ÐÅÖÅÏÒÎÐÍÀß ÐÅÃÓËßÖÈß ÀÊÒÈÂÍÎÑÒÈ ÒÐÎÌÁÎÖÈÒÎÂ

Реклама
Ýêcïåpèìåíòàëüíàÿ è êëèíè÷åcêàÿ ôàpìàêîëîãèÿ
2004 Òîì 67 ¹ 1 Ñ. 61 – 68
ÐÅÖÅÏÒÎÐÍÀß ÐÅÃÓËßÖÈß ÀÊÒÈÂÍÎÑÒÈ ÒÐÎÌÁÎÖÈÒÎÂ
À. Ã. Ìóëÿð, Ì. Ò. Ãàñàíîâ, Å. Í. Þùóê, Î. Â. Äóíàåâà, Þ. Ñ. Àâôóêîâà1
 ñòàòüå îáñóæäàþòñÿ êëàññèôèêàöèÿ, ôóíêöèè, ýíäîãåííûå è ýêçîãåííûå ëèãàíäû
òðîìáîöèòàðíûõ ðåöåïòîðîâ êàê ïîòåíöèàëüíûå ìèøåíè äëÿ äåéñòâèÿ àíòèòðîìáîòè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ.
Ïîäàâëÿþùåå áîëüøèíñòâî òðîìáîöèòàðíûõ ðåöåïòîðîâ, ðàñïîëîæåííûõ íà ïîâåðõíîñòè öèòîïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíû, îòíîñèòñÿ ê ðåöåïòîðàì, àññîöèèðîâàííûì ñ G-áåëêàìè [15, 53, 58].
ëî ñîçäàíèÿ òåîðèè ôóíêöèîíèðîâàíèÿ ðåöåïòîðîâ,
àññîöèèðîâàííûõ ñ íåñêîëüêèìè âòîðè÷íûìè ïîñðåäíèêàìè è îáúÿñíÿþùåé ðàçëè÷èå ýôôåêòîâ, âîçíèêàþùèõ ïðè âîçäåéñòâèè íà íèõ ýíäîãåííûõ ìåäèàòîðîâ è
ñòðóêòóðíî ïîõîæèõ ýêçîãåííûõ àãîíèñòîâ. Îáùåïðèíÿòàÿ â íàñòîÿùåå âðåìÿ òåîðèÿ áûëà ïðåäëîæåíà Kenakin è ñîàâò. (1995) è ìîäèôèöèðîâàíà Leff è ñîàâò.
(1997), ñîãëàñíî êîòîðîé (ðèñ. 1) àãîíèñò-1 (À-1) âçàèìîäåéñòâóåò ñ ðåöåïòîðîì (Ð), îáðàçîâàâøàÿñÿ ïðè
ýòîì àãîíèñò-ñïåöèôè÷íàÿ êîíôîðìàöèÿ ðåöåïòîðà
ïîçâîëÿåò àêòèâèðîâàòü ïåðâûé ýôôåêòîðíûé ïóòü
(Ý-1) ñèëüíåå, ÷åì âòîðîé (Ý-2). Êîãäà àãîíèñò-2 (À-2)
âçàèìîäåéñòâóåò ñ òåì æå ðåöåïòîðîì íà òîé æå êëåòêå, èçìåíåíèå â ïðîñòðàíñòâåííîì ñòðîåíèè Ð çàïóñêàåò îáà ýôôåêòîðíûõ ïóòè ñ îäèíàêîâîé ñèëîé. Íàêîíåö, êîãäà À-3 âçàèìîäåéñòâóåò ñ Ð, Ý-2 íà÷èíàåò ïðåâàëèðîâàòü íàä Ý-1.
Leff è ñîàâò. ìîäèôèöèðîâàëè òåîðèþ Kenakin. Îíè
ïîñòóëèðîâàëè ñëåäóþùåå: ó äàííîãî òèïà ðåöåïòîðà
èìåþòñÿ îäíî íåàêòèâíîå (Ð) è äâà âîçáóæäåííûõ ñîñòîÿíèÿ (Ð* è Ð** ñîîòâåòñòâåííî).  Ð* ñîñòîÿíèè íàáëþäàåòñÿ ñïîíòàííàÿ àêòèâàöèÿ ýôôåêòîðà, îáåñïå÷èâàÿ áàçàëüíóþ ýôôåêòîðíóþ àêòèâíîñòü, â îòñóòñòâèå àãîíèñòà, êîòîðûé ìîæåò êîìïëåêñîâàòüñÿ òîëüêî
ñ Ð, ïåðåâîäÿ åãî â ñîñòîÿíèå Ð* èëè Ð** (â çàâèñèìîñòè îò õàðàêòåðà àãåíòà). Âûøåèçëîæåííîå ñõåìàòè÷íî ìîæåò áûòü îòîáðàæåíî ñëåäóþùèì îáðàçîì
(ðèñ. 2):
Ñóììèðóÿ ñêàçàííîå ìîæíî ñäåëàòü çàêëþ÷åíèå:
òåîðèÿ Kenakin – Leff ïîçâîëÿåò îáúÿñíèòü ðàçëè÷èå
ýôôåêòîâ âûçûâàåìûõ ýíäîãåííûìè ëèãàíäàìè (íàïðèìåð, ñåðîòîíèíîì) è ýêçîãåííûìè àãîíèñòàìè,
ñòðóêòóðíî ïîõîæèìè íà ìåäèàòîð, ïðè âîçäåéñòâèè
íà îäèí è òîò æå ðåöåïòîð (íàïðèìåð, 5-ÍÒ2À).
Àäðåíåðãè÷åñêèå ðåöåïòîðû
Íà öèòîïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíå òðîìáîöèòîâ
ðàñïîëàãàþòñÿ 2 òèïà ðåöåïòîðîâ — a2à è b2, àññîöèèðîâàííûå ñ G-áåëêàìè.
Ïðè âçàèìîäåéñòâèè àäðåíàëèíà ñ a2à-àäðåíîðåöåïòîðàìè âîçíèêàåò ñèãíàë, êîòîðûé ïðèâîäèò ê äèññîöèàöèè G-áåëêîâ íà 2 ñóáúåäèíèöû. Ïåðâàÿ èç íèõ —
Gi, ñíèæàåò àêòèâíîñòü ìåìáðàííî-ñâÿçàííîãî ôåðìåíòà àäåíèëàòöèêëàçû (Àö), âòîðàÿ — Gg óìåíüøàåò
âíóòðèêëåòî÷íîå ñîäåðæàíèå öèêëè÷åñêîãî àäåíîçèíìîíîôîñôàòà (öÀÌÔ).  ñîâîêóïíîñòè äàííûå ïðîöåññû ñîïðîâîæäàþòñÿ âîçðàñòàíèåì êîíöåíòðàöèè
ñâîáîäíûõ êàëüöèåâûõ èîíîâ âíóòðè òðîìáîöèòîâ
[57].
Âîçáóæäåíèå àäðåíàëèíîì ìåìáðàííûõ b2-àäðåíîðåöåïòîðîâ òðîìáîöèòîâ ÷åðåç àêòèâàöèþ G-áåëêîâ
ñïîñîáñòâóåò îòñîåäèíåíèþ îò íèõ Gs ñóáúåäèíèöû,
êîòîðàÿ óâåëè÷èâàåò àêòèâíîñòü Àö, âûçûâàåò ïîâûøåíèå ñîäåðæàíèÿ öÀÌÔ è, êàê ñëåäñòâèå óâåëè÷åíèå
àãðåãàöèîííîé ñïîñîáíîñòè.
Ñåðîòîíèíîâûå ðåöåïòîðû
Ñåðîòîíèí (5-ãèäðîêñèòðèïòàìèí) îáíàðóæèâàåòñÿ
â òðîìáîöèòàõ, êîòîðûå àêêóìóëèðóþò åãî èç ïëàçìû
êðîâè ïîñðåäñòâîì àêòèâíîé òðàíñïîðòíîé ñèñòåìû è
âûçûâàþò åãî âûñâîáîæäåíèå âî âðåìÿ àãðåãàöèè.
Èäåíòèôèöèðîâàíî 7 òèïîâ (5-ÍÒ1–7) è ïîäòèïîâ
(À – D) ñåðîòîíèíîâûõ ðåöåïòîðîâ äëÿ 5-ÍÒ1 è 5-ÍÒ2,
îòíîñÿùèõñÿ ê G-áåëêó àññîöèèðîâàííîãî òèïà. Â íàñòîÿùåå âðåìÿ â òðîìáîöèòàõ îáíàðóæåí òîëüêî îäèí
ïîäòèï ýòèõ ðåöåïòîðîâ: 5-ÍÒ2À, àãîíèñòîì êîòîðîãî
ÿâëÿþòñÿ êåòàíñåðèí, öèïðîãåïòàäèí, ïèçîòèôåí; ÷åðåç Gq-áåëêè îíè àêòèâèðóþò ìåìáðàííûé ôåðìåíò
ôîñôîëèïàçó Ñ, ðàñùåïëÿþùèé ôîñôîëèïèäû ìåìáðàí äî äèàöèëãëèöåðîëà (ÄÀÃ) è èíîçèòîëòðèôîñôàòà
(ÈÒÔ). Äàííûå âòîðè÷íûå ïîñðåäíèêè óâåëè÷èâàþò
êîíöåíòðàöèþ [Ñà2+]i â öèòîïëàçìå òðîìáîöèòà, ÷òî â
êîíå÷íîì èòîãå èíèöèèðóåò ïðîöåññ ñêëåèâàíèÿ êðîâÿíûõ ïëàñòèíîê.
