ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ Исследование связи структура

ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ
УДК 541.69:577.391:547.5
Исследование связи структура—радиозащитная
активность производных фенилэтиламина
ДВ.Белоусов, АВ.Белик, А.А.Погребной
Выделен ряд дескрипторов, с помощью которых возможен
качественный прогноз радиозащитной активности производных фенилэтиламина. Получено хорошее качество распознавания — 83,75% с использованием дескрипторов In Di, v'Cp, In Аг.
Открытие явления радиоактивности, внедрение в практику большого
количества радиоактивных веществ и выяснение губительного воздействия
радиации на живые организмы привели к необходимости поиска средств
защиты от ионизирующего излучения. Одним из направлений поиска таких
средств является создание радиопротекторов — веществ, обладающих
радиозащитной активностью (РЗА).
Ранее сложились два пути разработки новых радиопротекторов:
эмпирический подход (тотальный скрининг) и направленный синтез
(рациональный подход). Эмпирический поиск способствовал накоплению
фактического материала и обеспечил базу для последующего синтеза
веществ, обладающих радиозащитными свойствами, с учетом зависимости
их активности от структурных особенностей. Направленный поиск радиозащитных средств основан на общей теории изыскания биологически активных
соединений, а его сущность заключается в прогнозировании создания
высокоэффективных радиопротекторов с помощью направленной модификации химической структуры вещества [1 ].
В .последние годы интенсивно развиваются направления исследования
связи структура—активность (QSAR) и компьютерный синтез [2—7 ], Они
основаны на изучении молекулярных механизмов взаимодействия биологических систем с химическими препаратами. Существует также прагматический подход, который хотя и не дает прямых сведений о механизмах
взаимодействия, обусловливающих активность, но необходим для решения
практических задач и построения теорий, объясняющих связь химической
структуры соединений с их биологическим действием |8J.
Настоящая работа посвящена оценке возможности прогноза радиозащитной активности соединений ряда фенилэтиламина с помощью дескрипторов, зависящих от температуры.
В качестве объектов исследования для решения задачи были выбраны
производные фенилэтиламина, давно известные как соединения, проявляющие высокую биологическую активность. К ним относятся, например,
адреналин, бензедрин, офедрин. Материалы, описывающие радиозащитную
активность фенилэтиламинов, отражены в работах ряда авторов [9,101. '
Всего было подобрано 80 производных фенилэтиламина. Они были
разбиты на два класса по их радиозащитной активности. В первый класс
вошли соединения, при введении которых в организм мыши перед
облучением выживаемость составила не менее 30% (по В.Г.Владимирову
[1] — вещества с высокой и средней радиозащитной активностью), а во
второй класс — соединения, обеспечивающие выживаемость менее 30%
животных (вещества с низкой радиозащитной активностью).
