: 10.1038/ismej.2014.14. 118.Salonen A, Salojärvi J, Lahti L, de Vos WM. The adult intestinal core microbiota is determined by analysis depth and health status. Clin Microbiol Infect. 2012;18 Suppl 4:16–20. doi: 10.1111/j.1469-0691.2012.03855.x. 119.Frank DN, St Amand AL, Feldman RA, Boedeker EC, Harpaz N, Pace NR. Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(34):13780–5. 120.Frank DN, Robertson CE, Hamm CM, Kpadeh Z, Zhang T, Chen H, Zhu W, Sartor RB, Boedeker EC, Harpaz N, Pace NR, Li E. Disease phenotype and genotype are associated with shifts in intestinal-associated microbiota in inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis. 2011;17(1):179–84. doi: 10.1002/ibd.21339. 121.Kabeerdoss J, Sankaran V, Pugazhendhi S, Ramakrishna BS. Clostridium leptum group bacteria abundance and diversity in the fecal microbiota of patients with inflammatory bowel disease: a case-control study in India. BMC Gastroenterol. 2013;13:20. doi: 10.1186/1471-230X-13-20. 122.Naseribafrouei A, Hestad K, Avershina E, Sekelja M, Linløkken A, Wilson R, Rudi K. Correlation between the human fecal microbiota and depression. Neurogastroenterol Motil. 2014;26(8):1155–62. doi: 10.1111/nmo.12378. 123.Turnbaugh PJ, Hamady M, Yatsunenko T, Cantarel BL, Duncan A, Ley RE, Sogin ML, Jones WJ, Roe BA, Affourtit JP, Egholm M, Henrissat B, Heath AC, Knight R, Gordon JI. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature. 2009;457(7228):480–4. doi: 10.1038/nature07540. 124.Lozupone CA, Stombaugh JI, Gordon JI, Jansson JK, Knight R. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature. 2012;489(7415):220–30. doi: 10.1038/nature11550. 125.Doré J, Corthier G. The human intestinal microbiota. Gastroenterol Clin Biol. 2010;34 Suppl 1:S7–15. doi: 10.1016/S0399-8320(10)70015-4. 126.Lepage P, Leclerc MC, Joossens M, Mondot S, Blottière HM, Raes J, Ehrlich D, Doré J. A metagenomic insight into our gut's microbiome. Gut. 2013;62(1):146–58. doi: 10.1136/gutjnl-2011-301805. 127.Smith EA, Macfarlane GT. Formation of Phenolic and Indolic Compounds by Anaerobic Актуальная проблема Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 12–34 Bacteria in the Human Large Intestine. Microb Ecol. 1997;33(3):180–8. 128.Metges CC. Contribution of microbial amino acids to amino acid homeostasis of the host. J Nutr. 2000;130(7):1857S–64S. 129.Dai ZL, Wu G, Zhu WY. Amino acid metabolism in intestinal bacteria: links between gut ecology and host health. Front Biosci (Landmark Ed). 2011;16:1768–86. 130.Flint HJ, Scott KP, Duncan SH, Louis P, Forano E. Microbial degradation of complex carbohydrates in the gut. Gut Microbes. 2012;3(4):289–306. 131.Yu LC, Wang JT, Wei SC, Ni YH. Host-microbial interactions and regulation of intestinal epithelial barrier function: From physiology to pathology. World J Gastrointest Pathophysiol. 2012;3(1):27–43. doi: 10.4291/wjgp.v3.i1.27. 132.Carmody RN, Turnbaugh PJ. Host-microbial interactions in the metabolism of therapeutic and diet-derived xenobiotics. J Clin Invest. 2014;124(10):4173–81. doi: 10.1172/JCI72335. 133.Joice R, Yasuda K, Shafquat A, Morgan XC, Huttenhower C. Determining microbial products and identifying molecular targets in the human microbiome. Cell Metab. 2014;20(5):731– 41. doi: 10.1016/j.cmet.2014.10.003. 134.Shafquat A, Joice R, Simmons SL, Huttenhower C. Functional and phylogenetic assembly of microbial communities in the human microbiome. Trends Microbiol. 2014;22(5):261–6. doi: 10.1016/j.tim.2014.01.011. 135.Cullen TW, Schofield WB, Barry NA, Putnam EE, Rundell EA, Trent MS, Degnan PH, Booth CJ, Yu H, Goodman AL. Gut microbiota. Antimicrobial peptide resistance mediates resilience of prominent gut commensals during inflammation. Science. 2015;347(6218):170–5. doi: 10.1126/science.1260580. 136. Magnúsdóttir S, Ravcheev D, de Crécy-Lagard V, Thiele I. Systematic genome assessment of B-vitamin biosynthesis suggests co-operation among gut microbes. Front Genet. 2015;6:148. doi: 10.3389/fgene.2015.00148. 137.Neis EP, Dejong CH, Rensen SS. The role of microbial amino acid metabolism in host metabolism. Nutrients. 2015;7(4):2930–46. doi: 10.3390/nu7042930. 138.Sagar NM, Cree IA, Covington JA, Arasaradnam RP. The interplay of the gut microbiome, bile acids, and volatile organic compounds. Gastroenterol Res Pract. 2015;2015:398585. doi: 10.1155/2015/398585. 139.Quévrain E, Maubert MA, Michon C, Chain F, Marquant R, Tailhades J, Miquel S, Carlier L, Bermúdez-Humarán LG, Pigneur B, Lequin O, Kharrat P, Thomas G, Rainteau D, Aubry C, Breyner N, Afonso C, Lavielle S, Grill JP, Chassaing G, Chatel JM, Trugnan G, Xavier R, Langella P, Sokol H, Seksik P. Identification of an anti-inflammatory protein from Faecalibacterium prausnitzii, a commensal bacterium deficient in Crohn's disease. Gut. 2015. pii: gutjnl-2014-307649. doi: 10.1136/gutjnl-2014-307649. 140.Cardona F, Andrés-Lacueva C, Tulipani S, Tinahones FJ, Queipo-Ortuño MI. Benefits of polyphenols on gut microbiota and implications in human health. J Nutr Biochem. 2013;24(8):1415–22. doi: 10.1016/j.jnutbio.2013.05.001. 141.Marín L, Miguélez EM, Villar CJ, Lombó F. Bioavailability of dietary polyphenols and gut microbiota metabolism: antimicrobial properties. Biomed Res Int. 2015;2015:905215. doi: 10.1155/2015/905215. 142.Rafii F. The role of colonic bacteria in the metabolism of the natural isoflavone daidzin to equol. Metabolites. 2015;5(1):56–73. doi: 10.3390/metabo5010056. 143.Kitahara M, Sakamoto M, Ike M, Sakata S, Benno Y. Bacteroides plebeius sp. nov. and Bacteroides coprocola sp. nov., isolated from human faeces. Int J Syst Evol Microbiol. 2005;55(Pt 5):2143–7. 144.Hehemann JH, Correc G, Barbeyron T, Helbert W, Czjzek M, Michel G. Transfer of carbohydrate-active enzymes from marine bacteria to Japanese gut microbiota. Nature. 2010;464(7290):908–12. doi: 10.1038/nature08937. 145.Sánchez E, De Palma G, Capilla A, Nova E, Pozo T, Castillejo G, Varea V, Marcos A, Garrote JA, Polanco I, López A, Ribes-Koninckx C, García-Novo MD, Calvo C, Ortigosa L, Palau F, Sanz Y. Influence of environmental and genetic factors linked to celiac disease risk on infant gut colonization by Bacteroides species. Appl Environ Microbiol. 2011;77(15):5316–23. doi: 10.1128/AEM.00365-11. 146.Sitkin S, Tkachenko E, Vakhitov T, Oreshko L, Zhigalova T. Oral butyrate plus inulin improve serum metabolomic profile and gut microbiota composition in ulcerative colitis and celiac disease. J Crohns Colitis. 2014;8 Suppl 1:S232. doi: 10.1016/S1873-9946(14)60519-5. 147.Shenderov BA. Metabiotics: novel idea or natural development of probiotic conception. Microb Ecol Health Dis. 2013;24. doi: 10.3402/ mehd.v24i0.20399. 148.Pozuelo M, Panda S, Santiago A, Mendez S, Accarino A, Santos J, Guarner F, Azpiroz F, Manichanh C. Reduction of butyrate- and methane-producing microorganisms in patients with Irritable Bowel Syndrome. Sci Rep. 2015;5:12693. doi: 10.1038/srep12693. 149.Nylund L, Nermes M, Isolauri E, Salminen S, de Vos WM, Satokari R. Severity of atopic disease inversely correlates with intestinal microbiota diversity and butyrate-producing bacteria. Allergy. 2015;70(2):241–4. doi: 10.1111/all.12549. 150.Cotillard A, Kennedy SP, Kong LC, Prifti E, Pons N, Le Chatelier E, Almeida M, Quinquis B, Levenez F, Galleron N, Gougis S, Rizkalla S, Batto JM, Renault P; ANR MicroObes consortium, Doré J, Zucker JD, Clément K, Ehrlich SD. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness. Nature. 2013;500(7464):585–8. doi: 10.1038/nature12480. 151.Le Chatelier E, Nielsen T, Qin J, Prifti E, Hildebrand F, Falony G, Almeida M, Arumugam M, Batto JM, Kennedy S, Leonard P, Li J, Burgdorf K, Grarup N, Jørgensen T, Brandslund I, Nielsen HB, Juncker AS, Bertalan M, Levenez F, Pons N, Rasmussen S, Sunagawa S, Tap J, Tims S, Zoetendal EG, Brunak S, Clément K, Doré J, Kleerebezem M, Kristiansen K, Renault P, Sicheritz-Ponten T, de Vos WM, Zucker JD, Raes J, Hansen T; MetaHIT consortium, Bork P, Wang J, Ehrlich SD, Pedersen O. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature. 2013;500(7464):541–6. doi: 10.1038/nature12506. 152.Lepage P, Leclerc MC, Joossens M, Mondot S, Blottière HM, Raes J, Ehrlich D, Doré J. A metagenomic insight into our gut's microbiome. Gut. 2013;62(1):146–58. doi: 10.1136/gutjnl-2011-301805. 153.Sitkin S, Vakhitov T, Tkachenko E, Oreshko L, Zhigalova T. Metabolic dysbiosis concept and its biomarkers in ulcerative colitis and celiac disease. J Crohns Colitis. 2015;9 Suppl 1:S437. doi: 10.1093/ecco-jcc/jju027.829. 154.Shenderov BA, Midtvedt T. Epigenomic programing: a future way to health? Microb Ecol Health Dis. 2014;25. doi: 10.3402/mehd. v25.24145. Paslier D, Linneberg A, Nielsen HB, Pelletier E, Renault P, Sicheritz-Ponten T, Turner K, Zhu H, Yu C, Li S, Jian M, Zhou Y, Li Y, Zhang X, Li S, Qin N, Yang H, Wang J, Brunak S, Doré J, Guarner F, Kristiansen K, Pedersen O, Parkhill J, Weissenbach J; MetaHIT Consortium, Bork P, Ehrlich SD, Wang J. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. 2010;464(7285):59–65. doi: 10.1038/nature08821. 3.Bäckhed F, Fraser CM, Ringel Y, Sanders ME, Sartor RB, Sherman PM, Versalovic J, Young V, Finlay BB. Defining a healthy human gut microbiome: current concepts, future directions, and clinical applications. Cell Host Microbe. 2012;12(5):611–22. doi: 10.1016/j. chom.2012.10.012. 4.Rajilić-Stojanović M, de Vos WM. The first 1000 cultured species of the human gastrointestinal microbiota. FEMS Microbiol Rev. References 1.Gill SR, Pop M, Deboy RT, Eckburg PB, Turnbaugh PJ, Samuel BS, Gordon JI, Relman DA, Fraser-Liggett CM, Nelson KE. Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome. Science. 2006;312(5778):1355–9. 2.Qin J, Li R, Raes J, Arumugam M, Burgdorf KS, Manichanh C, Nielsen T, Pons N, Levenez F, Yamada T, Mende DR, Li J, Xu J, Li S, Li D, Cao J, Wang B, Liang H, Zheng H, Xie Y, Tap J, Lepage P, Bertalan M, Batto JM, Hansen T, Le Ситкин С.И., Ткаченко Е.И., Вахитов Т.Я. Филометаболическое ядро микробиоты кишечника 29 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 12–34 2014;38(5):996–1047. doi: 10.1111/15746976.12075. 5.Sekirov I, Russell SL, Antunes LC, Finlay BB. Gut microbiota in health and disease. Physiol Rev. 2010;90(3):859–904. doi: 10.1152/physrev.00045.2009. 6.Guarner F, Malagelada JR. Gut flora in health and disease. Lancet. 2003;361(9356):512–9. 7.Guarnier F. The enteric microbiota. In: Granger DN, Granger J, Morgan & Claypool Life Sciences, editors. Colloquium Series on Integrated Systems Physiology: From Molecule to Function to Disease. USA: Morgan & Claypool Life Sciences Publishers; 2011. p. 1–77. 8.Prakash S, Rodes L, Coussa-Charley M, Tomaro-Duchesneau C. Gut microbiota: next frontier in understanding human health and development of biotherapeutics. Biologics. 2011;5:71–86. doi: 10.2147/BTT.S19099. 9.Maukonen J. Characterization of the human predominant fecal microbiota. With special focus on the Clostridial clusters IV and XIVa [Dissertation]. Espoo: VTT Science 26; 2012. 161 p. 10.Bocci V. The neglected organ: bacterial flora has a crucial immunostimulatory role. Perspect Biol Med. 1992;35(2):251–60. 11.Bäckhed F, Ding H, Wang T, Hooper LV, Koh GY, Nagy A, Semenkovich CF, Gordon JI. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(44):15718–23. 12.O'Hara AM, Shanahan F. The gut flora as a forgotten organ. EMBO Rep. 2006;7(7):688–93. 13.Cani PD, Delzenne NM. Involvement of the gut microbiota in the development of low grade inflammation associated with obesity: focus on this neglected partner. Acta Gastroenterol Belg. 2010;73(2):267–9. 14.Guinane CM, Cotter PD. Role of the gut microbiota in health and chronic gastrointestinal disease: understanding a hidden metabolic organ. Therap Adv Gastroenterol. 2013;6(4):295– 308. doi: 10.1177/1756283X13482996. 15. Lederberg J. Infectious history. Science. 2000;288(5464):287–93. 16.Nicholson JK, Holmes E, Lindon JC, Wilson ID. The challenges of modeling mammalian biocomplexity. Nat Biotechnol. 2004;22(10): 1268–74. 17.Goodacre R. Metabolomics of a superorganism. J Nutr. 2007;137(1 Suppl):259S–266S. 18.Rosenberg E, Sharon G, Zilber-Rosenberg I. The hologenome theory of evolution contains Lamarckian aspects within a Darwinian framework. Environ Microbiol. 2009;11(12):2959–62. doi: 10.1111/j.1462-2920.2009.01995.x. 19. Sleator RD. The human superorganism – of microbes and men. Med Hypotheses. 2010;74(2):214–5. doi: 10.1016/j. mehy.2009.08.047. 20.van Duynhoven J, Vaughan EE, Jacobs DM, Kemperman RA, van Velzen EJ, Gross G, Roger LC, Possemiers S, Smilde AK, Doré J, Westerhuis JA, Van de Wiele T. Metabolic fate of poly- 30 phenols in the human superorganism. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108 Suppl 1:4531–8. doi: 10.1073/pnas.1000098107. 21.Markov AV. Rozhdenie slozhnosti. Evolyutsionnaya biologiya segodnya. Neozhidannye otkrytiya i novye voprosy [The birth of complexity. Evolutional biology today. Unexpected discoveries and new questions]. Moscow: Astrel', Corpus; 2010. 552 p. (in Russian). 22.Burcelin R, Serino M, Chabo C, Garidou L, Pomié C, Courtney M, Amar J, Bouloumié A. Metagenome and metabolism: the tissue microbiota hypothesis. Diabetes Obes Metab. 2013;15 Suppl 3:61–70. doi: 10.1111/ dom.12157. 23.Ravin NV, Shestakov SV. Genom prokariot [Prokaryotic genome]. Vavilovskiy zhurnal genetiki i selektsii. 2013;17(4/2):972–84 (in Russian). 24.Wang WL, Xu SY, Ren ZG, Tao L, Jiang JW, Zheng SS. Application of metagenomics in the human gut microbiome. World J Gastroenterol. 2015;21(3):803–14. doi: 10.3748/wjg.v21. i3.803. 25.Xiong W, Abraham PE, Li Z, Pan C, Hettich RL. Microbial metaproteomics for characterizing the range of metabolic functions and activities of human gut microbiota. Proteomics. 2015. doi: 10.1002/pmic.201400571. 26.Bäckhed F, Ley RE, Sonnenburg JL, Peterson DA, Gordon JI. Host-bacterial mutualism in the human intestine. Science. 2005;307(5717): 1915–20. 27.Dethlefsen L, McFall-Ngai M, Relman DA. An ecological and evolutionary perspective on human-microbe mutualism and disease. Nature. 2007;449(7164):811–8. 28.Beloborodova NV. Integratsiya metabolizma cheloveka i ego mikrobioma pri kriticheskikh sostoyaniyakh [Integration of metabolism in man and his microbiome in critical conditions]. Obshchaya reanimatologiya. 2012;8(4):42–54 (in Russian). 29.Bienenstock J, Collins S. 99th Dahlem conference on infection, inflammation and chronic inflammatory disorders: psycho-neuroimmunology and the intestinal microbiota: clinical observations and basic mechanisms. Clin Exp Immunol. 2010;160(1):85–91. doi: 10.1111/j.1365-2249.2010.04124.x. 30.Claus SP, Ellero SL, Berger B, Krause L, Bruttin A, Molina J, Paris A, Want EJ, de Waziers I, Cloarec O, Richards SE, Wang Y, Dumas ME, Ross A, Rezzi S, Kochhar S, Van Bladeren P, Lindon JC, Holmes E, Nicholson JK. Colonization-induced host-gut microbial metabolic interaction. MBio. 2011;2(2):e00271–10. doi: 10.1128/mBio.00271-10. 31. Bienenstock J. Commensal communication to the brain: pathways and behavioral consequences. Microb Ecol Health Dis. 2012;23. doi: 10.3402/mehd.v23i0.19007. 32.Larsson E, Tremaroli V, Lee YS, Koren O, Nookaew I, Fricker A, Nielsen J, Ley RE, Bäckhed F. Analysis of gut microbial regulation of host gene expression along the length of the gut and regulation of gut microbial ecology through MyD88. Gut. 2012;61(8):1124–31. doi: 10.1136/gutjnl-2011-301104. 33.Thomas LV, Ockhuizen T. New insights into the impact of the intestinal microbiota on health and disease: a symposium report. Br J Nutr. 2012;107 Suppl 1:S1–13. doi: 10.1017/ S0007114511006970. 34.Clarke G, Grenham S, Scully P, Fitzgerald P, Moloney RD, Shanahan F, Dinan TG, Cryan JF. The microbiome-gut-brain axis during early life regulates the hippocampal serotonergic system in a sex-dependent manner. Mol Psychiatry. 2013;18(6):666–73. doi: 10.1038/ mp.2012.77. 35.Forsythe P, Kunze WA. Voices from within: gut microbes and the CNS. Cell Mol Life Sci. 2013;70(1):55–69. doi: 10.1007/s00018-0121028-z. 36.Hemarajata P, Versalovic J. Effects of probiotics on gut microbiota: mechanisms of intestinal immunomodulation and neuromodulation. Therap Adv Gastroenterol. 2013;6(1):39–51. doi: 10.1177/1756283X12459294. 37.Philpott H, Gibson P, Thien F. Irritable bowel syndrome – an inflammatory disease involving mast cells. Asia Pac Allergy. 2011;1(1):36–42. doi: 10.5415/apallergy.2011.1.1.36. 38.Kennedy PJ, Cryan JF, Dinan TG, Clarke G. Irritable bowel syndrome: a microbiome-gut-brain axis disorder? World J Gastroenterol. 2014;20(39):14105–25. doi: 10.3748/wjg.v20. i39.14105. 39.Segata N, Haake SK, Mannon P, Lemon KP, Waldron L, Gevers D, Huttenhower C, Izard J. Composition of the adult digestive tract bacterial microbiome based on seven mouth surfaces, tonsils, throat and stool samples. Genome Biol. 2012;13(6):R42. doi: 10.1186/gb-2012-136-r42. 40.Wilson M. Bacteriology of humans: an ecological perspective. Wiley-Blackwell; 2008. 360 p. 41.Dicksved J, Lindberg M, Rosenquist M, Enroth H, Jansson JK, Engstrand L. Molecular characterization of the stomach microbiota in patients with gastric cancer and in controls. J Med Microbiol. 2009;58(Pt 4):509–16. doi: 10.1099/jmm.0.007302-0. 42.Zhebrun AB. Infektsiya Helicobacter pylori [Helicobacter pylori infection]. Saint Petersburg: Feniks; 2006. 380 p. (in Russian). 43.van den Bogert B, Meijerink M, Zoetendal EG, Wells JM, Kleerebezem M. Immunomodulatory properties of Streptococcus and Veillonella isolates from the human small intestine microbiota. PLoS One. 2014;9(12):e114277. doi: 10.1371/journal.pone.0114277. 44.Rajilić-Stojanović M, Smidt H, de Vos WM. Diversity of the human gastrointestinal tract microbiota revisited. Environ Microbiol. 2007;9(9):2125–36. 45.Zoetendal EG, Rajilic-Stojanovic M, de Vos WM. High-throughput diversity and functionality Актуальная проблема Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 12–34 analysis of the gastrointestinal tract microbiota. Gut. 2008;57(11):1605–15. doi: 10.1136/ gut.2007.133603. 46.Arumugam M, Raes J, Pelletier E, Le Paslier D, Yamada T, Mende DR, Fernandes GR, Tap J, Bruls T, Batto JM, Bertalan M, Borruel N, Casellas F, Fernandez L, Gautier L, Hansen T, Hattori M, Hayashi T, Kleerebezem M, Kurokawa K, Leclerc M, Levenez F, Manichanh C, Nielsen HB, Nielsen T, Pons N, Poulain J, Qin J, Sicheritz-Ponten T, Tims S, Torrents D, Ugarte E, Zoetendal EG, Wang J, Guarner F, Pedersen O, de Vos WM, Brunak S, Doré J; MetaHIT Consortium, Antolín M, Artiguenave F, Blottiere HM, Almeida M, Brechot C, Cara C, Chervaux C, Cultrone A, Delorme C, Denariaz G, Dervyn R, Foerstner KU, Friss C, van de Guchte M, Guedon E, Haimet F, Huber W, van Hylckama-Vlieg J, Jamet A, Juste C, Kaci G, Knol J, Lakhdari O, Layec S, Le Roux K, Maguin E, Mérieux A, Melo Minardi R, M'rini C, Muller J, Oozeer R, Parkhill J, Renault P, Rescigno M, Sanchez N, Sunagawa S, Torrejon A, Turner K, Vandemeulebrouck G, Varela E, Winogradsky Y, Zeller G, Weissenbach J, Ehrlich SD, Bork P. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature. 2011;473(7346):174– 80. doi: 10.1038/nature09944. 47.Palmer C, Bik EM, DiGiulio DB, Relman DA, Brown PO. Development of the human infant intestinal microbiota. PLoS Biol. 2007;5(7):e177. 48.Mariat D, Firmesse O, Levenez F, Guimarăes V, Sokol H, Doré J, Corthier G, Furet JP. The Firmicutes/Bacteroidetes ratio of the human microbiota changes with age. BMC Microbiol. 2009;9:123. doi: 10.1186/1471-2180-9-123. 49.Biagi E, Nylund L, Candela M, Ostan R, Bucci L, Pini E, Nikkïla J, Monti D, Satokari R, Franceschi C, Brigidi P, De Vos W. Through ageing, and beyond: gut microbiota and inflammatory status in seniors and centenarians. PLoS One. 2010;5(5):e10667. doi: 10.1371/journal. pone.0010667. 50.Biagi E, Candela M, Fairweather-Tait S, Franceschi C, Brigidi P. Aging of the human metaorganism: the microbial counterpart. Age (Dordr). 2012;34(1):247–67. doi: 10.1007/s11357-0119217-5. 51.Sokol H, Seksik P, Furet JP, Firmesse O, Nion-Larmurier I, Beaugerie L, Cosnes J, Corthier G, Marteau P, Doré J. Low counts of Faecalibacterium prausnitzii in colitis microbiota. Inflamm Bowel Dis. 2009;15(8):1183–9. doi: 10.1002/ ibd.20903. 52.Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S, Gordon JI. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature. 2006;444(7122):1022–3. 53.Harmsen HJ, Raangs GC, He T, Degener JE, Welling GW. Extensive set of 16S rRNA-based probes for detection of bacteria in human feces. Appl Environ Microbiol. 2002;68(6): 2982–90. 54.Swidsinski A, Loening-Baucke V, Kirsch S, Doerffel Y. Functional biostructure of colonic microbiota (central fermenting area, germi- nal stock area and separating mucus layer) in healthy subjects and patients with diarrhea treated with Saccharomyces boulardii. Gastroenterol Clin Biol. 2010;34 Suppl 1:S79–92. doi: 10.1016/S0399-8320(10)70025-7. 55.Zitomersky NL, Coyne MJ, Comstock LE. Longitudinal analysis of the prevalence, maintenance, and IgA response to species of the order Bacteroidales in the human gut. Infect Immun. 2011;79(5):2012–20. doi: 10.1128/ IAI.01348-10. 56. Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ, Trehan I, Dominguez-Bello MG, Contreras M, Magris M, Hidalgo G, Baldassano RN, Anokhin AP, Heath AC, Warner B, Reeder J, Kuczynski J, Caporaso JG, Lozupone CA, Lauber C, Clemente JC, Knights D, Knight R, Gordon JI. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature. 2012;486(7402):222– 7. doi: 10.1038/nature11053. 57.Liu J, Wang H, Yang H, Zhang Y, Wang J, Zhao F, Qi J. Composition-based classification of short metagenomic sequences elucidates the landscapes of taxonomic and functional enrichment of microorganisms. Nucleic Acids Res. 2013;41(1):e3. doi: 10.1093/nar/gks828. 58.Dridi B, Henry M, El Khéchine A, Raoult D, Drancourt M. High prevalence of Methanobrevibacter smithii and Methanosphaera stadtmanae detected in the human gut using an improved DNA detection protocol. PLoS One. 2009;4(9):e7063. doi: 10.1371/journal. pone.0007063. 59.Sahakian AB, Jee SR, Pimentel M. Methane and the gastrointestinal tract. Dig Dis Sci. 2010;55(8):2135–43. doi: 10.1007/s10620-0091012-0. 60.Dridi B, Henry M, Richet H, Raoult D, Drancourt M. Age-related prevalence of Methanomassiliicoccus luminyensis in the human gut microbiome. APMIS. 2012;120(10):773–7. doi: 10.1111/j.1600-0463.2012.02899.x. 61.Schulze J, Sonnenborn U. Yeasts in the gut: from commensals to infectious agents. Dtsch Arztebl Int. 2009;106(51–52):837–42. doi: 10.3238/arztebl.2009.0837. 62.Avalueva EB, Shevyakov MA, Uspenskiy YuP, Nilova LYu, Zhigalova TN, Suvorova MA, Matveeva NV. Kandidoznyy disbioz u patsientov s vospalitel'nymi zabolevaniyami kishechnika i adgezivnye svoystva Candida spp. [Candidal dysbiosis in patients with inflammatory diseases of intestine and adhesive properties of Candida spp.]. Problems in medical mycology. 2010;12(1):10–4 (in Russian). 63.Reyes A, Haynes M, Hanson N, Angly FE, Heath AC, Rohwer F, Gordon JI. Viruses in the faecal microbiota of monozygotic twins and their mothers. Nature. 2010;466(7304):334–8. doi: 10.1038/nature09199. 64.Waller AS, Yamada T, Kristensen DM, Kultima JR, Sunagawa S, Koonin EV, Bork P. Classification and quantification of bacteriophage taxa in human gut metagenomes. Ситкин С.И., Ткаченко Е.И., Вахитов Т.Я. Филометаболическое ядро микробиоты кишечника ISME J. 2014;8(7):1391–402. doi: 10.1038/ismej.2014.30. 65.Dethlefsen L, Huse S, Sogin ML, Relman DA. The pervasive effects of an antibiotic on the human gut microbiota, as revealed by deep 16S rRNA sequencing. PLoS Biol. 2008;6(11):e280. doi: 10.1371/journal.pbio.0060280. 66.Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN, Purdom E, Dethlefsen L, Sargent M, Gill SR, Nelson KE, Relman DA. Diversity of the human intestinal microbial flora. Science. 2005;308(5728):1635–8. 67.Flint HJ, Duncan SH, Scott KP, Louis P. Interactions and competition within the microbial community of the human colon: links between diet and health. Environ Microbiol. 2007;9(5):1101–11. 68.Xu J, Mahowald MA, Ley RE, Lozupone CA, Hamady M, Martens EC, Henrissat B, Coutinho PM, Minx P, Latreille P, Cordum H, Van Brunt A, Kim K, Fulton RS, Fulton LA, Clifton SW, Wilson RK, Knight RD, Gordon JI. Evolution of symbiotic bacteria in the distal human intestine. PLoS Biol. 2007;5(7):e156. 69.Rajilić-Stojanović M, Heilig HG, Molenaar D, Kajander K, Surakka A, Smidt H, de Vos WM. Development and application of the human intestinal tract chip, a phylogenetic microarray: analysis of universally conserved phylotypes in the abundant microbiota of young and elderly adults. Environ Microbiol. 2009;11(7):1736–51. doi: 10.1111/j.1462-2920.2009.01900.x. 70.Flint HJ, Scott KP, Louis P, Duncan SH. The role of the gut microbiota in nutrition and health. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2012;9(10):577–89. doi: 10.1038/nrgastro.2012.156. 71.Martens EC, Lowe EC, Chiang H, Pudlo NA, Wu M, McNulty NP, Abbott DW, Henrissat B, Gilbert HJ, Bolam DN, Gordon JI. Recognition and degradation of plant cell wall polysaccharides by two human gut symbionts. PLoS Biol. 2011;9(12):e1001221. doi: 10.1371/journal. pbio.1001221. 72.Wright DP, Rosendale DI, Robertson AM. Prevotella enzymes involved in mucin oligosaccharide degradation and evidence for a small operon of genes expressed during growth on mucin. FEMS Microbiol Lett. 2000;190(1):73–9. 73. Greenhill AR, Tsuji H, Ogata K, Natsuhara K, Morita A, Soli K, Larkins JA, Tadokoro K, Odani S, Baba J, Naito Y, Tomitsuka E, Nomoto K, Siba PM, Horwood PF, Umezaki M. Characterization of the gut microbiota of Papua New Guineans using reverse transcription quantitative PCR. PLoS One. 2015;10(2):e0117427. doi: 10.1371/journal.pone.0117427. 74. Derrien M, Vaughan EE, Plugge CM, de Vos WM. Akkermansia muciniphila gen. nov., sp. nov., a human intestinal mucin-degrading bacterium. Int J Syst Evol Microbiol. 2004;54(Pt 5):1469–76. 75.van Passel MW, Kant R, Zoetendal EG, Plugge CM, Derrien M, Malfatti SA, Chain PS, Woyke T, Palva A, de Vos WM, Smidt H. The 31 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 12–34 genome of Akkermansia muciniphila, a dedicated intestinal mucin degrader, and its use in exploring intestinal metagenomes. PLoS One. 2011;6(3):e16876. doi: 10.1371/journal. pone.0016876. 76.Wu GD, Chen J, Hoffmann C, Bittinger K, Chen YY, Keilbaugh SA, Bewtra M, Knights D, Walters WA, Knight R, Sinha R, Gilroy E, Gupta K, Baldassano R, Nessel L, Li H, Bushman FD, Lewis JD. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science. 2011;334(6052):105–8. doi: 10.1126/science.1208344. 77.Bushman FD, Lewis JD, Wu GD. Diet, gut enterotypes and health: is there a link? Nestle Nutr Inst Workshop Ser. 2013;77:65–73. doi: 10.1159/000351385. 78.De Filippo C, Cavalieri D, Di Paola M, Ramazzotti M, Poullet JB, Massart S, Collini S, Pieraccini G, Lionetti P. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(33):14691–6. doi: 10.1073/pnas.1005963107. 79. Ou J, Carbonero F, Zoetendal EG, DeLany JP, Wang M, Newton K, Gaskins HR, O'Keefe SJ. Diet, microbiota, and microbial metabolites in colon cancer risk in rural Africans and African Americans. Am J Clin Nutr. 2013;98(1):111–20. doi: 10.3945/ ajcn.112.056689. 80.Carbonero F, Zoetendal EG, Ou J, O'Keefe SJ, Gaskins HR. Mo1611 Traditional African and western diets select distinct phylogenetic and functional colonic microbiota among different populations. Gastroenterology. 2012;142(5) Suppl 1:S-641. 81.Lim MY, Rho M, Song YM, Lee K, Sung J, Ko G. Stability of gut enterotypes in Korean monozygotic twins and their association with biomarkers and diet. Sci Rep. 2014;4:7348. doi: 10.1038/srep07348. 82. Popenko AS. Bioinformatsionnoe issledovanie taksonomicheskogo sostava mikrobioty kishechnika cheloveka [A bioinformational study of taxonomic composition of human gut microbiota]. Thesis for a degree of candidate of science in biology. Moscow; 2014. 22 p. (in Russian). 83.Zhang J, Guo Z, Xue Z, Sun Z, Zhang M, Wang L, Wang G, Wang F, Xu J, Cao H, Xu H, Lv Q, Zhong Z, Chen Y, Qimuge S, Menghe B, Zheng Y, Zhao L, Chen W, Zhang H. A phylo-functional core of gut microbiota in healthy young Chinese cohorts across lifestyles, geography and ethnicities. ISME J. 2015;9(9):1979– 90. doi: 10.1038/ismej.2015.11. 84.Holmes I, Harris K, Quince C. Dirichlet multinomial mixtures: generative models for microbial metagenomics. PLoS One. 2012;7(2):e30126. doi: 10.1371/journal.pone.0030126. 85.Claesson MJ, Jeffery IB, Conde S, Power SE, O'Connor EM, Cusack S, Harris HM, Coakley M, Lakshminarayanan B, O'Sullivan O, 32 Fitzgerald GF, Deane J, O'Connor M, Harnedy N, O'Connor K, O'Mahony D, van Sinderen D, Wallace M, Brennan L, Stanton C, Marchesi JR, Fitzgerald AP, Shanahan F, Hill C, Ross RP, O'Toole PW. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature. 2012;488(7410):178–84. doi: 10.1038/nature11319. 86.Roager HM, Licht TR, Poulsen SK, Larsen TM, Bahl MI. Microbial enterotypes, inferred by the prevotella-to-bacteroides ratio, remained stable during a 6-month randomized controlled diet intervention with the new nordic diet. Appl Environ Microbiol. 2014;80(3):1142–9. doi: 10.1128/AEM.03549-13. 87.Jacobsen UP, Nielsen HB, Hildebrand F, Raes J, Sicheritz-Ponten T, Kouskoumvekaki I, Panagiotou G. The chemical interactome space between the human host and the genetically defined gut metabotypes. ISME J. 2013;7(4):730–42. doi: 10.1038/ismej.2012.141. 88.Huse SM, Ye Y, Zhou Y, Fodor AA. A core human microbiome as viewed through 16S rRNA sequence clusters. PLoS One. 2012;7(6):e34242. doi: 10.1371/journal.pone.0034242. 89.Koren O, Knights D, Gonzalez A, Waldron L, Segata N, Knight R, Huttenhower C, Ley RE. A guide to enterotypes across the human body: meta-analysis of microbial community structures in human microbiome datasets. PLoS Comput Biol. 2013;9(1):e1002863. doi: 10.1371/journal.pcbi.1002863. 90.Jeffery IB, Claesson MJ, O'Toole PW, Shanahan F. Categorization of the gut microbiota: enterotypes or gradients? Nat Rev Microbiol. 2012;10(9):591–2. 91.Knights D, Ward TL, McKinlay CE, Miller H, Gonzalez A, McDonald D, Knight R. Rethinking “enterotypes”. Cell Host Microbe. 2014;16(4):433– 7. doi: 10.1016/j.chom.2014.09.013. 92.Suvorov AN. Mir mikrobov i chelovek [The world of microbes and the man]. Priroda. 2015;(5):11–9 (in Russian). 93.Sanli K, Karlsson FH, Nookaew I, Nielsen J. FANTOM: Functional and taxonomic analysis of metagenomes. BMC Bioinformatics. 2013;14:38. doi: 10.1186/1471-2105-14-38. 94.Kim Y, Koh I, Rho M. Deciphering the human microbiome using next-generation sequencing data and bioinformatics approaches. Methods. 2015;79–80:52–9. doi: 10.1016/j. ymeth.2014.10.022. 95.Verberkmoes NC, Russell AL, Shah M, Godzik A, Rosenquist M, Halfvarson J, Lefsrud MG, Apajalahti J, Tysk C, Hettich RL, Jansson JK. Shotgun metaproteomics of the human distal gut microbiota. ISME J. 2009;3(2):179–89. doi: 10.1038/ismej.2008.108. 96.Rehman A, Lepage P, Nolte A, Hellmig S, Schreiber S, Ott SJ. Transcriptional activity of the dominant gut mucosal microbiota in chronic inflammatory bowel disease patients. J Med Microbiol. 2010;59(Pt 9):1114–22. doi: 10.1099/ jmm.0.021170-0. 97.Kolmeder CA, de Been M, Nikkilä J, Ritamo I, Mättö J, Valmu L, Salojärvi J, Palva A, Salonen A, de Vos WM. Comparative metaproteomics and diversity analysis of human intestinal microbiota testifies for its temporal stability and expression of core functions. PLoS One. 2012;7(1):e29913. doi: 10.1371/journal. pone.0029913. 98.Franzosa EA, Morgan XC, Segata N, Waldron L, Reyes J, Earl AM, Giannoukos G, Boylan MR, Ciulla D, Gevers D, Izard J, Garrett WS, Chan AT, Huttenhower C. Relating the metatranscriptome and metagenome of the human gut. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(22):E2329– 38. doi: 10.1073/pnas.1319284111. 99.Tap J, Mondot S, Levenez F, Pelletier E, Caron C, Furet JP, Ugarte E, Muñoz-Tamayo R, Paslier DL, Nalin R, Dore J, Leclerc M. Towards the human intestinal microbiota phylogenetic core. Environ Microbiol. 2009;11(10):2574–84. doi: 10.1111/j.1462-2920.2009.01982.x. 100.Sobhani I, Tap J, Roudot-Thoraval F, Roperch JP, Letulle S, Langella P, Corthier G, Tran Van Nhieu J, Furet JP. Microbial dysbiosis in colorectal cancer (CRC) patients. PLoS One. 2011;6(1):e16393. doi: 10.1371/journal. pone.0016393. 101.Jalanka-Tuovinen J, Salonen A, Nikkilä J, Immonen O, Kekkonen R, Lahti L, Palva A, de Vos WM. Intestinal microbiota in healthy adults: temporal analysis reveals individual and common core and relation to intestinal symptoms. PLoS One. 2011;6(7):e23035. doi: 10.1371/journal. pone.0023035. 102.Tyakht AV, Kostryukova ES, Popenko AS, Belenikin MS, Pavlenko AV, Larin AK, Karpova IY, Selezneva OV, Semashko TA, Ospanova EA, Babenko VV, Maev IV, Cheremushkin SV, Kucheryavyy YA, Shcherbakov PL, Grinevich VB, Efimov OI, Sas EI, Abdulkhakov RA, Abdulkhakov SR, Lyalyukova EA, Livzan MA, Vlassov VV, Sagdeev RZ, Tsukanov VV, Osipenko MF, Kozlova IV, Tkachev AV, Sergienko VI, Alexeev DG, Govorun VM. Human gut microbiota community structures in urban and rural populations in Russia. Nat Commun. 2013;4:2469. doi: 10.1038/ncomms3469. 103.Tyakht AV. Funktsional'nyy analiz metagenoma kishechnika cheloveka [A functional analysis of human gut meta genome]. Thesis for a degree of candidate of science in biology. Moscow; 2014. 22 p. (in Russian). 104.Thorasin T, Hoyles L, McCartney AL. Dynamics and diversity of the ‘Atopobium cluster' in the human faecal microbiota, and phenotypic characterization of ‘Atopobium cluster' isolates. Microbiology. 2015;161(Pt 3):565–79. doi: 10.1099/mic.0.000016. 105.Lukovac S, Belzer C, Pellis L, Keijser BJ, de Vos WM, Montijn RC, Roeselers G. Differential modulation by Akkermansia muciniphila and Faecalibacterium prausnitzii of host peripheral lipid metabolism and histone acetylation Актуальная проблема Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 12–34 in mouse gut organoids. MBio. 2014;5(4). pii: e01438–14. doi: 10.1128/mBio.01438-14. 106.Bang C, Weidenbach K, Gutsmann T, Heine H, Schmitz RA. The intestinal archaea Methanosphaera stadtmanae and Methanobrevibacter smithii activate human dendritic cells. PLoS One. 2014;9(6):e99411. doi: 10.1371/journal. pone.0099411. 107.Sekelja M, Berget I, Næs T, Rudi K. Unveiling an abundant core microbiota in the human adult colon by a phylogroup-independent searching approach. ISME J. 2011;5(3):519–31. doi: 10.1038/ismej.2010.129. 108.Li K, Bihan M, Methé BA. Analyses of the stability and core taxonomic memberships of the human microbiome. PLoS One. 2013;8(5):e63139. doi: 10.1371/journal.pone.0063139. 109.Meehan CJ, Beiko RG. A phylogenomic view of ecological specialization in the Lachnospiraceae, a family of digestive tract-associated bacteria. Genome Biol Evol. 2014;6(3):703–13. doi: 10.1093/gbe/evu050. 110.Turnbaugh PJ, Quince C, Faith JJ, McHardy AC, Yatsunenko T, Niazi F, Affourtit J, Egholm M, Henrissat B, Knight R, Gordon JI. Organismal, genetic, and transcriptional variation in the deeply sequenced gut microbiomes of identical twins. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(16):7503–8. doi: 10.1073/ pnas.1002355107. 111.Louis P, Flint HJ. Diversity, metabolism and microbial ecology of butyrate-producing bacteria from the human large intestine. FEMS Microbiol Lett. 2009;294(1):1–8. doi: 10.1111/j.15746968.2009.01514.x. 112.Vital M, Howe AC, Tiedje JM. Revealing the bacterial butyrate synthesis pathways by analyzing (meta)genomic data. MBio. 2014;5(2):e00889. doi: 10.1128/mBio.00889-14. 113.Johnson JL, Moore WEC, Moore LVH. Bacteroides caccae sp. nov., Bacteroides merdae sp. nov., and Bacteroides stercoris sp. nov. Isolated from Human Feces. Int J Syst Evol Microbiol. 1986;36(4):499–501. doi: 10.1099/0020771336-4-499. 114. Chassard C, Delmas E, Lawson PA, Bernalier-Donadille A. Bacteroides xylanisolvens sp. nov., a xylan-degrading bacterium isolated from human faeces. Int J Syst Evol Microbiol. 2008;58(Pt 4):1008–13. doi: 10.1099/ ijs.0.65504-0. 115.Topping DL, Clifton PM. Short-chain fatty acids and human colonic function: roles of resistant starch and nonstarch polysaccharides. Physiol Rev. 2001;81(3):1031–64. 116.Rey FE, Faith JJ, Bain J, Muehlbauer MJ, Stevens RD, Newgard CB, Gordon JI. Dissecting the in vivo metabolic potential of two human gut acetogens. J Biol Chem. 2010;285(29):22082– 90. doi: 10.1074/jbc.M110.117713. 117.Reichardt N, Duncan SH, Young P, Belenguer A, McWilliam Leitch C, Scott KP, Flint HJ, Louis P. Phylogenetic distribution of three pathways for propionate production within the human gut microbiota. ISME J. 2014;8(6):1323– 35. doi: 10.1038/ismej.2014.14. 118.Salonen A, Salojärvi J, Lahti L, de Vos WM. The adult intestinal core microbiota is determined by analysis depth and health status. Clin Microbiol Infect. 2012;18 Suppl 4:16–20. doi: 10.1111/j.1469-0691.2012.03855.x. 119.Frank DN, St Amand AL, Feldman RA, Boedeker EC, Harpaz N, Pace NR. Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(34):13780–5. 120.Frank DN, Robertson CE, Hamm CM, Kpadeh Z, Zhang T, Chen H, Zhu W, Sartor RB, Boedeker EC, Harpaz N, Pace NR, Li E. Disease phenotype and genotype are associated with shifts in intestinal-associated microbiota in inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis. 2011;17(1):179–84. doi: 10.1002/ibd.21339. 121.Kabeerdoss J, Sankaran V, Pugazhendhi S, Ramakrishna BS. Clostridium leptum group bacteria abundance and diversity in the fecal microbiota of patients with inflammatory bowel disease: a case-control study in India. BMC Gastroenterol. 2013;13:20. doi: 10.1186/1471230X-13-20. 122.Naseribafrouei A, Hestad K, Avershina E, Sekelja M, Linløkken A, Wilson R, Rudi K. Correlation between the human fecal microbiota and depression. Neurogastroenterol Motil. 2014;26(8):1155–62. doi: 10.1111/nmo.12378. 123.Turnbaugh PJ, Hamady M, Yatsunenko T, Cantarel BL, Duncan A, Ley RE, Sogin ML, Jones WJ, Roe BA, Affourtit JP, Egholm M, Henrissat B, Heath AC, Knight R, Gordon JI. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature. 2009;457(7228):480–4. doi: 10.1038/nature07540. 124.Lozupone CA, Stombaugh JI, Gordon JI, Jansson JK, Knight R. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature. 2012;489(7415):220–30. doi: 10.1038/nature11550. 125.Doré J, Corthier G. The human intestinal microbiota. Gastroenterol Clin Biol. 2010;34 Suppl 1:S7–15. doi: 10.1016/S0399-8320(10)70015-4. 126. Lepage P, Leclerc MC, Joossens M, Mondot S, Blottière HM, Raes J, Ehrlich D, Doré J. A metagenomic insight into our gut's microbiome. Gut. 2013;62(1):146–58. doi: 10.1136/ gutjnl-2011-301805. 127.Smith EA, Macfarlane GT. Formation of Phenolic and Indolic Compounds by Anaerobic Bacteria in the Human Large Intestine. Microb Ecol. 1997;33(3):180–8. 128.Metges CC. Contribution of microbial amino acids to amino acid homeostasis of the host. J Nutr. 2000;130(7):1857S–64S. 129.Dai ZL, Wu G, Zhu WY. Amino acid metabolism in intestinal bacteria: links between gut ecology and host health. Front Biosci (Landmark Ed). 2011;16:1768–86. 130.Flint HJ, Scott KP, Duncan SH, Louis P, Forano E. Microbial degradation of complex carbohy- Ситкин С.И., Ткаченко Е.И., Вахитов Т.Я. Филометаболическое ядро микробиоты кишечника drates in the gut. Gut Microbes. 2012;3(4): 289–306. 131.Yu LC, Wang JT, Wei SC, Ni YH. Host-microbial interactions and regulation of intestinal epithelial barrier function: From physiology to pathology. World J Gastrointest Pathophysiol. 2012;3(1):27–43. doi: 10.4291/wjgp.v3.i1.27. 132.Carmody RN, Turnbaugh PJ. Host-microbial interactions in the metabolism of therapeutic and diet-derived xenobiotics. J Clin Invest. 2014;124(10):4173–81. doi: 10.1172/JCI72335. 133.Joice R, Yasuda K, Shafquat A, Morgan XC, Huttenhower C. Determining microbial products and identifying molecular targets in the human microbiome. Cell Metab. 2014;20(5):731– 41. doi: 10.1016/j.cmet.2014.10.003. 134.Shafquat A, Joice R, Simmons SL, Huttenhower C. Functional and phylogenetic assembly of microbial communities in the human microbiome. Trends Microbiol. 2014;22(5):261–6. doi: 10.1016/j.tim.2014.01.011. 135.Cullen TW, Schofield WB, Barry NA, Putnam EE, Rundell EA, Trent MS, Degnan PH, Booth CJ, Yu H, Goodman AL. Gut microbiota. Antimicrobial peptide resistance mediates resilience of prominent gut commensals during inflammation. Science. 2015;347(6218):170–5. doi: 10.1126/science.1260580. 136. Magnúsdóttir S, Ravcheev D, de Crécy-Lagard V, Thiele I. Systematic genome assessment of B-vitamin biosynthesis suggests co-operation among gut microbes. Front Genet. 2015;6:148. doi: 10.3389/fgene.2015.00148. 137.Neis EP, Dejong CH, Rensen SS. The role of microbial amino acid metabolism in host metabolism. Nutrients. 2015;7(4):2930–46. doi: 10.3390/nu7042930. 138.Sagar NM, Cree IA, Covington JA, Arasaradnam RP. The interplay of the gut microbiome, bile acids, and volatile organic compounds. Gastroenterol Res Pract. 2015;2015:398585. doi: 10.1155/2015/398585. 139.Quévrain E, Maubert MA, Michon C, Chain F, Marquant R, Tailhades J, Miquel S, Carlier L, Bermúdez-Humarán LG, Pigneur B, Lequin O, Kharrat P, Thomas G, Rainteau D, Aubry C, Breyner N, Afonso C, Lavielle S, Grill JP, Chassaing G, Chatel JM, Trugnan G, Xavier R, Langella P, Sokol H, Seksik P. Identification of an anti-inflammatory protein from Faecalibacterium prausnitzii, a commensal bacterium deficient in Crohn's disease. Gut. 2015. pii: gutjnl-2014-307649. doi: 10.1136/gutjnl-2014-307649. 140.Cardona F, Andrés-Lacueva C, Tulipani S, Tinahones FJ, Queipo-Ortuño MI. Benefits of polyphenols on gut microbiota and implications in human health. J Nutr Biochem. 2013;24(8):1415–22. doi: 10.1016/j.jnutbio.2013.05.001. 141.Marín L, Miguélez EM, Villar CJ, Lombó F. Bioavailability of dietary polyphenols and gut microbiota metabolism: antimicrobial properties. Biomed Res Int. 2015;2015:905215. doi: 10.1155/2015/905215. 33 Almanac of Clinical Medicine. 2015 August-September; 40: 12–34 142.Rafii F. The role of colonic bacteria in the metabolism of the natural isoflavone daidzin to equol. Metabolites. 2015;5(1):56–73. doi: 10.3390/metabo5010056. 143.Kitahara M, Sakamoto M, Ike M, Sakata S, Benno Y. Bacteroides plebeius sp. nov. and Bacteroides coprocola sp. nov., isolated from human faeces. Int J Syst Evol Microbiol. 2005;55(Pt 5):2143–7. 144.Hehemann JH, Correc G, Barbeyron T, Helbert W, Czjzek M, Michel G. Transfer of carbohydrate-active enzymes from marine bacteria to Japanese gut microbiota. Nature. 2010;464(7290):908–12. doi: 10.1038/nature08937. 145.Sánchez E, De Palma G, Capilla A, Nova E, Pozo T, Castillejo G, Varea V, Marcos A, Garrote JA, Polanco I, López A, Ribes-Koninckx C, García-Novo MD, Calvo C, Ortigosa L, Palau F, Sanz Y. Influence of environmental and genetic factors linked to celiac disease risk on infant gut colonization by Bacteroides species. Appl Environ Microbiol. 2011;77(15):5316–23. doi: 10.1128/AEM.00365-11. 146.Sitkin S, Tkachenko E, Vakhitov T, Oreshko L, Zhigalova T. Oral butyrate plus inulin improve serum metabolomic profile and gut microbiota composition in ulcerative colitis and celiac disease. J Crohns Colitis. 2014;8 Suppl 1:S232. doi: 10.1016/S1873-9946(14)60519-5. 147.Shenderov BA. Metabiotics: novel idea or natural development of probiotic conception. Microb Ecol Health Dis. 2013;24. doi: 10.3402/ mehd.v24i0.20399. 148.Pozuelo M, Panda S, Santiago A, Mendez S, Accarino A, Santos J, Guarner F, Azpiroz F, Manichanh C. Reduction of butyrate- and methane-producing microorganisms in patients with Irritable Bowel Syndrome. Sci Rep. 2015;5:12693. doi: 10.1038/srep12693. 149.Nylund L, Nermes M, Isolauri E, Salminen S, de Vos WM, Satokari R. Severity of atopic disease inversely correlates with intestinal microbiota diversity and butyrate-producing bacteria. Allergy. 2015;70(2):241–4. doi: 10.1111/all.12549. 150.Cotillard A, Kennedy SP, Kong LC, Prifti E, Pons N, Le Chatelier E, Almeida M, Quinquis B, Levenez F, Galleron N, Gougis S, Rizkalla S, Batto JM, Renault P; ANR MicroObes consortium, Doré J, Zucker JD, Clément K, Ehrlich SD. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness. Nature. 2013;500(7464):585–8. doi: 10.1038/nature12480. Phylometabolic core of intestinal microbiota Sitkin S.I. • Tkachenko E.I. • Vakhitov T.Ya. 151.Le Chatelier E, Nielsen T, Qin J, Prifti E, Hildebrand F, Falony G, Almeida M, Arumugam M, Batto JM, Kennedy S, Leonard P, Li J, Burgdorf K, Grarup N, Jørgensen T, Brandslund I, Nielsen HB, Juncker AS, Bertalan M, Levenez F, Pons N, Rasmussen S, Sunagawa S, Tap J, Tims S, Zoetendal EG, Brunak S, Clément K, Doré J, Kleerebezem M, Kristiansen K, Renault P, Sicheritz-Ponten T, de Vos WM, Zucker JD, Raes J, Hansen T; MetaHIT consortium, Bork P, Wang J, Ehrlich SD, Pedersen O. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature. 2013;500(7464):541–6. doi: 10.1038/nature12506. 152.Lepage P, Leclerc MC, Joossens M, Mondot S, Blottière HM, Raes J, Ehrlich D, Doré J. A metagenomic insight into our gut's microbiome. Gut. 2013;62(1):146–58. doi: 10.1136/gutjnl-2011-301805. 153.Sitkin S, Vakhitov T, Tkachenko E, Oreshko L, Zhigalova T. Metabolic dysbiosis concept and its biomarkers in ulcerative colitis and celiac disease. J Crohns Colitis. 2015;9 Suppl 1:S437. doi: 10.1093/ecco-jcc/jju027.829. 154. Shenderov BA, Midtvedt T. Epigenomic programing: a future way to health? Microb Ecol Health Dis. 2014;25. doi: 10.3402/mehd. v25.24145. Sitkin Stanislav Igorevich – PhD, Associate Professor, Leading Research Fellow, Laboratory of Microbiology1 ** 7 Pudozhskaya ul., Saint Petersburg, 197110, Russian Federation. Tel.: +7 (812) 543 95 38. Е-mail: [email protected] Tkachenko Evgeniy Ivanovich – MD, PhD, Professor, Head of Chair of Internal Disease Propedeutics2 Vakhitov Timur Yasherovich – ScD in Biology, Head of Laboratory of Microbiology1 The authors discuss the theory of human superorganism and its microbiota (microbiome), whose mutualistic interactions is realized within the microbiota – gut – brain axis that includes endocrine, immune and neurohumoral pathways. The newest concepts of microbiome enterotypes and core microbiota are presented, which are important for understanding of the role of symbiotic microorganisms in human vital activities, for explanation of pathophysiology of many chronic human diseases (beyond gastrointestinal disorders), as well as for the search of effective therapeutic targets. As highly promising are considered the functional approaches to studies of microbiota that allowed to formulate the concept of phylometabolic (phylofunctional) core. This is a series of evolutionally stable microorganisms responsible for majority of the main microbiome functions, such as fermentation of polysaccharides (glycans), production of short-chain fatty acids (butyrate, propionate, acetate), hydrogen utilization, production of lactate, metabolism of aminoacids, bile acids, choline, production of vitamins and some biologically active substances – anti-inflammatory, anti-microbial, immunostimulatory. The authors are first to describe the main functional groups of microorganisms of 34 gut microbiota phylometabolic core, providing key metabolic functions, as well as the leading characteristics of the phylometabolic core as such. The perspectives of modification of composition and functions of phylometabolic microbiota core are discussed based on metabiotics as a virtually new class of therapeutic agents. A hypothesis has been proposed that the ratios between main components of the key gut microbiota may reflect fundamental processed related to a mutualistic interactions between microbiota and human body, as well as they may serve as effective biological markers of dysbiotic states determining the development of various pathologic conditions. For example, the ratio between Bacteroides spp. and butyrate producing bacteria that indirectly indicates total numbers of microbial genes can be used both for assessment of chronic inflammation of various localization (starting from inflammatory bowel disease to fat tissue inflammation related to metabolic syndrome), and for control of treatment efficacy. Key words: biomarkers of gut dysbiosis, butyrate producing bacteria, core gut microbiome, metabiotics, phylometabolic core microbiota, functional groups of microorganisms, enterotypes. State Research Institute of Highly Pure Biopreparations; 7 Pudozhskaya ul., Saint Petersburg, 197110, Russian Federation 1 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; 41 Kirochnaya ul., Saint Petersburg, 191015, Russian Federation 2 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 35–46 Иммунологическая функция интестинальной микрофлоры, ее нарушения и возможности коррекции Урсова Н.И. Урсова Наталия Игоревна – д-р мед. наук, профессор, руководитель педиатрического отделения, заведующая кафедрой педиатрии факультета усовершенствования врачей1, главный педиатр Министерства здравоохранения Московской области ** 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2–5, Российская Федерация. Тел.: +7 (495) 681 25 98. Е-mail: [email protected] В обзоре представлены современные данные, свидетельствующие о том, что нормальная микрофлора играет важную роль в развитии иммунной системы кишечника. Интестинальные микроорганизмы стимулируют созревание лимфоидного аппарата кишечника, синтез секреторного иммуноглобулина А, активизируют фагоцитоз, стимулируют систему цитокинов и интерферонов. Представляет интерес обсуждение информации о том, что феномен толерантности является наиболее значимым для создания устойчивого микробиоценоза. Для направленного формирования или восстановления нарушенного микробиоценоза все шире применяют пробиотики. В качестве одного из ключевых требований к пробиотикам признано подтверждение полезных свойств каждого штамма пробиотической культуры в контролируемых клинических исследованиях. Ключевые слова: лимфоидная ткань, дендритные клетки, макрофаги, типы иммунных реакций, иммуноглобулины, нормальная микрофлора, дисбактериоз, пробиотики. ¹ ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2, Российская Федерация 35 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 35–46 В настоящее время накоплено множество данных о том, что в дополнение к физическим и химическим барьерам, создаваемым кишечным эпителием, микрофлорой и слизистой оболочкой, иммунологическая защита является функциональной частью аппарата кишечного барьера [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10]. Представляет интерес обсуждение современных данных об ассоциированной с кишечником лимфоидной ткани (англ. gut-associated lymphoid tissue – GALT), где локализовано до 80% иммунокомпетентных клеток и которую условно делят на две зоны: индуктивную (сгруппированную) и эффекторную (диффузную). Сгруппированная лимфоидная ткань представлена в пейеровых бляшках тонкой кишки, фолликулярных образованиях червеобразного отростка, солитарных лимфофолликулах, мезентериальных лимфатических узлах. В зонах фолликулов содержатся зрелые лимфоциты на разных этапах дифференцировки, макрофаги, дендритные клетки. Т-клетки имеют в основном CD4+фенотип с функцией усиления синтеза иммуноглобулина класса A (IgA) и в меньшей степени CD8+-фенотип, опосредующий цитотоксичность. В В-клеточных зонах фолликулов присутствуют как предшественники продуцентов IgA, так и зрелые клетки с маркерами CD19, CD20, CD21, а также поверхностные иммуноглобулины классов M (sIgM) и D (sIgD). Для индуктивной зоны характерны такие этапы иммунного ответа, как антиген-презентация, распознавание антигена и формирование антиген-специфических клонов лимфоидных клеток. Именно из индуктивной зоны происходит расселение Т- и В-лимфоцитов по слизистой оболочке пищеварительной системы и другим слизистым оболочкам. В настоящее время более чем очевидно, что пейеровые бляшки – организованные лимфоидные структуры – имеют особое значение для инициации иммунных реакций кишечника. Их предшественники обнаруживаются у плода на 16-й неделе антенатального развития, дифференцировка на отдельные Т- и В-клетки происходит до 19-й недели антенатального развития. Они хорошо развиты уже на 5-м месяце внутриутробной жизни и продолжают развиваться после рождения ребенка [11]. В каждой пейеровой бляшке имеется куполообразный участок. Его эпителий лишен ворсинок и крипт, содержит небольшое количество бокаловидных клеток и специфические М-клетки, которые тесно контактируют с лимфоцитами и макрофагами [11]. Микроорганизмы связываются с М-клетками и попадают внутрь 36 пейеровых бляшек, где они захватываются антигенпрезентирующими клетками, в частности, дендритными [2, 3]. После активации дендритные клетки мигрируют с поверхности слизистой оболочки через высокие эндотелиальные венулы и переносят антиген в мезентериальный лимфатический узел, где происходит презентация антигена незрелым Т-клеткам. Попутно вырабатываются костимулирующие молекулы, спектр которых определяется регуляторными цитокинами [12, 13]. Установлено, что дендритные клетки из собственной пластинки кишечника с помощью выростов (выпячиваний) цитоплазмы проникают через бреши в эпителиальном барьере и захватывают присутствующие там антигены. При этом слой поляризованного эпителия остается неповрежденным [10, 14]. Обсуждаются две главные группы дендритных клеток. К первой относятся клетки, локализованные в субэпителиальном слое пейеровых бляшек, маргинальной зоне селезенки и субкапсулярном синусе лимфатических узлов, принадлежащие к миелоидной субпопуляции (CD11c+CD11b+), связанные с индукцией реакции Th2-типа. Ко второй – лимфоидные дендритные клетки (CD11c+CD8a), обнаруженные в областях Т-клеток лимфоидных органов, ассоциированные с Th1 воспалительной реакцией. Полагают, что этим субпопуляциям дендритных клеток свойственна функциональная пластичность, которая зависит от дозы антигена, иммунорегуляторных медиаторов и состояния окружающих тканей [15]. Вторая зона (эффекторная) состоит из собственной пластинки (Lamina propria) и эпителиальных клеток слизистой оболочки кишечника, обеспечивает непосредственную иммунную реакцию специализированных клеток (клеточный ответ через Т-клетки, местный гуморальный ответ В-клетками) [4, 6]. На Lamina propria mucosae присутствуют CD3+ Т-клетки, несущие ab-рецепторы, CD4+, CD8+ Т-клетки, NK-клетки, а также В1-лимфоциты, участвующие в синтезе низкоаффинных антител, В-клеточные субпопуляции CD11b+, CD5+, sIgM+, макрофаги и дендритные клетки. Синтез IgА составляет одну из основных функций этого отдела. Неспецифические клетки – макрофаги – диффузно распределены в собственной пластинке, но главным образом сосредоточены в области пейеровых бляшек. В кишечнике плода они обнаруживаются с 12-й недели антенатального развития. Макрофаги занимают ключевые позиции во всех формах иммунного ответа: в продукции Актуальная проблема Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 35–46 антител, индукции клеточных иммунных реакций, формировании иммунной памяти и толерантности. В настоящее время общепризнано, что, захватывая антиген, макрофаг расщепляет и перерабатывает его, а затем презентирует иммуногенный фрагмент антигена в виде пептида на своей поверхности вместе с молекулами главного комплекса гистосовместимости класса II. Только при таких условиях антиген будет распознан Т-лимфоцитами. Интересные и достаточно неожиданные результаты были получены при изучении региональных особенностей этих миелоидных клеток. Оказалось, что в макрофагах собственной пластинки отсутствует поверхностный рецептор CD14, обладающий способностью связываться с липополисахаридами. Предположительно, макрофаги с такой гипореактивностью по отношению к эндотоксину предотвращают чрезмерную активацию при передаче сигналов воспалительной реакции на грамотрицательные бактерии, которые постоянно присутствуют в кишечнике и обладают потенциальной возможностью преодолевать эпителиальный барьер [16]. Тучные клетки, присутствующие в большом количестве в слизистой оболочке кишечника, относятся к эффекторным клеткам. Они принимают участие в аллергических реакциях, опосредованных через IgE, выполняют защитную функцию против паразитов кишечника и хронических бактериальных патогенов. При экспозиции аллергенов активация тучных клеток ведет к выделению биологически активных веществ (гистамин, серотонин, триптаза и др.), вызывающих развитие ранней фазы аллергического ответа. Интерлейкины (IL)-4, 13, 9 поддерживают пролиферацию тучных клеток. Эпителиальный слой слизистой оболочки рассматривают как еще один отдел эффекторной зоны. В иммунные механизмы вовлекаются два основных компонента этой области: внутриэпителиальные лимфоциты и эпителиальные клетки кишечника (энтероциты). Большинство внутриэпителиальных лимфоцитов – это CD8+ Т-клетки с гомомерной формой молекул (CD8aa), в отличие от гетеродимеров CD8ab периферической крови. Предполагается их способность элиминировать инфицированные или дефектные клетки с помощью цитолитических перфоринов и гранзимов. Сегодня энтероциты обсуждают как врожденный компонент защиты желудочнокишечного тракта и как антигенпрезентирующие клетки. При стимуляции энтероциты могут продуцировать широкий спектр хемокинов и цитокинов. В недавних научных работах сообщается о выделенном белке SIGIRR, который присутствует на поверхности клеток слизистой оболочки кишечника и подавляет природную неспецифическую иммунную реакцию этих клеток на бактерии-комменсалы, что обеспечивает последним комфортное существование. Исследователи вызывали повреждения кишечного эпителия у мышей, генетически лишенных гена SIGIRR, путем перорального введения бактериальных патогенов (Escherichia coli, Salmonella typhimurium). У дефектных животных регистрировали более массивные поражения кишечного эпителия, тяжелые нарушения микробиоценоза, выраженные симптомы пищевого отравления по сравнению с животными дикого типа, имеющих белок SIGIRR в достаточном количестве. Таким образом, активность белка SIGIRR помогает кишечным бактериям-комменсалам выигрывать в конкурентной борьбе с патогенными микроорганизмами и может стать новой мишенью для терапевтических препаратов, используемых в лечении хронических воспалительных заболеваний кишечника [17]. Данные литературы свидетельствуют о том, что введение бактерий-комменсалов сопровождается иммунологическим продуктивным ответом, включающим расширение популяции внутриэпителиальных лимфоцитов с увеличением пролиферации клеток в криптах [18]. В ворсинках кишки развивается выраженная реакция с образованием многочисленных генов в энтероцитах и даже стимуляцией ангиогенеза. При этом различные бактерии вызывают экспрессию некоторых генов. Иммуномодулирующий эффект кишечной микрофлоры обусловлен влиянием на дифференцировку Т-супрессоров в пейеровых бляшках [2, 3]. Процесс дифференцировки зависит от антигенпрезентирующей системы (англ. Human Leucocyte Antigens – HLA), от количества и структуры антигена, времени его экспозиции и микроокружения. Необходимо подчеркнуть, что в механизмах иммунорегуляции на уровне желудочно-кишечного тракта принимают участие Т-хелперы двух фенотипов – Th1 и Th2 [7]. Субпопуляция Th1 определяет противоинфекционную направленность иммунного реагирования, Th2 – поляризацию иммунного ответа по пути развития атопии. Между Th1 и Th2 существуют отношения антагонизма, реализуемые с участием их продуктов – соответственно, интерферона (IFN)-γ, IL-4 или IL-10. Именно поэтому возникающий перевес одного типа хелперов Урсова Н.И. Иммунологическая функция интестинальной микрофлоры, ее нарушения и возможности коррекции 37 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 35–46 над другим в дальнейшем закрепляется, что определяет преобладающую форму иммунного ответа. Согласно данным ряда исследователей, дивергенция Th1/Th2 не исчерпывает дифференцировочного разнообразия Т-хелперов: выявлены и изучены субпопуляции Th17-клеток и регуляторные CD4+ Т-лимфоциты. Считается, что Th17клетки секретируют исключительно провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли β, IL-17 и др.), которые способны активировать нейтрофилы и опосредовать развитие воспалительного Т-клеточного иммунного ответа и, вполне возможно, аутоиммунных процессов. Дифференцировку Th17-клеток поддерживают IL-6 и трансформирующий фактор роста β, но подавляют ключевые цитокины Th1- (IFN-γ) и Th2клеток (IL-4, IL-5, IL-13) [19]. Безусловно важным с практической точки зрения представляется вопрос о разнообразии Т-клеток. Известно, что часть их дифференцируется при нормальном Т-лимфопоэзе в тимусе, их называют естественными регуляторными Т-клетками (Treg). В процессе иммунного ответа они образуют другие варианты регуляторных Т-клеток – Th3 и Tr1, при этом отмечено, что Treg сдерживают развитие аллергических процессов. Сегодня обсуждается новая концепция, согласно которой патогенетическая роль Treg при аллергических процессах не менее важна, чем роль дисбаланса Th1/Th2, наличие дисбаланса с преобладанием Th2-клеток может корригироваться Treg-клетками и не приводить к развитию аллергического процесса [20, 21]. К особенностям иммунитета слизистых оболочек относится то, что наряду с Т-хелперами 1- и 2-го порядка в них находятся регуляторные Т-хелперы – CD3+CD4+CD25+ лимфоциты, участвующие в иммунологической толерантности [7]. В нормальном, физиологическом диапазоне поддерживается толерантность к представителям индигенной микрофлоры, исследования точных механизмов которой пока не завершены. Как недавно было показано, ключевую роль в них играют бифидобактерии и лактобациллы. При этом видовое разнообразие и количественный уровень интестинальных лактобацилл в большей степени зависят от контроля со стороны иммунной системы по сравнению с менее иммуногенными бифидобактериями. Кроме того, бифидобактерии и лактобациллы, определяющие микробиоценоз у детей на ранних этапах физиологической адаптации, в меньшей степени способны к продукции провоспалительных цитокинов, чем те, которые 38 доминируют в биоценозе детей старшего возраста [22, 23]. Существуют доказательства того, что на протяжении первых двух лет жизни ребен­ ка устанавливаются типы иммунных реакций, определяющих характер клинических феноти­ пов. Как показали результаты ряда исследований, у детей с аллергией и без нее отмечаются различия в кишечной флоре [8, 9, 10]. Если имеется сдвиг в сторону преобладания грамположительных микроорганизмов, это трактуется как фактор риска развития пищевой аллергии, так как отсутствует выработка липополисахаридов (продукт метаболизма грамотрицательных бактерий), ответственных за формирование пищевой толерантности. «Гигиеническая гипотеза» нашла свое подтверждение в работах, доказавших, что увеличение контакта с эндотоксином является наиболее мощным защитным фактором против появления атопии, возможно, за счет стимуляции специфических рецепторов CD14 [24, 25]. У детей, находящихся на естественном вскармливании, структура микробных липополисахаридов определяется с помощью поступающего с материнским молоком растворимого рецептора sCD14, концентрация которого в грудном молоке в 20 раз больше, чем в плазме женщин до беременности [26, 27]. Лимфоидная ткань, ассоциированная с желудочно-кишечным трактом, коммитирова­ на в основном на продукцию IgA [28, 29]. Молекулы IgA в составе секретов представляют собой димеры, соединенные в хвостовой части белком, известным как J-цепь, а также содержат дополнительный секреторный компонент, который приобретают на поверхности эпителиоцитов. Он синтезируется самими эпителиальными клетками и экспонируется вначале на их базальной поверхности, где служит рецептором для связывания IgA из крови. Образующиеся комплексы IgA с секреторным компонентом поглощаются путем эндоцитоза, проходят через цитоплазму эпителиоцита и выводятся на поверхность слизистой оболочки. В дополнение к транспортной роли секреторный компонент защищает молекулу IgA от протеолиза пищеварительными ферментами. К функциям sIgA относят связывание антигенов вирусов и бактерий, блокаду адгезии вирусов и бактерий к слизистым оболочкам, стимуляцию антибактериальной активности фагоцитов, лимфоцитов в отношении патогенных бактерий, связывание пищевых антигенов и аллергенов, способных провоцировать аллергические реакции. У ребенка полноценный синтез sIgA может Актуальная проблема Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 35–46 осуществляться начиная с 6-месячного возраста, ранее эти функции выполняет IgD. Основным механизмом взаимодействия нормальной микрофлоры с иммунной системой организма служит запуск хоминг-эффекта [30, 31]. Активированные Т-хелперы (CD4+), продуцируя цитокины IL-4, IL-5, IL-10, локализуются в зародышевом центре фолликулов, где происходит процесс Т- и В-межклеточной кооперации. В последующем специфические Т- и В-лимфоциты транспортируются в эффекторную зону через кровоток и лимфоток [10, 32]. Хоминг примированных лимфоцитов слизистой оболочки кишки является направленным при помощи молекул a4b7-интегрина [30]. Способность лимфоцитов мигрировать из кровеносных сосудов в собственную пластинку достигается при экспрессии лиганда к a4b7-интегрину на эндотелиальных клетках сосудов кишечника. Хемокины, вырабатываемые эпителиальными клетками, регулируют миграцию лимфоцитов в эти ткани [33]. Нет сомнений в том, что существуют пути примитивного независимого от Т-клеток IgA-ответа на бактерии-комменсалы желудочно-кишечного тракта. В любом случае, само наличие бактерий оказывает постоянный антигенный тренирующий эффект. Как следует из вышесказанного, иммуномодулирующие возможности индигенной микрофлоры чрезвычайно велики. При этом стоит подчеркнуть: нормальной кишечная микрофлора может быть только при физиологическом состоянии организма. Как только возникают патологические изменения, меняются состав и свойства кишечной микробиоты, нарушаются ее функции. Традиционно пик научного поиска и максимум клинического внимания приходятся на проблемные вопросы дисбактериоза кишечника. Установлено, что существенные изменения биоценоза происходят в результате воспалительных заболеваний тонкой и толстой кишки как инфекционной, так и неинфекционной природы [34, 35, 36]. Значительную роль играют транзиторные функциональные расстройства билиарной системы, а также ферментопатии и аллергическое поражение слизистой оболочки кишечника. Отмечено влияние возрастного фактора: у детей раннего возраста дисбактериоз развивается достаточно быстро, что связано с относительной ферментативной недостаточностью желудочнокишечного тракта и незрелостью иммунной системы младенца. Есть убедительные данные, свидетельствующие о наличии причинно-следственных связей между состоянием целостной симбионтной эндоэкосистемы организма и региональными техногенными, природно-климатическими факторами. С точки зрения медицинской географии ослабление последних двух явлений осуществляется через определенную последовательность компенсаторно-приспособительных реакций, которые в детском возрасте достаточно лабильны, зависят от интенсивности техногенных токсикантов и продолжительности их действия. Имеются подтверждения того, что в микробиотопах (носоглотка, ротоглотка, толстая кишка, мочеполовая система) детей, проживающих в неблагоприятной эколого-биогеохимической зоне, происходят серьезные нарушения микробной колонизации. Они проявляются в снижении и изменении свойств индигенной микрофлоры, модификации общей микробной обсемененности и появлении условно-патогенных микроорганизмов, несвойственных данному биотопу, сдвигом микробных сообществ в сторону ассоциативного роста грамотрицательных бактерий. Все это, бесспорно, требует разработки специальной программы коррекции и реабилитации [28]. Считается, что экопатогенные факторы способны инициировать ряд механизмов, обеспечивающих экспрессию генетически детерминированных атипичных свойств микроорганизмов, повышать уровень мутаций, приводить к созданию нового микроэкологического равновесия, не всегда отвечающего понятию симбиоза. На этом фоне происходит дальнейшая закономерная дестабилизация, которая характеризуется изменением численности и состава бактериальных популяций в биоценотических нишах (не только в желудочно-кишечном тракте, но и в других отделах открытых биологических систем: носоглотке, ротовой полости, коже, мочеполовой системе и др.) в сторону ассоциативного роста грамотрицательных бактерий, несвойственных данному биотопу [37, 38]. В этих условиях тем более важны полученные доказательства того, что грамнегативные бактерии по сравнению с грамположительными являются более сильными иммуногенами для детского организма и более стойкими к антибактериальному действию не только окружающей среды, но и широкоспекторных антибиотиков. Утверждается точка зрения, согласно которой при возникающем микроэкологическом дисбалансе происходит формирование штаммов персистирующих потенциально-патогенных бактерий, способных при ослаблении защитных сил организма ребенка утяжелять течение хронического заболевания. Особого внимания также Урсова Н.