о показаниях к тестированию мутаций fii (g20210a) и fv (g1691a)

№ 4 - 2010 г.
14.00.00 медицинские науки
УДК 616.151.5-076.5
О ПОКАЗАНИЯХ К ТЕСТИРОВАНИЮ
МУТАЦИЙ FII (G20210A) И FV (G1691A)
Ю.В. Максимова1, В.Ю. Ивасько1, О.В. Лисиченко1, В.Н. Максимов1,2
1
ГОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава (г.
Новосибирск)
2
НИИ терапии СО РАМН (г. Новосибирск)
В статье рассматриваются показания к тестированию мутаций FII (G20210A) или FV
(G1691A), даются рекомендации по выполнению тестирования.
Ключевые слова: коагуляционный фактор V, фактор V свертывания крови, оральные
контрацептивы
Максимова Юлия Владимировна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая
кафедрой медицинской генетики ГОУ ВПО «Новосибирский государственный
медицинский университет Росздрава», e-mail: [email protected]
Ивасько Владимир Юрьевич – студент педиатрического факультета ГОУ ВПО
«Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава», контактный
телефон (383) 229-29-69
Лисиченко Ольга Вадимовна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры
медицинской генетики ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский
университет Росздрава», контактный телефон (383) 229-29-69
Максимов Владимир Николаевич – доктор медицинских наук, ведущий научный
сотрудник лаборатории молекулярно-генетических исследований НИИ терапии СО РАМН,
контактный телефон (383) 229-29-69
Коагуляционный фактор V или фактор V свертывания крови является белковым
кофактором при образовании тромбина из протромбина. Мутация G1691A Leiden
приводит к замене аминокислоты аргинин на глутамин Arg (R) -> Gln (Q) в позиции 506
(«мутация Лейден») – это придает устойчивость активной форме фактора V к
расщепляющему действию специализированного регулирующего фермента С-белка, что
приводит к гиперкоагуляции. Поэтому риск образования тромбов повышается.
Приём оральных контрацептивов, как и любого лекарственного препарата, сопряжён с
риском развития побочных эффектов. Но у некоторых женщин риск таких эффектов
заметно выше из-за наследственных особенностей. Нет «хороших» и «плохих» генов – всё
зависит от ситуации. При травме с серьёзным кровотечением больше вероятность выжить
у индивидуумов с повышенной свёртываемостью крови. Но при приёме оральных
контрацептивов (ОК) у таких женщин выше риск тромбообразования. Частота мутации
G1691A в гене фактора V в европеоидной популяции 5–7 %, мутации G20210A в гене FII
1–2 % [6].
Общепринятых показаний для тестирования FII (G20210A) и FV Leiden (G1691A или
ARG506GLN или R506Q) нет. По мере накопления знаний и совершенствования
технологий эти показания с одной стороны расширяются, с другой – уточняются [7].
Приведённые далее показания представляют собой определённый консенсус,
сформулированный на основе анализа публикаций и рекомендаций последних лет.
Показания к тестированию:
●
●
●
●
●
●
●
венозный тромбоз в возрасте до 50-ти лет;
венозный тромбоз в нетипичных местах (портальные, мезентериальные, церебральные
вены);
повторный венозный тромбоз;
венозный тромбоз во время беременности;
венозный тромбоз у женщин, принимающих оральные контрацептивы или на фоне
гормонзаместительной терапии;
венозный тромбоз в семейном анамнезе;
самопроизвольное прерывание беременности в 10 недель и позднее.
Тестирование рекомендуется выполнять:
●
●
●
●
●
●
перед назначением оральных контрацептивов или гормонзаместительной терапии;
при необъяснимой преэклампсии, плацентарной недостаточности, задержке развития
плода;
в случае инфаркта миокарда у курящих женщин до 50-ти лет;
при венозном тромбозе на фоне приема тамоксифена или других селективных
модуляторов эстрогеновых рецепторов;
детям с артериальным тромбозом;
родственникам лиц, носителей мутации G1691A в гене фактора V, в том числе при
отсутствии симптомов заболеваний.
