Инсультоподобное течение митохондриальной энцефалопатии
advertisement
43razborki.qxd 3/27/2006 5:40 PM Page 43 Клинический разбор Института неврологии РАМН Инсультоподобное течение митохондриальной энцефаломиопатии (синдром MELAS) И.Н. Смирнова, Б.А. Кистенёв, М.В. Кротенкова, З.А. Суслина Проблеме инсульта в молодом возрасте уделяется особое внимание неврологов, что обусловлено соци альноэкономической значимостью данной проблемы, клиническим и па тогенетическим полиморфизмом ост рых нарушений мозгового кровообра щения (ОНМК) в этой возрастной группе, а также наличием ряда забо леваний, “имитирующих” клинику ОНМК у лиц молодого возраста. В ка честве иллюстрации этого положения мы представляем историю болезни пациентки, госпитализированной с первоначальным диагнозом ОНМК, у которой истинную природу заболева ния удалось установить только при ди намическом наблюдении и специаль ном дополнительном обследовании. Больная А., 32 лет, поступила в Ин ститут неврологии РАМН 22.08.2003 г. с жалобами на некоторое “затрудне ние” речи. Из анамнеза известно, что росла и развивалась нормально, зани малась физкультурой, но всегда была пониженного питания. С юности ино гда беспокоили приступообразные го ловные боли, которые дважды сопро ГУ НИИ неврологии РАМН, Москва. Ирина Николаевна Смирнова – канд. мед. наук, врач 2го сосудис того отделения. Борис Алексеевич Кистенёв – канд. мед. наук, ведущий науч. сотр. отделения острых нарушений мозгового кровообращения с пала тами интенсивной терапии. Марина Викторовна Кротенкова – канд. мед. наук, рук. отдела лучевой диагностики. Зинаида Александровна Сусли на – членкорр. РАМН, директор института. вождались тошнотой и рвотой. В воз расте 29 лет на 6м месяце беремен ности произошел выкидыш, примерно с этого же времени ухудшился слух и появился белок в моче. В дальнейшем лечилась по поводу бесплодия, по по воду чего в августе 2003 г. больная по лучала эстрогенсодержащий гормо нальный препарат. 17.08.2003 г. после инсоляции появились головная боль и легкие затруднения речи, которые в течение нескольких часов усилились, развилась рвота, нарушилось понима ние обращенной речи. Была госпита лизирована в районную больницу, где состояние было расценено как ОНМК; на фоне проводимого лечения состоя ние больной улучшилось, и через 5 дней она была переведена в Инсти тут неврологии РАМН. При осмотре отмечено понижен ное питание больной, тахикардия до 100 ударов в 1 мин. В неврологичес ком статусе: слабо положительный симптом Кернига с двух сторон, схо дящееся косоглазие за счет левого глаза (врожденное); со стороны дру гих черепных нервов, двигательной и чувствительной сферы патологии не выявлено. При нейропсихологичес ком исследовании выявлено некото рое снижение произвольного внима ния, умеренные трудности в конст руктивнопространственных пробах, легкие затруднения в пробах на зри тельный гнозис и реципрокную коор динацию, некоторые амнестические трудности в речи, негрубое наруше ние понимания разрядного строения числа и объяснения переносного смысла пословиц. При магнитноре зонансной томографии (МРТ) го ловного мозга (26.08.2003 г.) в те менных долях обоих полушарий выяв лены симметричные очаги неправиль ной формы с четкими контурами слабо пониженной интенсивности сигнала в режиме Т1 и слабо повышенной – в режиме Т2 с признаками объемного воздействия на субарахноидальные пространства; выявленные изменения могут соответствовать ишемическим очагам в обоих полушариях (рис. 1а). Внезапное развитие очаговой не врологической симптоматики с негру быми менингеальными и общемозго выми симптомами, наличие очагов из мененного МРсигнала, типичных для инфарктов мозга в бассейне задних ветвей