И. Иммунологическая функция интестинальной микрофлоры, ее нарушения и возможности коррекции 39 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 35–46 Таблица 1. Наиболее четкие доказательства биологических эффектов пробиотических микроорганизмов Антимикробный эффект Усиление барьерной функции эпителия Модулирование иммунного ответа хозяина Снижение рН в просвете кишки Стимуляция секреции дефенсинов Секреция антимикробных пептидов Ингибирование инвазии патогенов Блокада бактериальной адгезии к эпителиальным клеткам Образование оксида азота Фосфорилирование белка плотных клеточных контактов Увеличение продукции слизи Увеличение гликозилирования компонентов мембран эпителиальных клеток Повышение продукции sIgA Стимуляция продукции антител Стимуляция активности NK-клеток Модулирование функциональной активности дендритных клеток Модулирование регуляторов экспрессии генов NF-κB и AP-1 Изменение продукции цитокинов Индукция регуляторных Т-клеток Индукция PPARγ Модуляция апоптоза Ингибирование активности протеосом sIgA – секреторный иммуноглобулин А, NK-клетки – натуральные киллеры, NF-κB – ядерный фактор «каппа-би», AP-1 – аполипопротеин-1, PPARγ – γ-рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом заслуживает установленный факт формирования дефицита целого ряда микроорганизмов, прежде всего бифидобактерий и лактобацилл в соответствующих экологических нишах. В результате это может привести к значительному снижению естественных защитных систем организма, осуществляемых с помощью следующих механизмов: микрофлора и барьерный эффект, эпителий/слизь и иммунитет [28, 39]. Хорошо известно, что в нарушениях микрофлоры участвует большое количество ключевых механизмов, которые представлены селективными мишенями для разных биологических методов воздействия. Одним из практических подходов к восстановлению регуляторных систем признано использование микроорганизмов, известных под названием пробиотиков (от греч. προ – «для», «ради» и βιοτικ – «живой», что буквально означает «для жизни») [40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48]. Эксперты Всемирной организации здравоохранения предложили следующую дефиницию: пробио­ тики – это живые микроорганизмы, которые при употреблении в необходимом количестве оказы­ вают благоприятное воздействие на здоровье ор­ ганизма хозяина [46]. По данным завершившихся исследований, пробиотический эффект может оказывать не только жизнеспособная, но и убитая (например, облучением) бактериальная клетка, а также нежизнеспособные структурные компоненты бактерий (короткие последовательности дезоксирибонуклеиновой кислоты, пептидогликан, липотейхоевая кислота) [47, 48, 49, 50, 51]. Становится очевидным, что существует основание к расширению современного определения пробиотика. Наш интерес к проблеме клинического использования пробиотиков постоянно растет, увеличивается и объем знаний. Накопленная информация убедительно показывает, что пробиотики, 40 поступающие в кишечник, изменяют не только его состав, но и функцию микрофлоры [43, 45, 52, 53, 54, 55, 56, 57]. Существуют три направления клинических и моделирующих исследований, которые могут способствовать изучению биологических эффектов пробиотиков. Нельзя также не отметить, какое большое значение имеет укрепление научной базы. Следовательно, высока потребность в хорошо спланированных и организованных исследованиях, с помощью которых можно выявить специфические факторы, имеющие решающее значение в успешной пробиотикотерапии. В табл. 1 систематизированы основные направления работы в области определения роли пробиотических микроорганизмов в развитии антимикробного эффекта, усилении барьерной функции эпителия и модулировании иммунного ответа [50]. Особое место занимают исследования, изучающие возможности пробиотиков влиять на иммунологическое восстановление с помощью таких физиологических процессов, как повышение функциональной способности фагоцитирующих клеток и цитостатической активности макрофагов, стимуляция ассоциированной с кишечником лимфоидной ткани и воздействие на иммунокомпетентные Т- и В-клетки [8, 9, 10]. Сегодня обсуждаются три пути физиологического иммунного ответа. Первый проявляется в том, что адгезия пробиотической бактерии к эпителиальным клеткам кишечного биотопа вызывает выделение цитокинов, улавливаемых дендритными клетками. При этом эпителиоциты кишечника имеют решающее значение в обработке сигналов, которые действуют на общие сигнальные пути. Пассажа пробиотиков в просвете кишечника может быть достаточно для реализации межклеточных коммуникаций. Второй путь также Актуальная проблема Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 35–46 Таблица 2. Механизмы терапевтического и профилактического эффектов пробиотиков (Источник [65] с изменениями) Заболевание / синдром Механизм действия Аллергия Обеспечение защиты эпителиального барьера от транслокации Иммунологические нарушения Взаимодействие с иммунокомпетентными клетками и клеточными рецепторами Онкогенез Активация мутагенов, стимуляция иммунитета Воспалительные заболевания кишечника Снижение местной воспалительной реакции Синдром избыточного бактериального роста Антимикробная активность, конкурентное исключение Непереносимость лактозы Доставка микробной лактазы в тонкую кишку Диарея различного происхождения Конкурентное исключение, усиление иммунного ответа Вагиноз, воспалительные заболевания мочеполовых путей Конкурентное исключение Нарушение уровня холестерина Деконъюгирование желчных кислот Язвенная болезнь, ассоциированная с Helicobacter pylori Иммуномодуляция, конкурентное исключение Алкогольное поражение печени Подавление грамотрицательной микрофлоры, продуцирующей эндотоксин связан с механизмами клеточного воздействия и состоит в том, что М-клетки в фолликул-ассоциированном эпителии на поверхности пейеровых бляшек обеспечивают доставку пробиотических бактерий в субэпителиальную область для последующего контакта с иммунными клетками (макрофагами, дендритными клетками). Там они распознаются рецепторами (Toll-подобные, лектиновые типа С, NOD-подобные), что приводит к секреции ими цитокинов и экспрессии костимуляторных молекул для Т-клеток [3]. Третий путь предполагает связь микроорганизмов с выдвинутыми в просвет кишки отростками дендритных клеток, расположенных на собственной пластинке слизистой оболочки [3]. Особый интерес вызывает диалектика сложных отношений между состоянием кишечной микрофлоры и продукцией секреторных иммуноглобулинов. Анализ данных ряда исследований показал, что стимуляция иммуноглобулинов сопровождается усилением экспрессии рецепторов адгезии и бактерицидной активности, благодаря чему формируется специфическая защита. Секреторные иммуноглобулины выполняют важную роль в осуществлении местной иммунологической реакции. Например, IgA1-антитела за счет тяжелых цепей, имеющих химическое сродство с мукозой, обеспечивают формирование монослоя иммуноглобулинов на поверхности слизистой оболочки. Другие Ig субкласса А2, не имея родства со слизистой оболочкой, мигрируют в просвет кишечника и создают первую линию иммунной защиты организма от инфекции. Следует отметить, что процесс специфической адгезии условно-патогенных и патогенных микроорганизмов к слизистой оболочке может блокироваться среди прочих факторов присутствием IgA и лизоцима, которые, в свою очередь, способствуют адгезии к рецепторам бифидобактерий и лактобацилл [56]. Детальное изучение роли IgA в предотвращении колонизации слизистой оболочки посторонними бактериями позволило установить: 99% бифидобактерий и лактобацилл не покрыты секреторными иммуноглобулинами. Напротив, поверхности энтеробактерий, стафилококков, других условно-патогенных и сапрофитных микроорганизмов полностью выстланы IgA. Предположительно, в основе этого явления лежит феномен иммунологической толерантности к нормофлоре. Немаловажным преимуществом микрофлоры в развитии иммунного ответа следует считать ее в некотором роде универсальный иммуномодулирующий эффект, включающий как иммуностимуляцию, так и иммуносупрессию [57, 58]. Согласно результатам последних экспериментальных исследований, пробиотики можно отнести к антиэндотоксиновым средствам. Убедительно показано, что бифидобактерии Урсова Н.И. Иммунологическая функция интестинальной микрофлоры, ее нарушения и возможности коррекции 41 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 35–46 Таблица 3. Показания, основанные на доказательствах, для применения пробиотиков в гастроэнтерологии (Источник [66]) Показание Штамм пробиотика Рекомендуемая доза Лечение острой кишечной инфекции у детей Lactobacillus rhamnosus GG 1010–1011 2 р/сут Lactobacillus reuteri ATTTC 55730 1010–1011 2 р/сут Лечение острой кишечной инфекции у взрослых Lactobacillus acidophilus + Bifidobacterium infantis 109 3 р/сут Saccharomyces cerevisiae (boulardii) 200 мг 3 р/сут Enterococcus faecium LAB SF 68 108 3 р/сут Профилактика Saccharomyces cerevisiae (boulardii) антибиотикоассоциированной диареи Lactobacillus rhamnosus GG у детей Bifidobacterium lactis BB12 + Streptococcus thermophilus 250 мг 2 р/сут Профилактика Enterococcus faecium LAB SF 68 антибиотикоассоциированной диареи Saccharomyces cerevisiae (boulardii) у взрослых Lactobacillus rhamnosus GG 108 2 р/сут Профилактика внутрибольничной диареи у детей Профилактика диареи, вызванной Clostridium difficile, у взрослых Адъювантная терапия при эрадикации Helicobacter pylori Уменьшение некоторых симптомов при синдроме раздраженного кишечника 1010 1–2 р/сут 107 + 106 в день 1 г в день 1010–1011 2 р/сут Lactobacillus casei DN-114 001 в ферментированном молоке с Lactobacillus bulgaricus + Streptococcus thermophilus 1010 2 р/сут Lactobacillus acidophilus CL1285 + Lactobacillus casei LBC80R 5 × 1010 2 р/сут Bacillus clausii 2 × 109 3 р/сут Lactobacillus rhamnosus GG 1010–1011 2 р/сут Bifidobacterium lactis BB12 + Streptococcus thermophilus 108 + 107 Bifidobacterium lactis BB12 109 2 р/сут Lactobacillus reuteri ATTTC 55730 109 2 р/сут Lactobacillus casei DN-114 001 в ферментированном молоке с Lactobacillus bulgaricus + Streptococcus thermophilus 1010 2 р/сут Lactobacillus acidophilus + Bifidobacterium bifidum 2 × 1010 1 р/сут Saccharomyces cerevisiae (boulardii) 2 × 1010 1 р/сут Lactobacillus rhamnosus GG 6 × 109 2 р/сут Lactobacillus casei DN-114 001 в ферментированном молоке с Lactobacillus bulgaricus + Streptococcus thermophilus 1010 2 р/сут Saccharomyces cerevisiae (boulardii) 1 г в день Bacillus clausii 2 × 109 3 р/сут Lactobacillus rhamnosus GG 6 × 109 2 р/сут Bifidobacterium infantis 35624 108 в день VSL#3 смесь 8 штаммов (1 – Streptococcus thermophilus, 4 – Lactobacillus, 3 – Bifidobacterium) 4,5 × 10¹¹ 2 р/сут Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus rhamnosus GG LC705, Bifidobacterium breve BB99, Propionibacterium freudenreichii ssp. shermanii 1010 в день Bifidobacterium animalis DN-173 010 в ферментированном 1010 2 р/сут молоке с Lactobacillus bulgaricus + Streptococcus thermophilus Поддержание ремиссии при язвенном колите Escherichia coli Nissle 1917 Профилактика и поддержание ремиссии VSL#3 смесь 8 штаммов (1 – Streptococcus thermophilus, 4 – при поушите Lactobacillus, 3 – Bifidobacterium) Профилактика некротизирующего энтероколита у недоношенных новорожденных 42 5 × 109 2 р/сут 4,5 × 10¹¹ 2 р/сут Bifidobacterium infantis, Streptococcus thermophilus, Bifidobacterium bifidum 0,35 × 109 каждого штамма 2 р/сут Lactobacillus acidophilus + Bifidobacterium infantis 109 каждого штамма 2 р/сут Актуальная проблема Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 35–46 обладают эндотоксинсвязывающей способностью, снижают эндотоксинзависимую индукцию и высвобождение IL-8 [59]. Существует гипотеза, согласно которой бактериальные липополисахариды и пептидогликаны, входящие в состав различных штаммов нормофлоры, оказывают иммунорегулирующее действие. Параллельно удалось установить, что ключевое значение антиэндотоксинового иммунитета заключается не в абсолютной защите организма от эндотоксина, а в ограничении его концентрации и биологической активности до уровня, необходимого для реализации физиологического функционирования иммунной системы [59]. На сегодняшний день представлено множество работ, в которых механизмы действия пробиотиков детально обсуждены (табл. 2) [59, 60, 61, 62, 63, 64, 65]. В табл. 3 приводятся обобщения клинических исследований, при которых применение пробиотиков при различных гастроэнтерологических заболеваниях показало лучшие результаты [66]. В заключение подчеркнем: кишечный микробиоценоз формируется в течение длительного времени, имеет индивидуальный характер и возрастные особенности, что связано с качеством иммунной системы. Эти свойства должны учитываться при отборе перспективных пробиотических штаммов для использования в педиатрии. Богатый арсенал имеющихся пробиотических препаратов обеспечивает достаточные возможности их дифференцированного выбора для лечения определенной нозологии. Очевидна необходимость дальнейших исследований, связанных с созданием индивидуальных пробиотиков на основе аутоштаммов и аутоассоциаций симбиотических микроорганизмов. На сегодняшний день документально подтверждено значение микробных экзометаболитов, которые активно участвуют в восстановлении кишечной микрофлоры человека. Именно эти данные дают мощный импульс к развитию биотехнологий нового класса стандартизованных пробиотических препаратов. Литература 1.Dethlefsen L, Eckburg PB, Bik EM, Relman DA. Assembly of the human intestinal microbiota. Trends Ecol Evol. 2006;21(9):517–23. 2.Galdeano CM, de Moreno de LeBlanc A, Vinderola G, Bonet ME, Perdigón G. Proposed model: mechanisms of immunomodulation induced by probiotic bacteria. Clin Vaccine Immunol. 2007;14(5):485–92. 3.Shida K, Nanno M. Probiotics and immunology: separating the wheat from the chaff. Trends Immunol. 2008;29(11):565–73. doi: 10.1016/j.it.2008.07.011. 4.Magalhaes JG, Tattoli I, Girardin SE. The intestinal epithelial barrier: how to distinguish between the microbial flora and pathogens. Semin Immunol. 2007;19(2):106–15. 5.Cummings JH, Antoine JM, Azpiroz F, Bourdet-Sicard R, Brandtzaeg P, Calder PC, Gibson GR, Guarner F, Isolauri E, Pannemans D, Shortt C, Tuijtelaars S, Watzl B. PASSCLAIM – gut health and immunity. Eur J Nutr. 2004;43 Suppl 2:II118–II173. 6.Schenk M, Mueller C. The mucosal immune system at the gastrointestinal barrier. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2008;22(3):391– 409. doi: 10.1016/j.bpg.2007.11.002. 7.Mowat AM. Anatomical basis of tolerance and immunity to intestinal antigens. Nat Rev Immunol. 2003;3(4):331–41. 8.Kelly D, Conway S, Aminov R. Commensal gut bacteria: mechanisms of immune modulation. Trends Immunol. 2005;26(6):326–33. 9.Mayer L, Shao L. Therapeutic potential of oral tolerance. Nat Rev Immunol. 2004;4(6):407–19. 10.Hawrylowicz CM, O'Garra A. Potential role of interleukin-10-secreting regulatory T cells in allergy and asthma. Nat Rev Immunol. 2005;5(4):271–83. 11.Man AL, Prieto-Garcia ME, Nicoletti C. Improving M cell mediated transport across mucosal barriers: do certain bacteria hold the keys? Immunology. 2004;113(1):15–22. 12.Rescigno M, Borrow P. The host-pathogen interaction: new themes from dendritic cell biology. Cell. 2001;106(3):267–70. 13.Brandtzaeg P. Development, regulation and function of secretory immunity. In: Delvin EE, Lentze MJ, editors. Gastrointestinal Functions. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2001. p. 91–114. 14.Rescigno M, Urbano M, Valzasina B, Francolini M, Rotta G, Bonasio R, Granucci F, Kraehenbuhl JP, Ricciardi-Castagnoli P. Dendritic cells express tight junction proteins and penetrate gut epithelial monolayers to sample bacteria. Nat Immunol. 2001;2(4):361–7. 15.Kelsall BL, Biron CA, Sharma O, Kaye PM. Dendritic cells at the host-pathogen interface. Nat Immunol. 2002;3(8):699–702. 16.Smith PD, Smythies LE, Mosteller-Barnum M, Sibley DA, Russell MW, Merger M, Sellers MT, Orenstein JM, Shimada T, Graham MF, Kubagawa H. Intestinal macrophages lack CD14 and CD89 and consequently are down-regulated for LPS- and IgA-mediated activities. J Immunol. 2001;167(5):2651–6. 17.Sham HP, Yu EY, Gulen MF, Bhinder G, Stahl M, Chan JM, Brewster L, Morampudi V, Gibson DL, Урсова Н.И. Иммунологическая функция интестинальной микрофлоры, ее нарушения и возможности коррекции Hughes MR, McNagny KM, Li X, Vallance BA. SIGIRR, a negative regulator of TLR/IL-1R signalling promotes Microbiota dependent resistance to colonization by enteric bacterial pathogens. PLoS Pathog. 2013;9(8):e1003539. doi: 10.1371/journal.ppat.1003539. 18.Hooper LV, Wong MH, Thelin A, Hansson L, Falk PG, Gordon JI. Molecular analysis of commensal host-microbial relationships in the intestine. Science. 2001;291(5505):881–4. 19.Cassis L, Aiello S, Noris M. Natural versus adaptive regulatory T cells. Contrib Nephrol. 2005;146:121–31. 20. Halabi-Tawil M, Ruemmele FM, Fraitag S, Rieux-Laucat F, Neven B, Brousse N, De Prost Y, Fischer A, Goulet O, Bodemer C. Cutaneous manifestations of immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX) syndrome. Br J Dermatol. 2009;160(3):645–51. doi: 10.1111/j.1365-2133.2008.08835.x. 21.Bellinghausen I, Klostermann B, Knop J, Saloga J. Human CD4+CD25+ T cells derived from the majority of atopic donors are able to suppress TH1 and TH2 cytokine production. J Allergy Clin Immunol. 2003;111(4):862–8. 22.Tanabe S, Kinuta Y, Saito Y. Bifidobacterium infantis suppresses proinflammatory interleukin-17 production in murine splenocytes and dextran sodium sulfate-induced intestinal inflammation. Int J Mol Med. 2008;22(2):181–5. 23.O'Hara AM, O'Regan P, Fanning A, O'Mahony C, Macsharry J, Lyons A, Bienenstock J, O'Mahony L, Shanahan F. Functional modulation of human intestinal epithelial cell responses by 43 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 35–46 Bifidobacterium infantis and Lactobacillus salivarius. Immunology. 2006;118(2):202–15. 24.Braun-Fahrländer C, Riedler J, Herz U, Eder W, Waser M, Grize L, Maisch S, Carr D, Gerlach F, Bufe A, Lauener RP, Schierl R, Renz H, Nowak D, von Mutius E; Allergy and Endotoxin Study Team. Environmental exposure to endotoxin and its relation to asthma in school-age children. N Engl J Med. 2002;347(12):869–77. 25. Lauener RP, Birchler T, Adamski J, BraunFahrländer C, Bufe A, Herz U, von Mutius E, Nowak D, Riedler J, Waser M, Sennhauser FH; ALEX study group. Expression of CD14 and Toll-like receptor 2 in farmers' and non-farmers' children. Lancet. 2002;360(9331):465–6. 26. Vidal K, Labéta MO, Schiffrin EJ, Donnet-Hughes A. Soluble CD14 in human breast milk and its role in innate immune responses. Acta Odontol Scand. 2001;59(5):330–4. 27. Johansson SG, Hourihane JO, Bousquet J, Bruijnzeel-Koomen C, Dreborg S, Haahtela T, Kowalski ML, Mygind N, Ring J, van Cauwenberge P, van Hage-Hamsten M, Wüthrich B; EAACI (the European Academy of Allergology and Clinical Immunology) nomenclature task force. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy. 2001;56(9): 813–24. 28.Урсова НИ. Микробиоценоз открытых биологических систем организма в процессе адаптации к окружающей среде. Русский медицинский журнал. 2004;12(16):957–9. 29.Conrad R, Phelps TJ, Zeikus JG. Gas metabolism evidence in support of the juxtaposition of hydrogen-producing and methanogenic bacteria in sewage sludge and lake sediments. Appl Environ Microbiol. 1985;50(3):595–601. 30.Ogra PL, Faden H, Welliver RC. Vaccination strategies for mucosal immune responses. Clin Microbiol Rev. 2001;14(2):430–45. 31.Uhlig HH, Mottet C, Powrie F. Homing of intestinal immune cells. Novartis Found Symp. 2004;263:179–88. 32.van Ginkel FW, Nguyen HH, McGhee JR. Vaccines for mucosal immunity to combat emerging infectious diseases. Emerg Infect Dis. 2000;6(2):123–32. 33.Campbell DJ, Kim CH, Butcher EC. Chemokines in the systemic organization of immunity. Immunol Rev. 2003;195:58–71. 34.Penders J, Stobberingh EE, van den Brandt PA, Thijs C. The role of the intestinal microbiota in the development of atopic disorders. Allergy. 2007;62(11):1223–36. 35.Shreiner A, Huffnagle GB, Noverr MC. The “Microflora Hypothesis” of allergic disease. Adv Exp Med Biol. 2008;635:113–34. doi: 10.1007/978-0-387-09550-9_10. 36.Timmerman HM, Koning CJ, Mulder L, Rombouts FM, Beynen AC. Monostrain, multistrain and multispecies probiotics – a comparison of functionality and efficacy. Int J Food Microbiol. 2004;96(3):219–33. 44 37.Beyer G, Hiemer-Bau M, Ziege S, Edlund C, Lode H, Nord CE. Impact of moxifloxacin versus clarithromycin on normal oropharyngeal microflora. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2000;19(7):548–50. 38.Mundy LM, Sahm DF, Gilmore M. Relationships between enterococcal virulence and antimicrobial resistance. Clin Microbiol Rev. 2000;13(4):513–22. 39. Шендеров БА. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Т. 3. Пробиотики и функциональное питание. М.: Грантъ; 2001. 286 с. 40.Szajewska H, Mrukowicz JZ. Probiotics in the treatment and prevention of acute infectious diarrhea in infants and children: a systematic review of published randomized, double-blind, placebo-controlled trials. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001;33 Suppl 2:S17–25. 41.Bezkorovainy A. Probiotics: determinants of survival and growth in the gut. Am J Clin Nutr. 2001;73(2 Suppl):399S–405S. 42. Бондаренко ВМ. Обоснование и тактика назначения в медицинской практике различных форм пробиотических препаратов. Фарматека. 2012;(13):89–99. 43.Gorbach SL. Probiotics and gastrointestinal health. Am J Gastroenterol. 2000;95(1 Suppl):S2–4. 44.Rolfe RD. The role of probiotic cultures in the control of gastrointestinal health. J Nutr. 2000;130(2S Suppl):396S–402S. 45.Mercenier A, Pavan S, Pot B. Probiotics as biotherapeutic agents: present knowledge and future prospects. Curr Pharm Des. 2003;9(2):175–91. 46.Joint FAO/WHO Working Group. Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food. London Ontario, Canada. April 30 and May 1, 2002. 11 p. Available from: http://www.who.int/foodsafety/ fs_management/en/probiotic_guidelines.pdf 47.Chapman TM, Plosker GL, Figgitt DP. VSL#3 probiotic mixture: a review of its use in chronic inflammatory bowel diseases. Drugs. 2006;66(10):1371–87. 48.Rachmilewitz D, Katakura K, Karmeli F, Hayashi T, Reinus C, Rudensky B, Akira S, Takeda K, Lee J, Takabayashi K, Raz E. Toll-like receptor 9 signaling mediates the anti-inflammatory effects of probiotics in murine experimental colitis. Gastroenterology. 2004;126(2):520–8. 49.Bergonzelli GE, Blum S, Brussow H, CorthésyTheulaz I. Probiotics as a treatment strategy for gastrointestinal diseases? Digestion. 2005;72(1):57–68. 50.Penner R, Fedorak RN, Madsen KL. Probiotics and nutraceuticals: non-medicinal treatments of gastrointestinal diseases. Curr Opin Pharmacol. 2005;5(6):596–603. 51.Ghadimi D, Fölster-Holst R, de Vrese M, Winkler P, Heller KJ, Schrezenmeir J. Effects of probiotic bacteria and their genomic DNA on TH1/TH2-cytokine production by peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of healthy and allergic subjects. Immunobiology. 2008;213(8):677–92. doi: 10.1016/j.imbio.2008.02.001. 52.Постникова ЕА, Пикина АП, Кафарская ЛИ, Ефимов БА. Изучение качественного и количественного состава микрофлоры кишечника у клинически здоровых детей в раннем возрасте. Журнал микробиологии. 2004;(1):62–7. 53.Schell MA, Karmirantzou M, Snel B, Vilanova D, Berger B, Pessi G, Zwahlen MC, Desiere F, Bork P, Delley M, Pridmore RD, Arigoni F. The genome sequence of Bifidobacterium longum reflects its adaptation to the human gastrointestinal tract. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(22):14422–7. 54.Tannock GW. Molecular assessment of intestinal microflora. Am J Clin Nutr. 2001;73(2 Suppl):410S–414S. 55. Lu L, Walker WA. Pathologic and physiologic interactions of bacteria with the gastrointestinal epithelium. Am J Clin Nutr. 2001;73(6):1124S–1130S. 56.Gill HS. Probiotics to enhance anti-infective defences in the gastrointestinal tract. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2003;17(5):755–73. 57.Lebeer S, Vanderleyden J, De Keersmaecker SC. Genes and molecules of lactobacilli supporting probiotic action. Microbiol Mol Biol Rev. 2008;72(4):728–64. doi: 10.1128/MMBR.0001708. 58.Perdigón G, Fuller R, Raya R. Lactic acid bacteria and their effect on the immune system. Curr Issues Intest Microbiol. 2001;2(1):27–42. 59.Лиходед ВГ, Бондаренко ВМ. Антиэндотоксиновый иммунитет в регуляции численности микрофлоры кишечника. М.: Медицина; 2007. 216 с. 60.Isolauri E, Kalliomäki M, Laitinen K, Salminen S. Modulation of the maturing gut barrier and microbiota: a novel target in allergic disease. Curr Pharm Des. 2008;14(14):1368–75. 61.Isolauri E, Salminen S, Ouwehand AC. Microbial-gut interactions in health and disease. Probiotics. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2004;18(2):299–313. 62.Isolauri E, Kirjavainen PV, Salminen S. Probiotics: a role in the treatment of intestinal infection and inflammation? Gut. 2002;50 Suppl 3:III54–9. 63.Walker WA, Goulet O, Morelli L, Antoine JM. Progress in the science of probiotics: From cellular microbiology and applied immunology to clinical nutrition. Eur J Nutr. 2006;45(Suppl 9):1–18. 64.Бондаренко ВМ. Молекулярно-клеточные механизмы терапевтического действия пробиотических препаратов. Фарматека. 2010;(2):26–32. 65.Sanders ME. Considerations for use of probiotic bacteria to modulate human health. J Nutr. 2000;130(2S Suppl):384S–390S. 66.Урсова НИ. Терапевтический потенциал современных пробиотиков. Педиатрическая фармакология. 2013;10(2):46–56. Актуальная проблема Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 35–46 References 1.Dethlefsen L, Eckburg PB, Bik EM, Relman DA. Assembly of the human intestinal microbiota. Trends Ecol Evol. 2006;21(9):517–23. 2.Galdeano CM, de Moreno de LeBlanc A, Vinderola G, Bonet ME, Perdigón G. Proposed model: mechanisms of immunomodulation induced by probiotic bacteria. Clin Vaccine Immunol. 2007;14(5):485–92. 3.Shida K, Nanno M. Probiotics and immunology: separating the wheat from the chaff. Trends Immunol. 2008;29(11):565–73. doi: 10.1016/j.it.2008.07.011. 4.Magalhaes JG, Tattoli I, Girardin SE. The intestinal epithelial barrier: how to distinguish between the microbial flora and pathogens. Semin Immunol. 2007;19(2):106–15. 5.Cummings JH, Antoine JM, Azpiroz F, Bourdet-Sicard R, Brandtzaeg P, Calder PC, Gibson GR, Guarner F, Isolauri E, Pannemans D, Shortt C, Tuijtelaars S, Watzl B. PASSCLAIM – gut health and immunity. Eur J Nutr. 2004;43 Suppl 2:II118–II173. 6.Schenk M, Mueller C. The mucosal immune system at the gastrointestinal barrier. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2008;22(3):391– 409. doi: 10.1016/j.bpg.2007.11.002. 7.Mowat AM. Anatomical basis of tolerance and immunity to intestinal antigens. Nat Rev Immunol. 2003;3(4):331–41. 8.Kelly D, Conway S, Aminov R. Commensal gut bacteria: mechanisms of immune modulation. Trends Immunol. 2005;26(6):326–33. 9.Mayer L, Shao L. Therapeutic potential of oral tolerance. Nat Rev Immunol. 2004;4(6):407–19. 10.Hawrylowicz CM, O'Garra A. Potential role of interleukin-10-secreting regulatory T cells in allergy and asthma. Nat Rev Immunol. 2005;5(4):271–83. 11.Man AL, Prieto-Garcia ME, Nicoletti C. Improving M cell mediated transport across mucosal barriers: do certain bacteria hold the keys? Immunology. 2004;113(1):15–22. 12.Rescigno M, Borrow P. The host-pathogen interaction: new themes from dendritic cell biology. Cell. 2001;106(3):267–70. 13.Brandtzaeg P. Development, regulation and function of secretory immunity. In: Delvin EE, Lentze MJ, editors. Gastrointestinal Functions. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2001. p. 91–114. 14.Rescigno M, Urbano M, Valzasina B, Francolini M, Rotta G, Bonasio R, Granucci F, Kraehenbuhl JP, Ricciardi-Castagnoli P. Dendritic cells express tight junction proteins and penetrate gut epithelial monolayers to sample bacteria. Nat Immunol. 2001;2(4):361–7. 15.Kelsall BL, Biron CA, Sharma O, Kaye PM. Dendritic cells at the host-pathogen interface. Nat Immunol. 2002;3(8):699–702. 16.Smith PD, Smythies LE, Mosteller-Barnum M, Sibley DA, Russell MW, Merger M, Sellers MT, Orenstein JM, Shimada T, Graham MF, Kubaga- wa H. Intestinal macrophages lack CD14 and CD89 and consequently are down-regulated for LPS- and IgA-mediated activities. J Immunol. 2001;167(5):2651–6. 17.Sham HP, Yu EY, Gulen MF, Bhinder G, Stahl M, Chan JM, Brewster L, Morampudi V, Gibson DL, Hughes MR, McNagny KM, Li X, Vallance BA. SIGIRR, a negative regulator of TLR/IL-1R signalling promotes Microbiota dependent resistance to colonization by enteric bacterial pathogens. PLoS Pathog. 2013;9(8):e1003539. doi: 10.1371/journal.ppat.1003539. 18.Hooper LV, Wong MH, Thelin A, Hansson L, Falk PG, Gordon JI. Molecular analysis of commensal host-microbial relationships in the intestine. Science. 2001;291(5505):881–4. 19.Cassis L, Aiello S, Noris M. Natural versus adaptive regulatory T cells. Contrib Nephrol. 2005;146:121–31. 20. Halabi-Tawil M, Ruemmele FM, Fraitag S, Rieux-Laucat F, Neven B, Brousse N, De Prost Y, Fischer A, Goulet O, Bodemer C. Cutaneous manifestations of immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX) syndrome. Br J Dermatol. 2009;160(3):645–51. doi: 10.1111/j.1365-2133.2008.08835.x. 21.Bellinghausen I, Klostermann B, Knop J, Saloga J. Human CD4+CD25+ T cells derived from the majority of atopic donors are able to suppress TH1 and TH2 cytokine production. J Allergy Clin Immunol. 2003;111(4):862–8. 22.Tanabe S, Kinuta Y, Saito Y. Bifidobacterium infantis suppresses proinflammatory interleukin-17 production in murine splenocytes and dextran sodium sulfate-induced intestinal inflammation. Int J Mol Med. 2008;22(2):181–5. 23.O'Hara AM, O'Regan P, Fanning A, O'Mahony C, Macsharry J, Lyons A, Bienenstock J, O'Mahony L, Shanahan F. Functional modulation of human intestinal epithelial cell responses by Bifidobacterium infantis and Lactobacillus salivarius. Immunology. 2006;118(2):202–15. 24.Braun-Fahrländer C, Riedler J, Herz U, Eder W, Waser M, Grize L, Maisch S, Carr D, Gerlach F, Bufe A, Lauener RP, Schierl R, Renz H, Nowak D, von Mutius E; Allergy and Endotoxin Study Team. Environmental exposure to endotoxin and its relation to asthma in school-age children. N Engl J Med. 2002;347(12):869–77. 25. Lauener RP, Birchler T, Adamski J, BraunFahrländer C, Bufe A, Herz U, von Mutius E, Nowak D, Riedler J, Waser M, Sennhauser FH; ALEX study group. Expression of CD14 and Toll-like receptor 2 in farmers' and non-farmers' children. Lancet. 2002;360(9331):465–6. 26. Vidal K, Labéta MO, Schiffrin EJ, Donnet-Hughes A. Soluble CD14 in human breast milk and its role in innate immune responses. Acta Odontol Scand. 2001;59(5):330–4. 27. Johansson SG, Hourihane JO, Bousquet J, Bruijnzeel-Koomen C, Dreborg S, Haahtela T, Kowalski ML, Mygind N, Ring J, van Cauwen- Урсова Н.И. Иммунологическая функция интестинальной микрофлоры, ее нарушения и возможности коррекции berge P, van Hage-Hamsten M, Wüthrich B; EAACI (the European Academy of Allergology and Clinical Immunology) nomenclature task force. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy. 2001;56(9): 813–24. 28. Ursova NI. Mikrobiotsenoz otkrytykh biologicheskikh sistem organizma v protsesse adaptatsii k okruzhayushchey srede [The microbiocenosis of open biological body systems during adaptation to the environment]. Russian Medical Journal. 2004;12(16):957–9 (in Russian). 29.Conrad R, Phelps TJ, Zeikus JG. Gas metabolism evidence in support of the juxtaposition of hydrogen-producing and methanogenic bacteria in sewage sludge and lake sediments. Appl Environ Microbiol. 1985;50(3):595–601. 30.Ogra PL, Faden H, Welliver RC. Vaccination strategies for mucosal immune responses. Clin Microbiol Rev. 2001;14(2):430–45. 31.Uhlig HH, Mottet C, Powrie F. Homing of intestinal immune cells. Novartis Found Symp. 2004;263:179–88. 32.van Ginkel FW, Nguyen HH, McGhee JR. Vaccines for mucosal immunity to combat emerging infectious diseases. Emerg Infect Dis. 2000;6(2):123–32. 33.Campbell DJ, Kim CH, Butcher EC. Chemokines in the systemic organization of immunity. Immunol Rev. 2003;195:58–71. 34.Penders J, Stobberingh EE, van den Brandt PA, Thijs C. The role of the intestinal microbiota in the development of atopic disorders. Allergy. 2007;62(11):1223–36. 35.Shreiner A, Huffnagle GB, Noverr MC. The “Microflora Hypothesis” of allergic disease. Adv Exp Med Biol. 2008;635:113–34. doi: 10.1007/978-0-387-09550-9_10. 36.Timmerman HM, Koning CJ, Mulder L, Rombouts FM, Beynen AC. Monostrain, multistrain and multispecies probiotics – a comparison of functionality and efficacy. Int J Food Microbiol. 2004;96(3):219–33. 37.Beyer G, Hiemer-Bau M, Ziege S, Edlund C, Lode H, Nord CE. Impact of moxifloxacin versus clarithromycin on normal oropharyngeal microflora. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2000;19(7):548–50. 38.Mundy LM, Sahm DF, Gilmore M. Relationships between enterococcal virulence and antimicrobial resistance. Clin Microbiol Rev. 2000;13(4):513–22. 39. Shenderov BA. Meditsinskaya mikrobnaya ekologiya i funktsional'noe pitanie [Medical microbial ecology and functional nutrition]. Vol. 3. Probiotiki i funktsional'noe pitanie [Probiotics and functional nutrition]. Moscow: Grant; 2001. 286 p. (in Russian). 40.Szajewska H, Mrukowicz JZ. Probiotics in the treatment and prevention of acute infectious 45 Almanac of Clinical Medicine. 2015 August-September; 40: 35–46 gy for gastrointestinal diseases? Digestion. 2005;72(1):57–68. 50.Penner R, Fedorak RN, Madsen KL. Probiotics and nutraceuticals: non-medicinal treatments of gastrointestinal diseases. Curr Opin Pharmacol. 2005;5(6):596–603. 51.Ghadimi D, Fölster-Holst R, de Vrese M, Winkler P, Heller KJ, Schrezenmeir J. Effects of probiotic bacteria and their genomic DNA on TH1/TH2-cytokine production by peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of healthy and allergic subjects. Immunobiology. 2008;213(8):677–92. doi: 10.1016/j.imbio.2008.02.001. 52.Postnikova EA, Pikina AP, Kafarskaya LI, Efimov BA. Izuchenie kachestvennogo i kolichestvennogo sostava mikroflory kishechnika u klinicheski zdorovykh detey v rannem vozraste [Study of the qualitative and quantitative composition of intestinal microflora in clinically healthy young children]. Zhurnal mikrobiologii. 2004;(1):62–7 (in Russian). 53.Schell MA, Karmirantzou M, Snel B, Vilanova D, Berger B, Pessi G, Zwahlen MC, Desiere F, Bork P, Delley M, Pridmore RD, Arigoni F. The genome sequence of Bifidobacterium longum reflects its adaptation to the human gastrointestinal tract. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(22):14422–7. 54.Tannock GW. Molecular assessment of intestinal microflora. Am J Clin Nutr. 2001;73(2 Suppl):410S–414S. 55. Lu L, Walker WA. Pathologic and physiologic interactions of bacteria with the gastrointestinal epithelium. Am J Clin Nutr. 2001;73(6):1124S–1130S. 56.Gill HS. Probiotics to enhance anti-infective defences in the gastrointestinal tract. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2003;17(5):755–73. 57.Lebeer S, Vanderleyden J, De Keersmaecker SC. Genes and molecules of lactobacilli supporting probiotic action. Microbiol Mol Biol Rev. 2008;72(4):728–64. doi: 10.1128/MMBR. 00017-08. 58.Perdigón G, Fuller R, Raya R. Lactic acid bacteria and their effect on the immune system. Curr Issues Intest Microbiol. 2001;2(1):27–42. 59.Likhoded VG, Bondarenko VM. Antiendotoksinovyy immunitet v regulyatsii chislennosti mikroflory kishechnika [Anti-endotoxin immunity in the regulation of intestinal microflora counts]. Moscow: Meditsina; 2007. 216 p. (in Russian). 60.Isolauri E, Kalliomäki M, Laitinen K, Salminen S. Modulation of the maturing gut barrier and microbiota: a novel target in allergic disease. Curr Pharm Des. 2008;14(14):1368–75. 61.Isolauri E, Salminen S, Ouwehand AC. Microbial-gut interactions in health and disease. Probiotics. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2004;18(2):299–313. 62.Isolauri E, Kirjavainen PV, Salminen S. Probiotics: a role in the treatment of intestinal infection and inflammation? Gut. 2002;50 Suppl 3:III54–9. 63.Walker WA, Goulet O, Morelli L, Antoine JM. Progress in the science of probiotics: From cellular microbiology and applied immunology to clinical nutrition. Eur J Nutr. 2006;45(Suppl 9):1–18. 64.Bondarenko V. Molekulyarno-kletochnye mekhanizmy terapevticheskogo deystviya probioticheskikh preparatov [Molecular cellular mechanisms of therapeutic action of probiotic drugs]. Pharmateca. 2010;(2):26–32 (in Russian). 65.Sanders ME. Considerations for use of probiotic bacteria to modulate human health. J Nutr. 2000;130(2S Suppl):384S–390S. 66.Ursova NI. Terapevticheskiy potentsial sovremennykh probiotikov [Therapeutic potential of modern probiotics]. Pediatricheskaya farmakologiya. 2013;10(2):46–56 (in Russian). Immunological function of intestinal microflora, its abnormalities and possibilities of correction Ursova Nataliya Igorevna – MD, PhD, Professor, Head of Department of Pediatrics; Head of Chair of Pediatrics, Postgraduate Training Faculty1;, Chief Pediatrician of the Ministry of Health of the Moscow Region ** 1/2–5 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation. Tel.: +7 (495) 681 25 98. Е-mail: [email protected] diarrhea in infants and children: a systematic review of published randomized, double-blind, placebo-controlled trials. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001;33 Suppl 2:S17–25. 41.Bezkorovainy A. Probiotics: determinants of survival and growth in the gut. Am J Clin Nutr. 2001;73(2 Suppl):399S–405S. 42.Bondarenko VM. Obosnovanie i taktika naznacheniya v meditsinskoy praktike razlichnykh form probioticheskikh preparatov [Substantiation and tactics of administration of different forms of probiotic preparations in medical practice]. Pharmateca. 2012;(13):89–99 (in Russian). 43.Gorbach SL. Probiotics and gastrointestinal health. Am J Gastroenterol. 2000;95(1 Suppl):S2–4. 44.Rolfe RD. The role of probiotic cultures in the control of gastrointestinal health. J Nutr. 2000;130(2S Suppl):396S–402S. 45.Mercenier A, Pavan S, Pot B. Probiotics as biotherapeutic agents: present knowledge and future prospects. Curr Pharm Des. 2003;9(2):175–91. 46.Joint FAO/WHO Working Group. Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food. London Ontario, Canada. April 30 and May 1, 2002. 11 p. Available from: http://www.who. int/foodsafety/fs_management/en/probiotic_guidelines.pdf 47.Chapman TM, Plosker GL, Figgitt DP. VSL#3 probiotic mixture: a review of its use in chronic inflammatory bowel diseases. Drugs. 2006;66(10):1371–87. 48.Rachmilewitz D, Katakura K, Karmeli F, Hayashi T, Reinus C, Rudensky B, Akira S, Takeda K, Lee J, Takabayashi K, Raz E. Toll-like receptor 9 signaling mediates the anti-inflammatory effects of probiotics in murine experimental colitis. Gastroenterology. 2004;126(2):520–8. 49.Bergonzelli GE, Blum S, Brussow H, CorthésyTheulaz I. Probiotics as a treatment strate- Ursova N.I. The review presents current data indicating that normal microflora plays an important role in the development of intestinal immune system. Intestinal microorganisms stimulate maturation of intestinal lymphoid tissue, synthesis of secretory immunoglobulin A, activate phagocytosis, stimulate the cytokine and interferon system. Of interest is the discussion of tolerance phenomenon which is highly significant for formation of a stable 46 micro-biocenosis. Probiotics are increasingly used for controlled formation or restoration of abnormal micro-biocenosis. Confirmation of the useful properties of every strain of a probiotic culture in controlled clinical trials is recognized as one of the key requirements to probiotics. Key words: lymphoid tissue, dendrite cell, macrophage, type of immune reactions, immunoglobulin, normal microflora, dysbacteriosis, probiotics. Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI); 61/2 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation 1 Реклама Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 48–57 Сокращенный курс «тройной» противовирусной терапии с телапревиром: принципы отбора пациентов Богомолов П.О. • Мациевич М.В. • Кокина К.Ю. • Кузьмина О.С. • Коблов С.В. • Воронкова Н.В. • Петраченкова М.Ю. • Буеверов А.О. • Уварова О.В. • Федосова Е.В. • Трофимова М.Н. • Безносенко В.Д. • Кудрявцева Е.Н. • Кондратенко Е.М. • Горбунова Л.С. • Шилкина И.М. • Шешукова Т.Н. • Ковалев И.Н. • Садовская Г.В. • Кошелева Н.В. • Гумерова Ю.Ю. • Азарова И.Н. • Иванникова С.В. • Черенкова Е.Н. • Горшилина Н.А. • Самсонян М.Л. • Синицына В.А. • Киян С.И. • Кудря О.А. • Чернявская Г.Г. Актуальность. Наступление новой эры препаратов прямого противовирусного действия диктует свои правила – достижение максимальной эффективности при наименьшей продолжительности курса лечения. Предположительно, выровнять шансы на излечение при применении первых представителей этой группы препаратов – аналогично безинтерфероновым схемам противовирусной терапии – позволит персонифицированный подход к их назначению. Цель – определить наиболее значимые параметры, позволяющие прогнозировать наибольшую эффективность противовирусной терапии в «тройном» режиме с длительностью курса 12 недель у пациентов с хроническим гепатитом С 1-го генотипа. Материал и методы. В исследование включены 204 пациента с хроническим гепатитом С 1-го генотипа на начальных стадиях заболевания печени (F0–F2 по шкале METAVIR), ранее не получавших лечение или с рецидивом после предшествующего курса стандартной противовирусной терапии. На скрининге каждому пациенту помимо спектра необходимых лабораторно-инструментальных исследований проводилось определение полиморфизма IL28B, в процессе лечения изучали вирусную кинетику 48 ультрачувствительным методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) (аналитическая чувствительность – 12 МЕ/мл). Условием сокращения курса «тройной» противовирусной терапии (пегилированный интерферон α2а, рибавирин, телапревир) до 12 недель было достижение быстрого вирусологического ответа. Остальные пациенты продолжали лечение в соответствии с рекомендованными сроками. Результаты. Полный быстрый вирусологический ответ был достигнут у 174 пациентов, для которых курс противовирусной терапии в «тройном» режиме составил 12 недель. По итогам лечения 81,6% больных достигли устойчивого вирусологического ответа через 12 недель периода наблюдения. По требованиям протокола 25 пациентов с наличием неполного быстрого вирусологического ответа продолжили стандартную противовирусную терапию на протяжении еще 12 недель. У лиц, достигших быстрого вирусологического ответа, выявлено наличие зависимости между генотипом СС IL28B в позиции rs12979860 и сохранением авиремии через 12 недель после окончания противовирусной терапии (r = 0,38, p < 0,001). У всех пациентов с подобными характеристиками был зафиксирован устойчивый вирусологический ответ через 12 недель периода наблюдения. Мониторируемая вирусная кинетика через 14 суток противовирусной терапии не сыграла роли в оценке шансов на успех лечения. Предварительные результаты укороченного до 12 недель курса «тройной» противовирусной терапии с использованием телапревира позволили определить наиболее значимые параметры, позволяющие достигнуть 100% эффективности – авиремии через 12 недель после окончания противовирусной терапии. Заключение. Двенадцатинедельный курс «тройной» комбинированной терапии с телапревиром является оптимальным для достижения устойчивого вирусологического ответа через 12 недель после окончания противовирусной терапии у ранее не леченных пациентов с хроническим гепатитом С 1-го генотипа или рецидивом после предшествующего стандартного курса противовирусной терапии, генотипом СС IL28B на начальных стадиях заболевания печени при условии достижения полного быстрого вирусологического ответа, зарегистрированного высокочувствительным методом ПЦР. Ключевые слова: хронический гепатит С, короткий курс противовирусной терапии, телапревир, интерлейкин 28B, устойчивый вирусологический ответ. Оригинальные статьи Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 48–57 Н есмотря на достижения фармакологии в области синтеза препаратов высокоэффективной и безопасной противовирусной терапии, ликвидация хронического гепатита C в глобальном масштабе остается весьма актуальной проблемой. По данным Всемирной организации здравоохранения, от последствий хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С, ежегодно умирают более 350 тыс. человек [1], при этом доля всех случаев цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы как последствий хронического гепатита C составляет 50 и 25% соответственно [2, 3]. Вирус гепатита С характеризуется генетической гетерогенностью – известно 7 генотипов и 100 подтипов, что оказывает большое влияние на естественное течение заболевания и определяет степень резистентности к существующим схемам противовирусной терапии [4]. Вирус гепатита С 1-го генотипа, наиболее распространенный в западных странах и доминирующий над 3a генотипом на территории Российской Федерации, предопределяет худший прогноз течения заболевания и ответ на противовирусную терапию по сравнению с другими генотипами [5]. Бóльшую часть последнего десятилетия стандартом лечения хронического гепатита С 1-го генотипа была комбинированная терапия пегилированным интерфероном α (пег-ИФН-α) и рибавирином, суммарная эффективность которой не превышала 50% [6]. Недавно была разработана группа препаратов прямого противовирусного действия – ингибиторов протеаз: боцепревир, телапревир, ванипревир, фалдапревир и симепревир, которые в комбинации со стандартной терапией помогают достичь значительно более высоких результатов лечения [7, 8, 9, 10, 11]. Эти препараты позволили рассчитывать на существенное уменьшение случаев повторной терапии и, по мере накопления клинических данных, на двукратное сокращение сроков противовирусной терапии у большинства пациентов [12]. Однако эти преимущества частично нивелируются увеличением стоимости лечения, а также рисков терапии, связанных с бóльшим спектром нежелательных явлений, что делает необходимым оптимизацию показаний к так называемой тройной терапии [13]. Несмотря на перечисленные трудности, важной концепцией современных исследований стал поиск предикторов, позволяющих как прогнозировать высокий уровень устойчивого вирусологического ответа (УВО) на фоне «тройной» противовирусной Богомолов Павел Олегович – канд. мед. наук, руководитель Московского областного гепатологического центра, заместитель главного врача по клиникодиагностической работе1 Мациевич Мария Владиславовна – канд. мед. наук, науч. сотр. отделения гастроэнтерологии и гепатологии1 ** 127349, г. Москва, Алтуфьевское шоссе, 92–347, Российская Федерация. Тел.: +7 (925) 100 51 22. Е-mail: macievich@ gmail.com Кокина Ксения Юрьевна – врачгастроэнтеролог гепатологического отделения консультативнодиагностического отдела1 Кузьмина Ольга Сергеевна – канд. мед. наук, заведующая гепатологическим отделением консультативнодиагностического отдела1 Коблов Сергей Вячеславович – врачгастроэнтеролог гепатологического отделения консультативнодиагностического отдела1 Воронкова Наталья Васильевна – канд. мед. наук, врач-инфекционист гепатологического отделения консультативнодиагностического отдела1 Петраченкова Мария Юрьевна – врачгастроэнтеролог гепатологического отделения консультативнодиагностического отдела1 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2, Российская Федерация 1 терапии, так и сократить курс лечения без рисков потери ее эффективности. Благодаря возможностям высокочувствительной полимеразной цепной реакции (ПЦР), используемой в процессе мониторинга эффективности противовирусной терапии, исследователи смогли изучать вирусную кинетику. Оказалось, что это ключевой фактор в определении сроков и исходов лечения. Достижение быстрого вирусологического ответа (БВО) считается показателем, обладающим не только мощной прогностической силой в отношении шансов достижения УВО вне зависимости от генотипа вируса гепатита C [14], но и решающим значением в определении длительности противовирусной терапии. Вместе с тем первоначальным критерием оценки шансов излечения на фоне «тройной» терапии признан тип вирусологического ответа на предшествующее лечение стандартной терапией. Стратификация пациентов по группам вероятности достижения УВО обычно осуществляется именно по этому признаку. В некоторых исследованиях также была выявлена закономерность между достижением авиремии через 2 недели противовирусной терапии и высокими шансами УВО на фоне стандартной терапии, что позволило сделать вывод об отсутствии необходимости назначения препаратов прямого противовирусного действия (боцепревир) таким пациентам [15]. Но данный показатель, как оказалось, не позволяет принять решение о сокращении сроков противовирусной терапии без потери ее эффективности. Еще одним, несколько менее весомым фактором в оценке вероятности излечения, чем БВО, является стадия фиброза печени. Значимость этого показателя определяется увеличением вероятности наступления рецидива после курса противовирусной терапии по мере прогрессирования заболевания печени [16]. Этим обусловлена бóльшая длительность терапии и отсутствие возможности редуцирования курса противовирусной терапии у пациентов с выраженным фиброзом или циррозом печени вне зависимости от наличия других благоприятных предикторов излечения. Наблюдаемый в последнее время рост интереса к исследованию генетических аспектов макроорганизма результировался некоторыми важными открытиями. В частности, был идентифицирован полиморфизм единичного нуклеотида интерлейкина (IL) 28B как показателя, прогнозирующего исход лечения с использованием интерферонов у пациентов с хроническим Богомолов П.О., Мациевич М.В., Кокина К.Ю., Кузьмина О.С., Коблов С.В., Воронкова Н.В. и др. Сокращенный курс «тройной» противовирусной терапии с телапревиром: принципы отбора пациентов 49 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 48–57 гепатитом C 1-го генотипа [14, 17, 18]. Аллель IL28B rs12979860 изучена наиболее детально, тем не менее данные о прогностической ценности IL28B на фоне «тройной» терапии весьма противоречивы. В исследованиях с ванипревиром ни один генотип IL28B не продемонстрировал прогностического влияния на исход лечения [19, 20], тогда как другие работы позволили доказать несомненную роль генотипа СС IL28B в достижении наилучших результатов лечения [21, 22, 23, 24, 25]. Тем не менее именно достижение БВО, причем независимо от генотипа IL28B, оказалось существенно более значимым фактором, предсказывающим УВО, даже если у пациента с хроническим гепатитом C выявлен генотип CC IL28B, определяющий высокие шансы на излечение [26]. Вполне объяснимой причиной неудачи противовирусного лечения, особенно с учетом часто регистрируемой плохой переносимости комбинированных схем противовирусной терапии с включением представителей первого поколения препаратов прямого противовирусного действия (телапревир, боцепревир), выступает низкая приверженность пациента проводимому лечению. В клинических исследованиях в связи с развитием серьезных побочных эффектов приходилось прекращать терапию у 14–21% больных [27]. В общей клинической практике этот показатель может оказаться еще выше. Важным аспектом терапевтической эффективности представляются социально-экономические факторы, определяющие доступность назначаемого препарата для пациента. К сожалению, для многих больных решающее значение может иметь стоимость лечения, а эффективность и переносимость препарата играют второстепенную роль. Кроме того, необходимость оценки финансовой стороны противовирусной терапии становится чуть ли не самой главной задачей при планировании проведения лечебных мероприятий в масштабах учреждения, региона и государства в целом. Таким образом, эффективность противовирусной терапии напрямую зависит от многих факторов, их совокупность позволяет определить «портрет» того пациента, у которого возможно с высокой долей вероятности прогнозировать наилучший результат лечения. Несмотря на появление новых высокоэффективных схем безинтерфероновой терапии, стирающей грани значимости многих предикторов положительного исхода лечения, роль «тройной» терапии не теряет своей актуальности, особенно 50 Буеверов Алексей Олегович – д-р мед. наук, профессор кафедры медикосоциальной экспертизы и поликлинической терапии факультета послевузовского профессионального образования врачей, вед. науч. сотр. научноисследовательского отдела инновационной терапии научноисследовательского центра2 Уварова Ольга Владимировна – врач-гастроэнтеролог гепатологического отделения консультативнодиагностического отдела1 Федосова Екатерина Владимировна – врач дневного стационара консультативнодиагностического отдела1 Трофимова Марина Николаевна – канд. мед. наук, врач-инфекционист гепатологического отделения консультативнодиагностического отдела1 Безносенко Валерий Даниилович – врачинфекционист гепатологического отделения консультативнодиагностического отдела1 Кудрявцева Елена Николаевна – канд. биол. наук, заведующая лабораторией СПИД и вирусных гепатитов1 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России; 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, 8/2, Российская Федерация 2 в масштабах массовой терапии, финансируемой государственными программами. Цель исследования – выявление когорты пациентов с хроническим гепатитом C 1-го типа, для которой возможно получить наилучшие результаты эффективности противовирусной терапии в «тройном» режиме с длительностью курса 12 недель. Материал и методы Характеристика исследования. Настоящее исследование является проспективным открытым многоцентровым, проведенным для оценки клинической эффективности двух одинаковых схем противовирусной терапии различной продолжительности: с применением пег-ИФН-α2а, рибавирина, телапревира в течение 12 недель и пегИФН-α2а, рибавирина и телапревира в течение 12 недель, далее стандартной терапии до достижения 24 недель у пациентов с хроническим гепатитом C 1-го генотипа на стадии фиброза от 0 до 2 баллов (F0–F2) по шкале METAVIR, ранее не получавших лечение или с рецидивом после предшествующего курса стандартной противовирусной терапии. Критерии отбора пациентов. Данные пациентов, предварительно соответствующих критериям включения в исследование, были отобраны из Московского областного регистра больных вирусными заболеваниями печени за период с 2013 по 2014 г. включительно. Качественные и количественные параметры заносились в единую электронную таблицу для систематизации полученной информации и дальнейшего проведения статистического анализа. Критериями включения в исследование слу­ жили: 1) добровольное подписание информированного согласия, в том числе согласия на любые процедуры скрининга, проводимые для определения соответствия пациента критериям от­ бора; 2) диагностированный ранее хронический гепатит C 1-го генотипа (генотип 1, 1a или 1b), что устанавливалось на основании записей первичного осмотра, а также лабораторных анализов, приложенных к истории болезни пациента; 3) возраст пациентов от 18 до 60 лет; 4) отсутствие проведения когда-либо ранее терапии по поводу хронического гепатита C (на основе интерферона или препаратов с непосредственным противовирусным действием) или наличие рецидивов после предшествующего 48-недельного курса комбинированной терапии Оригинальные статьи Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 48–57 пег-ИФН-α2a или пег-ИФН-α2b в сочетании с рибавирином; 5) исходный уровень рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса гепатита С до начала противовирусной терапии 1000 МЕ/мл и более; 6) стадия фиброза F0–F2 по шкале METAVIR, диагностированная на основании данных предшествующего морфологического исследования гепатобиоптата и/или результатов эластографии печени. Актуальными считались результаты биопсии печени, выполненной не ранее 2 лет, а эластографии печени – не ранее 6 месяцев до начала терапии. Критериями исключения из исследования были: 1) наличие у пациентов хронических гепатитов другой этиологии (в том числе вирусных), а также сопутствующей ВИЧ-инфекции; 2) предшествующее лечение схемами противовирусных препаратов, содержащих короткие интерфероны или препараты прямого противовирусного действия; 3) предшествующее лечение пег-ИФН-α2a или пег-ИФН-α2b в сочетании с рибавирином при условии снижения виремии менее чем на 2 десятичных логарифма через 12 недель терапии (частичный ранний вирусологический ответ или отсутствие раннего вирусологического ответа) или наличия вирусологического прорыва после достижения авиремии через 28 суток противовирусной терапии; 4) наличие лабораторных противопоказаний к началу противовирусной терапии: • количество тромбоцитов менее 100 тыс. клеток в 1 мл; • альбумин сыворотки крови 35 г/л и ниже; • абсолютное число нейтрофилов менее 1500 клеток в 1 мл; • уровень гемоглобина ниже 120 г/л у женщин и ниже 13 г/л у мужчин; 5) использование колониестимулирующих факторов роста в анамнезе и непосредственно перед началом лечения; 6) психические заболевания в анамнезе, в том числе наличие признаков алкогольной и наркотической зависимости; 7) депрессивные состояния в анамнезе и в момент осмотра перед началом противовирусной терапии по результатам предварительной консультации психиатром или на основании суммы баллов более 20 по результатам оценки по шкале Бека; 8) хронические заболевания легких в анамнезе; Кондратенко Елена Михайловна – врачинфекционист3 Горбунова Людмила Степановна – врач дневного стационара4 Шилкина Ирина Михайловна – заведующая инфекционным отделением5 Шешукова Татьяна Николаевна – врачтерапевт дневного стационара6 Ковалев Игорь Николаевич – врачтерапевт дневного стационара7 ГБУЗ МО «Дубненская городская больница»; 141980, Московская область, г. Дубна, ул. Карла Маркса, 30, Российская Федерация 3 ГБУЗ МО «Дмитровская городская больница»; 141894, Московская область, Дмитровский район, д. Каменка, 2, Российская Федерация 4 ГБУЗ МО «Домодедовская центральная городская больница»; 142005, Московская область, г. Домодедово, Центральный мкр., ул. Пирогова, 9, Российская Федерация 5 Поликлиника больницы «Заря Подмосковья» ГБУЗ МО «Домодедовская центральная городская больница»; 142062, Московская область, городской округ Домодедово, с. Растуново, ул. Мирная, 7, Российская Федерация 6 Медико-санитарная часть ГБУЗ МО «Домодедовская центральная городская больница»; 142000, Московская область, г. Домодедово, мкр. Авиационный, ул. Ильюшина, 13/19, Российская Федерация 7 9) патология щитовидной железы с наличием ее гипо- или гиперфункции до начала терапии; 10) беременность и лактация в момент наблюдения; 11) онкологические заболевания в анамнезе и в момент планируемой противовирусной терапии; 12) трансплантация органов в анамнезе; 13) любые другие патологические состояния, которые, по мнению исследователей, могли бы оказать влияние на исход противовирусной терапии и помешать интерпретации результатов исследования. Использовались следующие критерии отмены противовирусной терапии: • некомплаентность пациента (несоблюдение требований терапии, нерегулярный прием препаратов или частые пропуски, несоблюдение графика визитов в клинику). Такие пациенты не могли быть включены в анализ по причине заранее прогнозируемой «искусственно сформированной» низкой эффективности проводимой противовирусной терапии; • регистрируемый уровень вирусной нагрузки выше 1000 МЕ/мл через 28 суток от начала противовирусной терапии у пациентов, ранее не получавших этиотропного лечения по поводу хронического гепатита С. В данном случае пациент прекращал лечение после получения результатов контрольной ПЦР по причине отсутствия целесообразности дальнейшей терапии хронического гепатита С 1-го генотипа; • развитие тяжелых нежелательных явлений, в том числе серьезных, негативные последствия которых могли превышать пользу от проводимой терапии. Данные пациентов, выбывших в процессе лечения по причине неэффективности противовирусной терапии или из-за развития тяжелых нежелательных явлений, были включены в анализ. Дизайн исследования. Всем пациентам в течение первых 12 недель была назначена противовирусная терапия: телапревир в суточной дозе 2250 мг в 2 приема по 1125 мг, рибавирин 1000 или 1200 мг/сут на основании данных о массе тела пациента, пег-ИФН-α2a в дозе 180 мкг/нед. При выборе длительности курса противовирусной терапии исходили из точки оценки БВО, определяемой количественным методом ПЦР. Достижение пациентом полного БВО означало длительность курса противовирусной терапии Богомолов П.О., Мациевич М.В., Кокина К.Ю., Кузьмина О.С., Коблов С.В., Воронкова Н.В. и др. Сокращенный курс «тройной» противовирусной терапии с телапревиром: принципы отбора пациентов 51 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 48–57 УВО 12 УВО 24 Т8/ПР8 Период наблюдения РНК вируса гепатита C < 12 МЕ/мл Т4/ПР4 РНК вируса гепатита C > 1000 МЕ/мл STOP РНК вируса гепатита C > 12 МЕ/мл, < 1000 МЕ/мл Т8/ПР20 Неделя 2 4 12 УВО 12 УВО 24 36 48 Период наблюдения 24 Рис. 1. Дизайн исследования; Т – телапревир, П – пегилированный интерферон α2a, Р – рибавирин, УВО – устойчивый вирусологический ответ, РНК – рибонуклеиновая кислота 12 недель. При наличии виремии более 12 МЕ/мл и менее 1000 МЕ/мл пациент по истечении 12-недельной противовирусной терапии в «тройном» режиме продолжал стандартную терапию до 24 недель (рибавирин 1000 или 1200 мг/сут и пегИФН-α2a 180 мкг/нед). После окончания 12 или 24 недель терапии все пациенты продолжали наблюдение в течение еще 24 недель до момента оценки УВО (рис. 1). Характеристика исследуемой популяции. В исследовании приняли участие 204 пациента (114 мужчин и 90 женщин), которые, пройдя необходимые скрининговые процедуры согласно протоколу, были включены в фазу лечения. Средний возраст пациентов составил 40,6 года. У подавляющего большинства (n = 188) исходно был диагностирован хронический гепатит C 1b генотипа, у остальных (n = 16) – 1а. На основании данных морфологического исследования гепатобиоптата средний показатель стадии фиброза по шкале METAVIR составил 1,19 балла, по шкале Ishak – 1,28 балла, а индекс гистологической активности по Knodell – 7,4 балла. Стеатоз гепатоцитов был обнаружен у 47 (23%) пациентов и у большинства из них был ассоциирован с наличием метаболического синдрома. Усредненный показатель плотности ткани печени по данным эластографии оказался равным 7,8 кПа. Результаты исследования полиморфизма гена IL28B позволили обнаружить аминокислотную последовательность СС в доминантном аллеле rs12979860 у 61 пациента, гетерозиготу СТ – у 114 и гомозиготу ТТ – у 29. 