Особенности сосудистого гемостаза, ассоциированного с

Иммунопатология, аллергология, инфектология
Immunopathology, allergology, infectology
2011,№2:5362
МИКОЛОГИЯ
УДК 617.586002.82808:616.379008.64005.108
Особенности сосудистого гемостаза, ассоциированного с сахарным
диабетом у больных микозами стоп, и их лечение с коррекцией
микроциркуляторных нарушений
Е.Г. Некрасова, В.В. Дубенский, Д.А. Миллер, Н.А. Белякова, Е.С. Муравьева
Тверская государственная медицинская академия Росздрава, г. Тверь, Россия
Characteristics of vascular haemostasis associated with diabetes mellitus in
patients with foot mycoses, and the treatment with the correction of
microcirculatory disturbance
E.G. Nekrasova, V.V. Dubensky, D.A. Miller, N.A. Belyakova, E.S. Muraveva
Tver State Medical Academy, Tver, Russian Federation
Аннотация
Summary
Представлены результаты обследования и лечения мико
зов стоп у больных сахарным диабетом. Получены новые
данные об эпидемиологии микозов стоп у больных са
харным диабетом. Проведен анализ эффективности и бе
зопасности системной противогрибковой терапии мико
зов стоп итраконазолом у больных сахарным диабетом.
We present the results of examination and treatment of foot
mycoses in patients with diabetes mellitus. The new data on the
epidemiology of foot mycoses in patients with diabetes mellitus
is obtained. The analysis of the efficacy and safety of systemic
antifungal therapy of foot mycoses with itraconazole in
patients with diabetes mellitus is conducted.
Ключевые слова
Key words
Микозы стоп, сахарный диабет, гемостаз, системная про
тивогрибковая терапия, итраконазол.
Tinea pedis, diabetes mellitus, haemostasis, systemic antifungal
therapy, itraconazole.
Микозы представляют собой гетерогенную
группу заболеваний, которая составляет зна
чительную часть инфекционной патологии
кожи [1].Они широко распространены среди
популяции взрослого населения независимо
от его гендерного распределения. К примеру,
на долю микозов приходится от 37% до 42%
от всех болезней кожи и ногтей, а микозы
стоп по частоте распространения приближа
ются к простудным заболеваниям. По раз
ным данным распространенность микозами,
вызванная грибами родов Trichophyton,
Microsporum и Epidermophyton, составляет
от 10% до 40% [2,3].
Ежегодно отмечается увеличение числа боль
ных с грибковой патологией. Это связано со
старением населения, увеличения доли сосудис
той патологии, увеличением числа вторичных
иммунодефицитов и другими факторами, ко
торые снижают активность защитных систем
организма человека и способствует более быс
трому заражению грибами, их стремительному
росту и хронизации патологического процесса.
Эти положения делают проблему микозов стоп
актуальной и заслуживающей дальнейшего изу
чения [4]. Одним из заболеваний, наиболее ча
сто сочетающимся с микозами стоп, является
сахарный диабет. Среди больных сахарным ди
Иммунопатология, Аллергология, Инфектология 2011 N°2
53
Е.Г. Некрасова, В.В. Дубенский, Д.А. Миллер и др.
абетом (СД) онихомикоз и микотическое по
ражение кожи стоп встречаются соответ
ственно в 1,48 и 2,14 раза чаще, чем в основ
ной популяции [5]. В его основе лежит генера
лизованное поражение сосудистой стенки по
вышенным уровнем глюкозы, активизация
свертывания крови и дистрофические измене
ния клеток и тканей [6].
К развитию микозов стоп, в том числе с они
хомикозами, у больных СД предрасполагает
целая комбинация факторов: длительная де
компенсация СД, метаболический дисбаланс,
нарушение иммуногенеза, полинейро и ангио
патия, приводящие к нарушению трофики
нижних конечностей [4,7]. Однако значение
каждого из них изучено недостаточно.
В связи с развитием автономной нейропа
тии, вызывающей нарушение пото и салоотде
ления, кожа больных СД становится сухой, по
являются шелушение и трещины, которые
представляют собой благоприятную среду для
размножения бактерий и грибов. Повышенная
сухость кожи предрасполагает к развитию ми
коза стоп, за счет образования гиперкератоти
ческих наслоений и омозолелостей [8].
Поражение сосудов при сахарном диабете,
по данным разных авторов, встречается в 68 %
91,3% [8,9]. Причина такого системного пора
жения сосудов при СД вполне ясна хроничес
кое воздействие гипергликемии, сопутствую
щей артериальной гипертензии и дислипиде
мии. В настоящее время четко установлена вза
имосвязь между степенью гипергликемии и па
тологией сосудов. На основании проведенных
многоцентровых клинических исследований
(DССТ, UKPDS) Европейская группа по изуче
нию сахарного диабета установила, что риск
диабетической ангиопатии является низким
при идеальной компенсации СД (при уровне
гликозилированного гемоглобина (НBА1с) < 6,5
% (норма до 6,2 %), умеренным при НЬА1с от
6,6 до 7,5 % и высоким при плохой компенса
ции метаболических нарушений (НЬА1с > 7,5
%) [10,11,12]. В то же время механизмы, посред
ством которых гипергликемия приводит к из
менению сосудистой стенки и нарушению мик
роциркуляции, пока до конца не изучены.