Îäíàêî â ïîñëåäíåå âðåìÿ óñòàíîâëåí åùå îäèí
âòîðè÷íûé ïîñðåäíèê, àññîöèèðîâàííûé ñ 5-ÍÒ2À-ðåöåïòîðîì — ôîñôîëèïàçà À2 (ÔëÀ2), è ýòî ïîòðåáîâà1
Ïóðèíîâûå ðåöåïòîðû
Ïðåäñòàâëåíû äâóìÿ îñíîâíûìè òèïàìè P2Y è P2X
ïðè ýòîì ïåðâûé îòíîñèòñÿ ê G-àññîöèèðîâàííûì ðåöåïòîðàì, à âòîðîé — ê ðåöåïòîðàì ñâÿçàííûì ñ èîííûìè êàíàëàìè [22, 31, 39]. P2Y-ðåöåïòîðû â çàâèñèìîñòè îò òèïà a — ñóáúåäèíèöû, ïðèñóòñòâóþùåé â
ñòðóêòóðå G-áåëêà, êëàññèôèöèðóþòñÿ íà äâà ïîäòèïà:
P2Y1 (Gq) è P2YÀÑ (Gi2a). Ïðè âîçáóæäåíèè P2Y1-ðåöåïòîðà ïîâûøàåòñÿ àêòèâíîñòü ôåðìåíòà ôîñôîëèïàçû Ñ (ÔëÑ), ÷òî ñîïðîâîæäàåòñÿ óâåëè÷åíèåì âíóòðèêëåòî÷íîãî ñîäåðæàíèÿ èíîçèòîëòðèôîñôàòà (ÈÒÔ)
è äèàöèëãëèöåðîëà (ÄÀÃ) è â èòîãå ïðèâîäèò ê âîçðàñòàíèþ â òðîìáîöèòàõ êîíöåíòðàöèè [Ca2+]i. Àêòèâàöèÿ P2YÀÑ-ðåöåïòîðà âûçûâàåò èíãèáèðîâàíèå öÀÌÔ.
Ìîñêîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèêî-ñòîìàòîëîãè÷åñêèé
óíèâåðñèòåò, Ìîñêâà, 127473, óë. Äåëåãàòñêàÿ, 20/1.
©
2004
Êîëëåêòèâ àâòîðîâ
61
62
Ý-1
À. Ã. Ìóëÿð è äð.
A-1+P
A-2+P
A-3+P
A-1P
A-2P
A-3P
Ý-2
Ý-1
Ý-2
Ý-1
P*
Ý-1
Ý-2
Ý-2
A-1+P
A-2+P
A-1P*
A-2P**
Ý-1
Ý-2
Ý-1
Ý-2
Ðèñ. 1. Ñõåìàòè÷íîå îòîáðàæåíèå òåîðèè Kenakin è ñîàâò.
(1995).
Ðèñ. 2. Ñõåìàòè÷íîå îòîáðàæåíèå òåîðèè Kenakin è ñîàâò.
(1995) â ìîäèôèêàöèè Leff è ñîàâò. (1997).
Ýíäîãåííûìè ëèãàíäàìè äëÿ îáîèõ ïîäòèïîâ P2Y-ðåöåïòîðîâ ÿâëÿåòñÿ àäåíîçèíäèôîñôîðíàÿ êèñëîòà
(ÀÄÔ), à àíòàãîíèñòàìè ÀÒÔ — àäåíîçèí-2,5-äèôîñôàò è àäåíîçèí-3,5-äèôîñôàò [8, 16, 19, 24, 25, 28, 40,
67, 68].
Ïðè âîçáóæäåíèè P2Õ1-ðåöåïòîðà â öèòîïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíå òðîìáîöèòîâ íàáëþäàåòñÿ îòêðûòèå
êàíàëîâ äëÿ âõîäà èîíîâ êàëüöèÿ, ÷òî ïðèâîäèò ê ðåçêîìó ïîâûøåíèþ åãî ñîäåðæàíèÿ â öèòîïëàçìå.
Ñåëåêòèâíûå àãîíèñòû äëÿ äàííîãî ïîäòèïà ïóðèíîâûõ ðåöåïòîðîâ íåèçâåñòíû, à èçáèðàòåëüíûì èõ àíòàãîíèñòîì ÿâëÿåòñÿ ñóðàìèí [27, 33, 41, 44, 55, 56, 64,
66, 71, 72].
âàöèè — ïðîòåèíàçû (èëè óñòàðåâøèé òåðìèí ïðîòåàçû): òðîìáèí, òðèïñèí è äð., îòùåïëÿþò îò N-êîíöà
âíåêëåòî÷íûå òåðìèíàëè îëèãîïåïòèäîâ, ÷òî ïðèâîäèò ê èíäóêöèè ñâÿçàííûõ ñ íèìè G-áåëêîâ [1]. Âûøå
îïèñàííûé ìåõàíèçì âîçáóæäåíèÿ äàííûõ ðåöåïòîðîâ
ÿâëÿåòñÿ îáÿçàòåëüíûì òîëüêî äëÿ PAR1 ïîäòèïà. Â äàëüíåéøèõ èññëåäîâàíèÿõ áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî
PAR-ðåöåïòîðû ìîãóò àêòèâèðîâàòüñÿ íåáîëüøèìè
ñèíòåòè÷åñêèìè îëèãîïåïòèäàìè, ñîäåðæàùèìè 5 èëè
6 àìèíîêèñëîòíûõ îñòàòêîâ. Äðóãèì èç âîçìîæíûõ
ïóòåé èíäóêöèè ÿâëÿåòñÿ âîçáóæäåíèå PAR1-ðåöåïòîðà ðÿäîì ðàñïîëîæåííûìè PAR1 èëè PAR2-ðåöåïòîðàìè. Ïîäîáíî äðóãèì, PAR-ðåöåïòîðû âûïîëíÿþò
äâîéíóþ ôóíêöèþ: ïåðâàÿ — ðàñïîçíàâàíèå àêòèâèðóþùåãî ëèãàíäà è âòîðàÿ — çàïóñê âíóòðèêëåòî÷íîãî îòâåòà. Ìåõàíèçì àêòèâèðóþùåãî äåéñòâèÿ ýêçîãåííûõ ëèãàíäîâ íà PAR-ðåöåïòîðû îñóùåñòâëÿåòñÿ
çà ñ÷åò îáðàçîâàíèÿ ýëåêòðîñòàòè÷åñêèõ ñâÿçåé ìåæäó
Ïðîòåèíàçîàêòèâèðóåìûå ðåöåïòîðû
 íàñòîÿùåå âðåìÿ èçâåñòíû ÷åòûðå èõ îñíîâíûõ
ïîäòèïà: PAR1, PAR2, PAR3, PAR4, êîòîðûå îòíîñÿòñÿ ê
G-àññîöèèðîâàííîìó òèïó ðåöåïòîðîâ (òàáë. 1), íîìåíêëàòóðà êîòîðûõ îáóñëîâëåíà ìåõàíèçìîì èõ àêòè-
Òàáëèöà 1. Îñíîâíûå õàðàêòåðèñòèêè ïîäòèïîâ ïðîòåèíàçîàêòèâèðóåìûõ ðåöåïòîðîâ (PAR)
Ðåêîìåíäóåìîå
íàçâàíèå IUPHAR
Ëîêàëèçàöèÿ
Ôóíêöèîíàëüíàÿ
ðîëü
PAR 1
PAR 2
Òðîìáîöèòû, ýíäîòåëèîöèòû, Ýíäîòåëèîöèòû, ëåéêîöèòû,
ãëàäêèå ìûøöû êëåòîê ñîñó- ÆÊÒ, ëåãêèå, ãëàäêèå ìûøöû
äîâ, ÆÊÒ, ýïèòåëèé, ôèáðîá- ñîñóäîâ è äûõàòåëüíûõ ïóòåé,
ëàñòû, íåéðîíû, òó÷íûå êëåòêè íåéðîíû, òó÷íûå êëåòêè, êàðàòèíîöèòû, ëåãî÷íûå ôèáðîáëàñòû, êëåòêè ïî÷å÷íûõ êàíàëüöåâ
Àêòèâàöèÿ òðîìáîöèòîâ, ïðî- Ïðîòèâîâîcïàëèòåëüíîå äåéñòòèâîâîñïàëèòåëüíîå äåéñòâèå, âèå, ó÷àñòèå â íîöèöåïöèè, çàðàçâèòèå ýìáðèîíà, ðåãóëÿöèÿ ùèòà äûõàòåëüíûõ ïóòåé, ðåñîñóäèñòîãî òîíóñà
ãóëÿöèÿ ñîñóäèñòîãî òîíóñà
425 àìèíîêèñëîòû
397 àìèíîêèñëîò
Àìèíîêèñëîòíûé
ñîñòàâ
Ïðîòåèíàçû-àãîíè- Òðîìáèí > òðèïñèí
ñòû
PAR 3
PAR 4
Ãëàäêèå ìûøöû
äûõàòåëüíûõ ïóòåé, òðîìáîöèòû
Òðîìáîöèòû, ìåãàêàðèîöèòû
Êîôàêòîð äëÿ
PAR4
Àêòèâàöèÿ òðîìáîöèòîâ
374 àìèíîêèñëîòû 385 àìèíîêèñëîò
Òðèïñèí, òðèïòàçà, òðèïñèí 2, Òðîìáèí > òðèïìàòðèïòàçà/ÌÒ-ñåðèí ïðîòåè- ñèí > ôàêòîðÕà
íàçà 1
Àêòèâàöèÿ ïðîòåèíàçàìè ðåöåïòîðà,
íå ïðèâîäèò ê èíäóêöèè êàëüöèåâîãî ñèãíàëà
Ïðîòåèíàçû-àíòà- Êàòåïñèí G, ïðîòåèíàçà 3, ýëà- Íåèçâåñòíî
Íåèçâåñòíî
ãîíèñòû
ñòàçà, ïëàçìèí, õèìàçà
Ñòðîåíèå ëèãàíSFLLR
SLIGKV
TFRGAP
äà-ìèìåòèêà
TFRIFD
SLIGKV-NH2, SLIGRL-NH2
Àíòàãîíèñòû
Òðàíñ-öèííàìîèë- ïàðàôëþîðî-phe-ïàðàãóàíèäèíà-phebeu-arg-arg-NH2, Ìåðêàïòîïðîïèîíèë-phe-cha-arg-lys-prolys- pro-asn-asp-lys-NH2 (*)
Ìåõàíèçìû ïåðå- Gq/11 (óâåëè÷åíèå ÈÒÔ è ÄÀÃ), Íåèçâåñòíî
Íåèçâåñòíî
äà÷è ñèãíàëà
Gi; G12/13
Òðîìáèí > òðèïñèí, êàòåïñèíG,
ôàêòîðû VIIa/X
Íåèçâåñòíî
GYPGQV
GYPGKF-NH2
Òðàíñ-öèííàìîèëYPGKF-NH2
Íåèçâåñòíî
Ðåöåïòîðíàÿ ðåãóëÿöèÿ àêòèâíîñòè òðîìáîöèòîâ
êèñëîòíûìè ãðóïïàìè, ðàñïîëîæåííûìè âî âòîðîé
âíåêëåòî÷íîé ïåòëå ðåöåïòîðà (àñïàðòàìîâàÿ êèñëîòà
â ïîëîæåíèè 256, ãëóòàìèí â ïîëîæåíèè 260) è ùåëî÷íûìè ãðóïïàìè â òðåòüåé âíåêëåòî÷íîé ïåòëå (ãëóòàìèí â ïîëîæåíèè 347).