40
Таблица 1
Производные фенилэтиламина и их радиозащитная активность
№ п/п
Назпамие соединения
Выживаемость, %
Класс
1
/?-Фенилэтиламин
29
2
2
2,6-Диамино-1Ч-фенетилгексанамид
0
2
3
2-Амш1о-1^-фенетил-1Ч'-(2-аминоэтал)пентандиамид
0
2
4
2-Ами но-1 -фенилэтанол
0
2
5
2-Метиламино-1 -фенилэтанол
13
2
6
β- (2-Гидроксифенил)этиламин
0
2
7
2-Амино-1-(2-гндроксифенил)этанол
0
2
8
/?-(2-Бутоксифенил)этиламин
8
2
9
β- (2-Гептоксифенил) этиламин
8
2
10
β- (2-Бензилоксифенил) этиламин
9
2
Il
/?- (2-Ацетоксифенил) этиламин
15
2
12
/S-(З-Гидроксифенил)эгиламин
40
1
13
2-Амино-1 - (3-гидроксифенил) этанол
100
1
14
1 - (З-Гидроксифенил) -2-метиламиноэтанол
85
1
15
1 - (З-Гидроксифенил) -2-этиламиноэтанол
80
1
16
1 - (З-Гидроксифенил) -2-изопропиламиноэтанол
10
2
17
1-(3-Гидроксифенил)-2-прапиламиноэтанол
0
2
18
2-Бугиламино-1 - (3-гидроксифенил) этанол
10
2
19
2-»1/)еш-Бутиламино-1-(3-гидроксифепил) этанол
7
2
20
2-1>ензнламино-1-(3-гидрокс11фснил)эта1юл
10
2
21
2-(1-Лдамантилами1ю)-1-(3-гидрокеифенил)этанол
0
2
22
2-(2-Адама11шлами11о)-1-(3-1'идроксиф1Ч111л).)та1ЮЛ
0
2
23
2- (1 -Адамантилметиламино) -I -(З-гидроксифепил)этанол
0
2
24
1-(3-Гидроксифенил)-2-(4-метоксибензиламино)этанол
0
2
25
1-(3-Гидроксифснш1)-2-(3,4-Диме1Оксибензилами11о)этанол
0
2
26
1 - (З-Гидроксифенил) -2-карбметоксиаминочтанол
0
2
27
2-(2-Метилтиоэтил)-К'-[2-1-идрокси-2(3-1-идроксифенил)отил]гидаптоиновая кислота
0
2
28
1 - (З-Гидроксифенил) -2-глициламиноэтанол
0
2
29
I -(„м-А|1изил)-2-мстилпмшюэтан
7
2
30
2-Амино-1 - (л(-шшяил) этанол
80
1
'
31
1-(,ч-Лнизил)-2-метиламиноэтанол
87
1
32
2-Мсгиламнно-1 - (3- иропокеифеншОатапол
56
1
33
β- (З-Ацотоксифенил) этиламин
60
1
41
Продолжение табл.1
№ п/п
Название соединения
Выживаемость, %
Класс
34
1 -Ацетокси-1 - (3-ацетоксифенил) -2-метиламиноэтан
86
1
35
1 - (З-Ацетоксифенил) -2-метиламиноэтанол
0
2
36
2-Амино-1-[3-(п-тозиламино)фенил]этанол
65
1
37
β- (4-Гидроксифенил) э'тиламин
0
2
38
2-ΑΜΗΗΟ-Ν- [2- (4-гидроксифенил)этил] изогексанамид
0
2
39
2-Амино-1 - (4-гидроксифенил) этанол
64
1
40
1 - (4-Гидроксифенил) -2-метиламиноэтанол
16
2
41
1 - (4-Гидроксифенил) -2-изопропиламиноотанол
0
2
42
2-Бензиламино-1-(4-гидроксифенил)этанол
0
2
43
2- (1 -Адамантиламино) -1 - (4-гидроксифенил)этанол
0
2
44
2- (1 -Адамантилметиламино) -1 - (4-гидроксифенил) этанол
0
2
45
1 - (/!-Анизил) -2-изобутиламиноэтан
0
2
46
1 - (я-Анизил) -2-глициламиноэтан
0
2
47
2-Амино-К-[2-(и-анизил)этил]пропионамид
5
2
48
2-Метил-Ы'-[2-(п-анизил)этил]гидаитоиновая кислота
0
2
49
2-AMHHO-N--[2-(/г-анизил)этил]гидантоиновая кислота
0
2
50
2-Изобутил-Г>Г-[2-(л-анизил)этил] гидантоиновая кислота
0
2
51
2- (2-Метилтиоэтил) -N'- [2- (/1-анизил).этил ] гидантоиновая
кислота
0
2
52
2,6-Диамино-Ы-(2-()г-анизил)отил] гексанамид
20
2
53
2-Амино-1 - (н-анизил) эта! юл
0
2
54
1 - (я-Анизил) -2-метиламиноэтанол
20
2
55
β- (4-Этоксифеиил)этиламин
15
2
56
β- (4-Изопропоксифенил) этиламин
15
2
57
2,6-Диамино^-[2-(4-пропоксифенил)отил] гексанамид