Наряду с нарушением углеводного обмена,
важным фактором сосудистых осложнений при
СД является нарушение обмена липидов. След
ствием этого нарушения является гиперлипиде
мия, изменения в обмене липопротеидов низ
кой плотности (ЛПНП), увеличение количе
ства липопротеидов очень низкой плотности
54
(ЛПОНП), триглицеридов, холестерина. По
мнению ряда авторов, гипер и дислипопроте
инемия важное звено развития ангиопатии и ее
осложнений. Липопротеиды накапливаются в
сосудистой стенке, модифицируются, приводя к
повреждению эндотелия сосудов [13,14].
В последние годы во всем мире возник инте
рес к изучению микроциркуляции, расстрой
ства которой играют важную роль в патогене
зе различных патологических состояний, в том
числе и при заболеваниях кожи. В тоже время
факторы, посредством которых происходят из
менения в сосудистом русле у больных СД 2го
типа при наличии гипергликемии, до конца не
изучены. Возможно, что исследование сосудис
того гемостаза и микроциркуляторных рас
стройств у этих пациентов, позволит расши
рить представления о механизмах формирова
ния грибковой инфекции в условиях сахарного
диабета, изучить состояние сосудов микроцир
куляторного русла у этих больных, оказать по
мощь клиницисту в более дифференцирован
ном подборе медикаментозной терапии.
Целью нашего исследования было изучить
эпидемиологию грибковых заболеваний кожи
у лиц с сахарным диабетом 2 типа, определить
состояние сосудистого гемостаза у этих боль
ных, а также оценить эффективность комплек
сного лечения микозов кожи с использованием
системных антимикотиков и коррекцией фак
торов патогенеза.
Материал и методы исследования
Обследовано 63 больных микозами кожи в
сочетании с сахарным диабетом 2 типа, тяже
лой степени, в возрасте от 39 до 62 лет (37 жен
щин и 26 мужчин, средняя давность заболева
ния диабетом 9,6±7,3 лет), находившихся на ле
чении в эндокринологическом отделениях ГУЗ
«Тверская областная клиническая больница».
Для исследования нарушений в системе ге
мостаза и микроциркуляции, эти же больные
были разделены на две группы: пациенты с
микозами стоп без существенной сосудистой
патологии и больные с микозами стоп, инду
цированными сосудистыми осложнениями
сахарного диабета 2 типа. Группу сравнения
составили 19 (12 мужчин и 7 женщин) здоро
вых волонтеров от 18 до 24 лет с медианой 21
год. В группах больных и здоровых лиц про
водилось исследование различных показате
лей системы гемостаза.
Всем больным было проведено клиникола
бораторное обследование для уточнения степе
Immunopathology, Allergology, Infectology 2011 N°2
Микология: Особенности сосудистого гемостаза, ассоциированного с сахарным диабетом у больных микозами стоп...
ни тяжести сахарного диабета и состояния его
компенсации. Учитывались жалобы больных,
анамнез заболевания, данные осмотра и допол
нительных методов исследования.
В настоящем исследовании участвовали па
циенты с сахарным диабетом 2 типа тяжелой
степени (100%), которую оценивали согласно
методическим рекомендациям Федеральной
целевой программы «Сахарный диабет» [15] по
наличию и выраженности поздних осложнений
(диабетическая нейропатия, диабетическая ре
тинопатия, нефропатия, микроангиопатии) и
лабильности течения заболевания.
Пациенты на момент поступления в стаци
онар находились в состоянии декомпенсации,
которую диагностировали по клиническим
данным, а так же результатам гликемического
профиля и гликозилированному гемоглобину.
Измерение HBA 1c проводилось хроматог
рафическим методом на аппарате DCA 2000
Analyzer (Bayer) методом латексного ингиби
рования иммуноагглютинации с помощью
Hemoglobin A 1c Reagent Kit (Bayer).При ком
пенсации СД показатель НВА 1с, при опреде
лении данным методом, не превышает 6,5%.
Средний уровень гликемии натощак при по
ступлении составил 10,1±3,3 мМ/л, а средний
уровень HbA 1c 8,7±1,4%. Все они получали
плановую сахароснижающую терапию препа
ратами инсулина.
Диагноз микотической инфекции был уста
новлен на основании характерной клинической
картины и подтвержден методом полимеразно
цепной реакции [16,17].
Забор материала осуществлялся до начала
противогрибкового лечения и через 1014
дней после ее окончания. Биологическим ма
териалом для забора являлись соскобы с
кожного покрова (эпидермиса) и ногтевые
пластинки. Материал переносился в пропиле
новую пробирку вместимостью 1,5 мл с физи
ологическим раствором (500 мкл изотоничес
кого раствора хлорида натрия). Собранный
материал был сразу использован для анали
за.Подготовка проб к ПЦРанализу проводи
лась набором для выделения ДНК «Реамикс»
(НПФ «Гентекс»).