средних мозговых артерий, – всё это позволило расценить заболе вание как ОНМК ишемического харак тера. Молодой возраст больной, мно жественность очагов инфарктов при отсутствии патологии сосудов голов ного мозга заставили, в первую оче редь, рассматривать возможность кардиоэмболии. Для подтверждения этой гипотезы была проведена ЭхоКГ, которая выявила пролапс митрально го клапана с миксоматозной дегене рацией створок и аневризму меж предсердной перегородки – потенци альные источники тромбоэмболии. Кроме того, были отмечены признаки гемостатической активации в виде по вышения агрегации тромбоцитов (под влиянием АДФ до 68%), что на фоне приема эстрогенсодержащих препа ратов и перегревания могло привести к внутрисердечному тромбообразова нию. Из других лабораторных показа телей обращала на себя внимание протеинурия (от 0,066 до 0,66 г/л), 1*2006 43 43razborki.qxd 3/27/2006 5:40 PM Page 44 Клинический разбор Института неврологии РАМН (а) (б) (в) (г) Рис. 1. МРТ головного мозга больной А., Т2взвешенные изображения. а, б – 1е исследование: симметричные очаги повышенной интенсивности сигнала в проекции теменных долей обоих полушарий. в, г – 2е исследование: в проек ции височной и теменной долей правого полушария отмечается расширение зоны измененного МРсигнала. В левом полушарии в проекции теменной до ли размеры патологического очага заметно уменьшились. расценивавшаяся как хронический гломерулонефрит. Больной проводилась терапия ан тиагрегантами и ноотропными препа ратами, на фоне которой нарушения высших психических функций регрес сировали, и пациентка была выписана с рекомендацией постоянного приема аспирина. Через месяц после выписки, 07–08.10.2003 г., у больной повыси лась температура тела до 37,9°С, что сопровождалось головной болью и снижением слуха. 13.10.2003 г. раз вился генерализованный эпилептиче ский припадок с тоническими судоро гами, после которого беспокоили не большая слабость в левой руке, общая слабость, неуверенность при ходьбе, в связи с чем спустя два дня после припадка больная повторно госпита лизирована в Институт неврологии. При осмотре в неврологическом 44 статусе отмечено появление рефлек са Бабинского слева; на протяжении нескольких дней больную беспокоил шум в правом ухе, иногда музыкально го характера, искажение восприятия тембра своего голоса и голосов по сторонних. По заключению отоневро лога у больной имела место двусто ронняя нейросенсорная тугоухость. При ЭЭГ четких признаков эпилепти ческой активности не обнаружено. При повторной МРТ головного мозга (16.10.2003 г.) в правом полуша рии в белом и сером веществе височ ной и теменной долей выявлена боль шая зона изменения интенсивности сигнала (аналогично первому исследо ванию), неправильной формы, с нечет кими контурами и слабо выраженными признаками объемного воздействия на тело правого бокового желудочка; в ле вом полушарии в проекции конвекси тальной поверхности теменной доли 1*2006 оставался небольшой очаг аналогично измененного МРсигнала (рис. 1б). Динамика МРТкартины – значи тельное уменьшение очага в левом полушарии, увеличение очага в пра вом полушарии с распространением на всю височную долю и несоответст вие его системе кровоснабжения ка койлибо артерии – поставила под со мнение правильность первоначально го диагноза ОНМК. Сочетание повтор ных инсультоподобных эпизодов с судорожным синдромом, нейросен сорной тугоухостью и субтильным те лосложением позволило высказать предположение о возможности нали чия у больной митохондриальной пато логии, а именно синдрома MELAS (митохондриальная энцефаломиопа тия с лактатацидозом и инсультопо добными эпизодами), что потребова ло проведения ряда дополнительных