Эти знания могут повлиять на ведение беременности и могут быть фактором при
принятии решения об использовании оральных контрацептивов [6]. В случае
обнаружения одной из замен в гетерозиготном состоянии (FII (G20210A) или FV
(G1691A)) стоит подумать о выборе альтернативных способов контрацепции. При
обнаружении обеих этих замен в гетерозиготном состоянии или одной из них в
гомозиготном состоянии – от применения оральных контрацептивов следует отказаться и
выбрать другой способ контрацепции. Скрининг, консультирование и профилактика
антикоагулянтами у носительниц FVL в периоды повышенного риска является
экономически оправданными [2]. Кроме вышеназванных, увеличение риска развития
венозного тромбоза и тромбоэмболии дают такие факторы как:
●
●
●
иммобилизация (длительный постельный режим, длительные перелёты);
крупные оперативные вмешательства;
ожирение.
Краткий обзор литературы. В крупном обзоре, включающем 81 исследование [3],
авторы сформулировали ряд тщательно обоснованных выводов:
●
●
●
●
●
●
●
риск VTE у женщин-носительниц FVL, использующих комбинированные оральные
контрацептивы, повышен в 15 раз (95 % ДИ 8,7–28,2);
риск VTE у женщин-носительниц FVL повышен при проведении гормонзаместительной
терапии;
высок риск VTE при беременности у женщин-носительниц FVL, особенно у гомозигот по
мутации (риск выше в 34 раза);
при тромбофилиях повышен риск невынашивания беременности, преэклампсии,
плацентарной недостаточности, задержки развития плода;
мутация в гене протромбина G20210A значительно повышает риск послеоперативной
ТЭЛА;
дефицит антитромбина, ОНП в MTHFR и гипергомоцистеинемия не ассоциированы с
повышенным риском послеоперативной VTE;
применение низких доз аспирина и гепарина эффективно для профилактики
прерывания беременности у женщин с тромбофилией.
Выдержка из письма МЗ РФ 2002 г. [1]: «Генетически обусловленные дефекты гемостаза
активно изучаются с начала 90-х годов нашего столетия. Некоторые из них оказались
широко распространенными в популяции. Среди них – резистентность к активированному
протеину С и фактор V мутация Лейдена, мутация гена
метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), приводящая к гипергомоцистеинемии,
мутация протромбина и пр. Наследственная тромбофилия возникает вследствие
молекулярных дефектов в системе ингибирования свертывания крови и реже – в самом
процессе коагуляции. Наиболее частой генетически обусловленной причиной
тромбофилии в настоящее время считаются резистентность к активированному протеину
С (APC-R) и мутация фактора V Leiden. Однако для возникновения тромбоза необходимы
дополнительные факторы, как правило, приобретенные, наиболее частыми из которых
являются прием гормональных контрацептивов, беременность, операции, иммобилизация
и пр. Частота мутации протромбина G20210A почти так же высока, как и частота мутации
FV. В ряде случаев может иметь место комбинированная форма тромбофилии: сочетание
мутации FV Лейден с мутацией протромбина G20210A. Помимо тромбоза глубоких вен
мутация протромбина G20210 может быть причиной цереброваскулярных
тромбоокклюзионных заболеваний. При беременности подобно мутации FV Лейден
мутация протромбина G20210 повышает риск тромбозов в десятки и сотни раз. Около 40
% семей с тромбофилией с подтвержденным дефицитом протеина S имеют также
мутацию Leiden. В этих семьях при сочетании дефектных генов тромбозы проявляются
раньше и более часто, чем при наличии изолированного дефекта протеина S. Около 10 %
дисфибриногенемий ассоциируются с тромбозами. Более характерны венозные тромбозы,
но могут иметь место и артериальные. Причиной тромбозов может быть
гипергомоцистеинемия вследствие генетически обусловленного нарушения метаболизма
гомоцистеина. С середины 90-х годов активно ведутся статистико-популяционные
исследования, посвященные роли наследственных дефектов гемостаза в этиологии
привычных потерь плода и других акушерских осложнений. На сегодняшний день
накоплены значительные клинические данные и проведен анализ результатов
многоцентровых исследований, позволяющий выделить наследственные тромбофилии в
самостоятельную группу причин невынашивания беременности. Особенно
неблагоприятно сочетание во время беременности генетических дефектов,
предрасполагающих к тромбозу и наличие дополнительных факторов риска тромбозов
или приобретенной тромбофилии (АФС и пр.). В таких случаях риск тромбозов и
тромбоэмболий значительно повышается».