20
2
58
β- (4-Бутоксифенил) этиламин
0
2
59
β- (4-Амоксифснил) этиламин
27
2
60
1 - (4-Амоксифенил) -2-глициламиноэтаи
10
2
61
1 - (4-Амоксифенил)-2-капроиламиноэтан
30
1
62
2,6-Диамино-Ы- [2-(4-амоксифенил)этил] гексанамид
0
2
63
1 - (4-Амоксифенил) -2-эна1гтиламиноэтан
30
1
64
1-(4-Амоксифенил)-2-бснзаминоэтан
20
2
65
2-Амино-М-(2-(4-Ам(жсифенил)этил1изогексанамид
0
2
66
/?-(4-Гексоксифенил)этиламин
0
2
67
β- (4-Гептоксифенил) отиламин
20
2
68
2,6-Диамиио-М-[2-(4-гептоксифенил)отил1гексанамид
35
1
42
Окончание табл.1
№ п/п
Название соединения
Выживаемость, %
Класс
69
β- (4-Бензилоксифенил)этиламин
30
1
70
β- (4-Додекоксифенил) этиламин
35
1
71
β- (4-Гептадекоксифенил) этиламин
0
2
72
β- (4-Адетоксифенил) этиламин
0
2
73
β- (4-Бензоилоксифенил)этиламин
17
2
74
п- (2-Аминоэтил) феноксиуксусная кислота
.28
2
75
2-Амино-1 - (4-нитрофенил) этанол
20
2
76
2-Изопропиламино-1 - (4-нитрофенил) этанол
0
2
77
2-Амино-1 - (2,5-дигидроксифенил) этанол
90
78
' 1 - (3,5-Дигидроксифенил) -2-изопропиламиноэтанол
0
2
'
1
79
1 - (З-Гидроксифенил) -2-метиламиноэтан
60
1
80
β- (.и-Анизил) этиламин
0
2
Для расчетов была использована усредненная по кристаллографическим
данным геометрия молекул [11].
Влияние молекулярной структуры соединения на радиозащитные
свойства вещества пытались оценить с помощью группы молекулярных
дескрипторов (параметров), которые рассчитывались с помощью модели
DENSON, программно реализованной на языке FORTRAN [12—14]. Были
рассчитаны индексы серии А [12,15], серии D [16], индекс Рандича (индекс
связности) (χ) [17], молекулярная масса органической части радиопротектора
(M), плотность (р) [18], индекс v'cp. [19], сферичность по Мейеру (SF)
[20 ].
Учет температуры осуществлялся с помощью поправки к атомньш
радиусам, рассчитываемым в модели DENSON [14,18,21,22]. Эта поправка
рассчитывается по формуле
Ar = —0,24157 + 8,3622· 10"4T [23].
Задача прогноза радиозащитной активности решалась на качественном
уровне как задача классификации [24], с помощью алгоритма "идеальный
эталон" [25]. Строилось дескрипторное пространство, в котором каждая
точка соответствовала конкретному соединению, затем генерировались точки,
являющиеся "центрами тяжести" классов — идеальными эталонами, с
помощью которых и проводилась дальнейшая классификация.
Критериями классификации служили: качество распознавания (отношение числа объектов, правильно отнесенных к своему классу, к общему
числу объектов, в %) и F (погрешность распознавания с учетом ошибки
1-го и 2-го рода), рассчитываемые по формулам:
KP -
Νρ/Ν·100%,
где Np — число объектов, правильно отнесенных к своему классу, N —
общее число объектов;
43
F=
ι =ι
5,·ι — ошибка 1-го рода (неотнесение объекта к своему классу) для
1-го класса, Sn — ошибка 2-го рода (отнесение объекта к несвоему классу)
для .2-го класса, к — число классов. При использовании F учитывается
качество распознавания по каждому классу, а также равномерность
распознавания по классу.