Амплификацию ДНК полученных образцов
и детекцию результатов проводили методом
электрофореза в агарозном геле на наборах
«Готовый супермикс с электрофоретической
краской» ООО НПФ «Гентекс» в лаборатории
ООО «Диосан» (лицензия № ФСР 2007/00360)
г. Москва.
Иммунопатология, Аллергология, Инфектология 2011 N°2
Общеклиническое лабораторное обследова
ние больных включало оценку показателей в
биохимическом анализе крови до и после лече
ния: активность АлТ, АсТ, определение липид
ного профиля (общий холестерин, триглицери
ды, ЛПНП, ЛПВН), уровня гликемии – среднее
суточное, гликозилированного гемоглобина
(HbA 1c).
Биохимические показатели крови (общий
холестерин, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, триглицери
ды, АсТ, АлТ, билирубин) исследовались из сы
воротки крови больного согласно стандартным
методам на анализаторе фирмы Bayer ADVIA
1650 с использованием фирменных наборов ре
активов.
Состояние тромбоцитарного (микроцир
куляторного) гемостаза оценивали по агрега
ционной функции тромбоцитов, которую
определяли на двухканальном лазерном ана
лизаторе агрегации тромбоцитов/счетчик
модель 230LA, производства НПФ «БИОЛА»
ВНПКЦ г. Москва. Определяли и анализиро
вали параметры агрегации по кривой средне
го размера агрегатов и по кривой светопро
пускания полученных при исследовании спон
танной и стимулированной (АДФ в конечной
концентрации 0.5 мкМ/мл и 5 мкМ/мл) агре
гации тромбоцитов в течение 10 мин.
(Gabbasov Z.A. et al., 1992; Попонина Т.М. и
соавт., 2004). Применение нарастающей кон
центрации аденозинмонофосфата, которая
существенно превышает ее количество в кро
вотоке у здоровых людей, как индуктора агре
гации может использоваться для проведения
фармакологического нагрузочного теста, вы
являющего скрытых нарушений агрегации
тромбоцитов, их функциональную недоста
точность (Аронов Д.М., Лупанов В.П., 1996;
Балуда В.П. и соавт., 2001).
Параметры агрегации определяли по кривой
среднего размера агрегатов: степень агрегации
максимальная – L (level) max (от. ед.) [Lm]
максимальное значение среднего размера агре
гатов после добавления индуктора агрегации,
измеряется в относительных единицах; ско
рость агрегации максимальная V (velocity)
max (от.ед./мин) [Vm] максимальный наклон
кривой среднего размера агрегатов, измеряется
в относительных единицах в минуту. По кривой
светопропускания определяли параметров аг
регации: степень агрегации максимальная– L
(level) max (%) [Lm] максимальное прираще
ние светопропускания после добавления индук
тора; скорость агрегации максимальная V
55
Е.Г. Некрасова, В.В. Дубенский, Д.А. Миллер и др.
(velocity) max (% / мин) [Vm] максимальный
наклон кривой светопропускания.
При анализе агрегатограмм обращалось
внимание на общий характер агрегации (одно
волновая, двухволновая, полная, неполная, об
ратимая, необратимая).
Для статистической обработки результатов
исследований применялся пакет статистичес
ких программ адаптированный для медицинских
целей Biostat 4.03 с использованием дескриптив
ной статистики и методик проверки нулевой ги
потезы (С.Гланц, 1999).Для этого употреблены
критерии непараметрической статистики: одно
факторный дисперсионный анализ, методики
множественных сравнений (критерии Ньюмена
Кейлса). Критерием достоверности (Р) нулевой
гипотезы служила величина 0,05 (95%).
Одной из задач нашего исследования было
повышение эффективности лечения микозов
стоп у больных сахарным диабетом путем при
соединения к этиотропному лечению средств
патогенетической направленности.
Итраконазол в дозе 200 мг. в сутки в течение
2 недель принимали все больные, у которых от
сутствовали противопоказания, а грибковое
поражение кожи подтверждено лабораторно и
было вызвано дерматомицетами или дермато
мицетами в сочетании с дрожжеподобными
или плесневыми грибами. Наружное лечение
кожи проводилось кремом, содержащим тер
бинафин, 2 раза в день, также в течение 2 недель.
Пациенты, с выявленными нарушениями в
системе гемостаза, в дополнение к основному
лечению принимали препараты, направленные
на улучшение микроциркуляции (пентокси
филлин 400 мг 3 р. в день) и периферической
иннервации (тиоктовая кислота 600 мг в/в ка
пельно ежедневно).
Оценка эффективности терапии проводи
лась по окончании лечения, на основании кли
нической картины и результатов лабораторно
го обследования.
Результаты исследования и их
обсуждение
В результате обработки данных, все боль
ные были условно разделены на 3 группы по
давности течения СД: до 5 лет включительно 28 человек (44,4%), от 6 до 10 лет 19 человек
(30,2%), более 10 лет – 16 человек (25,4%). Пре
валировала группа больных с давностью сахар
ного диабета менее 5 лет.
При обследовании пациентов с сахарным
диабетом смежными специалистами, сосудис
56
тые осложнения этого заболевания в виде рети
нопатии выявлены у 42 больных (66,6%), не
фропатии у 10 больных (15,9%), их сочетания у 9 пациентов(14,3%) и осложнения отсутство
вали у 2 человек, с давностью заболевания диа
бетом менее 5 лет (3,2%). Диабетическая поли
нейропатия диагностирована в 100% случаев.