исследований. Анализ крови на лактат/пиру ват: молочная кислота натощак 2,1 ммоль/л, после нагрузки сахаром 3,8 ммоль/л (норма – до 1,7 ммоль/л); пировиноградная кислота – 0,11 и 0,29 ммоль/л соответственно (норма 0,05–0,09 ммоль/л). Электронейромиография вы явила изменения, характерные как для первичной мышечной патологии (уменьшение длительности потенциа ла двигательных единиц на 30–35% и снижение их амплитуды), так и для ге нерализованной сенсорной невропа тии первично демиелинизирующего характера. Биопсия скелетной мышцы (про ведена в НИИ педиатрии и детской хи рургии Росздрава): в 4% мионов опре деляется грубый феномен “рваных красных волокон” (выраженность его – 4 балла), а также высокое значение митохондриального индекса – 1,5 (при норме до 1,0), что достоверно свиде тельствует о наличии митохондриаль ных нарушений. Повышение содержания молоч ной кислоты в крови и наличие фено мена “рваных красных волокон” в био птате скелетной мышцы подтвердили предположение о синдроме MELAS. ДНКдиагностика, проведенная в 43razborki.qxd 3/27/2006 5:40 PM Page 45 Клинический разбор Института неврологии РАМН Mедикогенетическом научном цент ре РАМН, выявила у больной мутацию А3243G, характерную для синдрома MELAS, которая обнаружена в клетках крови в гетероплазматическом состо янии, что позволило окончательно ус тановить этот диагноз. Митохондриальная энцефало миопатия с лактатацидозом и ин сультоподобными эпизодами (син дром MELAS) была выделена в от дельную нозологическую форму S. Pavlakis et al. только в 1984 г. [18]. Заболевание является генетически детерминированным и относится к группе митохондриальных болезней, связанных с точковыми мутациями митохондриальной ДНК. В настоящее время установлена локализация не скольких точковых мутаций, с которы ми ассоциирован синдром MELAS, наиболее частой из которых (80–90% случаев) является мутация А3243G в гене лейциновой тРНК [9]. Результа том этих мутаций является нарушение энергопродукции в митохондриальной дыхательной цепи [4]. Исходя из пато генеза болезни при синдроме MELAS в первую очередь страдают органы и ткани с высокими энергетическими потребностями, а именно мышечная и нервная системы, причем степень вы раженности неврологических прояв лений и миопатического синдрома значительно варьирует. Характерно прогрессирующее течение и вовлече ние других органов и тканей [17], сре ди которых по частоте поражения вы деляются поджелудочная железа, сердце, орган зрения, печень и почки. Кардинальными симптомами при MELASсиндроме являются: непере носимость физических нагрузок, ин сультоподобные эпизоды, судороги, “рваные красные” волокна в биоптатах мышечной ткани, лактатацидоз и де бют заболевания в возрасте до 40 лет [5, 10, 19]. Наследуется синдром MELAS по материнской линии (мито хондриальное, цитоплазматическое наследование), хотя у 56–75% боль ных семейный анамнез оказывается не отягощенным. Диагностика синдрома MELAS представляет трудности, обуслов ленные значительным разнообра зием клинической картины. Обобщая данные отечественной и зарубежной литературы с описанием отдельных случаев или серий наблюдений, ос новные клинические проявления синдрома MELAS можно представить следующим образом [1, 2, 5, 6, 11, 12, 23]. 1. Инсультоподобные эпизоды, наиболее частыми очаговыми симпто мами при которых являются гемианоп сия, нарушения речи и других высших корковых функций, реже – гемипаре зы, мозжечковые симптомы, судорож ный синдром в виде генерализованных или фокальных эпилептических при падков, мигренеподобные головные боли с тошнотой и рвотой (нередко они бывают первым проявлением бо лезни), эпизоды комы, острые психо зы. Особенностью этих острых эпизо дов является, с одной стороны, до вольно быстрый регресс симптомати ки (от нескольких часов до нескольких недель), с другой стороны – склон ность к рецидивированию. 