Âòîðè÷íûé ôàðìàêîëîãè÷åñêèé îòâåò â ðåçóëüòàòå
âîçáóæäåíèÿ PAR-ðåöåïòîðîâ ñâÿçûâàþùèìè ëèãàíäàìè äëèòñÿ îò 2 äî 10 ìèí â çàâèñèìîñòè îò òèïà
êëåòêè, è ïðîÿâëÿåòñÿ ïîâûøåíèåì êîíöåíòðàöèè
[Ca2+]i çà ñ÷åò âîçäåéñòâèÿ íà Gq-áåëêè è óãíåòåíèåì
Àö â ðåçóëüòàòå àêòèâàöèè Gi-áåëêîâ.
Âñå âûøåñêàçàííîå õàðàêòåðíî äëÿ PAR1, PAR2 è
PAR4-ðåöåïòîðîâ. PAR3-ïîäòèï âûñòóïàåò òîëüêî â êà÷åñòâå êîôàêòîðà äëÿ PAR4 [21, 35, 60].
Ïîñêîëüêó, PAR-ðåöåïòîðû ìîãóò âîçáóæäàòüñÿ ëèãàíäàìè, íå ñïîñîáíûìè ê ñàìîñòîÿòåëüíîé äèññîöèàöèè, äàííîå ñåìåéñòâî ðåöåïòîðîâ îáëàäàåò áûñòðûì
ìåõàíèçìîì äåñåíñèòèçàöèè.
Âîçâðàùåíèå ðåöåïòîðîâ â íåàêòèâíîå ñîñòîÿíèå
îñóùåñòâëÿåòñÿ çà ñ÷åò ôîñôîðèëèðîâàíèÿ âíóòðèêëåòî÷íîãî Ñ-êîíöà êèíàçîé, àññîöèèðîâàííîé ñ G-áåëêàìè (äëÿ PAR1-ðåöåïòîðà), è ïðîòåèíêèíàçîé Ñ äëÿ
(PAR2-ðåöåïòîðà). Íàðÿäó ñ äàííûìè ôåðìåíòàìè
êëþ÷åâàÿ ðîëü â ïðîöåññå äåñåíñèòèçàöèè ïðèíàäëåæèò b-àððåñòèíó è äèíàìèíó.
Òðîìáèí — îñíîâíîé ýíäîãåííûé àêòèâàòîð äëÿ
PAR1 è PAR4-ðåöåïòîðîâ, îïîñðåäóþùèõ òðîìáèí-èíäóöèðîâàííóþ àãðåãàöèþ òðîìáîöèòîâ, à îñíîâíûì
ëèãàíäîì äëÿ PAR2-ðåöåïòîðîâ ÿâëÿåòñÿ òðèïñèí. Ïîìèìî èíäóöèðîâàíèÿ ïðîöåññà ñêëåèâàíèÿ êðîâÿíûõ
ïëàñòèíîê, äàííûé êëàññ ðåöåïòîðîâ ïðèíèìàåò ó÷àñòèå è â äðóãèõ ôèçèîëîãè÷åñêèõ è ïàòîëîãè÷åñêèõ
ïðîöåññàõ îðãàíèçìà ÷åëîâåêà.
Ïðîñòàíîèäíûå ðåöåïòîðû
Ïðîñòàíîèäû — ýòî ïðîäóêòû ðàñïàäà àðàõèäîíîâîé êèñëîòû (ÀÊ) âûñâîáîæäàþùåéñÿ èç ôîñôîëèïèäîâ êëåòî÷íûõ ìåìáðàí ïîä äåéñòâèåì ôåðìåíòà
ÔëÀ2 [18, 54]. Ê ïðîäóêòàì äåãðàäàöèè ÀÊ, à èìåííî
ïðîñòàãëàíäèíàì (ÏÃ) D2, E2, F2a, I2 è òðîìáîêñàíó
(Òõ) À2 èìåþòñÿ ñïåöèôè÷åñêèå (ïðîñòàíîèäíûå) ðåöåïòîðû, êîòîðûå îòíîñÿòñÿ ê ñóïåðñåìåéñòâó ðîäîïñèíîâûõ è òèïó àññîöèèðîâàííûõ ñ G-áåëêàìè [12,
47, 48, 73]. Ñîãëàñíî ìåæäóíàðîäíîé êëàññèôèêàöèè,
îíè îáîçíà÷àþòñÿ ñëåäóþùèì îáðàçîì: äëÿ ÒõÀ2-ÒÐ,
äëÿ ÏÃ I2-IP, äëÿ ÏÃ Å2-ÅÐ, äëÿ ÏÃ F2a-FP è äëÿ ÏÃ
D2-DP [13, 37, 38, 69]. Ñðåäè ÅÐ-ðåöåïòîðîâ âûäåëÿþò
ÅÐ1 [11], ÅÐ2, ÅÐ3 è ÅÐ4 ïîäòèïû [3, 4, 10]. Âñå îíè
îïîñðåäóþò ðàçëè÷íûå ýôôåêòû ïðîñòàíîèäîâ, âêëþ÷àÿ ñîêðàùåíèå èëè ðàññëàáëåíèå ðàçëè÷íûõ ãëàäêîìûøå÷íûõ êëåòîê, óñèëåíèå èëè áëîêàäó âûñâîáîæäåíèÿ íåéðîìåäèàòîðîâ, ãåíåðèðîâàíèå ëèõîðàäêè, èíäóêöèþ ñíà, ñåêðåòîðíóþ è ìîòîðíóþ àêòèâíîñòü
ÆÊÒ, òðàíñïîðò èîíîâ è âîäû â ïî÷êàõ, àïîïòîç, äèôôåðåíöèðîâêó êëåòîê, îíêîãåíåç, à òàêæå ïîâûøåíèå
èëè ñíèæåíèå àãðåãàöèîííîé ñïîñîáíîñòè òðîìáîöèòîâ [5, 17, 30, 42].
63
 íàñòîÿùåå âðåìÿ êëîíèðîâàíî 2 òèïà òðîìáîêñàíîâûõ ðåöåïòîðîâ [36]. Ïåðâûé èç íèõ ÒÐa îáíàðóæåí
â ýíäîòåëèè, âòîðîé ÒÐb — â ïëàöåíòå, è îáà â òðîìáîöèòàõ. Îòëè÷àþòñÿ îíè äðóã îò äðóãà òîëüêî êàðáîêñèëüíîé ãðóïïîé èõ êîíöîâ. ÒÐa è ÒÐb ÷åðåç Gq-áåëêè
ñâÿçàíû ñ ôåðìåíòîì ÔëÑ. Âîçáóæäåíèå äàííûõ ðåöåïòîðîâ ïðîÿâëÿåòñÿ àêòèâàöèåé ôåðìåíòà ÔëÑ è,
êàê ñëåäñòâèå, íàêîïëåíèåì â êëåòêå ÈÒÔ è ÄÀÃ; ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè ïåðâîãî ñîïðîâîæäàåòñÿ óâåëè÷åíèåì ñîäåðæàíèÿ â öèòîïëàçìå [Ca2+]i, à íàêîïèâøèéñÿ ÄÀà âûçûâàåò àêòèâàöèþ ôåðìåíòà ïðîòåèíêèíàçû Ñ. Îäíàêî ìåæäó ýòèìè ðåöåïòîðàìè
ñóùåñòâóåò ôóíêöèîíàëüíàÿ ðàçíèöà ïî èõ äåéñòâèþ
íà Àö: ÒÐa — óãíåòàåò åå àêòèâíîñòü, à ÒÐb, íàîáîðîò,
óñèëèâàåò, ÷òî ïðèâîäèò ê óìåíüøåíèþ èëè íàêîïëåíèþ ñîäåðæàíèÿ öÀÌÔ âíóòðè êëåòêè [70].