Микроангиопатии отмечены у 96,8% больных.
Как видно, у пациентов этой группы высокий
уровень сосудистых осложнений сахарного ди
абета, ведущим из которых, является пораже
ние органа зрения.
При оценке метаболических параметров,
способных влиять на состояние микроцирку
ляторного русла (МЦР), было установлено со
путствующее ожирение 1 степени у 12 человек
(19%), 2 степени у 31 (49%), 3 степени у 8 (13%),
с нормальной массой тела было 12 больных
(19%). Среди больных СД 2 типа лица с различ
ной степенью ожирения встречались в 81% случа
ев. Этот факт подтверждается данными литерату
ры, что в 8090% случаев СД 2 типа сочетается
с ожирением [1] и в условиях хронической ги
пергликемии метаболические изменения у па
циентов более выражены, что во многом опре
деляет прогноз в отношении развития сосудис
тых осложнений (микро и макроангиопатий).
Концентрация общего холестерина в плазме
крови пациентов основной группе в среднем
составила 5,4±1,3 ммоль/л, триглицеридов –
2,09±0,5 ммоль/л, ХС ЛПНП – 3,5±0,8 ммоль/л.
Согласно рекомендациям ВОЗ, 2003 нормаль
ным считается уровень общего холестерина
<4,8 ммоль/л, уровень триглицеридов <1,7
ммоль/л, холестерин ЛПН <3,0 ммоль/л.
Определение уровня холестерина крови в на
стоящем исследовании явилось ценным, так
как в различных исследованиях этот фактор
также является определяющим в оценке степе
ни риска развития осложнений СД. Возможно,
что дислипидемия может в значительной мере
усугублять поражение сосудов МЦР. В крови ре
гистрировались гиперхолестеринемия, гиперт
риглицеридемия и повышение количества ХС
ЛПНП Таким образом, поскольку ЛПНП явля
ются наиболее атерогенными плотными части
цами [16], у больных СД 2 типа значительно уве
личивается риск атерогенного воздествия на со
суды, а как следствие развитие сосудистых нару
шений и распространение грибковой инфекции.
У обследованных пациентов установлен вы
сокий процент метаболических нарушений в
виде ожирения и различных видов изменения
липидного обмена, что может влиять на тя
Immunopathology, Allergology, Infectology 2011 N°2
Микология: Особенности сосудистого гемостаза, ассоциированного с сахарным диабетом у больных микозами стоп...
жесть течения диабета, а как следствие способ
ствует развитию микозов.
При исследовании, проведенном у 63 боль
ных, установлено, что в период клинических
проявлений микозов в системном кровотоке
выявлялись существенные нарушения тромбо
цитарного гемостаза в зависимости от формы
болезни: микозов без выраженной сопутствую
щей патологии и микозов, ассоциированных с
сахарным диабетом. При этом сдвиги первич
ного тромбоцитарного гемостаза характеризо
вались его отклонениями как в сторону гипе
рагрегации, так и гипоагрегации.
Рассматривая показатели у пациентов с ги
перагрегацией тромбоцитов(табл.1), установ
лено, что при спонтанной стимуляции кровя
ных пластинок имеется достоверное (р<0,05)
увеличение Lm и Vm как в первой группе боль
ных и еще более во второй, по сравнению с
группой здоровых людей, а также между пер
вой и второй группами пациентов по кривым
среднего размера тромбоцитарных агрегатов
и светопропускания. Подобное соотношение
параметров агрегационной функции сохра
няется при ее стимуляции концентрациями
АДФ 0.5 и 5.0 мкМ/л, при этом имеется досто
верное различие не только по структурным
показателям (Lm, Lm%), но и скоростным
(Vm/мин, Vm%/мин) характеристикам. Наи
большие отклонения отмечались по этим па
раметрам при стимуляции 5.0 мкМ/л АДФ у
больных микозами, ассоциированными с са
харным диабетом.
Анализ параметров агрегации тромбоци
тов с отклонениями в сторону их гипофунк
ции (табл.2) показал, что при стимуляции
имеется снижение показателей, характеризу
ющих структурные (Lm, Lm%) и скоростные
(Vm/мин, Vm%/мин) варианты агрегатов
кровяных пластинок в плазме крови. Они ме
нее достоверно отличались от группы здоро
вых добровольцев и между первой и второй
группами пациентов при спонтанной агрега
ции. Однако при использовании увеличиваю
щихся концентраций АДФ нарастает уровень
гипофункциональных сдвигов, наиболее вы
раженных у больных с микозами, ассоцииро
ванными с сахарным диабетом.
Сопоставляя показатели агрегации тромбо
цитов с гипер и гипофункцией (табл.1,2) мож
но отметить, что с нарастанием активности
кровяных пластинок соответственно концент
рациям АДФ изменяется частота их встречае
мости. Так при спонтанной стимуляции с мини
Иммунопатология, Аллергология, Инфектология 2011 N°2
мальной дозой АДФ более часто (Р <0,05) выяв
ляется гиперфункция, а при активации высо
кой дозой АДФ (5.0 мкМ/л) – гипофункция (Р
< 0,05).