Работа проводилась в несколько этапов. Сначала была проведена
классификация со всеми возможными парами дескрипторов по двум эталонам
в каждом классе. После этого проводилась процедура распознавания для
всех возможных комбинаций с тремя признаками по двум эталонам. При
этом удалось достичь более высокого качества распознавания. Процедура
классификации, проведенная для некоторых комбинаций с четырьмя
признаками, улучшения результата не дала. Наиболее часто в комбинациях
с хорошим качеством распознавания встречались дескрипторы: Ai, А2, Аз,
In А2, D3, In D2, V'ср.. Лучшие результаты представлены в табл.2.
г д е
Таблица 2
Качество распознавания радиопротекторов
Дескрипторы
Качество
распознавания,%
F
A3-Ai
77,5
0,68
Аз, Di
78,75
0,69
A2, ν'ср., '« D2
82,5
0,69
D2, Ai, In D 2
77,5
0,7!
D2, А2, Ai
77,5
0,68
77,5
0,71
D3, Ai, Ds
77,5
0,68
D 3 , Т)2, Аз
76,25
0,69
D(,, /J, As
77,5
0,68
>·'<·/>.· Аз, A i
78,75
0,69
In Dz, A i , D2
77,5
0,68
In D2, ν',ρ., 1» A 2
83,75
0.69
In D 2 , i'V,.., M
77,5
0,68
V'ер.. Аз, As
78,75
0,69
ι·',./·., In D2, D 3
77,5
0,68
i'',-P., SP, As
77,5
0,68
X, Аз, D,
76,25
0,69
SP, A2, Аз
77,5
0,68
SF, Аз, ρ
77,5
0,68
Dj, АЗ, IH !^2
·"·•·-
44
Окончание табл.2
Дескрипторы
Качество
распознавания,%
F
Аг, v'cp., Ai, M
77,5
0,68
А2, v'cp., Ai, DO
80,0
0,71
А2, v'cp., In D2, In A2
78,75
0,69
Л2, v'cp., In D2, D3
82,5
0,73
In D2, v'cp., In A2, Ai
77,5
0,68
In D2, v'cp., In A2, ρ
78,75
0,69
,
Новизна данной работы (по сравнению с предыдущими нашими
исследованиями по прогнозу токсичности и радиозащитной активности
радиопротекторов [15, 26—28]) в том, что для решения задачи классификации были рассчитаны и использованы дескрипторы, зависящие от
температуры (Di, D2, D3, D5, De, In D2, v'cp., SF, ρ), классификация
осуществлялась с помощью алгоритма "идеальный эталон" модифицированного метода главных компонент теории распознавания образов, программно
реализованного на языке FORTRAN (программа HALAR), наилучшее
качество распознавания 83,75% было достигнуто при использовании
комбинации дескрипторов, зависящих от температуры и не зависящих от
нее.
Полученные результаты позволяют теоретически оценивать радиозащитную активность соединений ряда фенилэтиламина, рассчитав их
молекулярные параметры. Таким образом, зная геометрическое строение
молекулы вещества, исследуемого в качестве радиопротектора,- можно
рассчитать дескрипторы, соответствующие данной молекуле. Далее, используя программу HALA.R, с помощью рассчитанных параметров можно отнести
вещество к первому или второму классу радиозащитной активности с высокой
вероятностью.
Результаты работы могут быть полезны исследователям, занимающимся
проблемой поиска соединений, обладающих радиозащитной активностью.
Предлагаемый способ классификации соединений может служить эффективным инструментом в решении проблемы оценки взаимосвязи "структура—
радиозащитная активность".
Список литературы
1. Владимиров В.Г., Красильников И.И., Арапов О.В. Радиопротекторы:
структура и функция. Киев: Наук, думка, 1989. 264 с.
2. Зефиров Н.С., Гордеева Е.В. / / Успехи химии. 1987. Т.56, вып.10.
C l 753—1773.
3. Раевский О.А., Сапеган A.M. / / Там же. 1988. Т.57, вып.9.
