006937 Настоящее изобретение относится к предназначенным ... рам, содержащим эпинастин, необязательно в виде его рацемата, его энантиомеров,...

006937
Настоящее изобретение относится к предназначенным для местного применения водным растворам, содержащим эпинастин, необязательно в виде его рацемата, его энантиомеров, а также необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
Предпосылки создания изобретения
Под аллергическими реакциями глаза (далее глазные аллергические реакции) подразумевается ряд
определяемых по-разному клинических картин. В качестве примера глазных аллергических реакций следует назвать сезонный аллергический конъюнктивит, круглогодичный аллергический конъюнктивит,
конъюнктивит клеток с гигантским ядром, вернальный кератоконъюнктивит, а также атопический кератоконъюнктивит. В качестве примеров аллергических реакций носа (далее назальные аллергические реакции) следует назвать сезонный аллергический ринит, а также круглогодичный аллергический ринит.
Иммунологический механизм, лежащий в основе глазных и назальных аллергических реакций,
включает, в частности, воспалительные процессы, обусловленные действием гистамина. Аллергические
реакции, обусловленные высвобождением гистамина, проявляются уже на ранней стадии вышеназванных глазных и назальных аллергических реакций.
Кроме того, причиной глазных и назальных аллергических реакций может быть высвобождение
других медиаторов тучных клеток, а также токсичных эозинофильных гранулопротеинов и ферментов.
Приток нейтрофилов и эозинофилов в ткань соединительной оболочки глаза, а также слизистой оболочки носа приводит при этом к наступлению более поздней реакции (реакция в поздней фазе, далее РПФ).
РПФ проявляется обычно через 3-6 ч после вызванной первоначально действием гистамина аллергической реакции. РПФ характеризуется, в частности, возникновением дилатации сосудов и хемоза, а также
отеком конъюнктивы (соединительной оболочки глаза), равно как и слизистой оболочки носа.
При использовании противигистаминных средств можно оказывать противодействие реакциям,
обусловленным действием гистамина, однако воздействовать на приток нейтрофилов и эозинофилов в
ткань соединительной оболочки глаза, а также слизистой оболочки носа путем введения антигистаминных средств не удается.
Задача изобретения
Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача получить
предназначенные для местного применения водные растворы, подавляющие приток нейтрофилов и эозинофилов в ткань соединительной оболочки глаза, а также слизистой оболочки носа, и тем самым снизить
возможность появления или препятствовать появлению РПФ, и соответственно этому характеризующиеся большей продолжительностью своего действия.
Подробное описание изобретения
Неожиданным образом было установлено, что предназначенные для местного применения водные
раствора, содержащие эпинастин, необязательно в виде его рацемата, его энантиомеров, а также необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, могут использоваться для
решения положенной в основу изобретения задачи, поскольку они подавляют приток нейтрофилов и эозинофилов в ткань соединительной оболочки глаза, а также слизистой оболочки носа, а тем самым снижают возможность появления или препятствуют появлению РПФ и соответственно этому характеризуются большей продолжительностью своего действия.
Соединение эпинастин (3-амино-9,13b-дигидро-1Н-дибенз-[с,f]имидазол[1,5-а]-азепин), а также его
кислотно-аддитивные соли впервые описаны в заявке Р 3008944.2.
Действие предназначенных для местного применения растворов, содержащих эпинастин, как ингибиторов притока эозинофилов и нейтрофилов подтверждено на модели так называемой "пассивной глазной анафилаксии" на крысах.
Описание опыта
Через 72 ч после сенсибилизации крыс путем инъекции антисыворотки в веки подопытных животных у последних индуцировали повторное провоцирование путем внутривенного введения овальбумина.
Часть подопытных животных за 15 мин до введения овальбумина подвергали предварительной обработке путем введения в конъюнктивальный мешок содержащего эпинастин раствора согласно изобретению.
Через 2 ч после введения овальбумина подопытных животных умерщвляли и исследовали соединительную оболочку на содержание в ней эозинофилов и нейтрофилов, а также определяли грануляцию тучных
клеток.
Результаты
Содержание эозинофилов у животных, подвергнутых предварительной обработке содержащим
эпинастин (0,05-0,5%) раствором согласно изобретению, оказалось значительно ниже.