Использование оральных контрацептивов ассоциировано с повышенным риском
церебральной ишемии OR = 3,95 (95 % ДИ 2,3–6,8). Относительный риск инсульта OR =
2,25 (95 % ДИ 1,2–4,4) для носительниц генотипа TT гена MTHFR, не принимающих ОК,
3,94 (95 % ДИ 2,3–6,8) для женщин, принимающих ОК, без генотипа TT MTHFR и OR =
8,87 (95 % ДИ 3,7–21,1) для носительниц генотипа TT гена MTHFR, принимающих ОК (при
сравнении группой женщин без генотипа TT гена MTHFR, не принимающих ОК).
Относительный риск инсульта у женщин, использующих ОК равен 2,6 (95 % ДИ 1,5–4,8)
по сравнению с неиспользующими ОК (при отсутствии замен в MTHFR, FII и FV).
Относительный риск инсульта у женщин, использующих ОК и имеющих одну из замен
MTHFR (C677T), FII (G20210A) и FV (G1691A) – 22,8 (95 % ДИ 4,5–116,0). Применение ОК
может повышать риск развития ишемического инсульта у женщин с наследственной
предрасположенностью к тромбозам. Тестирование на носительство этих замен до
назначения ОК представляется оправданным [4].
ОК повышают риск ишемического инсульта в 2 раза в первые 6–18 месяцев применения.
Приём ОК на фоне гипергомоцистеинемии повышает риск ишемического инсульта в 3,5
раза. Риск ишемического инсульта на фоне приёма ОК у женщин с мутацией G1691A в FV
выше в 13 раз. Риск ишемического инсульта на фоне приёма ОК у женщин с
гипергомоцистеинемией выше в 9 раз [5].
Список литературы
1. МЗ РФ от 27 ноября 2002 г. N 2510/11891-02-32 «Профилактика тромбоэмболии
легочной артерии в акушерской практике – генетические формы тромбофилии и
тромбозы».
2. Smith K. J. Should female relatives of factor V Leiden carriers be screened prior to oral
contraceptive use? A cost-effectiveness analysis / K. J. Smith [et al.] // Thromb. Haemost. –
2008. – Sep. 100 (3). – Р. 447–52.
3. Wu O. Screening for thrombophilia in high-risk situations: systematic review and
cost-effectiveness analysis. The Thrombosis : Risk and Economic Assessment of
Thrombophilia Screening (TREATS) study / О. Wu [et al.] // Health. Technol. Assess. – 2006.
– Apr. 10 (11). – Р. 1–110.
4. Pezzini A. Inherited thrombophilia and stratification of ischaemic stroke risk among users
of oral contraceptives / А. Pezzini [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2007. – Mar
78 (3). – Р. 271–6.
5. Martinelli I. Oral contraceptive use, thrombophilia and their interaction in young women
with ischemic stroke / I. Martinelli [et al.] // Haematologica. – 2006. – Jun. 91 (6). – Р.
844–7.