52 Садовская Галина Владимировна – заведующая инфекционным отделением8 Кошелева Наталья Владимировна – врачинфекционист8 Гумерова Юлия Юрьевна – врачинфекционист9 Азарова Ирина Николаевна – заведующая дневным стационаром10 ГБУЗ МО «Жуковская городская клиническая больница»; 140181, Московская область, Раменский район, г. Жуковский, ул. Фрунзе, 1, Российская Федерация 8 ГБУЗ МО «Коломенская центральная районная больница»; 140407, Московская область, г. Коломна, ул. Октябрьской революции, 318, Российская Федерация 9 МЛПУ МО «Красногорская городская больница № 1»; 143400, Московская область, г. Красногорск, ул. Карбышева, 4, Российская Федерация 10 Результаты На этапе первичной оценки эффективности «тройной» противовирусной терапии через 14 суток лечения авиремия была зарегистрирована у 97 (47,5%) пациентов. Полный БВО был достигнут у 174. У 3 пациентов в течение первых 4 недель лечение было отменено из-за развития серьезных нежелательных явлений. Так, по результатам оценки БВО, следуя общепризнанным критериям прекращения терапии с использованием телапревира, лечение было отменено 2 пациентам, сохраняющим уровень РНК вируса гепатита C более 1000 МЕ/мл. По условиям протокола, 25 пациентов с уровнем вирусной нагрузки более 12 МЕ/мл и менее 1000 МЕ/мл (с наличием неполного БВО) по достижении 12 недель противовирусной терапии продолжили стандартную противовирусную терапию в течение еще 12 недель. Таким образом, укороченный 12-недельный курс «тройной» противовирусной терапии получили 174 пациента, по итогам которого УВО через 12 недель периода наблюдения (УВО12) достигли 81,6% больных. На настоящем этапе ни один из пациентов, продолживших терапию до 24 недель, не достиг аналогичной точки оценки эффективности лечения (часть пациентов продолжают участие в исследовании в фазе последующего наблюдения). При статистической обработке полученных данных мы не обнаружили зависимости между исходными характеристиками пациентов, лабораторными показателями в процессе противовирусной терапии и вероятностью достижения УВО12. Исключение составила зависимость Оригинальные статьи Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 48–57 100 РНК вируса гепатита C < 12 МЕ/мл через 14 суток CC 80,2 80 Количество пациентов, % РНК вируса гепатита C > 12 МЕ/мл через 14 суток 80,2 РНК вируса гепатита C < 12 МЕ/мл через 28 суток 75,3 % 0 20 40 60 80 Генотип IL28B: CT TT 60 40 20 0 100 ВО через 14 суток БВО УВО12 Рис. 2. Частота устойчивого вирусологического ответа через 12 недель после окончания противовирусной терапии при различных вариантах вирусной кинетики на ранних этапах «тройной» противовирусной терапии; РНК – рибонуклеиновая кислота Рис. 3. Эффективность противовирусной терапии в «тройном» режиме в зависимости от генотипа IL28B; ВО – вирусологический ответ, БВО – быстрый вирусологический ответ, УВО12 – устойчивый вирусологический ответ через 12 недель после окончания противовирусной терапии между наличием генотипа СС IL28B в позиции rs12979860 и сохранением авиремии через 12 недель после окончания противовирусной терапии (r = 0,38, p < 0,001). Примечательно, что мониторируемая вирусная кинетика на ранних сроках противовирусной терапии, а точнее достижение авиремии через 14 суток, не сыграло роли в оценке шансов на успех лечения (рис. 2). С учетом предполагаемой значимости IL28B все пациенты были распределены на 3 подгруппы в зависимости от его генотипа в доминантном аллеле. В подсчет эффективности терапии через 14 суток лечения были включены все пациенты вне зависимости от сроков его продолжения. Частота достижения авиремии через 14 суток противовирусной терапии оказалась наибольшей у пациентов с генотипом СС – 54,1% – и незначительно уменьшалась у лиц с генотипами СТ и ТТ – 45,6 и 41,4% соответственно. Дальнейшая эффективность лечения отслежена только среди лиц, получивших 12-недельный курс противовирусной терапии. Уровень полного БВО у таких пациентов с генотипами СС и ТТ IL28B оказался равным 100%. Двое пациентов, не достигших БВО, были носителями гетерозиготы CT в аллеле rs12979860 IL28B, тогда как остальные лица с аналогичной генетической характеристикой, продолжившие терапию в течение 12 недель, достигли идентичных результатов (суммарная эффективность в подгруппе CT IL28B – 97,9%). Оценка УВО через 12 недель после окончания укороченного курса противовирусной терапии в «тройном» режиме позволила констатировать Иванникова Светлана Владимировна – заведующая дневным стационаром11 Черенкова Екатерина Николаевна – врачгастроэнтеролог12 ГБУЗ МО «Люберецкая районная больница № 2»; 140006, Московская область, г. Люберцы, Октябрьский проспект, 338, Российская Федерация 11 ГБУЗ МО «Мытищинская городская клиническая больница»; 141009, Московская область, г. Мытищи, ул. Коминтерна, 24, Российская Федерация 12 100% эффективность лечения у лиц с генотипом СС IL28B, тогда как частота раннего рецидива вируса гепатита C у пациентов c генотипом CT составила 27,1%, с генотипом TT – 32% (p < 0,001) (рис. 3). Таким образом, только CC-генотип IL28B оказался мощным прогностическим фактором сохранения авиремии через 12 недель после окончания противовирусной терапии у пациентов, закончивших короткий курс «тройной» терапии. Из 204 пациентов, начавших лечение, у 3 (1,5%) уже на ранних сроках были отменены все препараты противовирусной терапии вследствие развития токсического гепатита, генерализованного токсического дерматита и выраженной тромбоцитопении. Наиболее значимыми побочными эффектами проводимой терапии в «тройном» режиме стали анемия – 84% случаев, кожный зуд – 50%, тошнота – 43%, различная по характеру и локализации сыпь – 31%, анальный зуд – 21% и диарея – 12%, что, вероятнее всего, было обусловлено приемом телапревира. Из всех случаев анемии выраженное падение уровня гемоглобина в диапазоне 66–84 г/л (анемия тяжелой степени) было зафиксировано у 11%. Коррекция подобного явления проводилась редукцией дозы рибавирина и переливанием эритроцитарной массы. Интересно отметить, что сокращение суммарной полученной дозы рибавирина у 4 пациентов, прошедших короткий курс терапии, не повлияло на вероятность достижения УВО12. Сыпь, занимающая более 39%, но менее половины поверхности тела у 10 (4,9%) пациентов, не была поводом для отмены телапревира Богомолов П.О., Мациевич М.В., Кокина К.Ю., Кузьмина О.С., Коблов С.В., Воронкова Н.В. и др. Сокращенный курс «тройной» противовирусной терапии с телапревиром: принципы отбора пациентов 53 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 48–57 и не повлияла на комплаенс. Не было отмечено прямой зависимости между степенью выраженности нежелательного явления, назначением сопутствующей терапии и снижением вероятности УВО12. Таким образом, несмотря на несколько бóльшую долю развившихся побочных эффектов, зарегистрированных нами, по сравнению с результатами регистрационных исследований телапревира [7, 8], наличие и степень выраженности этих нежелательных явлений не послужили причиной отказа от терапии или ее отмены. Обсуждение Результаты клинических исследований, проведенных с участием пациентов с хроническим гепатитом C 1-го генотипа на стадии начальных изменений ткани печени, ранее не получавших противовирусной терапии, ясно показывают, что при помощи исходных показателей и переменных, получаемых в ходе проводимой терапии, можно с высокой долей вероятности идентифицировать пациентов, у которых будет получена высокая результативность, используя как стандартную, так и «тройную» противовирусную терапию. Генетический статус IL28B для таких пациентов является лучшим исходным прогностическим фактором УВО. В частности, вероятность УВО на фоне стандартной противовирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом C 1-го генотипа без выраженного фиброза печени с СС генотипом IL28B составляет более 80% [6]. Подобный уровень УВО удалось достигнуть в аналогичной популяции пациентов, которые получали в качестве третьего компонента терапии телапревир (90%). В этой связи в качестве единственного преимущества «тройной» терапии по сравнению со стандартной можно рассматривать потенциальную возможность укорочения длительности лечения, что нам представляется весьма значимым даже с учетом более высоких затрат на лечение и широкого спектра побочных эффектов. Сокращение сроков терапии хронического гепатита C сопряжено с высоким риском рецидива инфекции. Именно поэтому важными составляющими в принятии подобного решения являются детальный скрининг пациента и надлежащий мониторинг показателей в процессе проведения противовирусной терапии. Обязательным условием всех этапов оценки эффективности лечения служит использование высокочувствительной ПЦР, позволяющей минимизировать погрешности в интерпретации результатов вирусологических исследований. Так, результат оценки эффективности лечения, 54 Горшилина Надежда Андреевна – заведующая терапевтическим отделением13 Самсонян Марина Леонидовна – врачтерапевт13 Синицына Виктория Александровна – врачтерапевт13 Киян Светлана Ильинична – заведующая инфекционным отделением, врачинфекционист13 Кудря Ольга Анатольевна – заведующая инфекционным отделением14 Чернявская Галина Гурьевна – заведующая дневным стационаром15 ГБУЗ МО «Одинцовская центральная больница»; 143000, Московская область, г. Одинцово, ул. Маршала Бирюзова, 3, Российская Федерация 13 Медицинский центр «Новые медтехнологии»; 140105, Московская область, г. Раменское, Северное шоссе, 15, Российская Федерация 14 ГАУЗ МО «Химкинская центральная клиническая больница»; 141411, Московская область, г. Химки, Куркинское шоссе, 11, Российская Федерация 15 расцененной как авиремия при аналитической чувствительности метода в 50 МЕ/мл и выше, вынуждает принимать решение о дальнейшей тактике противовирусной терапии «вслепую» [28], при этом современные тест-системы с минимальным пороговым значением в 10–12 МЕ/мл сводят подобные сомнения к нулю. Кроме того, факт обнаружения 98% рецидивов инфекции в первые 12 недель периода наблюдения при использовании высокочувствительных вирусологических тестов ПЦР позволяет сократить сроки конечной оценки эффективности лечения вдвое [29]. Предварительные результаты проведенного нами исследования показывают возможность селекции пациентов на этапе скрининга и индивидуализации выбора схемы и длительности противовирусной терапии для достижения максимальных результатов лечения. Полученная тотальная эффективность укороченного курса «тройной» противовирусной терапии является оптимальной точкой приложения для пациентов, которые составляют существенную долю всех выявляемых случаев хронического гепатита C 1-го генотипа. Результаты аналогичных исследований подтверждают предположение о том, что вероятность рецидива репликации вируса гепатита C может быть практически исключена в случае меньшей длительности заболевания и отсутствия генетических барьеров, обусловливающих резистентность к современным препаратам противовирусной терапии [23, 30]. Полученные данные позволили доказать важную роль IL28B в оценке шансов достижения УВО. Несмотря на то что исследование не завершено, полученные промежуточные результаты однозначно свидетельствуют в пользу выбора укороченного курса «тройной» противовирусной терапии у пациентов с СС-генотипом IL28B, достигших полного БВО. Существенными преимуществами 12-недельного курса противовирусной терапии являются также сокращение финансовых затрат на последующую стандартную терапию и более высокий комплаенс. Хотя по сравнению с данными регистрационных исследований телапревира нами и был получен чуть больший процент зарегистрированных побочных эффектов, степень их выраженности была меньше, а переносимость – лучше. Это, в том числе, могло быть обусловлено субъективным восприятием укороченного курса противовирусной терапии, меньшей длительностью нежелательного явления и отсутствием дополнительных негативных влияний последующей стандартной противовирусной терапии. Представляется важным отметить, что в качестве Оригинальные статьи Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 48–57 препарата прямого противовирусного действия в составе приведенной схемы «тройной» противовирусной терапии может быть использован симепревир. Заключение Полученные результаты указывают на то, что 12-недельный курс «тройной» комбинированной терапии телапревиром, пегилированным интерфероном и рибавирином оптимален для достижения тотального излечения ранее не леченных пациентов с хроническим гепатитом C 1-го генотипа, являющихся носителями генотипа СС IL28B, на начальных стадиях заболевания печени при условии достижения БВО, зарегистрированного высокочувствительным методом ПЦР. Литература / References 1.Marinho RT, Barreira DP. Hepatitis C, stigma and cure. World J Gastroenterol. 2013;19(40):6703– 9. doi: 10.3748/wjg.v19.i40.6703. 2.Gomez EV, Rodriguez YS, Bertot LC, Gonzalez AT, Perez YM, Soler EA, Garcia AY, Blanco LP. The natural history of compensated HCV-related cirrhosis: a prospective long-term study. J Hepatol. 2013;58(3):434–44. doi: 10.1016/j.jhep.2012.10.023. 3.Li DK, Chung RT. Impact of hepatitis C virus eradication on hepatocellular carcinogenesis. Cancer. 2015. doi: 10.1002/cncr.29528. [Epub ahead of print]. 4.Scheel TK, Rice CM. Understanding the hepatitis C virus life cycle paves the way for highly effective therapies. Nat Med. 2013;19(7):837–49. doi: 10.1038/nm.3248. 5.Tapper EB, Afdhal NH. Is 3 the new 1: perspectives on virology, natural history and treatment for hepatitis C genotype 3. J Viral Hepat. 2013;20(10):669–77. doi: 10.1111/jvh.12168. 6. McHutchison JG, Lawitz EJ, Shiffman ML, Muir AJ, Galler GW, McCone J, Nyberg LM, Lee WM, Ghalib RH, Schiff ER, Galati JS, Bacon BR, Davis MN, Mukhopadhyay P, Koury K, Noviello S, Pedicone LD, Brass CA, Albrecht JK, Sulkowski MS; IDEAL Study Team. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection. N Engl J Med. 2009;361(6):580–93. doi: 10.1056/NEJMoa0808010. 7.Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH, Nelson DR, Sulkowski MS, Everson GT, Fried MW, Adler M, Reesink HW, Martin M, Sankoh AJ, Adda N, Kauffman RS, George S, Wright CI, Poordad F; ILLUMINATE Study Team. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2011;365(11):1014–24. doi: 10.1056/NEJMoa1014463. 8.Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, Di Bisceglie AM, Reddy KR, Bzowej NH, Marcellin P, Muir AJ, Ferenci P, Flisiak R, George J, Rizzetto M, Shouval D, Sola R, Terg RA, Yoshida EM, Adda N, Bengtsson L, Sankoh AJ, Kieffer TL, George S, Kauffman RS, Zeuzem S; ADVANCE Study Team. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2011;364(25):2405–16. doi: 10.1056/NEJMoa1012912. 9.Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR, Bruno S, Manns MP, Sulkowski MS, Jacobson IM, Reddy KR, Goodman ZD, Boparai N, DiNubile MJ, Sniukiene V, Brass CA, Albrecht JK, Bronowicki JP; SPRINT-2 Investigators. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011;364(13):1195–206. doi: 10.1056/NEJMoa1010494. 10.Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM, Zeuzem S, Poordad F, Goodman ZD, Sings HL, Boparai N, Burroughs M, Brass CA, Albrecht JK, Esteban R; HCV RESPOND-2 Investigators. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011;364(13):1207–17. doi: 10.1056/ NEJMoa1009482. 11.Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz E, Diago M, Roberts S, Focaccia R, Younossi Z, Foster GR, Horban A, Ferenci P, Nevens F, Müllhaupt B, Pockros P, Terg R, Shouval D, van Hoek B, Weiland O, Van Heeswijk R, De Meyer S, Luo D, Boogaerts G, Polo R, Picchio G, Beumont M; REALIZE Study Team. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med. 2011;364(25):2417–28. doi: 10.1056/NEJMoa1013086. 12. European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2014;60(2):392–420. doi: 10.1016/j. jhep.2013.11.003. 13.Poordad F, Dieterich D. Treating hepatitis C: current standard of care and emerging direct-acting antiviral agents. J Viral Hepat. 2012;19(7):449–64. doi: 10.1111/j.13652893.2012.01617.x. 14.Tanaka Y, Nishida N, Sugiyama M, Kurosaki M, Matsuura K, Sakamoto N, Nakagawa M, Korenaga M, Hino K, Hige S, Ito Y, Mita E, Tanaka E, Mochida S, Murawaki Y, Honda M, Sakai A, Hiasa Y, Nishiguchi S, Koike A, Sakaida I, Imamura M, Ito K, Yano K, Masaki N, Sugauchi F, Izumi N, Tokunaga K, Mizokami M. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Nat Genet. 2009;41(10):1105–9. doi: 10.1038/ng.449. 15.Christensen PB, Krarup HB, Laursen AL, Madsen PH, Pedersen C, Schlichting P, Orholm M, Ring-Larsen H, Bukh J, Krogsgaard K. Nega- Богомолов П.О., Мациевич М.В., Кокина К.Ю., Кузьмина О.С., Коблов С.В., Воронкова Н.В. и др. Сокращенный курс «тройной» противовирусной терапии с телапревиром: принципы отбора пациентов tive HCV-RNA 2 weeks after initiation of treatment predicts sustained virological response to pegylated interferon alfa-2a and ribavirin in patients with chronic hepatitis C. Scand J Gastroenterol. 2012;47(8–9):1115–9. doi: 10.3109/00365521.2012.694905. 16.Singal AK, Jampana SC, Anand BS. Peginterferon alfa-2a is superior to peginterferon alfa-2b in the treatment of naïve patients with hepatitis C virus infection: meta-analysis of randomized controlled trials. Dig Dis Sci. 2011;56(8):2221–6. doi: 10.1007/s10620-0111765-0. 17.Ge D, Fellay J, Thompson AJ, Simon JS, Shianna KV, Urban TJ, Heinzen EL, Qiu P, Bertelsen AH, Muir AJ, Sulkowski M, McHutchison JG, Goldstein DB. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature. 2009;461(7262):399– 401. doi: 10.1038/nature08309. 18.Suppiah V, Moldovan M, Ahlenstiel G, Berg T, Weltman M, Abate ML, Bassendine M, Spengler U, Dore GJ, Powell E, Riordan S, Sheridan D, Smedile A, Fragomeli V, Müller T, Bahlo M, Stewart GJ, Booth DR, George J. IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy. Nat Genet. 2009;41(10):1100–4. doi: 10.1038/ng.447. 19.Manns MP, Gane E, Rodriguez-Torres M, Stoehr A, Yeh CT, Marcellin P, Wiedmann RT, Hwang PM, Caro L, Barnard RJ, Lee AW; MK7009 Protocol 007 Study Group. Vaniprevir with pegylated interferon alpha-2a and ribavirin in treatment-naïve patients with chronic hepatitis C: a randomized phase II study. Hepatology. 2012;56(3):884–93. doi: 10.1002/ hep.25743. 20. Lawitz E, Rodriguez-Torres M, Stoehr A, Gane EJ, Serfaty L, Bhanja S, Barnard RJ, An D, Gress J, Hwang P, Mobashery N. A phase 2B study of MK-7009 (vaniprevir) in patients with genotype 1 HCV infection who have failed previous pegylated interferon and ribavirin treatment. J Hepatol. 2013;59(1):11–7. doi: 10.1016/j.jhep.2013.02.008. 21.Poordad F, Bronowicki JP, Gordon SC, Zeuzem S, Jacobson IM, Sulkowski MS, Poynard T, Morgan TR, Molony C, Pedicone LD, Sings HL, Burroughs MH, Sniukiene V, Boparai N, Goteti VS, Brass CA, Albrecht JK, Bacon BR; SPRINT-2 55 Almanac of Clinical Medicine. 2015 August-September; 40: 48–57 and RESPOND-2 Investigators. Factors that predict response of patients with hepatitis C virus infection to boceprevir. Gastroenterology. 2012;143(3):608–18.e1–5. doi: 10.1053/j. gastro.2012.05.011. 22.Fried MW, Buti M, Dore GJ, Flisiak R, Ferenci P, Jacobson I, Marcellin P, Manns M, Nikitin I, Poordad F, Sherman M, Zeuzem S, Scott J, Gilles L, Lenz O, Peeters M, Sekar V, De Smedt G, Beumont-Mauviel M. Once-daily simeprevir (TMC435) with pegylated interferon and ribavirin in treatment-naïve genotype 1 hepatitis C: the randomized PILLAR study. Hepatology. 2013;58(6):1918–29. doi: 10.1002/hep.26641. 23.Bronowicki JP, Hezode C, Bengtsson L, Pol S, Bourliere M, Serfaty L, De Ledinghen V, Tran A, Benhamou Y, Grange JD, Mathurin P, Marcellin P, Trepo C, Zarski JP, Seepersaud S, Kelliher K, Botfield M, Pawlotsky JM. 100% SVR in IL28B SNP rs12979860 C/C patients treated with 12 weeks of telaprevir, peginterferon and ribavirin in the PROVE2 trial. J Hepatol. 2012;56(Suppl A2):430–1. Available from: http: //www.natap.org/2012/EASL/ EASL_43.htm 24.Sulkowski MS, Asselah T, Lalezari J, Ferenci P, Fainboim H, Leggett B, Bessone F, Mauss S, Heo J, Datsenko Y, Stern JO, Kukolj G, Scherer J, Nehmiz G, Steinmann GG, Böcher WO. Falda- previr combined with pegylated interferon alfa-2a and ribavirin in treatment-naïve patients with chronic genotype 1 HCV: SILEN-C1 trial. Hepatology. 2013;57(6):2143–54. doi: 10.1002/ hep.26276. 25.Akuta N, Suzuki F, Hirakawa M, Kawamura Y, Yatsuji H, Sezaki H, Suzuki Y, Hosaka T, Kobayashi M, Kobayashi M, Saitoh S, Arase Y, Ikeda K, Chayama K, Nakamura Y, Kumada H. Amino acid substitution in hepatitis C virus core region and genetic variation near the interleukin 28B gene predict viral response to telaprevir with peginterferon and ribavirin. Hepatology. 2010;52(2):421–9. doi: 10.1002/ hep.23690. A short course of triple telaprevir-based antiviral therapy: the principles of patients selection Bogomolov P.O. • Matsievich M.V. • Kokina K.Yu. • Kuz'mina O.S. • Koblov S.V. • Voronkova N.V. • Petrachenkova M.Yu. • Bueverov A.O. • Uvarova O.V. • Fedosova E.V. • Trofimova M.N. • Beznosenko V.D. • Kudryavtseva E.N. • Kondratenko E.M. • Gorbunova L.S. • Shilkina I.M. • Sheshukova T.N. • Kovalev I.N. • Sadovskaya G.V. • Kosheleva N.V. • Gumerova Yu.Yu. • Azarova I.N. • Ivannikova S.V. • Cherenkova E.N. • Gorshilina N.A. • Samsonyan M.L. • Sinitsyna V.A. • Kiyan S.I. • Kudrya O.A. • Chernyavskaya G.G. Background: The beginning of a new era of direct acting antivirals sets up its own rules, that is, to achieve the highest efficacy with the shortest duration of treatment. It is assumed that the use of the first generation of direct acting antivirals, similarly to interferon-free regimens, would allow for personalization of approaches to their prescriptions. kinetics was assessed by an ultrasensitive polymerase chain reaction (PCR) (with lower limit of quantification of 12 IU/ml). Duration of the triple therapy (pegylated interferon-α2a, ribavirin and telaprevir) was reduced to 12 weeks if a rapid virological response was achieved; otherwise the patients continued their treatment in according with guidelines. Aim: To identify the most important parameters that can predict the greatest efficacy of triple antiviral therapy of 12 week duration in patients with chronic hepatitis C genotype 1. Results: A complete rapid virological response was achieved in 174 patients (81.6%), in whom the duration of triple therapy was 12 weeks. According to the protocol, 25 patients with a partial rapid virological response continued their standard antiviral therapy for 12 weeks more. In those who achieved a rapid virological response, there was an association between IL28B-CC genotype at rs12979860 and maintenance of zero viremia at 12 weeks after termination of antiviral therapy (r = 0.38, p < 0.001). In all such patients there was a stable virological response at 12 weeks of the follow-up. Monitoring Materials and methods: The study included 204 patients with chronic hepatitis C virus (HCV) genotype 1 at an early stage of liver disease (METAVIR score F0-F2), who were either treatment-naive or had a history of relapse after standard of care antiviral therapy. In addition to routine work-up, all patients were screened for IL28B polymorphism; in the course of the treatment viral 56 of viral load after 14 days of antiviral treatment was not predictive of its success. The preliminary results of a shortened (12 week) course of triple telaprevir-based viral therapy allowed to identify the most significant parameters of 100% efficacy, i.e., absence of the virus in blood at 12 weeks after termination of antiviral therapy. Conclusion: A 12 week course of triple telaprevir-based combination therapy is an optimal regimen for achievement of a stable virological response after 12 weeks of the follow-up in treatment-naïve patients with HCV genotype 1 or with a relapse after previous conventional antiviral treatment, who have IL28B – CC polymorphism, are at an early stage of liver disease and who achieve a rapid complete virological response confirmed by a highly sensitive PCR. Key words: chronic hepatitis C, short course of antiviral therapy, telaprevir, IL28B, sustained virological response. Almanac of Clinical Medicine. 2015 August-September; 40: 48–57 26.Thompson AJ, Muir AJ, Sulkowski MS, Ge D, Fellay J, Shianna KV, Urban T, Afdhal NH, Jacobson IM, Esteban R, Poordad F, Lawitz EJ, McCone J, Shiffman ML, Galler GW, Lee WM, Reindollar R, King JW, Kwo PY, Ghalib RH, Freilich B, Nyberg LM, Zeuzem S, Poynard T, Vock DM, Pieper KS, Patel K, Tillmann HL, Noviello S, Koury K, Pedicone LD, Brass CA, Albrecht JK, Goldstein DB, McHutchison JG. Interleukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained virologic response in genotype 1 hepatitis C virus. Gastroenterology. 2010;139(1):120–9.e18. doi: 10.1053/j.gastro.2010.04.013. 27.Lanini S, Mammone A, Puro V, Girardi E, Bruzzi P, Ippolito G. Triple therapy for hepatitis C improves viral response but also increases the risk of severe infections and anaemia: a frequentist meta-analysis approach. New Microbiol. 2014;37(3):263–76. 28. Knop V, Teuber G, Klinker H, Möller B, Rasenack J, Hinrichsen H, Gerlach T, Spengler U, Buggisch P, Neumann K, Sarrazin C, Zeuzem S, Berg T. Prediction of minimal residual viremia in HCV type 1 infected patients receiving interferon-based therapy. Ann Hepatol. 2013;12(2):190–8. 29.Feng B, Yang RF, Zhang HY, Luo BF, Kong FY, Rao HY, Jin Q, Cong X, Wei L. Early predictive Bogomolov Pavel Olegovich – PhD, Deputy Chief Physician in Clinical and Diagnostic Operations1; Head of the Moscow Regional Hepatology Center Therapy of the Postgraduate Medical Training Faculty, Leading Research Fellow, Department of Research on Innovative Therapy, Research Center2 Matsievich Mariya Vladislavovna – PhD, Research Fellow, Department of Gastroenterology and Hepatology1 ** 92–347 Altuf'evskoe shosse, Moscow, 127349, Russian Federation. Tel.: +7 (925) 100 51 22. Е-mail: [email protected] Uvarova Ol'ga Vladimirovna – Gastroenterologist, Hepatology Department, Consultative and Diagnostics Department1 Kokina Kseniya Yur'evna – Gastroenterologist, Hepatology Department, Consultative and Diagnostics Department1 Kuz'mina Ol'ga Sergeevna – PhD, Head of the Hepatology Department, Consultative and Diagnostics Department1 Koblov Sergey Vyacheslavovich – Gastroenterologist, Hepatology Department, Consultative and Diagnostics Department1 Voronkova Natal'ya Vasil'evna – PhD, Specialist in Infectious Diseases, Hepatology Department, Consultative and Diagnostics Department1 Petrachenkova Mariya Yur'evna – Gastroenterologist, Hepatology Department, Consultative and Diagnostics Department1 Bueverov Aleksey Olegovich – MD, PhD, Professor, Chair of Medical and Social Expert Assessment and Out-Patient Fedosova Ekaterina Vladimirovna – Physician, Day Care Unit, Consultative and Diagnostics Department1 efficacy of core antigen on antiviral outcomes in genotype 1 hepatitis C virus infected patients. Braz J Infect Dis. 2015;19(4):390–8. doi: 10.1016/j.bjid.2015.04.007. 30.Nelson DR, Poordad F, Feld JJ, Fried MW, Jacobson IM, Pockros PJ, Sulkowski MS, Zeuzem S, Bengtsson L, George S, Friedman MI. High SVR rates (SVR4) for 12-week total telaprevir combination therapy in IL28B cc treatment-naives and prior relapsers with G1 chronic hepatitis C: CONCISE interim analysis. 48th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL 2013). Amsterdam. April 24–28, 2013. Abstract 881. Available from: http:// www.natap.org/2013/EASL/EASL_61.htm Kovalev Igor' Nikolaevich – Internist, Day Care Unit7 Sadovskaya Galina Vladimirovna – Head of Department of Infectious Diseases8 Kosheleva Natal'ya Vladimirovna – Specialist in Infectious Diseases8 Gumerova Yulia Yur'evna – Specialist in Infectious Diseases9 Trofimova Marina Nikolaevna – PhD, Specialist in Infectious Diseases, Hepatology Department, Consultative and Diagnostics Department1 Azarova Irina Nikolaevna – Head of Day Care Unit10 Beznosenko Valeriy Daniilovich – Specialist in Infectious Diseases, Hepatology Department, Consultative and Diagnostics Department1 Cherenkova Ekaterina Nikolaevna – Gastroenterologist12 Kudryavtseva Elena Nikolaevna – PhD in Biology, Head of Laboratory of AIDS and Viral Hepatitis1 Kondratenko Elena Mikhaylovna – Specialist in Infectious Diseases3 Ivannikova Svetlana Vladimirovna – Head of Day Care Unit11 Gorshilina Nadezhda Andreevna – Head of Department of Internal Medicine13 Samsonyan Marina Leonidovna – Internist13 Sinitsyna Viktoriya Aleksandrovna – Internist13 Gorbunova Lyudmila Stepanovna – Physician, Day Care Unit4 Kiyan Svetlana Il'inichna – Head of Department of Infectious Diseases, Specialist in Infectious Diseases13 Shilkina Irina Mikhaylovna – Head of Department of Infectious Diseases5 Kudrya Ol'ga Anatol'evna – Head of Department of Infectious Diseases14 Sheshukova Tat'yana Nikolaevna – Internist, Day Care Unit6 Chernyavskaya Galina Gur'evna – Head of Day Care Unit15 Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI); 61/2 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation 1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; 8/2 Trubetskaya ul., Moscow, 119991, Russian Federation 2 Dubna Municipal Hospital; 30 Karla Marksa ul., Dubna, Moskovskaya oblast', 141980, Russian Federation 3 Dmitrov Municipal Hospital; 2 Kamenka d., Dmitrovskiy rayon, Moskovskaya oblast', 141894, Russian Federation 4 Domodedovo Central Municipal Hospital; 9 Pirogova ul.,Tsentral'nyy mkr., Domodedovo, Moskovskaya oblast', 142005, Russian Federation 5 Out-Patient Clinic of the “Zarya Podmoskov'ya” Hospital, Domodedovo Central Municipal Hospital; 7 Mirnaya ul., s. Rastunovo, gorodskoy okrug Domodedovo, Moskovskaya oblast', 142062, Russian Federation 6 Medical Unit, Domodedovo Central Municipal Hospital; 13/19 Il'yushina ul., mkr. Aviatsionnyy, Domodedovo, Moskovskaya oblast', 142000, Russian Federation 7 Zhukovskiy Municipal Clinical Hospital; 1 Frunze ul., Zhukovskiy, Ramenskiy rayon, Moskovskaya oblast', 140181, Russian Federation 8 Kolomna Central District Hospital; 318 Oktyabr'skoy revolyutsii ul., Kolomna, Moskovskaya oblast', 140407, Russian Federation 9 Krasnogorsk Municipal Hospital No. 1; 4 Karbysheva ul., Krasnogorsk, Moskovskaya oblast', 143400, Russian Federation 10 Lyubertsy District Hospital No. 2; 338 Oktyabr'skiy prospekt, Lyubertsy, Moskovskaya oblast', 140006, Russian Federation 11 Mytishchi Town Clinical Hospital; 24 Kominterna ul., Mytishchi, Moskovskaya oblast', 141009, Russian Federation 12 Odintsovo Central Hospital; 3 Marshala Biryuzova ul., Odintsovo, Moskovskaya oblast', 143000, Russian Federation 13 Medical Center “New Medtechnologies”; 15 Severnoe shosse, Ramenskoe, Moskovskaya oblast', 140105, Russian Federation 14 Khimki Central Clinical Hospital; 11 Kurkinskoe shosse, Khimki, Moskovskaya oblast', 141411, Russian Federation 15 57 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 58–62 Анализ заболеваемости, частоты госпитализаций и уровня летальности при патологии органов пищеварения в Московской области Гуров А.Н. • Катунцева Н.А. • Белоусова Е.А. Гуров Андрей Николаевич – д-р мед. наук, профессор, начальник научноорганизационного отдела1 ** 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2–3, Российская Федерация. Тел.: + 7 (495) 684 45 87. E-mail: [email protected] Катунцева Нина Александровна – канд. мед. наук, доцент, заведующая отделением проблем здоровья населения и региональных программ здравоохранения1 Белоусова Елена Александровна – д-р мед. наук, профессор, руководитель отделения гастроэнтерологии и гепатологии1 Актуальность. По прогнозам экспертов Всемирной организации здравоохранения, к середине XXI в. заболевания органов пищеварения будут занимать одно из ведущих мест, что во многом обусловлено образом жизни современного человека (стрессы, нерациональное питание, гиподинамия, вредные привычки), загрязнением окружающей среды, увеличением в рационе питания доли некачественных и генномодифицированных продуктов питания. Цель – информационное обеспечение мероприятий по совершенствованию организации медицинской помощи больным с патологией желудочно-кишечного тракта и дальнейшему развитию специализированной гастроэнтерологической помощи населению Московской области, повышение ее доступности, эффективности и качества. Материал и методы. По состоянию за 2014 г. рассчитаны и проанализированы показатели, характеризующие заболеваемость (по обращаемости) основных возрастных контингентов населения (дети, подростки, взрослые) Московской области болезнями органов пищеварения, а также частота госпитализации и уровень больничной летальности. Источником информации послужили отчетные формы Федерального статистического наблюдения № 12 и № 14. ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2, Российская Федерация 1 58 Результаты. В 2014 г. в Московской области самый высокий уровень заболеваемости патологией желудочно-кишечного тракта зарегистрирован у подростков: на 42,7% выше, чем у взрослых, и на 11,7% выше, чем у детей. Ведущие причины обращаемости во всех возрастных группах – гастрит и дуоденит, а также болезни желчного пузыря, желчевыводящих путей. Среди особенностей структуры заболеваемости следует отметить высокую заболеваемость взрослых болезнями поджелудочной железы, язвой желудка и двенадцатиперстной кишки. Уровень госпитализации по поводу болезней органов пищеварения составил 17,8 случая на 1000 человек, в том числе по возрастным категориям: взрослые – 17,4‰, дети и подростки – 19,8‰. У взрослых основными причинами госпитализации были болезни поджелудочной железы (23,9% от всех случаев госпитализации в связи с болезнями органов пищеварения), болезни желчного пузыря и желчевыводящих путей (16,3%); у детей и подростков – болезни кишечника (36,4%), гастрит и дуоденит (17,9%). Больничная летальность взрослых от болезней органов пищеварения составила 3,3%, детей – 0,02%. Заключение. Полученные статистические данные наряду с результатами анализа организации, качества и эффективности оказания медицинской помощи больным с патологией органов пищеварения могут быть использованы для совершенствования гастроэнтерологической помощи на всех уровнях и дальнейшего развития профильной службы на областном уровне. Ключевые слова: болезни органов пищеварения, патология желудочно-кишечного тракта, заболеваемость, частота госпитализации, летальность, гастроэнтерологическая служба. Оригинальные статьи Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 58–62 В ысокая медико-социальная значимость проблемы патологии желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы определяется высокой распространенностью независимо от возрастной категории, ежегодным ростом заболеваемости и снижением качества жизни таких пациентов. По прогнозам экспертов Всемирной организации здравоохранения, в середине XXI в. болезни органов пищеварения будут занимать одно из ведущих мест. Во многом это обусловлено образом жизни современного человека (стрессы, нерациональное питание, гиподинамия, вредные привычки), загрязнением окружающей среды, увеличением в рационе питания доли некачественных и генномодифицированных продуктов питания [1, 2, 3]. Материал и методы На основе данных ежегодных отчетных форм Федерального статистического наблюдения № 12 «Сведения о числе заболеваний, зарегистрированных у больных, проживающих в районе обслуживания лечебного учреждения» и № 14 «Сведения о деятельности стационара» за 2014 г. проведен расчет и анализ показателей общей заболеваемости (по обращаемости) болезнями органов пищеварения по 3 возрастным группам населения Московской области: взрослые (18 лет и старше), дети (от 0 до 14 лет) и подростки (от 15 до 17 лет), а также частоты госпитализации и уровня больничной летальности 2 возрастных контингентов: взрослого населения (18 лет и старше) и детского (от 0 до 17 лет, включая подростков). выше, чем в Центральном федеральном округе (93,9, 117,6 и 161,9‰ соответственно). В структуре причин обращаемости всего населения Московской области в амбулаторно-поликлинические организации в последние годы болезни органов пищеварения поднялись на третье место, опередив болезни костно-мышечной системы, травмы и отравления. Анализ повозрастной структуры показал, что заболеваемость болезнями органов пищеварения детей и подростков выше, чем взрослых: на 11,7 и 42,7% соответственно. Следует, однако, учитывать, что в соответствии с Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10) в класс болезней органов пищеварения кроме собственно гастроэнтерологических заболеваний включаются болезни полости рта, слюнных желез и челюстей, болезни червеобразного отростка, грыжи и другие заболевания, подлежащие хирургическому лечению (в табл. 1 они выделены отдельной строкой как «прочие болезни»). В этой связи говорить о гастроэнтерологической заболеваемости, суммируя все болезни органов пищеварения по МКБ-10, будет некорректно. Анализ причин заболеваемости по группе «прочие болезни» не входит в задачу настоящей работы. Что касается гастроэнтерологической заболеваемости, обращают на себя внимание высокие показатели среди подростков, то есть среди той когорты населения, которая через 1–2 года перейдет на лечение к специалистам-гастроэнтерологам взрослого 200 180 В 2014 г. в Московской области заболеваемость болезнями органов пищеварения среди взрослых составила 109,3 случая, среди детей 0–14 лет – 168 случаев, а среди подростков 15–17 лет 191,2 случая на 1000 человек населения соответствующей возрастной группы. В последние годы по классу болезней органов пищеварения регистрируется рост общей заболеваемости. У взрослых в 2014 г. по сравнению с 2013 г. этот показатель вырос на 22,1%, а по сравнению с 2012 г. – на 26,5%; у детей 0–14 лет – на 24,5 и 30,2%, у подростков – на 10,3 и 19,4% соответственно (рисунок). Отметим, что показатели общей заболеваемости болезнями органов пищеварительной системы в Московской области сопоставимы с таковыми по России в целом во всех возрастных группах (взрослые – 106,1‰, дети 0–14 лет – 140,5‰, подростки – 199‰), однако несколько 160 Общая заболеваемость, ‰ Результаты и обсуждение 140 120 100 80 60 40 20 0 2012 г. 2013 г. Взрослое население (18 лет и старше) 2014 г. Дети (от 0 до 14 лет) Подростки (от 15 до 17 лет) Динамика общей заболеваемости (по обращаемости) по классу болезней органов пищеварения в различных возрастных группах за период 2012–2014 гг., в расчете на 1000 населения соответствующего возраста Гуров А.Н., Катунцева Н.А., Белоусова Е.А. Анализ заболеваемости, частоты госпитализаций и уровня летальности при патологии органов пищеварения в Московской области 59 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 58–62 Таблица 1. Заболеваемость (по обращаемости) болезнями органов пищеварения в Московской области в 2014 г., на 1000 населения соответствующего возраста Наименование классов и отдельных болезней* Возрастная группа взрослые дети (18 лет и старше) (от 0 до 14 лет) подростки (от 15 до 17 лет) Общая заболеваемость болезнями органов пищеварения 109,3 168,0 191,2 «Прочие болезни», включенные по МКБ-10 в класс болезней органов пищеварения 57,3 136,3 116,3 Гастроэнтерологические заболевания, из них: 52,0 31,7 74,9 язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки 8,4 0,2 3,0 гастрит и дуоденит 19,9 13,5 44,4 неинфекционный энтерит и колит 2,0 2,7 0,9 болезни печени 2,5 0,1 0,3 болезни желчного пузыря, желчевыводящих путей 9,8 13,6 23,3 болезни поджелудочной железы 9,4 1,6 3,0 Форма Федерального статистического наблюдения № 12 «Сведения о числе заболеваний, зарегистрированных у больных, проживающих в районе обслуживания лечебного учреждения» * профиля. Из табл. 1 видно: этот показатель у подростков на 44% превышает таковой у взрослых. Таким образом, сохраняется та же тенденция, что была выявлена при анализе общей заболеваемости. У взрослых и подростков в структуре заболеваемости первое место принадлежит гастриту и дуодениту, второе – болезням желчного пузыря, желчевыводящих путей, при этом заболеваемость у подростков более чем вдвое выше, чем у взрослых. У детей эти патологии регистрируются примерно на том же уровне и также занимают первые 2 ранговых места. Среди особенностей отметим более высокую заболеваемость взрослых болезнями поджелудочной железы, язвой желудка и язвой двенадцатиперстной кишки. В 2014 г. в стационары медицинских организаций Московской области по поводу болезней органов пищеварения были госпитализированы 127 023 пациента всех возрастных групп. Уровень госпитализации в целом составил 17,8 случая на 1000 человек населения: взрослых – 17,4 случая, детей (в том числе подростков) – 19,8 случая на 1000 человек населения в своей возрастной группе соответственно. У взрослых основными причинами госпитализации были болезни поджелудочной железы (23,9% от всех случаев госпитализации в связи с болезнями органов пищеварения), болезни желчного пузыря и желчевыводящих 60 путей – 16,3%, неинфекционный энтерит, колит и другие болезни кишечника – 14,9%, язва желудка и двенадцатиперстной кишки – 8%, болезни печени – 6,2%, гастрит и дуоденит – 4%. Причинами госпитализации детского населения (от 0 до 17 лет) по поводу болезней органов пищеварения стали неинфекционный энтерит, колит и другие болезни кишечника – 36,4% случаев, гастрит и дуоденит – 17,9%, болезни желчного пузыря и желчевыводящих путей – 8,6%, болезни поджелудочной железы – 1,5%, язва желудка и двенадцатиперстной кишки – 1,4%. В 2014 г. больничная летальность по классу болезней органов пищеварения составила у взрослых 2,7%, что практически не отличается от показателя 2013 г. – 2,8% (табл. 2). Проанализированные показатели отражают ситуацию по Московской области в целом. В отдельных муниципальных образованиях уровни заболеваемости, госпитализации и летальности отличаются от средних величин, что требует пристального внимания служб здравоохранения и выяснения причин этих различий для исключения возможных проблем с доступностью стационарной помощи больным данного профиля. Невысокие уровни госпитализации взрослых с болезнями органов пищеварения зарегистрированы в городах Балашиха – 13,1‰, Оригинальные статьи Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 58–62 Таблица 2. Общая частота госпитализации (на 1000 населения) и уровень больничной летальности (в % к числу выбывших) при болезнях органов пищеварения в Московской области в 2014 г. Уровень госпитализации, ‰ Больничная летальность, % взрослые дети (18 лет и старше) (от 0 до 17 лет) взрослые дети (18 лет и старше) (от 0 до 17 лет) 17,4 19,8 2,7 0,02 язва желудка и двенадцатиперстной кишки 1,4 0,3 0,06 0 гастрит и дуоденит 0,7 3,5 0,4 0 неинфекционный энтерит, колит и другие болезни кишечника 2,6 7,2 4,7 0 болезни печени 1,1 0,1 19,4 0 болезни желчного пузыря, желчевыводящих путей 2,8 1,7 1,1 0 болезни поджелудочной железы 4,2 0,3 1,9 0 Наименование классов и отдельных болезней Болезни органов пищеварения, из них: Лобня – 12,7‰, Химки – 13,2‰, в районах Волоколамский – 12,8‰, Дмитровский – 13,4‰, Ногинский – 13,8‰, Павлово-Посадский – 12,9‰, Пушкинский – 11,2‰, Раменский – 13,2‰. Низкие показатели частоты госпитализации детей отмечены в городах Домодедово – 8,9‰, Климовск – 10,3‰, Электрогорск – 9,4‰, в районах Дмитровский – 10,6‰, Клинский – 10,6‰ и Мытищинский – 11,1‰. Примечательно, что малая частота госпитализации по поводу болезней органов пищеварения не зависит от наличия либо отсутствия в муниципальном образовании коек гастроэнтерологического профиля. Заключение Медико-статистический анализ показателей заболеваемости, госпитализации, летальности при болезнях органов пищеварения различных групп населения по Московской области в целом и отдельным муниципальным образованиям выявил необходимость совершенствования системы оказания медицинской помощи на всех уровнях. Для этого в каждом муниципальном образовании статистические данные, характеризующие размер явлений, должны быть дополнены анализом организации медицинской помощи, в том числе гастроэнтерологической службы, ее качества и эффективности. В муниципальных образованиях, в которых отсутствуют гастроэнтерологические койки и врачи-гастроэнтерологи и/или необходимое современное диагностическое оборудование, необходимо обеспечить направление потоков больных на госпитализацию или консультативную помощь в консультативные центры на уровне медицинского округа. Особое внимание следует уделить выявлению причин гастроэнтерологической заболеваемости среди детей и подростков. В ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского функционируют областной специализированный гастроэнтерологический центр на базе отделения гастроэнтерологии и гепатологии и клинико-диагностический отдел с филиалом в г. Подольске, благодаря деятельности которых уже сейчас решаются вопросы дальнейшего развития специализированной гастроэнтерологической помощи населению региона и повышения доступности высокотехнологичных видов помощи. Кроме того, планируется открытие дополнительных окружных гастроцентров в медицинских организациях нескольких медицинских округов Московской области. Это позволит приблизить специализированную медицинскую помощь к населению региона и даст возможность сконцентрировать человеческие ресурсы (врачей-специалистов) и высокотехнологичное диагностическое оборудование (новые эндоскопические технологии для оценки состояния слизистой оболочки, магнитно-резонансная томография, рентгеновская компьютерная томография, эндоскопическое ультразвуковое исследование и др.) для скрининга, своевременной диагностики и эффективного лечения болезней органов пищеварения. Необходимо создание долгосрочной целевой программы развития медицинской, в том числе высокотехнологичной, помощи пациентам с заболеваниями органов пищеварения. Гуров А.Н., Катунцева Н.А., Белоусова Е.А. Анализ заболеваемости, частоты госпитализаций и уровня летальности при патологии органов пищеварения в Московской области 61 Almanac of Clinical Medicine. 2015 August-September; 40: 58–62 Литература 1. Андреева ИЛ, Гуров АН, Катунцева НА. К оценке показателей здоровья и условий труда медицинских работников. Менеджер здравоохранения. 2013;(8):51–5. 2. Черногорова МВ, Белоусова ЕА, Семенов ВЮ. Лечение язвенной болезни в поликлинике: международные рекомендации и реальность. Фарматека. 2008;(13):95–7. 3.Основные показатели состояния здоровья населения Московской области в 2012– 2014 гг. Вып. 40. Т. 1. М.: МОНИКИ; 2015. 129 с. 2. Chernogorova MV, Belousova EA, Semenov VYu. Lechenie yazvennoy bolezni v poliklinike: mezhdunarodnye rekomendatsii i realnost' [Treatment of peptic ulcer in a polyclinic: international guidelines and realities]. Pharmateca. 2008;(13):95–7 (in Russian). 3.Osnovnye pokazateli sostoyaniya zdorov'ya naseleniya Moskovskoy oblasti v 2012–2014 gg. [Main parameters of populational health in the Moscow Region from 2012 to 2014]. Issue 40. Vol. 1. Moscow: MONIKI; 2015. 129 p. (in Russian). References 1. Andreeva IL, Gurov AN, Katuntseva NA. K otsenke pokazateley zdorov'ya i usloviy truda meditsinskikh rabotnikov [On assessment of health parameters and working conditions of medical personnel]. Menedzher zdravookhraneniya. 2013;(8):51–5 (in Russian). Analysis of prevalence, hospitalization rate and mortality levels related to gastrointestinal disorders in the Moscow Region Gurov A.N. • Katuntseva N.A. • Belousova E.A. Rationale: According to prognosis made by World Health Organization experts, by mid-21st century gastrointestinal disorders will be among the leaders, partially due to lifestyle of a modern man (stress, unhealthy diet, lack of physical exercise, unhealthy habits), environmental pollution, genetically modified and low quality foods. Aim: To provide informational support of activities aimed at improvement of organization of medical care to patients with gastrointestinal disorders and at further development of specialized gastroenterological care to the population of the Moscow Region, its better availability and higher efficacy and quality. Materials and methods: We calculated and analyzed gastrointestinal morbidity in 2014 (according to referrals) among the main age categories (children, adolescents, adults) of the population of the Moscow Region, as well as hospitalization rates and in-hospital mortality. The information was taken from the Federal Statistical Surveillance report forms # 12 and # 14. Results: In 2014, the highest prevalence of gastrointestinal disorders was registered in adolescents, being by 42.7% higher than that in adults and by 11.7% higher than that in children. The leading causes of referrals in all age categories were 62 gastritis and duodenitis, as well as gall bladder and bile tract disorders. The structure of morbidity was characterized by a high proportion of pancreatic disorders, stomach and duodenal ulcers in adults. The rate of hospitalizations due to gastrointestinal disorders was 17.8 cases per 1000 patients, being 17.4‰ in adults and 19.8‰ in children and adolescents. The main reasons for hospitalization in adults were diseases of pancreas (23.9% of all hospitalization due to gastrointestinal disorders), gall bladder and bile tract disorders (16.3%). In children and adolescents, the main reasons for hospitalizations were intestinal disorders (36.4%), gastritis and duodenitis (17.9%). In-hospital mortality from gastrointestinal disorders in adults was 3.3%, in children, 0.02%. Gurov Andrey Nikolaevich – MD, PhD, Professor, Head of Department of Science and Organization1 ** 61/2–3 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation. Tel.: +7 (495) 684 45 87. E-mail: [email protected] Katuntseva Nina Aleksandrovna – PhD, Associate Professor, Head of Department of Public Health Problems and Regional Healthcare Programs1 Belousova Elena Aleksandrovna – MD, PhD, Professor, Head of Department of Gastroenterology and Hepatology1 Conclusion: The statistical data obtained, as well as the results of the analysis of organization, quality and efficacy of medical care to patients with gastrointestinal disorders can be used for improvement of gastroenterological care at all levels and further development of this service in the region. Key words: gastrointestinal disorders, gastrointestinal pathology, morbidity, hospitalization rate, mortality, gastroenterological service. Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI); 61/2 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation 1 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 64–71 Качество жизни больных хроническим панкреатитом в Московской области Белякова С.В. • Белоусова Е.А. Белякова Светлана Валентиновна – врач-гастроэнтеролог1 ** 142613, Московская область, г. Орехово-Зуево, ул. Парковская, 57, Российская Федерация. Тел.: +7 (903) 524 53 30. Е-mail: [email protected] Белоусова Елена Александровна – д-р мед. наук, профессор, руководитель отделения гастроэнтерологии и гепатологии2 Актуальность. Хронический панкреатит характеризуется прогрессирующим течением, постепенно приводит к недостаточности функции поджелудочной железы, может сопровождаться развитием осложнений. Разнообразные клинические проявления заболевания отрицательно влияют на качество жизни пациентов. Цель – оценить качество жизни разных групп больных хроническим панкреатитом в Московской области: при осложненном и неосложненном течении заболевания, в зависимости от наличия или отсутствия комплаентности, а также у пациентов, находящихся под диспансерным наблюдением у врачей разных специальностей. Материал и методы. Проведено тестирование 100 больных хроническим панкреатитом, проживающих в Московской области, по опроснику «Краткая форма оценки здоровья» (Medical Outcomes Study – Short Form – MOS SF-36). МБУЗ «Орехово-Зуевская центральная городская больница»; 142611, Московская область, г. Орехово-Зуево, ул. Барышникова, 13, Российская Федерация 1 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2, Российская Федерация 2 64 Результаты. Показатели качества жизни больных хроническим панкреатитом имеют отчетливую тенденцию к снижению по всем шкалам. Установлено, что наличие осложнений не влияет дополнительно на снижение качества жизни, показатели качества жизни по всем шкалам не отличаются принципиально друг от друга (р > 0,05). Уровень качества жизни оказался выше в группе пациентов, полностью приверженных лечению (n = 28). У некомплаентных больных (n = 72) статистически значимо (р < 0,05) снижены следующие показатели качества жизни: ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием (29 баллов), ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием (45 баллов), а также общее состояние здоровья (32 балла), интенсивность боли (44 балла) и социальное функционирование (51 балл). У пациентов, наблюдающихся у гастроэнтеролога, показатели качества жизни достоверно выше (р < 0,05) в сравнении с больными, наблюдающимися у терапевта, по следующим шкалам: ролевое физическое функционирование (56 и 29 баллов соответственно), боль (60 и 45), общее здоровье (46 и 31), жизнеспособность (48 и 32), социальное функционирование (69 и 52), эмоциональное функционирование (75 и 46). Статистически значимое снижение показателей качества жизни (р < 0,05) по тем же шкалам (соответственно 0, 24, 17, 22, 35, 17 баллов) отмечено у больных, вообще не наблюдающихся у врачей. Заключение. Для улучшения качества жизни больных хроническим панкреатитом необходимо повышать знания врачей в области панкреатологии, увеличить приверженность больных лечению, расширить их охват диспансерным наблюдением, а также налаживать преемственность в лечении между стационаром и поликлиникой. Ключевые слова: хронический панкреатит, качество жизни, приверженность лечению, комплаенс. Оригинальные статьи Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 64–71 Х ронический панкреатит – прогрессирующее заболевание поджелудочной железы, характеризующееся нарастающими и необратимыми некротическими и воспалительно-деструктивными изменениями паренхимы, приводящими к стойкому нарушению функции органа. В структуре заболеваемости органов желудочно-кишечного тракта на долю хронического панкреатита приходится от 5,1 до 9%, в общей клинической практике этот показатель колеблется в пределах 0,2–0,6%. За последние 30 лет во всем мире уровень заболеваемости хроническим панкреатитом увеличился более чем вдвое [1, 2]. Его распространенность в Европе составляет 25–26,4 случая на 100 тыс. населения, в России – 27,4–50 [3, 4, 5]. Заболевание протекает с чередованием определенных стадий, продолжительность которых варьирует. Чаще всего хронический панкреатит манифестирует эпизодами или приступами абдоминальной боли, которые постепенно учащаются, удлиняются, и в итоге боль может приобретать постоянный характер. В дальнейшем происходит нарушение функции поджелудочной железы, формируется экзокринная и эндокринная недостаточность. Заболевание также может приводить к развитию сахарного диабета, рака поджелудочной железы и нарушению трофологического статуса [6, 7, 8, 9]. Ситуация осложняется многообразием этиологических причин заболевания и недостаточной разработкой вопросов его первичной и вторичной профилактики [10, 11]. Прогрессирующее течение хронического панкреатита с нарастанием экзокринной и эндокринной недостаточности, рецидивирование болевого и диспептического синдромов, необходимость соблюдения диеты и постоянного приема ферментных препаратов неизбежно влияют на качество жизни, то есть на физическое, эмоциональное и социальное благополучие человека [12, 13, 14]. Исследованию качества жизни при многих хронических заболеваниях придается большое значение. Сегодня не существует единого общепринятого определения качества жизни, как и методики его оценки. Согласно дефиниции Всемирной организации здравоохранения, здоровье – это не просто отсутствие заболевания, но состояние полного физического, социального и психологического благополучия, а качество жизни – восприятие индивидуумами своего положения в жизни в контексте культуры и системы ценностей той среды, в которой они живут, в неразрывной связи с их целями, ожиданиями, Белякова С.В., Белоусова Е.А. Качество жизни больных хроническим панкреатитом в Московской области стандартами и заботами [15, 16]. Таким образом, будучи одной из важных составляющих в структуре состояния здоровья, качество жизни представляет собой интегральную характеристику физического, психологического и социального функционирования человека, основанную на субъективном восприятии. Исследование качества жизни – надежный и простой метод оценки общего благополучия человека. Изучаться может состояние здоровья населения как в популяции в целом, так и в отдельных социальных группах [17, 18, 19, 20]. В клинических исследованиях наиболее широкое распространение получил общий опросник качества жизни «Краткая форма оценки здоровья» (Medical Outcomes Study – Short Form – MOS SF36) и его варианты. Полученные по данным опроса результаты можно трактовать как качество жизни, связанное со здоровьем, а также проводить по ним сравнительный анализ групп [21, 22]. Среди множества факторов, влияющих на качество жизни при хроническом панкреатите, выделим следующие: • обязательное соблюдение диеты; • необходимость постоянного приема лекарственных препаратов; • рецидивирование болевого синдрома; • боязнь ухудшения состояния, что может приводить к появлению тревоги и депрессии; • наличие угрозы осложнений, а при их развитии – снижение способности пациента к повседневной деятельности; • материальные затраты на приобретение лекарств. Оценка качества жизни показывает, как пациент переносит свое заболевание, насколько он адаптирован к нему физически, психически и социально. Сравнение показателей качества жизни в разных группах больных позволяет выявить влияние отдельных факторов на восприятие пациентом своей болезни. Так, в исследовании, проведенном М.В. Черногоровой и соавт. в Московской области, проанализировано качество жизни больных с такими гастроэнтерологическими заболеваниями, как хронический панкреатит, язвенная болезнь, синдром раздраженного кишечника. Установлено, что больные, получающие адекватное лечение в условиях гастроэнтерологического кабинета поликлиники, имеют лучшие показатели качества жизни, несмотря на более тяжелое течение заболевания, в сравнении с пациентами, лечившимися у терапевта [23]. В работе Е.И. Кашкиной и соавт. показано, что качество жизни больных с хроническим 65 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 64–71 Хронический панкреатит Количество больных, % Билиарный 46 осложненном и неосложненном течении заболевания, в зависимости от наличия/отсутствия комплаентности, а также у пациентов, находящихся под диспансерным наблюдением у врачей разных специальностей. Алкогольный 32 Материал и методы Гиперлипидемический 7 Обструктивный (папиллит) 2 Идиопатический 13 Распределение больных хроническим панкреатитом по этиологическому фактору Было проведено тестирование больных хроническим панкреатитом, проживающих в Московской области, по опроснику MOS SF-36. Для статистической обработки результатов использовали стандартные программы статистики. Статистически значимыми считали отклонения при р < 0,05. Группа больных хроническим панкреатитом состояла из 100 человек, мужчин было 32, женщин – 68. По этиологии заболевания пациенты распределялись так, как показано в таблице. Осложнения хронического панкреатита были отмечены у 37%; соответственно, 63%, пациентов имели неосложненное течение болезни. Согласно результатам проведенного ранее анкетирования, 28% полностью соблюдали режим терапии, 72% оказались либо частично, либо полностью некомплаентными [25]. Отсутствие приверженности лечению фиксировалось, если пациенты по разным причинам нарушали регулярность и длительность приема препаратов, произвольно снижали дозы или заменяли назначенные средства другими, менее эффективными, но более 90 90 80 80 70 70 60 60 50 50 Баллы Баллы билиарнозависимым панкреатитом в значительной мере ассоциировано с приверженностью пациентов лечению, а также с длительностью заболевания и количеством его обострений [24]. Большинство исследований при хроническом панкреатите посвящены анализу клинического течения, диагностике и методам лечения заболевания, но не менее важно выявить факторы, влияющие на степень психологического комфорта и социальную активность больных хроническим панкреатитом, что и отражают показатели качества жизни этих пациентов. Цель настоящего исследования – оценка качества жизни разных групп больных хроническим панкреатитом в Московской области: при 40 30 30 20 20 Осложненный хронический панкреатит 10 10 Неосложненный хронический панкреатит 0 0 ФФ РФФ ИБ ОЗ ЖА СФ РЭФ ПЗ Рис. 1. Качество жизни больных хроническим панкреатитом (n = 100), оцененное по опроснику MOS SF-36; ФФ – «физическое функционирование»; РФФ – «ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием»; ИБ – «интенсивность боли»; ОЗ – «общее состояние здоровья»; ЖА – «жизненная активность»; СФ – «социальное функционирование»; РЭФ – «ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием»; ПЗ – «психическое здоровье» 66 40 ФФ РФФ ИБ ОЗ ЖА СФ РЭФ ПЗ Рис. 2. Качество жизни больных в зависимости от тяжести течения хронического панкреатита, оцененное по опроснику MOS SF-36; ФФ – «физическое функционирование»; РФФ – «ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием»; ИБ – «интенсивность боли»; ОЗ – «общее состояние здоровья»; ЖА – «жизненная активность»; СФ – «социальное функционирование»; РЭФ – «ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием»; ПЗ – «психическое здоровье» Оригинальные статьи Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 64–71 дешевыми (например, вместо ферментных препаратов в виде микрогранул, минимикрогранул или микротаблеток применяли таблетированные формы). Характерно, что многие больные нарушали врачебные рекомендации сразу по нескольким пунктам. У специалиста-гастроэнтеролога наблюдались 40% больных хроническим панкреатитом, состояли на диспансерном учете у терапевтов 50%, не наблюдались у врачей 10%. Результаты и обсуждение При расчете показателей качества жизни в целом отмечена отчетливая тенденция к их снижению как по физическому, так и по психологическому компонентам здоровья: 37 баллов в обоих случаях. Наиболее низкие показатели отмечены по шкале ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием, общего состояния здоровья, жизненной активности, а также по шкале интенсивности боли (рис. 1). Это означает, что больным хроническим панкреатитом трудно дается выполнение своей работы, как и различных повседневных дел в силу плохого физического самочувствия. Пациенты также достаточно низко оценивают свой уровень здоровья и не видят перспектив дальнейшего лечения, часто чувствуют себя усталыми и обессиленными. Во многих случаях боль выступает фактором, нарушающим их повседневную деятельность. При сравнительном анализе качества жизни больных с осложненным и неосложненным течением хронического панкреатита статистически значимых различий выявлено не было (р > 0,05 по всем шкалам) (рис. 2). Следовательно, при любом течении болезни качество жизни больных хроническим панкреатитом низкое, что объяснимо, учитывая прогрессирующий характер заболевания, разнообразие клинических проявлений и нарастающую недостаточность функции поджелудочной железы. Далее был проведен сравнительный анализ качества жизни больных хроническим панкреатитом, полностью соблюдающих режим терапии и выполняющих все рекомендации врача (n = 28), и некомплаентных пациентов (n = 72). По всем шкалам опросника MOS SF-36 уровень качества жизни оказался выше в группе комплаентных больных, при этом статистически значимые различия (р < 0,05) получены по следующим шкалам: ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием (60 и 29 баллов соответственно), ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием (81 и 45), общее состояние здоровья (46 и 32), интенсивность Белякова С.В., Белоусова Е.