Содержание лимфоцитов в соединительной оболочке глаза у животных, подвергнутых предварительной обработке содержащим эпинастин раствором согласно изобретению, оказалось также значительно ниже (р < 0,01).
У животных, подвергнутых предварительной обработке содержащим эпинастин раствором согласно изобретению, было установлено приблизительно 35%-ное подавление дегрануляции тучных клеток.
Таким образом, изобретение относится к предназначенным для местного применения водным растворам, содержащим эпинастин, необязательно в виде его рацемата, его энантиомеров, а также необяза-1-
006937
тельно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, с концентрацией от 0,005
до 0,5, предпочтительно от 0,02 до 0,1, наиболее предпочтительно от 0,03 до 0,07 мг/мл раствора.
Согласно изобретению предпочтительны вышеназванные предназначенные для местного применения водные растворы, содержащие эпинастин гидрохлорид.
Пригодными водными растворителями являются физиологически совместимые водные растворители, особенно предпочтительны физиологически совместимые растворы поваренной соли.
Согласно изобретению предпочтительно получают предназначенные для местного применения растворы, которые обычно содержат от 0,005 до 0,5, предпочтительно от 0,02 до 0,1, особенно предпочтительно от 0,03 до 0,07 мг/мл эпинастина, необязательно в виде его рацемата, его энантиомеров, а также
необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, а также физиологические растворы поваренной соли в качестве основного носителя. рН растворов согласно изобретению
устанавливают с помощью пригодной для этой цели буферной системы в диапазоне значений от 6,6 до
7,2. Препараты, кроме того, могут содержать обычные фармацевтически совместимые вспомогательные
вещества, консерванты, стабилизаторы и/или усилители пенетрации.
Предпочтительным носителем, который можно использовать в растворах согласно изобретению,
является очищенная вода и предпочтительно физиологический раствор поваренной соли.
К используемым согласно изобретению вспомогательным средствам, не ограничивая при этом никоим образом объем изобретения, относятся регуляторы вязкости, такие как поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлоза, карбомер и гидроксиэтилцеллюлоза.
К предпочтительным консервантам, которые можно использовать в растворах согласно изобретению, относятся, не ограничивая при этом никоим образом объем изобретения, бензалконийхлорид, хлорбутанол, тимерозал, фенилртутьацетат и фенилртутьнитрат.
Из усилителей пенетрации можно назвать, например, поверхностно-активные вещества, определенные органические растворители, такие как диметилсульфоксид и другие сульфоксиды, диметилацетамид
и пирролидон, определенные амиды гетероциклических аминов, гликоли, такие как пропиленгликоль,
пропиленкарбонат, олеиновую кислоту, алкиламины и их производные, различные катионные, анионные,
неионные и амфотерные поверхностно-активные вещества и тому подобные.
По мере необходимости или целесообразности в растворы могут добавляться средства для придания им тоничности. К таким средствам относятся, не ограничивая при этом никоим образом объем изобретения, соли и прежде всего хлористый натрий, хлористый калий, маннит и глицерин или другие физиологически совместимые средства, пригодные для придания этим растворам тоничности.
Для установления необходимого значения рН могут использоваться различные буферы, поскольку
полученный препарат обладает физиологической совместимостью. К соответствующим буферам относятся ацетатный буфер, цитратный буфер, фосфатный буфер и боратный буфер.
В равной мере к физиологически приемлемым антиоксидантам для использования согласно изобретению, не ограничивая при этом никоим образом объем изобретения, относятся метабисульфит натрия,
тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол.
Другими компонентами-носителями, которые можно вводить в растворы согласно изобретению,
являются хелатообразующие средства. Предпочтительным хелатообразующим средством является динатрийэдетат (Na-ЭДТК), хотя вместо или вместе с динатрийэдетатом возможно также использование и
других хелатообразующих средств.
Вышеназванные предназначенные для местного применения водные растворы согласно изобретению можно наносить либо на соединительную оболочку глаза, либо на слизистую оболочку носа. Согласно настоящему изобретению растворы, предназначенные для лечения глаз и для лечения носа, являются равноценными.