2. Другие проявления со стороны ЦНС – миоклонии, задержка психиче ского развития в детском возрасте, деменция на поздних стадиях заболе вания, кальцификация базальных ган глиев, повышение содержания белка в ликворе больше 0,45‰. 3. Очаги корковоподкорковой ло кализации при КТ или МРТ головного мозга, не соответствующие системе кровоснабжения какойлибо артерии. Наиболее часто очаги располагаются в затылочной, теменной и височной долях [13], реже – в лобной доле, моз жечке или базальных ганглиях; неред ко они бывают множественными [7, 8]. Часто повторные “инфаркты мозга” развиваются с интервалом в 1–3 мес в симметричных участках мозга [21], как это наблюдалось у представленной пациентки. 4. Мышечная патология: неперено симость физических нагрузок (ухудше ние самочувствия, миалгии), миопати ческий симптомокомплекс (мышечная слабость, гипотрофии), электромио графические признаки поражения мы шечной ткани, “рваные красные” во локна в биоптатах мышечной ткани, выявляемые при окраске Гомори три хромом. 5. Эндокриннообменные наруше ния: лактатацидоз (в крови и ликво ре), низкорослость, кальцификация базальных ганглиев, выявляемая при компьютерной томографии (КТ) голов ного мозга, сахарный диабет, гипопа ратиреоидизм. 6. Поражение периферической нервной системы: нейросенсорная ту гоухость, нейропатии. 7. Кардиальная патология: кардио миопатии, приводящие к сердечной недостаточности, синдром Воль фа–Паркинсона–Уайта, нарушения сердечной проводимости. 8. Глазные симптомы: атрофия зрительных нервов, пигментный рети нит, прогрессирующая наружная оф тальмоплегия. 9. Различные формы почечной па тологии, проявляющиеся протеинури ей, хронической или острой почечной недостаточностью. 10. Поражение печени и желудоч нокишечного тракта. Таким образом, у представленной больной наряду с выраженной цереб ральной симптоматикой имеются мы шечные гипотрофии, электрофизио логические признаки первичномы шечной патологии и поражения пери ферических нервов, тугоухость и протеинурия, указывающие на поли системность заболевания, типичные для митохондриальной болезни (в данном случае – синдрома MELAS). При дальнейшем наблюдении было четко прослежено прогрессирующее течение заболевания. Больной была проведена принятая при митохондриальных болезнях мас сивная метаболическая терапия, кото рая включала препараты янтарной кислоты, коэнзим Q10, никотинамид, витамины В2, С, Е; в качестве симпто матической терапии был назначен клоназепам. На этом фоне состояние больной улучшилось, отмечена поло жительная динамика при ЭЭГ. В течение 2,5 мес после выписки пациентка чувствовала себя хорошо, продолжала работать. Однако 2 фев 1*2006 45 43razborki.qxd 3/27/2006 5:40 PM Page 46 Клинический разбор Института неврологии РАМН (а) (б) Рис. 2. КТ головного мозга: в височной доле левого полушария с частичным распространением на теменную долю определяется очаг слабо пониженной плотности (стрелка). В обоих полушариях в области лентикулярных ядер и зри тельных бугров определяются очаги повышенной плотности (кальцификаты). (а) (б) R L Рис. 3. МРТ головного мозга от 18.02.2004 г., Т2взвешенное изображение: большой очаг повышенного МРсигнала в левом полушарии в корковых отде лах височной, теменной, затылочной долей. Очаг в корковых отделах теменной и височной долей правого полушария по сравнению с предыдущим исследо ванием (рис. 2a) уменьшился. раля 2004 г. вновь появилась сильная головная боль, а 4 февраля значитель но ухудшилась речь и нарушилось по нимание обращенной речи, что яви лось поводом для повторной госпита лизации в Институт неврологии. При поступлении выявлялись выражен ная сенсорная афазия, аграфия, алек сия, конструктивнопространственная апраксия, отмечено также заметное симметричное снижение сухожильных и периостальных рефлексов. КТ головного мозга выявила в ви сочной доле левого полушария с час тичным распространением на темен ную долю очаг слабо пониженной плотности, а также очаги повышенной плотности – кальцификаты – в обоих полушариях в проекции лентикуляр ных ядер и зрительных бугров (рис. 2). 