А. Качество жизни больных хроническим панкреатитом в Московской области боли (63 и 44), социальное функционирование (74 и 51) (рис. 3). Самые высокие показатели, близкие к 80 баллам, были установлены по параметрам ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием, и социальное функционирование. Таким образом, больные хроническим панкреатитом, выполняющие все рекомендации врача, постоянно принимающие высокие дозы ферментных препаратов в виде микросфер и микротаблеток, придерживающиеся диеты и исключившие прием алкоголя, имеют лучшее самочувствие, могут более полно и качественно выполнять свою работу и будничные дела. И это касается не только их физического самочувствия, но и эмоционального состояния. Некомплаентные больные тратят на выполнение работы больше времени, могут делать ее в меньшем объеме или менее качественно в силу своего худшего физического и эмоционального самочувствия. Комплаентные пациенты более высоко оценивают состояние своего здоровья в целом и имеют надежды на благоприятные перспективы лечения. У них также выше уровень социальной активности, то есть болезнь в меньшей степени мешает им проводить время с друзьями, с семьей. У некомплаентных больных, напротив, общение с людьми ограничено по причине заболевания. У пациентов, придерживающихся врачебных рекомендаций, ниже степень влияния болевого синдрома на их повседневную деятельность как на работе, так и дома. Восприятие собственного здоровья у комплаентных больных лучше, чем в группе некомплаентных. Что касается сопоставления показателей качества жизни больных хроническим панкреатитом, состоящих на диспансерном учете у врачей разных специальностей, с таковыми у пациентов, не наблюдающихся у врача постоянно, наиболее высокий уровень качества жизни по всем шкалам отмечен в группе больных, наблюдающихся у гастроэнтеролога, а самые низкие показатели зарегистрированы у тех пациентов, которые не наблюдаются у врачей вовсе (рис. 4). Статистически значимые отличия (р < 0,05) между группами больных, наблюдающихся у гастроэнтеролога и у терапевтов выявлены по шкалам: ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием (соответственно 56 и 29 баллов), интенсивность боли (60 и 45), общее состояние здоровья (46 и 31), жизненная активность (48 и 32), социальное функционирование (69 и 52), ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием (75 и 46). Уровня стати- 67 90 90 80 80 70 70 60 60 50 50 Баллы Баллы Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 64–71 40 30 30 20 Комплаентные пациенты 20 10 Некомплаентные пациенты 10 0 0 ФФ РФФ * ИБ * ОЗ * ЖА СФ * РЭФ * ПЗ Рис. 3. Качество жизни больных хроническим панкреатитом в зависимости от наличия/отсутствия комплаентности, оцененное по опроснику MOS SF-36; ФФ – «физическое функционирование»; РФФ – «ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием»; ИБ – «интенсивность боли»; ОЗ – «общее состояние здоровья»; ЖА – «жизненная активность»; СФ – «социальное функционирование»; РЭФ – «ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием»; ПЗ – «психическое здоровье»; * межгрупповые различия статистически значимы (р < 0,05) стической значимости (р < 0,05) достигли также различия между группами пациентов, наблюдающихся и не наблюдающихся у врачей, по следующим шкалам: ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием (соответственно 43 и 0 баллов), боль (53 и 24), общее состояние здоровья (39 и 17), жизненная активность (40 и 22), социальное функционирование (61 и 35), ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием (61 и 17). Полученные данные позволяют сделать простой вывод: наблюдение у врача-специалиста помогает пациенту с хроническим панкреатитом адаптироваться к своей болезни, оптимизировать образ жизни. Эти пациенты знают, что всегда могут обратиться с возникшими вопросами и проблемами к специалисту, который своевременно окажет помощь и даст совет. Именно поэтому у них выше субъективная оценка уровня здоровья и больше надежд на благоприятное течение заболевания. Кроме того, такие пациенты чаще чувствуют себя бодрыми, более активными как в физическом, так и в эмоциональном плане, менее ограниченными в общении с людьми и в выполнении своей работы по сравнению с теми больными, которые пренебрегают наблюдением врача. Наиболее высокие показатели качества жизни зарегистрированы у больных, наблюдающихся 68 40 ФФ РФФ*, # ИБ*, # ОЗ*, # ЖА*, # СФ*, # РЭФ*, # ПЗ Диспансерное наблюдение у гастроэнтеролога Диспансерное наблюдение у терапевта Отсутствие диспансерного наблюдения Рис. 4. Качество жизни больных хроническим панкреатитом, находящихся под диспансерным наблюдением у врачей разных специальностей, оцененное по опроснику MOS SF-36; * статистически значимые различия между группами больных, наблюдающихся и не наблюдающихся у врачей (р < 0,05), # статистически значимые различия между группами больных, наблюдающихся у гастроэнтеролога и терапевтов (р < 0,05) у гастроэнтеролога, по сравнению с теми пациентами, которые состоят на диспансерном учете у врачей-терапевтов. Это можно объяснить тем, что гастроэнтерологи назначают более адекватную терапию хронического панкреатита в амбулаторных условиях, о чем, в частности, свидетельствуют результаты исследования, проведенного в Московской области [26]. Были получены данные, согласно которым ферментные препараты в виде минимикросфер и микротаблеток гастроэнтерологи назначают в 80% случаев, тогда как терапевты используют эти современные средства лишь в 47%. В соответствии с Российскими клиническими рекомендациями, микротаблетки и минимикросферы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, значительно эффективнее таблетированных препаратов при лечении стеатореи [2]. Гастроэнтерологи значительно чаще используют ингибиторы протонной помпы последних поколений, холинолитики направленного действия, современные селективные спазмолитики и регуляторы моторики. Поддерживающую терапию при ремиссии хронического панкреатита гастроэнтерологи назначают в 100% случаев, и преимущественно (в 60% случаев) используют для этого высокодозную терапию ферментными препаратами в виде минимикросфер и микротаблеток, что соответствует рекомендациям Оригинальные статьи Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 64–71 Российской гастроэнтерологической ассоциации [2]. Терапевты же проводят поддерживающую терапию лишь у 68% больных хроническим панкреатитом, используя при этом преимущественно низкие дозы ферментов, а также таблетированные средства. Высокодозную ферментную терапию микроструктурированными препаратами проводят лишь 10% врачей-терапевтов. Те пациенты, которые пренебрегают наблюдением у врачей, как правило, не получают адекватной поддерживающей терапии, зачастую они принимают лекарства только в периоды обострений. Многие из них получают лечение только во время нахождения в стационаре с обострением заболевания, а после выписки выпадают из поля зрения врачей, обычно до следующего обострения. Это указывает на необходимость преемственности ведения больных хроническим панкреатитом между стационаром и поликлиникой, так как не наблюдающиеся у врачей пациенты имеют наиболее низкий уровень качества жизни среди всей группы больных хроническим панкреатитом. Качество жизни представляется важным показателем, говорящим о физическом и психологическом комфорте больного. На наш взгляд, нам удалось выявить интересные тенденции, характеризующие влияние некоторых факторов на качество жизни больных хроническим панкреатитом. Можно констатировать: несмотря на общую тенденцию к снижению показателей качества жизни во всей группе больных хроническим панкреатитом, имеются статистически значимые различия, определяющиеся степенью приверженности больных лечению и адекватностью ведения врачами этой категории больных. Пациенты, правильно принимающие грамотно назначенную терапию, имеют более высокие показатели уровня качества жизни даже в тех случаях, когда у них имеются осложнения хронического панкреатита. Эти пациенты лучше ощущают себя и физически, и психологически, благодаря чему качественнее выполняют свою работу, могут поддерживать уровень общения без ограничений, а также более оптимистично смотрят в будущее. В этой связи большое значение имеет не только адекватное назначение терапии при хроническом панкреатите, но и приверженность больных лечению, для обеспечения которой важно понимание пациентом сути своего заболевания, получение знаний о нем. К сожалению, не все пациенты осведомлены о необходимости пролонгированного лечения хронического панкреатита. Именно поэтому так важен контакт больного с врачом, от которого можно получить правильную информацию о своем заболевании. Этому способствует диспансерное наблюдение пациентов с хроническим панкреатитом, а также преемственность их ведения между стационаром и поликлиникой. Заключение Проведенное нами в Московской области исследование показало, что тенденция к снижению качества жизни при хроническом панкреатите отмечается среди некомплаентных пациентов, а также больных, не наблюдающихся у врачей. Наиболее высокий уровень качества жизни зарегистрирован у больных хроническим панкреатитом, находящихся под диспансерным наблюдением у врача-гастроэнтеролога, в сравнении с теми, которые наблюдаются у терапевтов. С нашей точки зрения, нужно вести работу в следующих направлениях: повышение знаний врачей в области панкреатологии и обучение пациентов. Не менее важным моментом представляется налаживание взаимодействия между врачами стационаров и поликлиник, то есть преемственность в лечении, поскольку это позволит существенно повлиять на его эффективность. Литература 1.Маев ИВ, Казюлин АН, Кучерявый ЮА. Хронический панкреатит. М.: Медицина; 2005. 504 с. 2.Ивашкин ВТ, Маев ИВ, Охлобыстин АВ, Кучерявый ЮА, Трухманов АС, Шептулин АА, Шифрин ОС, Лапина ТЛ, Осипенко МФ, Симаненков ВИ, Хлынов ИБ, Алексеенко СА, Алексеева ОП, Чикунова МВ. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению хронического панкреатита. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2014;24(4):70–97. 3.Lévy P, Domínguez-Muñoz E, Imrie C, Löhr M, Maisonneuve P. Epidemiology of chronic pancreatitis: burden of the disease and consequences. United European Gastroenterol J. 2014;2(5):345–54. doi: 10.1177/2050640614548208. 4.Mitchell RM, Byrne MF, Baillie J. Pancreatitis. Lancet. 2003;361(9367):1447–55. 5.Баранов АА, Климанская ЕВ, Римарчук ГВ, ред. Детская гастроэнтерология: избранные главы. М.: Научный центр здоровья детей РАМН; 2002. 592 с. Белякова С.В., Белоусова Е.А. Качество жизни больных хроническим панкреатитом в Московской области 6.Lowenfels AB, Maisonneuve P, Cavallini G, Ammann RW, Lankisch PG, Andersen JR, Dimagno EP, Andrén-Sandberg A, Domellöf L. Pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. International Pancreatitis Study Group. N Engl J Med. 1993;328(20):1433–7. 7. Malka D, Hammel P, Sauvanet A, Rufat P, O’Toole D, Bardet P, Belghiti J, Bernades P, Ruszniewski P, Lévy P. Risk factors for diabetes mellitus in chronic pancreatitis. Gastroenterology. 2000;119(5):1324–32. 8.Ammann RW. Natural history of chronic pancreatitis. Dig Surg. 1994;11:267–74. 69 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 64–71 9.Thuluvath PJ, Imperio D, Nair S, Cameron JL. Chronic pancreatitis. Long-term pain relief with or without surgery, cancer risk, and mortality. J Clin Gastroenterol. 2003;36(2):159–65. 10.Калинин АВ, Логинов АФ, Хазанов АИ, ред. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение. Руководство для врачей. М.: МЕДпресс-информ; 2013. 848 c. 11.Waljee AK, Dimagno MJ, Wu BU, Schoenfeld PS, Conwell DL. Systematic review: pancreatic enzyme treatment of malabsorption associated with chronic pancreatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2009;29(3):235–46. doi: 10.1111/j.13652036.2008.03885.x. 12.Talamini G, Bassi C, Butturini G, Falconi M, Casetti L, Gumbs AA, Carrara S, Fantin A, Pederzoli P. Outcome and quality of life in chronic pancreatitis. JOP. 2001;2(4):117–23. 13.Armbrecht U. Chronic pancreatitis: weight loss and poor physical performance – experience from a specialized rehabilitation centre. Rehabilitation (Stuttg). 2001;40(6):332–6. 14.Lévy P, Barthet M, Mollard BR, Amouretti M, Marion-Audibert AM, Dyard F. Estimation of the prevalence and incidence of chronic pancreatitis and its complications. Gastroenterol Clin Biol. 2006;30(6–7):838–44. 15.World Health Organization. “WHO Definition of Health”, citing the Preamble to the Consti- tution of the World Health Organization as adopted by the International Health Conference, New York, 19–22 June, 1946; signed on 22 July 1946 by the representatives of 61 States (Official Records of the World Health Organization, no. 2, p. 100). Available from: http://www.who. int/about/definition/en/print.html 16.What quality of life? The WHOQOL Group. World Health Organization Quality of Life Assessment. World Health Forum. 1996;17(4):354–6. 17.Шишкова ЮА, Мотовилин ОГ, Суркова ЕВ, Майоров АЮ. Качество жизни при сахарном диабете: определение понятия, современные подходы к оценке, инструменты для исследования. Сахарный диабет. 2011;(3):70–5. 18.Snoek FJ. Quality of life: a closer look at measuring patients' well-being. Diabetes Spectrum. 2000;13:24–8. 19.Вассерман ЛИ, Трифонова ЕА. Дискуссионные вопросы концептуализации и методологии исследования качества жизни в медицине. Сибирский психологический журнал. 2007;(26):112–9. 20.Ware JE, Kosinski M, Gandek B. SF-36 Health Survey: Manual and Interpretation Guide. Lincoln, RI: Quality Metric Incorporated; 2000. 21.Савченко ТН, Головина ГМ. Субъективное качество жизни: подходы, методы оценки, прикладные исследования. М.: Издательство Института психологии РАН; 2006. 168 с. 22.Новик АА, Ионова ТИ. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. М.: ОЛМА Медиа Групп; 2007. 320 с. 23.Черногорова МВ, Белоусова ЕА, Гуров АН. Сравнительная характеристика качества лечения и качества жизни гастроэнтерологических больных в условиях наблюдения гастроэнтерологом и терапевтом. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004;(3):89–96. 24.Кашкина ЕИ, Листишенкова ЮВ. Взаимо­ связь клинического течения хронического билиарнозависимого панкреатита с показателями качества жизни и приверженности пациентов к поддерживающей терапии. Саратовский научно-медицинский журнал. 2009;5(2):203–7. 25. Белякова СВ, Белоусова ЕА. Приверженность к лечению больных хроническим панкреатитом в Московской области. Альманах клинической медицины. 2014;33:64–70. 26.Белякова СВ, Белоусова ЕА. Оценка качества амбулаторного лечения хронического панкреатита в Московской области. Медицинский совет. 2014;(13):46–8. International Pancreatitis Study Group. N Engl J Med. 1993;328(20):1433–7. 7. Malka D, Hammel P, Sauvanet A, Rufat P, O’Toole D, Bardet P, Belghiti J, Bernades P, Ruszniewski P, Lévy P. Risk factors for diabetes mellitus in chronic pancreatitis. Gastroenterology. 2000;119(5):1324–32. 8.Ammann RW. Natural history of chronic pancreatitis. Dig Surg. 1994;11:267–74. 9.Thuluvath PJ, Imperio D, Nair S, Cameron JL. Chronic pancreatitis. Long-term pain relief with or without surgery, cancer risk, and mortality. J Clin Gastroenterol. 2003;36(2): 159–65. 10.Kalinin AV, Loginov AF, Khazanov AI, editors. Gastroenterologiya i gepatologiya: diagnostika i lechenie. Rukovodstvo dlya vrachey [Gastroenterology and hepatology: diagnostics and treatment. A physician's manual]. Moscow: MEDpress-inform; 2013. 848 p. (in Russian). 11.Waljee AK, Dimagno MJ, Wu BU, Schoenfeld PS, Conwell DL. Systematic review: pancreatic enzyme treatment of malabsorption associated with chronic pancreatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2009;29(3):235–46. doi: 10.1111/j.13652036.2008.03885.x. 12.Talamini G, Bassi C, Butturini G, Falconi M, Casetti L, Gumbs AA, Carrara S, Fantin A, Pederzoli P. Outcome and quality of life in chronic pancreatitis. JOP. 2001;2(4):117–23. 13.Armbrecht U. Chronic pancreatitis: weight loss and poor physical performance – experience from a specialized rehabilitation centre. Rehabilitation (Stuttg). 2001;40(6):332–6. 14.Lévy P, Barthet M, Mollard BR, Amouretti M, Marion-Audibert AM, Dyard F. Estimation of the prevalence and incidence of chronic pancreatitis and its complications. Gastroenterol Clin Biol. 2006;30(6–7):838–44. 15.World Health Organization. “WHO Definition of Health”, citing the Preamble to the Constitution of the World Health Organization as adopted by the International Health Conference, New York, 19–22 June, 1946; signed on 22 July 1946 by the representatives of 61 States (Official Records of the World Health Organization, no. 2, p. 100). Available from: http://www.who. int/about/definition/en/print.html 16.What quality of life? The WHOQOL Group. World Health Organization Quality of Life Assessment. World Health Forum. 1996;17(4):354–6. 17.Shishkova YuA, Motovilin OG, Surkova EV, Mayorov AYu. Kachestvo zhizni pri sakharnom diabete: opredelenie ponyatiya, sovremennye podkhody k otsenke, instrumenty dlya issledovaniya [Quality of life in patients with diabetes mellitus: definitions, modern research approaches, tool for evaluation]. Diabetes mellitus. 2011;(3):70–5 (in Russian). 18.Snoek FJ. Quality of life: a closer look at measuring patients' well-being. Diabetes Spectrum. 2000;13:24–8. References 1.Maev IV, Kazyulin AN, Kucheryavyy YuA. Khronicheskiy pankreatit [Chronic Pancreatitis]. Moscow: Meditsina; 2005. 504 p. (in Russian). 2.Ivashkin VT, Maev IV, Okhlobystin AV, Kucheryavyy YuA, Trukhmanov AS, Sheptulin AA, Shifrin OS, Lapina TL, Osipenko MF, Simanenkov VI, Khlynov IB, Alekseenko SA, Alekseeva OP, Chikunova MV. Rekomendatsii Rossiyskoy gastroenterologicheskoy assotsiatsii po diagnostike i lecheniyu khronicheskogo pankreatita [Guidelines of the Russian gastroenterological association on diagnostics and treatment of a chronic pancreatitis]. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2014;24(4):70–97 (in Russian). 3.Lévy P, Domínguez-Muñoz E, Imrie C, Löhr M, Maisonneuve P. Epidemiology of chronic pancreatitis: burden of the disease and consequences. United European Gastroenterol J. 2014;2(5):345–54. doi: 10.1177/2050640614548208. 4.Mitchell RM, Byrne MF, Baillie J. Pancreatitis. Lancet. 2003;361(9367):1447–55. 5.Baranov AA, Klimanskaya EV, Rimarchuk GV, editors. Detskaya gastroenterologiya: izbrannye glavy [Pediatric gastroenterology: selected chapters]. Moscow: Scientific Centre of Children Health of RAMS; 2002. 592 p. (in Russian). 6.Lowenfels AB, Maisonneuve P, Cavallini G, Ammann RW, Lankisch PG, Andersen JR, Dimagno EP, Andrén-Sandberg A, Domellöf L. Pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. 70 Оригинальные статьи Almanac of Clinical Medicine. 2015 August-September; 40: 64–71 19.Vasserman LI, Trifonova EA. Diskussionnye voprosy kontseptualizatsii i metodologii issledovaniya kachestva zhizni v meditsine [Disputable issues of the concept and methodology to study quality of life in medicine]. Sibirskiy psikhologicheskiy zhurnal. 2007;(26):112–9 (in Russian). 20.Ware JE, Kosinski M, Gandek B. SF-36 Health Survey: Manual and Interpretation Guide. Lincoln, RI: Quality Metric Incorporated; 2000. 21.Savchenko TN, Golovina GM. Sub''ektivnoe kachestvo zhizni: podkhody, metody otsenki, prikladnye issledovaniya [Subjective quality of life: approaches, methods of assessment, applied studies]. Moscow: Institute of Psychology of the Russian Academy of Sciences; 2006. 168 p. (in Russian). 22.Novik AA, Ionova TI. Rukovodstvo po issledovaniyu kachestva zhizni v meditsine [The man- ual on quality of life assessment in medicine]. Moscow: OLMA Media Grupp; 2007. 320 p. (in Russian). 23.Chernogorova MV, Belousova EA, Gurov AN. Sravnitel'naya kharakteristika kachestva lecheniya i kachestva zhizni gastroenterologicheskikh bol'nykh v usloviyakh nablyudeniya gastroenterologom i terapevtom [Comparative characteristics of quality of treatment and quality of life of gastroenterological patients who are regularly seen by a gastroenterologist and by an internist]. Eksperimental'naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2004;(3):89–96 (in Russian). 24.Kashkina EI, Listishenkova YuV. Vzaimosvyaz' klinicheskogo techeniya khronicheskogo biliarnozavisimogo pankreatita s pokazatelyami kachestva zhizni i priverzhennosti patsientov k podderzhivayushchey terapii [Chronic biliary pancreatitis clinical course interrelation with quality of life and patients dependence on supporting therapy indices]. Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2009;5(2):203–7 (in Russian). 25.Belyakova SV, Belousova EA. Priverzhennost' k lecheniyu bol'nykh khronicheskim pankreatitom v Moskovskoy oblasti [Treatment compliance among patients with chronic pancreatitis in the Moscow Region]. Al'manakh klinicheskoy meditsiny. 2014;33:64–70 (in Russian). 26.Belyakova SV, Belousova EA. Otsenka kachestva ambulatornogo lecheniya khronicheskogo pankreatita v Moskovskoy oblasti [Assessment of quality of out-patient management of chronic pancreatitis in the Moscow Region]. Meditsinskiy sovet. 2014;(13):46–8 (in Russian). Quality of life in patients with chronic pancreatitis in the Moscow Region Belyakova S.V. • Belousova E.A. Rationale: Chronic pancreatitis is characterized by progression with gradual insufficiency of pancreas and can be associated with complications. Various clinical signs and symptoms of the disease may affect patient's quality of life. Aim: To assess quality of life in various groups of patients with chronic pancreatitis, living in the Moscow Region, who have uncomplicated and complicated course of the disease, depending on their compliance level, compared to that in patients regularly seen by doctors of other specialities. Materials and methods: One hundred patients with chronic pancreatitis living in the Moscow Region completed the Medical Outcomes Study – Short Form (MOS SF-36) questionnaire. Results: In chronic pancreatitis patients, there was a clear decrease in quality of life parameters on all subscales. It was found that the presence of any complications did not contribute to deterioration of quality of life, with no significant difference in quality of life parameters in any subscale (р > 0.05). Quality of life was better in the patients who were fully adherent to their treatment (n = 28). In non-compliant patients (n = 72), there was a significant decrease (р < 0,05) of the following quality of life parameters: physical role functioning (29 points), emotional role functioning (45 points), as well as general health (32 points), pain intensity (44 points) and social functioning (51 point). Patients who were regularly seen by a gastroenterologist, had better quality of life (р < 0.05), compared to those seen by an internist, on the following subscales: physical role functioning (56 and 29 points, respectively), pain (60 and 45), general health (46 and 31), vitality (48 and 32), social functioning (69 and 52), emotional functioning (75 and 46). In patients who had not been regularly seen by any doctor, there was a statistically significant decrease in quality of life (р < 0.05) on the same subscales (0, 24, 17, 22, 35, 17 points, respectively). Conclusion: To improve quality of life in patients with chronic pancreatitis, it is necessary to increase the level of doctor's knowledge in pancreatology, to improve patient adherence to treatment, to ensure regular visit to doctors, as well as to establish the continuity of treatment from an in-patient to an out-patient unit. Key words: chronic pancreatitis, quality of life, adherence, compliance. Belyakova Svetlana Valentinovna – Gastroenterologist1 ** 57 Parkovskaya ul., Orekhovo-Zuevo, Moskovskaya oblast', 142613, Russian Federation. Tel.: +7 (903) 524 53 30. Е-mail: [email protected] Belousova Elena Aleksandrovna – MD, PhD, Professor, Head of Department of Gastroenterology and Hepatology2 1 rekhovo-Zuevo Central City Hospital; O 13 Baryshnikova ul., Orekhovo-Zuevo, Moskovskaya oblast', 142611, Russian Federation Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI); 61/2 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation 2 71 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 72–81 Патогенетические основы комплексной терапии больных хроническим панкреатитом Гриневич В.Б. • Сас Е.И. • Кравчук Ю.А. • Щербина Н.Н. Гриневич Владимир Борисович – д-р мед. наук, профессор, заведующий 2-й кафедрой терапии (усовершенствования врачей)1 Сас Евгений Иванович – д-р мед. наук, профессор, 2-я кафедра терапии (усовершенствования врачей)1 ** 191036, г. Санкт-Петербург, Суворовский пр., 63, Российская Федерация. Тел.: +7 (812) 271 87 28. Е-mail: [email protected] Кравчук Юрий Алексеевич – канд. мед. наук, профессор, 2-я кафедра терапии (усовершенствования врачей)1 Щербина Николай Николаевич – канд. мед. наук, доцент 2-й кафедры терапии (усовершенствования врачей)1 ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова»; 194015, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6, Российская Федерация 1 72 Актуальность. Для хронического панкреатита характерен дисбаланс провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, отражающий наличие хронического системного воспаления. Его выраженность определяет функциональное состояние микробно-тканевого комплекса кишечника. Восстановление нормального функционирования микробно-тканевого комплекса кишечника уменьшает выраженность воспалительных изменений поджелудочной железы. Цель – изучить клиническую эффективность комплексной терапии хронического панкреатита с применением средств коррекции функционального состояния микробно-тканевого комплекса кишечника. Материал и методы. Анализируемая выборка включала 117 пациентов с хроническим панкреатитом с умеренным болевым синдромом, умеренными экзокринными и эндокринными нарушениями, без осложнений. Средний возраст составил 43,9 ± 11,6 года (40,9 ± 13,5 года – у мужчин, 48,6 ± 11,7 года – у женщин). Больные хроническим панкреатитом были разделены на 2 группы; в основной группе пациентов в стандартную схему терапии дополнительно включен пребиотический комплекс Эубикор по 6 г в день. Результаты. На фоне комплексной терапии хронического панкреатита с применением средств коррекции функционального состояния микробно-тканевого комплекса кишечника отмечено статистически значимое (p < 0,05) снижение представительства патогенной и условно-патогенной микрофлоры кишечника при значимом росте главной микрофлоры кишечника, уменьшение показателей цитокинов TNF-α (с 74,32 ± 11,22 до 31,34 ± 8,92 нг/мл) и IL-1β (с 25,32 ± 4,36 до 10,52 ± 3,52 нг/мл), статистически значимое снижение уровня кортизола (с 456,53 ± 68,99 до 382,61 ± 60,24 нмоль/л). Положительная клиническая динамика, улучшение качества жизни наблюдались на фоне достоверной коррекции метаболических изменений. Заключение. Терапевтическая тактика при хроническом панкреатите должна включать применение препаратов, восстанавливающих функционирование микробно-тканевого комплекса кишечника и положительно влияющих на метаболический и гормональный балансы. Ключевые слова: хронический панкреатит, микробно-тканевой комплекс кишечника, принципы консервативного лечения, пребиотическая терапия, полиферментная терапия, селективная холинолитическая терапия. Оригинальные статьи Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 72–81 Ш ирокая распространенность хронического панкреатита (ХП) и его склонность к развитию осложнений предопределяют высокую актуальность этой медико-социальной проблемы и, как следствие, нарастающее количество исследований, посвященных изучению основных звеньев патогенеза заболевания [1]. Тем не менее ХП все еще трудно поддается медикаментозному лечению [2, 3, 4]. Сегодня в научной литературе происходит переоценка роли основных этиологических и патогенетических факторов развития заболевания [5, 6]. Установлено, например, что панкреатит неалкогольного генеза обычно развивается исподволь, на фоне липоматоза поджелудочной железы, а также перидуктального и перилобулярного фиброза [4, 7, 8]. Одним из факторов, инициирующих воспалительные изменения в поджелудочной железе, выступает дисбаланс провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, отражающий наличие хронического системного воспаления [9, 10]. Повышение содержания в поджелудочной железе таких провоспалительных цитокинов, как интерлейкины 1 (IL-1) и 6 (IL-6), фактор некроза опухоли α (TNF-α), ассоциировано с увеличением зоны некроза панкреатоцитов, а также с выраженностью клинической симптоматики. Длительная цитокиновая агрессия сопровождается увеличением сосудистой проницаемости, лейкоцитарной инфильтрацией с последующим повреждением панкреатоцитов и развитием их функциональной недостаточности [11]. Важным фактором, определяющим выраженность хронического системного воспаления в целом и при ХП в частности, следует считать функциональное состояние микробно-тканевого комплекса кишечника (МТКК). На сегодняшний день все большее количество исследований свидетельствуют о том, что дисбиотические нарушения МТКК во многом определяют формирование и выраженность воспалительного процесса в поджелудочной железе и хронического системного воспаления [9, 11, 12]. Кроме того, установлена прямая связь между уменьшением количества патогенных и условно-патогенных бактерий в кишечнике и снижением концентрации в плазме крови липополисахарида, а также бактериального эндотоксина [9, 13]. Ассоциация высокого уровня эндотоксина в крови с клинической симптоматикой при заболеваниях панкреатобилиарной системы позволяет рассмотреть вариант воздействия на МТКК как наиболее перспективный и безопасный метод метаболической терапии [9, 14]. В этой связи крайне перспективным является детальное изучение многопланового влияния МТКК на основные гомеостатические процессы организма человека. Согласно современным представлениям, эффективность терапии ХП основывается на обеспечении двух основных задач: тактической – создание функционального покоя поджелудочной железы – и стратегической – нивелирование цитокиновой агрессии. Принцип создания функционального покоя достигается использованием мощных современных антисекреторных препаратов – ингибиторов протонной помпы [2, 15]. Снижая желудочную секрецию, они «обрывают» секретиновый и гастриновый механизмы стимуляции поджелудочной железы, что позволяет снизить внутрипротоковое давление и эффективно купирует болевые проявления [16]. С этой же целью используются современные полиферментные препараты. Регуляция выработки собственных ферментов поджелудочной железой осуществляется по механизму обратной связи: снижение их концентрации в просвете двенадцатиперстной кишки приводит к повышению секреторной активности поджелудочной железы [17, 18, 19]. Следовательно, клиническим проявлением эффективности полноценной полиферментной терапии служит торможение секреторной активности поджелудочной железы по механизму «отрицательной обратной связи» [20, 21]. Восстановление секреторных нарушений при полноценной полиферментной терапии способствует нормализации работы МТКК, что принято рассматривать как одну из точек приложения полиферментной терапии. Еще одним неотъемлемым звеном в терапии хронического панкреатита является использование спазмолитических препаратов для разрешения дисфункции сфинктера Одди и гипертензии главного панкреатического протока. Препаратом выбора в данном случае следует рассматривать гиосцина бутилбромид. Обладая селективным М3-холинолитическим свойством, гиосцина бутилбромид при приеме внутрь вызывает быстрый спазмолитический эффект, который и обусловливает быстрое наступление клинического эффекта [21]. Низкое всасывание из желудочно-кишечного тракта предопределяет отсутствие побочных нейротропных и системных антихолинергических действий (даже в дозах, превышающих лечебную) [22]. При этом наличие секретолитического эффекта позволяет препарату влиять на секретиновый и гастриновый механизмы регуляции Гриневич В.Б., Сас Е.И., Кравчук Ю.А., Щербина Н.Н. Патогенетические основы комплексной терапии больных хроническим панкреатитом 73 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 72–81 функциональной активности поджелудочной железы. Не менее важной представляется способность гиосцина бутилбромида опосредованно через M3-холинорецепторы регулировать секрецию инсулина, оказывая положительное метаболическое влияние [23]. Для восстановления функции МТКК при ХП имеются широкие возможности использования пребиотиков, содержащих поли- и олигосахариды. Безопасность применения в условиях повышения проницаемости кишечного барьера, а также акцент на стимуляцию роста собственной сапрофитной флоры обеспечивают широкие перспективы использования данной группы препаратов в комплексной терапии больных ХП. Таким образом, практическая реализация принципов комплексной терапии ХП – создание условий функционального покоя и воздействие на цитокиновую агрессию путем нормализации функционального состояния МТКК (стратегическая задача), а также оценка клинической эффективности такой терапии легли в основу нашего исследования. Цель – оценить клиническую эффективность комбинированной терапии ХП, включающей спазмолитические, антисекреторные, полиферментные и пребиотические препараты. Материал и методы Основываясь на результатах многоцентровых исследований, проведенных в течение последних лет, мы рассмотрели возможность применения при ХП комплексного варианта терапии, представляющего собой комбинацию стандартной схемы (спазмолитические, антисекреторные и полиферментные препараты) со средством пребиотического действия (Эубикор компании «НПК «Базовый Индивидуальный Комплекс» по 2 пакетика 3 раза в день в течение 4 недель). В состав анализируемой выборки было привлечено 117 пациентов с ХП, средний возраст которых составил 43,9 ± 11,6 года (40,9 ± 13,5 года – у мужчин, 48,6 ± 11,7 года – у женщин). В зависимости от проводимой терапии все больные были разделены на 2 группы. Основную группу (ХП1) составили 58 пациентов, в комплексной терапии которых в дополнение к стандартному лечению (спазмолитический препарат гиосцина бутилбромид – 10 мг 3 раза в день до еды, антисекреторный препарат омепразол – 20 мг 2 раза в день до еды, полиферментные препараты 75000 Ед по липазе) включено пребиотическое средство (Эубикор по 2 пакетика (6 г) 3 раза в день); длительность 74 терапии составила 4 недели. В группе сравнения (ХП2), включившей 59 пациентов, терапия была стандартной (спазмолитический препарат дротаверин – 20 мг 3 раза в день до еды, антисекреторный препарат омепразол – 20 мг 2 раза в день до еды, полиферментные препараты 75000 Ед по липазе). Соотношение лиц мужского и женского пола в обеих группах было сопоставимо: ХП1 – 37 (63,8%) мужчин и 21 (36,2%) женщина, ХП2 – 33 (55,9%) и 26 (44,1%) соответственно. Все больные проходили стационарное обследование и лечение в клинике 2-й кафедры терапии (усовершенствования врачей) Военномедицинской академии имени С.М. Кирова (г. Санкт-Петербург). У всех пациентов в динамике проводились следующие диагностические мероприятия: • оценка выраженности клинических проявлений болевого абдоминального и диспептического синдромов (путем самонаблюдения с помощью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) при значениях: «0 баллов» – отсутствие симптома, «5 баллов» – максимальная его выраженность); • биохимическое исследование крови (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, билирубин, щелочная фосфатаза, γ-глутаматтранспептидаза, амилаза, глюкоза, калий); • фенотипирование липопротеидов сыворотки крови (общий холестерин, холестерин липопротеидов низкой плотности, холестерин липопротеидов высокой плотности, коэффициент атерогенности); • выявление нарушений углеводного обмена и гормонального дисбаланса (определение уровня кортизола и инсулина c последующим вычислением индекса инсулинорезистентности (Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance – HOMA-IR) по формуле: [инсулин натощак (мЕд/мл) × глюкоза натощак (ммоль/л)] / 22,5 (конкурентный твердофазный хемилюминесцентный иммуноферментный анализ с использованием реактивов Compound F, Cortisol, Hydrocortisone (Cape Code, США) и твердофазный хемилюминесцентный иммуноферментный анализ (сэндвич-метод) с использованием реактивов Immunoreactive Insulin, Insulin (Cape Code, США)); • определение цитокинов TNF-α и IL-1β (сэндвич-методом твердофазного иммуноферментного анализа на основе моноклональных антител с помощью анализатора ELISA Processor II (Behring GmbH, Германия)); Оригинальные статьи Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 72–81 • ультразвуковое исследование органов брюшной полости; • исследование психологического статуса; • исследование состава кишечной флоры (методом хромато-масс-спектрометрии микробных маркеров); • определение уровня эндотоксина в сыворотке крови (при помощи гель-тромб теста с использованием реактивов Limulus Amebocyte Lysate теста (Cape Code, США)); • оценка качества жизни по опроснику «Краткая форма оценки здоровья» (Medical Outcomes Study – Short Form – MOS SF-36). Критериями исключения больных из исследования послужили: 1) наличие выраженной сопутствующей патологии: декомпенсация сахарного диабета, прогрессирующая стенокардия, хроническая обструктивная болезнь легких с проявлениями дыхательной недостаточности, хроническая почечная недостаточность, хронические гепатиты различной этиологии, хроническая печеночная недостаточность; 2) наличие тяжелой сопутствующей гастроэнтерологической патологии или осложнений заболеваний органов пищеварения, например, осложнений язвенной болезни (признаки кровотечения из желудочно-кишечного тракта, перфорация или пенетрация, стеноз антрального отдела желудка или пилородуоденальной зоны, малигнизация), органических поражений кишечника (опухоли, дивертикулез), воспалительных заболеваний кишечника (острые кишечные инфекции, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит и пр.) на момент включения в исследование; 3) системные заболевания соединительной ткани; 4) беременность; 5) другая сопутствующая патология различных систем и органов; 6) наличие аллергических реакций на компоненты препаратов, используемых в исследовании; 7) наличие психических (эндогенных) расстройств (генерализованное тревожно-фобическое расстройство, рекуррентное депрессивное расстройство, биполярное расстройство, шизофрения). Все клинические и лабораторно-инструментальные показатели, зарегистрированные у больных ХП, были подготовлены для математической обработки: изучаемые переменные и их кодовые наименования были занесены в дескрипторный словарь, который в расширенном варианте включал адаптированные к дескриптору жалобы больных, анамнестические данные, результаты объективного исследования, лабораторных, инструментальных, микробиологических исследований. Для каждого обследованного из состава выборки была произведена регистрация всех Таблица 1. Средние показатели клинических проявлений хронического панкреатита, оцененные по визуальной аналоговой шкале, до лечения в разных группах исследования Показатель ХП1 ХП2 Самочувствие, баллы 3,2 3,03 Активность, баллы 3,24 3,08 Боль в животе, баллы 2,95 3,05 Изжога, баллы 1,14 1,25 Отрыжка, баллы 1,15 1,56 Вздутие живота, баллы 2,3 2,23 Частота стула, раз в день 3,04 1,42 Внешний вид кала, баллы* 3,8 3,18 Тошнота, баллы 0,7 0,69 Чувство горечи во рту, баллы 1,2 1,27 Аппетит, баллы 3,1 3,3 ХП1 – пациенты (n = 58), получавшие в течение 4 недель в дополнение к стандартной терапии пребиотическое средство (Эубикор); ХП2 – пациенты (n = 59), получавшие стандартную терапию * 1 – плотный, 2 – овечий, 3 – нормальный, 4 – кашицеобразный, 5 – жидкий показателей, закодированных в дескрипторном словаре. Статистическая обработка полученных результатов проводилась методами многомерного статистического анализа с применением непараметрических методов статистики (критерии Манна – Уитни и Колмогорова – Смирнова) с помощью пакета StatSoft Statistica 8.0, устанавливалась достоверность различий (р). ХП + ДЛП 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ХП + ГБ ХП + АО ХП + СД2 ХП + НАСГ ХП + ИБС ХП + ЖКБ Рис. 1. Частота встречаемости сопутствующей патологии при хроническом панкреатите (ХП), %; ДЛП – дислипопротеинемия атерогенного профиля, АО – абдоминальное ожирение, НАСГ – неалкогольный стеатогепатоз, ЖКБ – желчнокаменная болезнь, ИБС – ишемическая болезнь сердца, СД2 – инсулиннезависимый сахарный диабет, ГБ – гипертоническая болезнь Гриневич В.Б., Сас Е.И., Кравчук Ю.А., Щербина Н.Н. Патогенетические основы комплексной терапии больных хроническим панкреатитом 75 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 72–81 Визуальная аналоговая шкала, баллы 6 5 4 * * * 3 2 1 0 Чу в То ш но та ст во го во реч рт и у Ап пе ти т во та а Вз показатели показатели До лечения: После лечения: жи ду ти е От ры жк жо га Из Са мо чу вс тв ие Ак ти вн ос Бо ть ль в жи во те -1 значение полиномиальной модели значение полиномиальной модели Рис. 2. Динамика клинических проявлений хронического панкреатита в группе пациентов, получавших в течение 4 недель в дополнение к стандартной терапии пребиотическое средство (Эубикор); * различия статистически значимы (p < 0,05) Визуальная аналоговая шкала, баллы 6 5 4 * 3 2 1 До лечения: После лечения: го во реч рт и у Ап пе ти т ст во но та То ш Чу в во та а жи жк От ры показатели показатели Вз ду ти е жо га Из Бо ль в жи во те ст ь но Ак ти в Са м оч ув ст ви е 0 значение полиномиальной модели значение полиномиальной модели Рис. 3. Динамика клинических проявлений хронического панкреатита в группе пациентов, получавших стандартную терапию; * различия статистически значимы (p < 0,05) Результаты В клинической картине больных ХП превалировал болевой абдоминальный синдром: средний балл по ВАШ составил 3,05 (табл. 1). Среди диспепсических проявлений доминировали вздутие живота, послабление и учащение стула – 2,3, 3,8 и 3,01 балла соответственно. Выраженность таких симптомов, как чувство горечи во рту и тошнота, была незначительной (средний балл по ВАШ – 1,27 и 0,69 соответственно). Частота 76 встречаемости сопутствующей патологии, патогенетически преимущественно связанной с проявлениями метаболического синдрома, представлена на рис. 1. Результаты оценки выраженности феномена «уклонения ферментов в кровь» продемонстрировали достоверную (р < 0,05) или близкую к достоверной (р = 0,05) взаимосвязь с содержанием полостной микрофлоры кишечника. При этом обращает на себя внимание, что повышение показателей главной микрофлоры кишечника (бифидобактерии, лактобактерии), а также снижение представленности бактероидов и гемолизирующей кишечной палочки сопровождалось нивелированием увеличения сывороточных ферментов (амилаза, липаза, трипсин) и ростом содержания в сыворотке крови ингибитора трипсина. Напротив, рост условно-патогенной и патогенной микрофлоры кишечника (лактозонегативная кишечная палочка, стафилококки, дрожжеподобные грибы) был сопряжен с повышением уровня ферментов поджелудочной железы в сыворотке крови. Изучение липидного обмена у пациентов с ХП демонстрирует значительные нарушения фактически всех показателей липидограммы (табл. 2). Так, содержание общего холестерина было выше референтных величин и составило у пациентов в группе ХП1 6,6 ± 1,4 ммоль/л и у больных из группы ХП2 6,3 ± 1,8 ммоль/л. Коэффициент атерогенности при этом отражал динамику показателя общего холестерина: 4,8 ± 1,2 и 4,9 ± 1 в группах ХП1 и ХП2 соответственно. Уровень триглицеридов сыворотки крови был максимальным у пациентов из группы ХП1 (2,7 ± 0,6 ммоль/л), в то время как у больных в группе ХП2 он достигал значений 2,2 ± 1,0 ммоль/л. В обеих группах исследования наблюдался прогрессирующий рост показателей холестерина липопротеидов низкой плотности – значительно выше нормы (6,6 ± 1,1 и 6,8 ± 1,2 ммоль/л соответственно). Анализ динамики показателей, характеризующих липидный обмен, на фоне проводимой терапии позволил выявить у больных обеих групп снижение уровня как общего холестерина, так и его атерогенных фракций. Однако у пациентов из группы ХП1 зарегистрировано более значимое снижение уровня общего холестерина (р < 0,03), а также тенденция к снижению уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (р < 0,05). На фоне проведенного лечения отмечались изменения клинических проявлений ХП (рис. 2, 3). Регрессия болевого абдоминального синдрома у больных наступала уже к 3–4-м суткам терапии, а его полное и стойкое купирование – на Оригинальные статьи Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 72–81 Таблица 2. Динамика показателей липидограммы и уровня кортизола на фоне терапии у больных хроническим панкреатитом Показатель ХП1 ХП2 после лечения до лечения после лечения Общий холестерин, ммоль/л 6,6 ± 1,4 4,4 ± 0,8* 6,3 ± 1,8 5,8 ± 1,1 Триглицериды, ммоль/л 2,7 ± 0,6 1,7 ± 0,8 2,9 ± 0,7 1,9 ± 0,8 Липопротеиды высокой плотности, ммоль/л 1,0 ± 0,5 1,2 ± 0,4 1,1 ± 0,4 0,9 ± 0,3 Липопротеиды низкой плотности, ммоль/л 5,7 ± 1,0 4,3 ± 1,1 5,6 ± 1,1 5,2 ± 1,2 Липопротеиды очень низкой плотности, ммоль/л 1,3 ± 0,3 1,1 ± 0,3 1,3 ± 0,3 1,4 ± 0,3 Коэффициент атерогенности 4,8 ± 0,8 3,9 ± 0,6 4,9 ± 1,0 5,1 ± 1,1 Кортизол, нмоль/л 456,53 ± 68,99 382,61 ± 60,24 482,09 ± 23,95 399,54 ± 35,93* 6–8-е сутки лечения. Диспепсические жалобы нивелировались на 6-й день лечения. При оценке динамики показателей качества жизни, которые изначально были снижены практически у всех пациентов, в обеих группах отмечалось статистически значимое (p < 0,05) улучшение таких характеристик, как интенсивность боли и общее состояние здоровья. У больных из группы ХП1 отмечено также достоверное улучшение по показателю «жизненная активность», а в группе ХП2 – «психическое здоровье» (рис. 4). Положительная клиническая динамика, улучшение качества жизни наблюдались на фоне коррекции метаболических изменений, что выразилось в статистически значимом уменьшении индекса HOMA-IR (рис. 5). Следовательно, можно говорить о снижении риска развития инсулинорезистентности в результате лечения. Предложенная комплексная терапия в течение 4 недель приводила к достоверному снижению уровня кортизола в группе ХП1. Учитывая, что уровень кортизола повышается при таких ситуациях, как боль, эмоциональный и психический стресс, его уменьшение, сопровождающееся положительной клинической динамикой (прежде всего купированием болевого абдоминального синдрома), можно расценить как физиологическую реакцию организма на устранение стрессирующих факторов (см. табл. 2). Оценка показателей, отражающих состояние МТКК, продемонстрировала статистически значимое снижение представительства патогенной и условно-патогенной микрофлоры при одновременном росте главной, «благородной» микрофлоры кишечника (табл. 3). Так, через 4 недели MOS SF-36, баллы до лечения 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 0 * ФФ РФФ ХП1– пациенты (n = 58), получавшие в течение 4 недель в дополнение к стандартной терапии пребиотическое средство (Эубикор); ХП2 – пациенты (n = 59), получавшие стандартную терапию Данные представлены как среднее значение (M) и стандартная ошибка среднего (± m) * Различия статистически значимы (p < 0,05) * Б * ОЗ ЖА СФ До лечения: ХП1 ХП2 После лечения: ХП1 ХП2 РЭФ ПЗ Рис. 4. Динамика показателей качества жизни, оцененного по опроснику MOS SF-36, у больных хроническим панкреатитом на фоне лечения; ХП1 – пациенты (n = 58), получавшие в течение 4 недель в дополнение к стандартной терапии пребиотическое средство (Эубикор); ХП2 – пациенты (n = 59), получавшие стандартную терапию; ФФ – физическое функционирование; РФФ – ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием; Б – интенсивность боли; ОЗ – общее состояние здоровья; ЖА – жизненная активность; СФ – социальное функционирование; РЭФ – ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием; ПЗ – психическое здоровье; * межгрупповые различия статистически значимы (p < 0,05) лечения у пациентов группы ХП1 зарегистрировано достоверное увеличение уровня Lactobacillus и Bifidobacterium и снижение Streptococcus mutans, Staphylococcus и Staphylococcus intermedius. Эти изменения закономерно коррелировали с уровнем кишечного эндотоксина в крови (рис. 6). В группе ХП1 после комплексной терапии уровень эндотоксина статистически значимо (p < 0,05) уменьшался с 5,62 ± 1,15 до 1,62 ± 0,41 EU/мл, а у пациентов из группы ХП2 изменения не имели достоверного характера (5,58 ± 1,22 до лечения и 3,98 ± 0,68 EU/мл после лечения). Гриневич В.Б., Сас Е.И., Кравчук Ю.А., Щербина Н.Н. Патогенетические основы комплексной терапии больных хроническим панкреатитом 77 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 72–81 Таблица 3. Динамика состава кишечной флоры, исследованного методом хромато-масс-спектрометрии микробных маркеров, на фоне терапии у больных хроническим панкреатитом Микроорганизмы (референтные величины, кл/г × 10⁵) ХП1 ХП2 до лечения после лечения до лечения после лечения Streptococcus pyogenes (0–2392) 916,6 ± 41,4 154,4 ± 19,8* 846,3 ± 42,8 485,8 ± 81,1 Ruminicoccus (80–280 ) 212,7 ± 38,6 51,7 ± 12,8 192,9 ± 38,7 121,9 ± 23,8 Streptococcus mutans (0–1310) 821,0 ± 94,5 231,2 ± 88,4* 783,1 ± 79,4 512,9 ± 38,3 Staphylococcus (0–116) 86,7 ± 9,5 26,3 ± 7,1* 69,6 ± 9,1 55,2 ± 9,2 Staphylococcus intermedius (0–573) 421,3 ± 44,3 91,1 ± 9,3* 411,3 ± 57,3 301,4 ± 41,3 Bacillus megaterium (0–628) 704,8 ± 51,8 593,9 ± 32,6 684,9 ± 48,1 652,1 ± 56,1 Eubacterium moniliforme sbsp (0–10) 6,6 ± 1,4 4,4 ± 0,8* 6,3 ± 1,8 5,8 ± 1,1 Eubacterium / Clostridium coccoides (9626–20230) 9842 ± 112 14673 ± 168 9634 ± 126 10672 ± 142 Prevotella (917–1299) 681,0 ± 49,5 942,2 ± 42,4 701,1 ± 38,4 783,9 ± 24,3 Данные представлены как среднее значение (M) и стандартная ошибка среднего (± m) Fusobacterium / Haemophylus (16–79) 85,7 ± 11,0 24,3 ± 9,1 89,6 ± 7,1 65,2 ± 11,2 Lactobacillus (5511–32456) 10632 ± 523 22364 ± 462* 11293 ± 472 12538 ± 358 Различия статистически значимы (p < 0,05) Bifidobacterium (5247–24824) 6725 ± 241 18364 ± 372* 7192 ± 294 9273 ± 316 ХП1– пациенты (n = 58), получавшие в течение 4 недель в дополнение к стандартной терапии пребиотическое средство (Эубикор); ХП2 – пациенты (n = 59), получавшие стандартную терапию * На фоне коррекции дисбиотических нарушений МТКК отмечались положительные результаты по решению стратегической задачи нормализации его функционального состояния. Это отразилось в снижении показателей цитокинов TNF-α и IL-1β (рис. 7, 8), причем статистически значимые изменения происходили именно при использовании терапии, включающей средства метаболической коррекции и восстановления МТКК. Обсуждение Априорное признание принципов холизма и гомеостатической обусловленности развития патологии зачастую вступает в противоречие с традиционными подходами, используемыми в лечении. При этом практические врачи, как правило, склонны предпринимать эмпирические или схематические попытки для того, чтобы повлиять на внешние признаки заболевания путем назначения симптоматической терапии, обладающей определенной нозоспецифичностью. Эти усилия, несмотря на ситуационную положительную эффективность, тем не менее в большинстве случаев являются паллиативными, поскольку не обеспечивают нивелирование стойких нарушений гомеостаза, сопровождающих развитие практически любого патологического процесса. 78 Между тем организм человека обладает огромным энергетическим и адаптационно-компенсаторным потенциалом, мобилизация которого служит стержневым фактором в достижении положительного прогноза течения заболевания. В этой связи мы разделяем точку зрения о необходимости разработки новых методов лечения, имеющих метаболическую направленность и оказывающих положительное влияние на ключевые метаболические процессы, участвующие в поддержании гомеостаза. Оптимальным методом нивелирования воспалительных изменений поджелудочной железы у больных с рецидивирующей формой ХП стало включение в состав базовой терапии пребиотических фармакологических средств. Наш опыт использования у пациентов с ХП терапии, обогащенной пребиотическими средствами, позволяет говорить не только об адекватной коррекции состояния МТКК, улучшении функционального состояния гепато-билиарно-панкреатической зоны, но и статистически значимом снижении выраженности феномена «уклонения ферментов». Этот факт имеет огромное значение, особенно с учетом большой длительности терапии больных ХП, которая должна продолжаться после нормализации лабораторных показателей вплоть Оригинальные статьи Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 72–81 6 Эндотоксин, EU/мл 4 3 2 1 ХП1 До лечения TNF-α, нг/мл 4 3 2 * 1 После лечения Рис. 5. Динамика индекса НОМА-IR у больных хроническим панкреатитом на фоне лечения; ХП1 – пациенты (n = 58), получавшие в течение 4 недель в дополнение к стандартной терапии пребиотическое средство (Эубикор); ХП2 – пациенты (n = 59), получавшие стандартную терапию; * межгрупповые различия статистически значимы (p < 0,05) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 5 0 ХП2 ХП1 До лечения ХП2 После лечения Рис. 6. Динамика уровня эндотоксина в крови у больных хроническим панкреатитом на фоне лечения; ХП1 – пациенты (n = 58), получавшие в течение 4 недель в дополнение к стандартной терапии пребиотическое средство (Эубикор); ХП2 – пациенты (n = 59), получавшие стандартную терапию; * межгрупповые различия статистически значимы (p < 0,05) 30 25 * IL-1β, нг/мл HOMA-IR 5 0 6 * 20 15 * 10 5 ХП1 До лечения ХП2 После лечения 0 ХП1 До лечения ХП2 После лечения Рис. 7. Динамика TNF-α у больных хроническим панкреатитом на фоне лечения; ХП1 – пациенты (n = 58), получавшие в течение 4 недель в дополнение к стандартной терапии пребиотическое средство (Эубикор); ХП2 – пациенты (n = 59), получавшие стандартную терапию; * межгрупповые различия статистически значимы (p < 0,05) Рис. 8. Динамика IL-1β у больных хроническим панкреатитом на фоне лечения; ХП1 – пациенты (n = 58), получавшие в течение 4 недель в дополнение к стандартной терапии пребиотическое средство (Эубикор); ХП2 – пациенты (n = 59), получавшие стандартную терапию; * межгрупповые различия статистически значимы (p < 0,05) до достижения регрессии воспалительно-липоматозных изменений в поджелудочной железе. бутилбромид, сочетающий сразу несколько эффектов (спазмолитический, секретолитический и метаболический), может рассматриваться как перспективный препарат в терапии ХП. Развитие нарушений качественного и количественного состава микрофлоры кишечника, приводящих к повышению проницаемости кишечного барьера и способствующих развитию системной воспалительной реакции, обусловливает формирование метаболических и воспалительных изменений в поджелудочной железе. Таким образом, нивелирование дисфункции МТКК (восстановление состава кишечной микробиоты и нормализация проницаемости) должно лечь в основу патогенетически обоснованного подхода к комплексной терапии ХП. Заключение Рассмотрение основных патогенетических механизмов развития ХП привело нас к заключению о многоуровневом вовлечении в процесс метаболических, гормональных и неврогенных нарушений, которые обусловливают не только резистентность к терапии, но и прогредиентность течения заболевания. Соответственно, и терапевтическая тактика должна включать применение препаратов со спазмолитической, секретолитической активностью, положительно влияющих на метаболический и гормональный балансы, а также на МТКК. Селективный М3-холинолитик гиосцина Гриневич В.Б., Сас Е.И., Кравчук Ю.А., Щербина Н.Н. Патогенетические основы комплексной терапии больных хроническим панкреатитом Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов и финансовой заинтересованности в ходе написания данной статьи. 79 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 72–81 Литература 1.Буклис ЭР, Ивашкин ВТ. Хронический панкреатит: этиология, патофизиология и консервативная терапия. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006;16(6):79–86. 2.Ammann RW. Diagnosis and management of chronic pancreatitis: current knowledge. Swiss Med Wkly. 2006;136(11–12):166–74. 3. Banks PA. Classification and diagnosis of chronic pancreatitis. J Gastroenterol. 2007;42 Suppl 17:148–51. 4.Seicean A, Tantău M, Grigorescu M, Mocan T, Seicean R, Pop T. Mortality risk factors in chronic pancreatitis. J Gastrointestin Liver Dis. 2006;15(1):21–6. 5.Larsson SC, Permert J, Håkansson N, Näslund I, Bergkvist L, Wolk A. Overall obesity, abdominal adiposity, diabetes and cigarette smoking in relation to the risk of pancreatic cancer in two Swedish population-based cohorts. Br J Cancer. 2005;93(11):1310–5. 6.Lindley KJ. Chronic pancreatitis. Indian J Pediatr. 2006;73(10):907–12. 7.Lévy P, Barthet M, Mollard BR, Amouretti M, Marion-Audibert AM, Dyard F. Estimation of the prevalence and incidence of chronic pancreatitis and its complications. Gastroenterol Clin Biol. 2006;30(6–7):838–44. 8.Ивашкин ВТ, Шифрин ОС, Соколина ИА. Хронический панкреатит, стеатоз поджелудочной железы и стеатопанкреатит. М.: Литтерра; 2014. 240 с. 9.Malmstrøm ML, Hansen MB, Andersen AM, Ersbøll AK, Nielsen OH, Jørgensen LN, Novovic S. Cytokines and organ failure in acute pancreatitis: inflammatory response in acute pancreatitis. Pancreas. 2012;41(2):271–7. doi: 10.1097/ MPA.0b013e3182240552. 10.Cani PD, Possemiers S, Van de Wiele T, Guiot Y, Everard A, Rottier O, Geurts L, Naslain D, Neyrinck A, Lambert DM, Muccioli GG, Delzenne NM. Changes in gut microbiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP-2-driven improvement of gut permeability. Gut. 2009;58(8):1091–103. doi: 10.1136/gut.2008.165886. 11.Schnelldorfer T, Lewin DN, Adams DB. Reoperative surgery for chronic pancreatitis: is it safe? World J Surg. 2006;30(7):1321–8. 12.Tsukumo DM, Carvalho BM, Carvalho-Filho MA, Saad MJ. Translational research into gut microbiota: new horizons in obesity treatment. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2009;53(2):139–44. 13.DiMagno MJ, Dimagno EP. Chronic pancreatitis. Curr Opin Gastroenterol. 2006;22(5): 487–97. 14.Membrez M, Blancher F, Jaquet M, Bibiloni R, Cani PD, Burcelin RG, Corthesy I, Macé K, Chou CJ. Gut microbiota modulation with norfloxacin and ampicillin enhances glucose tolerance in mice. FASEB J. 2008;22(7):2416–26. doi: 10.1096/fj.07-102723. 15.Behrman SW, Mulloy M. Total pancreatectomy for the treatment of chronic pancreatitis: indications, outcomes, and recommendations. Am Surg. 2006;72(4):297–302. 16.Domínguez-Muñoz JE, Iglesias-García J, Iglesias-Rey M, Vilariño-Insua M. Optimising the therapy of exocrine pancreatic insufficiency by the association of a proton pump inhibitor to enteric coated pancreatic extracts. Gut. 2006;55(7):1056–7. 17.Маев ИВ, Кучерявый ЮА, Оганесян ТС, Москалева АБ, Трошина ИВ, Устинова НН, Куликовская НС. Фармакоэкономическая эффективность заместительной терапии различными препаратами панкреатина у больных хроническим панкреатитом с экзокринной панкреатической недостаточностью. Фарматека. 2010;(15):98–104. 18.Маев ИВ, Свиридова АВ, Кучерявый ЮА, Гончаренко АЮ, Самсонов АА, Оганесян ТС, Устинова НН, Казюлин АН, Трошина ИВ, Москалева АБ. Длительная заместительная ферментная терапия различными препаратами панкреатина у больных хроническим панкреатитом с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы. Фарматека. 2011;(2):32–9. 19.Шифрин ОС, Ивашкин ВТ. Роль ферментных препаратов в лечении пациентов с болевой формой хронического панкреатита. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2009;(3):3–8. 20.Белоусова ЕА, Никитина НВ, Цодиков ГВ. Оптимизация схем лечения хронического панкреатита ферментными препаратами. Фарматека. 2008;(13):103–9. 21.Мишуровская ТС, Белоусова ЕА. Возможности применения гиосцина бутилбромида (Бускопан) в лечении больных хроническим панкреатитом. Фарматека. 2009;(13):45–9. 22.Tytgat GN. Hyoscine butylbromide – a review on its parenteral use in acute abdominal spasm and as an aid in abdominal diagnostic and therapeutic procedures. Curr Med Res Opin. 2008;24(11):3159–73. doi: 10.1185/03007990802472700. 23.Jindal RD, Keshavan MS. Critical role of M3 muscarinic receptor in insulin secretion: implications for psychopharmacology. J Clin Psychopharmacol. 2006;26(5):449–50. Swedish population-based cohorts. Br J Cancer. 2005;93(11):1310–5. 6.Lindley KJ. Chronic pancreatitis. Indian J Pediatr. 2006;73(10):907–12. 7.Lévy P, Barthet M, Mollard BR, Amouretti M, Marion-Audibert AM, Dyard F. Estimation of the prevalence and incidence of chronic pancreatitis and its complications. Gastroenterol Clin Biol. 2006;30(6–7):838–44. 8.Ivashkin VT, Shifrin OS, Sokolina IA. Khronicheskiy pankreatit, steatoz podzheludochnoy zhelezy i steatopankreatit [Chronic pancreatitis, pancreatic steatosis and steatopancreatitis]. Moscow: Litterra; 2014. 240 p. (in Russian). 9.Malmstrøm ML, Hansen MB, Andersen AM, Ersbøll AK, Nielsen OH, Jørgensen LN, Novovic S. Cytokines and organ failure in acute pancreatitis: inflammatory response in acute pancreatitis. Pancreas. 2012;41(2):271–7. doi: 10.1097/ MPA.0b013e3182240552. 10.Cani PD, Possemiers S, Van de Wiele T, Guiot Y, Everard A, Rottier O, Geurts L, Naslain D, Neyrinck A, Lambert DM, Muccioli GG, Delzenne NM. Changes in gut microbiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP-2-driven improvement of gut permeability. Gut. 2009;58(8):1091–103. doi: 10.1136/gut.2008.165886. 11.Schnelldorfer T, Lewin DN, Adams DB. Reoperative surgery for chronic pancreatitis: is it safe? World J Surg. 2006;30(7):1321–8. 12.Tsukumo DM, Carvalho BM, Carvalho-Filho MA, Saad MJ. Translational research into gut microbiota: new horizons in obesity treatment. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2009;53(2):139–44. 13.DiMagno MJ, Dimagno EP. Chronic pancreatitis. Curr Opin Gastroenterol. 2006;22(5): 487–97. 14.Membrez M, Blancher F, Jaquet M, Bibiloni R, Cani PD, Burcelin RG, Corthesy I, Macé K, References 1.Buklis ER, Ivashkin VT. Khronicheskiy pankreatit: etiologiya, patofiziologiya i konservativnaya terapiya [Chronic pancreatitis: etiology, physiopathology and conservative therapy]. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2006;16(6):79–86 (in Russian). 2.Ammann RW. Diagnosis and management of chronic pancreatitis: current knowledge. Swiss Med Wkly. 2006;136(11–12):166–74. 3. Banks PA. Classification and diagnosis of chronic pancreatitis. J Gastroenterol. 2007;42 Suppl 17:148–51. 4.Seicean A, Tantău M, Grigorescu M, Mocan T, Seicean R, Pop T. Mortality risk factors in chronic pancreatitis. J Gastrointestin Liver Dis. 2006;15(1):21–6. 5.Larsson SC, Permert J, Håkansson N, Näslund I, Bergkvist L, Wolk A. Overall obesity, abdominal adiposity, diabetes and cigarette smoking in relation to the risk of pancreatic cancer in two 80 Оригинальные статьи Almanac of Clinical Medicine. 2015 August-September; 40: 72–81 Chou CJ. Gut microbiota modulation with norfloxacin and ampicillin enhances glucose tolerance in mice. FASEB J. 2008;22(7):2416–26. doi: 10.1096/fj.07-102723. 15.Behrman SW, Mulloy M. Total pancreatectomy for the treatment of chronic pancreatitis: indications, outcomes, and recommendations. Am Surg. 2006;72(4):297–302. 16.Domínguez-Muñoz JE, Iglesias-García J, Iglesias-Rey M, Vilariño-Insua M. Optimising the therapy of exocrine pancreatic insufficiency by the association of a proton pump inhibitor to enteric coated pancreatic extracts. Gut. 2006;55(7):1056–7. 17.Maev IV, Kucheryavyy YuA, Oganesyan TS, Moskaleva AB, Troshina IV, Ustinova NN, Kulikovskaya NS. Farmakoekonomicheskaya effektivnost' zamestitel'noy terapii razlichnymi preparatami pankreatina u bol'nykh khronicheskim pankreatitom s ekzokrinnoy pankreaticheskoy nedostatochnost'yu [Pharmacoeconomic effectiveness of replacement therapy with different preparations of pancre- atine in patients with chronic pancreatitis with exocrine pancreatic insufficiency]. Farmateka. 2010;(15):98–104 (in Russian). 18.Maev IV, Sviridova AV, Kucheryavyy YuA, Goncharenko AYu, Samsonov AA, Oganesyan TS, Ustinova NN, Kazyulin AN, Troshina IV, Moskaleva AB. Dlitel'naya zamestitel'naya fermentnaya terapiya razlichnymi preparatami pankreatina u bol'nykh khronicheskim pankreatitom s ekzokrinnoy nedostatochnost'yu podzheludochnoy zhelezy [Long-lasting enzyme replacement therapy with different pancreatin preparations in patients with chronic pancreatitis and exocrine pancreatic insufficiency]. Farmateka. 2011;(2):32–9 (in Russian). 19.Shifrin OS, Ivashkin VT. Rol' fermentnykh preparatov v lechenii patsientov s bolevoy formoy khronicheskogo pankreatita [The role of enzyme preparations in treatment of patients with painful form of chronic pancreatitis]. Klinicheskie perspektivy gastroenterologii, gepatologii. 2009;(3):3–8 (in Russian). Pathogenetic rationale for combination therapy of patients with chronic pancreatitis Grinevich V.B. • Sas E.I. • Kravchuk Yu.A. • Shcherbina N.N. Background: Chronic pancreatitis is characterized by an imbalance of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines, reflecting the presence of chronic systemic inflammation. The functional state of microbial-tissue complex of the intestine determines the severity of chronic systemic inflammation. Restoration of normal microbial-tissue complex functioning of the intestine reduces the severity of inflammatory changes in the pancreas. Aim: To study clinical efficacy of combination of chronic pancreatitis through correction of the functional state of intestinal microbial-tissue complex. Materials and methods: The analyzed patient sample included 117 patients with uncomplicated chronic pancreatitis and moderate pain syndrome, moderate exocrine and endocrine, with their mean age of 43.9 ± 11.6 years (men, 40.9 ± 13.5 years and women, 48.6 ± 11.7 years). Patients with chronic pancreatitis were divided into 2 groups, with the main group of patients receiving additional treatment with a prebiotic complex (Eubicor) 6 grams daily. Results: After combination therapy of chronic pancreatitis with the agent for correction of the functional state of intestinal microbial-tissue complex, there was a significant (p < 0.05) reduction in the representation of pathogenic and conditionally pathogenic microflora, with a significant increase in the primary intestinal flora, as well as a decrease in cytokines TNF-α (74.32 ± 11.22 ng/ml before treatment, 31.34 ± 8.92 ng/ml after treatment) and IL-1β (25.32 ± 4.36 ng/ml before treatment, 10.52 ± 3.52 ng/ml after treatment), a significant decrease in cortisol (456.53 ± 68.99 nmol/ml before treatment, 382.61 ± 60.24 nmol/ml after treatment). The significant improvement of metabolic abnormalities was associated with positive clinical dynamics and improvement of quality of life. 20.Belousova EA, Nikitina NV, Tsodikov GV. Optimizatsiya skhem lecheniya khronicheskogo pankreatita fermentnymi preparatami [Optimization of enzyme treatment regimens in chronic pancreatitis]. Farmateka. 2008;(13):103–9 (in Russian). 21.Mishurovskaya TS, Belousova EA. Vozmozhnosti primeneniya giostsina butilbromida (Buskopan) v lechenii bol'nykh khronicheskim pankreatitom [The use of hyoscine butylbromide (Buscopan) in the treatment of patients with chronic pancreatitis]. Farmateka. 2009;(13):45– 9 (in Russian). 22.Tytgat GN. Hyoscine butylbromide – a review on its parenteral use in acute abdominal spasm and as an aid in abdominal diagnostic and therapeutic procedures. Curr Med Res Opin. 2008;24(11):3159–73. doi: 10.1185/03007990802472700. 23.Jindal RD, Keshavan MS. Critical role of M3 muscarinic receptor in insulin secretion: implications for psychopharmacology. J Clin Psychopharmacol. 2006;26(5):449–50. Grinevich Vladimir Borisovich – MD, PhD, Head of Chair of Internal Disease No. 2 (Postgraduate Medical Training)1 Sas Evgeniy Ivanovich – MD, PhD, Professor, Chair of Internal Disease No. 2 (Postgraduate Medical Training)1 ** 63 Suvorovskiy prospekt, Saint Petersburg, 191036, Russian Federation. Tel.: +7 (812) 271 87 28. Е-mail: [email protected] Kravchuk Yuriy Alekseevich – PhD, Professor, Chair of Internal Disease No. 2 (Postgraduate Medical Training)1 Shcherbina Nikolay Nikolaevich – PhD, Associate Professor, Chair of Internal Disease No. 2 (Postgraduate Medical Training)1 Conclusion: Treatment strategies in chronic pancreatitis should include agents restoring the functioning of intestinal microbial-tissue complex and positively affecting metabolic and hormonal milieu. Key words: chronic pancreatitis, intestinal microbial-tissue complex, conservative treatment, prebiotic therapy, multienzyme therapy, selective anticholinergic therapy. S.M. Kirov Military Medical Academy; 6 Akademika Lebedeva ul., Saint Petersburg, 194015, Russian Federation 1 81 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 82–88 Некоторые аспекты лечения левостороннего язвенного колита Макарчук П.