По результатам клинического осмотра 80
пациентов с сахарным диабетом, у 63 больных
наблюдалось
грибковое
поражение
кожи(78,8%). Руброфития стоп встречалась у
49 больных (77,8%), среди них ее сочетание с от
рубевидным лишаем диагностировано у 2 боль
ных (4,1%), у 6 человек (12,2%) сочетание с по
ражением гладкой кожи, у 8 (16,3%) с канди
дозным поражением кожи и слизистых оболо
чек. Эпидермофития стоп выявлена у 14
(22,2%) из всех обследуемых с СД, из них в соче
тании с кандидозом кожи у 4 больных (28,6%).
Таким образом, в структуре грибковой па
тологии преобладают изолированные формы
эпидермо и руброфитии стоп (71,4% и 67,4%
соответственно), а общий процент инфициро
ванных составил 78,8% (Рис.1).
При лабораторном обнаружении возбуди
телей микозов стоп изолированно или в соче
таниях выявлялись дерматофиты, дрожжепо
добные и плесневые грибы. Изолированно
T.rubrum была выявлена у 29 больных
(59,2%) микозом стоп, Trichophyton
mentagrohytes у 10 (71,4%). У части больных
причиной грибковых заболеваний стоп яви
лось сочетанное существование нескольких
видов грибков. Так T.rubrum в сочетании с
Candida albicans диагностирован у 9 (18,4%)
человек, с плесневыми грибами у 11 (22,4%),
Trichophyton mentagrophytes встречался толь
ко в комбинации с Candida albicans у 4
(28,6%) больных. В видовом составе микро
биоциноза стоп дерматомицеты явились ос
новными возбудителями микозов у больных
сахарным диабетом, причем Т.rubrum изоли
рованно или в сочетании с другими возбуди
телями встречался у 49 человек (77,8%),
Trichophyton mentagrohytes у 14 (22,2%).
Онихомикоз выявлен у всех обследуемых.
Наиболее часто у больных сахарным диабетом
регистрировалась тотальная форма онихоми
коза (n=35; 55,5%). Дистальнолатеральная
была отмечена у 18 (28,6%) больных, прокси
мальная форма у 10 (15,9%).
Нормотрофический тип онихомикоза диаг
ностирован у 27 (42,9%) пациентов, гипертро
фический у 34 (53,9%), атрофический у 2 боль
ных (3,2%).
Таким образом, у пациентов с сахарным ди
абетом основным типом онихомикоза являет
57
Е.Г. Некрасова, В.В. Дубенский, Д.А. Миллер и др.
Таблица 1.Показатели спонтанной и индуцированной (АДФ0.5 и 5 мкМ) гиперагрегации тромбоцитов у боль
ных микозами без сопутствующей сосудистой патологии и микозами, ассоциированными с сахарным диабетом
[Х± sx; Р (F, q) 0.5]
Показатели
Здоровые
Больные с
микозами
Р
Р1
Р2
микозами ассоци
ированными с СД
Спонтанная гиперагрегация По кривой среднего размера тромбоцитарных агрегатов
Lm от.ед.
Vm (от.ед./мин)
n
1,32±0,08
0,32±0,03
19
1,56±0,5
0,41±0,06
16
1,94±0,16
0,46±0,06
29
<0,05 <0,05 <0,05
>0,05 >0,05 >0,05
По кривой светопропускания
Lm%
Vm %/мин
n
3,15±0,38
1,74±0,22
19
5,78±0,49
0,35±0,05
13
8,80±2,09
0,50±0,05
21
<0,05 <0,05 <0,05
<0,05 <0,05 >0,05
Индуцированная АДФ0.5 мкМ гиперагрегация по кривой среднего размера тромбоцитарных агрегатов
Lm от.ед.
Vm (от.ед./мин)
n
6,05±0,33
31,25±1,66
19
10,13±0,73
44,89±2,08
15
12,95±0,96
52,60±1,34
20
<0,05 <0,05 <0,05
<0,05 <0,05 <0,05
По кривой светопропускания
Lm%
Vm %/мин
n
43.30±5.22
47.81±7.07
19
76,86±2,31
18,453,55
14
89,83±1,49
14,64±0,71
22
<0,05 <0,05 <0,05
<0,05 <0,05 >0,05
Индуцированная АДФ5.0 мкМ гиперагрегация по кривой среднего размера тромбоцитарных агрегатов
Lm от.ед.
Vm (от.ед./мин)
n
10.59±0.43
36.45±2.06
19
14,450,29
50,61±1,48
8
16,42±0,50
60,21±3,25
5
<0,05 <0,05 <0,05
<0,05 <0,05 <0,05
По кривой светопропускания
Lm%
Vm %/мин
n
65.35±4.81
77.38±5.08
19
91,03±2,29
100,4±3,19
10
108,0±3,30
120,2±5,99
13
<0,05 <0,05 <0,05
<0,05 <0,05 <0,05
Примечание. Р – достоверность различий показателей агрегации тромбоцитов между группой здоровых и больными с микозами, Р1 – между группой
здоровых и больными микозами ассоциированными с сахарным диабетом Р2 – между группой больных с микозами и микозами ассоциированными с сахарным
диабетом, n – число обследованных.