46 Данные МРТ головного мозга (18.02.2004 г.): по сравнению с преды дущим исследованием очаг в левом полушарии увеличился в объеме и рас пространился преимущественно на корковые отделы височной, теменной и затылочной долей; появились при знаки объемного воздействия в виде компрессии задних отделов тел боко вых желудочков; очаг в корковых отде лах теменной и височной долей умень шился в размерах (рис. 3). Исследова ние крови на лактат/пируват выявило нарастание лактатацидоза: молоч ная кислота натощак – 3,6 ммоль/л (норма до 1,6 ммоль/л), после нагруз ки сахаром – 4,0 ммоль/л (норма – до 1,8 ммоль/л); пировиноградная кисло та – 0,03 и 0,11 ммоль/л соответствен но (норма 0,05–0,09 ммоль/л). В ана 1*2006 лизе мочи сохраняется протеинурия 0,36‰. Больной проводилось лечение по вышеуказанной схеме, к которой был добавлен димефосфон (с целью уменьшения выраженности лактат ацидоза), проводились также интен сивные занятия с логопедом. Посте пенно исчезли головные боли, значи тельно улучшилось понимание обра щенной речи и собственная речь. Однако 20.02.2004 г. у больной вновь развился приступ сильной головной боли с рвотой, спровоцированный не своевременным приемом пищи, а че рез несколько дней появились фото псии и ограничение правого поля зре ния. Офтальмологом выявлена не полная правосторонняя гомонимная гемианопсия; при повторной МРТ от 26.02.2004 г. отмечено увеличение очага в левом полушарии головного мозга с вовлечением медиальных от делов затылочной доли и гиппокам пальной извилины. На фоне проводимой терапии со стояние улучшилось: исчезли фото псии, несколько расширилось правое поле зрения. Выписана в удовлетво рительном состоянии под наблюде ние невролога по месту жительства, даны соответствующие рекоменда ции по приему препаратов “митохон дриального” ряда (коэнзим Q10, иде бенон). В течение почти 2 лет отмеча ется стойкая ремиссия симптомов болезни. Так как синдром MELAS является генетическим заболеванием с мате ринским типом наследования, в отде лении была осмотрена мать больной. При осмотре: пациентка небольшого роста и пониженного питания; негру бый интенционный тремор при паль ценосовой пробе; умеренное сниже ние интеллектуальномнестических функций. КТ головного мозга выявила кальцификаты в проекции медиальных отделов лентикулярных ядер и слабое расширение ликворных пространств. Таким образом, у матери больной, по видимому, имеется субклинический вариант митохондриальной патоло гии, подтверждающий материнский тип наследования синдрома MELAS. 43razborki.qxd 3/27/2006 5:40 PM Page 47 Клинический разбор Института неврологии РАМН Для выяснения патофизиологии инсультоподобных эпизодов при син дроме MELAS большое значение име ют данные однофотонной эмиссион ной компьютерной томографии (ОФЭКТ), которая в представленном случае проводилась дважды. Первое исследование было проведено после второго инсультоподобного эпизода, протекавшего с судорожным припад ком, снижением слуха и слуховыми галлюцинациями: при ОФЭКТ было вы явлено незначительное снижение от носительной корковой перфузии (ОКП) в перисильвиарной зоне и височной доле правого полушария, что соответ ствовало локализации МРТочага (рис. 4). Одновременно в височной об ласти левого полушария были зафик сированы более высокие значения ОКП, чем в других участках мозга. На помним, что через 2,5 мес после этого у больной развился третий инсульто подобный эпизод с формированием очага поражения именно в левой ви сочной доле, что клинически проявля лось сенсорной афазией. Повторное исследование мозговой перфузии, проведенное через 2 нед после появ ления симптоматики, выявило в этой зоне уже заметное снижение перфузии (рис. 4). В то же время в левой темен ной и височнозатылочной областях сформировалась зона относительной гиперперфузии (показатели ОКП повы сились до 100,6%), и именно в этих от делах мозга отмечено расширение зо ны очага при развитии четвертого ин сультоподобного эпизода с правосто ронней гомонимной гемианопсией. Полученные нами данные полно стью совпадают с многочисленными наблюдениями зарубежных авторов, согласно которым до или во время инсультоподобного эпизода обычно выявлялось повышение церебраль ной перфузии, соответствующее зоне формирования церебрального очага [11, 13], в то время как после развития очаговой симптоматики в этой же зоне отмечалась гипоперфузия. В терми нальной стадии синдрома MELAS опи сывают диффузную гипоперфузию [14]. На основании этих данных выска зывалось предположение, что к разви (а) (б) (в) (г) (д) (е) Рис. 4. Исследование церебральной перфузии методом ОФЭКТ у больной А. а–в – исследование 12.11.2003 г. – зона низкой перфузии (синий и зеленый цвета) в височной области правого полушария (а) и высокой перфузии (крас ный цвет) в затылочных долях (б) и височной доле левого полушария (в). г–е – исследование 18.02.2004 г. – снижение перфузии в левой височной доле (е) по сравнению с предыдущим исследованием. тию очагового поражения мозга при водит наличие митохондриальной ан гиопатии, связанной с накоплением в гладкомышечных, эндотелиальных и других клетках сосудов микроцирку ляторного русла дефектных митохонд рий [13]. Важнейшее дополнительное значение имеют и метаболические на рушения в нейронах, обусловленные снижением метаболизма глюкозы и повышением продукции молочной кислоты [15]. Расширение зоны по вреждения может отражать распрост ранение метаболических нарушений в нервной ткани с сопутствующим вазо генным отеком [11]. Гистопатологиче ские исследования серого вещества в зонах “инфарктов” также показали, что повреждения происходят скорее на клеточном уровне, нежели на сосу дистом [22]. Стратегия лечения митохондри альных заболеваний заключается в повышении эффективности процес сов окислительного фосфорилирова ния на системном уровне [3]. Основные принципы лечебной так тики при синдроме MELAS включают: • диету с ограничением содержания углеводов до 10 г/кг (высокое по требление глюкозы при дефектах дыхательной цепи является своеоб разной провокацией, усиливающей дефект энергетического обмена); • назначение препаратов, способст вующих переносу электронов в ды хательной цепи (коэнзим Q10, иде бенон, витамины К1 и К3, янтарная кислота, цитохром С, аскорбиновая кислота); • введение кофакторов, участвующих в энзимных реакциях энергетичес кого обмена (никотинамид, рибо флавин, карнитин); • применение по показаниям средств, уменьшающих степень лактатаци доза (димефосфон, дихлорацетат, 2хлорпропионат); • антиоксидантная терапия (аскорби новая кислота, витамин Е); • сопутствующая и симптоматическая терапия (при необходимости – про тивосудорожные и антидиабетичес кие препараты, искусственная вен тиляция легких, перитонеальный диализ, гемотрансфузии); • исключение препаратов, способных ингибировать энергетический мета болизм (препараты вальпроевой кис лоты, барбитураты, хлорамфеникол). Проведение