Àíòèàãðåãàöèîííîå äåéñòâèå ÒõÀ2 íàáëþäàåòñÿ
ïðè èñïîëüçîâàíèè åãî â îòíîñèòåëüíî âûñîêèõ êîíöåíòðàöèÿõ (êîòîðûå â äîñòóïíîé íàì ëèòåðàòóðå íå
óêàçàíû) è îáóñëîâëåíî âîçáóæäåíèåì ÒÐb-ðåöåïòîðîâ, ÷òî ïðèâîäèò ê âîçáóæäåíèþ Àö è íàêîïëåíèþ â
êëåòêè öÀÌÔ.  íåáîëüøèõ êîëè÷åñòâàõ ÒõÀ2 âûçûâàåò àêòèâàöèþ ÔëÑ è ñíèæàåò ôóíêöèîíèðîâàíèå
Àö, ïðè÷åì ïî äâóì íåçàâèñèìî ïðîòåêàþùèì ìåõàíèçìàì, êîòîðûå îáóñëîâëåíû ñâÿçûâàíèåì ðåöåïòîðà
ñ ðàçëè÷íûìè âèäàìè G-áåëêîâ è ðåãóëèðóåòñÿ êàðáîêñèëüíûì êîíöîì òðåòüåé öèòîïëàçìàòè÷åñêîé ïåòëè ÒÐ-ðåöåïòîðà.
Óñòàíîâëåíî, ÷òî ñàìîñòîÿòåëüíî ÏÃÅ2 íå ñïîñîáåí
âûçâàòü ñêëåèâàíèå òðîìáîöèòîâ, à åãî ïðîàãðåãàíòíûé ýôôåêò, ïðîÿâëÿþùèéñÿ â âûñîêèõ êîíöåíòðàöèÿõ (< 10 – 4 M), îáóñëîâëåí ïîòåíöèðîâàíèåì äåéñòâèÿ
äðóãèõ èíäóêòîðîâ àãðåãàöèè, ñíèæàþùèõ êîíöåíòðàöèþ öÀÌÔ â êëåòêå, è ñâÿçàí ñ âîçáóæäåíèåì Gi-áåëêîâ ÅÐ3-ðåöåïòîðîâ [20, 43, 46, 49]. Â íèçêèõ êîíöåíòðàöèÿõ (< 10 – 6 Ì) ïðîèñõîäèò ïåðåãðóïïèðîâêà
ÅÐ3-ðåöåïòîðîâ ñ GS-áåëêàìè, è êàê ñëåäñòâèå, âîçíèêàåò ïðîñòîöèêëèíîïîäîáíîå äåéñòâèå, ò.å. òîðìîæåíèå àãðåãàöèè òðîìáîöèòîâ çà ñ÷åò óâåëè÷åíèÿ ñîäåðæàíèÿ â òðîìáîöèòàõ âíóòðèêëåòî÷íîãî öÀÌÔ.
Òàêèì îáðàçîì, ÏÃÅ2 ìîæåò áûòü ïðè÷èñëåí ê
ãðóïïå ìåäèàòîðîâ, âêëþ÷àÿ àäðåíàëèí è ÀÄÔ [61],
êîòîðûå ìîäóëèðóþò àãðåãàöèþ òðîìáîöèòîâ, çà ñ÷åò
èçìåíåíèÿ ñîäåðæàíèÿ â íèõ öÀÌÔ, à äîçîçàâèñèìîå
äåéñòâèå äàííîãî ïðîñòàíîèäà ìîæåò áûòü îáúÿñíåíî
íà îñíîâàíèè âûøåîïèñàíîé òåîðèè Kenakin-Leff [65].
Èíòåãðèíîâûå ðåöåïòîðû
Òåðìèí “èíòåãðèí”, áûë ââåäåí 1987 ã. äëÿ îïèñàíèÿ ñåìåéñòâà ñòðóêòóðíî, èììóíîõèìè÷åñêè è ôóíêöèîíàëüíî ðîäñòâåííûõ ïîâåðõíîñòíûõ êëåòî÷íûõ
ðåöåïòîðîâ, êîòîðûå ñâÿçûâàþò âíåêëåòî÷íûé ìàòðèêñ ñ âíóòðèêëåòî÷íûì öèòîñêåëåòîì òðîìáîöèòîâ è
îïîñðåäóþò ìèãðàöèþ è àäãåçèþ êëåòîê. Îíè ñîñòîÿò
èç a è b-ñóáúåäèíèö. Ê íàñòîÿùåìó âðåìåíè èäåíòèôèöèðîâàíî âîñåìü b è ñåìíàäöàòü a ïîäòèïîâ ñóáúåäèíèö, êîòîðûå àññîöèèðóþòñÿ ìåæäó ñîáîé ïðè ïî-
64
À. Ã. Ìóëÿð è äð.
Òàáëèöà 2. Âíåêëåòî÷íûå ëèãàíäû èíòåãðèíîâûõ ðåöåïòîðîâ
Èíòåãðèí
a1b1, a2b1, a11b1, aIbb3
a5b1, aVb3, aIIbb3
aMb2
a2b1, a3b1, a4b1, a4b7, a5b1, a8b1,
aVb1, aVb3, aVb5, a5b6, a5b8, aIIbb3
a5b1, aMb2, aVb3, aXb2, aIIbb3
a1b1, a2b1, a6b1, a7b1, a6b4, aVb3
aIIbb3
aVb3, aIIbb3
a3b1, aVb3, aIIbb3
aVb1, aVb3, aVb5, aIIbb3
aVb3, aIIbb3
Ëèãàíä
Êîëëàãåíû
Äåíàòóðèðîâàííûé
êîëëàãåí
Ôàêòîð Õ
Ôèáðîíåêòèí
Ôèáðèíîãåí
Ëàìèíèí
Ïëàçìèíîãåí
Ïðîòðîìáèí
Òðîìáîñïîíäèí
Âèòðîíåêòèí
Ôàêòîð Âèëëåáðàíòà
ìîùè íåêîâàëåíòíûõ ñâÿçåé, îáðàçóÿ áîëåå äâàäöàòè
ðàçëè÷íûõ èíòåãðèíîâ [29].
Êàê è ê ëþáûì ðåöåïòîðàì, ê èíòåãðèíàì èìåþòñÿ
ñïåöèôè÷åñêèå ëèãàíäû ýíäîãåííîãî è ýêçîãåííîãî
ïðîèñõîæäåíèÿ (òàáë. 2).
 ïîñëåäíåå âðåìÿ, ñ öåëüþ ïîëó÷åíèÿ èíòåãðèíñïåöèôè÷íûõ ïðåïàðàòîâ, âî ìíîãèõ ëàáîðàòîðèÿõ âåäóòñÿ ïîèñêè èñêóññòâåííûõ (ýêçîãåííûõ) ëèãàíäîâ
ìèíèìàëüíî âîçìîæíîãî ðàçìåðà, ñïîñîáíûõ âûçûâàòü êëåòî÷íûé îòâåò, è ïîëó÷èâøèõ íàçâàíèå ðàñïîçíàþùèõ ñòðóêòóð.  ýòîì íàïðàâëåíèè äîñòèãíóòû
îïðåäåëåííûå óñïåõè (òàáë. 3).
Âñå èíòåãðèíû ÿâëÿþòñÿ ìåòàëëîïðîòåèíàìè è
èìåþò â ñâîåì ñîñòàâå äâóõâàëåíòíûå èîíû äåéñòâóþùèå êàê ýôôåêòîðû (ñïîñîáñòâóþùèå ñâÿçûâàíèþ
ëèãàíäà), àíòàãîíèñòû (ïðåïÿòñòâóÿ âçàèìîäåéñòâèþ
ëèãàíäà ñ ðåöåïòîðîì) èëè êàê ðåãóëÿòîðû (èçìåíÿÿ
ñïåöèôè÷íîñòü ëèãàíäîâ).  ñòðóêòóðå èíòåãðèíà îáíàðóæåíû äâà êëàññà èîíñâÿçûâàþùèõ ñàéòîâ: ïåðâûé
êëàññ îòâå÷àåò çà ñâÿçûâàíèå ñ ëèãàíäîì, à âòîðîé —
èíãèáèðóåò äåéñòâèå ïåðâîãî. Ìåñòà ñâÿçûâàíèÿ, îòíîñÿùèåñÿ ê ïåðâîìó êëàññó, ñïîñîáíû âçàèìîäåéñòâîâàòü ñ èîíàìè êàëüöèÿ, ìàãíèÿ è ìàðãàíöà.
Íàèáîëüøèé èíòåðåñ ñ òî÷êè çðåíèÿ ðåãóëÿöèè
ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè òðîìáîöèòîâ ïðåäñòàâëÿ-
þò èíòåãðèíîâûå ðåöåïòîðû ê ëàìèíèíó, ôèáðîíåêòèíó è ôàêòîðó Âèëëåáðàíäà (ÔÂ).