Задачей настоящего изобретения, помимо разработки предлагаемых вышеназванных растворов, является также применение этих предназначенных для местного применения водных растворов для подавления притока нейтрофилов и эозинофилов в ткань соединительной оболочки глаза или в ткань слизистой оболочки носа.
Задачей настоящего изобретения является также применение эпинастина, необязательно в виде его
рацемата, его энантиомеров, а также необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотноаддитивных солей, для получения предназначенных для местного применения предлагаемых водных
растворов для лечения повреждений соединительной оболочки глаза или слизистой оболочки носа, терапевтическое воздействие которых включает подавление притока нейтрофилов и эозинофилов в ткань
соединительной оболочки глаза или слизистой оболочки носа при аллергических реакциях.
Предпочтительно применение для подавления РПФ, особенно предпочтительно для лечения вышеназванных заболеваний.
Ниже изобретение более подробно поясняется на представленных в табл. 1 примерах, которые никоим образом не ограничивают его объем.
-2-
006937
Таблица 1
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Раствор для местного применения для лечения реакций в поздней фазе, связанной с аллергическим ринитом или конъюнктивитом, отличающийся тем, что он состоит из
а) эпинастина в качестве единственного активного ингредиента, необязательно в виде его рацемата,
его энантиомеров и необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в концентрации раствора от 0,0005 до 0,1 мас.%,
б) воды или физиологического раствора в качестве растворителя,
в) буфера для доведения рН до значений от 6,5 до 7,2 необязательно путем добавления гидроксида
натрия,
г) консерванта.
2. Раствор по п.1, в котором эпинастин присутствует в виде гидрохлорида эпинастина.
3. Раствор по п.1 или 2, дополнительно содержащий регулятор вязкости.
4. Раствор по п.3, в котором регулятор вязкости выбирают из группы, состоящей из поливинилового
спирта, повидона, гидроксипропилметилцеллюлозы, полоксамеров, карбоксиметилцеллюлозы, карбомеров и гидроксиэтилцеллюлозы.
5. Раствор по любому из пп.1-4, содержащий консервант, выбранный из группы, состоящей из бензалконийхлорида, хлорбутанола, тимеросала, ацетата фенилртути и нитрата фенилртути.
6. Раствор по любому из пп.1-5, дополнительно содержащий усилители пенетрации.
7. Раствор по п.6, в котором усилитель пенетрации выбирают из группы, состоящей из диметилсульфоксида, диметилацетамида, пирролидона, пропиленгликоля, пропиленкарбоната и олеиновой кислоты.
8. Раствор по любому из пп.1-7, дополнительно содержащий вещества для придания тоничности
раствору.
9. Раствор по п.8, в котором вещества для придания тоничности раствору выбирают из группы, состоящей из хлорида натрия, хлорида калия, маннитола и глицерина.
10. Раствор по любому из пп.1-9, содержащий буфер, выбранный из группы, состоящей из ацетатного буфера, цитратного буфера, фосфатного буфера и боратного буфера.
11. Раствор по любому из пп.1-10, дополнительно содержащий антиоксиданты.
12. Раствор по п.11, в котором антиоксиданты выбирают из группы, состоящей из метабисульфита
натрия, тиосульфата натрия, ацетилцистеина, бутилированного гидроксианизола и бутилированного гидрокситолуола.
13. Раствор по любому из пп.1-12, дополнительно содержащий хелатирующие агенты.
14. Раствор по п.13, в котором хелатирующий агент представляет собой динатрийэдетат.
15. Раствор по любому из пп.1-14, содержащий воду в качестве растворителя, гидрохлорид эпинастина, хлорид натрия, дигидрат дигидрофосфата натрия, хлорида бензалкония, гидроксиэтилцеллюлозу и
необязательно натрийэдетат и гидроксид натрия.
16. Раствор по любому из пп.1-15, содержащий гидрохлорид эпинастина в качестве активного ингредиента с концетрацией от 0,05 до 0,1 мас.%
17. Применение раствора по любому из пп.1-16 для получения лекарственного средства для лечения
реакций в поздней фазе, связанной с аллергическим ринитом или конъюнктивитом.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
-3-