А. • Цодикова О.М. • Бузунова Ю.М. • Белоусова Е.А. Макарчук Павел Александрович – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отделения гастроэнтерологии и гепатологии1 ** 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2–9, Российская Федерация. Тел.: +7 (495) 631 74 27. E-mail: [email protected] Цодикова Ольга Марковна – науч. сотр. отделения гастроэнтерологии и гепатологии1 Бузунова Юлия Михайловна – мл. науч. сотр. отделения гастроэнтерологии и гепатологии1 Белоусова Елена Александровна – д-р мед. наук, профессор, руководитель отделения гастроэнтерологии и гепатологии1 Актуальность. В литературе нет данных об изменении эндоскопического индекса активности в течение первых недель лечения при использовании различных лекарственных форм месалазина. Цель – оценка сравнительной клинической эффективности и переносимости различных лекарственных форм месалазина (клизм и пены) при лечении левостороннего язвенного колита. Материал и методы. В исследовании принимали участие 30 пациентов с хроническим рецидивирующим левосторонним язвенным колитом средней тяжести, получающие месалазин перорально (группа 1) и ректально – в микроклизмах (группа 2) и в виде пены (группа 3). Проводилась клиническая, эндоскопическая оценка активности язвенного колита до и после терапии, а также опрос пациентов об удобстве применения препаратов. Результаты. Средний индекс активности язвенного колита у всех пациентов до лечения составлял 7,2 ± 0,8 балла. После 1 недели терапии пероральным месалазином индекс активности язвенного колита снизился до 5,2 балла; у пациентов, применяющих микроклизмы и пену, – до 4,6 и 3,4 балла соответственно (различия достигли уровня статистической значимости только в группе 3 (p < 0,05)). Через 2 недели лечения индекс активности язвенного колита уменьшился более чем вдвое во всех группах (p < 0,05). По результатам анкетирования, 83,3% опрошенных признали наиболее удобным пероральный прием препарата. Наибольшее число комплаентных пациентов входили в группу применяющих пену. Заключение. Препараты месалазина показывают высокую клиническую эффективность – снижение индекса активности язвенного колита вдвое после 2 недель терапии. Эндоскопический индекс активности статистически значимо быстрее снижается при применении месалазина в форме пены (уже на 1-й неделе терапии). Ключевые слова: язвенный колит, лечение воспалительных заболеваний кишечника, месалазин. ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2, Российская Федерация 1 82 Оригинальные статьи Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 82–88 Я звенный колит – хроническое заболевание толстой кишки, характеризующееся иммунным воспалением ее слизистой оболочки на разном протяжении. Отличительными особенностями язвенного колита считаются диффузность воспаления в пределах пораженного участка толстой кишки и обязательное вовлечение в патологический процесс прямой кишки [1, 2, 3]. Лечение больных язвенным колитом – чрезвычайно сложная проблема, подход к которой определяется тяжестью и протяженностью воспаления в толстой кишке, степенью выраженности воспалительно-деструктивных изменений (активностью процесса), наличием тех или иных осложнений. Необходимо учитывать также индивидуальные особенности пациента: возраст, пол, сопутствующие заболевания, возможную лекарственную непереносимость. Правильная оценка вышеперечисленных факторов, обусловливающих ту или иную схему лекарственной терапии, увеличивает вероятность успешного решения задач, стоящих перед врачом-гастроэнтерологом: улучшения качества жизни больных, уменьшения выраженности клинических проявлений заболевания, заживления слизистой оболочки, предотвращения рецидивов [1, 2, 3, 4]. Наиболее важными характеристиками для выбора лечения признаны протяженность воспаления и тяжесть (активность) заболевания. Для оценки протяженности воспалительного процесса (англ. extent – E) в толстой кишке при язвенном колите используется Монреальская эндоскопическая классификация, в соответствии с которой заболевание подразделяется на следующие формы: • проктит (Е1) – поражение прямой кишки менее 15 см; • левосторонний, или дистальный, колит (Е2) – включает проктосигмоидит или более обширное диффузное поражение толстой кишки от ануса до селезеночного угла; • распространенный колит (Е3) – поражение толстой кишки выше селезеночного изгиба ободочной кишки, включая тотальный язвенный колит [5]. Для определения тяжести (активности) язвенного колита в мировой практике чаще всего применяют индекс активности Мэйо, критерии S.C. Truelove и L.J. Witts или Монреальскую классификацию (англ. severity – S; S0 – клиническая ремиссия, S1 – слабо выраженный, S2 – умеренно выраженный язвенный колит, S3 – тяжелая форма язвенного колита). Все системы УД – уровень доказательств, СР – степень рекомендаций, 5-АСК – 5-аминосалициловая кислота. – Прим. ред. * оценки тяжести язвенного колита недостаточно валидированы, поэтому среди специалистов нет единого мнения о целесообразности применения конкретного индекса [6, 7]. Препаратом выбора при лечении легкой и среднетяжелой формы язвенного колита согласно рекомендациям Европейской организации по изучению язвенного колита и болезни Крона (European Crohn’s and Colitis Organization – ECCO) и Российского общества по изучению воспалительных заболеваний кишечника является месалазин в разных формах и дозах [8, 9]. Положение ЕССО 5В относительно левостороннего язвенного колита, основанное на Оксфордской оценке степени доказательности, звучит следующим образом: «Лечение левостороннего язвенного колита легкой и средней тяжести следует начинать с использования аминосалицилатов в клизмах 1 г/д (УД 1В, СР В) в комбинации с пероральным приемом месалазина ≥ 2 г/д (УД 1А, СР А). Местная (ректальная) терапия только стероидами или аминосалицилатами (УД 1В, СР В), так же как и монотерапия пероральными аминосалицилатами (УД 1А, СР А) менее эффективна, чем комбинированное (ректальное + пероральное) применение 5-АСК. Топический месалазин более эффективен, чем топические стероиды (УД 1А, СР А). Однократный прием суточной дозы 5-АСК так же эффективен, как разделенный двукратный, трехкратный (УД 1В, СР А). Системные стероиды показаны, если нет ответа на месалазин (УД 1В, СР С). Тяжелый левосторонний язвенный колит является показанием для госпитализации и проведения системной интенсивной терапии (УД 1В, СР В)»* [8, 10]. Российские рекомендации по лечению язвенного колита, основанные на Европейском консенсусе и опыте отечественных клиницистов, близки к процитированному положению ЕССО [9]. Таким образом, при лечении левостороннего язвенного колита используются препараты месалазина как для перорального применения, так и для топического (ректального) введения. В настоящее время на российском рынке представлен весь спектр лекарственных форм месалазина: таблетки и гранулы для перорального приема, клизмы и пена (препарат Салофальк) для топического применения при левостороннем язвенном колите, суппозитории для лечения проктита. Целью исследования была оценка сравнительной клинической эффективности и переносимости различных лекарственных форм месалазина (таблеток, клизм и пены) при лечении левостороннего язвенного колита. Макарчук П.А., Цодикова О.М., Бузунова Ю.М., Белоусова Е.А. Некоторые аспекты лечения левостороннего язвенного колита 83 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 82–88 Материал и методы В исследовании принимали участие 30 пациентов с установленным диагнозом хронического рецидивирующего левостороннего язвенного колита средней тяжести. Протяженность воспаления у всех пациентов ограничивалась Таблица 1. Расчет индекса активности язвенного колита (индекс Мэйо) Критерий Количество баллов Характеристика Частота стула в сутки 0 Нормальное число дефекаций для пациента 1 На 1–2 раза чаще, чем в норме 2 На 3–4 раза чаще, чем в норме 3 На 5 и более раз чаще, чем в норме 0 Нет крови 1 Прожилки крови менее чем половину времени 2 Видимая кровь бóльшую часть времени 3 Выделяется только кровь 0 Изменений нет 1 Небольшие изменения (гиперемия, смазанность сосудистого рисунка, рыхлость слизистой оболочки, легкая контактная кровоточивость) 2 Умеренные изменения (гиперемия, отсутствие сосудистого рисунка, умеренная контактная кровоточивость, эрозии) 3 Выраженные изменения (спонтанная кровоточивость, язвы) 0 Норма 1 Легкое заболевание 2 Заболевание средней тяжести 3 Тяжелое заболевание Кровь в стуле Эндоскопическая характеристика Общая оценка врачом (самочувствие, абдоминальный дискомфорт, объективный статус) Итого Сумма баллов Оценка активности (тяжести) ≤2 Ремиссия 3–5 Легкое течение (низкая активность) 6–10 Заболевание средней тяжести (умеренная активность) 11–12 Тяжелое течение 84 нисходящей ободочной кишкой. Частота обострений не превышала 1–2 раза в год. Длительность заболевания варьировала от 2 до 8 лет и составляла в среднем 3,6 ± 2,8 года. Мужчин было 13, женщин 17. Возраст пациентов колебался от 18 до 46 лет, средний возраст составлял 30,7 ± 4,4 года. Тяжесть атаки определяли по индексу Мэйо (индексу активности язвенного колита – ИАЯК), где значение от 0 до 2 баллов соответствует ремиссии, от 3 до 5 – легкой форме, от 6 до 9 – среднетяжелой и от 10 до 12 – тяжелой форме язвенного колита. Несмотря на то что эта система оценки хорошо известна, считаем целесообразным ее привести, так как при оценке результатов мы отдельно подсчитывали общий индекс (собственно ИАЯК) и эндоскопический индекс активности (ЭИА) (табл. 1). ИАЯК оценивали до начала лечения, через 1 неделю и через 2 недели после начала лечения. Все пациенты получали месалазин (препарат Салофальк) и были разделены на 3 группы в зависимости от его лекарственной формы: больные из 1-й группы (n = 10) принимали препарат в форме таблеток в дозе 4 г в сутки, 2-й (n = 10) – в виде стандартных микроклизм в дозе 2 г в сутки, 3-й (n = 10) – в виде ректальной пены 2 г в сутки. До начала лечения пациенты не принимали никаких противовоспалительных препаратов. Помимо оценки эффективности по ИАЯК изучали предпочтения пациентов в отношении удобства применения разных форм месалазина, для чего проводили опрос больных. Для статистической обработки результатов использовались стандартные статистические программы с оценкой t-критерия Стьюдента. Статистически значимым считали отклонение при p < 0,05. Результаты До лечения средний ИАЯК у обследованных пациентов составлял 7,2 ± 0,8 балла, что соответствует язвенному колиту средней тяжести (межгрупповые различия статистически незначимы, p > 0,05). Как видно из табл. 2, уже к 1-й неделе с момента начала терапии во всех трех группах ИАЯК снижается, однако уровня статистической значимости отличие достигло только в группе пациентов, получающих месалазин в виде пены. Через 2 недели лечения ИАЯК во всех группах уменьшился более чем вдвое, при этом статистически значимо отличался от начальных значений. Оригинальные статьи Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 82–88 Таблица 2. Динамика индекса активности язвенного колита на фоне лечения месалазином в зависимости от лекарственных форм Группа исследования Значение ИАЯК до лечения через 1 неделю через 2 недели Первая (n = 10) 7,0 5,2 3,2* Вторая (n = 10) 7,2 4,6 3,6* Третья (n = 10) 7,4 3,4* 3,0* ИАЯК – индекс активности язвенного колита р < 0,05 по сравнению с исходными значениями ИАЯК в соответствующей группе Что касается заживления слизистой оболочки толстой кишки, до лечения ЭИА во всех группах составил 3 балла, что соответствует выраженной эндоскопической активности. При применении месалазина в клизмах (группа 2) и в виде пены (группа 3) ЭИА существенно снизился уже после 1-й недели терапии – до 2,3 и 1,8 балла соответственно (умеренная эндоскопическая активность), а при использовании таблетированной формы (группа 1) практически не изменился. После 2 недель лечения ЭИА в группе пациентов, принимающих таблетированный месалазин, сравнялся с показателем у пациентов, получающих препарат в микроклизмах, и составил 2,3 балла в обеих группах. В группе 3 через 2 недели лечения ЭИА имел самые низкие значения – 1,4 балла, статистически значимо отличаясь от показателя до лечения в этой группе (рисунок). Следовательно, можно говорить о достижении минимальной эндоскопической активности язвенного колита всего за 2 недели. Опрос пациентов о предпочтительности (удобстве) применения той или иной формы месалазина показал: 83,3% опрошенных (25 из 30) считают наиболее удобным пероральный прием препарата. Остальные пациенты не придавали значения лекарственной форме месалазина или путям введения препарата. Трое пациентов, получающих таблетки, признались, что несколько раз за курс терапии забывали принять утреннюю или вечернюю дозу препарата, а 40%, применявших микроклизмы, сообщали о трудностях с удерживанием жидкости в кишке после введения. Среди больных, получавших пену месалазина, ни в одном случае проблем с применением препарата не возникло. Таким образом, наибольшее число комплаентных пациентов оказалось в группе, получавшей месалазин в виде пены. За весь период лечения ни в одной группе не было выявлено побочных эффектов. Обсуждение Необходимость ректального введения месалазина обусловлена тем, что при пероральном приеме концентрация активного вещества в толстой кишке снижается в направлении к анусу, то есть в нисходящую и сигмовидную кишку попадает минимальное количество препарата, а в прямой кишке его практически нет. При этом существует четкая корреляция между внутрипросветной концентрацией 5-АСК и клинической эффективностью препарата, поэтому локализация поражения должна обязательно учитываться при назначении 5-АСК. Именно это обстоятельство послужило причиной создания суппозиториев с месалазином для лечения язвенного колита с поражением прямой кишки, а также клизм и пены месалазина для терапии левостороннего колита. При использовании клизм препарат распространяется ретроградно до левого угла толстой 3 2,5 2 ЭИА * * 1,5 1 0,5 0 Группа 1 До лечения Группа 2 Через 1 неделю Группа 3 Через 2 недели Динамика эндоскопического индекса активности (ЭИА) язвенного колита на фоне лечения месалазином в зависимости от лекарственной формы; * р < 0,05 по сравнению со значением до лечения Макарчук П.А., Цодикова О.М., Бузунова Ю.М., Белоусова Е.А. Некоторые аспекты лечения левостороннего язвенного колита 85 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 82–88 кишки, иногда достигает поперечной ободочной и даже восходящей кишки, что обеспечивает адекватную доставку активной субстанции во все дистальные отделы толстой кишки. Однако у ряда больных возникают серьезные неудобства с удержанием даже малого (50 мл) объема жидкости в прямой кишке вследствие активного воспаления и тенезмов. Это основной недостаток месалазина в виде клизм. Месалазин в виде пены (аэрозоля) также высокоэффективен при активном язвенном колите с локализацией в прямой, сигмовидной и нисходящей кишке [11, 12]. Инновационная лекарственная форма для ректального применения при равномерном распылении обеспечивает оптимальный контакт действующего вещества с поверхностью слизистой оболочки кишечника, не создавая дополнительного объема, характерного для клизм. Высоковязкая пена с хорошими адгезивными свойствами быстро распространяется проксимально по левой половине толстой кишки и долго удерживается на слизистой оболочке, поддерживая высокую локальную концентрацию действующего вещества. Соответственно, при равной эффективности пена лучше переносится больными с точки зрения удерживания ее в кишке [11]. Часто для повышения эффективности лечения необходима комбинация перорального приема месалазина и его ректального введения [8, 13]. Так, было показано, что одновременное использование пероральных и ректальных форм месалазина быстрее и эффективнее индуцирует ремиссию за счет достижения гораздо более высокого, чем при монотерапии, уровня месалазина в слизистой оболочке кишечника [14]. Однако бóльшее значение для прогноза язвенного колита, чем купирование клинической симптоматики, имеет заживление слизистой оболочки толстой кишки. Современное определение заживления слизистой оболочки подразумевает ее возвращение в состояние, эквивалентное таковому у здорового человека, как эндоскопически, так и гистологически. Как правило, под заживлением слизистой оболочки при воспалительных заболеваниях кишечника понимают полную эндоскопическую ремиссию – ЭИА ≤ 1. Таким образом, клиническая ремиссия не гарантирует заживления слизистой оболочки. В отсутствие заживления слизистой оболочки достоверно повышается риск развития рецидивов, и наоборот – при достижении заживления слизистой у больных язвенным колитом, леченных месалазином, риск рецидивов снижается в 3,5 раза [15, 16]. В настоящее время достижение заживления 86 Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов и финансовой заинтересованности в ходе написания данной статьи. слизистой оболочки толстой кишки рассматривается как важнейшая цель терапии и реальная возможность изменить течение язвенного колита [8, 9, 15]. При ректальном назначении месалазина возникает вопрос, какую форму следует предпочесть: клизмы или пену. Хотя была показана их практически равная клиническая эффективность, данные о скорости заживления слизистой оболочки и об изменении ЭИА в течение первых недель лечения при использовании различных лекарственных форм месалазина отсутствуют. Кроме того, для российских реалий большое значение имеет фактор стоимости лекарственных средств. Многие больные избегают комбинированного приема препаратов и стараются ограничиться одной формой по материальным соображениям. В этом случае вновь возникает вопрос о выборе наиболее приемлемого лечения как с точки зрения эффективности, так и с позиций переносимости. Именно по этим причинам в нашем исследовании проводилась оценка скорости достижения эффекта не комбинации, а каждой формы месалазина отдельно. Согласно полученным результатам, через 2 недели лечения клиническая эффективность различных лекарственных форм месалазина оказалась сопоставимой и выразилась в двукратном снижении ИАЯК. Однако месалазин в виде пены действует быстрее – ИАЯК статистически значимо снижается уже через 7 дней. Отсутствие видимой примеси крови в стуле (по ИАЯК) уже с первых дней применения пены является неоспоримым преимуществом этой формы с точки зрения субъективного и психологического состояния больного. Существенное улучшение эндоскопической картины, то есть раннее достижение минимальной активности, близкое к заживлению слизистой оболочки (снижение ЭИА до 1,4), через 2 недели отмечено только в группе больных, получавших месалазин в виде пены. Одновременно больные отмечали отсутствие дискомфорта и технических неудобств при использовании пены. Благодаря своим адгезивным свойствам пена равномерно распространяется по слизистой оболочке и в просвете кишки и не вызывает чувство необходимости опорожнения. Контакт со слизистой не нарушается, чем, возможно, обусловлен более быстрый эффект. Заключение Наше исследование продемонстрировало безусловные преимущества месалазина в виде пены по сравнению с месалазином в клизмах и в таблетках Оригинальные статьи Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 82–88 по скорости и глубине достижения лечебного эффекта и по переносимости. При лечении левостороннего язвенного колита комбинацией выбора следует считать пероральный месалазин в сочетании с ректальной пеной. В случае вынужденного применения монотерапии выбор месалазина в виде пены представляется наиболее целесообразным. Литература 1.Белоусова ЕА. Язвенный колит и болезнь Крона. М.: Триада; 2002. 127 с. 2.Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2001. 500 с. 3.Румянцев ВГ. Язвенный колит: руководство для врачей. М.: МИА; 2009. 424 с. 4.Головенко ОВ, Михайлова ТЛ, Халиф ИЛ, Головенко АО. Прогноз терапевтического ответа на глюкокортикостероидные препараты у больных с тяжелой формой язвенного колита. Колопроктология. 2010;(3):41–7. 5.Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T, Arnott ID, Bernstein CN, Brant SR, Caprilli R, Colombel JF, Gasche C, Geboes K, Jewell DP, Karban A, Loftus EV Jr, Peña AS, Riddell RH, Sachar DB, Schre­ iber S, Steinhart AH, Targan SR, Vermeire S, Warren BF. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. Can J Gastroenterol. 2005;19 Suppl A:5A–36A. 6.D'Haens G, Sandborn WJ, Feagan BG, Geboes K, Hanauer SB, Irvine EJ, Lémann M, Marteau P, Rutgeerts P, Schölmerich J, Sutherland LR. A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of medical therapy in adults with ulcerative colitis. Gastroenterology. 2007;132(2):763–86. 7.Dignass A, Eliakim R, Magro F, Maaser C, Chowers Y, Geboes K, Mantzaris G, Reinisch W, Colombel JF, Vermeire S, Travis S, Lindsay JO, Van Assche G. Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis part 1: definitions and diagnosis. J Crohns Colitis. 2012;6(10):965–90. doi: 10.1016/j.crohns.2012.09.003. 8.Dignass A, Lindsay JO, Sturm A, Windsor A, Colombel JF, Allez M, D'Haens G, D'Hoore A, Mantzaris G, Novacek G, Oresland T, Reinisch W, Sans M, Stange E, Vermeire S, Travis S, Van Assche G. Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis part 2: current management. J Crohns Colitis. 2012;6(10):991–1030. doi: 10.1016/j.crohns.2012.09.002. 9.Ивашкин ВТ, Шелыгин ЮА, Абдулганиева ДИ, Абдулхаков РА, Алексеева ОП, Ачкасов СИ, Барановский АЮ, Белоусова ЕА, Головенко ОВ, Григорьев ЕГ, Костенко НВ, Лапина ТЛ, Маев ИВ, Москалев АИ, Низов АИ, Николаева НН, Осипенко МФ, Павленко ВВ, Парфенов АИ, Полуэктова ЕА, Румянцев ВГ, Тимербулатов ВМ, Тертычный АС, Ткачев АВ, Трухманов АС, Халиф АЛ, Хубезов ДА, Чашкова ЕЮ, Шифрин ОС, Щукина ОБ. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению взрослых больных язвенным колитом. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015;25(1):48–65. 10.OCEBM Levels of Evidence Working Group. The Oxford 2011 Levels of Evidence. Available from: http://www.cebm.net/ocebm-levels-of-evidence/ 11.Cortot A, Maetz D, Degoutte E, Delette O, Meunier P, Tan G, Cazals JB, Dewit O, Hebuterne X, Beorchia S, Grunberg B, Leprince E, D'Haens G, Forestier S, Idier I, Lémann M. Mesalamine foam enema versus mesalamine liquid enema in active left-sided ulcerative colitis. Am J Gastroenterol. 2008;103(12):3106–14. doi: 10.1111/j.1572-0241.2008.02152.x. 12.Eliakim R, Tulassay Z, Kupcinskas L, Adamonis K, Pokrotnieks J, Bar-Meir S, Lavy A, Mueller R, Greinwald R, Chermesh I, Gross V; International Salofalk Foam Study Group. Clinical trial: randomized-controlled clinical study comparing the efficacy and safety of a low-volume vs. a high-volume mesalazine foam in active distal ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26(9):1237–49. 13.Regueiro M, Loftus EV Jr, Steinhart AH, Cohen RD. Medical management of left-sided ulcerative colitis and ulcerative proctitis: critical evaluation of therapeutic trials. Inflamm Bowel Dis. 2006;12(10):979–94. 14.Safdi M, DeMicco M, Sninsky C, Banks P, Wruble L, Deren J, Koval G, Nichols T, Targan S, Fleishman C, Wiita B. A double-blind comparison of oral versus rectal mesalamine versus combination therapy in the treatment of distal ulcerative colitis. Am J Gastroenterol. 1997;92(10):1867–71. 15.Travis SP, Dinesen L. Remission in trials of ulcerative colitis: what does it mean? Pract Gastroenterol. 2010;30:17–20. 16.Katsanos KH, Vermeire S, Christodoulou DK, Riis L, Wolters F, Odes S, Freitas J, Hoie O, Beltrami M, Fornaciari G, Clofent J, Bodini P, Vatn M, Nunes PB, Moum B, Munkholm P, Limonard C, Stockbrugger R, Rutgeerts P, Tsianos EV; EC-IBD Study Group. Dysplasia and cancer in inflammatory bowel disease 10 years after diagnosis: results of a population-based European collaborative follow-up study. Digestion. 2007;75(2–3):113–21. otveta na glyukokortikosteroidnye preparaty u bol'nykh s tyazheloy formoy yazvennogo kolita [Prediction of response to glucocorticosteroid treatment in patients with severe ulcerative colitis]. Koloproktologiya. 2010;(3):41–7 (in Russian). 5.Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T, Arnott ID, Bernstein CN, Brant SR, Caprilli R, Colombel JF, Gasche C, Geboes K, Jewell DP, Karban A, Loftus EV Jr, Peña AS, Riddell RH, Sachar DB, Schre­ iber S, Steinhart AH, Targan SR, Ver- meire S, Warren BF. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. Can J Gastroenterol. 2005;19 Suppl A:5A–36A. 6.D'Haens G, Sandborn WJ, Feagan BG, Geboes K, Hanauer SB, Irvine EJ, Lémann M, Marteau P, Rutgeerts P, Schölmerich J, Sutherland LR. A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of medical References 1.Belousova EA. Yazvennyy kolit i bolezn' Krona [Ulcerative colitis and Crohn's disease]. Moscow: Triada; 2002. 127 p. (in Russian). 2. Adler G. Bolezn' Krona i yazvennyy kolit [Crohn's disease and ulcerative colitis]. Moscow: GEOTAR-Media; 2001. 500 p. (in Russian). 3.Rumyantsev VG. Yazvennyy kolit: rukovodstvo dlya vrachey [Ulcerative colitis: a manual for physicians]. M.: MIA; 2009. 424 p. (in Russian). 4. Golovenko OV, Mikhaylova TL, Khalif IL, Golovenko AO. Prognoz terapevticheskogo Макарчук П.А., Цодикова О.М., Бузунова Ю.М., Белоусова Е.А. Некоторые аспекты лечения левостороннего язвенного колита 87 Almanac of Clinical Medicine. 2015 August-September; 40: 82–88 therapy in adults with ulcerative colitis. Gastroenterology. 2007;132(2):763–86. 7.Dignass A, Eliakim R, Magro F, Maaser C, Chowers Y, Geboes K, Mantzaris G, Reinisch W, Colombel JF, Vermeire S, Travis S, Lindsay JO, Van Assche G. Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis part 1: definitions and diagnosis. J Crohns Colitis. 2012;6(10):965–90. doi: 10.1016/j.crohns.2012.09.003. 8.Dignass A, Lindsay JO, Sturm A, Windsor A, Colombel JF, Allez M, D'Haens G, D'Hoore A, Mantzaris G, Novacek G, Oresland T, Reinisch W, Sans M, Stange E, Vermeire S, Travis S, Van Assche G. Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis part 2: current management. J Crohns Colitis. 2012;6(10):991–1030. doi: 10.1016/j.crohns.2012.09.002. 9.Ivashkin VT, Shelygin YuA, Abdulganieva DI, Abdulkhakov RA, Alekseeva OP, Achkasov SI, Baranovskiy AYu, Belousova EA, Golovenko OV, Grigor'ev EG, Kostenko NV, Lapina TL, Maev IV, Moskalev AI, Nizov AI, Nikolaeva NN, Osipenko MF, Pavlenko VV, Parfenov AI, Poluektova EA, Rumyantsev VG, Timerbulatov VM, Tertychnyy AS, Tkachev AV, Trukhmanov AS, Khalif AL, Khubezov DA, Chashkova EYu, Shifrin OS, Shchukina OB. Rekomendatsii Rossiyskoy gastroenterologicheskoy assotsiatsii i Assotsiatsii koloproktologov Rossii po diagnostike i lecheniyu vzroslykh bol'nykh yazvennym kolitom [Guidelines of the Russian gastroenterological association and Russian Association of Coloproctology on diagnostics and treatment of ulcerative colitis in adults]. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2015;25(1):48–65 (in Russian). 10.OCEBM Levels of Evidence Working Group. The Oxford 2011 Levels of Evidence. Available from: http://www.cebm.net/ocebm-levels-of-evidence/ 11.Cortot A, Maetz D, Degoutte E, Delette O, Meunier P, Tan G, Cazals JB, Dewit O, Hebuterne X, Beorchia S, Grunberg B, Leprince E, D'Haens G, Forestier S, Idier I, Lémann M. Mesalamine foam enema versus mesalamine liquid enema in active left-sided ulcerative colitis. Am J Gastroenterol. 2008;103(12):3106–14. doi: 10.1111/j.1572-0241.2008.02152.x. 12.Eliakim R, Tulassay Z, Kupcinskas L, Adamonis K, Pokrotnieks J, Bar-Meir S, Lavy A, Mueller R, Greinwald R, Chermesh I, Gross V; International Salofalk Foam Study Group. Clinical trial: randomized-controlled clinical study comparing the efficacy and safety of Some aspects of treatment for left-sided ulcerative colitis Makarchuk P.A. • Tsodikova O.M. • Buzunova Yu.M. • Belousova E.A. Background: There is no published data on changes in the endoscopic activity index within first weeks of treatment with various pharmaceutical forms of mesalazine. Aim: Comparative assessment of clinical efficacy and safety of various pharmaceutical forms of mesalazine (tablets, enemas and foam) in the treatment of left-sided ulcerative colitis. Materials and methods: Thirty patients with chronic relapsing left-sided moderate ulcerative colitis participated in the study. They were administered mesalazine either orally (group 1, n = 10) or rectally in micro-enemas (group 2, n = 10) and as foam (group 3, n = 10). Activity of ulcerative colitis was accessed before and after the treatment, along with collecting of patient responses regarding the ease of their use. Results: The mean index of ulcerative colitis activity among all patients before treatment was 7.2 ± 0.8 points. After 1 week of treatment with oral 88 mesalazine, the index of ulcerative colitis activity decreased to 5.2 points and in those patients who were using microenemas and foam, to 4.6 and 3.4 points, respectively, with the difference before/after treatment being significant only in the group 3 (p < 0.05). At 2 weeks of treatment, the activity index decreased more than 2-fold in all groups (p < 0.05). According to the questionnaire, 83.3% of patients accepted the oral intake of the agent as the most convenient one. The highest proportion of compliant patients was in the group using the foam. Conclusion: Mesalazine is highly effective, as shown by a 2-fold decrease in the ulcerative colitis activity index after 2 weeks of treatment. The endoscopic activity index shows more rapid decrease after the use of mesalazine foam (already at 1 week of treatment). a low-volume vs. a high-volume mesalazine foam in active distal ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26(9):1237–49. 13.Regueiro M, Loftus EV Jr, Steinhart AH, Cohen RD. Medical management of left-sided ulcerative colitis and ulcerative proctitis: critical evaluation of therapeutic trials. Inflamm Bowel Dis. 2006;12(10):979–94. 14.Safdi M, DeMicco M, Sninsky C, Banks P, Wruble L, Deren J, Koval G, Nichols T, Targan S, Fleishman C, Wiita B. A double-blind comparison of oral versus rectal mesalamine versus combination therapy in the treatment of distal ulcerative colitis. Am J Gastroenterol. 1997;92(10):1867–71. 15.Travis SP, Dinesen L. Remission in trials of ulcerative colitis: what does it mean? Pract Gastroenterol. 2010;30:17–20. 16.Katsanos KH, Vermeire S, Christodoulou DK, Riis L, Wolters F, Odes S, Freitas J, Hoie O, Beltrami M, Fornaciari G, Clofent J, Bodini P, Vatn M, Nunes PB, Moum B, Munkholm P, Limonard C, Stockbrugger R, Rutgeerts P, Tsianos EV; EC-IBD Study Group. Dysplasia and cancer in inflammatory bowel disease 10 years after diagnosis: results of a population-based European collaborative follow-up study. Digestion. 2007;75(2–3):113–21. Makarchuk Pavel Aleksandrovich – PhD, Senior Research Fellow, Department of Gastroenterology and Hepatology1 ** 61/2 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation. Tel.: +7 (495) 631 74 27. E-mail: [email protected] Tsodikova Ol'ga Markovna – Research Fellow, Department of Gastroenterology and Hepatology1 Buzunova Yuliya Mikhaylovna – Junior Research Fellow, Department of Gastroenterology and Hepatology1 Belousova Elena Aleksandrovna – MD, PhD, Professor, Head of Department of Gastroenterology and Hepatology1 Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI); 61/2 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation 1 Key words: ulcerative colitis, treatment of inflammatory bowel disease, mesalazine. Реклама Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 90–100 Опыт применения энтекавира у больных вирусным гепатитом B в условиях амбулаторнополиклинической службы Мельникова Л.И. • Ильченко Л.Ю. Мельникова Любовь Ивановна – канд. мед. наук, заведующая инфекционным отделением1 Ильченко Людмила Юрьевна – д-р мед. наук, профессор, заведующая отделением вирусных гепатитов2 ** 142782, г. Москва, поселение Московский, поселок Института полиомиелита, 27 км Киевского шоссе, Российская Федерация. Тел.: +7 (916) 925 66 25. E-mail: [email protected] Цель – ретроспективная оценка эффективности и безопасности энтекавира у пациентов с гепатитом B, ранее не получавших противовирусной терапии. Материал и методы. По амбулаторным картам проанализированы результаты проведенного клинико-вирусологического и инструментального обследования 36 пациентов, страдающих хроническим гепатитом B, 6 из которых были HBeAg-позитивными, и 1 больного с прогредиентным течением острого гепатита B высокой степени активности. Длительность применения энтекавира в дозе 0,5–1 мг в сутки составила 48 недель. Результаты. Применение энтекавира у большинства больных хроническим гепатитом B, независимо от cтатуса по HBeAg, способствовало получению вирусологического ответа (94,4%), сероконверсии HBeAg с появлением антител к HBе-антигену вируса гепатита B (83,3%), что сопровождалось клиническим улучшением, нормализацией уровня активности ферментов, снижением выраженности фиброза печени на 1 балл (по данным фиброэластометрии). Динамики содержания HBsAg в крови на фоне противовирусной терапии получено не было. Представлено клиническое наблюдение успешной терапии энтекавиром инфекции, вызванной вирусом гепатита B. Заключение. Препарат энтекавир – высокоэффективное и надежное средство, способное подавлять репликацию вируса при различных формах острого и хронического гепатита B. Относительно быстрое восстановление репликации вируса после отмены терапии обосновывает продолжение исследований по оптимизации лечения хронического гепатита B. Ключевые слова: острый гепатит В, хронический гепатит В, лечение, энтекавир. ФГБУЗ «Центральная медико-санитарная часть № 165» Федерального медико-биологического агентства России; 115230, г. Москва, Каширское шоссе, 13Г, Российская Федерация 1 ФГБНУ «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П. Чумакова»; 142782, г. Москва, поселение Московский, поселок Института полиомиелита, 27 км Киевского шоссе, Российская Федерация 2 90 Оригинальные статьи Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 90–100 В ирус гепатита B, содержащий дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), существует на Земле более 1500 лет [1]. Известны его два варианта, различающиеся по способности продуцировать белок-антиген HBeAg: HBe-позитивный, или так называемый дикий вариант, и HBe-негативный, то есть неспособный продуцировать HBeAg в связи с мутациями в pre-core участке генома вируса (ответственен за трансляционный дефект). Данная генетическая вариабельность распространена повсеместно, но встречается в основном у пациентов, инфицированных генотипом D вируса [2, 3], доминирование которого в мире все более укрепляется. Так, на территории стран Средиземноморья, Южной Европы, Ближнего Востока он встречается в 50–70% случаев, а в Российской Федерации, где также преобладает генотип D вируса, более чем у 80% пациентов наблюдается HBeAg-негативный вариант хронического гепатита В (ХГB). Увеличение длительности инфицирования способствует росту удельного веса мутантных штаммов, а значит, инфекция pre-cor/core-promoter штаммом вируса гепатита B является не самостоятельной нозологической формой, а стадией хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита B [4]. Следует подчеркнуть, что эта инфекция имеет значительный диапазон проявлений – от бессимптомного, латентного течения до выраженной клинической симптоматики, может протекать в острой или хронической форме и приводить к формированию цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [5, 6]. Вследствие особенностей оpганизации генома и наличия собственной обpатной тpанскpиптазы вирус гепатита B наpяду с pепpодуктивной инфекцией может вызывать и интегpативную инфекцию. Это обусловлено его способностью внедpять свою ДHК в состав ДHК инфициpованной клетки в виде ковалентно замкнутой кольцевидной ДНК (cccDNA) [7]. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, более трети населения Земли имеют какие-либо маркеры перенесенной или текущей инфекции вирусного гепатита B. Во всем мире насчитывается до 240 млн человек с ХГВ, особенно в странах с низким и средним уровнем экономического развития. Примерно у 20–30% развиваются тяжелые осложнения цирроза печени, из-за которых ежегодно погибают до 650 тыс. человек [8]. В России от 3 до 5 млн человек болеют ХГВ, из них около 750 тыс. имеют высокий риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, вследствие чего нуждаются в эффективной противовирусной терапии [9]. Таким образом, вирусный гепатит B остается одной из самых значимых проблем здравоохранения, что объясняется как достаточно высокой распространенностью (2–5% населения), так и развитием необратимых форм болезни [10, 11]. Естественное течение хронического гепатита B Взаимоотношения иммунной системы организма человека и вируса во многом определяют естественное течение и исходы вирусного гепатита B. В течении инфекции выделяют несколько фаз, которые не всегда последовательно сменяют одна другую. Фазы заболевания характеризуются наличием или отсутствием в крови пациента HBeAg (HBe-позитивный и HBe-негативный варианты ХГВ), степенью активности аланиновой аминотрансферазы (АЛТ) и уровнем виремии, а также гистологической картиной заболевания [5, 10]. Наиболее ранний период инфекционного процесса – фаза иммунной толерантности, при которой в высоких концентрациях обнаруживается ДНК вируса гепатита B (10⁸–10¹¹ коп/мл и более), выявляются HBsAg и HBeAg, определяется нормальный уровень активности АЛТ или незначительная гиперферментемия. Далее развивается фаза иммунной активности, характеризующаяся еще более значительным уровнем виремии и усилением цитолиза. Как правило, в крови больных присутствует HBeAg, особенно если инфицирование произошло в раннем возрасте. При этом длительная персистенция HBeAg ассоциирована с высокой частотой цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. На следующем этапе развития инфекционного процесса (фаза иммунного контроля) происходит значительное снижение виремии (количество ДНК вируса гепатита B уменьшается до 10³ коп/мл), нормализация активности АЛТ, в сыворотке крови при наличии HBsAg исчезает HBeAg и появляются антитела к HBе-антигену вируса гепатита B (anti-HBe); наблюдается также снижение морфологической активности процесса. Последней фазе (фаза выхода из иммунитета, или реактивация) присущи значительный уровень виремии (количество ДНК вируса гепатита B составляет не менее 10⁷–10⁹ коп/мл), стойкая гиперферментемия, в сыворотке крови может появиться HBeAg. Определение фазы инфекции имеет значение для решения вопроса о назначении Мельникова Л.И., Ильченко Л.Ю. Опыт применения энтекавира у больных вирусным гепатитом B в условиях амбулаторно-поликлинической службы 91 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 90–100 Таблица 1. Критерии назначения противовирусной терапии при вирусном гепатите B (Источник [13]) Критерий EASL 2012 [14] AASLD 2009 [15] APASL 2012 [16] HBeAg(+) 2000 20 000 20 000 HBeAg(-) 2000 2000–20 000 2000 АЛТ > ВГН > 2 × ВГН > 2 × ВГН Биопсия печени Умеренные или выраженные некровоспалительные изменения или фиброз Не применяется. Учитывается лишь для отдельных групп Не применяется. Учитывается лишь для отдельных групп ДНК вируса гепатита B, МЕ/мл EASL – European Association for the Study of the Liver (Европейская ассоциация по изучению печени), AASLD – American Association for the Study of Liver Diseases (Американская ассоциация по изучению заболеваний печени), APASL – Asia Pacific Association for the Study of the Liver (АзиатскоТихоокеанская ассоциация по изучению печени), HBeAg(+) – HBeAg-позитивные больные, HBeAg(-) – HBeAg-негативные больные, АЛТ – аланин­ аминотрансфераза, ВГН – верхняя граница нормы противовирусной терапии. Так, противовирусная терапия не проводится в фазы иммунной толерантности и иммунного контроля, при латентной инфекции вирусного гепатита B. Лечение хронического гепатита В Основная цель лечения ХГВ – профилактика прогрессирующего поражения печени, приводящего к развитию цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Достижение этой цели возможно лишь при стойком подавлении репликативной активности вируса гепатита B, то есть исчезновении его ДНК из крови [12]. Сегодня для оценки эффективности противовирусной терапии используются также суррогатные маркеры: клиренс или сероконверсия HBeAg (для HBeAgпозитивных больных), нормализация активности АЛТ (до верхней границы нормы (ВГН): не более 30 МЕ/л у мужчин и 19 МЕ/л у женщин), улучшение гистологической картины печени. При назначении противовирусной терапии учитывают наличие виремии и ее уровень, активность АЛТ, а также значение индекса гистологической активности или фиброза по шкале METAVIR (табл. 1) [13]. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени (EASL – European Association for the Study of the Liver), применяемым в Российской Федерации, противовирусная терапия проводится при повышении активности АЛТ, уровне виремии выше 2000 МЕ/мл и индексе гистологической активности или фиброзе более 1 балла по шкале METAVIR. Если пациент с ХГВ соответствует критериям назначения лечения по уровню виремии и гистологической 92 активности, противовирусная терапия может быть начата и при АЛТ на уровне ВГН или ниже. До начала противовирусной терапии необходимо оценить следующие факторы: возраст пациента и его общее состояние, наследственность по гепатоцеллюлярной карциноме, а также наличие внепеченочных проявлений ХГВ. В Российской Федерации для лечения ХГВ применяются препараты интерферона-α («короткие» и пегилированные), а также аналоги нуклеозидов/нуклеотидов. Однако, по имеющимся данным, применение пегилированных интерферонов-α у пациентов с наличием HBeAg позволяет получить стойкое и длительное подавление репликации ДНК вируса гепатита B и нормализацию АЛТ лишь в 7–14 и 32–41% случаев соответственно. Сероконверсия по HBeAg в этой группе пациентов достигает 29–32%, клиренс HBsAg – 3–7% (при длительном периоде наблюдения). Не внушают оптимизма и показатели эффективности интерферонотерапии при HBeAgнегативном ХГВ, наиболее распространенном варианте вирусного гепатита B на территории России. Появление новых лекарственных противовирусных средств, относящихся к классу аналогов нуклеозидов/нуклеотидов, дало возможность безопасно и эффективно подавлять ДНК вируса гепатита B и тем самым осуществлять надежный контроль за инфекцией [17]. Среди зарегистрированных на сегодня новых препаратов для лечения ХГВ можно отметить телбивудин, энтекавир, тенофовир. Механизм их действия основан главным образом на структурном сходстве с естественными нуклеозидами/нуклеотидами Оригинальные статьи Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 90–100 (ложные медиаторы), благодаря чему они могут встраиваться в синтезируемую вирусом при размножении цепь рибонуклеиновой кислоты (РНК) или ДНК и блокировать дальнейшее построение молекулы вируса. Препараты назначаются внутрь (1 таблетка в сутки). Подавление репликации вируса гепатита B после одного года противовирусной терапии достигается у 95% пациентов с ХГB независимо от статуса по HBeAg [18]. Энтекавир – один из высокоактивных противовирусных препаратов – представляет собой карбоциклический аналог 2'-деоксигуанозина, быстро превращается в клетке в активную 5'-трифосфатную форму, обладает способностью мощно и селективно подавлять репликацию вируса гепатита B на всех ее этапах (инициация, элонгация, терминация). На экспериментальной модели была показана уникальная способность энтекавира, заключающаяся в уменьшении уровня cccDNA. Кроме того, включение препарата в состав противовирусной терапии прерывает процесс создания новых частиц вируса гепатита B. Энтекавир относится к препаратам с высоким уровнем «генетического барьера» и низким показателем резистентности: при противовирусной терапии в течение 5–7 лет резистентность вируса гепатита B не превышала 1,2% [19]; для сравнения: резистентность ламивудина после пятилетнего приема достигает 50% [20]. Энтекавир применяют в дозах 0,5 мг/сут для первичных больных и 1 мг/сут – для больных с резистентностью к ламивудину (противови- русная эффективность энтекавира значительно превышает таковую ламивудина) и при декомпенсированном циррозе печени [21]. Поскольку препарат выводится из организма преимущественно почками, необходимы контроль клиренса креатинина и коррекция дозы у больных с почечной недостаточностью. Длительность терапии у HBeAg-позитивных пациентов с ХГВ осуществляется до наступления сероконверсии HBeAg (~ 80%) и продолжается еще 6–12 месяцев (консолидирующая терапия); у HBeAg-негативных пациентов с ХГВ – до 3 и более лет (окончательная длительность лечения не определена к настоящему времени), а при циррозе печени – пожизненно. Наилучшим результатом лечения признано исчезновение HBsAg с последующей сероконверсией HBsAg/anti-HBs. Следует напомнить, что исследование уровня вирусной нагрузки считается одним из наиболее важных показателей, определяющих терапевтическую тактику при инфекции, вызванной вирусом гепатита B, – критерием прогноза течения заболевания и эффективности противовирусной терапии (табл. 2). В ряде исследований показано, что длительно сохраняющаяся высокая степень виремии (более 100 000 коп/мл, или 20 000 МЕ/мл) в сочетании с гиперферментемией, некровоспалительными изменениями в печени ассоциируется с более высоким риском осложнений ХГВ – цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [22, 23, 24]. Таблица 2. Характеристика вирусологического ответа при лечении аналогами нуклеозидов/нуклеотидов (Источник [14]) * Показатель эффективности / неэффективности Критерий Первичная резистентность Снижение концентрации ДНК вируса гепатита B менее чем в 10 раз (на 101) от начального уровня на 3-м месяце лечения Вирусологический ответ Неопределяемая ДНК вируса гепатита B при использовании теста с высокой чувствительностью (не ниже 20 МЕ/мл). Оценивается каждые 3–6 месяцев в зависимости от тяжести поражения печени* и используемого препарата** Частичный вирусологический ответ Определяемая ДНК вируса гепатита B на 6-м месяце лечения при условии, что ее концентрация снизилась более чем в 10 раз (на 101) от начального уровня Вирусологический прорыв Подтвержденное возрастание концентрации ДНК вируса гепатита B более чем в 10 раз (на 101) от минимального уровня, достигнутого в процессе лечения Генотипическая резистентность Устойчивость вируса гепатита В к противовирусным препаратам, подтвержденная выявлением мутаций в геноме вируса. При лечении препаратами с высоким «генетическим барьером» (энтекавир, тенофовир) исследование ДНК проводится 1 раз в 6 месяцев Пациентам на стадии цирроза печени исследование проводится каждые 3 месяца Три месяца – при противовирусной терапии с применением аналогов нуклеозидов/нуклеотидов с низким уровнем «генетического барьера», 6 месяцев – при противовирусной терапии с применением аналогов нуклеозидов/нуклеотидов с высоким уровнем «генетического барьера» ** Мельникова Л.И., Ильченко Л.Ю. Опыт применения энтекавира у больных вирусным гепатитом B в условиях амбулаторно-поликлинической службы 93 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 90–100 Опыт применения энтекавира у больных с хроническим гепатитом B Внедрение в практику препаратов прямого противовирусного действия – аналогов нуклеозидов/нуклеотидов – стало существенным этапом в эволюции лечения ХГВ, поставив при этом ряд вопросов, требующих разрешения, а именно: стойкость подавления вирусной репликации, резистентность вируса гепатита B к аналогам нуклеозидов/нуклеотидов, длительность лечения, влияние на морфологические изменения в печени (прежде всего на обратное развитие фиброза). Благодаря финансированию лабораторного обследования и контроля за лечением пациентов за счет средств Федерального медико-биологического агентства России, начиная с 2007 г. в Центре диагностики и лечения хронических вирусных гепатитов (структурное подразделение ФГБУЗ «Центральная медико-санитарная часть № 165» ФМБА России, клиническая база отдела вирусных гепатитов ФГБНУ «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П. Чумакова») было проведено клинико-вирусологическое обследование 142 пациентов (из числа прикрепленного контингента) с наличием маркеров инфицирования вирусом гепатита B. Из них 37 больных по Протоколу открытого доступа (предварительно одобренному Локальным этическим комитетом) в течение 48 недель получали препарат энтекавир. Целью нашего исследования была ретроспективная оценка эффективности и безопасности энтекавира при инфекции вирусом гепатита B у пациентов, ранее не получавших противовирусной терапии. Критериями включения в клиническое исследование были возраст 18 лет и старше, наличие ДНК вируса гепатита B, гиперферментемия и/или наличие фиброза печени, подписанное информированное согласие на все процедуры и публикацию результатов. Критериями невклю­ чения – наличие маркеров вирусов гепатитов D и C, цирроза печени, ВИЧ-инфекции; индекс массы тела более 28 кг/м²; употребление психоактивных веществ и алкоголя в течение 6 месяцев, предшествовавших включению в исследование; онкологические и онкогематологические заболевания; беременность; лактация; декомпенсированные соматические заболевания; отсутствие информированного согласия на участие в исследовании. Критериями исключения из клинического исследования – желание пациентов выйти из исследования (без объяснения причин), невыполнение условий исследования. 94 Клиническая характеристика пациентов и методы исследования По амбулаторным картам проанализированы результаты проведенного клинико-вирусологического обследования 36 пациентов, страдающих ХГВ, и 1 больного с прогредиентным (затянувшимся) течением острого гепатита В (ОГВ) высокой степени активности (описание данного клинического наблюдения представлено ниже). Группу больных ХГВ составили 18 мужчин и 18 женщин в возрасте от 18 до 70 лет (38 ± 12,4 года). Оценивали данные физикального обследования, показатели клинического анализа крови и мочи. Функциональное состояние печени (активность АЛТ и аспарагиновой аминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, γ-глютамилтранспептидазы, содержание билирубина, общего белка, альбумина, глюкозы, креатинина, мочевины, С-реактивного белка, сывороточного железа, протромбиновый индекс) исследовали с помощью биохимического анализатора Konelab 30i (Финляндия). Ответ выражался в международных единицах. Серологические маркеры инфицирования вирусами гепатита B, D и C (HBsAg (с чувствительностью 0,01 нг/мл), anti-HBc, HBeAg, antiHBe, anti-HBs, anti-HDV, anti-HCV) были определены с использованием иммуноферментных тест-систем в соответствии с инструкцией производителя (НПО «Диагностические системы», г. Нижний Новгород). У 9 (25%) пациентов в сыворотке крови оценивали количественное содержание HBsAg (МЕ/мл) методом иммунофлюоресценции с использованием набора Elecsys HBsAg II Kit и Diluent for HBsAg quantification на автоматическом анализаторе ELECSYS 2010 (Roche, Швейцария) согласно инструкции производителя на 24- и 48-й неделях противовирусной терапии. Во всех образцах сыворотки крови в полимеразной цепной реакции определяли ДНК вируса гепатита B и уровень виремии. Выделение нуклеиновых кислот из образцов сывороток крови проводили методом экстракции фенол-хлороформом с помощью набора для выделения ДНК/РНК из сыворотки или плазмы крови (ООО НПФ «ЛИТЕХ»). Чувствительность метода определения ДНК вируса гепатита B составила 120 коп/мл (в 2007–2009 гг.) и 150 МЕ/мл (начиная с 2010 г.). При перерасчете исходили из того, что 1 МЕ/мл ДНК вируса гепатита B соответствует 5 коп/мл. Для определения генотипа вируса гепатита B использовали метод секвенирования Оригинальные статьи Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 90–100 участка генома вируса (S-ген) c помощью набора GenomeLab Methods Development Kit (Beckman Coulter) и последующего филогенетического анализа полученных последовательностей в автоматическом анализаторе СEQ 8800 (Beckman Coulter). С целью оценки стадии фиброза проводилась фиброэластометрия на аппарате Fibroscan 502 фирмы Echosens S.A. (Франция). Всем пациентам выполняли ультразвуковое исследование (УЗИ) печени, желчного пузыря, селезенки, почек, щитовидной железы на аппарате Sonoline Versa Plus и Sonoline Elegra (Германия). Критерием назначения энтекавира служили клинические, вирусологические (количество ДНК вируса гепатита B более 10 000 коп/мл или 2000 МЕ/мл), биохимические (активность АЛТ выше 1,5–2 ВГН) показатели, а также выраженность фиброза (F-1 и более по шкале METAVIR). Препарат назначался 30 пациентам в дозе 0,5 мг в сутки и 6 больным – 1 мг в сутки (при наличии фиброза 3–4 балла). Длительность применения энтекавира составила 48 недель. Комплексное обследование пациентов проводилось до начала лечения, на фоне противовирусной терапии (на 12-, 24- и 48-й неделях лечения), а также через 24 и более недель после его окончания. Статистическая обработка цифровых величин производилась с использованием программы Statistica 7.0 (StatSoft, Inc., США). Результаты и обсуждение Доминирующими жалобами в группе пациентов с ХГB были слабость, утомляемость, тяжесть в правом подреберье. HBeAg-негативный ХГВ установлен в 30 (83,3%) случаях, хронический НВеAg-позитивный ХГВ – у 6 (16,7%) пациентов, что соответствует частоте распространения HBeAg-негативного варианта ХГВ в мире. У половины пациентов анализируемой группы (18 человек) сопутствующие заболевания отсутствовали, что обусловлено их относительно молодым возрастом. У остальных чаще регистрировались заболевания желудочно-кишечного тракта в ремиссии, что не оказывало влияния на исход инфекции и эффективность противовирусной терапии. Средний уровень ДНК вируса гепатита B составил 235 000 МЕ/мл, это послужило одним из важных критериев назначения энтекавира. Достоверно (p < 0,05) различались пациенты с наличием и отсутствием HBeAg по уровню виремии и активности АЛТ до начала противовирусной терапии (при HBeAg-позитивном ХГВ отмечена более высокая вирусологическая и биохимическая активность инфекции). Прямое секвенирование фрагмента генома вируса гепатита B величиной 713 нт, соответствующего перекрывающимся участкам генов S и P вируса, позволило определить генотип вируса и аминокислотную последовательность домена обратной транскриптазы для всех изолятов вируса, выделенных от инфицированных пациентов. Филогенетический анализ полученных последовательностей установил почти абсолютное преобладание генотипа D (у 35 (97,2%) из 36 обследованных), что чаще встречается у HBeAgнегативных пациентов с ХГВ [25]. В одном случае также в отсутствие HBeAg был определен минорный генотип А. До начала противовирусной терапии у 6 (16,7%) из 36 больных уровень фиброза соответствовал 3–4-й степени, то есть тяжелому фиброзу. Однако у этих пациентов клинические проявления цирроза печени отсутствовали. При инструментальном обследовании не были выявлены признаки портальной гипертензии; отмечено лишь незначительное увеличение селезенки, отсутствовала тромбоцитопения, имелась сохранная белково-синтетическая функция печени. У остальных больных ХГВ (83,3%) выраженность фиброза была незначительной. Быстрый вирусологический ответ – неопределяемый уровень ДНК вируса гепатита B после 24 недель приема энтекавира – получен у 35 (97,2%) из 36 пациентов. Отсутствие вирусологического ответа к 24-й неделе противовирусной терапии отмечено у 1 (2,8%) больного ХГВ. Вирусологический ответ на 48-й неделе зарегистрировали у 34 (94,4%) из 36 больных ХГВ, продолживших противовирусную терапию. Вирусологический ответ отсутствовал у 2 (5,6%) пациентов: в 1 случае наблюдалась персистенция HBeAg, еще в 1 зарегистрировано повторное появление ДНК вируса гепатита B у HBeAgнегативного пациента. В 6 наблюдениях с HBeAg-позитивным ХГВ (средний возраст – 48,0 ± 10,2 года) у 5 (83,3%) больных к 48-й неделе противовирусной терапии были получены сероконверсия с появлением anti-HBe и неопределяемый уровень ДНК вируса гепатита B, а у 1 (16,7%), не ответившего на прием энтекавира, эффективный результат получен к 96-й неделе самостоятельно продолженной терапии энтекавиром. Средний уровень ДНК вируса гепатита B составил 624 500 МЕ/мл. Спонтанная потеря HBeAg происходит со скоростью от 10 до 20% в год. Более высокие Мельникова Л.И., Ильченко Л.Ю. Опыт применения энтекавира у больных вирусным гепатитом B в условиях амбулаторно-поликлинической службы 95 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 90–100 темпы спонтанного клиренса HBeAg наблюдаются у лиц пожилого возраста, при значительном уровне активности АЛТ и виремии, а также генотипе B вируса гепатита B (в отличие от спонтанного исчезновения HBsAg – 0,5– 1,0% в год). Наличие и реализация этих факторов также могут способствовать увеличению распространенности HBeAg-негативного варианта инфекции. «Вирусологический прорыв» – повторное появление ДНК вируса гепатита B 7200 МЕ/мл наблюдалось в 1 (2,8%) случае на 48-й неделе терапии энтекавиром при отрицательных тестах определения ДНК вируса гепатита B на 12 и 24-й неделях, что свидетельствовало о развитии вторичной резистентности вируса к препарату [21]. Однако нельзя исключить самостоятельный отказ пациента от продолжения приема энтекавира (отсутствие контакта с персоналом, любого вида связи) и, вследствие этого, рецидив инфекции. По уровню HBsAg можно прогнозировать ответ на противовирусную терапию у больных ХГB. Учитывая данные литературы о кинетике HBsAg [26, 27], у 25% оценивали влияние энтекавира на уровень HBsAg до начала лечения, во время курса противовирусной терапии (на 24-й неделе) и после его окончания (на 48-й неделе). Однако достоверного снижения количества HBsAg получено не было. Требуются продолжительные курсы приема энтекавира [26, 28]. В известном исследовании BE-LOW была изучена связь между уровнем HBsAg и ответом на лечение аналогами нуклеозидов/нуклеотидов (энтекавиром и тенофовиром). В проанализированной группе пациентов с различным HBeAgстатусом, не получавших ранее аналогов нуклеозидов/нуклеотидов, более выраженное снижение уровня HBsAg в течение 96 недель лечения наблюдалось у HBeAg-позитивных больных, особенно при достижении элиминации HBeAg [26]. В нашем исследовании статистический анализ с применением метода непараметрических корреляций не выявил связи между уровнем виремии и содержанием HBsAg, с одной стороны, и длительностью заболевания и возрастом пациентов – с другой. Вирусологический ответ на 48-й неделе противовирусной терапии у всех пациентов (34/36) сопровождался улучшением общего самочувствия, уменьшением слабости, исчезновением чувства тяжести в правом подреберье. Отмечалось достоверное (p < 0,05) снижение биохимической активности до референсных 96 значений и уменьшение степени выраженности фиброза на 1 балл. Хотя при оценке биохимического ответа использовались лабораторные нормы, принятые в ЦМСЧ № 165 ФМБА России, тем не менее у пациентов с вирусологическим ответом активность АЛТ была ниже 30 МЕ/л у мужчин и 19 МЕ/л у женщин, что соответствует международным нормам. При обследовании пациентов с ХГВ, по личным причинам прекративших лечение энтекавиром (таких оказалось большинство из включенных в исследование), на фоне неопределяемого уровня ДНК вируса гепатита B и нормализации активности АЛТ в динамике через 24–48 недель после получения вирусологического ответа у всех было зарегистрировано появление ДНК вируса гепатита B. Средний уровень ДНК вируса гепатита B составил 6400 МЕ/мл, АЛТ – 2 ВГН. В 1 случае рецидива ХГB отмечено повышение уровня фиброза на 1 балл. Эти данные свидетельствуют о необходимости продолжительной супрессии ДНК вируса гепатита B, которую может обеспечить лишь длительный прием энтекавира [26]. В единичных наблюдениях при проведении противовирусной терапии были зарегистрированы незначительные побочные эффекты (головная боль, диспепсия), не потребовавшие отмены энтекавира. Отрицательного влияния препарата на функциональное состояние почек не выяв­ лено. Следует подчеркнуть: у пациентов с ХГВ, получавших энтекавир, наблюдалось также улучшение качества жизни, купирование астенического синдрома, восстановление работоспособности. Кроме того, как отмечают некоторые исследователи, лечение энтекавиром (в сравнении с отсутствием противовирусной терапии) сопряжено со снижением экономического бремени государства в средне- и долгосрочной перспективе, в первую очередь благодаря уменьшению расходов на лечение цирроза печени, осложнений ХГB, а также с уменьшением смертности (в 2,5 раза) у пациентов после трансплантации печени [9]. Лекарственные средства с прямым противовирусным действием – аналоги нуклеозидов и нуклеотидов – рекомендованы в случаях фульминантного гепатита, а их роль в лечении ОГВ с прогредиентным течением не ясна. В качестве иллюстрации опыта такого применения приводим описание нашего наблюдения – случай пациента с ОГВ затяжного течения, угрозой формирования ХГВ, успешно леченного энтекавиром. Оригинальные статьи Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 90–100 Клиническое наблюдение Пациент N., 36 лет, служащий, почетный донор России. HВsAg выявлен при обследовании во время сдачи крови 20.08.2013 (отсутствовал при определении 05.06.2013). Через 3 недели после выявления HВsAg пациент жалоб по-прежнему не предъявлял, физикальное обследование патологии не обнаружило, показатели общего анализа крови и общего анализа мочи, функциональные пробы печени в пределах референсных значений. Вирусологический статус: HВsAg (+), HВeAg (+), anti-HВs (-), antiHВc IgM (-), anti-HBc IgG (-), anti-HВe (-), antiHCV (-), anti-HAV IgM (-), anti-HAV IgG (-), HBV DNA (+), anti-HDV (-), HDV RNA (-). Уровень виремии (ДНК вируса гепатита B) составил 1,0 × 10⁷ ME/мл. На основании данных клинико-лабораторного и вирусологического обследования пациенту был установлен диагноз «ОГВ, фаза иммунной толерантности». Рекомендован клинико-биохимический мониторинг каждые 2 недели. При обследовании 30.09.2013 впервые выявлено повышение АЛТ до 10 ВГН и АСТ до 6 ВГН. Кроме того, пациент отметил появление слабости и тяжести в правом подреберье. Нарастание уровня гиперферментемии (АЛТ 37 ВГН и АСТ 11 ВГН) стало причиной госпитализации в инфекционную больницу, где пациент находился в период с 05.10.2013 до 28.10.2013 с диагнозом «ОГВ средней степени тяжести, безжелтушный вариант». По данным УЗИ органов брюшной полости определялась незначительная гепатомегалия. В стационаре проведена терапия препаратом Фосфоглив с рекомендациями продолжить его прием; при выписке: АЛТ – 12 ВГН, АСТ – 3 ВГН. Однако у пациента сохранялась слабость, появились артралгии и повышение температуры до 37,3 °С. По данным обследования, проведенного 08.11.2013, зарегистрирован повторный эпизод нарастания активности АЛТ до 30 ВГН, АСТ – до 12 ВГН. Уровень HВsAg достигал 46 963 МЕ/мл, уровень ДНК вируса гепатита B – более 1,0 × 10⁸ ME/мл. После повторного курса лечения препаратом Фосфоглив, проведенного в инфекционной больнице (с 14.11.2013 по 25.11.2013), уровень АЛТ снизился до 8 ВГН, АСТ – 3,5 ВГН. Активность γ-глютамилтранспептидазы составила 3 ВГН. На этапе амбулаторного наблюдения у пациента сохранялись жалобы на слабость, боли в коленных и локтевых суставах, повышение температуры до 37,3–37,5 °С. Выявлена урогенитальная инфекция (Mycoplasma hominis), по поводу которой он получал антибактериальную терапию. Кроме того, периодически регистрировали выраженную гиперферментемию (АЛТ 8–11 ВГН, АСТ 5–7 ВГН), высокий уровень виремии (уровень ДНК вируса гепатита B превышал 1,0 × 10⁸ ME/мл), HDV RNA (-), наличие HBeAg и anti-НВс IgМ. И хотя выявление в крови HBsAg (50 995 МЕ/мл – от 05.12.2013) в отличие от HBeAg или ДНК вируса гепатита B не является критерием продолжающейся репликативной активности вируса, однако его длительная циркуляция (тем более в высокой концентрации) указывает на прогредиентное течение ОГВ. Аутоантитела не обнаружены. В анализе от 23.01.2014 в крови выявлена РНК вируса гепатита G. Наличие микст-инфекций (ДНК вируса гепатита B, РНК вируса гепатита G), по нашему мнению, также могло способствовать прогредиентному течению ОГВ. При УЗИ органов брюшной полости отмечена небольшая спленомегалия (площадь селезенки составила 65 см² (норма – до 40 см²)), признаки портальной гипертензии (v. porta – 1,3 см (норма – до 1,2 см), v. lienalis – 1,1 см (норма – до 0,8 см)). По результатам транзиентной эластометрии установлен фиброз II стадии по шкале METAVIR. Полученные данные о наличии портальной гипертензии и фиброза свидетельствовали, прежде всего, о выраженном воспалении (ОГВ), а не о развитии хронического заболевания печени; планировалось повторное обследование в процессе лечения. От проведения противовирусной терапии пациент категорически отказывался. Прием в течение 2 месяцев адеметионина (800–1600 мг/сут), урсокислот (500–750 мг/сут) влияния на уровень виремии и гиперферментемии не оказывал (АЛТ – 10– 19 ВГН, АСТ – 5–7 ВГН). С 12.02.2014 пациентом начат прием энтекавира в дозе 0,5 мг/сут. Через 4 недели противовирусной терапии препаратом из группы аналогов нуклеозидов/нуклеотидов на фоне сохраняющейся гиперферментемии зарегистрировано снижение уровня ДНК вируса гепатита B (на 10⁴) и HBsAg (в 3 раза), а также сероконверсия HBeAg и появление anti-HBe. Отмечалось улучшение общего самочувствия, аппетита, уменьшение слабости, исчезновение болей в суставах, стойкая нормализация температуры. При обследовании от 15.06.2014 (17 недель противовирусной терапии) зарегистрированы нормальные активности АЛТ и АСТ, элиминация HBsAg и неопределяемый уровень ДНК вируса гепатита B, а от 27.10.2014 (33 недели противовирусной терапии) – в крови впервые выявлены anti-HBcIgG. При УЗИ брюшной полости и транзиентной фиброэластометрии патологических отклонений не отмечено. К 42-й неделе противовирусной терапии стали определяться anti-HBs > 10 мМЕ/мл. Полученные результаты противовирусной терапии можно трактовать как клиническую, биохимическую и вирусологическую ремиссию. Противовирусная терапия продолжена до 48 недель. Мельникова Л.И., Ильченко Л.