Рис. 1. Сочетание микозов стоп с грибковыми поражениями другой локализации у больных сахарным диабетом
58
Immunopathology, Allergology, Infectology 2011 N°2
Микология: Особенности сосудистого гемостаза, ассоциированного с сахарным диабетом у больных микозами стоп...
Таблица 2. Показатели спонтанной и индуцированной (АДФ0.5 и 5 мкМ) гипоагрегации тромбоцитов у больных
микозами без сопутствующей сосудистой патологии и микозами, ассоциированными с сахарным диабетом [Х±
sx; Р (F, q) 0.5]
Показатели
Здоровые
Больные с
микозами без
сопутствующей
сосудистой патологии
Р
Р2
Р4
микозами,
ассоциирован
ными с СД
Спонтанная гипоагрегация по кривой среднего размера тромбоцитарных агрегатов
Lm от.ед.
Vm (от.ед./мин)
n
1,32±0,08
0,32±0,03
19
1,07±0,02
0,19±0,03
10
1,02±0,003
0,63±0,06
8
>0,05 >0,05 >0,05
>0,05 <0,05 <0,05
По кривой светопропускания
Lm%
Vm %/мин
n
3,15±0,38
1,74±0,22
19
2,06±0,13
0,26±0,03
13
1,71±0,17
0,28±0,03
16
<0,05 <0,05 >0,05
<0,05 <0,05 >0,05
Индуцированная АДФ0.5 мкМ гипоагрегация по кривой среднего размера тромбоцитарных агрегатов
Lm от.ед.
Vm (от.ед./мин)
n
6,05±0,33
31,25±1,66
19
3,43±0,28
10,96±0,69
11
1,86±0,03
587±0,49
17
<0,05 <0,05 <0,05
<0,05 <0,05 >0,05
По кривой светопропускания
Lm%
Vm %/мин
n
43.30±5.22
47.81±7.07
19
20.44±2.24
18.45±3.55
12
11.00±3.09
14.64±0.71
15
<0.05 <0.05 <0.05
<0.05 <0.05 >0.05
Индуцированная АДФ5.0 мкМ гипоагрегация по кривой среднего размера тромбоцитарных агрегатов
Lm от.ед.
Vm (от.ед./мин)
n
10.59±0.43
36.45±2.06
19
5.37±0.37
17.22±1.39
18
3.89±0.30
14.71±2.06
32
<0.05 <0.05 <0.05
<0.05 <0.05 >0.05
По кривой светопропускания
Lm%
Vm %/мин
n
65.35±4.81
77.38±5.08
19
45.33±1.08
49.04±2.38
16
35.82±1.37
41.83±2.44
24
<0.05 <0.05 <0.05
<0.05 <0.05 >0.05
Примечание. Р – достоверность различий показателей агрегации тромбоцитов между группой здоровых и больными с микозами, Р2 – между группой
здоровых и больными микозами ассоциированными с сахарным диабетом, Р4 – между группой больных микозами и микозами ассоциированными с сахарным
диабетом, n – число обследованных.
ся гипертрофический, с тотальным утолщени
ем ногтевой пластинки.
В зависимости от типа проводимого лече
ния все больные сахарным диабетом были ус
ловно распределены на 2 группы (монотерапия
и комплексное лечение). В 1 группе (n=32) лече
ние микоза стоп (либо в сочетании с поражени
ем гладкой кожи) проводилось итраконазолом
в дозе 200 мг в сутки, продолжительностью 2
недели. Во 2 группе (n=31) лечение микоза про
водилось на фоне коррекции выявленных сосу
дистых и неврологических осложнений, с при
менением ангиопротектора пентоксифиллина
(400мг 3р в день после еды) и препаратов альфа
Иммунопатология, Аллергология, Инфектология 2011 N°2
липоевой кислоты (тиоктовая кислота 600 мг
в/в капельно) на протяжении всего периода ле
чения. Осложнений при применении этих пре
паратов не выявлено.
К концу курса лечения из всех больных выз
доровление наблюдалось у 40 человек (63,5%),
среди которых 26 человек (65%) с назначением
комплексного лечения и 14 человек (35%) с на
значением монотерапии, улучшение наступило
у 23 (36,5%).
В 1 группе клиническое выздоровление выяв
лено у 14 (43,7%) человек(p<0,01), улучшение у
18 (56,3%,p<0,01). Во второй группе эффектив
ность лечения, т.е. клиническое выздоровление,
59
Е.Г. Некрасова, В.В. Дубенский, Д.А. Миллер и др.
мость препарата, что свидетельствует о безо
пасности системной противогрибковой тера
пии. Изучение содержания сахара в крови у
больных в течение всего периода лечения не
выявило лекарственного взаимодействия меж
ду итраконазолом и инсулином. Уровень глю
козы крови планомерно снижался на фоне лече
ния основного заболевания. Средний уровень
гликемии натощак при поступлении составил
10,1±3,3 мМ/л, по окончании исследования
6,8±1,8 мМ/л.