Ëàìèíèíîâûå ðåöåïòîðû ïðåäñòàâëÿþò ñîáîé êîìïëåêñ GP Ic/IIa (a6b1). Ìåäèàòîðîì äëÿ äàííûõ ðåöåïòîðîâ ÿâëÿåòñÿ ëàìèíèí — îáÿçàòåëüíûé ñòðóêòóðíûé
êîìïîíåíò áàçàëüíîé ïëàñòèíêè, îòâå÷àþùèé çà ñòàáèëüíîñòü âíåêëåòî÷íîãî ìàòðèêñà è àäãåçèþ êëåòîê ê
áàçàëüíîé ìåìáðàíå.  ñòðóêòóðå äàííîãî 3-õ êîìïîíåíòíîãî GP âûäåëÿþò îäíó òÿæåëóþ öåïü îáîçíà÷àåìóþ a (À) è 2 ëåãêèå öåïè, îáîçíà÷àåìûå b (Â1) è g
(Â2), ñâÿçàííûå ìåæäó ñîáîé äèñóëüôèäíûìè ñâÿçÿìè
îáðàçóþùèìè ñëîæíóþ àñèììåòðè÷íóþ ñòðóêòóðó.
Âûäåëÿþò 7 âèäîâ òêàíåñïåöèôè÷íûõ ëàìèíèíîâ ïðîÿâëÿþùèõ ðàçëè÷íûå âèäû áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè, â ÷àñòíîñòè: ïðîöåññû àäãåçèè, ðîñò, äåëåíèå è
äèôôåðåíöèðîâêó ðàçëè÷íûõ êëåòî÷íûõ ïîïóëÿöèé.
Îñíîâíûìè ïðåäñòàâèòåëÿìè ñåìåéñòâà ëàìèíèíîâ
ÿâëÿþòñÿ: ëàìèíèí 1 (EHS-ëàìèíèí), ñîäåðæàùèé
a1b1g1 ñóáúåäèíèöû; ëàìèíèí 2 (ìåðîçèí èëè ëàìèíèí
Ì) ïðèñóòñòâóåò â áàçàëüíîé ìåìáðàíå ñêåëåòíûõ
ìûøö, ïëàöåíòàðíûõ òðîôîáëàñòàõ è Øâàííîâñêèõ
êëåòêàõ, ñîñòîèò èç a2b1g1 öåïåé; ëàìèíèí 3 (S-ëàìèíèí, ñèíàïòè÷åñàèé ëàìèíèí) îáíàðóæèâàåòñÿ â íåðâíî- ìûøå÷íûõ ñîåäèíåíèÿõ è îáðàçîâàí èç a1b2g1 öåïåé; ëàìèíèí 5 (êàëëèíèí, èëè æå íèöåèí) èäåíòèôèöèðîâàí â êåðàòèíîöèòàõ ÷åëîâåêà, ñîñòîèò èç a3b3g2
ñóáúåäèíèö.
Ôèáðèíîíåêòèíîâûå ðåöåïòîðû ïðåäñòàâëÿþò ñîáîé êîìïëåêñ GP Ic/IIa (a5b1), ðàñïîëîæåííûé íà ïîâåðõíîñòè öèòîïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíû (ÖÏÌ)
òðîìáîöèòà [7]. Ýíäîãåííûìè ëèãàíäàìè äëÿ äàííîãî
ðåöåïòîðà ÿâëÿþòñÿ ôèáðîíåêòèíû - a2-SB GP (a2 îïñîíèíû; SIG, SCP; CAF; GAP A; LETS; Zeta áåëîê) –
âûñîêî ìîëåêóëÿðíûå, ìíîãîôóíêöèîíàëüíûå GP îáíàðóæèâàåìûå íà ïîâåðõíîñòè êëåòîê, â ïëàçìå êðîâè,
ìàòðèêñå ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè è áîëüøèíñòâå áàçàëüíûõ ìåìáðàí. Îíè èãðàþò âàæíóþ ðîëü íå òîëüêî â
ñèñòåìå ãåìîñòàçà, íî è â ïðîöåññàõ ìàëèãíèçàöèè,
ôàãîöèòîçà, àïîïòîçà, õåìîòàêñèñà, äèôôåðåíöèðîâêè
ýìáðèîíàëüíûõ êëåòîê è ôóíêöèîíèðîâàíèÿ ðåòèêóëîýíäîòåëèàëüíîé ñèñòåìû. Âûäåëÿþò äâå îñíîâíûå
ôîðìû ôèáðîíåêòèíà: ïëàçìåííóþ (ôóíêöèîíàëüíî
Òàáëèöà 3. Ðàñïîçíàþùèå ñòðóêòóðû èíòåãðèíà
Èíòåãðèí
Ðàñïîçíàþùàÿ ñòðóêòóðà
(óñëîâíîå îáîçíà÷åíèå)
a3b1, a5b1, a8b1, aVb1, aVb3, aVb5, aVb6,
aIIbb3
RGD
aIIbb3
aXb2
aMb2
aMb2
a4b1, a4b7
a4b1
a4b1
a1b1, a2b1
HHLGGAKQAGDV
GPR
Ð1-áåëîê
Ð2-áåëîê
CS1-áåëîê
CS5-áåëîê
IDAPS
GFOGER
Ëèãàíä
Êîëëàãåí, ôèáðèíîãåí, ôèáðèíîíåêòèí,
ïðîòðîìáèí, òðîìáîñïîíäèí, âèòðîíåêòèí, ÔÂ
g-öåïî÷êà ôèáðèíîãåíà
a-öåïî÷êà ôèáðèíîãåíà
g-öåïî÷êà ôèáðèíîãåíà
g-öåïî÷êà ôèáðèíîãåíà
Ôèáðîíåêòèí
Ôèáðîíåêòèí
Ôèáðîíåêòèí
Êîëëàãåí
Ðåöåïòîðíàÿ ðåãóëÿöèÿ àêòèâíîñòè òðîìáîöèòîâ
íå àêòèâíóþ) è êëåòî÷íóþ (îáëàäàþùóþ àêòèâíîñòüþ). Îáå ñîñòîÿò èç íåñêîëüêèõ ñóáúåäèíèö ñîåäèíåííûõ ìåæäó ñîáîé äèñóëüôèäíûìè ìîñòèêàìè. Îíè
èìåþò îäèíàêîâûé àìèíîêèñëîòíûé ñîñòàâ, óãëåâîäîðîäíûå ñòðóêòóðû, à òàêæå âòîðè÷íóþ è òðåòè÷íóþ
ïðîñòðàíñòâåííóþ êîíôèãóðàöèþ. Ðàçëè÷àþòñÿ äàííûå èçîôîðìû ôèáðîíåêòèíà ïî èõ ýôôåêòàì íà êëåòî÷íóþ ìîðôîëîãèþ, ãåìàãëþòèíàöèþ, ðàñòâîðèìîñòü, à òàêæå êîëè÷åñòâîì ñóáúåäèíèö, âõîäÿùèõ â
èõ ñîñòàâ.
Ïåðâîíà÷àëüíî ðàñòâîðèìûé ôèáðîíåêòèí ñâÿçûâàåòñÿ ñ ïîâåðõíîñòüþ êëåòêè ïîñðåäñòâîì N-êîíöà
ôðàãìåíòà ñ ìàññîé 70 kDa. Ýòî ïðîöåññ îáðàòèìûé. Â
äàëüíåéøåì, ïðîòîìåðíûé ôèáðîíåêòèí ïåðåâîäèòñÿ
â ìóëüòèìåðíóþ ñòðóêòóðó çà ñ÷åò îáðàçîâàíèÿ ìåæäó
åãî ìîëåêóëàìè äèñóëüôèäíûõ ñâÿçåé.
Ðåöåïòîðàìè îñóùåñòâëÿþùèìè âçàèìîäåéñòâèå
ôèáðèíîíåêòèíà ñ òðîìáîöèòàìè ÿâëÿþòñÿ GP êîìïëåêñû (èíòåãðèíû) a5b1 è aIIbb3.
ÔÂ èìååò âûñîêóþ ìîëåêóëÿðíóþ ìàññó (îêîëî
16 ìëí äàëüòîí), íî åãî ñâÿçûâàþùèå ôóíêöèè ëîêàëèçîâàíû â îòäåëüíûõ äîìåíàõ [14]. Äîìåí äëÿ êîíòàêòà ñ ôàêòîðîì VIII ðàñïîëîæåí íà N-êîíöå çðåëîãî
ÔÂ â îáëàñòè àìèíîêèñëîòíîãî îñòàòêà 272; ìåñòà
îáúåäèíåíèÿ ñ ãëèêîïðîòåèíîì Ib, ãåïàðèíîì è êîëëàãåíîì íà àìèíîêèñëîòàõ 449 – 728; è äîïîëíèòåëüíûé
äîìåí ñâÿçûâàíèÿ ñ êîëëàãåíîì — íà àìèíîêèñëîòàõ
911 – 1114. Äîìåí ñâÿçûâàíèÿ ñ ãëèêîïðîòåèíîì ñ
IIb/IIIa â Ô ëîêàëèçîâàí íà àìèíîêèñëîòíîì ó÷àñòêå
1744 – 1747 [45, 74].
Ñîãëàñíî îáùåïðèíÿòîé òåîðèè [32], èíòåãðèí
aIIb/b3 èãðàåò èñêëþ÷èòåëüíóþ ðîëü â ñêëåèâàíèè
òðîìáîöèòîâ ìåæäó ñîáîé ÷åðåç âçàèìîäåéñòâèå ñ
ôèáðèíîãåíîì èëè ÔÂ. Äîêàçàíî, ÷òî â çàâèñèìîñòè
îò èíòåíñèâíîñòè êðîâîòîêà, äàííûé ïðîöåññ ìîæåò
òðåáîâàòü ñîåäèíåíèÿ ÔÂ ñ ãëèêîïðîòåèíîì Iba. Èíèöèèðîâàííîå ãëèêîïðîòåèíîì Iba âçàèìîäåéñòâèå ñ
ÔÂ äëÿ çàïóñêà ïðîöåññà àãðåãàöèè òðåáóåò àññîöèàöèè ýòîãî ôàêòîðà ñ èíòåãðèíîì.