С.1565—1586.
4. Нижний СВ., Эпштейн Н.А. / / Там же. 1978. Т.47, вып.4.
С.739—772.
5. QSAR and strategios in desing of bioactive compounds / Ed. J.K.
Seydcl. N.Y.: UCH Publ., 1985. 442 p.
6. Drug design / Ed. EJ. Arines. N.Y.: Acad. Press, 1979. 420 p.
45
7. Franke R. Theoretical drug design methods. Amsterdam: Elsevier,
1984. 412 p.
8. Кадыров Ч.Ш., Тюрина Л.А., Симонов В.Д., Семенов В.А.
Машинный поиск химических препаратов с заданными свойствами. Ташкент:
ФАН, 19891 164 с.
•
9. Кулинский В.И., Яшунский В.Г., Алпатова Т.В., Румянцева Н.П.
/,,/ Теоретические основы противолучевой защиты и принципы изыскания
новых радиопротекторов. Свердловск, 1980. С.53—54.
10. Кулинский В.И., Яшунский В.Г. / / Бюл. эксперим. биологии и
медицины. 1979. Т.87, № 3. С.232—233.
И. Allen F.H., Kennard О., Watson D.G. et al. / / J . Chem. Soc.
Perkin Trans II. 1987. S.I—19.
12. Велик А.В., Потемкин В.А. / / Докл. АН СССР. 1990. Т.312,
№ 2. С.377—379.
13. Велик А.В., Ульянова Л.В., Зефиров Н.С. / / Там же. Т.313,
№ 3. С.628—629.
14. Велик А.В.;" Белоусов Д.В. / / Там же. № 5. С.П27—ИЗО.
15. Велик А.В., Белоусов Д.В., Тужилкова Т.Н. / / Хим.-фарм. журн.
1993. Т.27, № 8. С.4—6.
16. Велик А.В., Новикова Л.В., Перова Н.М. и др. / / Там же. 1992.
Т.26, № 3. С.62—64.
17. Стьюппер Э., Брюггер У., Джуре П. Машинный анализ связи
химической структуры и биологической активности. M.: Мир, 1982. 235 с.
18. Велик А.В., Потемкин В.А. / / Журн. физ, химии. 1992. Т.66,
№ 1. С.140—142.
19. Велик А.ВМ Потемкин В.А., Белоусов Д.В. / / Изв. вузов. Химия
и хим. технология. 1992. Т.35, вып.З. С.49—52.
20. Meyer A.Y. / / Chem. Soc. Rev. 1986. V.15, № 4. Р.449—474.
21. Велик А.В. / / Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1992. Т.35,
вьш.4. С.51—55.
22. Велик А.В., Потемкин В.А. / / Журн. общ. химии. 1993. Т.63,
№ 6. С.1201 —1203.
23. Велик А.В., Потемкин Κ:ΑΫ,' Михайлов И.Ю. / / Журн. физ.
химии. 1993. Т.67, № 2. С.327.
24. Журавлев Ю.И. / / Проблемы кибернетики. 1978. Вып.ЗЗ. С.5—68.
25. Потемкин В.А., Велик А.В. / / Тез. докл. 1-й Всесоюз. конф. по
теорет. орган, химии. Волгоград, 1991. С.89.
26. Велик А.В., Белоусов Д.В., Зайцев Ю.А. / / Тез. докл. 4-й
Всесоюз. конф. "Химия, фармакология и механизмы действия противолучевых средств". M.: Изд-во ин-та биофизики МЗ СССР, 1990. С.6—7.
27. Велик А.В., Гусева В.В., Зайцев Ю.А., Тужилкова Т.Н.
//Хим.-фарм. журн. 1993. Т.27, № 12. С.34—36.
28. Велик А.В., Гурковская СИ., Новикова А.П., Перова Н.М. / /
Радиационная биология. Радиоэкология. 1993. Т.ЗЗ, вып.З. С.824—830.
46