Ю. Опыт применения энтекавира у больных вирусным гепатитом B в условиях амбулаторно-поликлинической службы 97 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 90–100 Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов и финансовой заинтересованности в ходе написания данной статьи. Выделим следующие особенности описанного клинического случая: • диагностика ОГВ в фазу толерантности инфекции, вызванной вирусом гепатита B; • затяжное течение ОГВ – отсутствие в дебюте заболевания anti-HBc IgM (в течение 2 месяцев), их появление во время второго эпизода гиперферментемии и длительная персистенция (более 6 месяцев); • наличие микст-вирусной (ДНК вируса гепатита В, РНК вируса гепатита G) и урогенитальной (Mycoplasma hominis) инфекций, способных индуцировать аутоиммунные проявления (артралгии, субфебрилитет). Однако решить вопрос о роли вирусного гепатита G (ко-инфекция или суперинфекция) не представляется возможным, поскольку определение этого маркера впервые проведено на 4-м месяце заболевания; • выраженность воспалительного процесса в печени у пациента, относящегося к группе риска (донор крови), – раннее появление признаков портальной гипертензии и регистрация по данным инструментальных методов исследования фиброза II стадии (менее 6 месяцев от момента инфицирования вирусом гепатита B), а также регрессия этих признаков на фоне эффективной противовирусной терапии. Таким образом, затяжное течение ОГВ соответствует прогредиентному развитию инфекционного процесса с высокой вероятностью формирования хронического гепатита и обусловлено слабым иммунным ответом, персистенцией вируса гепатита B, высоким уровнем репликации, наличием микст-инфекций. Длительно сохраняющаяся гиперферментемия (до 5–20 ВГН) с высоким уровнем виремии, прогредиентное течение ОГВ диктуют необходимость применения противовирусной терапии. Уже после 17 недель терапии энтекавиром в дозе 0,5 мг отмечена элиминация HBsAg, подавление репликации вируса гепатита B, нормализация клинико-биохимических показателей, на 42-й не- деле противовирусной терапии отмечено появление anti-HBs. Данное наблюдение свидетельствует о том, что энтекавир может применяться не только в тяжелых случаях ОГВ, но и при затяжном течении инфекции. Ранняя диагностика и прогнозирование затяжного течения ОГВ выступают непременным условием для своевременного проведения противовирусной терапии в целях предупреждения хронизации процесса [29]. Длительность курса лечения аналогами нуклеозидов/нуклеотидов еще точно не определена, однако рекомендуется проводить противовирусную терапию не менее 3 месяцев после сероконверсии HBsAg и образования anti-HBs или 12 месяцев после HBeAg-сероконверсии в отсутствие потери HBsAg [14, 16]. Заключение Препарат энтекавир является высокоэффективным и надежным средством, позволяющим добиться подавления репликации вируса при различных формах острого и хронического вирусного гепатита B. После 48 недель применения препарата в нашем исследовании у большинства больных ХГВ, независимо от статуса по HBeAg, получены вирусологический ответ (94,4%) и сероконверсия HBeAg с появлением anti-HBe (83,3%). Развитие вторичной лекарственной резистентности не превышало 2,8%. Вирусологический эффект сопровождался клиническим улучшением и биохимическим ответом. На фоне терапии энтекавиром зарегистрировано достоверное снижение выраженности фиброза печени (на 1 балл) по данным фиброэластометрии. Динамики содержания HBsAg в крови на фоне противовирусной терапии получено не было. Однако относительно быстрое восстановление репликации вируса после отмены препарата обосновывает продолжение терапии на более длительный период, а также необходимость дальнейшей оптимизации выбора существующих схем противовирусной терапии ХГВ ввиду невозможности эрадикации cccDNA существующими методами лечения. Литература 1.Zhou Y, Holmes EC. Bayesian estimates of the evolutionary rate and age of hepatitis B virus. J Mol Evol. 2007;65(2):197–205. 2.Hadziyannis SJ, Papatheodoridis GV. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B: natural history and treatment. Semin Liver Dis. 2006;26(2):130–41. 3.Manesis EK. HBeAg-negative chronic hepatitis B: from obscurity to prominence. J Hepatol. 2006;45(3):343–6. 98 4.Hunt CM, McGill JM, Allen MI, Condreay LD. Clinical relevance of hepatitis B viral mutations. Hepatology. 2000;31(5):1037–44. 5.Fattovich G. Natural history of hepatitis B. J Hepatol. 2003;39 Suppl 1:S50–8. 6.McMahon BJ. Epidemiology and natural history of hepatitis B. Semin Liver Dis. 2005;25 Suppl 1:3–8. 7.Raimondo G, Allain JP, Brunetto MR, Buendia MA, Chen DS, Colombo M, Craxì A, Dona- to F, Ferrari C, Gaeta GB, Gerlich WH, Levrero M, Locarnini S, Michalak T, Mondelli MU, Pawlotsky JM, Pollicino T, Prati D, Puoti M, Samuel D, Shouval D, Smedile A, Squadrito G, Trépo C, Villa E, Will H, Zanetti AR, Zoulim F. Statements from the Taormina expert meeting on occult hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2008;49(4):652–7. doi: 10.1016/j. jhep.2008.07.014. Оригинальные статьи Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 90–100 8.World Health Organization. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection. MARCH 2015. World Health Organization; 2015. 134 p. Available from: www.who. int/about/licensing/copyright_form/en/index.html 9.Воробьев ПА, Чуланов ВП, Телегина ИВ, Борисенко ОВ. Анализ воспринимаемой ценности при реализации стратегии лечения больных хроническим гепатитом В препаратом энтекавира. Инфекционные болезни. 2011;9(3):5–12. 10.Niederau C. Chronic hepatitis B in 2014: great therapeutic progress, large diagnostic deficit. World J Gastroenterol. 2014;20(33):11595–617. doi: 10.3748/wjg.v20.i33.11595. 11.Dooley JS, Look ASF, Burroughs AK, Heathcote EJ, editors. Sherlok's diseases of the liver and biliary system. 12th edition. WILEY-BLACKWELL; 2011. 771 p. 12.Ayoub WS, Keeffe EB. Review article: current antiviral therapy of chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34(10):1145–58. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04869.x. 13.Santantonio TA, Fasano M. Chronic hepatitis B: advances in treatment. World J Hepatol. 2014;6(5):284–92. doi: 10.4254/wjh.v6.i5.284. 14.European Association For The Study Of The Liver. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012;57(1):167–85. doi: 10.1016/j. jhep.2012.02.010. 15.Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology. 2009;50(3):661–2. doi: 10.1002/hep.23190. 16.Liaw YF, Leung N, Kao JH, Piratvisuth T, Gane E, Han KH, Guan R, Lau GK, Locarnini S; Chronic hepatitis B Guideline Working Party of the Asian-Pacific Association for the Study of the Liver. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2008 update. Hepatol Int. 2008;2(3):263–83. doi: 10.1007/s12072-008-9080-3. 17.Koumbi L. Current and future antiviral drug therapies of hepatitis B chronic infection. World J Hepatol. 2015;7(8):1030–40. doi: 10.4254/wjh.v7.i8.1030. 18. Dienstag JL. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med. 2008;359(14):1486–500. doi: 10.1056/NEJMra0801644. 19.Lampertico P, Soffredini R, Vigano` M, Minola E, Cologni G, Rizzi M, Zaltron S, Vavassori A, Castelli F, Angeli E, Gubertini GA, Magni C, Rizzardini G, Testa A, D'Offizi G, Vinci M, Pinzello G, Fatta E, Fargion S, Colombo S, Fracassetti O, Del Poggio P, Coco B, Brunetto MR, Andreoletti M, Colli A, Fasano M, Santantonio T, Colloredo G, Pasulo L, Fagiuoli S, Colombo AE, Bellati G, Milanese M, Strazzabosco M, Pozzi M, Terreni N, Spinzi G, Quagliuolo M, Borzio M, Lunghi G, Facchetti F, Invernizzi F, Colombo M. 5-year entecavir treatment in NUC-naive, field-practice patients with chronic hepatitis B showed excellent viral suppression and safety profile but no prevention of HCC in cirrhotics. J Hepatol. 2013;58(1):S306–7 [abstract 755]. 20.Ye XG, Su QM. Effects of entecavir and lamivudine for hepatitis B decompensated cirrhosis: meta-analysis. World J Gastroenterol. 2013;19(39):6665–78. doi: 10.3748/wjg.v19. i39.6665. 21.Tenney DJ, Rose RE, Baldick CJ, Pokornowski KA, Eggers BJ, Fang J, Wichroski MJ, Xu D, Yang J, Wilber RB, Colonno RJ. Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleoside-naïve patients is rare through 5 years of therapy. Hepatology. 2009;49(5):1503–14. doi: 10.1002/hep.22841. 22.Chen CF, Lee WC, Yang HI, Chang HC, Jen CL, Iloeje UH, Su J, Hsiao CK, Wang LY, You SL, Lu SN, Chen CJ; Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease/Cancer in HBV (REVEAL–HBV) Study Group. Changes in serum levels of HBV DNA and alanine aminotransferase determine risk for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2011;141(4):1240–8. e1–2. doi: 10.1053/j.gastro.2011.06.036. 23.Chan HL, Tse CH, Mo F, Koh J, Wong VW, Wong GL, Lam Chan S, Yeo W, Sung JJ, Mok TS. High viral load and hepatitis B virus subgenotype ce are associated with increased risk of hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol. 2008;26(2):177–82. doi: 10.1200/JCO.2007.13.2043. 24.Chen CJ, Yang HI, Su J, Jen CL, You SL, Lu SN, Huang GT, Iloeje UH; REVEAL-HBV Study Group. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA. 2006;295(1):65–73. 25.Lin CL, Kao JH. Hepatitis B virus genotypes: clinical relevance and therapeutic implications. Curr Hepatitis Rep. 2013;12:124–32. doi: 10.1007/s11901-013-0166-6. 26.Zoulim F, Carosi G, Greenbloom S, Mazur W, Nguyen T, Jeffers L, Brunetto M, Yu S, Llamoso C, Zoulim F, Carosi G, Greenbloom S, Mazur W, Nguyen T, Jeffers L, Brunetto M, Yu S, Llamoso C. Quantification of HBsAg in nucleos(t) ide-naïve patients treated for chronic hepatitis B with entecavir with or without tenofovir in the BE-LOW study. J Hepatol. 2015;62(1):56– 63. doi: 10.1016/j.jhep.2014.08.031. 27. Reijnders JG, Rijckborst V, Sonneveld MJ, Scherbeijn SM, Boucher CA, Hansen BE, Janssen HL. Kinetics of hepatitis B surface antigen differ between treatment with peginterferon and entecavir. J Hepatol. 2011;54(3):449–54. doi: 10.1016/j.jhep.2010.07.046. 28.Громова НИ. Эффективность противовирусной терапии больных ХГВ. Инфекционные болезни. 2012;10(1):15–20. 29.Tillmann HL, Zachou K, Dalekos GN. Management of severe acute to fulminant hepatitis B: to treat or not to treat or when to treat? Liver Int. 2012;32(4):544–53. doi: 10.1111/j.14783231.2011.02682.x. 7.Raimondo G, Allain JP, Brunetto MR, Buendia MA, Chen DS, Colombo M, Craxì A, Donato F, Ferrari C, Gaeta GB, Gerlich WH, Levrero M, Locarnini S, Michalak T, Mondelli MU, Pawlotsky JM, Pollicino T, Prati D, Puoti M, Samuel D, Shouval D, Smedile A, Squadrito G, Trépo C, Villa E, Will H, Zanetti AR, Zoulim F. Statements from the Taormina expert meeting on occult hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2008;49(4):652–7. doi: 10.1016/j. jhep.2008.07.014. 8.World Health Organization. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection. MARCH 2015. World Health Organization; 2015. 134 p. Available from: www.who.int/about/licensing/copyright_form/en/index.html 9.Vorob'ev PA, Chulanov VP, Telegina IV, Borisenko OV. Analiz vosprinimaemoy tsennosti pri realizatsii strategii lecheniya bol'nykh khronicheskim gepatitom B preparatom entekavira [An analysis of the perceived value in realization of treatment strategy using the drug entecavir in patients with chronic hepatitis B]. Infectious Diseases Journal. 2011;9(3):5–12 (in Russian). 10.Niederau C. Chronic hepatitis B in 2014: great therapeutic progress, large diagnostic deficit. World J Gastroenterol. 2014;20(33):11595–617. doi: 10.3748/wjg.v20.i33.11595. 11.Dooley JS, Look ASF, Burroughs AK, Heathcote EJ, editors. Sherlok's diseases of the liver and biliary system. 12th edition. WILEY-BLACKWELL; 2011. 771 p. 12.Ayoub WS, Keeffe EB. Review article: current antiviral therapy of chronic hepatitis B. Ali- References 1.Zhou Y, Holmes EC. Bayesian estimates of the evolutionary rate and age of hepatitis B virus. J Mol Evol. 2007;65(2):197–205. 2.Hadziyannis SJ, Papatheodoridis GV. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B: natural history and treatment. Semin Liver Dis. 2006;26(2):130–41. 3.Manesis EK. HBeAg-negative chronic hepatitis B: from obscurity to prominence. J Hepatol. 2006;45(3):343–6. 4.Hunt CM, McGill JM, Allen MI, Condreay LD. Clinical relevance of hepatitis B viral mutations. Hepatology. 2000;31(5):1037–44. 5.Fattovich G. Natural history of hepatitis B. J Hepatol. 2003;39 Suppl 1:S50–8. 6.McMahon BJ. Epidemiology and natural history of hepatitis B. Semin Liver Dis. 2005;25 Suppl 1:3–8. Мельникова Л.И., Ильченко Л.Ю. Опыт применения энтекавира у больных вирусным гепатитом B в условиях амбулаторно-поликлинической службы 99 Almanac of Clinical Medicine. 2015 August-September; 40: 90–100 ment Pharmacol Ther. 2011;34(10):1145–58. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04869.x. 13.Santantonio TA, Fasano M. Chronic hepatitis B: advances in treatment. World J Hepatol. 2014;6(5):284–92. doi: 10.4254/wjh.v6.i5.284. 14.European Association For The Study Of The Liver. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012;57(1):167–85. doi: 10.1016/j. jhep.2012.02.010. 15.Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology. 2009;50(3):661–2. doi: 10.1002/hep.23190. 16.Liaw YF, Leung N, Kao JH, Piratvisuth T, Gane E, Han KH, Guan R, Lau GK, Locarnini S; Chronic hepatitis B Guideline Working Party of the Asian-Pacific Association for the Study of the Liver. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2008 update. Hepatol Int. 2008;2(3):263–83. doi: 10.1007/s12072-008-9080-3. 17.Koumbi L. Current and future antiviral drug therapies of hepatitis B chronic infection. World J Hepatol. 2015;7(8):1030–40. doi: 10.4254/wjh.v7.i8.1030. 18. Dienstag JL. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med. 2008;359(14):1486–500. doi: 10.1056/NEJMra0801644. 19.Lampertico P, Soffredini R, Vigano` M, Minola E, Cologni G, Rizzi M, Zaltron S, Vavassori A, Castelli F, Angeli E, Gubertini GA, Magni C, Rizzardini G, Testa A, D'Offizi G, Vinci M, Pinzello G, Fatta E, Fargion S, Colombo S, Fracassetti O, Del Poggio P, Coco B, Brunetto MR, Andreoletti M, Colli A, Fasano M, Santantonio T, Colloredo G, Pasulo L, Fagiuoli S, Colombo AE, Bellati G, Mil- anese M, Strazzabosco M, Pozzi M, Terreni N, Spinzi G, Quagliuolo M, Borzio M, Lunghi G, Facchetti F, Invernizzi F, Colombo M. 5-year entecavir treatment in NUC-naive, field-practice patients with chronic hepatitis B showed excellent viral suppression and safety profile but no prevention of HCC in cirrhotics. J Hepatol. 2013;58(1):S306–7 [abstract 755]. 20.Tenney DJ, Rose RE, Baldick CJ, Pokornowski KA, Eggers BJ, Fang J, Wichroski MJ, Xu D, Yang J, Wilber RB, Colonno RJ. Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleoside-naïve patients is rare through 5 years of therapy. Hepatology. 2009;49(5):1503–14. doi: 10.1002/hep.22841. 21.Ye XG, Su QM. Effects of entecavir and lamivudine for hepatitis B decompensated cirrhosis: meta-analysis. World J Gastroenterol. 2013;19(39):6665–78. doi: 10.3748/wjg.v19. i39.6665. 22.Chen CF, Lee WC, Yang HI, Chang HC, Jen CL, Iloeje UH, Su J, Hsiao CK, Wang LY, You SL, Lu SN, Chen CJ; Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease/Cancer in HBV (REVEAL–HBV) Study Group. Changes in serum levels of HBV DNA and alanine aminotransferase determine risk for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2011;141(4):1240–8. e1–2. doi: 10.1053/j.gastro.2011.06.036. 23.Chan HL, Tse CH, Mo F, Koh J, Wong VW, Wong GL, Lam Chan S, Yeo W, Sung JJ, Mok TS. High viral load and hepatitis B virus subgenotype ce are associated with increased risk of hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol. 2008;26(2):177–82. doi: 10.1200/JCO.2007.13.2043. The experience of entecavir use in patients with hepatitis B viral infection on an outpatient basis Mel'nikova L.I. • Il'chenko L.Yu. Aim: To evaluate retrospectively the efficacy and safety of entecavir in treatment-naïve patients with hepatitis B viral infection. Materials and methods: Based on patient medical documentation, we analyzed the results of clinical, virologic and instrumental assessment of 36 patients with chronic hepatitis B, 6 of whom were HBeAg-positive, and 1 had a highly active progression of acute hepatitis B. Duration of entecavir therapy (at a dose of 0,5–1 mg daily) was 48 weeks. Results: In most patients with chronic hepatitis B, treatment with entecavir, regardless of the HBeAg status, promoted a virologic response (94.4%) and HBeAg serum conversion with anti-HBe formation (83.3%), which was associated with a clinical 100 24.Chen CJ, Yang HI, Su J, Jen CL, You SL, Lu SN, Huang GT, Iloeje UH; REVEAL-HBV Study Group. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA. 2006;295(1):65–73. 25.Lin CL, Kao JH. Hepatitis B virus genotypes: clinical relevance and therapeutic implications. Curr Hepatitis Rep. 2013;12:124–32. doi: 10.1007/s11901-013-0166-6. 26.Zoulim F, Carosi G, Greenbloom S, Mazur W, Nguyen T, Jeffers L, Brunetto M, Yu S, Llamoso C, Zoulim F, Carosi G, Greenbloom S, Mazur W, Nguyen T, Jeffers L, Brunetto M, Yu S, Llamoso C. Quantification of HBsAg in nucleos(t) ide-naïve patients treated for chronic hepatitis B with entecavir with or without tenofovir in the BE-LOW study. J Hepatol. 2015;62(1):56– 63. doi: 10.1016/j.jhep.2014.08.031. 27. Reijnders JG, Rijckborst V, Sonneveld MJ, Scherbeijn SM, Boucher CA, Hansen BE, Janssen HL. Kinetics of hepatitis B surface antigen differ between treatment with peginterferon and entecavir. J Hepatol. 2011;54(3):449–54. doi: 10.1016/j.jhep.2010.07.046. 28.Gromova NI. Effektivnost' protivovirusnoy terapii bol'nykh khronicheskim gepatitom B [The efficacy of antiviral therapy in HBV patients]. Infectious Diseases Journal. 2012;10(1):15–20 (in Russian). 29.Tillmann HL, Zachou K, Dalekos GN. Management of severe acute to fulminant hepatitis B: to treat or not to treat or when to treat? Liver Int. 2012;32(4):544–53. doi: 10.1111/j.14783231.2011.02682.x. Mel'nikova Lyubov' Ivanovna – PhD, Head of Department of Infectious Diseases1 Il'chenko Lyudmila Yur'evna – MD, PhD, Professor, Head of Department of Viral Hepatites2 ** 27 km Kievskogo shosse, poselok Instituta poliomielita, poselenie Moskovskiy, Moscow, 142782, Russian Federation. Tel.: +7 (916) 925 66 25. E-mail: [email protected] improvement, normalization of liver enzyme activity, reduction of liver fibrosis by 1 point (assessed by fibroelastometry). There were no changes in serum HBsAg during the antiviral therapy. A clinical case of successful entecavir therapy of hepatitis B viral infection is presented. Conclusion: Entecavir is a highly effective and reliable agent that can suppress viral replication in various forms of acute and chronic hepatitis B viral infection. A relatively rapid recurrence of viral replication after withdrawal of the drug justifies further research to optimize treatment of chronic hepatitis B. Key words: acute hepatitis B, chronic hepatitis B, treatment, entecavir. The Central Medical Unit No. 165 of the Federal Biomedical Agency of Russia; 13G Kashirskoe shosse, Moscow, 115230, Russian Federation 1 Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitides; 27 km Kievskogo shosse, poselok Instituta poliomielita, poselenie Moskovskiy, Moscow, 142782, Russian Federation 2 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 101–108 Оценка эффективности плазмосорбции (Liver Support) при печеночной недостаточности у больных с механической желтухой Фомин А.М. • Лобаков А.И. • Титова Г.В. • Захаров Ю.И. Актуальность. Новые методы экстракорпоральной гемокоррекции и детоксикации при печеночной недостаточности у больных с механической желтухой нуждаются в оценке эффективности и безопасности, особенно на фоне исходной гипокоагуляции и системного введения гепарина. Цель – оценка эффективности плазмосорбции на колонке Plasorba BR-350 при печеночной недостаточности у больных с механической желтухой. Материал и методы. Исследование проведено у 12 пациентов с механической желтухой, развившейся в результате желчнокаменной болезни (возраст больных составил от 47 до 67 лет). Исходный уровень билирубина варьировал от 101,9 до 611 мкмоль/л. Экстракорпоральная гемокоррекция (Liver Support) проведена на аппарате Octo Nova (Asahi Kasei Medical, Япония) с использованием сорбента Plasorba BR-350, созданного на основе анионообменной смолы для выполнения плазмосорбции. Каждому пациенту было проведено 3 процедуры с обработкой 1 объема циркулирующей плазмы за процедуру. При этом одна процедура проводилась непосредственно перед операцией (за 1 день), а две другие – в послеоперационном периоде. Длительность процедуры составляла в среднем 2 часа 5 минут. Скорость кровотока – 130–160 мл/мин. Скорость плазмотока – 25–30 мл/мин. Антикоагуляция проводилась раствором гепарина: магистрали и фильтр промывали 2 литрами физиологического раствора с гепарином из расчета 4000 Ед на 1 л физиологического раствора. Гепарин в дозе 5000 Ед вводился в магистраль болюсом в начале процедуры. Изучали биохимические показатели и показатели коагулограммы пациентов до начала, во время и по окончании процедуры. Результаты. Отмечена тенденция к снижению к концу процедуры уровня общего билирубина, которое составило 18,6 ± 3,8% (p = 0,13), к снижению конъюгированного билирубина – 14,6 ± 6,4% (p = 0,06), неконьюгированного билирубина – 16,9 ± 9,8% (p = 0,17), аспартатаминотрансферазы – 18,67 ± 2,3% (p = 0,077); снижение аланинаминотрансферазы достигло уровня статистической значимости (17,07 ± 3,4%, p = 0,002). При этом другие биохимические показатели существенно не менялись. Изучение динамики гемоглобина, тромбоцитов в процессе лечения не выявило их снижения. Отсутствовала отрицательная динамика по изменению международного нормализованного отношения, активированного частичного тромбопластинового времени, уровня фибриногена, протромбина, антитромбина III. В ходе процедуры плазмосорбции геморрагических осложнений не было ни у одного пациента. Заключение. Плазмосорбция (Liver Support) позволяет корригировать гипербилирубинемию при печеночной недостаточности у больных с механической желтухой, не оказывая существенного влияния на другие биохимические показатели. Благодаря отсутствию геморрагических осложнений во время процедуры и отсутствию изменений в коагулограмме после процедуры данную методику поддержки печени можно рекомендовать пациентам с высоким уровнем билирубина при механической желтухе на этапах подготовки к оперативному разрешению обструкции желчевыводящих путей и в послеоперационном периоде. Ключевые слова: печеночная недостаточность, механическая желтуха, плазмосорбция, Liver Support, экстракорпоральная гемокоррекция. 101 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 101–108 Фомин Александр Михайлович – д-р мед. наук, профессор, руководитель отделения хирургической гемокоррекции и детоксикации1 Лобаков Александр Иванович – д-р мед. наук, профессор, руководитель отделения абдоминальной хирургии, профессор кафедры хирургии факультета усовершенствования врачей1 Титова Галина Васильевна – мл. науч. сотр. отделения хирургической гемокоррекции и детоксикации1 ** 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2–11, Российская Федерация. Тел.: +7 (495) 631 72 19. E-mail: galinatitova@ mail.ru Захаров Юрий Иванович – канд. мед. наук, вед. науч. сотр. отделения абдоминальной хирургии1 ¹ ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2, Российская Федерация 102 С овершенствование методов лечения острой и хронической печеночной недостаточности остается одной из важнейших и актуальных задач современной медицины. Печеночная недостаточность становится причиной смерти около трети больных, страдающих заболеваниями печени [1]. Синдром печеночной недостаточности представляет собой симптомокомплекс, характеризующийся нарушением функций печени в результате острого или хронического повреждения ее паренхимы [1, 2]. Печеночная недостаточность, возникшая вследствие обструкции желчевыводящих путей, – наиболее частое и тяжелое осложнение, выступающее основной причиной летальности больных в послеоперационном периоде. За последние 10 лет прослеживается стойкая тенденция увеличения числа заболеваний, сопровождающихся развитием внепеченочного холестаза. В ближайшие 15 лет прогнозируется рост заболеваемости органов желчевыводящей системы на 30–50%, что объясняется образом жизни и характером питания, наследственными факторами. В Российской Федерации ежегодно количество больных механической желтухой различной этиологии увеличивается на 800 тыс. человек [3]. Длительный анамнез желтухи с высокими значениями билирубина приводит к выраженным функциональным изменениям печени, которые, даже несмотря на декомпрессию желчных ходов, имеют тенденцию к дальнейшему прогрессированию и становятся причиной смерти больных. В послеоперационном периоде значительно повышается риск развития печеночно-почечной недостаточности и синдрома полиорганной недостаточности. Прогрессирование печеночной недостаточности в послеоперационном периоде в 50% случаев служит причиной летального исхода, увеличивая общую летальность до 12,5% [1, 2, 3, 4, 5]. Хирургические вмешательства у больных с механической желтухой, выполняемые по экстренным показаниям, сопровождаются большим числом осложнений, связанных с нарушением в системе гемостаза и повышенной кровоточивостью в месте операции. Летальность в этих случаях достигает 15–30%, что в 4 раза выше, чем в ситуациях, когда удается ликвидировать холестаз до операции или по крайней мере уменьшить его [1, 4, 5, 6]. До настоящего времени продолжается поиск объективных критериев оценки тяжести состояния больных при механической желтухе. Клинические симптомы и общепринятые лабораторные показатели не всегда соответствуют глубине патологического процесса. В 2009 г. на Пленуме правления Ассоциации хирургов-гепатологов России и стран СНГ отмечено, что печеночная недостаточность при механической желтухе чаще носит скрытый характер и редко сопровождается явлениями энцефалопатии в отличие от печеночной недостаточности при циррозе печени. Тогда же Э.И. Гальперин предложил рабочую классификацию печеночной недостаточности, которая, по его мнению, позволяет определить прогноз предстоящей операции и лечебные действия в зависимости от тяжести холестаза [3]. В.Д. Федоров и В.А. Вишневский в 2004 г. предложили свою балльную классификацию печеночной недостаточности при механической желтухе (табл. 1, 2) [3]. В случаях механической желтухи с билирубинемией выше 300 мкмоль/л после декомпрессии желчных протоков патологические изменения в паренхиме печени практически не улучшаются [6]. Основными целями лечения печеночной недостаточности являются замещение и поддержание функции печени, предупреждение или сведение к минимуму развития вторичных осложнений со стороны органов и систем. При этом создаются условия для регенерации поврежденной печени и обеспечивается временное замещение некоторых нарушенных функций печени. Потенциально эффективными методами терапии печеночной недостаточности считаются экстракорпоральные методы лечения, которые стали неотъемлемым компонентом терапии пациентов в критических состояниях. Применение экстракорпоральных методов гемокоррекции при печеночной недостаточности направлено на удаление метаболитов и токсинов из кровотока для предотвращения дальнейшего развития и усугубления печеночной недостаточности. Возможность быстрого восстановления печеночных функций – один из важнейших факторов выживаемости больных при поражении печени. Методы заместительной почечной терапии не нашли широкого применения при печеночной недостаточности, так как существенно не влияют на исход и имеют ряд осложнений. При гемодиализе из кровотока удаляются только водорастворимые токсины с низким молекулярным весом. После процедуры отмечается снижение аммиака в крови, уменьшение степени энцефалопатии, что не влияет на количество Оригинальные статьи Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 101–108 смертельных исходов у больных с печеночной недостаточностью. Применение гемодиализа у больных с тяжелым течением печеночной недостаточности сопровождается значительным количеством осложнений, в том числе гипотонией, плохо поддающейся коррекции [7, 8]. Существенным препятствием к применению гемосорбции становится травма форменных элементов крови, особенно тромбоцитов (снижение количества тромбоцитов может составлять от 15 до 50% от исходного уровня), во время перфузии через сорбент, что создает опасность развития тяжелых осложнений. Плазмаферез уменьшает проявления интоксикации, снижает степень печеночной энцефалопатии, из русла удаляется широкий спектр токсических веществ, включая связанные с альбумином токсины (снижается уровень билирубина, желчных кислот, ароматических аминокислот). Однако проведение плазмообмена требует значительного количества свежезамороженной донорской плазмы и альбумина. Введение свежезамороженной донорской плазмы может привести к развитию трансфузиологических реакций и повышает риск инфицирования больного вирусом гепатита В и С, вирусом иммунодефицита человека, цитомегаловирусом, вирусом герпеса. Плазмосорбция сочетает в себе преимущества, свойственные плазмообмену и гемосорбции, при этом лишена отрицательных факторов воздействия, свойственных этим методикам по отдельности. Метод плазмосорбции позволяет более селективно выводить из крови эндогенные патологические субстанции путем экстракорпорального разделения крови на фракции, выделения плазмы, ее перфузии через сорбент и возврата в кровоток [7, 8]. На этом принципе базируются методы альбуминового диализа и система Prometheus (Fractionated Plasma Separation and Adsorbtion – FPSA). Селективная плазмофильтрация – новый метод экстракорпоральной гемокоррекции, основанный на перфузии крови через фракционаторы плазмы (массообменные устройства с супервысокопоточными мембранами с размером пор от 8 до 30 нм). Преимуществами метода являются эффективное удаление воспалительных медиаторов, молекул, сопоставимых по размеру с альбумином, и сохранение большей части факторов свертывания и фактора роста гепатоцитов. Потенциальной опасностью данной процедуры считается повышение онкотического давления плазмы крови, поступление в сосудистое русло жидкости из тканей с развитием симптомов Таблица 1. Балльная оценка тяжести печеночной недостаточности при механической желтухе (Источник [6]) Показатель Баллы 1 2 3 Длительность желтухи, дни <7 7–14 > 14 Общий билирубин, мкмоль/л < 100 100–200 > 200 Альбумин – глобулиновый коэффициент > 1,2 1,2–0,9 < 0,9 Наличие неврологической симптоматики 0 Слегка выраженная Выраженная Таблица 2. Степень тяжести механической желтухи и исход заболевания (Источник [6]) Степень тяжести Количество баллов Общая летальность, % Легкая 4–5 0 Средняя 6–8 10,5 Тяжелая 9–12 42,9 гиперволемии. Недостатком селективной плазмофильтрации признано незначительное удаление низкомолекулярных веществ с большим объемом распределения (мочевина, креатинин и др.) [5, 8, 9]. Альбуминовый диализ (молекулярная адсорбирующая рециркулирующая система – МАРС) представляет собой метод, предполагающий использование альбумина в диализирующем растворе. Диализ происходит на высокопроницаемой мембране с последующей очисткой альбуминового диализирующего раствора посредством прохождения через активированный уголь, анионообменную смолу и низкопроницаемый диализатор. Примерно у 38% больных наблюдаются регресс печеночной энцефалопатии, снижение уровня билирубина. Кроме того, отмечаются положительная динамика в показателях коагулограммы и стабилизация гемодинамики [2, 6, 10]. Сегодня МАРС считается перспективным направлением в лечении печеночной недостаточности различной этиологии, так как позволяет в течение длительного времени компенсировать функцию печени до восстановления утраченных функций или до подбора оптимального донора, однако это и самый дорогостоящий метод. Технология Prometheus сочетает сепарацию и адсорбцию фракционированной плазмы с гемодиализом. Метод способствует эффективному Фомин А.М., Лобаков А.И., Титова Г.В., Захаров Ю.И. Оценка эффективности плазмосорбции (Liver Support) при печеночной недостаточности у больных с механической желтухой 103 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 101–108 Таблица 3. Исходные клинико-демографические характеристики пациентов с механической желтухой Показатель Значение Всего пациентов (мужчины / женщины) 12 (8/4) Средний возраст, годы* 57 ± 10 Уровень среднего артериального давления, мм рт. ст.* 93,3 ± 10 Средняя длительность желтухи, недели* (минимальное / максимальное значение) 12,3 ± 1,8 (24/4) Диагноз, n Желчнокаменная болезнь. Холедохолитиаз. Холангит. Механическая желтуха 7 Желчнокаменная болезнь. Холедохолитиаз. Механическая желтуха 5 Пациенты на искусственной вентиляции легких, n (% от общего количества больных) 2 (16,6) Степень энцефалопатии, n (% от общего количества больных) легкая 9 (75) средней тяжести 2 (16,6) тяжелая 1 (8,3) Тяжесть состояния по классификации В.Д. Федорова и В.А. Вишневского, среднее количество баллов 7 ± 1 Характер оперативного вмешательства на желчных путях, n (% от общего числа оперативных вмешательств) эндоскопическая папиллосфинктеротомия и эндоскопическая литоэкстракция 6 (50) холедохолитотомия, дренирование холедоха по Керу 5 (41,7) холецистостомия 1 (8,3) Умерли, n (% летальности) * 3 (25) Данные представлены как среднее значение (M) и стандартное отклонение (± m) очищению крови от альбуминсвязанных токсинов. Водорастворимые токсины с низкой и средней молекулярной массой наиболее эффективно удаляются высокопоточным гемодиализом. В отделении хирургической гемокоррекции и детоксикации ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского пациентам с печеночной недостаточностью проводится процедура плазмосорбции (Liver Support) с использованием сорбентов на основе анионообменных смол на аппарате Octo Nova (Asahi Kasei Medical, Япония). Нами было проведено исследование эффективности данной процедуры у больных с печеночной недостаточностью, развившейся 104 вследствие механической непроходимости желчевыводящих путей. Целью работы была оценка эффективности плазмосорбции (Liver Support) при печеночной недостаточности у больных с механической желтухой. Материал и методы Исследование проведено у 12 больных с механической желтухой различного генеза в возрасте от 47 до 67 лет. Средний возраст пациентов составил 57 ± 10 лет (табл. 3). Основной причиной непроходимости желчных путей была желчнокаменная болезнь, осложненная холедохолитиазом. Как следствие, развилась механическая желтуха, сопровождавшаяся полной или частичной непроходимостью желчевыводящих путей, при этом у 7 пациентов был диагностирован острый холангит. Исходный уровень билирубина был от 101,9 до 694 мкмоль/л. Всем больным предстояли операции с целью выполнения билиодигестивных вмешательств. Тяжесть состояния оценивалась по балльной шкале, согласно классификации В.Д. Федорова и В.А. Вишневского (табл. 1, 2, 3, 4). Процедуры Liver Support были проведены на аппарате Octo Nova (Asahi Kasei Medical, Япония) с использованием сорбента Plasorba BR-350. Данный многофункциональный аппарат предназначен для проведения методов заместительной почечной терапии, в том числе плазмосорбции для поддержания функции печени. Принципиальная схема процедуры представлена на рис. 1. Сорбент Рlasorba BR-350 состоит из самой адсорбирующей колонки и фильтра. Сорбционная способность колонки Plasorba BR-350 основана на принципе ионного обмена, аппарат предназначен для удаления билирубина и желчных кислот из крови при печеночной недостаточности различной этиологии [11]. Действующим веществом является дивинилбензола стирол и пропилен, покрытый этиленвиниловым спиртом сополимера. Каждому пациенту было проведено по 3 процедуры плазмосорбции (Liver Support) с обработкой одного объема циркулирующей плазмы. При этом один сеанс проводился непосредственно за 1 день перед операцией, а два других – в раннем послеоперационном периоде. Перерыв между процедурами после операции составил 1–2 дня. Длительность процедуры варьировала от 1 часа 45 минут до 2 часов 5 минут, скорость кровотока – от 130 до 160 мл/мин. Скорость плазмотока поддерживалась на уровне 25–35 мл/мин. Антикоагуляция проводилась раствором гепарина: магистрали Оригинальные статьи Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 101–108 и фильтр промывали 2 литрами физиологического раствора с гепарином из расчета 4000 Ед на 1 литр физиологического раствора, затем вводили 5000 Ед гепарина в магистраль болюсом в начале процедуры. Для оценки эффективности Liver Support нами изучена динамика некоторых биохимических показателей и показателей коагулограммы в ходе процедуры (табл. 4, 5, 6). В начале процедуры проводили забор плазмы перед колонкой Plasorba BR-350 и сразу после нее. Полученные данные обрабатывали при помощи программных пакетов Microsoft Exсel и Statistica v 8.0 с помощью вариационной и параметрической статистики для малых групп. Различия считались достоверными при p < 0,05. Результаты и обсуждение Перед подключением пациента к экстракорпоральному контуру оценивался волемический статус. При явлениях гиповолемии проводилась необходимая инфузионная терапия. Тем не менее примерно на 40-й минуте от начала процедуры у 70% пациентов отмечалось снижение среднего артериального давления до 74/52 мм рт. ст. Гипотензия медикаментозно купировалась путем внутривенного введения растворов хлористого натрия и преднизолона. После окончания процедуры ни у кого из больных гемодинамически значимых нарушений не отмечалось. Что касается эффективности плазмосорбции, установлено снижение уровней общего билирубина на 76,4 ± 15,6%, конъюгированного билирубина на 68,2 ± 18%, неконъюгированного билирубина на 72,5 ± 11,9% (рис. 2). Наибольшая сорбционная емкость колонки отмечалась в первые 20–30 минут процедуры и сохранялась до 60 минут. Далее сорбционная емкость колонки снижалась к концу процедуры. В табл. 5 отражена динамика снижения билирубина, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы после процедуры, при этом другие биохимические показатели существенно не менялись. Наибольшая эффективность процедуры плазмосорбции (Liver Support) отмечена в снижении уровня общего билирубина, прямого и непрямого билирубина, аминотрансфераз. Сорбция прямого и непрямого билирубина происходила практически одинаково. Вместе с тем сорбция неконъюгированного билирубина была на 2,3% выше. Снижение уровней общего белка и альбумина было незначительным и составляло 2–4%. Это имеет принципиальное значение для больных с нарушением синтетической функции Таблица 4. Исходные величины биохимических показателей у пациентов с механической желтухой Показатель* Значение Общий билирубин, мкмоль/л (минимальное / максимальное значение) 384,9 ± 194,99 (101,9 / 611) Общий белок, г/л 53,7 ± 12,66 Альбумин, г/л 27,42 ± 9,17 Холестерин, ммоль/л 4,65 ± 2,9 Холинэстераза, Ед/л 2600 ± 341,5 Данные представлены как среднее значение (M) и стандартное отклонение (± m) * печени. В этом случае нет необходимости вводить раствор альбумина. Наряду со снижением билирубина и его фракций отмечалось уменьшение уровня трансфераз, разницы в снижении уровней аминотрансфераз не отмечено. Уровень щелочной фосфатазы практически не снижался. Процедуры плазмосорбции (Liver Support) не оказывали влияния на уровень электролитов плазмы. В Г 4 Б 5 2 3 А 6 Д Е 1 Рис. 1. Кровь (красная магистраль) от пациента (1) с помощью роликового насоса (2) поступает в плазмофильтр Plasmaflo (3), где происходит отделение плазмы от крови, после чего плазма (желтая магистраль) с помощью роликового насоса (4) проходит через теплообменник (5) в сорбционную колонку Plasorba BR350 (6), далее соединяется с деплазмированной кровью (синяя магистраль) и возвращается обратно к пациенту (1); А, Б, В, Г, Д – датчики давления, Е – фильтр тонкой очистки Фомин А.М., Лобаков А.И., Титова Г.В., Захаров Ю.И. Оценка эффективности плазмосорбции (Liver Support) при печеночной недостаточности у больных с механической желтухой 105 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 101–108 450 В ходе процедур Liver Support не было выявлено геморрагических осложнений ни у одного пациента; показатели коагулограмм до и после процедур существенно не менялись, несмотря на антикоагуляцию гепарином во время процедур (см. табл. 6). В динамике некоторых клинических показателей не было отмечено статистически значимых различий, что, по-видимому, обусловлено малым количеством наблюдений. Однако при анализе предварительных результатов отмечается четкая однонаправленная тенденция к улучшению анализируемых показателей. Мы считаем, что полученные предварительные результаты можно признать удовлетворительными. Исследования продолжаются. Билирубин общий, мкмоль/л 400 Билирубин прямой, мкмоль/л Билирубин непрямой, мкмоль/л 350 АЛТ, Ед/л 300 АСТ, Ед/л 250 200 150 100 50 0 До начала процедуры Через 20 минут Через 60 минут В конце процедуры Рис. 2. Динамика изменения билирубина, аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в ходе процедуры Liver Support Известно, что у больных с печеночной недостаточностью имеются нарушения свертывающей системы крови. В связи с этим мы изучили основные показатели гемостаза в ходе процедуры плазмосорбции. Выводы 1. Процедура Liver Support эффективна при механической желтухе в качестве метода детоксикации и переносится пациентами удовлетворительно. Данный метод может использоваться у пациентов с высоким уровнем билирубина при механической желтухе на этапах подготовки к оперативному разрешению механической желтухи, а также в послеоперационном периоде. Таблица 5. Влияние плазмосорбции на основные биохимические показатели пациентов с механической желтухой Показатель Результаты, средняя величина Процент снижения до процедуры после процедуры Общий билирубин 385 ± 194 273,4 ± 143,9 18,6 ± 3,8 Конъюгированный билирубин, мкмоль/л 200,3 ± 98,3 134,9 ± 64,5 14,6 ± 6,4 Неконъюгированный билирубин, мкмоль/л 185,4 ± 82,4 138,5 ± 80,4 16,9 ± 9,8 Общий белок, г/л 53,8 ± 12,7 52,7 ± 7,8 2,05 ± 0,8 Альбумин, г/л 30,8 ± 9,17 29,6 ± 8,9 3,9 ± 2,4 АЛТ, Ед/л 92,4 ± 8,6 76,62 ± 8,9* 17,07 ± 3,4 АСТ, Ед/л 121,21 ± 40 98,58 ± 7,9 18,67 ± 2,3 Щелочная фосфатаза, Ед/л 135 ± 8,9 133 ± 6,7 1,5 ± 0,9 Калий, ммоль/л 4,3 ± 1,2 4,2 ± 0,8 2,32 ± 1,3 Натрий, ммоль/л 138 ± 12,5 137 ± 10,3 0,72 ± 0,5 АЛТ – аланинаминотрансфераза, АСТ – аспартатаминотрансфераза Данные представлены как среднее значение (M) и стандартное отклонение (± m) * 106 Различия достигли уровня статистической значимости (p = 0,002) Оригинальные статьи Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 101–108 Таблица 6. Влияние плазмосорбции на показатели коагулограммы у пациентов с механической желтухой Показатель Результаты до процедуры после процедуры Международное нормализованное отношение 1,34 1,32 Протромбиновая активность по Квику, % 67,2 68 Активированное частичное тромбопластиновое время, с 41,6 40,2 Фибриноген, г/л 4,12 4,16 Антитромбин III, % 72,5 75,8 2. Вследствие отсутствия геморрагических осложнений у пациентов во время процедуры и отсутствия изменений в коагулограмме после процедуры данную методику поддержки печени можно использовать у больных с печеночной недостаточностью при механической желтухе. 3. В ходе процедуры Liver Support не отмечалось снижения общего белка и альбумина, неизмененными оставались показатели холестерина и холинэстеразы, что подтверждает селективность данного сорбента. Таким образом, благодаря высокому профилю безопасности процедуру Liver Support можно рекомендовать для использования у пациентов с механической желтухой с высокими значениями билирубина плазмы в качестве экстракорпоральной поддержки печени на этапе предоперационной подготовки и послеоперационного ведения после оперативного разрешения холестаза. Литература 1.Ивашкин ВТ. Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей. М.: М-Вести; 2005. 416 с. 2.Гальперин ЭИ, Семендяева МН, Неклюдова ЕА. Недостаточность печени. М.: Медицина; 1978. 328 с. 3.Натальский АА, Тарасенко СВ, Зайцев ОВ, Песков ОД. Современные представления о печеночной недостаточности в хирургии. Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2014;(4):138–47. 4.Иоффе ИВ, Потеряхин ВП. Печеночная недостаточность у больных с механической желтухой неопухолевого генеза. Український журнал клінічної та лабораторної медицини. 2009;4(3):130–2. 5.Фомин АМ, Ладенкова ЛС, Бабушкин ВЮ. Селективная плазмофильтрация при меха- нической желтухе. Эфферентная терапия. 2013;19(1):108–9. 6.Бокерия ЛА, Ярустовский МБ, ред. Руководство по экстракорпоральному очищению крови. М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН; 2009. 468 с. 7.Хорошилов СЕ, Половников СГ, Асташев ВЛ, Скворцов СВ, Кудряшов СК, Хазанов АИ. Острая (молниеносная) и острая/хроническая печеночная недостаточность: возможности коррекции альбуминовым диализом на аппарате MARS. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2007;17(2):57–62. 8.Еремеева ЛФ, Ямпольский АФ. Экстракорпоральные методы лечения у пациентов с печеночно-клеточной недостаточностью. Актуальные проблемы транспортной медицины. 2010;(4):139–49. 9.Соколов АА, Захаров МВ, Бельских АН. Возможности селективной плазмофильтрации при заболеваниях печени. Эфферентная терапия. 2013;19(1):103–4. 10.Хорошилов СЕ, Гранкин ВИ, Скворцов СВ, Пономарев СВ, Кудряшов СК, Хазанов АИ. Лечение острой печеночной и печеночно-почечной недостаточности с применением альбуминового диализа на аппарате MARS. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006;16(2):49–54. 11.Adani GL, Lorenzin D, Currò G, Sainz-Barriga M, Comuzzi C, Bresadola V, Avellini C, Baccarani U. Selective bilirubin removal by plasma treatment with Plasorba BR-350 for early cholestatic graft dysfunction. Transplant Proc. 2007;39(6):1904–6. o pechenochnoy nedostatochnosti v khirurgii [Modern understanding of liver failure in surgery]. Rossiyskiy mediko-biologicheskiy vestnik imeni akademika I.P. Pavlova. 2014;(4):138– 47 (in Russian). 4.Ioffe IV, Poteryakhin VP. Pechenochnaya nedostatochnost' u bol'nykh s mekhanicheskoy zheltukhoy neopukholevogo geneza [Liver insufficiency in patients with mechanical jaundice caused by choledocholithiasis]. Ukrainian Journal of Clinical and Laboratory Medicine. 2009;4(3):130–2 (in Russian). 5.Fomin AM, Ladenkova LS, Babushkin VYu. Selektivnaya plazmofil'tratsiya pri mekhanicheskoy zheltukhe [Coupled plasma filtration adsorption in abdominal severe sepsis]. Efferent Therapy. 2013;19(1):108–9 (in Russian). 6.Bokeriya LA, Yarustovskiy MB, editors. Rukovodstvo po ekstrakorporal'nomu ochishcheniyu krovi [Guidelines for extracorpo- References 1.Ivashkin VT. Bolezni pecheni i zhelchevyvodyashchikh putey: rukovodstvo dlya vrachey [Diseases of the liver and biliary tract: a guide for doctors]. Moscow: M-Vesti; 2005. 416 p. (in Russian). 2.Gal'perin EI, Semendyaeva MN, Neklyudova EA. Nedostatochnost' pecheni [Liver failure]. Мoscow: Меditsina; 1978. 328 p. (in Russian). 3. Natal'skiy AA, Tarasenko SV, Zaytsev OV, Peskov OD. Sovremennye predstavleniya Фомин А.М., Лобаков А.И., Титова Г.В., Захаров Ю.И. Оценка эффективности плазмосорбции (Liver Support) при печеночной недостаточности у больных с механической желтухой 107 Almanac of Clinical Medicine. 2015 August-September; 40: 101–108 real blood purification]. Moscow: NTsSSKh im. A.N. Bakuleva RAMN [Bakulev Scientific Center for Cardiovascular Surgery]; 2009. 468 p. (in Russian). 7.Khoroshilov SE, Polovnikov SG, Astashev VL, Skvortsov SV, Kudryashov SK, Khazanov AI. Ostraya (molnienosnaya) i ostraya/khronicheskaya pechenochnaya nedostatochnost': vozmozhnosti korrektsii al'buminovym dializom na apparate MARS [Acute (lightning) and acute / chronic liver failure: the possibility of correction for albumin dialysis unit MARS]. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2007;17(2):57–62 (in Russian). 8. Eremeeva LF, Yampol'skiy AF. Ekstrakorporal'nye metody lecheniya u patsientov s pechenochno-kletochnoy nedostatochnost'yu [Eхtracorporal methods of treatment in patients with hepatocellular insufficiency]. Actual problems of transport medicine. 2010;(4):139–49 (in Russian). 9. Sokolov AA, Zakharov MV, Bel'skikh AN. Vozmozhnosti selektivnoy plazmofil'tratsii pri zabolevaniyakh pecheni [Possibilities of selective plasma component exchange in treatment of liver diseases]. Efferent Therapy. 2013;19(1):103–4 (in Russian). 10. Khoroshilov SE, Grankin VI, Skvortsov SV, Ponomarev SV, Kudryashov SK, Khazanov AI. Lechenie ostroy pechenochnoy i pechenochno-pochechnoy nedostatochnosti s primeneniem al'buminovogo dializa na apparate MARS [Treatment of acute hepatic and renal failure with albumin dialysis MARS on the unit]. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2006;16(2):49–54 (in Russian). 11.Adani GL, Lorenzin D, Currò G, Sainz-Barriga M, Comuzzi C, Bresadola V, Avellini C, Baccarani U. Selective bilirubin removal by plasma treatment with Plasorba BR-350 for early cholestatic graft dysfunction. Transplant Proc. 2007;39(6):1904–6. The efficacy of plasma sorption (Liver Support) in liver failure in patients with mechanical jaundice Fomin A.M. • Lobakov A.I. • Titova G.V. • Zakharov Yu.I. Background: New methods of extracorporeal hemocorrection and detoxification in liver failure of patients with mechanical jaundice need an assessment of their efficacy and safety, especially with consideration of baseline hypocoagulation and systemic heparin administration. Aim: To assess the efficacy of plasma sorption with Plasorba BR-350 in liver failure patients with mechanical jaundice. Materials and methods: The study was conducted in 12 patients (aged from 47 to 67 years) with mechanical jaundice as a consequence of biliary obstruction (choledocholithiasis). At baseline, total bilirubin level was from 101.9 to 611 µmol/l. Extracorporeal hemocorrection (The Liver Support procedures) was carried out with the Octo Nova device (Asahi Kasei Medical, Japan) and Plasorba BR-350 sorbent based on anion-exchange resin for plasma sorption. Each patient had three procedures with one circulation plasma volume being processed per procedure, where one procedure was carried out preoperatively (one day before the operation), and another two postoperatively. Duration of a procedure averaged to 2 hrs 05 min. The blood flow rate was 130–160 ml/min, the plasma flow rate 25–30 ml/min. Anticoagulation was ensured by washing the bloodlines and a sorbent column with 2 L heparinized normal saline (4,000 units per 1 L). Heparin at a dose of 5,000 units was injected intravenously at the beginning of a procedure. Blood chemistry and coagulation parameters 108 were measured prior, during and upon termination of a procedure. Results: By the end of the procedure, there was a trend towards decrease in total bilirubin level by 18.6 ± 3.8% (p = 0.13), conjugated bilirubin by 14.6 ± 6.4% (p = 0.06), unconjugated bilirubin by 16.9 ± 9.8% (p = 0.17), and aspartate aminotransferase by 18.67 ± 2.3% (p = 0.077), with a statistically significant decrease in alanine aminotransferase 17.07 ± 3.4% (p = 0.002). Other blood chemistry parameters did not show any changes. There were no changes in hemoglobin and platelets throughout the study and no negative changes in the international normalized ratio, activated partial thromboplastin time, and fibrinogen, prothrombin, and anti-thrombin III levels. During hemosorption procedures no bleeding complications were noted in any patient. Fomin Aleksandr Mikhaylovich – MD, PhD, Professor, Head of Department of Surgical Hemocorrection and Detoxification1 Lobakov Aleksandr Ivanovich – MD, PhD, Professor, Head of Department of Abdominal Surgery; Chair of Surgery, Postgraduate Training Faculty1 Titova Galina Vasil'evna – Junior Research Fellow, Department of Surgical Hemocorrection and Detoxification1 ** 61/2–11 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation. Tel.: +7 (495) 631 72 19. E-mail: [email protected] Zakharov Yuriy Ivanovich – PhD, Leading Research Fellow, Department of Abdominal Surgery1 Conclusion: Plasma sorption (Liver Support) allows for correction of hyperbilirubinemia in liver failure patients with mechanical jaundice without a significant influence on other blood chemistry parameters. Due to the absence of bleeding complications during the procedure and lack of changes in the coagulogram after the procedure, this method of the liver support can be recommended for patients with high bilirubin levels in mechanical jaundice during preparation for surgical treatment for the bile ducts obstruction and postoperatively. Key words: liver failure, mechanical jaundice, plasma sorption, Liver Support, extracorporeal hemocorrection. Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI); 61/2 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation 1 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 109–116 Возможности лапароскопии при лечении ахалазии кардии Аллахвердян А.С. • Мазурин В.С. • Фролов А.В. • Анипченко Н.Н. Аллахвердян Александр Сергеевич – д-р мед. наук, профессор, гл. науч. сотр., руководитель НПЦ «Видеоэндоскопическая и малоинвазивная хирургия», профессор кафедры онкологии и торакальной хирургии факультета усовершенствования врачей1 ** 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2–15, Российская Федерация. Тел.: +7 (495) 631 73 24. E-mail: [email protected] Мазурин Валентин Сергеевич – д-р мед. наук, профессор, заведующий хирургическим торакальным отделением, заведующий кафедрой онкологии и торакальной хирургии факультета усовершенствования врачей1 В статье представлены возможности и результаты лапароскопической эзофагокардиомиотомии и лапароскопической трансхиатальной экстирпации пищевода без доступа «рука помощи» при ахалазии кардии. Всего подобные операции были выполнены соответственно в 196 и 31 случае из 423. Отмечено минимальное количество рецидивов заболевания после лапароскопической эзофагокардиомиотомии по предложенной методике (менее 2,3%). Все случаи рефлюкс-эзофагита были выявлены после эзофагокардиомиотомии с фундопликацией по Дору. После кардиодилатации рецидивы заболевания были зарегистрированы у 57% больных. Показаны преимущества лапароскопического доступа при выполнении эзофагэктомии и на клиническом примере проанализированы технические особенности данной операции. Проведен анализ использования принципов Fast track хирургии у данной категории больных. Их применение позволяет на 40% сократить сроки пребывания больных в стационаре. Ключевые слова: ахалазия кардии, лапароскопическая эзофагокардиомиотомия, лапароскопическая трансхиатальная эзофагэктомия, Fast track хирургия. Фролов Алексей Владимирович – мл. науч. сотр. хирургического торакального отделения1 Анипченко Наталья Николаевна – врач отделения анестезиологии1 А ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2, Российская Федерация 1 халазия кардии составляет от 3,1 до 20% всех заболеваний пищевода. Ее лечение направлено на устранение барьера в виде нераскрывающегося нижнего пищеводного сфинктера. Фармакотерапия ахалазии кардии имеет только вспомогательное значение. Вопрос о преимуществе кардиодилатации или кардиомиотомии до настоящего времени не решен. Главными доводами сторонников кардиодилатации являются вполне удовлетворительная переносимость процедуры подавляющим большинством больных, ее экономичность и относительная безопасность. Большое число исследователей считают, что лечение практически всех больных ахалазией кардии целесообразно начинать с кардиодилатации [1]. Иными словами, показаниями к ее проведению служат как выявленная впервые ахалазия кардии 1-го и 2-го типов, так и рецидив после первичного лечения этим методом. При этом неоспорим тот факт, что в отдаленные сроки (свыше 5–10 лет) после кардио­дилатации практически все больные ахалазией кардии повторно обращаются с более тяжелыми проявлениями заболевания. Большинство авторов отдают предпочтение внеслизистой эзофагокардиомиотомии по методике Геллера, выполняя это вмешательство лапароскопически [2, 3, 4]. Летальность при 109 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 109–116 Таблица 1. Локализация миотомных разрезов на пищеводе Локализация миотомных разрезов на пищеводе Доступы, n (%) Общее количество больных, n (%) лапаротомия лапароскопия Передняя стенка 8 (11,6) 11 (5,6) 19 (7,2) Боковая стенка 61 (88,4) 126 (65,3) 187 (70,6) Задняя стенка – 59 (30,1) 59 (22,3) Всего 69 (26) 196 (74) 265 (100) (лапаротомия / лапароскопия с ручным доступом в сочетании с открытым шейным доступом) [3, 6, 7, 8]. Современные научные и технические возможности хирургии уже позволяют выполнять видеоассистированные экстирпации пищевода после предшествовавших операций в брюшной полости, в том числе эзофагокардиомиотомии. Однако при подобных операциях до сих пор не внедрены принципы Fast track хирургии (хирургии быстрого выздоровления) в отличие от хирургии многих других разделов [9]. Цель работы – анализ возможностей и результатов лапароскопических операций при лечении ахалазии кардии с использованием принципов Fast track хирургии. Материал и методы I II III Рис. 1. Этапы оригинальной неполной фундопликации на 310–330°: I – этап мобилизации дна желудка; II – формирование швов, фиксирующих манжету; III – окончательный вид фундопликационной манжеты с возрастанием степени окутывания пищевода * Аллахвердян А.С., Мазурин В.С., Титов А.Г., Ахмедов М.Г. Cпособ фундопликации. Патент Российской Федерации на изобретение № 2371108 от 27.10.2009. 110 данном типе операции составляет в среднем 1,5–3%. У 60–85% больных удается добиться отличных и хороших результатов. Частота рецидивов составляет, по данным литературы, не более 30–60%. Основной недостаток операций типа Геллера – развитие у значительной части оперированных больных рефлюкс-эзофагита за счет снижения внутрипросветного давления в зоне нижнего пищеводного сфинктера. С целью профилактики рефлюкс-эзофагита необходимо дополнять эзофагокардиомиотомию фундопликацией [2, 3, 4]. Стандартным при операции Геллера по поводу ахалазии кардии является выполнение фундопликации по Дору. Эффективность видеоассистированных экстирпаций пищевода позволяет рассматривать их как операции выбора при осложненном течении заболевания. Возможны два варианта доступов при подобных операциях: трехзональные (лапаротомия / лапароскопия с ручным доступом (англ. hand-assisted – «рука помощи») в сочетании с торакоскопией и открытым шейным доступом) [2, 5, 6] и двухзональные В нашей клинике в 1996–2014 гг. было проведено лечение 422 больных ахалазией кардии. У 207 (49,1%) из них лечение было начато с курсовой кардиодилатации. Операция эзофагокардиомиотомии была выполнена 265 (62,8%) пациентам, в том числе в качестве первого метода лечения – 187 (44,3%). Лапароскопически эта операция была выполнена в 74% (196 из 265) случаев. По мере накопления клинического материала локализация миотомного разреза менялась от передней стенки пищевода до задней (табл. 1). В последнее время мы предпочитаем выполнять заднюю эзофагокардио­ миотомию по оригинальной методике*. Неполная косая заднебоковая протяженная фундопликация по оригинальной методике (на 270–320°) выполнена в 64,9% (172 из 265), по Дору – в 32,1% (85 из 265), по Ниссену – 1,5% (4 из 265), циркулярная ненатяжная фундопликация по оригинальной методике – 2,6% (7 из 265). В 20,8% (55 из 265) случаев были выполнены симультанные операции: 1 гастродуоденопластика, 52 холецистэктомии, 2 парциальные резекции желудка по поводу лейомиомы. Эзофагокардиомиотомию (протяженностью 10 см) чаще всего дополняем неполной косой заднебоковой протяженной фундопликацией. После эзофагокардиомиотомии перемещаем заднюю стенку дна желудка позади пищевода. Начинаем формирование фундопликационной манжеты с фиксацией ее верхней части к боковым стенкам пищевода, одномоментно прошиваем ножки диафрагмы с образованием радиуса между краями манжеты 140–160°. Нижнюю часть фундопликационной манжеты на уровне кардии фиксируем к передней стенке пищевода с обеих сторон с образованием радиуса между краями Оригинальные статьи Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 109–116 Таблица 2. Распределение больных в зависимости от показаний к эзофагэктомии Показания к операции Доступ, n Общее количество больных, n (%) «открытый» лапароскопический Подозрение на малигнизацию 2 – 2 (6,5) Рецидив после кардиодилатации 11 1 12 (38,7) Рецидив после эзофагокардиомиотомии 6 3 9 (29) Легочные осложнения 6 2 8 (25,8) Итого 25 6 31 манжеты 30–50°, левую сторону манжеты удлиняем и фиксируем с малой кривизной желудка (рис. 1). Одновременная фиксация верхней части манжеты к пищеводу и диафрагме предотвращает миграцию манжеты в плевральную полость. Кроме того, фиксация манжеты к пищеводу и желудку препятствует ее соскальзыванию и возникновению симптома «телескопа». Укрытие слизистой пищевода стенкой желудка уменьшает количество осложнений, позволяет начать более раннее питание больных и их раннюю реабилитацию. Формирование косой парциальной манжеты способствует уменьшению количества послеоперационных дисфагий и рецидивов гастроэзофагеального рефлюкса. Даже при возникновении дисфагии достаточно однократного бужирования. Наибольшие трудности представляет сочетание ахалазии кардии с тяжелым пептическим, эрозивно-язвенным рефлюкс-эзофагитом и выраженной атонией пищевода. В этих случаях показана экстирпация (эзофагэктомия) или субтотальная резекция пищевода с одномоментной эзофагопластикой. Прочие типы оперативных вмешательств в подобной ситуации, как правило, малоэффективны. Прогностическое значение мегаэзофагуса определяется в первую очередь не прогрессированием дисфагии, а риском развития тяжелой аспирационной пневмонии (рис. 2). В этих случаях целесообразна эзофагэктомия или субтотальная резекция пищевода с одномоментной эзофагопластикой. При соответствующих показаниях 31 (11,3%) больному ахалазией кардии была выполнена эзофагэктомия с одномоментной пластикой. Бóльшая часть больных была прооперирована «открытым» лапаротомным трансхиатальным доступом в сочетании с чресшейным доступом. Шестерым (19,4%) пациентам из 31 эта операция была выполнена лапароскопическим трансхиатальным доступом в сочетании с чресшейным. Минилапаротомия для «руки помощи» не использовалась. Во всех случаях мы имели дело с ахалазией кардии IV степени. В 2 случаях данная операция была выполнена при подозрении на злокачественную трансформацию, у 21 больного – при рецидивах ахалазии кардии (12 – после кардиодилатации, 9 – после эзофагокардиомиотомии), в 8 случаях – в связи с бесперспективностью органосохраняющего лечения на фоне легочных осложнений, связанных с хронической аспирацией (табл. 2). В половине случаев «лапароскопической» эзофагэктомии предшествовала операция Рис. 2. «Баллонное» расширение пищевода (мегаэзофагус) при запущенной ахалазии кардии, осложненной хроническим бронхитом; стрелками указан контур расширенного пищевода в средостении Аллахвердян А.С., Мазурин В.С., Фролов А.В., Анипченко Н.