Îáðàçîâàíèå êîìïëåêñà GP Iba-ÔÂ çàïóñêàåò ïðîöåññ ñêëåèâàíèÿ òðîìáîöèòîâ ìåæäó ñîáîé â óñëîâèÿõ
áûñòðîãî êðîâîòîêà. Ïðè ýòîì ïðîöåññ àäãåçèè ïîä
âîçäåéñòâèåì äàííîãî êîìïëåêñà íîñèò îáðàòèìûé õàðàêòåð [6].
Ôîðìèðîâàíèå êîìïëåêñà ÔÂ — èíòåãðèí, òàêæå
çàïóñêàåò ïðîöåññ àãðåãàöèè; ïðè ýòîì ïðîöåññ íîñèò
íåîáðàòèìûé õàðàêòåð. Îäíàêî íåîáõîäèìî îòìåòèòü,
÷òî â óñëîâèÿõ áûñòðîãî êðîâîòîêà, îí ìîæåò áûòü îòíîñèòåëüíî äëèòåëüíûì [62, 63].
Ñèíåðãèçì âçàèìîäåéñòâèÿ ðåöåïòîð-ëèãàíä, ïðîòåêàþùèé ñ ðàçëè÷íîé ñêîðîñòüþ äåìîíñòðèðóåò, ÷òî
àãðåãàöèÿ òðîìáîöèòîâ, âîçíèêàþùàÿ ïðè ðàçëè÷íîì
ñîñòîÿíèè ñêîðîñòè êðîâîòîêà, ïðèâîäèò ê îáðàçîâàíèþ êîíòàêòîâ ìåæäó êëåòêàìè â öèðêóëèðóþùåé
êðîâè. Ýòîò ôåíîìåí ëåæèò â îñíîâå òàêèõ ôèçèîëîãè÷åñêèõ ïðîöåññîâ êàê: èììóííûé îòâåò, âîñïàëåíèå è
àëëåðãè÷åñêèå ðåàêöèè, ñ ó÷àñòèåì íå òîëüêî òðîìáî-
65
öèòîâ, íî è ýîçèíîôèëîâ è áàçîôèëîâ. Àíàëîãè÷íî,
ëèìôîöèòû èñïîëüçóÿ ðåöåïòîðû òðîìáîöèòîâ ìîãóò
ïðèíèìàòü ó÷àñòèå â ôîðìèðîâàíèè ãåòåðîòèïè÷íûõ
àãðåãàòîâ.
Èññëåäîâàíèÿ ïîäòâåðæäàþò ñîâðåìåííóþ êîíöåïöèþ â èíòåðïðåòàöèè ìåõàíèçìà àãðåãàöèè òðîìáîöèòîâ. Ñîãëàñíî ýòîé òåîðèè íàðÿäó ñ èíòåãðèíîì, âàæíîå çíà÷åíèå îòâîäèòñÿ Ô è GP1ba. Ýòà òåîðèÿ îòêðûâàåò íîâûå ïåðñïåêòèâû ïîèñêà àíòèàãðåãàíòîâ, à
èìåííî, ïðè íåîáõîäèìîñòè óìåíüøèòü ðèñê òðîìáîîáðàçîâàíèÿ â çîíàõ ñ âûñîêîé èíòåíñèâíîñòüþ êðîâîòå÷åíèÿ, ìîæíî èñïîëüçîâàòü ïðåïàðàòû èçáèðàòåëüíî
áëîêèðóþùèå GP ðåöåïòîðû 1ba.
Êîëëàãåíîâûå ðåöåïòîðû
Íà ìåìáðàíå òðîìáîöèòîâ èìååþòñÿ ðåöåïòîðû ê
2 òèïàì êîëëàãåíà: I è III. Ðåöåïòîðû ê êîëëàãåíó
I òèïà îòíîñÿòñÿ ê 2-ì ñåìåéñòâàì — 1-å èíòåãðèíîâîå [23, 34], ñîäåðæàùåå ãåòåðîäèìåðû, âêëþ÷àÿ GP
Ia – IIa (a2b1) è GP IIb – IIIa (aIIbb3). 2-å — ñåìåéñòâî
íåèíòåãðèíîâûõ ðåöåïòîðîâ, ñîäåðæàùåå îäíîöåïî÷å÷íûå èëè áåëêîâûå ñ ãîìîäèìåðàìè, ðåöåïòîðû.
Ñþäà îòíîñÿòñÿ áåëêè ñ ìîëåêóëÿðíîé ìàññîé 65 êD è
63 kD (îáîçíà÷àåòñÿ êàê ð62), GPIV è GPVI.
Íàèáîëåå èçó÷åííûì èç íåèíòåãðèíîâûõ ðåöåïòîðîâ ÿâëÿåòñÿ ïðîòåèí ñ ìîëåêóëÿðíîé ìàññîé 65 kDà.
 ñòðóêòóðå äàííîãî ðåöåïòîðà âûäåëÿþò 3 òðàíñìåìáðàííûõ äîìåíà ñî ñëåäóþùèìè àìèíîêèñëîòíûìè
(àìê) ïîñëåäîâàòåëüíîñòÿìè (1 – 21 äëÿ ïåðâîãî äîìåíà, 35 – 55 äëÿ âòîðîãî, 213 – 233 äëÿ òðåòüåãî) ñ êîðîòêèì N êîíöîì è âíåêëåòî÷íûì äîìåíîì (àìê
îñòàòêè ñ 56 ïî 212). Âçàèìîäåéñòâèå êîëëàãåíà I òèïà
ñ âûøåîïèñàííûìè ðåöåïòîðàìè, îñîáåííî ñ áåëêîì ñ
ìîëåêóëÿðíîé ìàññîé 65 kD, ïðèâîäèò ê àãðåãàöèè
òðîìáîöèòîâ.
Ðåöåïòîðû ê òðîìáîöèòàðíîìó GP VI îòíîñèòñÿ ê
ñóïåðñåìåéñòâó èììóíîãëîáóëèíîâ (Ig). Äàííûé ðåöåïòîð ñîñòîèò èç 339 àìê â òîì ÷èñëå 23 àìê â êà÷åñòâå ñèãíàëüíîé ñóáúåäèíèöû ðåöåïòîðà è 19 àìê òðàíñìåìáðàííîãî äîìåíà, êîòîðûé ðàñïîëîæåí ìåæäó 247
è 265 àìèíîêèñëîòàìè [2, 26, 59]. Âíåêëåòî÷íàÿ ÷àñòü
ðåöåïòîðíîé öåïî÷êè ïðåäñòàâëåíà äâóìÿ IgG-ïîäîáíûìè äîìåíàìè, ñâÿçàííûìè ìåæäó ñîáîé äèñóëüôèäíûìè ñâÿçÿìè. Ïåðåäà÷à ñèãíàëà îñóùåñòâëÿåòñÿ ÷åðåç ñèñòåìó òèðîçèíêèíàçû, ïðèâîäÿùåé ê ìîáèëèçàöèè âíóòðèêëåòî÷íîãî êàëüöèÿ. Ìîæíî ïðåäïîëîæèòü,
÷òî àêòèâàöèÿ äàííîãî ðåöåïòîðà è, êàê ñëåäñòâèå,
âîçðàñòàíèå ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè òðîìáîöèòîâ èãðàåò êëþ÷åâóþ ðîëü ïðè èììóííûõ âîñïàëèòåëüíûõ ðåàêöèÿõ, ïðîòåêàþùèõ ñ ó÷àñòèåì Ig êëàññà G
è íàòóðàëüíûõ êèëëåðîâ (NK êëåòîê). Ñåëåêòèâíûì
ýêçîãåííûì ëèãàíäîì äëÿ äàííîãî òèïà ðåöåïòîðîâ ÿâëÿåòñÿ êîíâóêñèí (áåëîê èç ÿäà çìåé). Ðåöåïòîð GP VI
ÿâëÿåòñÿ íåîáõîäèìûì, íî íåäîñòàòî÷íûì êîìïîíåíòîì ïåðåäà÷è ñèãíàëîâ, âîçíèêàþùèõ ïðè âçàèìîäåéñòâèè êîëëàãåíà ñ òðîìáîöèòàìè [50 – 52].
Äëÿ êîëëàãåíà III òèïà ñóùåñòâóþò ñâîé ðåöåïòîð,
îòëè÷àþùèéñÿ îò òàêîâûõ ó êîëëàãåíà I òèïà.
66
À. Ã. Ìóëÿð è äð.