При анализе биохимических показателей
крови в процессе и по окончании лечения суще
ственных изменений в функционировании по
чек и печени не наблюдалось.
наблюдали у 26 человек (83,9%,p<0,005), улуч
шение у 5 (16,1%,p<0,005).
Установлено, что эффективность лечения
микозов у больных СД в 1,8 раз выше при усло
вии назначения препаратов, направленных на
улучшение микроциркуляции (пентоксифил
лин) и периферической иннервации (препараты
альфалипоевой кислоты) (табл.3).
Для того чтобы выяснить влияние дли
тельности течения диабета на эффектив
ность лечения микозов, нами проведен ана
лиз этиологического излечения в группах с
различной давностью течения основного за
болевания. Как выяснилось, в группе со ста
жем заболевания до 5 лет выздоровление на
ступило у 64,3%(n=18), в группе с длительно
стью от 6 до 10 лет у 63,2%(n=12), а в группе
более 10 лет только у 62,5%(n=10); улучше
ние наступило у 35,7%; 36,8%; 37,5% соответ
ственно (p от <0,05 до 0,001).
Установлено, что эффективность итракона
зола высока у всех больных СД независимо его
давности (рис.2).
В течение всего периода приема итраконазо
ла все больные отмечали хорошую переноси
Заключение
На основании результатов генодиагностики
установлена структура возбудителей микозов
стоп у пациентов с сахарным диабетом. Показа
на ведущая роль грибов дерматофитов:
T.rubrum(74,4%) и Trichophyton mentagrohy
tes(25,6%), как монокультуры, при незначи
тельной доли плесневых и дрожжевых возбуди
телей в их сочетании с дерматомицетами (в со
Таблица 3. Эффективность лечения микозов стоп у больных СД
Тип проводимой терапии
n
Выздоровление
абс %
p
Улучшение
абс %
p
Монотерапия итраконазолом
Комбинированная терапия
(итраконазол + пентоксифилин
+ тиоктовая кислота)
32
14
43,7 p<0,001
18
56,3 p<0,001
31
26
83,9 p<0,005
5
16,1 p<0,005
Рис. 2. Эффективность лечения микозов стоп у больных с различной давностью течения СД (p от<0,05 до 0,001)
60
Immunopathology, Allergology, Infectology 2011 N°2
Микология: Особенности сосудистого гемостаза, ассоциированного с сахарным диабетом у больных микозами стоп...
четании с T.rubrum 22,4% и 18,4%, в сочетании
с Trichophyton mentagrohytes 28,6% соответ
ственно). Подтверждена ведущая роль
Trichophyton rubrum (77,8%), как основного
возбудителя микозов стоп, что сопоставимо с
его распространенностью в общей популяции.
Общая заболеваемость грибковыми инфекци
ями среди пациентов с сахарным диабетом со
ставила 78,8%.
Онихомикоз выявлен у всех обследуемых с
микозами стоп. Основным типом онихомикоза
является гипертрофический (53,9%), с тоталь
ным утолщением ногтевой пластинки (55,5%).
При этом клиническая картина поражения
кожи стоп и ее придатков у больных СД не от
личается от таковой у больных грибковым по
ражением в общей популяции, что позволило
поставить предварительный диагноз, который в
дальнейшем подтвердился лабораторно.
Сахарный диабет сопровождается высоким
процентом метаболических нарушений (ожи
рение различной степени у 81%, гиперхолесте
ринемия у 70%, гипертриглицеридемия у
67%, повышение атерогенных фракций ли
попротеидов у 62% больных), что в свою оче
редь, утяжеляет течение основного заболева
ния, а как следствие способствует прогресси
рованию сосудистых осложнений и распрост
ранению грибковой инфекции. Нами уста
новлен высокий уровень микроангиопатий
(96,8%) среди этих пациентов.
Полученные данные дают четкую характери
стику нарушений тромбоцитарного гемостаза
у пациентов с микозами стоп как в период кли
нических проявлений грибковой инфекции,
так и период ремиссии, которые укладываются
в представление о фазных сдвигах микроцирку
ляторного гемостаза в виде гипер и гипоагре
гации кровяных пластинок. К тому же у паци
ентов с микозами стоп, ассоциированных с са
харным диабетом, отклонения тромбоцитар
ного гемостаза достоверно более выражены.
Применение нагрузочных тестов позволяет вы
явить скрыто протекающие нарушения гемос
таза: гипоагрегацию, являющуюся в данном
случае показателем дезадаптации системы гемо
стаза и микроциркуляции, что в условиях более
тяжелого течения болезни и в различных жиз
ненных ситуациях может приводить к блокаде
микроциркуляции и ремоделированию кож
ных покровов.
Следует отметить, что в период ремиссии СД
отмечается улучшение основных показателей
тромбоцитарного гемостаза, а значит и микро
циркуляции в целом, но они не достигают зна
чений, полученных у здоровых добровольцев.
Таким образом, полученные результаты до
стоверно указывают на значение выявленных
отклонений тромбоцитарного гемостаза в раз
витии микозов стоп и структурных нарушений
кожных покровов, что усугубляется сахарным
диабетом.