Н. Возможности лапароскопии при лечении ахалазии кардии 111 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 109–116 эзофагокардиомиотомии, причем у 1 больного это вмешательство было ранее выполнено лапаротомным доступом. Лапароскопическая трансхиатальная экстирпация пищевода требует значительной профессиональной подготовки хирургов, а также преодоления определенных анестезиологических трудностей. Эта операция сопровождается продолжительным напряженным карбоксилапаромедиастинумом, что приводит к значительным патофизиологическим изменениям гемодинамики: снижению преднагрузки сердца за счет сдавления нижней полой вены и уменьшения венозного возврата, снижению сердечного и ударного индексов, приросту общего периферического сосудистого сопротивления; стимуляция симпатической нервной системы обусловливает повышение среднего артериального давления и частоты сердечных сокращений. Тракция перикарда лапароскопом и манипулятором в сочетании с карбоксилапаромедиастинумом часто вызывает нарушения сердечного ритма с соответствующей медикаментозной терапией и гипотензию, что определяет необходимость инфузии кардиовазотонических средств. Карбоксилапаромедиастинум сопровождается интраоперационным развитием рестриктивного синдрома и гиперкапнии, требующих адекватной коррекции параметров искусственной вентиляции легких. Гиперкапния и изменения кислотно-щелочного равновесия определяют потребность больных в послеоперационной протективной искусственной вентиляции легких до нормализации газового состава крови. В нашей клинике при выполнении лапароскопических вмешательств мы используем принципы Fast track хирургии, что предполагает: 1) обучение пациента – его информирование о предстоящих медицинских процедурах, операции, послеоперационном периоде, преимуществах программы Fast track; 2) отсутствие ограничения питания до операции. Учитывая, что удлинение периода голодания со снижением рН желудочного содержимого увеличивает риск аспирации, пациенту в течение ночи разрешается пить до 400 мл прозрачной жидкости (вода, светлый яблочный сок, сладкий чай, сладкий черный кофе), так как данный объем не увеличивает риск аспирационных осложнений во время интубации. С применением принципов доказательной медицины продемонстрировано, что дооперационное голодание существенно снижает резервы гликогена в печени и вызывает послеоперационную 112 устойчивость к инсулину. Результатом этого становится уменьшение восстановительных ресурсов организма. Таким образом, обосновано применение 150 мл декстрозы (глюкозы) за 2 ч до операции, что также способствует уменьшению чувства голода, жажды, дискомфорта, утомления, а следовательно, и стрессовой реакции. Уменьшение выраженности страха в результате выброса эндогенных опиоидов, в свою очередь, приводит к снижению интраоперационной потребности в гипнотиках и опиоидных анальгетиках; 3) отказ от механической подготовки кишечника к операции; 4) отказ от премедикации; 5) использование комбинированной общей анестезии (пропофол в сочетании с севофлураном и фентанилом, рокурония бромид), протективная искусственная вентиляция легких, раннюю экстубацию (чаще всего на операционном столе), при необходимости применение сугаммадекса, применение принципов мультимодального обезболивания с целью снижения потребности в опиоидных анальгетиках в послеоперационном периоде; 6) строго контролируемый объем и состав периоперационной инфузии, согревание растворов; 7) профилактику гипотермии пациента; 8) отказ от рутинного использования назогастрального зонда; 9) раннее удаление мочевого катетера; 10) раннее начало послеоперационного перорального питания; 11) раннюю мобилизацию больного. Результаты Рецидив дисфагии в отдаленном периоде был выявлен у 6 (2,3%) из 265 пациентов, перенесших операцию эзофагокардиомиотомии. Рецидивы наступали в сроки более 10 лет после операции только у больных ахалазией кардии IV степени. Явления дисфагии I степени наблюдались у 3 из 6 больных и не требовали специальных лечебных мероприятий. Рефлюкс-эзофагит через 6–12 месяцев развился у 2,6% (7 из 265) больных, причем у всех этих пациентов была выполнена фундопликация по Дору. В группе больных с ахалазией кардии III степени дисфагия в отдаленном периоде не зарегистрирована. У всех больных (103 из 265) при ахалазии III–IV степени наблюдалось сокращение просвета пищевода. Следует отметить, что из 207 больных, которым изначально проводилась курсовая кардиодилатация, рецидивы заболевания были Оригинальные статьи Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 109–116 Рис. 3. Рентгенограмма пищевода больной Б. до операции Рис. 4. Рассечение спаек в зоне предшествовавшей операции выявлены у 118 (57%). Большинству больных этой группы – 71 (60,1%) – в последующем была выполнена операция эзофагокардиомиотомии. У 33 (28%) пациентов лечение продолжено путем кардиодилатации. В 14 (11,9%) случаях в последующем была выполнена пластика пищевода (табл. 3). Всего по поводу рецидива дисфагии после эзофагокардиомиотомии оперировано 17 больных. Девятерым пациентам, ранее оперированным по различным методикам без адекватной антирефлюксной операции, в связи с рецидивом заболевания на фоне пептического эзофагита, была выполнена экстирпация пищевода. В 8 случаях проведена релапароскопия, повторная эзофагокардиомиотомия с фундопликацией. Рецидив дисфагии после операции эзофагокардиомиотомии, выполненной в нашей клинике, был отмечен в 1 случае. Наш опыт позволяет утверждать, что при адекватной проходимости в зоне кардии после операции эзофагокардиомиотомии в сочетании с «надежной» фундопликацией чаще всего происходит восстановление тонуса пищевода и значительное сужение его просвета даже при наличии значительного расширения просвета пищевода. Послеоперационные осложнения отмечены всего у 3 (9,7%) больных после «открытых» операций: в 1 случае развилась послеоперационная пневмония, в 1 – нагноение послеоперационной раны и еще в 1 – локальная несостоятельность пищеводного анастомоза (заживление сформировавшегося свища произошло в течение 4 недель). Рис. 5. Мобилизация нижнегрудного отдела пищевода Клинический пример Больная Б., 45 лет, госпитализирована в клинику в октябре 2014 г. с диагнозом «ахалазия кардии IV степени. Состояние после лапароскопической кардиомиотомии и фундопликации по Дору (в сентябре 2004 г.). Хронический калькулезный холецистит». Жалобы при поступлении: нарушение прохождения твердой пищи, дурной запах изо рта, срыгивание съеденной пищей при наклонах туловища, частые эпизоды приступов кашля со зловонной мокротой. Из анамнеза: в сентябре 2004 г. была оперирована в ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского по поводу ахалазии кардии IV степени в объеме лапароскопической кардиомиотомии и фундопликации по Дору. Отмечала незначительное улучшение состояния в период 2004–2005 гг. В последующем беспокоило нарастание явлений дисфагии и регургитации, Таблица 3. Непосредственные результаты операции эзофагэктомии Показатель Доступ «открытый» лапароскопический Cредняя продолжительность операции, мин 283 312 Продолжительность искусственной вентиляции легких после операции, мин 453 192 Средняя продолжительность нахождения в реанимации, ч 18 17 Начало энтерального питания после операции, сут 7 5 Средний послеоперационный койко-день 12,7 7,3 Осложнения, % 9,7 – Аллахвердян А.С., Мазурин В.С., Фролов А.В., Анипченко Н.Н. Возможности лапароскопии при лечении ахалазии кардии 113 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 109–116 Рис. 6. Лапаро-трансхиатальная мобилизация пищевода в средостении Рис. 7. Формирование желудочного трансплантата из большой кривизны возникли частые обострения хронического трахеобронхита. При данной госпитализации был выявлен мегаэзофагус (рис. 3) с наличием большого количества остаточной пищи при попытке эзофагоскопии натощак и диагностирован хронический калькулезный холецистит вне обострения. 15.10.2014 больной была выполнена лапароскопическая трансхиатальная экстирпация пищевода с симультанной холецистэктомией. В условиях общей комбинированной анестезии с искусственной вентиляцией легких по передней срединной линии в параумбиликальной области установлен лапаропорт 10 мм, наложен пневмоперитонеум 12 мм рт. ст. После ревизии брюшной полости лапаропорты были расположены по схеме: 10 мм – в левом мезогастрии по среднеключичной линии, в правом подреберье по переднеподмышечной линии; 12 мм – в правом мезогастрии по среднеключичной линии, 5 мм – в левом подреберье по переднеподмышечной линии. Был выявлен распространенный спаечный процесс в верхнем этаже брюшной полости, более выраженный между левой долей печени и проксимальным отделом желудка (рис. 4) в зоне предыдущей операции и в области двенадцатиперстной кишки и желчного пузыря. Обнаружено также, что большая кривизна вовлечена в рубцово-воспалительный процесс в области ворот селезенки и левой ножки диафрагмы. Рассечены спайки, малый сальник. Выделены ножки диафрагмы, пищевод мобилизован в средостении до уровня нижней легочной вены (рис. 5). Мобилизованы дно и задняя стенка желудка с пересечением левых желудочных и желудочно-сальниковых артерий и вен. Далее мобилизована большая кривизна желудка с сохранением сосудистой аркады на правых 114 Рис. 8. Извлечение пищевода и аборального конца желудочного трансплантата на шею желудочно-сальниковых сосудах. Большой сальник не иссекался. Мобилизация желудка позволила произвести дополнительную тракцию пищевода в брюшную полость (при избытке его длины почти вдвое по отношению к норме) и завершить мобилизацию грудного отдела пищевода до уровня средней трети трахеи (рис. 6). При этом лапароскоп и манипуляторы хирурга вводились в средостение трансхиатально через лапаропорты, установленные в мезогастрии и срединно. Тракция перикарда в сторону грудины осуществлялась лапароскопом и одним из манипуляторов. Вторым 5 мм манипулятором (ультразвуковыми ножницами) осуществлялась мобилизация пищевода. Через лапаропорт в левом подреберье производилась тракция пищевода каудально вправо или влево. С целью постоянного визуального контроля при мобилизации пищевода положение активных манипуляторов зеркально менялось, и диссекция осуществлялась при отведении пищевода в средостении под различными углами 10 мм манипулятором, которым одновременно осуществлялась тракция перикарда в сторону грудины. Далее был сформирован изоперистальтический трансплантат из большой кривизны желудка (рис. 7). При этом была иссечена малая кривизна с формированием желудочного стебля шириной около 3 см без отсечения кардии. Выполнена холецистэктомия. Левосторонним чресшейным доступом был мобилизован шейный и верхнегрудной отдел пищевода до уровня трахеального сегмента. Для временной герметизации шейного доступа использовались марлевые тампоны. Из лапароскопического доступа был осуществлен контроль полноты мобилизации пищевода и гемостаза в средостении. Оригинальные статьи Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 109–116 Затем пищевод был извлечен на шею с одномоментным смещением в его ложе желудочного трансплантата (рис. 8). Через шейный доступ была иссечена кардия желудка и отсечен пищевод на 3 см ниже устья. Сформирован двухрядный эзофагогастроанастомоз «конец в конец». Операция завершена дренированием брюшной полости и шеи. Общее время операции составило 6 ч 45 мин. В послеоперационном периоде проводилась искусственная вентиляция легких в течение 12 часов. Спустя 20 часов после операции больная была переведена в общую палату, а спустя сутки после операции она передвигалась по палате с помощью сиделки. Послеоперационный период протекал без осложнений (рис. 9). Энтеральное питание было начато на 5-е сутки после контрастного рентгеновского исследования (рис. 10). Больная выписана из стационара на 8-е сутки. Спустя 3 месяца после операции признаки дисфагии, регургитации отсутствуют, нет клинических проявлений хронического трахеобронхита. Заключение Трансхиатальная экстирпация пищевода с одномоментной заднемедиастинальной эзофагопластикой изоперистальтической желудочной трубкой и пищеводным анастомозом на шее – операция выбора у больных с ахалазией кардии IV стадии при рецидивах болезни и угрозе легочных осложнений и малигнизации. Эта операция может выполняться без использования минилапаротомных доступов и является достаточно безопасной. Среди очевидных преимуществ выполнения экстирпации пищевода посредством лапароскопического трансхиатального доступа назовем четкость визуализации, хороший контроль гемостаза, удобство мобилизации желудка и пищевода. К относительным недостаткам можем отнести продолжительный напряженный карбоксилапаромедиастинум, который определяет необходимость проведения послеоперационной искусственной вентиляции легких (в течение 5–18 часов) до нормализации газового состава крови. В качестве положительных моментов следует также отметить раннюю активизацию больных в послеоперационном периоде, сокращение сроков стационарного лечения. Подбор методов анестезии, минимально инвазивных способов оперативного лечения, оптимального контроля боли и активного послеоперационного восстановления (в том числе ранние пероральное питание и мобилизация) в Fast track хирургии уменьшает стрессовые реакции и дисфункцию органов, значительно сокращая время, необходимое для полного восстановления. Рис. 9. Больная Б. на 4-е сутки после операции В наибольшей степени принципам Fast track хирургии соответствует применение именно лапароскопических технологий. Таким образом, современные возможности видеоэндоскопической хирургии позволяют расширить показания к лечению ахалазии кардии при наличии осложнений и тяжелой сопутствующей патологии, то есть достичь полного контроля над заболеванием. А Б В Аллахвердян А.С., Мазурин В.С., Фролов А.В., Анипченко Н.Н. Возможности лапароскопии при лечении ахалазии кардии Г Рис. 10. Рентгенограммы «искусственного» пищевода на 5-е сутки после операции: А и Б – зона пищеводножелудочного соустья на шее, В и Г – желудочный трансплантат в нижнегрудном отделе и ниже диафрагмы 115 Almanac of Clinical Medicine. 2015 August-September; 40: 109–116 Литература 1.Черноусов АФ, Андрианов ВА, Гаджиев АН, Ручкин ДВ. Хирургическое лечение нервно-мышечных заболеваний пищевода. Анналы хирургии. 2001;(1):35–8. 2.Оскретков ВИ, ред. Видеоэндоскопическая хирургия пищевода. Барнаул: Аз Бука; 2004. 159 с. 3.Шептулин АА, Трухманов АС. Новое в диагностике и лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и ахалазии кардии. Клиническая медицина. 1998;(5):15–9. 4.Persson J, Johnsson E, Kostic S, Lundell L, Smedh U. Treatment of achalasia with laparoscopic myotomy or pneumatic dilatation: long-term results of a prospective, randomized study. World J Surg. 2015;39(3):713–20. doi: 10.1007/s00268-014-2869-4. 5.Crema E, Ribeiro LB, Terra JA Jr, Silva AA. Laparoscopic transhiatal subtotal esophagectomy for the treatment of advanced megaesophagus. Ann Thorac Surg. 2005;80(4):1196–201. 6.Palanivelu C, Rangarajan M, Jategaonkar PA, Maheshkumaar GS, Vijay Anand N. Laparoscopic transhiatal esophagectomy for 'sigmoid' megaesophagus following failed cardiomyotomy: experience of 11 patients. Dig Dis Sci. 2008;53(6):1513–8. 7.Черноусов АФ, Богопольский ПМ, Курбанов ФС. Хирургия пищевода: руководство для врачей. М.: Медицина; 2000. 352 с. 8.Wong SK, Chan AC, Lee DW, To EW, Ng EK, Chung SC. Minimal invasive approach of gastric and esophageal mobilization in total pharyngolaryngoesophagectomy: total laparoscopic and hand-assisted laparoscopic technique. Surg Endosc. 2003;17(5):798–802. 9.Schwenk W, Spies C, Müller JM. Fast Track in der operativen Medizin. Heidelberg: Springer; 2009. 786 p. (in Deutch). sia]. Klinicheskaya meditsina. 1998;(5):15–9 (in Russian). 4.Persson J, Johnsson E, Kostic S, Lundell L, Smedh U. Treatment of achalasia with laparoscopic myotomy or pneumatic dilatation: long-term results of a prospective, randomized study. World J Surg. 2015;39(3):713–20. doi: 10.1007/s00268-014-2869-4. 5.Crema E, Ribeiro LB, Terra JA Jr, Silva AA. Laparoscopic transhiatal subtotal esophagectomy for the treatment of advanced megaesophagus. Ann Thorac Surg. 2005;80(4):1196–201. 6.Palanivelu C, Rangarajan M, Jategaonkar PA, Maheshkumaar GS, Vijay Anand N. Laparoscopic transhiatal esophagectomy for 'sigmoid' megaesophagus following failed car- diomyotomy: experience of 11 patients. Dig Dis Sci. 2008;53(6):1513–8. 7.Chernousov AF, Bogopol'skiy PM, Kurbanov FS. Khirurgiya pishchevoda: rukovodstvo dlya vrachey [Surgery of oesophagus: a doctor's manual]. Moscow: Meditsina; 2000. 352 p. (in Russian). 8.Wong SK, Chan AC, Lee DW, To EW, Ng EK, Chung SC. Minimal invasive approach of gastric and esophageal mobilization in total pharyngolaryngoesophagectomy: total laparoscopic and hand-assisted laparoscopic technique. Surg Endosc. 2003;17(5):798–802. 9.Schwenk W, Spies C, Müller JM. Fast Track in der operativen Medizin. Heidelberg: Springer; 2009. 786 p. (in Deutch). References 1.Chernousov AF, Andrianov VA, Gadzhiev AN, Ruchkin DV. Khirurgicheskoe lechenie nervno-myshechnykh zabolevaniy pishchevoda [Surgical treatment of neuromuscular esophageal disorders]. Annaly khirurgii. 2001;(1): 35–8 (in Russian). 2.Oskretkov VI, editor. Videoendoskopicheskaya khirurgiya pishchevoda [Video endoscopic surgery of oesophagus]. Barnaul: Az Buka; 2004. 159 p. (in Russian). 3.Sheptulin AA, Trukhmanov AS. Novoe v diagnostike i lechenii gastroezofageal’noy reflyuksnoy bolezni i akhalazii kardii [New aspects of diagnostics and treatment of gastroesophageal reflux disease and esophageal achala- Opportunities of laparoscopy in the treatment of esophageal achalasia Allakhverdyan A.S. • Mazurin V.S. • Frolov A.V. • Anipchenko N.N. Allakhverdyan Aleksandr Sergeevich – MD, PhD, Professor, Leading Research Fellow, Head of Research and Clinical Center on Video Endoscopic and Minimally Invasive Surgery; Chair of Oncology and Thoracic Surgery, Postgraduate Training Faculty1 ** 61/2–15 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation. Tel.: +7 (495) 631 73 24. E-mail: [email protected] Mazurin Valentin Sergeevich – MD, PhD, Professor, Head of Department of Thoracic Surgery, Head of Chair of Oncology and Thoracic Surgery, Postgraduate Training Faculty1 Frolov Aleksey Vladimirovich – Junior Research Fellow, Department of Thoracic Surgery1 Anipchenko Natal'ya Nikolaevna – Physician, Department of Anesthesiology1 The article describes opportunities and results of laparoscopic oesophagocardiomiotomy and laparoscopic transhiatal oesophagus removal without hand assistance in esophageal achalasia (cardiospasm). In total, such operations were performed in 196 and 31 of cases (of 423 patients), respectively. There were minimal numbers of relapses (below 2.3%) after laparoscopic oesophagocardiomiotomy done by the proposed technique. All cases of reflux esophagitis were diagnosed after esophagocardiomiotomy with Dor fundoplication. 116 After cardiodilatation, disease relapses were registered in 57% of patients. The advantages of a laparoscopic access for oesophagectomy are shown and technical particular of this intervention are analyzed based on a case history. The principles of Fast track surgery in this patient category are discussed that allow for reduction of the length of hospital stay by 40%. Key words: oesophageal achalasia, laparoscopic oesophagocardiomiotomy, laparoscopic transhiatal oesophagectomy, Fast track surgery. Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI); 61/2 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation 1 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 117–120 Лапароскопическая фундопликация при лечении пищевода Барретта Аллахвердян А.С. • Мазурин В.С. • Анипченко Н.Н. • Шабаров В.Л. В статье анализируются результаты лечения пищевода Барретта, выявленного у 22 (9,2%) из 238 пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и грыжами пищеводного отверстия диафрагмы. Дисплазия высокой степени была у 54,5% (12 из 22) больных. Всем пациентам в течение 3–4 недель назначалась комбинированная терапия (ингибиторы протонной помпы, прокинетики, блокаторы H2-рецепторов гистамина третьего поколения). В отсутствие регресса дисплазии проводилась элиминация эпителия Барретта гольмиевым лазером (14 пациентов). Показаны преимущества лапароскопической фундопликации по авторской методике при лечении пищевода Барретта. Эта операция надежно предотвращает гастроэзофагеальный рефлюкс, приводящий к его развитию. Ключевые слова: пищевод Барретта, лапароскопическая фундопликация. В озрастающая актуальность лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) связана с ее высокой распространенностью (среди взрослого населения – до 40%) и проявлением тяжелых осложнений, таких как стриктуры пищевода, кровотечения из язв пищевода, пищевод Барретта, развитие и обострение течения хронических заболеваний органов дыхания и т.п. Самое важное значение ГЭРБ в том, что она является основной причиной развития пищевода Барретта – предракового состояния, которое регистрируется у 8–20% взрослых и у 7–13% детей с симптоматикой ГЭРБ [1]. У больных с эндоскопически выявленным пищеводом Барретта частота злокачественной трансформации составляет 0,8% (один случай на 25 больных в год), что в 40 раз выше, чем в остальной популяции. Пищевод Барретта чаще возникает на фоне грыж пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД). Они занимают второе место в структуре заболеваемости желудочно-кишечного тракта, конкурируя с такими заболеваниями, как хронический холецистит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки [2, 3, 4, 5, 6]. При ГПОД неизбежны грубые нарушения анатомических взаимоотношений в зоне пищеводно-желудочного перехода и развитие патологического гастроэзофагеального рефлюкса [1, 7, 8, 9, 10, 11]. Это обстоятельство служит обоснованием целесообразности выполнения фундопликации в случае неэффективности медикаментозной терапии и при грубых нарушениях анатомии. В настоящее время используются эндоскопические методы деструкции эпителия Барретта: фотодинамическая терапия, лазеротерапия, деструкция аргоновым лазером, мультиполярная электрокоагуляция, криотерапия, ультразвуковая деструкция, эндоскопическая резекция слизистой оболочки пищевода [3, 6, 12, 13, 14]. Удаление пищевода – единственный метод лечения, который при пищеводе Барретта полностью предотвращает прогрессирование дисплазии в инвазивный рак [15]. Данные некоторых исследований показывают, что после лапароскопической фундопликации риск развития рака пищевода значительно снижается по сравнению с медикаментозной терапией [16, 17]. В клинике торакальной хирургии ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» в 1994–2014 гг. проводилось лечение 238 больным ГЭРБ и ГПОД. Соотношение мужчин и женщин составило 10/9, средний возраст больных – 51,3 года. У 60,1% (143 из 238) больных мы наблюдали аксиллярные грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, у остальных – параэзофагеальные и кардиофундальные. В 31,1% (74 из 238) случаев было отмечено укорочение пищевода 2-й степени (более 4 см). Симультанная холецистэктомия была выполнена в 15,5% случаев. Пищевод Барретта был выявлен у 22 (9,2%) больных, причем дисплазия высокой степени отмечена у 54,5% из них. Всем пациентам в течение 3–4 недель проводилась терапия, включавшая 117 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 117–120 ингибиторы протонной помпы, прокинетики, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов 3-го поколения. Затем выполнялась повторная эзофагоскопия с биопсией. В случае отсутствия регресса дисплазии низкой степени и при наличии дисплазии высокой степени по данным первой биопсии проводилась элиминация эпителия Барретта гольмиевым лазером (14 больных). Медикаментозная терапия продолжалась. Повторный эндоскопический контроль проводился через 2–3 недели. В отсутствие признаков эпителия Барретта всем больным выполнялась фундопликация. У 2 больных при контрольном эндоскопическом исследовании после элиминации эпителия Барретта лазером была выявлена аденокарцинома пищевода, что потребовало выполнения резекции пищевода с одномоментной эзофагогастропластикой. При лечении больных с пищеводом Барретта послеоперационных осложнений не отмечено. В 2 случаях спустя 1 месяц после операции фундопликации были выявлены островки метаплазированного эпителия, проведена повторная лазерная деструкция. Следует отметить одно из преимуществ выполняемой нами симметричной фундопликации – отсутствие деформации зоны нижнего пищеводного сфинктера после операции, что обеспечивает возможность эндоскопически контролировать состояние слизистой оболочки в этой зоне. Во всех случаях после операции фундопликации была отмечена нормализация рН-метрических данных и установлен клинический контроль симптоматики ГЭРБ. При лапароскопической пластике ГПОД и фундопликации для создания доступа в брюшную полость мы обычно используем пять троакаров. Диссекцию грыжевого дефекта начинаем над правой ножкой и продолжаем в направлении левой. По ходу мышцы оставляем ободок брюшины для облегчения закрытия дефекта. Верхние короткие желудочные сосуды пересекаем, чтобы облегчить мобилизацию дна для фундопликации. Проводим тщательную диссекцию грыжевого мешка от структур средостения. Поверхность плевры часто представлена белой линией, необходимо избегать ее повреждения для профилактики карбокситоракса. Однако при соблюдении соответствующей анестезиологической тактики лечение карбокситоракса часто ограничивается изменением режимов искусственной вентиляции легких без вынужденного торакоцентеза. Диссекция может быть проведена с помощью электроножа, ультразвука или биполярного 118 Аллахвердян Александр Сергеевич – д-р мед. наук, профессор, гл. науч. сотр., руководитель НПЦ «Видеоэндоскопическая и малоинвазивная хирургия», профессор кафедры онкологии и торакальной хирургии факультета усовершенствования врачей1 ** 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2–15, Российская Федерация. Тел.: +7 (495) 631 73 24. E-mail: allakhverdyan@ yandex.ru Мазурин Валентин Сергеевич – д-р мед. наук, профессор, заведующий хирургическим торакальным отделением, заведующий кафедрой онкологии и торакальной хирургии факультета усовершенствования врачей1 Анипченко Наталья Николаевна – врач отделения анестезиологии1 Шабаров Виктор Леонидович – канд. мед. наук, врач хирургического торакального отделения1 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2, Российская Федерация 1 * Аллахвердян А.С., Мазурин В.С., Шестаковская Е.Е., Титов А.Г., Гукасян Э.А. Способ фундопликации при укорочении пищевода. Патент Российской Федерации на изобретение № 2494683 от 10.10.2013. устройства. Необходимо с осторожностью проводить диссекцию рядом с пищеводом, чтобы случайно его не повредить, а также обнаружить и сохранить стволы блуждающего нерва. На первом этапе операции выполняется вправление грыжевого содержимого. Часто желудок возвращается в грудную полость, если его не удерживать, поэтому спайки между желудком и грыжевым мешком необходимо разделить для улучшения доступа. При более сложных грыжах в грудной полости также могут находиться ободочная кишка и другие структуры. Выполняется задняя либо комбинированная задняя и передняя крурорафия. Для укрепления крурорафии часто применяется сетка. Мы предпочитаем биорастворимую сетку, чтобы не оставлять в тканях инородного тела. Если дефект невозможно зашить, пластику сеткой проводят обязательно, а не опционно. После завершения пластики пищеводное отверстие диафрагмы должно свободно пропускать зажим, прилежащий к пищеводу, внутрь которого заведен зонд диаметром 12 мм. После пересечения коротких сосудов желудка диссекцию продолжаем вдоль левой ножки. После полного вправления грыжевой мешок может быть полностью удален или оставлен интактным. Удаление мешка облегчает фундопликацию, но делать это следует с осторожностью, чтобы избежать повреждения желудка. Иногда (при больших грыжах) полное удаление грыжевого мешка невозможно. В этих случаях мешок необходимо рассечь по кругу. Обязательный этап операции – фундопликация. Чаще всего в мире выполняется фундопликация по Ниссену. При выполнении антирефлюксных операций мы отдаем предпочтение методике симметричной фундопликации по А.С. Аллахвердяну*. После введения манипуляторов и лапароскопа выполняем ревизию брюшной полости. Рассекается малый сальник от печеночно-двенадцатиперстной связки до диафрагмы, брюшина вдоль правой и левой ножки диафрагмы и в области диафрагмально-пищеводного перехода. Ножки диафрагмы мобилизуются от пищевода и желудка. Вдоль правой ножки пищевод обходится сзади и берется на держалку. В желудок вводится зонд диаметром 12 мм. Выполняется мобилизация диафрагмального и ретроперикардиального сегментов пищевода. Желудок мобилизуется по большой кривизне с перевязкой 2–3 коротких артерий желудка и восходящей ветви селезеночной артерии. Далее выполняется мобилизация передней и задней ветви блуждающего нерва на Оригинальные статьи Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 117–120 Симметричная фундопликация по А.С. Аллахвердяну протяжении минимум 6–7 см выше пищеводно-желудочного перехода. Для формирования фундопликационной манжеты вокруг пищевода на 360°, заднюю стенку мобилизованного желудка проводим позади пищевода, при этом задняя ветвь блуждающего нерва располагается кнаружи от манжеты. Переднюю стенку дна желудка укладываем вдоль передней стенки пищевода, а передняя ветвь блуждающего нерва оказывается вне манжеты. Манжета протяженностью 5–6 см формируется путем сшивания тремя швами передней и задней стенок дна желудка, с захватом мышечной оболочки пищевода на границе правой боковой и передней стенок. Манжета может частично располагаться в плевральной полости. При параэзофагеальных ГПОД фундопликационная манжета фиксируется к пищеводному отверстию диафрагмы и ножкам диафрагмы тремя-четырьмя швами (рисунок). В заключение отметим: безопасной долгосрочной стратегией для больных с пищеводом Барретта, имеющих дисплазию высокой степени, является эндоскопическое наблюдение в сочетании с биопсиями. Против хирургического подхода в этих случаях выступает установленный факт, что резекция пищевода не изменяет характер течения пищевода Барретта, а следовательно, не отменяет необходимости длительного эндоскопического наблюдения. Хирургическое лечение целесообразно при осложненном течении заболевания (кровотечения, стриктуры пищевода, дисплазия высокой степени), а также при неэффективности медикаментозной терапии при доказанной недостаточности функции нижнего пищеводного сфинктера и при наличии грыж пищеводного отверстия диафрагмы. Лапароскопическая фундопликация – высокоэффективный метод антирефлюксной хирургии при пищеводе Барретта. Литература 1. Калинин АВ. Особенности лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и пищевода Барретта. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2005;(3):32–3. 2.Черноусов АФ, Корчак AM, Степанкин СН, Эфендиев ВМ. Повторные операции после фундопликации по Ниссену. Хирургия. 1985;(9):5–10. 3.Балалыкин АС. Эндоскопическая абдоминальная хирургия. М.: ИМА-пресс; 1996. 152 с. 4.Кубышкин ВА, Корняк БС, Вуколов АВ, Азимов РХ, Ионкин АА. Антирефлюксные лапароскопические вмешательства при рефлюкс-эзофагите и грыжах пищеводного отверстия диафрагмы. Эндоскопическая хирургия. 1998;(1):25. 5.Липатова ТЕ, Осадчук МА. Иммунологические аспекты формирования гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и пищевода Барретта. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2006;(2):36–40. 6.Давыдов ВВ, Серяков АП. Клинические и эндоскопические проявления пищевода Барретта у амбулаторных больных. Военно-медицинский журнал. 2006;327(9):58–9. 7. Сахаутдинов ВГ, Галимов ОВ, Праздников ЭН. Хирургическое лечение грыж пищеводного отверстия диафрагмы, сочетанных с заболеваниями органов брюшной полости. Вестник хирургии. 1995;154(3):26–8. 8.Шептулин АА. Современная стратегия лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2003;(5):11–5. 9.Лунделл Л. Пищевод Барретта. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004;(6):134–8. 10.Vázquez-Iglesias JL, Alonso-Aguirre P, Diz-Lois MT, Vázquez-Millán MA, Alvarez A, Lorenzo MJ. Acetic acid allows effective selection of areas for obtaining biopsy samples in Barrett's esophagus. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2007;19(3):187–93. 11.Bani-Hani K, Martin IG, Hardie LJ, Mapstone N, Briggs JA, Forman D, Wild CP. Prospective study of cyclin D1 overexpression in Barrett's esophagus: association with increased risk of adenocarcinoma. J Natl Cancer Inst. 2000;92(16):1316–21. 12. Годжелло ЭА, Галлингер ЮИ. Пищевод Барретта и аденокарцинома пищевода: эндоскопическая диагностика и лече- ние. Российский онкологический журнал. 2000;(6):50–2. 13.Давыдов МИ, Поддубный БК, Кувшинов ЮП, Стилиди ИС, Дыхно АЮ, Малихова ОА, Чистякова ОВ, Богатырев ВН, Захарова ТИ, Мацнева НЛ. Современные возможности диагностики и лечения пищевода Барретта. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина. 2003;14(1):61–6. 14.Тер-Ованесов МД. Пищевод Барретта: Этиология, патогенез, современные подходы к лечению (Обзор). Медицинский альманах. 2011;(5):41–8. 15.Черноусов АФ, Ручкин ДВ, Семенов АЮ. Радикальное хирургическое лечение пищевода Барретта. Хирургия. 2001;(1):41–5. 16.Маев ИВ, Вьючнова ЕС, Щекина МИ. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь – болезнь XXI века. Лечащий врач. 2004;(4):10–4. 17.Sharma P, McQuaid K, Dent J, Fennerty MB, Sampliner R, Spechler S, Cameron A, Corley D, Falk G, Goldblum J, Hunter J, Jankowski J, Lundell L, Reid B, Shaheen NJ, Sonnenberg A, Wang K, Weinstein W; AGA Chicago Workshop. A critical review of the diagnosis and management of Barrett's esophagus: the AGA Chicago Workshop. Gastroenterology. 2004;127(1): 310–30. Аллахвердян А.С., Мазурин В.С., Анипченко Н.Н., Шабаров В.Л. Лапароскопическая фундопликация при лечении пищевода Барретта 119 Almanac of Clinical Medicine. 2015 August-September; 40: 117–120 References 1. Kalinin AV. Osobennosti lecheniya gastroezofageal'noy reflyuksnoy bolezni i pishchevoda Barretta [Particulars of treatment of gastroesophageal reflux disease and Barrett's esophagus]. Klinicheskie perspektivy gastroenterologii, gepatologii. 2005;(3):32–3 (in Russian). 2.Chernousov AF, Korchak AM, Stepankin SN, Efendiev VM. Povtornye operatsii posle fundoplikatsii po Nissenu [Secondary operations after the Nissen fundoplication]. Khirurgiya. 1985;(9):5–10 (in Russian). 3. Balalykin AS. Endoskopicheskaya abdominal'naya khirurgiya [Endoscopic abdominal surgery]. Moscow: IMA-press; 1996. 152 p. (in Russian). 4.Kubyshkin VA, Kornyak BS, Vukolov AV, Azimov RKh, Ionkin AA. Antireflyuksnye laparoskopicheskie vmeshatel'stva pri reflyuks-ezofagite i gryzhakh pishchevodnogo otverstiya diafragmy [Anti-reflux laparoscopic interventions in reflux esophagitis and hiatal hernia]. Endoskopicheskaya khirurgiya. 1998;(1):25 (in Russian). 5.Lipatova TE, Osadchuk MA. Immunologicheskie aspekty formirovaniya gastroezofageal'noy reflyuksnoy bolezni i pishchevoda Barretta [Gastroesophageal reflux disease and Barrett's esophagus: immunological peculiarities of pathogenesis]. Eksperimental'naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2006;(2):36–40 (in Russian). 6.Davydov VV, Seryakov AP. Klinicheskie i endoskopicheskie proyavleniya pishchevoda Barretta u ambulatornykh bol'nykh [Clinical and endoscopic manifestations of Barrett's oe- sophagus in out-patients]. Voenno-meditsinskiy zhurnal. 2006;327(9):58–9 (in Russian). 7.Sakhautdinov VG, Galimov OV, Prazdnikov EN. Khirurgicheskoe lechenie gryzh pishchevodnogo otverstiya diafragmy, sochetannykh s zabolevaniyami organov bryushnoy polosti [Surgical treatment of hiatal hernias associated with abdominal visceral diseases]. Vestnik khirurgii. 1995;154(3):26–8 (in Russian). 8. Sheptulin AA. Sovremennaya strategiya lecheniya gastroezofageal'noy reflyuksnoy bolezni [Current strategies of treatment of gastroesophageal reflux disease]. Klinicheskie perspektivy gastroenterologii, gepatologii. 2003;(5):11–5 (in Russian). 9. Lundell L. Pishchevod Barretta [Barrett's esophagus]. Eksperimental'naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2004;(6):134–8 (in Russian). 10.Vázquez-Iglesias JL, Alonso-Aguirre P, Diz-Lois MT, Vázquez-Millán MA, Alvarez A, Lorenzo MJ. Acetic acid allows effective selection of areas for obtaining biopsy samples in Barrett's esophagus. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2007;19(3):187–93. 11.Bani-Hani K, Martin IG, Hardie LJ, Mapstone N, Briggs JA, Forman D, Wild CP. Prospective study of cyclin D1 overexpression in Barrett's esophagus: association with increased risk of adenocarcinoma. J Natl Cancer Inst. 2000;92(16):1316–21. 12.Godzhello EA, Gallinger YuI. Pishchevod Barretta i adenokartsinoma pishchevoda: endoskopicheskaya diagnostika i lechenie [The Barrett's oesophagus and esophageal adenocarcinoma: endoscopic diagnostics and treat- Laparoscopic fundoplication in the treatment of Barrett’s esophagus Allakhverdyan A.S. • Mazurin V.S. • Anipchenko N.N. • Shabarov V.L. The results of treatment of Barrett's oesophagus diagnosed in 22 (9.2%) of 238 patients with gastroesophageal reflux disease and hiatal hernia are presented. A high degree dysplasia was found in 54.5% (12/22) of patients. All patients were administered combination therapy with proton pump inhibitors, prokinetics, third generation H2 histamine receptor blockers for 3 to 4 weeks. If no regress of dysplasia was obtained, 120 Barrett's epithelium was removed by a holmium laser (14 patients). The advantages of a laparoscopic fundoplication technique proposed by the authors in the treatment of Barrett's oesophagus were shown. This surgical intervention reliably prevents the gastroesophageal reflux that has led to the development of this disease. Key words: Barrett's oesophagus, laparoscopic fundoplication. ment]. Rossiyskiy onkologicheskiy zhurnal. 2000;(6):50–2 (in Russian). 13. Davydov MI, Poddubnyy BK, Kuvshinov YuP, Stilidi IS, Dykhno AYu, Malikhova OA, Chistyakova OV, Bogatyrev VN, Zakharova TI, Matsneva NL. Sovremennye vozmozhnosti diagnostiki i lecheniya pishchevoda Barretta [Current opportunities of diagnostics and treatment of Barrett's oesophagus]. Vestnik RONTs im. N.N. Blokhina. 2003;14(1):61–6 (in Russian). 14. Ter-Ovanesov MD. Pishchevod Barretta: Etiologiya, patogenez, sovremennye podkhody k lecheniyu [Barrett esophagus: aetiology, pathogenesis, modern approaches to the treatment]. Meditsinskiy al'manakh. 2011;(5):41–8 (in Russian). 15.Chernousov AF, Ruchkin DV, Semenov AYu. Radikal'noe khirurgicheskoe lechenie pishchevoda Barretta [Radical surgery for Barrett's oesophagus]. Khirurgiya. 2001;(1):41–5 (in Russian). 16.Maev IV, V'yuchnova ES, Shchekina MI. Gastroezofageal'naya reflyuksnaya bolezn' – bolezn' XXI veka [Gastroesophageal reflux disease – a disease of the 21st century]. Lechashchiy vrach. 2004;(4):10–4 (in Russian). 17.Sharma P, McQuaid K, Dent J, Fennerty MB, Sampliner R, Spechler S, Cameron A, Corley D, Falk G, Goldblum J, Hunter J, Jankowski J, Lundell L, Reid B, Shaheen NJ, Sonnenberg A, Wang K, Weinstein W; AGA Chicago Workshop. A critical review of the diagnosis and management of Barrett's esophagus: the AGA Chicago Workshop. Gastroenterology. 2004;127(1): 310–30. Allakhverdyan Aleksandr Sergeevich – MD, PhD, Professor, Leading Research Fellow, Head of Research and Clinical Center on Video Endoscopic and Minimally Invasive Surgery; Chair of Oncology and Thoracic Surgery, Postgraduate Training Faculty1 ** 61/2–15 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation. Tel.: +7 (495) 631 73 24. E-mail: [email protected] Mazurin Valentin Sergeevich – MD, PhD, Professor, Head of Department of Thoracic Surgery, Head of Chair of Oncology and Thoracic Surgery, Postgraduate Training Faculty1 Anipchenko Natal'ya Nikolaevna – Physician, Department of Anesthesiology1 Shabarov Viktor Leonidovich – PhD, Physician, Department of Thoracic Surgery1 Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI); 61/2 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation 1 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 121–125 Разработка способа адаптации размеров лапаротомии к топографо-анатомическим параметрам живота больных тонкокишечной непроходимостью Амарантов Д.Г. • Федорова Н.А. Актуальность. Оптимизация размеров оперативного доступа положительно влияет на динамику выздоровления. Размер срединной лапаротомии при операциях по поводу тонкокишечной непроходимости определяется обычно без учета особенностей анатомического строения брюшной полости больного. Цель – улучшить результаты лечения больных острой тонкокишечной непроходимостью путем адаптации параметров срединной лапаротомии к конституциональным особенностям пациента. Материал и методы. Проанализированы результаты лечения 101 больного острой тонкокишечной непроходимостью. Пациентам 1-й группы (n = 49) лапаротомию выполняли, руководствуясь вновь разработанным способом определения размеров лапаротомии. Больные из 2-й группы (n = 52) проходили лечение в период, когда способ находился на стадии О разработки. С целью выявления оптимальных параметров лапаротомии проведен анатомический эксперимент на 90 трупах долихо-, мезои брахиморфного типов телосложения. Результаты. В анатомическом эксперименте определено, что у лиц долихоморфного типа телосложения средняя глубина брюшной полости составила 58,07% расстояния между верхними передними остями подвздошных костей; при мезоморфном типе телосложения этот показатель равен 42%; у лиц брахиморфного типа телосложения – 37,67%. С учетом анализа параметров оперативной доступности выявлено: оптимальная длина срединной лапаротомии при долихоморфном типе телосложения равна 63,877% расстояния между передними верхними остями подвздошных костей, при мезоморфном типе – 46,2%, а при брахиморфном – 41,437%. Представленный способ определения пыт малоинвазивной хирургии свидетельствует о том, что уменьшение размеров оперативного доступа при условии сохранения возможности полноценного выполнения оперативного приема положительно влияет на динамику выздоровления. Логично предположить, что уменьшение размеров классического доступа также будет способствовать репаративному процессу. При выполнении операций по поводу тонкокишечной непроходимости применение методик малоинвазивной хирургии малоэффективно, поэтому большинство исследователей предпочитают классические доступы (срединную лапаротомию) [1, 2, 3, 4, 5, 6]. Размер срединной лапаротомии при таких операциях определяется либо субъективно, исходя из опыта и личных предпочтений врача, либо стандартно – от середины расстояния между пупком и мечевидным отростком до середины расстояния между пупком и лоном. В таких ситуациях не учитываются размеры длины лапаротомной раны применен у 49 больных 1-й группы. Средний размер лапаротомной раны составил 121,74 ± 10,4 мм. Использование предлагаемого способа определения длины лапаротомной раны позволило снизить средний срок госпитализации с 13,32 ± 3,4 до 10,02 ± 2,1 койко-дня. В среднем у больных 1-й группы на сутки раньше, чем у больных 2-й группы, наблюдали самостоятельный стул. Значительно меньше была интенсивность болей в животе. Заключение. Дифференцированный подход к выполнению лапаротомии в зависимости от типа телосложения больного острой тонкокишечной непроходимостью позволяет уменьшить операционную травму и улучшить динамику выздоровления. Ключевые слова: кишечная непроходимость, лапаротомия, тип телосложения. брюшной полости пациента, обусловленные типом его телосложения [7, 8]. Адаптация оперативных доступов к анатомическим особенностям пациента апробирована многими авторами в лечении различных хирургических патологий [9, 10, 11]. Цель нашего исследования – улучшение результатов лечения больных острой тонкокишечной непроходимостью путем адаптации параметров срединной лапаротомии к конституциональным особенностям пациента. Материал и методы Проанализированы данные 101 больного острой тонкокишечной непроходимостью, проходившего лечение в хирургическом отделении ГБУЗ ПК «Пермская районная больница» в период с 2009 по 2014 г. В большинстве случаев – у 71 (70,3%) пациента – мы наблюдали спаечную кишечную непроходимость. У 5 (4,95%) обследованных обнаружена 121 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 121–125 инвагинация кишечной стенки, у 9 (8,91%) – опухоль кишки или опухоль рядом расположенного органа. У 11 (10,89%) пациентов причиной непроходимости были заворот кишки и узлообразование, а у 5 (4,95%) выявлена обструкция просвета кишки желчными камнями, инородными телами. Пациенты были распределены по 2 группам: 49 больным 1-й группы лапаротомию выполняли, руководствуясь разработанным нами способом определения ее размеров; 52 пациента 2-й группы проходили лечение в период, когда способ находился на стадии разработки. У больных 2-й группы длина лапаротомии составила 225,56 ± 25,41 мм. Для выявления оптимальных параметров лапаротомии мы провели анатомический эксперимент на 90 трупах мужского пола долихо-, мезо- и брахиморфного типов телосложения второго периода зрелого возраста (36–60 лет). Анатомометрические исследования были выполнены в ГКУЗОТ ПК «Пермское краевое бюро судебно-медицинской экспертизы». Отбор трупного материала соответствовал следующим критериям: смерть людей наступала в результате черепно-мозговой травмы или была насильственной без повреждения брюшной полости, давность смерти – от 12 до 20 часов, отсутствие прижизненного оперативного вмешательства на органах брюшной полости. Для анализа топографо-анатомических особенностей лапаротомных доступов весь экспериментальный материал был разделен на 3 группы по типам телосложения и форме грудной клетки согласно В.Н. Шевкуненко и А.М. Геселевичу [8]. К долихоморфному типу телосложения относили людей, имеющих индекс телосложения (отношение длины туловища к длине тела, умноженное на 100) менее 29, индекс ширины грудной клетки (отношение фронтального размера грудной клетки к сагиттальному, умноженное на 100) менее 130, эпигастральный угол менее 87°; к мезоморфному – с индексом телосложения 29–31, индексом ширины грудной клетки 130–140, эпигастральным углом 87–93°; к брахиморфному – с индексом телосложения более 31, индексом ширины грудной клетки более 140, эпигастральным углом более 93° [8]. В первую группу вошли объекты исследования с брахиморфным типом телосложения (n = 30), во вторую – с мезоморфным (n = 30), в третью – с долихоморфным (n = 30). У всех объектов исследования измеряли ширину и сагиттальный размер (глубину) брюшной полости по средней линии на 3 уровнях: на уровне нижних точек 10-х ребер, на уровне пупка и на уровне верхних передних остей подвздошных 122 Амарантов Дмитрий Георгиевич – д-р мед. наук, доцент кафедры нормальной, топографической и клинической анатомии, оперативной хирургии1 ** 614113, г. Пермь, ул. Кировоградская, 66–64, Российская Федерация. Тел.: + 7 (902) 640 21 68. E-mail: svetlam1@ yandex.ru Федорова Наталья Анатольевна – врачхирург, заместитель главного врача по лечебной работе2 ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Минздрава России; 614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26, Российская Федерация 1 ГБУЗ ПК «Пермская районная больница»; 614520, Пермский край, Пермский район, с. Култаево, ул. Октябрьская, 9, Российская Федерация 2 костей. Определяли такие известные параметры брюшной стенки, как расстояние между верхними передними остями подвздошных костей, расстояние между нижними точками 10-х ребер и длину передней брюшной стенки (расстояние между основанием мечевидного отростка и лонным сочленением) [7]. Результаты Результаты экспериментального исследования глубины брюшной полости и параметров передней брюшной стенки представлены в таблице. Среднее значение глубины брюшной полости мы определили как среднюю арифметическую глубины брюшной полости на уровне нижних точек 10-х ребер, глубины брюшной полости на уровне пупка и глубины брюшной полости на уровне верхних передних остей подвздошных костей. Наибольшая глубина брюшной полости была зарегистрирована у лиц долихоморфного, а наименьшая – у лиц брахиморфного типа телосложения. Промежуточное значение данного показателя отмечено у представителей мезоморфного типа телосложения. Мы изучили зависимость глубины брюшной полости от параметров передней брюшной стенки при различных типах телосложения. Анализ результатов измерений показал, что отношение расстояния между верхними передними остями подвздошных костей к средней глубине брюшной полости существенно различается у лиц с разными типами телосложения. У лиц долихоморфного типа телосложения средняя глубина брюшной полости составила 58,07% расстояния между верхними передними остями подвздошных костей. У представителей мезоморфного типа телосложения этот показатель равен 42%, а у лиц брахиморфного типа телосложения – 37,67%. Для прогнозирования оптимального размера срединной лапаротомии использовали два критерия, предложенных А.Ю. Созон-Ярошевичем (1954): ось операционного действия (ООД) и угол операционного действия (УОД) [11]. Глубина брюшной полости соответствовала длине ООД, проведенной через центр лапаротомной раны под углом 90° к коже. Угол, образованный лучами, проведенными через края лапаротомной раны и сходящимися в дне брюшной полости у ООД, соответствовал УОД. Как свидетельствуют работы А.Ю. Созон-Ярошевича (1954), при величине УОД в 90° оперировать так же легко, как если бы орган лежал на поверхности, а угол в 25° признан минимально достаточным для эффективного оперирования [9, 10, 11]. В своем исследовании мы Оригинальные статьи Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 121–125 Глубина брюшной полости и параметры передней брюшной стенки при различных типах телосложения (n = 90) Размеры брюшной полости и передней брюшной стенки, мм Тип телосложения долихоморфный (n = 30) мезоморфный (n = 30) брахиморфный (n = 30) Глубина брюшной полости на уровне нижних точек 10-х ребер 147,88 ± 27,61 108,94 ± 24,81 99,21 ± 17,71 Глубина брюшной полости на уровне пупка 127,41 ± 24,77 89,48 ± 23 84,6 ± 11,52 Глубина брюшной полости на уровне верхних передних остей подвздошных костей 157,67 ± 21,22 117,95 ± 21,7 100,52 ± 20,65 Среднее значение глубины брюшной полости 144,32 ± 22,43 105,44 ± 21,19 94,78 ± 12 Расстояние между верхними передними остями подвздошных костей 248,5 ± 13,2 251 ± 17,4 251,6 ± 21,8 Расстояние между нижними точками 10-х ребер 297 ± 20,4 285,7 ± 27,7 279,2 ± 15 Длина брюшной стенки 364,25 ± 14,12 369,88 ± 47,1 366,29 ± 24,3 Данные представлены в виде средней арифметической (М) и стандартной ошибки средней (± m) посчитали, что оптимальный УОД должен занимать среднее положение между этими величинами, то есть быть равным 57,5°. С целью определения оптимальной длины лапаротомной раны мы создали равнобедренный треугольник, основанием которого являлась лапаротомия (А), а две другие стороны соответствовали лучам, проведенным через края операционной раны ко дну брюшной полости (В и С). Эти лучи образовывали УОД в 57,5°. ООД, проходя в виде биссектрисы через УОД, делила равнобедренный треугольник на два прямоугольных треугольника. Острый угол, обращенный ко дну операционной раны, в этих треугольниках равнялся 28,75° A ½ УОД D УОД B C Схема определения размера лапаротомии; УОД – угол операционного действия (угол, образованный лучами, проведенными через края лапаротомной раны и сходящимися в дне брюшной полости), ½ УОД – половина угла операционного действия, А – лапаротомия, В и С – лучи, проведенные через края операционной раны ко дну брюшной полости, D – глубина брюшной полости (½ УОД), а прилежащий к этому углу катет – ООД, равной глубине брюшной полости (D). Противолежащий катет, который равнялся половине длины лапаротомии, определяли, умножив тангенс ½ УОД (tg 28,75° = 0,55) на глубину операционной раны. Таким образом, длину лапаротомии вычисляли по формуле: глубина брюшной полости × 0,55 × 2 (рисунок). Ориентируясь на полученные данные о зависимости глубины брюшной полости от расстояния между передними верхними остями подвздошных костей, мы определили оптимальную длину срединной лапаротомии в процентах от расстояния между передними верхними остями подвздошных костей при разных типах телосложения. Выявили, что оптимальная длина срединной лапаротомии при долихоморфном типе телосложения равна 63,877% расстояния между передними верхними остями подвздошных костей (58,07% расстояния между передними верхними остями подвздошных костей × 0,55 × 2 = 63,877%), при мезоморфном – 46,2% (42% расстояния между передними верхними остями подвздошных костей × 0,55 × 2 = 46,2%) и при брахиморфном – 41,437% (37,67% расстояния между передними верхними остями подвздошных костей × 0,55 × 2 = 41,437%). Стандартно среднюю срединную лапаротомию при проведении операций на тонком кишечнике рекомендуется выполнять, располагая центр лапаротомного разреза на уровне пупка. На наш взгляд, использование в качестве ориентира пупка не всегда правильно, поскольку на его положение влияют такие факторы, как излишняя толщина брюшной стенки, тонус мышц и т.д. Наши наблюдения показывают, что при недеформированном, «плоском» животе в отсутствие ожирения и признаков деформации мягких тканей передней брюшной стенки – стрий пупок расположен практически на том же уровне, что и наивысшая точка гребней подвздошных костей. Именно поэтому мы располагаем центр лапаротомного разреза на уровне наивысшей точки гребней подвздошных костей. Мы применили представленный способ определения длины лапаротомной раны у 49 больных 1-й группы. Тип телосложения определяли по величине индекса телосложения или величине эпигастрального угла. Преобладали пациенты с мезоморфным типом телосложения – их было 36 человек, 5 больных было с брахиморфным и 8 с долихоморфным типами телосложения. Средний размер лапаротомной раны составил 121,74 ± 10,4 мм. У 34 человек указанных размеров лапаротомии хватило для полноценного и незатруднительного Амарантов Д.Г., Федорова Н.А. Разработка способа адаптации размеров лапаротомии к топографо-анатомическим параметрам живота больных тонкокишечной непроходимостью 123 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 121–125 выполнения оперативного приема (рассечение спаек, дезинвагинация, устранение узлообразования, наложение обходного анастомоза, энтеротомия с удалением инородного тела тонкой кишки, резекция тонкой кишки). Если в течение 5 минут после выполнения лапаротомии нам не удавалось визуализировать непосредственную причину непроходимости, мы расширяли операционную рану. Расширение размеров лапаротомного доступа потребовалось 15 пациентам. В 4 случаях для рассечения спаек или ликвидации узлообразования потребовалось расширение размеров раны на 2–3 см, еще в 4 – на 3–5 см, и у 7 больных мы были вынуждены значительно расширить операционную рану. Причинами расширения размеров раны стали выраженность спаечного процесса, распространенный канцероматоз брюшины, необходимость выполнения сочетанных операций (холецистэктомия, вскрытие абсцесса малого таза). При сравнении результатов лечения больных 1-й и 2-й групп обнаружено, что использование предлагаемого нами способа определения длины лапаротомной раны позволило снизить средний срок госпитализации с 13,32 ± 3,4 до 10,02 ± 2,1 койко-дня. В послеоперационном периоде в 1-й группе умер 1 больной, во 2-й – 4 пациента. У пациентов из 1-й группы вдвое чаще, чем у больных 2-й группы, мы выявляли перистальтику кишечника на 1-е сутки и отхождение газов на 2-е сутки после операции. В среднем у больных 1-й группы на сутки раньше, чем у больных 2-й группы, наблюдали самостоятельный стул. Значительно меньше была интенсивность болей в животе. Заключение У больных острой тонкокишечной непроходимостью можно добиться уменьшения операционной травмы, выполняя лапаротомию, длина которой составляет 46% расстояния между передними верхними остями подвздошных костей в случае мезоморфного типа телосложения, 64% – долихоморфного и 41,5% – брахиморфного. Центр лапаротомного разреза следует располагать на уровне наивысшей точки гребней подвздошных костей. Такого размера лапаротомии в большинстве случаев достаточно для эффективного выполнения оперативного приема, однако при невозможности в течение 5 минут визуализировать и выявить доступность причины непроходимости следует расширить операционную рану. Использование способа определения оптимальных размеров лапаротомии позволяет сократить срок стационарного лечения на 31% и улучшить динамику выздоровления больных острой тонкокишечной непроходимостью. Литература 1.Воробей АВ, Шулейко АЧ, Лурье ВН. Пути улучшения результатов лечения больных с тонкокишечной непроходимостью. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2012;(10):35–9. 2.Винокуров ММ, Гоголев НМ, Павлов АА, Игнатьев ВВ. Тактика хирурга при острой кишечной непроходимости. Скорая медицинская помощь. 2004;(3):74–5. 3.Меньков АВ, Гаврилов СВ. Острая кишечная непроходимость неопухолевого генеза: современное состояние проблемы. Современные технологии в медицине. 2013;5(3):109–15. 4.Krause WR, Webb TP. Geriatric small bowel obstruction: an analysis of treatment and outcomes compared with a younger cohort. Am J Surg. 2015;209(2):347–51. doi: 10.1016/j.amjsurg.2014.04.008. 5.Loftus T, Moore F, VanZant E, Bala T, Brakenridge S, Croft C, Lottenberg L, Richards W, Mozingo D, Atteberry L, Mohr A, Jordan J. A protocol for the management of adhesive small bowel obstruction. J Trauma Acute Care Surg. 2015;78(1):13–9. doi: 10.1097/ TA.0000000000000491. 6.Meier RP, de Saussure WO, Orci LA, Gutzwiller EM, Morel P, Ris F, Schwenter F. Clinical outcome in acute small bowel obstruction after surgical or conservative management. World J Surg. 2014;38(12):3082–8. doi: 10.1007/ s00268-014-2733-6. 7.Горбунов НС, Самотесов ПА, Каспаров ЭВ, Чикун ВИ, Гребенникова ВВ. Абдоминология в вопросах и ответах. Красноярск: КрасГМА; 2006. 102 с. 8.Шевкуненко ВН, Геселевич АМ. Анатомия типовой изменчивости. М.: Медгиз; 1938. 228 с. 9.Алабут АВ. Клинико-анатомическое обоснование малоинвазивных технологий в хирургии коленного сустава [автореф. дис. ... д-ра мед. наук]. Ростов-на-Дону: Изд-во Ростовского государственного медицинского университета; 2014. 10.Бережной АГ, Дябкин ЕВ, Капсаргин ФП, Залевский АА. Топографо-анатомическое обоснование использования оперативного доступа к почке. Новости хирургии. 2012;20(4):75–80. 11.Созон-Ярошевич АЮ. Анатомо-хирургическое обоснование хирургических доступов к внутренним органам. Л.: Медгиз; 1954. 180 с. treatment]. Khirurgiya. Zhurnal imeni N.I. Pirogova (Surgery). 2012;(10):35–9 (in Russian). 2.Vinokurov MM, Gogolev NM, Pavlov AA, Ignat'ev VV. Taktika khirurga pri ostroy kishech- noy neprokhodimosti [A surgeon's strategy in acute intestinal obstruction]. Skoraya meditsinskaya pomoshch'. 2004;(3):74–5 (in Russian). References 1.Vorobey AV, Shuleyko ACh, Lur'e VN. Puti uluchsheniya rezul'tatov lecheniya bol'nykh s tonkokishechnoy neprokhodimost'yu [Improving the results of the intestinal obstruction 124 Оригинальные статьи Almanac of Clinical Medicine. 2015 August-September; 40: 121–125 3.Men'kov AV, Gavrilov SV. Ostraya kishechnaya neprokhodimost' neopukholevogo geneza: sovremennoe sostoyanie problemy [Acute intestinal obstruction of nonneoplastic origin: current state of the problem]. Sovremennye tekhnologii v meditsine. 2013;5(3):109–15 (in Russian). 4.Krause WR, Webb TP. Geriatric small bowel obstruction: an analysis of treatment and outcomes compared with a younger cohort. Am J Surg. 2015;209(2):347–51. doi: 10.1016/j.amjsurg.2014.04.008. 5.Loftus T, Moore F, VanZant E, Bala T, Brakenridge S, Croft C, Lottenberg L, Richards W, Mozingo D, Atteberry L, Mohr A, Jordan J. A protocol for the management of adhesive small bowel obstruction. J Trauma Acute Care Surg. 2015;78(1): 13–9. doi: 10.1097/TA.0000000000000491. 6.Meier RP, de Saussure WO, Orci LA, Gutzwiller EM, Morel P, Ris F, Schwenter F. Clinical outcome in acute small bowel obstruction after surgical or conservative management. World J Surg. 2014;38(12):3082–8. doi: 10.1007/s00268-014-2733-6. 7.Gorbunov NS, Samotesov PA, Kasparov EV, Chikun VI, Grebennikova VV. Abdominologiya v voprosakh i otvetakh [Abdomenology in questions and answers]. Krasnoyarsk: KrasGMA; 2006. 102 p. (in Russian). 8.Shevkunenko VN, Geselevich AM. Anatomiya tipovoy izmenchivosti [The anatomy of conventional variability]. Moscow: Medgiz; 1938. 228 p. (in Russian). 9. Alabut AV. Kliniko-anatomicheskoe obosnovanie maloinvazivnykh tekhnologiy v khirurgii kolennogo sustava [Clinical and Development of a method for adapting the size of laparotomy to topographic-anatomical parameters of the abdomen of patients with small bowel obstruction anatomical rationale for minimally invasive technologies in the knee surgery] [thesis for the degree of Doctor of Medical Science]. Rostov-on-Don: The Rostov State Medical University; 2014 (in Russian). 10.Berezhnoy AG, Dyabkin EV, Kapsargin FP, Zalevskiy AA. Topografo-anatomicheskoe obosnovanie ispol'zovaniya operativnogo dostupa k pochke [Topographic and anatomic basis of a surgical access to kidney]. Novosti khirurgii. 2012;20(4):75–80 (in Russian). 11.Sozon-Yaroshevich AYu. Anatomo-khirurgi­ cheskoe obosnovanie khirurgicheskikh dostupov k vnutrennim organam [Anatomical and surgical rationale of surgical approaches to visceral organs]. Leningrad: Medgiz; 1954. 180 p. (in Russian). Amarantov Dmitriy Georgievich – MD, PhD, Associate Professor, Chair of Normal, Topographic and Clinical Anatomy, Operative Surgery1 ** 66–64 Kirovogradskaya ul., Perm, 614113, Russian Federation. Tel.: + 7 (902) 640 21 68. E-mail: [email protected] Fedorova Natal'ya Anatol'evna – Surgeon, Deputy Chief Physician in Medical Operations2 Amarantov D.G. • Fedorova N.A. Background: Optimization of the size of the surgical access exerts a positive effect on recovery dynamics. The size of median laparotomy in operations for small bowel obstruction is usually determined without consideration of specifics of the abdominal cavity anatomy of the patient. Aim: To improve the results of treatment of patients with acute small bowel obstruction by adapting the parameters of the median laparotomy to constitutional characteristics of the patient. Materials and methods: The results of treatment of 101 patients with acute small bowel obstruction were analyzed. In 49 patients of the group I, laparotomy was performed with the newly developed method to determine the size of laparotomy. Fifty two patients of the group II were treated at the time when the method was still in the process of development. To identify optimal parameters of the laparotomy, we performed anatomical experiments in 90 cadavers with dolicho-, meso- and brachymorphic constitution. Results: During the anatomical experiments, we found that in individuals with dolychomorphic constitution, the average depth of the abdominal cavity amounted to 58.07% of the distance between the upper anterior iliac spines, in those with mesomorphic body build, this parameter was 42%, and in individuals with brachymorphic constitution, 37.67% of this distance. Based on the analysis of surgical accessibility parameters, we found that the optimal length of median laparotomy in individuals with dolichomorphic body build was 63.877% of the distance between the front upper iliac spines, in mesomorphic ones, 46.2%, and in brachymorphic, 41.437% of this distance. The described method of determination of the surgical incision length was applied in 49 patients from the group I. The average size of laparotomic incision was 121.74 ± 10.4 mm. The use of the proposed method for determination of the length of surgical incision allowed for reduction of the mean duration of hospitalization from 13.32 ± 3.4 to 10.02 ± 2.1 hospital days. On average, patients from group I could defecate without stimulation one day earlier than those from group II, with abdominal pain intensity being much lower. Conclusion: A differentiated approach to laparotomy depending on the constitution of a patient with acute small bowel obstruction allows to reduce operational trauma and improve the recovery dynamics. Key words: intestinal obstruction, laparotomy, constitution. Perm State Medical University named after academician E.A. Vagner; 26 Petropavlovskaya ul., Perm, 614990, Russian Federation 1 Perm Regional Hospital; 9 Oktyabr'skaya ul., s. Kultaevo, Permskiy rayon, Permskiy kray, 614520, Russian Federation 2 125 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 126–131 Хронический гепатит B у беременных: тактика назначения противовирусной терапии Богомолов П.О. • Мациевич М.В. • Кокина К.Ю. • Воронкова Н.В. • Кузьмина О.С. • Буеверов А.О. Лечение хронического гепатита B во время беременности представляется крайне сложной задачей. Несмотря на проводимую иммунопрофилактику, значительная доля детей, рожденных от матерей с высокой виремией, оказываются инфицированными вирусом гепатита B. Накопленные данные позволяют предположить, что противовирусная терапия в III триместре беременности является эффективным С вмешательством при неудачной иммунопрофилактике. Для минимизации воздействия на плод аналогов нуклеотидов и нуклеозидов противовирусная терапия во время беременности должна назначаться матерям с высоким риском прогрессирования заболевания и/или декомпенсации инфекции, обусловленной вирусом гепатита B. Полученные данные по безопасности свидетельствуют о том, что телбивудин егодня в мире насчитывается около 2 млрд человек с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита B, причем 350 млн из них страдают хроническим гепатитом В, а большинство являются бессимптомными носителями австралийского антигена (HBsAg). До 50% всех новых случаев заражения вирусом гепатита В обусловлено вертикальным путем инфицирования [1]. Большинство (75%) лиц с хроническим гепатитом В проживают в Азиатско-Тихоокеанском регионе, эндемичном по распространению инфекции [2, 3]. В России инфекция, вызванная вирусом гепатита В, встречается у 2–7% населения [1]. Беременность представляет собой гормон-индуцированное иммунотолерантное состояние, ассоциированное с высоким уровнем 126 Настоящая статья впервые опубликована в 2013 г.: Богомолов П.О., Мациевич М.В., Воронкова Н.В., Буеверов А.О., Шерстнева С.В. Ведение беременных с хронической HBV-инфекцией. Инфекционные болезни. 