комплексной терапии по этой схеме у 70% больных приво дит к стабилизации состояния и уменьшению лактатацидоза [3]. Нам удалось добиться этого при включе нии в терапию идебенона – синтетиче ского аналога коэнзима Q10, который обладает более высокой активностью 1*2006 47 43razborki.qxd 3/27/2006 5:40 PM Page 48 Клинический разбор Института неврологии РАМН и легко проникает через гематоэнце фалический барьер. Имеются описа ния длительной (16–24 мес) ремиссии у больных старше 30 лет с синдромом MELAS на фоне лечения идебеноном в сочетании с коэнзимом Q10 или рибо флавином [17, 20]. Следует отметить, что в настоящее время появился оте чественный аналог идебенона – пре парат нобен. Возвращаясь к возможностям ран ней диагностики синдрома MELAS, не обходимо помнить, что полное прояв ление специфического симптомо комплекса происходит обычно спустя определенное время после манифес тации начальных проявлений болезни [3]. Поэтому молодым лицам, у кото рых наблюдаются церебральные эпи зоды, клинически похожие на ишеми ческие инсульты с атипичным течени ем, а также судорожный синдром неяс ной этиологии или мигренеподобные головные боли с рвотой в сочетании с признаками поражения других орга нов и тканей, следует шире проводить исследование крови на содержание молочной и пировиноградной кисло ты, электромиографию и электроней ромиографию. Эти методики можно считать скрининговыми тестами для выявления митохондриальной патоло гии, на основании которых должен ре шаться вопрос о биопсии скелетной мышцы и ДНКдиагностике. Список литературы 1. Князев Ю.А. и др. // Вестник РАМН. 2000. № 7. С. 46. 2. Наследственные болезни нервной сис темы / Под ред. Вельтищева Ю.Е., Те мина П.А. М., 1998. С. 346–471. 3. Основные методы лечения детей, стра дающих митохондриальными заболе ваниями: Методич. указания. М., 2001. 4. Темин П.А. и др. // Неврол. журн. 1998. № 2. С. 43. 5. Яхно Н.Н. и др. // Неврол. журн. 1998. № 5. С. 14. 6. Ban S. et al. // Acta Pathol. Jpn. 1992. V. 42. P. 818. 7. Chinnery P.F. et al. // Brain. 1997. V. 120. P. 1713. 8. De Vries J. et al. // J. Neurol. Sci. 1994. V. 124. P. 77. 9. Goto Y. et al. // Nature. 1990. V. 348. P. 651. 10. Hirano M., Pavlakis S.G. // J. Clin. Neurol. 1994. V. 9. P. 4. 11. Iizuka T. et al. // Neurology. 2003. V. 61. P. 1238. 12. Karppa M. et al. // J. Neurol. 2003. V. 250. P. 216. 13. Majamaa K. et al. // Neurology. 1997. V. 49. P. 1331. 14. Miyamoto A. et al. // Neuroradiology. 1997. V. 39. P. 427. 15. Molnar M.J. et al. // Neurology. 2000. V. 55. P. 544. 16. Munnich A. et al. // J. Inher. Metab. Dis. 1992. V. 15. P. 448. 17. Napolitano A. et al. // J. Neurol. Sci. 2000. V. 21. P. 981. 18. Pavlakis S.G. et al. // Ann. Neurol. 1984. V. 16. P. 481. 19. Sciacco M. et al. // J. Neurol. 2001. V. 248. P. 778. 20. Seki A. et al. // Pediatr. Neurol. 1997. V. 17. P. 161. 21. Su W.Y. et al. // Chang Gung Med. J. 2003. V. 26. P. 199. 22. Sue C.M. et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1998. V. 65. P. 233. 23. Suzuki T. et al. // Nippon Jinzo Gakkai Shi. 1996. V. 38. P. 109. Продолжается подписка на научнопрактический журнал “Атмосфера. Кардиология” Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” – 60 руб., на один номер – 30 руб. Подписной индекс 81609. Продолжается подписка на научнопрактический журнал “Атмосфера. Пульмонология и аллергология” Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” – 80 руб., на один номер – 40 руб. Подписной индекс 81166. Объявляется подписка на журнал “Лечебное дело” – периодическое учебное издание РГМУ Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” – 60 руб., на один номер – 30 руб. Подписной индекс 20832. 48 1*2006