Òàáëèöà 4. Îñíîâíûå õàðàêòåðèñòèêè òðîìáîöèòàðíûõ ðåöåïòîðîâ
Êëàññ
ðåöåïòîðîâ
Òèï
2
3
4
a
a2
b
b2
2. Ñåðîòîíèíîâûå
5-ÍÒ
5-ÍÒ2
3. Ïóðèíîâûå
Ð2Y
Ð2Y1
¹
1
1. Àäðåíåðãè÷åñêèå
Âòîðè÷íûå
ïîñðåäíèêè
5
6
7
8
a2a
Gi
Gy
Gs
¯Àö
¯öÀÌÔ
­ÀöÞ­öÀÌÔ
Àäðåíàëèí
­öÀÌÔ
­[Ñà2+]
ÅÐ3À
ÅÐ3Â
ÅÐ3Ñ
ÅÐ3D
Gs
íåóñòàíîâëåí
Gs
Gs
Gi
Gs
Gs
Gs Gi Gq
ÒÐa
ÒÐb
Gq
Gq, Gs
Gi, Gq
Gs
5-ÍÒ2À
Ð2YÀC
Ð2X
Ð2X1
4. Ïðîòåèíàçîàêòèâèðóåìûå
ÐÀR
ÐÀR1
ÐÀR2
ÐÀR3
PAR4
5. Ïðîñòàíîèäíûå
DP
ÅÐ
ÅÐ1
ÅÐ2
ÅEÐ4
ÅÐ3
FP
IP
ÒÐ
6.
GP
Èíòåãðèíîâûå
aIIbb3
­öÀÌÔ
­öÀÌÔ
¯öÀÌÔ
­öÀÌÔ
­öÀÌÔ
¯öÀÌÔ, ­öÀÌÔ,
ÔÈ-îòâåò
ÔÈ-îòâåò
­öÀÌÔ, ÔÈ-îòâåò
¯öÀÌÔ, ÔÈ-îòâåò
­öÀÌÔ, ÔÈ-îòâåò
a6b1
ð65
p47
TIII CBR
G?
Ôîñôîðèëèðîâàíèå
áåëêîâÞ­àêòèâíîñòè
òðîìáîöèòîâÞâûñâîáîæäåíèå ñåðîòîíèíà
GP VI
GP
Ib-IX-V
7. Èíîçèòîëòðèôîñôàòíûå
IP3-R
IP3-R1
IP3-R2
IP3-R3
Àíòàãîíèñòû
Ýêçîãåííûå
Ýíäîãåííûå
9
10
Àäðåíàëèí ôåíòîëàìèí
b-àäðåíîáëîêàòîðû
Gq
­ÔËÑÞ­ÄÀÃ è ­ÈÒ - a-ìåòèë-5-ãèäðîêñèòðèïòàìèí Àìïåðîçèä
MDP-100907,
ÔÞ­[Ñà2+]
Ïèçîòèôåí,
Ðèòàíñåðèí,
Íèôàçîäîí,
Êåòàíñåðèí
Gq
ÀÄÔ
ÀÄÔ
ÀÒÔ, À2Ð5Ð,
­ÔËÑÞ­ÄÀÃ è
À3Ð5Ð
ÈÒÔÞ­[Ñà2+]
Gi2a
ÀÄÔ
ÀÄÔ
ÀÒÔ, À2Ð5Ð,
¯öÀÌÔ
À3Ð5Ð
èîíîòðîïÍåèçâåñòíî
Íåèçâåñòíî
­­[Ñà2+]
íûé
a-òðîìáèí
a-òðîìáèí
a2b1
a5b1
Íåèíòåãðèíîâûå
Ëèãàíäû
Òèï
G-áåëêîâ
Ïîäòèï Èçîôîðìà
­[Ca2+]
Àäðåíàëèí
Àäðåíàëèí
¡-òðîìáèí
¡-òðîìáèí
Ïðîñòàãëàíäèí D2
Ïðîñòàãëàíäèí E2
Ïðîñòàãëàíäèí
Ïðîñòàãëàíäèí
Ïðîñòàãëàíäèí
Ïðîñòàãëàíäèí
Ïðîñòàãëàíäèí
Ïðîñòàãëàíäèí
E2
E2
E2
E2
E2
E2
Ïðîñòàãëàíäèí F2a
Ïðîñòàãëàíäèí I2
Òðîìáîêñàí À2
Òðîìáîêñàí À2
Ôèáðèíîãåí
ôàêòîð Âèëëåáðàíòà
Êîëëàãåí I
Êîëëàãåí
Ôèáðîíåêòèí
Êîëëàãåí I
Ëàìèíèí
Êîëëàãåí I
Êîëëàãåí I
Êîëëàãåí III
Êîëëàãåí III
Êîëëàãåí ôàêòîð Êîíâóëüñèí
Âèëëåáðàíòà
Ôàêòîð Âèëëåáðàíòà âíåêëåòî÷íûé ìàòðèêñ
Ìèî-èíîçèòîë
Àäåíîôî1,4,6-òðèôîñôîñòèí À
ðîòèàò Ìèî-èíîçèòîë 1,3,6-òðèôîñôîðîòèàò
Ïðèìå÷àíèå. ­ — ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè, ¯ — ñíèæåíèå àêòèâíîñòè, Þ — êàê ñëåäñòâèå. ÔÈ-ôîñôàòèäèëèíîçèòîë.
ÍÏÂÑ
ÍÏÂÑ
ÍÏÂÑ
ÍÏÂÑ
ÍÏÂÑ
ÍÏÂÑ
ÍÏÂÑ
ÍÏÂÑ
ÍÏÂÑ
ÍÏÂÑ
ÍÏÂÑ
Àáöèêñèìàá
Ýïòèôèáàòèä
Òèðîôèáàí
Ðåöåïòîðíàÿ ðåãóëÿöèÿ àêòèâíîñòè òðîìáîöèòîâ
Äàííûé ðåöåïòîð íå îòíîñèòñÿ ê êëàññó èíòåãðèíîâ
è îáîçíà÷àåòñÿ êàê ÒIIIÑÂÐ, ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé îêòàïåïòèä è îòâå÷àåò çà ïåðâîíà÷àëüíóþ ôàçó âçàèìîäåéñòâèÿ òðîìáîöèòîâ ñ êîëëàãåíîì III òèïà. Îí ñîñòîèò
èç 2 ñèìåòðè÷íûõ òðèïåïòèäîâ. Ïðè âçàèìîäåéñòâèè
òðîìáîöèòîâ ñ äàííûì òèïîì ðåöåïòîðîâ ïðîèñõîäèò
ôîñôîðèëèðîëèâàíèå ñèãíàëüíûõ áåëêîâ, ÷òî ïðèâîäèò ê àêòèâàöèè òðîìáîöèòîâ, ñîïðîâîæäàþùåéñÿ âûñâîáîæäåíèåì èç íèõ ñåðîòîíèíà è ïîñëåäóþùåé àäãåçèè êðîâÿíûõ ïëàñòèíîê.
Èíîçèòîë-1,4,5-òðèôîñôàòíûå ðåöåïòîðû
òðîìáîöèòîâ
Áîëüøîå êîëè÷åñòâî ãîðìîíîâ, íåéðîìåäèàòîðîâ è
äðóãèõ áèîàêòèâíûõ âåùåñòâ âûçûâàåò ãèäðîëèç ôîñôàòèäèëèíîçèòîë-4,5-äèôîñôàò, à â äàëüíåéøåì, ðàñùåïëÿþùåãîñÿ íà èíîçèòîë-1,4,5-òðèôîñôàò (ÈÒÔ) —
âíóòðèêëåòî÷íûé ïîñðåäíèê. ÈÒÔ âûñâîáîæäàåò êàëüöèé èç âíóòðèêëåòî÷íîãî äåïî çà ñ÷åò ñâÿçûâàíèÿ ñ
ñîáñòâåííûìè ðåöåïòîðàìè — ìóëüòèãåííûì ñåìåéñòâîì êàëüöèé-âûñâîáîæäàþùèõ êàíàëîâ, ïðåäñòàâëåííûõ òðåìÿ îñíîâíûìè òèïàìè: IP3R1, IP3R2 è IP3R3.
Äàííûå ðåöåïòîðû ëîêàëèçîâàíû â ãîëîâíîì ìîçãå
(ìîçæå÷îê), ãåïàòîöèòàõ è òðîìáîöèòàõ. Èçìåíåíèå
êîíöåíòðàöèè èîíîâ êàëüöèÿ â öèòîïëàçìå îêàçûâàåò
ðåãóëèðóþùåå äåéñòâèå íà àêòèâíîñòü äàííûõ ðåöåïòîðîâ ïî ïðèíöèïó êàê ïîëîæèòåëüíîé, òàê è îòðèöàòåëüíîé îáðàòíîé ñâÿçè (â çàâèñèìîñòè îò ïîäòèïà ðåöåïòîðà). IP3R1 àêòèâèðóåòñÿ íèçêèìè êîíöåíòðàöèÿìè èîíîâ êàëüöèÿ â öèòîïëàçìå è èíãèáèðóåòñÿ
âûñîêèì ñîäåðæàíèåì äàííîãî èîíà âíóòðè êëåòêè.
IP3R3 ìîæåò áëîêèðîâàòüñÿ êàëüìîäóëèíîì è âûñîêèìè êîíöåíòðàöèÿìè âíóòðèêëåòî÷íîãî êàëüöèÿ. Ïðè
âîçáóæäåíèè IP3R2, ïî ïðèíöèïó ïîëîæèòåëüíîé îáðàòíîé ñâÿçè, ðåçêî ïîâûøàåò ñîäåðæàíèå èîíîâ êàëüöèÿ â öèòîïëàçìå. Âñå èçëîæåííûå äàííûå ïðèâåäåíû
â òàáë. 4.
ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ
1. H. Andersen, D. L. Greenberg, Fujikawa, et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 96, 11189 – 11193 (1999).
2. B. T. Atkinson, M. J. Stafford, C. J. Pears, et al., Eur J Biochem., 268, 5242 – 5248 (2001).
3. L. P Audoly., X. Ruan, V. A. Wagner, et al., Am. J. Physiol.,
280, 327 – 333 (2001).
4. H. Baba, T. Kohno, K. A. Moore, et al., J. Neurosci., 21,
1750 – 1756 (2001).