Одним из оптимальных выходов из этой си
туации является включение в комплекс лече
ния микозов стоп, особенно в сочетании с са
харным диабетом, лекарственных препаратов,
обладающих выраженным ангиопротекторным
действием в соответствующих дозировках и
сроках лечения.
Комплексное лечение микозов стоп, включа
ющее прием системного антимикотика и мес
тное лечение, а так же назначение средств пато
генетической направленности позволяют до
биться излечения в 83,9% случаев и только в
43,8% при монотерапии итраконазолом. Итра
коназол в терапии микозов стоп у больных са
харным диабетом является высокоэффектив
ным, безопасным и хорошо переносимымым
противогрибковым препаратом.
По результатам лечения установлено, что
эффективность лечебного действия итракона
зола высока у всех больных с различной давно
стью сахарного диабета. Тем не менее, пациен
там, с выявленными нарушениями в системе ге
мостаза, рекомендовано до 4 недель продол
жить лечение, направленное на улучшение про
цессов микроциркуляции, а также наружное
лечение средствами, направленными на восста
новление структуры кожи, измененной на фоне
сахарного диабета.
Литература
1. Степанова Ж.В. Грибковые заболевания: Диагностика и
лечение. М.:Миклош, 2007; 6.
3.Рукавишникова В.М. Микозы стоп.Изд.2е, переаб. и
доп.М.:ЭликсКом; 2003;89
2. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции. Руко
водство для врачей. 2 изд.М.: Изво БИНОМ, 2008; 188.
4. Нерсесян С.А., Аравийский Р.А., Медведева Т.В. Дерма
тотофитии у больных синдромом диабетической стопы
Дерматовенерол. косметол. 1998; 2: 1921.
Иммунопатология, Аллергология, Инфектология 2011 N°2
61
Е.Г. Некрасова, В.В. Дубенский, Д.А. Миллер и др.
5. Romano C., Massai L., Acta F., Signorini A.M. Prevalence of
dermatophytic skin and nail infection in diabetic patients.
Mycoses 2001, 44: 8386.
6. Уоткинс П.Дж. Сахарный диабет. – 2е изд. – Пер. с англ.
– М.: Изво БИНОМ, 2006; 34.
12. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study
Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and
microvascular outcomes in people with diabetes mellitus:
results of the HOPE study and MICROHOPE substudy.
Lancet. – 2000; 355: 253259.
7. Dogra S, Kumar B, Bhansali A, Chakrabarty A. Epidemiology
of onychomycosis in patients with diabetes mellitus in India. Int
J Dermatol 2002; 41: 64751.
13. Khong, T.K. Regression of atherosclerotic renal artery steno
sis with aggressive lipid lowering therapy. Hum. Hypertens. 2001;
15: 431433.
8. Корнишева, В.Г., Соколова Г.А., Борисова О.А., Белова
С.Г. Микозы стоп у больных сахарным диабетом второго
типа СПб.:ООО Издательство Фолиант; 2009; 28.
14. Kornerup, K. Transvascular lowdensity lipoprotein transport
in patients with diabetes mellitus (type 2) Arterioscler. Tromb.
Vase. Biol. 2002; 22: 11681174.
9. Ефимов А.С., Науменко В.Г. Перекисное окисление ли
пидов в эритроцитах больных сахарным диабетом с диа
бетическими ангиопатиями. Проблемы эндокринологии.
1985; 1: 69.
15. Дедов И.И., Шестаков М.В., Максимова М.А. «Сахар
ный диабет» Федеральная целевая программа Методичес
кие рекомендации. М.: Национальные стандарты оказания
помощи больным сахарным диабетом; 2009; 87.
10. Дедов И.И. Основные достижения по научным иссле
дованиям направления Сахарный диабет. Вестник РАМН.
1998; 7: 24 29.
16. Сергеев В.Ю., Сергеев А.Ю. Гены, молекулярные ме
тоды и новые концепции в диагностике грибковых за
болеваний. Проблемы медицинской микологии. 2006 Т.
8 : 2 85.
11. DCCT Research group. The effect of intensive treatment of
diabetes on the development and progression of longterm
complications in insulindependent diabetes mellitus New
Engl. J. Med.1993; 329: 977986.
17. Haneke E., Rosseew D.The scope of onychomycosis:
epidemiology and clinical features. Int J Dermatol 1999; 38:
712.
Сведения об авторах:
Дубенский В.В. проф., зав. кафедрой кожных и венерических болезней ГОУ ВПО Тверская ГМА Росздрава, тел.+7648226450054.
Некрасова Е.Г. ассистент кафедры кожных и венерических болезней ГОУ ВПО Тверская ГМА Росздрава, тел.+7648226450054, E6mail: nekrasova67@mail.ru .
Миллер Д.А. проф., доцент кафедры факультетской терапии ГОУ ВПО Тверская ГМА Росздрава, тел. +7648226444767.
Белякова Н.А. проф., зав. кафедры эндокринологии ГОУ ВПО Тверская ГМА Росздрава, тел +7648226562664.
Муравьева Е.С., студентка 6 –го курса педиатрического факультета ГОУ ВПО Тверская ГМА, тел.+7648226450054.
Поступила 5.02.2011 г.
62
Immunopathology, Allergology, Infectology 2011 N°2