2013;11(3):72–7. Текст статьи публикуется с изменениями и дополнениями. и тенофовир могут использоваться во время беременности. Тем не менее проведение противовирусной терапии требует тщательной оценки рисков и пользы. Ключевые слова: хронический гепатит В, беременность, HBeAg, аналоги нуклеотидов и нуклеозидов, противовирусная терапия, иммунопрофилактика, влияние на плод. кортикостероидных гормонов и сопровождающееся модуляцией выработки цитокинов в качестве иммунного ответа. Установлено, что несмотря на отсутствие нарастания вирусной нагрузки во время беременности, аланинаминотрансфераза имеет тенденцию к увеличению на поздних сроках беременности и в послеродовом периоде [4, 5]. Резкое снижение уровня кортикостероидов после родов может создать благоприятные условия для активации вируса гепатита B [6, 7, 8]. Незначительное повышение уровня трансаминаз – довольно редкое явление, обычно не сказывающееся на течении хронического гепатита B в процессе беременности, однако увеличение цитолиза более чем в 5 раз от исходного уровня и более чем в 10 раз от верхней границы нормы может наступить в первые несколько месяцев Лекция, обзор Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 126–131 после родов [7, 8]. По некоторым наблюдениям, послеродовое увеличение цитолиза может способствовать HBeAg-сероконверсии в 12–17% случаев [6]. Реализация универсальной программы скрининга беременных и пассивно-активная иммунопрофилактика новорожденных позволили сократить передачу вируса гепатита B на 5–10%. Тем не менее до 30% детей, рожденных от матерей с высокой виремией, оказываются резистентными к проводимой иммунопрофилактике [9]. Согласно результатам исследований, сывороточный уровень дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) вируса гепатита B у матери является независимым фактором риска неудачной иммунопрофилактики [10, 11, 12]. Кроме того, высказывались предположения, что HBeAg-позитивный хронический гепатит В у матери может выступать предиктором инфицирования плода [11], однако эта гипотеза не нашла своего подтверждения в более поздних исследованиях [10, 12]. Результаты недавно проведенного крупномасштабного исследования, включающего 17 951 наблюдение, показали, что существует линейная корреляция между неудачной иммунопрофилактикой и уровнем виремии у матери [12]. Этим объяснялось увеличение случаев неэффективных профилактических мероприятий по мере роста частоты высокой виремии у матери – более 10⁶ коп/мл. В согласительном документе экспертов Первого международного симпозиума по гепатиту В у определенных групп населения (First International Symposium on Hepatitis B Infection in Special Population; Пекин, 17–18 апреля 2009 г.) рекомендовано применение противовирусных препаратов для профилактики передачи вируса гепатита B от матери плоду при уровне вирусной ДНК более 10⁶ коп/мл (> 200 000 МЕ/мл) в III триместре беременности [13]. По статистике, у большинства беременных с высокой виремией выявляется хорошо компенсированный хронический гепатит В. В соответствии с существующими стандартами терапии пациенты в фазе иммунной толерантности должны подвергаться мониторингу без какого-либо лечения [14, 15]. Тем не менее в III триместре беременности и, возможно, на более ранних сроках противовирусная терапия назначается как для профилактики передачи инфекции от матери плоду, так и для исключения ее активации Богомолов Павел Олегович – канд. мед. наук, руководитель Московского областного гепатологического центра; заместитель главного врача по клиникодиагностической работе1 Мациевич Мария Владиславовна – канд. мед. наук, науч. сотр. отделения гастроэнтерологии и гепатологии1 ** 127349, г. Москва, Алтуфьевское шоссе, 92–347, Российская Федерация. Тел.: +7 (925) 100 51 22. Е-mail: macievich@ gmail.com Кокина Ксения Юрьевна – врачгастроэнтеролог гепатологического отделения консультативнодиагностического отдела1 Воронкова Наталья Васильевна – канд. мед. наук, врач-инфекционист гепатологического отделения консультативнодиагностического отдела1 Кузьмина Ольга Сергеевна – канд. мед. наук, заведующая гепатологическим отделением консультативнодиагностического отдела1 Буеверов Алексей Олегович – д-р мед. наук, профессор кафедры медикосоциальной экспертизы и поликлинической терапии факультета послевузовского профессионального образования врачей, вед. науч. сотр. научноисследовательского отдела инновационной терапии научноисследовательского центра2 в антенатальном периоде [13, 14]. Подобные заключения сделаны на основании многочисленных исследований по оценке эффективности противовирусной терапии во время беременности, применяемой для профилактики трансмиссии вируса гепатита B. Вопросы безопасности противовирусной терапии Наиболее критической стадией развития эмбриона считается I триместр беременности – период органогенеза с 4-й по 14-ю неделю беременности. В это время воздействие тератогенных препаратов может привести к врожденным дефектам развития. В 1979 г. Федеральное агентство по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (Food and Drug Administration – FDA) реализовало требования к маркировке каждого лекарственного препарата, отнеся его к одной из пяти категорий, выделенных на основании данных о безопасности при применении во время беременности (табл. 1). Большинство противовирусных препаратов для лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита B, подпадают под категорию C. Только тенофовиру и телбивудину присвоена категория B. Эта система может существенно упростить сложности, связанные с оценкой риска воздействия химического вещества на плод при его использовании для лечения заболеваний матери во время беременности. Основанная в 1989 г. целевая группа по использованию антиретровирусных препаратов у беременных (Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee) провела оценку безопасности и тератогенных эффектов препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции [16]. Данные исследований подтверждают, что доля врожденных дефектов, связанных с применением ламивудина и тенофовира во время беременности, была сопоставима с таковой в общей популяции (табл. 2). Ограничениями изучения воздействий антиретровирусных препаратов являются отсутствующие данные долгосрочного наблюдения за рожденными детьми. Кроме того, не существует каких-либо сведений о проценте невынашивания беременности и случаях рождения детей с задержкой развития. Среди беременных с хроническим гепатитом B, включенных в проспективные ¹ ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2, Российская Федерация ² ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России; 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, 8/2, Российская Федерация Богомолов П.О., Мациевич М.В., Кокина К.Ю., Воронкова Н.В., Кузьмина О.С., Буеверов А.О. Хронический гепатит B у беременных: тактика назначения противовирусной терапии 127 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 126–131 Таблица 1. Категории токсичности препаратов противовирусной терапии, принимаемых во время беременности (классификация FDA) Категория Влияние на плод Препараты противовирусной терапии A Результаты контролируемых исследований не выявили риска для плода в I триместре беременности; отсутствуют данные о возникновении риска в последующих триместрах беременности – B Результаты исследований на животных не выявили риска для плода; результаты контролируемых исследований на беременных женщинах или животных не выявили побочного действия препарата на плод; контролируемые исследования на беременных не выявили риска для плода в любом триместре беременности Телбивудин, тенофовир C Результаты исследований на животных выявили отрицательное воздействие на плод; контролируемые исследования на людях не проводились; потенциальная польза от применения препарата у беременных превышает потенциальный риск для плода Ламивудин, энтекавир, адефовир D Имеются данные об отрицательном влиянии препарата на плод, полученные в ходе контролируемых и постмаркетинговых исследований, однако потенциальная польза от применения препарата у беременных может превышать потенциальный риск для плода – X Результаты контролируемых и постмаркетинговых исследований на животных и/или людях выявили аномалии развития плода; риск, связанный с использованием препарата у беременных женщин, абсолютно превышает потенциальную пользу Интерферон Таблица 2. Данные о токсичности противовирусных препаратов, принимаемых во время беременности (Источник – [16] с изменениями) Препараты противовирусной терапии Категория токсичности (классификация FDA) Количество врожденных дефектов при применении в I триместре / общее количество живорожденных, n (%) Количество врожденных дефектов при применении во II и III триместрах / общее количество живорожденных, n (%) Ламивудин C 142/4527 (3,1) 207/7244 (2,9) Тенофовир B 58/2452 (2,4) 25/1191 (2,1) Телбивудин B 0/10 0/9 Энтекавир C 2/58 0/2 Адефовир C 0/48 0/0 Пегилированный интерферон X Неизвестно Неизвестно исследования, аномалии развития плода встречались крайне редко. Так, из 89 детей, рожденных от матерей, получавших во время беременности ламивудин, только у 1 ребенка был дефект межжелудочковой перегородки, аномалия Эпштейна и пневмоторакс [9]. Похожие результаты показали исследования по оценке безопасности телбивудина [12, 17, 18]. На большом клиническом материале (700 наблюдений) проведено сравнительное исследование безопасности применения телбивудина и ламивудина при беременности, в качестве контроля использовались данные пациенток, не получавших противовирусного лечения. Оказалось, что в группе противовирусной терапии лишь 0,97% детей имели врожденные дефекты развития, в группе контроля – 1,7% (р > 0,05) [19]. Стоит отметить, что во 128 всех вышеперечисленных исследованиях период наблюдения за здоровьем новорожденных детей составил в среднем 52 недели [9, 17, 18, 19], то есть оценка безопасности в долгосрочной перспективе не проводилась. Другие неблагоприятные последствия, отмеченные при использовании аналогов нуклеотидов и нуклеозидов во время беременности, включают молочно-кислый ацидоз и острую жировую дистрофию печени. Молочнокислый ацидоз, будучи серьезным и потенциально смертельным осложнением, приводящим к гибели плода, регистрировали достаточно редко. Существуют данные о развитии фатального лактоацидоза у грудных детей, матери которых принимали во время беременности антиретровирусные препараты. Подобных случаев у младенцев, рожденных матерями с хроническим Лекция, обзор Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 126–131 гепатитом В, принимающими противовирусную терапию, не зафиксировано [20, 21]. На основании данных недавнего крупного исследования DART (Development of AntiRetroviral Therapy in Africa), использование тенофовира во время беременности не увеличивает риск развития патологии почек, врожденных дефектов развития или задержки роста детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей [22]. Среди 226 живорожденных не отмечалось увеличения доли младенцев, умерших вскоре после рождения (3%), а также детей с врожденными дефектами (3%). Все младенцы были ВИЧ-негативны, с нормальным ростом, функцией почек и без переломов костей в возрасте до 4 лет. Назначение противовирусной терапии для повышения эффективности иммунопрофилактики Как было сказано выше, иммунопрофилактика является недостаточно эффективным вмешательством при высокой виремии у матери (более 10⁶ коп/мл или 200 000 МЕ/мл) [12, 17, 19, 23]. Тем не менее появляется все больше свидетельств в пользу уменьшения риска передачи инфекции путем снижения материнской виремии в перинатальном периоде при использовании ламивудина, телбивудина или тенофовира в III триместре беременности [9, 17, 19, 23, 24]. По применению остальных аналогов нуклеотидов и нуклеозидов во время беременности существуют весьма ограниченные сведения. Оценка результатов исследования эффективности телбивудина в дозе 600 мг в сутки для предотвращения передачи вируса гепатита B от матери плоду показала отсутствие случаев рождения HВsAg-позитивных детей в этой группе (n = 229), в то время как у матерей, не получавших противовирусного лечения (n = 94), HBsAg-позитивные дети родились в 8% случаев [17]. Терапия проводилась с 20-й по 32-ю неделю гестации у женщин с концентрацией ДНК вируса гепатита B более 10⁷ коп/мл, при этом всем рожденным детям была проведена соответствующая иммунопрофилактика. Никаких межгрупповых различий при оценке развития плода и оценке состояния новорожденного по шкале Апгар выявлено не было. Точкой приложения тенофовира является ВИЧ-инфекция, а также ее сочетание с вирусом гепатита B. На данный момент накоплено недостаточно данных о применении тенофовира в качестве монотерапии хронического гепатита B во время беременности. Терапия тенофовиром в дозе 300 мг/сут была проведена Богомолов П.О., Мациевич М.В., Кокина К.Ю., Воронкова Н.В., Кузьмина О.С., Буеверов А.О. Хронический гепатит B у беременных: тактика назначения противовирусной терапии HBeAg-позитивным женщинам с концентрацией ДНК вируса гепатита B более 10⁷ коп/мл в III триместре беременности [24]. Все рожденные дети получали специфический иммуноглобулин и троекратную вакцинацию. Кроме того, отмечено значительное снижение сывороточной концентрации ДНК вируса гепатита B во время родов по сравнению с исходным значением. Все дети оказались HBsAg-негативными. Ни у одного ребенка не было выявлено пери- и постнатальных осложнений, а также врожденных дефектов. Проблема развития резистентности Вследствие малой продолжительности терапии ламивудином и телбивудином (8–12 недель) в III триместре беременности резистентность к этим препаратам при лечении беременных, ранее не получавших противовирусной терапии, развивается крайне редко [9, 17, 19, 24]. Для лечения пациентов при наличии соответствующих показаний рекомендовано использование тенофовира в связи с его благоприятным профилем безопасности и потенциально высокой активностью в подавлении вирусной репликации. Европейской ассоциацией по изучению печени (European Association for the Study of the Liver – EASL) и Американской Ассоциацией по изучению заболеваний печени (American Association for the Study of Liver Diseases – AASLD) терапия тенофовиром отнесена к первой линии [14, 15]. Кроме того, смена противовирусного препарата на тенофовир признана более эффективной тактикой терапии беременных с уже развившейся резистентностью к аналогам нуклеозидов [9]. Цирроз печени и беременность Матери с исходным циррозом печени, обусловленным хроническим гепатитом B, имеют высокий риск перинатальных осложнений. Результаты популяционного исследования (период наблюдения – с 1993 по 2005 г.) показали, что риск развития печеночной недостаточности во время беременности у женщин с циррозом печени в среднем равен 15% [25]. Материнская смертность и перинатальная гибель плода в подобных случаях составляют 1,8 и 5,2% соответственно. Приведенные данные служат веским основанием для более раннего назначения противовирусной терапии во время беременности или продолжения уже начатого до наступления беременности лечения. Хотя подобная тактика сопряжена с более частыми случаями недоношенности и отставанием детей в росте, она способствует уменьшению риска развития гестационной гипертонии, 129 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 126–131 отслойки плаценты, кровотечений во время родов – осложнений, вносящих существенный вклад в материнскую смертность. Препаратом выбора в данном случае является тенофовир. Иммунотолерантный гепатит и беременность Назовем показания к назначению противовирусной терапии у пациенток c хроническим гепатитом B в фазе иммунной толерантности: уровень виремии более 10⁶ коп/мл в конце II триместра беременности, рождение ребенка с предшествующей неэффективной иммунопрофилактикой, предшествующие преждевременные роды. В качестве монотерапии может быть назначен ламивудин, телбивудин или тенофовир. Лечение может быть прекращено на 4-й неделе послеродового периода или раньше – при необходимости грудного вскармливания. Для исключения перехода заболевания в иммуноактивную фазу следует тщательно контролировать уровень трансаминаз каждые 4–6 недель после родов на протяжении как минимум 12 недель после окончания приема противовирусной терапии. Противовирусная терапия и грудное вскармливание Несмотря на то что HBsAg был обнаружен в грудном молоке, грудное вскармливание не увеличивает риск передачи вируса гепатита B по сравнению с искусственным вскармливанием. Исследования, проведенные с этой целью, не показали связи между естественным вскармливанием младенцев матерями, инфицированными вирусом гепатита B, и развитием у детей хронического гепатита В [26, 27]. Таким образом, новорожденные, которым введен иммуноглобулин и проведен первый этап вакцинации от гепатита В, могут находиться на естественном вскармливании [14, 15]. В случае продолжения противовирусной терапии в послеродовом периоде грудное вскармливание не рекомендовано из-за отсутствия полноценных сведений о влиянии принимаемых препаратов на рост и развитие новорожденного. По некоторым данным, грудное молоко, содержащее более низкие концентрации тенофовира, чем сыворотка крови матери, принимающей этот препарат, теоретически минимизирует биологическое воздействие химического вещества на организм младенца в сравнении с таковым в период антенатального развития [28]. Заключение Противовирусная терапия у беременных остается сложной задачей и требует индивидуальной и детальной оценки рисков лекарственного воздействия на плод в сопоставлении с преимуществами лечения. К положительным эффектам противовирусной терапии можно отнести существенное снижение случаев передачи вируса гепатита B от матери плоду у пациенток с высокой виремией, а также обеспечение терапевтического контроля хронического гепатита В в качестве профилактики прогрессирования фиброза/цирроза печени. Наконец, использование противовирусной терапии в сочетании с иммунопрофилактикой рожденных детей представляется оптимальной стратегией для реализации в качестве универсальной программы, так как успех такого вмешательства может внести значительный вклад в достижение конечной цели – глобальной ликвидации вирусного гепатита B. Литература / References 1.World Health Organisation. Hepatitis B. [Accessed 28 November 2014]. Available from: http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/ whocdscsrlyo20022/en/index1.htm 2.Ozaras R, Inanc Balkan I, Yemisen M, Tabak F. Epidemiology of HBV subgenotypes D. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2015;39(1):28–37. doi: 10.1016/j.clinre.2014.06.005. 3.Bissinger AL, Fehrle C, Werner CR, Lauer UM, Malek NP, Berg CP. Epidemiology and genotyping of patients with chronic hepatitis B: genotype shifting observed in patients from Central Europe. Pol J Microbiol. 2015;64(1):15–21. 4.Söderström A, Norkrans G, Lindh M. Hepatitis B virus DNA during pregnancy and postpartum: aspects on vertical transmission. Scand J Infect Dis. 2003;35(11–12):814–9. 130 5.Tan HH, Lui HF, Chow WC. Chronic hepatitis B virus (HBV) infection in pregnancy. Hepatol Int. 2008;2(3):370–5. doi: 10.1007/s12072-0089063-4. 6.Lin HH, Wu WY, Kao JH, Chen DS. Hepatitis B post-partum e antigen clearance in hepatitis B carrier mothers: correlation with viral characteristics. J Gastroenterol Hepatol. 2006;21(3):605–9. 7.ter Borg MJ, Leemans WF, de Man RA, Janssen HL. Exacerbation of chronic hepatitis B infection after delivery. J Viral Hepat. 2008;15(1):37–41. 8.Yang YB, Li XM, Shi ZJ, Ma L. Pregnant woman with fulminant hepatic failure caused by hepatitis B virus infection: a case report. World J Gastroenterol. 2004;10(15):2305–6. 9.Xu WM, Cui YT, Wang L, Yang H, Liang ZQ, Li XM, Zhang SL, Qiao FY, Campbell F, Chang CN, Gardner S, Atkins M. Lamivudine in late pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection: a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Viral Hepat. 2009;16(2):94–103. doi: 10.1111/j.1365-2893.2008.01056.x. 10.Wiseman E, Fraser MA, Holden S, Glass A, Kidson BL, Heron LG, Maley MW, Ayres A, Locarnini SA, Levy MT. Perinatal transmission of hepatitis B virus: an Australian experience. Med J Aust. 2009;190(9): 489–92. 11.Xu DZ, Yan YP, Choi BC, Xu JQ, Men K, Zhang JX, Liu ZH, Wang FS. Risk factors and mechanism of transplacental transmission of hepati- Лекция, обзор Almanac of Clinical Medicine. 2015 August-September; 40: 126–131 tis B virus: a case-control study. J Med Virol. 2002;67(1):20–6. 12.Schillie S, Walker T, Veselsky S, Crowley S, Dusek C, Lazaroff J, Morris SA, Onye K, Ko S, Fenlon N, Nelson NP, Murphy TV. Outcomes of infants born to women infected with hepatitis B. Pediatrics. 2015;135(5):e1141–7. doi: 10.1542/peds.2014-3213. 13.Pan CQ, Duan ZP, Bhamidimarri KR, Zou HB, Liang XF, Li J, Tong MJ. An algorithm for risk assessment and intervention of mother to child transmission of hepatitis B virus. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10(5):452–9. doi: 10.1016/j. cgh.2011.10.041. 14.European Association For The Study Of The Liver. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012;57(1):167–85. doi: 10.1016/j. jhep.2012.02.010. 15.Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology. 2009;50(3):661–2. doi: 10.1002/hep.23190. 16.Antiviral Pregnancy Registry (APR). Antiviral Pregnancy Registry Interim Report 1, 1 January 1989 through 1 January 2015. Available from: http://www.apregistry.com/forms/interim_report.pdf 17.Han GR, Cao MK, Zhao W, Jiang HX, Wang CM, Bai SF, Yue X, Wang GJ, Tang X, Fang ZX. A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepati- tis B virus infection. J Hepatol. 2011;55(6):1215– 21. doi: 10.1016/j.jhep.2011.02.032. 18.Pan CQ, Han GR, Jiang HX, Zhao W, Cao MK, Wang CM, Yue X, Wang GJ. Telbivudine prevents vertical transmission from HBeAg-positive women with chronic hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10(5):520–6. doi: 10.1016/j.cgh.2012.01.019. 19.Zhang H, Pan CQ, Pang Q, Tian R, Yan M, Liu X. Telbivudine or lamivudine use in late pregnancy safely reduces perinatal transmission of hepatitis B virus in real-life practice. Hepatology. 2014;60(2):468–76. 20.Alimenti A, Burdge DR, Ogilvie GS, Money DM, Forbes JC. Lactic acidemia in human immunodeficiency virus-uninfected infants exposed to perinatal antiretroviral therapy. Pediatr Infect Dis J. 2003;22(9):782–9. 21.Shah I. Lactic acidosis in HIV-exposed infants with perinatal exposure to antiretroviral therapy. Ann Trop Paediatr. 2009;29(4):257–61. doi: 10.1179/027249309X12547917868880. 22.Gibb DM, Kizito H, Russell EC, Chidziva E, Zalwango E, Nalumenya R, Spyer M, Tumukunde D, Nathoo K, Munderi P, Kyomugisha H, Hakim J, Grosskurth H, Gilks CF, Walker AS, Musoke P; DART trial team. Pregnancy and infant outcomes among HIV-infected women taking long-term ART with and without tenofovir in the DART trial. PLoS Med. 2012;9(5):e1001217. doi: 10.1371/journal. pmed.1001217. Chronic hepatitis B virus infection in pregnancy: strategies of antiviral therapy Bogomolov P.O. • Matsievich M.V. • Kokina K.Yu. • Voronkova N.V. • Kuz'mina O.S. • Bueverov A.O. 23.Han GR, Jiang HX, Zhao W, Ge CY, Xu CL, Pan C. Lamivudine use in the 2nd or 3rd trimester of pregnancy has similar efficacy in preventing vertical transmission of chronic hepatitis B in highly viremic mothers. Hepatology. 2011;54(S1):479A. 24.Pan CQ, Mi LJ, Bunchorntavakul C, Karsdon J, Huang WM, Singhvi G, Ghany MG, Reddy KR. Tenofovir disoproxilfumarate for prevention of vertical transmission of hepatitis B virus infection by highly viremic pregnant women: a case series. Dig Dis Sci. 2012;57(9):2423–9. doi: 10.1007/s10620-012-2187-3. 25.Shaheen AA, Myers RP. The outcomes of pregnancy in patients with cirrhosis: a population-based study. Liver Int. 2010;30(2):275–83. doi: 10.1111/j.1478-3231.2009.02153.x. 26.Beasley RP, Stevens CE, Shiao IS, Meng HC. Evidence against breast-feeding as a mechanism for vertical transmission of hepatitis B. Lancet. 1975;2(7938):740–1. 27.Hill JB, Sheffield JS, Kim MJ, Alexander JM, Sercely B, Wendel GD. Risk of hepatitis B transmission in breast-fed infants of chronic hepatitis B carriers. Obstet Gynecol. 2002;99(6):1049–52. 28.Van Rompay KK, Hamilton M, Kearney B, Bischofberger N. Pharmacokinetics of tenofovir in breast milk of lactating rhesus macaques. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49(5): 2093–4. Bogomolov Pavel Olegovich – PhD, Head of the Moscow Regional Hepatology Center; Deputy Chief Physician in Clinical and Diagnostic Operations1 Matsievich Mariya Vladislavovna – PhD, Research Fellow, Department of Gastroenterology and Hepatology1 ** 92–347 Altuf'evskoe shosse, Moscow, 127349, Russian Federation. Tel.: +7 (925) 100 51 22. Е-mail: [email protected] Kokina Kseniya Yur'evna – Gastroenterologist, Hepatology Department, Consultative and Diagnostics Department1 Voronkova Natal'ya Vasil'evna – PhD, Specialist in Infectious Diseases, Hepatology Department, Consultative and Diagnostics Department1 Kuz'mina Ol'ga Sergeevna – PhD, Head of the Hepatology Department, Consultative and Diagnostics Department1 Treatment of chronic hepatitis B during pregnancy is an extremely complicated issue. Despite implementation of immune prophylaxis, a significant proportion of babies born by mothers with high viral load are infected by hepatitis B virus. Cumulative data suggest that antiviral therapy in the 3rd trimester of pregnancy is an effective intervention in the event of unsuccessful immune prophylaxis. To minimize fetal effects of nucleoside and nucleotide analogues, antiviral therapy during pregnancy should be administered to mothers with high risk of disease progression and/or uncontrolled hepatitis B virus infection. The safety data obtained indicate that telbivudine and tenofovir can be used during pregnancy. Nevertheless, antiviral therapy requires a thorough assessment of the risk to benefit ratio. Key words: chronic hepatitis В, pregnancy, HBeAg, nucleotide and nucleoside analogues, antiviral therapy, immune prophylaxis, fetal effects. Bueverov Aleksey Olegovich – MD, PhD, Professor, Chair of Medical and Social Expert Assessment and Out-Patient Therapy of the Postgraduate Medical Training Faculty, Leading Research Fellow, Department of Research on Innovative Therapy, Research Center2 Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI); 61/2 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation 1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; 8/2 Trubetskaya ul., Moscow, 119991, Russian Federation 2 131 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 132–137 Возможность консервативного ведения закрытой и открытой травмы печени различной степени тяжести Панкратов А.А. • Хатьков И.Е. • Израилов Р.Е. • Капустин В.И. • Мамонов Д.А. До настоящего времени оперативное лечение является стандартной тактикой при травме печени. Однако возрастающая информативность лучевых методов диагностики и развитие интервенционных методов лечения открывают широкие перспективы перед консервативным ведением пострадавших с травмой печени. В последние годы данное направление получает все большее распространение и входит в стандартные протоколы ведения травмы печени в специализированных центрах. Ключевые слова: травма печени, консервативное ведение. Н а протяжении многих лет проблема травмы брюшной полости не теряет своей актуальности, сохраняя лидирующие позиции среди причин летальности [1, 2, 3]. Одним из наиболее часто повреждаемых при абдоминальной травме органов является печень [1]. При закрытой травме повреждения печени встречаются в 35–45%, при открытой – в 40% [1]. Сохраняющийся высокий уровень летальности и послеоперационных осложнений диктует необходимость дальнейшего совершенствования лечебно-диагностического алгоритма у этой категории пациентов. 132 Улучшить результаты лечения абдоминальных повреждений можно путем снижения травматичности диагностических и лечебных манипуляций. Применение лечебной лапароскопии при данной патологии становится стандартной процедурой в ведущих травматических центрах [4, 5, 6]. В последние годы динамично развивается избирательное применение консервативной тактики при травме живота у гемодинамически стабильных пациентов. В англоязычной литературе распространение получил термин “non-operative management” (NOM). Согласно определению R. Cirocchi и соавт., NOM – это комплекс мультидисциплинарной стратегии, начинающийся с клинического наблюдения и продолжающийся мониторингом лабораторных данных и результатов лучевых методов диагностики [7]. В мировой практике NOM предполагает не только консервативное ведение пациента, но и выполнение рентгенэндоваскулярных вмешательств. Развитию этого направления способствует прогресс методов рентгенодиагностики, в частности мультиспиральной компьютерной томографии, дающих Лекция, обзор Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 132–137 детальную информацию о тяжести внутрибрюшных повреждений и объеме гемоперитонеума. По меткому выражению того же коллектива авторов, «клиническое обследование в момент поступления пациента и дальнейший мониторинг его состояния – это нить Ариадны, ведущая через лабиринт лабораторных и инструментальных исследований к успешному (или безуспешному) NOM». Многочисленные статьи, опубликованные за последнее десятилетие, свидетельствуют об эффективном консервативном лечении пострадавших с повреждениями паренхиматозных органов брюшной полости. В основе этой тактики лежит способность организма к спонтанному гемостазу при повреждениях печени и селезенки [7, 8, 9]. До настоящего времени стандартной тактикой при травме печени остается оперативное лечение. Однако возрастающая информативность лучевых методов диагностики и развитие интервенционных методов лечения открывают широкие перспективы перед консервативным ведением пострадавших с травмой печени [10, 11, 12, 13, 14, 15]. Сегодня это направление получает все большее распространение и входит в стандартные протоколы ведения травмы печени в специализированных центрах [16, 17, 18, 19, 20, 21, 22]. Большинство авторов включают в алгоритм клинического и инструментального наблюдения следующие пункты: • мониторинг гемодинамических и респираторных показателей; • физикальное обследование живота; • контроль уровня гемоглобина и гематокрита; • ультразвуковое исследование и компьютерную томографию (КТ) брюшной полости. При этом определяющим моментом для выбора тактики ведения больного, по общему мнению, считается стабильность гемодинамических показателей. Нестабильность гемодинамики после проведенных первых противошоковых мероприятий служит абсолютным противопоказанием к консервативному ведению. Кроме того, среди противопоказаний к NOM фигурируют подозрение на повреждения полых органов (перитонеальная симптоматика, данные КТ), а также наличие экстраабдоминальных повреждений, требующих экстренного оперативного лечения. К преимуществам консервативного ведения относят: • снижение уровня летальности и частоты осложнений; • снижение частоты напрасных лапаротомий; • уменьшение объема необходимой гемотрансфузии; • сокращение сроков стационарного лечения. Во всех работах последних лет отмечается ведущая роль КТ и лечебной ангиографии для более широкого применения консервативной тактики при травме печени. При этом ангиоэмболизация может рассматриваться в качестве метода как окончательного гемостаза при легкой тяжести травмы (I–II степень по шкале тяжести повреждений внутренних органов Американской ассоциации хирургии травмы (American Association for the Surgery of Trauma – AAST) [23]), так и временной остановки кровотечения в рамках тактики “damage control” («контроль повреждений») при тяжелой травме (выше III степени AAST). Тяжесть повреждений По различным данным, летальность при тяжелых повреждениях печени достигает 50–80%. Уровень летальности повышается при ранении в области ворот печени, нижней полой и печеночных вен [24, 25]. Начиная с 70-х гг. прошлого столетия в подобных ситуациях получила распространение тактика “damage control” с использованием пакетирования печени в качестве метода временного гемостаза. Ангиоэмболизация может стать адекватной заменой первому этапу оперативного лечения при использовании подобной тактики, позволяя выиграть время для стабилизации состояния больного и значительно облегчая визуализацию источника кровотечения во время операции [17]. J.A. Asensio и соавт. сообщают о снижении летальности c 36 до 12% при тяжелой открытой и закрытой травме печени (IV–V степень AAST) в результате дополнения тактики “damage control” ангиоэмболизацией [26]. В исследовании G.C. Velmahos и соавт. консервативное ведение больных с травмой печени оказалось эффективным и безопасным независимо от тяжести повреждений [27]. D. Demetriades и соавт. показали, что даже при огнестрельных ранениях III–V степени консервативное лечение эффективно у 23,5% больных [16]. Авторы акцентируют внимание на том, что из 41 пострадавшего, пролеченного консервативно без осложнений, у 18 диагностированы повреждения III–IV степени (AAST). При этом, по данным того же учреждения, частота осложнений, связанных с травмой печени, при повреждениях III–IV степени, пролеченных оперативно, превышает 50%. В работе B. Gaspar и соавт. консервативное ведение было эффективно в 50% случаев всех повреждений печени, независимо от тяжести Панкратов А.А., Хатьков И.Е., Израилов Р.Е., Капустин В.И., Мамонов Д.А. Возможность консервативного ведения закрытой и открытой травмы печени различной степени тяжести Панкратов Алексей Александрович – канд. мед. наук, ассистент кафедры факультетской хирургии № 21 ** 127473, г. Москва, ул. Делегатская, 20–1, Российская Федерация. Тел.: +7 (926) 130 25 68. E-mail: aapankratov@ mail.ru Хатьков Игорь Евгеньевич – д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской хирургии № 21 Израилов Роман Евгеньевич – д-р мед. наук, профессор, профессор кафедры факультетской хирургии № 21 Капустин Валерий Иванович – канд. мед. наук, заведующий хирургическим отделением2 Мамонов Дмитрий Александрович – канд. мед. наук, ассистент кафедры факультетской хирургии № 21 ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России; 127473, г. Москва, ул. Делегатская, 20–1, Российская Федерация 1 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 68» Департамента здравоохранения г. Москвы; 109263, г. Москва, ул. Шкулева, 4, Российская Федерация 2 133 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 132–137 травмы [28]. К аналогичным выводам приходят P.H. Navsaria и соавт., отмечая, что независимость успеха консервативного ведения от тяжести травмы печени является важным отличием повреждений печени от травмы селезенки [29]. G.M. van der Wilden и соавт. сообщают об эффективности консервативной тактики в 91,3% при IV–V степени травмы печени [30]. Открытая травма Консервативное ведение закрытой травмы печени во многих ведущих центрах становится стандартной методикой. Иначе представляется ситуация с лечением открытой травмы, особенно огнестрельных ранений. На протяжении многих десятилетий тактика в отношении огнестрельных ранений оставалась неизменной, диктуя необходимость экстренной лапаротомии. Однако отдельные центры, обладающие большим опытом лечения огнестрельных ранений, опубликовали данные об успешном избирательном применении консервативной тактики в подобных ситуациях [16, 29, 31]. Так, D. Demetriades и соавт. пришли к заключению о возможности избирательного применения неоперативного лечения при огнестрельных ранениях печени: безопасно могут быть пролечены консервативно до 50% колото-резаных и 30% огнестрельных ранений передней брюшной стенки и до 85% колото-резаных и 67% огнестрельных ранений задней брюшной стенки [16]. По результатам вышеупомянутого исследования, 28,4% пострадавших с открытыми повреждениями печени, бóльшая часть из которых были огнестрельными, могли быть безопасно пролечены консервативно. При этом авторы отмечают важную роль ангиоэмболизации. Экстравазация контраста расценивалась как признак продолжающегося кровотечения или псевдоаневризмы. В этих случаях при стабильности гемодинамических показателей выполнялась ангиоэмболизация. Недостатки консервативной тактики В перечне осложнений при консервативном ведении пациента с травмой печени фигурируют: • повторные кровотечения; • некроз печеночной паренхимы; • инфекционные осложнения; • желчные свищи. Большинство из указанных осложнений диагностируются при КТ и ультразвуковом исследовании брюшной полости. У 69% пациентов, перенесших ангиоэмболизацию, отмечается гипертермия [16]. 134 Камнем преткновения становится пропуск повреждений полых органов при консервативном ведении. По данным F. Swaid и соавт., повреждения полых органов при закрытой травме встречаются в 1,5% случаев в отсутствие повреждения паренхиматозных органов, в 3,1% сочетаются с повреждениями печени или селезенки и в 6,7% – с одновременным повреждением печени и селезенки [32]. При ранениях частота повреждений полых органов значительно выше [1]. При этом частота пропущенных повреждений полых органов при консервативном ведении пострадавших в различных исследованиях варьирует от 0 до 0,8% [27, 33, 34]. Обсуждение Как уже упоминалось выше, одним из основных факторов, сдерживающих широкое распространение консервативной тактики при травме паренхиматозных органов, считается возможность пропущенных повреждений, особенно полых органов. В работе D. Demetriades и соавт. 39,6% открытых повреждений печени и 10,7% ранений селезенки не сочетались с какими-либо значимыми внутрибрюшными повреждениями [16]. Не умаляя важность клинического обследования, авторы отмечают принципиальную роль КТ для диагностики повреждений полых органов. Исследование 100 гемодинамически стабильных пациентов с огнестрельными ранениями живота без перитонеальной симптоматики показало 98,5% чувствительность и 96% специфичность КТ при диагностике повреждений брюшной полости. КТ-признаками, позволяющими диагностировать или с высокой вероятностью предположить повреждения полых органов, авторы считают: • наличие свободного газа в брюшной полости или забрюшинном пространстве; • наличие свободной жидкости в брюшной полости в отсутствие повреждений паренхиматозных органов; • локальное истончение стенки кишки; • прохождение траектории повреждающего агента в непосредственной близости от полого органа при наличии гематомы в той же области. Приведенные выше данные демонстрируют относительную редкость повреждения полых органов при закрытой травме и невысокую частоту пропущенных повреждений при консервативном ведении, что, однако, не позволяет считать проблему окончательно решенной. Некоторые авторы обращают внимание также на отсутствие Лекция, обзор Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 132–137 корреляции между, с одной стороны, уровнем летальности и осложнений и, с другой стороны, процентом неэффективности консервативного ведения в общем и количеством пропущенных повреждений в частности. При анализе частоты пропущенных повреждений большинство исследователей отмечают, что задержка оперативного лечения в подобных случаях не приводит к утяжелению послеоперационного течения и не оказывает существенного влияния на исход лечения [16, 19, 28, 30]. Нет полной определенности и в отношении сроков наблюдения при консервативном ведении. K. Inaba и соавт. считают: показания к оперативному лечению при первоначально принятой консервативной тактике возникают в первые 24 часа от поступления, что и определяет минимальный срок необходимого стационарного наблюдения за пострадавшим [31]. H. Petrowsky и соавт., проанализировав опыт лечения 468 пострадавших с травмой печени, пришли к выводу, что применение консервативной тактики с активным использованием КТ у гемодинамически стабильных пациентов увеличивает выживаемость и «должно стать “золотым стандартом” в лечении травмы печени» [35]. Отмечая эффективность и безопасность консервативного ведения, многие авторы рекомендуют применение данной тактики только для крупных специализированных центров, так как консервативное ведение требует от всего коллектива клиники высокой квалификации, обеспечения тщательного круглосуточного наблюдения за больным и готовности в любой момент выполнить сложное оперативное вмешательство [16, 28]. Заключение Избирательное применение консервативной тактики у пострадавших с травмой печени представляется эффективной и безопасной альтернативой хирургическому лечению даже при высокой степени тяжести повреждений. Применение консервативного лечения снижает частоту осложнений и уровень летальности, ускоряет реабилитацию пострадавших и сокращает сроки стационарного лечения. Подобная тактика не должна рассматриваться как исключение и рекомендуется для включения в протоколы ведения больных с травмой живота в специализированных центрах. Литература 1.MacKenzie EJ, Fowler CJ. Epidemiology. In: Felicjano DV, Mattox KL, Moore EE, editors. Trauma. 9th ed. New York: McGraw-Hill; 2008. p. 25–39. 2.Todd SR. Critical concepts in abdominal injury. Crit Care Clin. 2004;20(1):119–34. 3.World Health Organization. Global Burden of Disease. Available from: http://www.who.int/ healthinfo/global_disease/en. 4.Алишихов АМ, Богданов ДЮ, Матвеев НЛ. Опыт применения эндовидеохирургических технологий в диагностике и лечении торакоабдоминальной травмы. Эндоскопическая хирургия. 2010;(5):7–14. 5.Борисов АЕ, Кубачев КГ, Кукушкин АВ, Ризаханов ДМ. Возможности эндовидеохирургии при торакоабдоминальных ранениях. Эндоскопическая хирургия. 2012;(3):15–9. 6.Хрипун АИ, Алимов АН, Саликов АВ, Прямиков АД, Алимов ВА, Сукиасян АА, Попов ТВ, Урванцева ОМ. Органосохраняющий метод в хирургическом лечении повреждений селезенки. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2014;(1):34–8. 7.Cirocchi R, Boselli C, Corsi A, Farinella E, Listorti C, Trastulli S, Renzi C, Desiderio J, Santoro A, Cagini L, Parisi A, Redler A, Noya G, Fingerhut A. Is non-operative management safe and effective for all splenic blunt trauma? A systematic review. Crit Care. 2013;17(5):R185. doi: 10.1186/cc12868. 8.Beuran M, Gheju I, Venter MD, Marian RC, Smarandache R. Non-operative management of splenic trauma. J Med Life. 2012;5(1): 47–58. 9.Di Saverio S, Moore EE, Tugnoli G, Naidoo N, Ansaloni L, Bonilauri S, Cucchi M, Catena F. Non operative management of liver and spleen traumatic injuries: a giant with clay feet. World J Emerg Surg. 2012;7(1):3. doi: 10.1186/17497922-7-3. 10.Afaq A, Harvey C, Aldin Z, Leen E, Cosgrove D. Contrast-enhanced ultrasound in abdominal trauma. Eur J Emerg Med. 2012;19(3):140–5. doi: 10.1097/MEJ.0b013e328348c980. 11.Clevert DA, Weckbach S, Minaifar N, Clevert DA, Stickel M, Reiser M. Contrast-enhanced ultrasound versus MS-CT in blunt abdominal trauma. Clin Hemorheol Microcirc. 2008;39(1– 4):155–69. 12. Hessmann MH, Hofmann A, Kreitner KF, Lott C, Rommens PM. The benefit of multislice CT in the emergency room management of polytraumatized patients. Acta Chir Belg. 2006;106(5):500–7. 13.Kuo WY, Lin HJ, Foo NP, Guo HR, Jen CC, Chen KT. Will computed tomography (CT) miss something? The characteristics and pitfalls of torso CT in evaluating patients with blunt solid organ trauma. Ulus Travma Acil Cerrahi Derg. 2011;17(3):215–9. Панкратов А.А., Хатьков И.Е., Израилов Р.Е., Капустин В.И., Мамонов Д.А. Возможность консервативного ведения закрытой и открытой травмы печени различной степени тяжести 14.Wurmb TE, Frühwald P, Hopfner W, Keil T, Kredel M, Brederlau J, Roewer N, Kuhnigk H. Whole-body multislice computed tomography as the first line diagnostic tool in patients with multiple injuries: the focus on time. J Trauma. 2009;66(3):658–65. doi: 10.1097/TA.0b013e31817de3f4. 15.Wurmb TE, Quaisser C, Balling H, Kredel M, Muellenbach R, Kenn W, Roewer N, Brederlau J. Whole-body multislice computed tomography (MSCT) improves trauma care in patients requiring surgery after multiple trauma. Emerg Med J. 2011;28(4):300–4. doi: 10.1136/ emj.2009.082164. 16.Demetriades D, Hadjizacharia P, Constantinou C, Brown C, Inaba K, Rhee P, Salim A. Selective nonoperative management of penetrating abdominal solid organ injuries. Ann Surg. 2006;244(4):620–8. 17.Franco F, Monaco D, Volpi A, Marcato C, Larini P, Rossi C. The role of arterial embolization in blunt splenic injury. Radiol Med. 2011;116(3):454–65. doi: 10.1007/s11547-0110624-y. 18.Fu CY, Wu SC, Chen RJ, Chen YF, Wang YC, Huang HC, Huang JC, Lu CW, Lin WC. Evaluation of need for operative intervention in blunt splenic injury: intraperitoneal contrast extravasation has an increased probability of requiring operative intervention. World J Surg. 135 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 132–137 2010;34(11):2745–51. doi: 10.1007/s00268010-0723-x. 19.Miller PR, Croce MA, Bee TK, Malhotra AK, Fabian TC. Associated injuries in blunt solid organ trauma: implications for missed injury in nonoperative management. J Trauma. 2002;53(2):238–42. 20.Morozumi J, Ohta S, Homma H, Sasaki H, Oda J, Suzuki K, Ohtaka Y, Noda M, Mishima S, Yukioka T. Introduction of mobile angiography into the trauma resuscitation room. J Trauma. 2009;67(2):245–51. doi: 10.1097/ TA.0b013e31819dcb2d. 21.Smith J, Caldwell E, D'Amours S, Jalaludin B, Sugrue M. Abdominal trauma: a disease in evolution. ANZ J Surg. 2005;75(9):790–4. 22.Yanar H, Ertekin C, Taviloglu K, Kabay B, Bakkaloglu H, Guloglu R. Nonoperative treatment of multiple intra-abdominal solid organ injury after blunt abdominal trauma. J Trauma. 2008;64(4):943–8. doi: 10.1097/ TA.0b013e3180342023. 23.Moore EE, Cogbill TH, Jurkovich GJ, Shackford SR, Malangoni MA, Champion HR. Organ injury scaling: spleen and liver (1994 revision). J Trauma. 1995;38(3):323–4. 24.Pereira BM. Non-operative management of hepatic trauma and the interventional radiology: an update review. Indian J Surg. 2013;75(5):339–45. doi: 10.1007/s12262-0120712-4. 25.Sikhondze WL, Madiba TE, Naidoo NM, Muckart DJ. Predictors of outcome in patients requiring surgery for liver trauma. Injury. 2007;38(1):65–70. 26.Asensio JA, Petrone P, Garcia-Nunez L, Kimbrell B, Kuncir E. Multidisciplinary approach for the management of complex hepatic injuries AAST-OIS grades IV-V: a prospective study. Scand J Surg. 2007;96(3): 214–20. 27.Velmahos GC, Toutouzas KG, Radin R, Chan L, Demetriades D. Nonoperative treatment of blunt injury to solid abdominal organs: a prospective study. Arch Surg. 2003;138(8):844–51. 28.Gaspar B, Negoi I, Paun S, Hostiuc S, Ganescu R, Beuran M. Selective Nonoperative Management of Abdominal Injuries in Polytrauma Patients: a Protocol only for Experienced Trauma Centers. Maedica (Buchar). 2014;9(2): 168–72. 29.Navsaria PH, Nicol AJ, Krige JE, Edu S. Selective nonoperative management of liver gunshot injuries. Ann Surg. 2009;249(4):653–6. doi: 10.1097/SLA.0b013e31819ed98d. 30.van der Wilden GM, Velmahos GC, Emhoff T, Brancato S, Adams C, Georgakis G, Jacobs L, Gross R, Agarwal S, Burke P, Maung AA, Johnson DC, Winchell R, Gates J, Cholewczynski W, Rosenblatt M, Chang Y. Successful nonoperative management of the most severe blunt liver injuries: a multicenter study of the research consortium of new England centers for trauma. Arch Surg. 2012;147(5):423–8. doi: 10.1001/archsurg.2012.147. 31.Inaba K, Branco BC, Moe D, Barmparas G, Okoye O, Lam L, Talving P, Demetriades D. Prospective evaluation of selective nonoperative management of torso gunshot wounds: when is it safe to discharge? J Trauma Acute Care Surg. 2012;72(4):884–91. doi: 10.1097/ TA.0b013e31824d1068. 32.Swaid F, Peleg K, Alfici R, Matter I, Olsha O, Ashkenazi I, Givon A; Israel Trauma Group, Kessel B. Concomitant hollow viscus injuries in patients with blunt hepatic and splenic injuries: an analysis of a National Trauma Registry database. Injury. 2014;45(9):1409–12. doi: 10.1016/j.injury.2014.02.027. 33.Sartorelli KH, Frumiento C, Rogers FB, Osler TM. Nonoperative management of hepatic, splenic, and renal injuries in adults with multiple injuries. J Trauma. 2000;49(1):56–61. 34.Hsieh TM, Cheng Tsai T, Liang JL, Che Lin C. Non-operative management attempted for selective high grade blunt hepatosplenic trauma is a feasible strategy. World J Emerg Surg. 2014;9(1):51. doi: 10.1186/1749-7922-9-51. 35.Petrowsky H, Raeder S, Zuercher L, Platz A, Simmen HP, Puhan MA, Keel MJ, Clavien PA. A quarter century experience in liver trauma: a plea for early computed tomography and conservative management for all hemodynamically stable patients. World J Surg. 2012;36(2):247–54. doi: 10.1007/s00268-0111384-0. deniy selezenki [Organ-preserving method in the surgical treatment of the spleen injuries]. Khirurgiya. Zhurnal imeni N.I. Pirogova (Surgery). 2014;(1):34–8 (in Russian). 7.Cirocchi R, Boselli C, Corsi A, Farinella E, Listorti C, Trastulli S, Renzi C, Desiderio J, Santoro A, Cagini L, Parisi A, Redler A, Noya G, Fingerhut A. Is non-operative management safe and effective for all splenic blunt trauma? A systematic review. Crit Care. 2013;17(5):R185. doi: 10.1186/cc12868. 8.Beuran M, Gheju I, Venter MD, Marian RC, Smarandache R. Non-operative management of splenic trauma. J Med Life. 2012;5(1):47–58. 9.Di Saverio S, Moore EE, Tugnoli G, Naidoo N, Ansaloni L, Bonilauri S, Cucchi M, Catena F. Non operative management of liver and spleen traumatic injuries: a giant with clay feet. World J Emerg Surg. 2012;7(1):3. doi: 10.1186/17497922-7-3. 10.Afaq A, Harvey C, Aldin Z, Leen E, Cosgrove D. Contrast-enhanced ultrasound in abdominal trauma. Eur J Emerg Med. 2012;19(3):140–5. doi: 10.1097/MEJ.0b013e328348c980. 11.Clevert DA, Weckbach S, Minaifar N, Clevert DA, Stickel M, Reiser M. Contrast-enhanced ultrasound versus MS-CT in blunt abdominal trau- ma. Clin Hemorheol Microcirc. 2008;39(1–4): 155–69. 12. Hessmann MH, Hofmann A, Kreitner KF, Lott C, Rommens PM. The benefit of multislice CT in the emergency room management of polytraumatized patients. Acta Chir Belg. 2006;106(5):500–7. 13.Kuo WY, Lin HJ, Foo NP, Guo HR, Jen CC, Chen KT. Will computed tomography (CT) miss something? The characteristics and pitfalls of torso CT in evaluating patients with blunt solid organ trauma. Ulus Travma Acil Cerrahi Derg. 2011;17(3):215–9. 14.Wurmb TE, Frühwald P, Hopfner W, Keil T, Kredel M, Brederlau J, Roewer N, Kuhnigk H. Whole-body multislice computed tomography as the first line diagnostic tool in patients with multiple injuries: the focus on time. J Trauma. 2009;66(3):658–65. doi: 10.1097/TA.0b013e31817de3f4. 15.Wurmb TE, Quaisser C, Balling H, Kredel M, Muellenbach R, Kenn W, Roewer N, Brederlau J. Whole-body multislice computed tomography (MSCT) improves trauma care in patients requiring surgery after multiple trauma. Emerg Med J. 2011;28(4):300–4. doi: 10.1136/ emj.2009.082164. References 1.MacKenzie EJ, Fowler CJ. Epidemiology. In: Felicjano DV, Mattox KL, Moore EE, editors. Trauma. 9th ed. New York: McGraw-Hill; 2008. p. 25–39. 2.Todd SR. Critical concepts in abdominal injury. Crit Care Clin. 2004;20(1):119–34. 3.World Health Organization. Global Burden of Disease. Available from: http://www.who.int/ healthinfo/global_disease/en. 4.Alishikhov AM, Bogdanov DYu, Matveev NL. Opyt primeneniya endovideokhirurgicheskikh tekhnologiy v diagnostike i lechenii torakoabdominal'noy travmy [Experience of use of endovideosurgical techniques in diagnosis and treatment of thoracoabdominal injury]. Endoscopic Surgery. 2010;(5):7–14 (in Russian). 5. Borisov AE, Kubachev KG, Kukushkin AV, Rizakhanov DM. Vozmozhnosti endovideokhirurgii pri torakoabdominal'nykh raneniyakh [Potential of endovideosurgery in the management of thoracoabdominal injuries]. Endoscopic Surgery. 2012;(3):15–9 (in Russian). 6.Khripun AI, Alimov AN, Salikov AV, Pryamikov AD, Alimov VA, Sukiasyan AA, Popov TV, Urvantseva OM. Organosokhranyayushchiy metod v khirurgicheskom lechenii povrezh- 136 Лекция, обзор Almanac of Clinical Medicine. 2015 August-September; 40: 132–137 16.Demetriades D, Hadjizacharia P, Constantinou C, Brown C, Inaba K, Rhee P, Salim A. Selective nonoperative management of penetrating abdominal solid organ injuries. Ann Surg. 2006;244(4):620–8. 17.Franco F, Monaco D, Volpi A, Marcato C, Larini P, Rossi C. The role of arterial embolization in blunt splenic injury. Radiol Med. 2011;116(3):454–65. doi: 10.1007/s11547-0110624-y. 18.Fu CY, Wu SC, Chen RJ, Chen YF, Wang YC, Huang HC, Huang JC, Lu CW, Lin WC. Evaluation of need for operative intervention in blunt splenic injury: intraperitoneal contrast extravasation has an increased probability of requiring operative intervention. World J Surg. 2010;34(11):2745–51. doi: 10.1007/s00268010-0723-x. 19.Miller PR, Croce MA, Bee TK, Malhotra AK, Fabian TC. Associated injuries in blunt solid organ trauma: implications for missed injury in nonoperative management. J Trauma. 2002;53(2):238–42. 20.Morozumi J, Ohta S, Homma H, Sasaki H, Oda J, Suzuki K, Ohtaka Y, Noda M, Mishima S, Yukioka T. Introduction of mobile angiography into the trauma resuscitation room. J Trauma. 2009;67(2):245–51. doi: 10.1097/ TA.0b013e31819dcb2d. 21.Smith J, Caldwell E, D'Amours S, Jalaludin B, Sugrue M. Abdominal trauma: a disease in evolution. ANZ J Surg. 2005;75(9):790–4. 22.Yanar H, Ertekin C, Taviloglu K, Kabay B, Bakkaloglu H, Guloglu R. Nonoperative treatment of multiple intra-abdominal solid organ injury after blunt abdominal trauma. J Trauma. 2008;64(4):943–8. doi: 10.1097/ TA.0b013e3180342023. 23.Moore EE, Cogbill TH, Jurkovich GJ, Shackford SR, Malangoni MA, Champion HR. Organ injury scaling: spleen and liver (1994 revision). J Trauma. 1995;38(3):323–4. 24.Pereira BM. Non-operative management of hepatic trauma and the interventional radiology: an update review. Indian J Surg. 2013;75(5):339–45. doi: 10.1007/s12262-0120712-4. 25.Sikhondze WL, Madiba TE, Naidoo NM, Muckart DJ. Predictors of outcome in patients requiring surgery for liver trauma. Injury. 2007;38(1):65–70. 26.Asensio JA, Petrone P, Garcia-Nunez L, Kimbrell B, Kuncir E. Multidisciplinary approach for the management of complex hepatic injuries AAST-OIS grades IV-V: a prospective study. Scand J Surg. 2007;96(3):214–20. 27.Velmahos GC, Toutouzas KG, Radin R, Chan L, Demetriades D. Nonoperative treatment of blunt injury to solid abdominal organs: a prospective study. Arch Surg. 2003;138(8): 844–51. 28.Gaspar B, Negoi I, Paun S, Hostiuc S, Ganescu R, Beuran M. Selective Nonoperative Management of Abdominal Injuries in Polytrauma Patients: a Protocol only for Experienced Trauma Centers. Maedica (Buchar). 2014;9(2): 168–72. 29.Navsaria PH, Nicol AJ, Krige JE, Edu S. Selective nonoperative management of liver gunshot injuries. Ann Surg. 2009;249(4):653–6. doi: 10.1097/SLA.0b013e31819ed98d. 30.van der Wilden GM, Velmahos GC, Emhoff T, Brancato S, Adams C, Georgakis G, Jacobs L, Gross R, Agarwal S, Burke P, Maung AA, Johnson DC, Winchell R, Gates J, Cholewczynski W, Rosenblatt M, Chang Y. Successful nonoper- The possibility of conservative management of blunt and penetrating liver trauma of various severity ative management of the most severe blunt liver injuries: a multicenter study of the research consortium of new England centers for trauma. Arch Surg. 2012;147(5):423–8. doi: 10.1001/archsurg.2012.147. 31.Inaba K, Branco BC, Moe D, Barmparas G, Okoye O, Lam L, Talving P, Demetriades D. Prospective evaluation of selective nonoperative management of torso gunshot wounds: when is it safe to discharge? J Trauma Acute Care Surg. 2012;72(4):884–91. doi: 10.1097/ TA.0b013e31824d1068. 32.Swaid F, Peleg K, Alfici R, Matter I, Olsha O, Ashkenazi I, Givon A; Israel Trauma Group, Kessel B. Concomitant hollow viscus injuries in patients with blunt hepatic and splenic injuries: an analysis of a National Trauma Registry database. Injury. 2014;45(9):1409–12. doi: 10.1016/j.injury.2014.02.027. 33.Sartorelli KH, Frumiento C, Rogers FB, Osler TM. Nonoperative management of hepatic, splenic, and renal injuries in adults with multiple injuries. J Trauma. 2000;49(1):56–61. 34.Hsieh TM, Cheng Tsai T, Liang JL, Che Lin C. Non-operative management attempted for selective high grade blunt hepatosplenic trauma is a feasible strategy. World J Emerg Surg. 2014;9(1):51. doi: 10.1186/1749-79229-51. 35.Petrowsky H, Raeder S, Zuercher L, Platz A, Simmen HP, Puhan MA, Keel MJ, Clavien PA. A quarter century experience in liver trauma: a plea for early computed tomography and conservative management for all hemodynamically stable patients. World J Surg. 2012;36(2):247–54. doi: 10.1007/s00268-0111384-0. Pankratov Aleksey Aleksandrovich – PhD, Assistant Lecturer, Chair of Faculty Surgery No. 21 ** 20–1 Delegatskaya ul., Moscow, 127473, Russian Federation. Tel.: +7 (926) 130 25 68. E-mail: [email protected] Khat'kov Igor' Evgen'evich – MD, PhD, Professor, Head of Chair of Faculty Surgery No. 21 Izrailov Roman Evgen'evich – MD, PhD, Professor, Chair of Faculty Surgery No. 21 Kapustin Valeriy Ivanovich – PhD, Head of Department of Surgery2 Pankratov A.A. • Khat'kov I.E. • Izrailov R.E. • Kapustin V.I. • Mamonov D.A. Until now, surgery is a standard treatment strategy in liver trauma. However, continuous evolution and improvement of imaging and interventional techniques open a wide perspective for conservative management of liver trauma patients. In the recent years, this method is getting more and more widely used and becomes a component of the standard care protocols for patients with liver trauma in tertiary centers. Mamonov Dmitriy Aleksandrovich – PhD, Assistant Lecturer, Chair of Faculty Surgery No. 21 Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov; 20–1 Delegatskaya ul., Moscow, 127473, Russian Federation 1 City Clinical Hospital No. 68 of the Moscow City Health Department; 4 Shkuleva ul., Moscow,109263, Russian Federation 2 Key words: liver trauma, conservative management. 137 Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 138–140 Лапароскопическая холецистэктомия при полном обратном расположении внутренних органов Григорьев Н.С. • Сидоренко А.Б. • Лобаков А.И. В статье приведены наблюдения лапароскопической холецистэктомии у пациентов с хроническим калькулезным холециститом при полном обратном расположении внутренних органов (situs inversus totalis viscerum). Детально описаны расстановка членов операционной бригады и места установки троакаров для манипуляций. Ключевые слова: хронический калькулезный холецистит, полное обратное расположение внутренних органов. Т ранспозиция внутренних органов – редкое врожденное состояние, в котором основные внутренние органы имеют зеркальное расположение по сравнению с их нормальным положением. Впервые прижизненно situs inversus viscerum было диагностировано врачом Kruchenmeister в 1824 г. [1]. Распространение транспозиции внутренних органов варьируется в различных группах населения, но встречается не чаще чем у 1 из 10 000 человек [2]. 138 В отделении абдоминальной хирургии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского за последние 5 лет оперированы 2 больных хроническим калькулезным холециститом с полным обратным расположением внутренних органов. В литературе представлены лишь единичные случаи успешных лапароскопических холецистэктомий у таких пациентов [3, 4, 5]. В этой связи описание каждого подобного наблюдения, на наш взгляд, способствует накоплению опыта и выбору оптимальной хирургической техники лечения больных с желчнокаменной болезнью при полном обратном расположении внутренних органов. Клиническое наблюдение № 1 Больная Р., 41 год. В течение нескольких лет пациентку беспокоили периодические боли в левом подреберье и эпигастрии, изжога. Обследована в условиях гастроэнтерологического отделения МОНИКИ. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) органов Клинические наблюдения Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 138–140 брюшной полости выявлены транспозиция внутренних органов, вариант развития желчного пузыря, конкременты и хлопья желчи в просвете желчного пузыря. Консультирована абдоминальным хирургом, переведена в отделение абдоминальной хирургии МОНИКИ для планового оперативного лечения. Состояние при поступлении удовлетворительное. Больная удовлетворительного питания. Кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски и влажности. В легких дыхание везикулярное, выслушивается во всех отделах, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритмичные. Язык влажный. Живот не вздут, мягкий, безболезненный во всех отделах. Физиологические отправления в норме. 24.09.2014 выполнена плановая лапароскопическая холецистэктомия. Во время операции хирург располагался между ног пациентки, ассистент справа, второй ассистент слева. Таким образом, расположение бригады было «зеркальным» относительно обычной расстановки, принятой в отделении. Ниже пупка выполнен разрез кожи 1,5 см. Иглой Вереша наложен карбоксиперитонеум 12 мм рт. ст. Введен 10 мм троакар, лапароскоп. Ревизия: печень, желчный пузырь расположены слева, желудок справа. Слепая кишка с червеобразным отростком расположены слева. Доступные осмотру петли тонкой и толстой кишки без видимой патологии. Желчный пузырь не увеличен, серозная оболочка гладкая, блестящая. Под контролем лапароскопа в субксифоидальной области введен троакар (10 мм). В левом подреберье по передней подмышечной линии установлен третий троакар (5 мм) для тракции желчного пузыря ассистентом. Четвертый порт (5 мм) устанавливался по параректальной линии, примерно в 5 см медиальнее третьего троакара. Через него вводились инструменты, которыми манипулировал оперирующий хирург. Отмечены обычные анатомические соотношения образований, составляющих треугольник Кало. Раздельно выделены, клипированы и пересечены пузырная артерия и пузырный проток с оставлением двух клипс на культе пузырного протока. Произведена холецистэктомия от шейки. Желчный пузырь извлечен через параумбиликальный доступ. Подпеченочное пространство осушено, дренировано однопросветным дренажом. С нашей точки зрения, такой выбор расстановки операционной бригады и расположение лапаропортов создают для оперирующего хирурга достаточное пространство, возможность быстрого и адекватного реагирования в случае возникновения технических трудностей и интраоперационных осложнений, тем самым снижая риск ятрогенных повреждений и послеоперационных осложнений. Послеоперационный период протекал гладко, дренаж удален на 2-е сутки, больная выписана в удовлетворительном состоянии. Клиническое наблюдение № 2 Больная Ш., 56 лет. В течение 6 месяцев пациентку беспокоили жалобы на горечь во рту, периодические тянущие боли в левом подреберье и эпигастрии. Обратилась в клинико-диагностическое отделение МОНИКИ, осмотрена хирургом. Выполнено УЗИ органов брюшной полости: транспозиция внутренних органов, желчный пузырь размерами 20 × 50 мм, в просвете конкремент до 14 мм. Госпитализирована в отделение абдоминальной хирургии для планового оперативного лечения. Следует отметить, что в детстве больная перенесла операцию по поводу острого аппендицита. Выполнена нижнесрединная лапаротомия, аппендэктомия. В последующем, в 2002 г., была выполнена диагностическая лапароскопия для подтверждения situs inversus totalis. Состояние при поступлении удовлетворительное. Больная повышенного питания. Кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски и влажности. В легких дыхание везикулярное, выслушивается во всех отделах, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Язык влажный. Живот не вздут, симметричный, по средней линии оформленный послеоперационный рубец после лапаротомии. Над пупком поперечный оформленный рубец после лапароскопии. Пальпаторно живот мягкий, чувствительный при глубокой пальпации в левом подреберье. Физиологические отправления в норме. 24.03.2015 выполнена лапароскопическая холецистэктомия в плановом порядке. Во время операции расстановка операционной бригады была аналогична вышеописанному случаю. Выше пупка выполнен окаймляющий пупок разрез. Иглой Вереша наложен карбоксиперитонеум 12 мм рт. ст., введен 10 мм троакар, лапароскоп. Ревизия: печень, желчный пузырь расположены слева, желудок справа. В нижнем этаже брюшной полости спаечный процесс: плоскостные спайки между большим сальником и передней брюшной стенкой. Желчный пузырь размерами 8 × 3 см, серозная оболочка гладкая, блестящая. В области тела имеются сращения с прядью большого сальника. В эпигастрии и левом подреберье введены один 10 мм и два 5 мм троакара. Сращения между большим сальником и желчным пузырем разделены. Григорьев Никита Сергеевич – мл. науч. сотр. отделения абдоминальной хирургии1 ** 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2–15, Российская Федерация. Тел.: +7 (985) 110 27 18. Е-mail: nikita.grigoriev0502@ gmail.com Сидоренко Алексей Борисович – мл. науч. сотр. отделения абдоминальной хирургии1 Лобаков Александр Иванович – д-р мед. наук, профессор кафедры хирургии факультета усовершенствования врачей1 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2, Российская Федерация 1 Григорьев Н.С., Сидоренко А.Б., Лобаков А.И. Лапароскопическая холецистэктомия при полном обратном расположении внутренних органов 139 Almanac of Clinical Medicine. 2015 August-September; 40: 138–140 Произведен доступ к элементам треугольника Кало. По раздельности выделены пузырная артерия и пузырный проток. Отмечен рассыпной тип кровоснабжения, пузырная артерия клипирована, пересечена, мелкие ветви коагулированы. Пузырный проток клипирован, пересечен. Выполнена холецистэктомия от шейки. В подпеченочное и левое поддиафрагмальное пространства установлены дренажные трубки. Желчный пузырь в контейнере извлечен через параумбиликальный доступ. Гладкое течение послеоперационного периода. Дренажи удалены на 1–2-е сутки. Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии. В заключение отметим, что наличие полного обратного расположения внутренних органов у больных хроническим калькулезным холециститом не является противопоказанием к лапароскопической холецистэктомии. Однако необходимы рациональная расстановка операционной бригады и специфическая установка лапаропортов. Большая вероятность ятрогенных повреждений при манипуляциях в гепатопанкреатодуоденальной зоне требует от хирурга повышенного внимания, а операция должна проводиться бригадой, имеющей значительный опыт в эндовидеохирургии. Литература 1.Шулутко АМ, Насиров ФН, Натрошвили АГ. Лапароскопическая холецистэктомия у пожилой больной с обратным расположением внутренних органов. Эндоскопическая хирургия. 2000;10(4):55–6. 2.Choi DH, Park JW, Kim BN, Han KS, Hong CW, Sohn DK, Lim SB, Choi HS, Jeong SY. Colonoscopy in situs inversus totalis patients. Am J Gastroenterol. 2008;103(5):1311–2. doi: 10.1111/j.1572-0241.2007.01782_6.x. 3.Ещанов АТ. Лапароскопическая холецистэктомия у больных с полным обратным расположением внутренних органов. Эндоскопическая хирургия. 1997;(1):10. 4.Docimo G, Manzi F, Maione L, Canero A, Veneto F, Lo Schiavo F, Sparavigna L, Amoroso V, De Rosa M, Docimo L. Case report: laparoscopic cholecystectomy in situs viscerum inversus. Hepatogastroenterology. 2004;51(58): 958–60. 5.Oms LM, Badia JM. Laparoscopic cholecystectomy in situs inversus totalis: The importance of being left-handed. Surg Endosc. 2003;17(11):1859–61. noscopy in situs inversus totalis patients. Am J Gastroenterol. 2008;103(5):1311–2. doi: 10.1111/j.1572-0241.2007.01782_6.x. 3.Eshchanov AT. Laparoskopicheskaya kholetsistektomiya u bol'nykh s polnym obratnym raspolozheniem vnutrennikh organov [Laparoscopic cholecystectomy in patients with situs inversus totalis viscerum]. Endoskopicheskaya khirurgiya. 1997;(1):10 (in Russian). 4.Docimo G, Manzi F, Maione L, Canero A, Veneto F, Lo Schiavo F, Sparavigna L, Amoroso V, De Rosa M, Docimo L. Case report: laparoscopic cholecystectomy in situs viscerum inversus. Hepatogastroenterology. 2004;51(58):958–60. 5.Oms LM, Badia JM. Laparoscopic cholecystectomy in situs inversus totalis: The importance of being left-handed. Surg Endosc. 2003;17(11):1859–61. References 1. Shulutko AM, Nasirov FN, Natroshvili AG. Laparoskopicheskaya kholetsistektomiya u pozhiloy bol'noy s obratnym raspolozheniem vnutrennikh organov [Laparoscopic cholecystectomy in an elderly female patient with situs inversus viscerum]. Endoskopicheskaya khirurgiya. 2000;10(4):55–6 (in Russian). 2.Choi DH, Park JW, Kim BN, Han KS, Hong CW, Sohn DK, Lim SB, Choi HS, Jeong SY. Colo- Laparoscopic cholecystectomy in situs inversus totalis viscerum Grigor’ev Nikita Sergeevich – Junior Research Fellow, Department of Abdominal Surgery1 ** 61/2–15 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation. Tel.: +7 (985) 110 27 18. Е-mail: [email protected] Sidorenko Aleksey Borisovich – Junior Research Fellow, Department of Abdominal Surgery1 Lobakov Aleksandr Ivanovich – MD, PhD, Professor, Chair of Surgery, Postgraduate Training Faculty1 Grigor’ev N.S. • Sidorenko A.B. • Lobakov A.I. The article describes cases of laparoscopic cholecystectomy in patients with chronic calculous cholecystitis and situs inversus totalis viscerum. Placing of surgical team members and location of trocars for manupulations are described in details. Key words: chronic calculous cholecystitis, situs inversus totalis viscerum. 140 Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI); 61/2 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation 1 ISBN 978-5-98511-280-1 9 785985 112801