5. Y. Bao, M. L Pucci., B. S. Chan, et al., Am. J. Physiol., 282,
1103 – 1110 (2002).
6. W. Bergmeier, K. Rackebrandt, W. Schroder, et al., Blood., 95,
886 – 893 (2000).
7. S. Beumer, G. J. Heijnen-Snyder, J. W. Ijsseldijk M., et al., Arterioscler. Thromb., 20, 16 – 25 (2000).
8. J. L. Boyer, M. Adams, R. G. Ravi, et al., Br. J. Pharmacol.,
135, 2004 – 2010 (2002).
9. M. D. Breyer and R. M Breyer., Annu. Rev. Physiol., 63,
579 – 605 (2001).
10. R. M. Breyer, Mol. Pharmacol., 59, 1357 – 1359 (2001).
11. R. M. Breyer, C. K. Bagdassarian, S. A. Myers, et al., Annu.
Rev. Pharmacol. Toxicol., 41, 661 – 690 (2001).
67
12. T. Brock, R. McNish, and M. Peters-Golden, J. Biol. Chem.,
274, 11660 – 11666 (1999).
13. J.-P. Brouland, T. Egan, J. Roussi, et al., Arterioscler Thromb.,
19, 3055 – 3062 (1999).
14. S. Butenas, K. M. Cawthern, C. van’t Veer, et al., Blood., 97,
2314 – 2322 (2001).
15. J. L. Daniel, C. Dangelmaier, J. Jin, et al., Thromb. Haemost.,
82, 1322 – 1326 (1999).
16. F. Degraeve, M. Bolla, S. Blaie, et al., J. Biol. Chem., 276,
46849 – 46855 (2001).
17. K. Egan, S. Austin, E. Smyth, et al., Circulation., 102,
176 – 185 (2000).
18. K. Enjyoji, et al., Nat. Med., 5, 1010 – 1017 (1999).
19. J.-E. Fabre, M. Nguyen, K. Athirakul, et al., J. Clin. Invest.,
107, 603 – 610 (2001).
20. T. R Faruqi., E. J. Weiss, M. J. Shapiro, et al., J. Biol. Chem.,
275, 19728 – 19734 (2000).
21. C. J. Foster, D. M. Prosser, J. M. Agans, et al., J. Clin. Invest.,
107, 1591 – 1598 (2001).
22. D. L. French and U. Seligsohn, Arterioscler. Thromb., 20,
607 – 610 (2000).
23. J. Geiger, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 19,
2007 – 2011 (1999).
24. S. Goto, N. Tamura, K. Eto, et al., Circulation., 105,
2531 – 2536 (2002).
25. S. Goto, N. Tamura, S. Handa, et al., Circulation., 106,
266 – 272 (2002).
26. N. J. Greco, G. Tonon, W. Chen, et al., Blood., 98, 100 – 107
(2001).
27. B. Grobben, P. Claes, K. Van Kolen, et al., J. Neurochem., 78,
1325 – 1338 (2001).
28. K. Gupta, P. Gupta, A. Solovey, et al., Biochim. Biophys. Acta.,
63, 1543 (1999).
29. H. F. G. Heijnen, A. E. Schiel, R. Fijnheer, et al., Blood., 94,
3791 – 3799 (1999).
30. G. Hollopeter, et al., Nature., 409, 202 – 207 (2001).
31. D. D. Hu, C. A. White, S. Panzer-Knodle, et al., J. Biol. Chem.,
274, 4633 – 4639 (1999).
32. S. M. Jung and M. Moroi, Eur. J. Biochem., 268, 3513 – 3522
(2001).
33. S. M. Jung and M. Moroi, J. Biol. Chem., 275, 8016 – 8026
(2000).
34. M. L. Kahn, M. Nakanishi-Matsui, M. J. Shapiro, et al., J. Clin.
Invest., 103, 879 – 887 (1999).
35. S. D. Katugampola and A. P. Davenport, Br. J. Pharmacol.,
134, 1385 – 1392 (2001).
36. T. Kobayashi, F. Ushikubi, and S. Narumiya, J. Biol. Chem.,
275, 24294 – 24303 (2000).
37. O. A. Lawler, S. M. Miggin, and B. T. Kinsella, J. Biol. Chem.,
276, 33596 – 33607 (2001).
38. C. Léon, B. Hechler, M. Freund, et al., J. Clin. Invest., 104,
1731 – 1737 (1999).
39. C. Leon, M. Freund, C. Ravanat, et al., Circulation., 103,
718 – 723 (2001).
40. M. P. Mahaut-Smith, S. J. Ennion, M. G. Rolf, et al.,
Br. J. Pharmacol., 131, 108 – 114 (2000).
41. Z. Mallat, H. Benamer, B. Hugel, et al., Circulation., 101,
841 – 843 (2000).
42. C. Mehats, G. Tanguy, E. Dallot, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 86, 5358 – 5365 (2001).
43. M. P. Meyer, J. D. Clarke, K. Patel, et al., Dev. Dyn., 214,
152 – 158 (1999).
44. A. D. Michelson, M. I. Furman, P. Goldschmidt-Clermont, et
al., Circulation., 101, 1013 – 1018 (2000).
45. R. B. Moreland, H. Albadawi, C. Bratton, et al., Am. J. Physiol., 281, 552 – 558 (2001).
68
46. S. Narumiya and G. A. Fitzgerald, J. Clin. Invest., 108, 25 – 30
(2001).
47. S. Narumiya, A. Sugimoto, and F. Ushikubi, Physiol. Rev., 79,
1193 – 1226 (1999).
48. C. Nataraj, D. W. Thomas, S. L. Tilley, et al., J. Clin. Invest.,
108, 1229 – 1235 (2001).
49. H. Ni, V. Ramakrishnan, Z. M. Ruggeri, et al., Blood., 98,
368 – 373 (2001).
50. B. Nieswand, W. Bergmeier, A. Eckly, et al., Blood., 97,
3829 – 3835 (2001).
51. B. Nieswandt, V. Schulte, W. Bergmeier, et al., J. Exp. Med.,
193, 459 – 470 (2001).
52. S. Offermanns, Biol. Chem., 381, 389 – 396 (2000).
53. J. T. O’Flaherty, B. A. Chadwell, M. W. Kearns, et al., J. Biol.
Chem., 276, 24743 – 24750 (2001).
54. P. Ohlmann, A. Eckly, M. Freund, et al., Blood., 96,
2134 – 2139 (2000).
55. C. Oury, E. Toth-Zsamboki, J. Vermylen, et al., Blood., 99,
2275 – 2277 (2002).
56. B. Z. Paul, J. Jin, and S. P. Kunapuli, J. Biol. Chem., 274,
29108 – 29114 (1999).
57. P. F. Piguet, C. Da Laperrousaz, C. Vesin, et al., Infect. Immun.,
68, 3822 – 3829 (2000).
58. T. M. Quinton, F. Ozdener, C. Dangelmaier, et al., Blood., 99,
3228 – 3234 (2002).
59. V. Ramakrishnan, F. DeGuzman, M. Bao, et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. U. S. A., 98, 1823 – 1828 (2001).
60. J. Reilly, M. Miralles, W. Wester, et al., Surgery., 126, 624 – 628
(1999).
À. Ã. Ìóëÿð è äð.
61. Z. M. Ruggeri, J. A. Dent, and E. Saldivar, Blood., 94,
172 – 178 (1999).
62. R. J. Shlansky-Goldberg, Vasc. Interv. Radiol., 13, 229 – 246
(2002).
63. J. Simon, A. K. Filippov, S. Goransson, et al., J. Biol. Chem.,
277, 31390 – 31400 (2002).
64. M. D. Southall and M. R. Vasko, J. Biol. Chem., 276,
16083 – 16091 (2001).
65. R. F. Storey, et al., Br. J. Haematol., 110, 925 – 934 (2000).
66. S. Takano, J. Kimura, I. Matsuoka, et al., Eur. J. Pharmacol.,
372, 305 – 309 (1999).
67. N. A. Turner, J. L. Moake, and L. V. McIntire, Blood., 98,
3340 – 3345 (2001).
68. R. Vezza, J. Rokach, and G. A Fitzgerald., Mol. Pharmacol., 59,
1506 – 1513 (2001).
69. M.-T. Walsh and B. T. Kinsella, Br. J. Pharmacol., 131,
601 – 609 (2000).
70. A. Weber, T. Hohlfeld, and K. Schror, Platelets., 10, 238 – 241
(1999).
71. D. Woulfe, J. Yang, and L. Brass, J. Clin. Invest., 107,
1503 – 1505 (2001).
72. D. H. Wright, D. Abran, M. Bhattacharya, et al., Am. J. Physiol., 281, 1343 – 1360 (2001).
73. Y. Yuan, S. Kulkarni, P. Ulsemer, et al., J. Biol. Chem., 274,
36241 – 36251 (1999).
74. J. Zhang and S. A. Rivest, J. Neurochem., 74, 2134 – 2145
(2000).
Ïîñòóïèëà 26.11.02
RECEPTOR-MEDIATED REGULATION OF THROMBOCYTE ACTIVITY
A. G. Mulyar, M. T. Gasanov, E. N. Yushchuk, O. V. Dunaeva, and Yu. S. Avfukova
Moscow State Medical Stomatology University, ul. Delegatskaya 20/1, Moscow, 127473 Russia
Classification of thrombocyte receptors is given, their functions are discussed, and their endogenous and exogenous ligands are considered as potential targets for antithrombotic drugs.
Скачать