6. Spector E. B. Technical standards and guidelines : venous thromboembolism (Factor V
Leiden and prothrombin 20210G > A testing) : a disease-specific supplement to the
standards and guidelines for clinical genetics laboratories / Е. В. Spector [et al.] // Genet.
Med. – 2005. – Jul-Aug. 7 (6). – Р. 444–53.
7. Grody W. W. ACMG Factor V. Leiden Working Group / W. W. Grody [et al.] // American
College of Medical Genetics consensus statement on factor V Leiden mutation testing.
Genet Med. – 2001. – Vol. 3 (2). – Р. 139–48.
8. http://www.acmg.net/ StaticContent/StaticPages/Factor_V.pdf
9. http://www.dnadirect.com/web/providers/genetic-expertise/thrombophilia
10. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene∂=factor-v-leiden
THE DATA FOR MUTATION TESTING FII
(G20210A) AND FV (G1691A)
Y.V. Maximova1, V.Y. Ivas`ko1, O.V. Lisichenko1, V.N. Maximov 1,2
1
SEE HPE «Novosibirsk State Medical University Rushealth» (c. Novosibirsk)
2
SRI therapy SD RAMS (c. Novosibirsk)
The article gives the data for mutation testing FII (G20210A) or FV (G1691A), and the
recommendations on testing.
Keywords: coagulation factor V, blood curdling factor V, oral contraception
About authors:
Maximova Yulia Vladimirovna – doctor of medical sciences, professor, head of medical genetics
department SEE HPE «Novosibirsk State Medical University Rushealth», e-mail:
[email protected]
Ivas`ko Vladimir Yurjevich – student of pediatric department SEE HPE «Novosibirsk State
Medical University Rushealth», contact phone (383) 229-29-69
Lisichenko Olga Vladimirovna – candidate of medical sciences , assistant professor of medical
genetics department SEE HPE «Novosibirsk State Medical University Rushealth», contact
phone (383) 229-29-69
Maximov Vladimir Nikolaevich - doctor of medical sciences, leading scientific co-worker of
molecular-genetic researches laboratory SRI therapy SD RAMS, contact phone (383) 229-29-69
List of the Literature:
1. Letter MH RF from 27 November 2002. N 2510/11891-02-32 « Lung artery
thromboembolism prevention in obstetrics – thrombosis and thrombophilia genetic forms».
2. Smith K. J. Should female relatives of factor V Leiden carriers be screened prior to oral
contraceptive use? A cost-effectiveness analysis / K. J. Smith [et al.] // Thromb. Haemost. –
2008. – Sep. 100 (3). – Р. 447–52.
3. Wu O. Screening for thrombophilia in high-risk situations: systematic review and
cost-effectiveness analysis. The Thrombosis : Risk and Economic Assessment of
Thrombophilia Screening (TREATS) study / О. Wu [et al.] // Health. Technol. Assess. – 2006.
– Apr. 10 (11). – Р. 1–110.
4. Pezzini A. Inherited thrombophilia and stratification of ischaemic stroke risk among users
of oral contraceptives / А. Pezzini [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2007. – Mar
78 (3). – Р. 271–6.
5. Martinelli I. Oral contraceptive use, thrombophilia and their interaction in young women
with ischemic stroke / I. Martinelli [et al.] // Haematologica. – 2006. – Jun. 91 (6). – Р.
844–7.
6. Spector E. B. Technical standards and guidelines : venous thromboembolism (Factor V
Leiden and prothrombin 20210G > A testing) : a disease-specific supplement to the
standards and guidelines for clinical genetics laboratories / Е. В. Spector [et al.] // Genet.
7.
8.
9.
10.
Med. – 2005. – Jul-Aug. 7 (6). – Р. 444–53.
Grody W. W. ACMG Factor V. Leiden Working Group / W. W. Grody [et al.] // American
College of Medical Genetics consensus statement on factor V Leiden mutation testing.
Genet Med. – 2001. – Vol. 3 (2). – Р. 139–48.
http://www.acmg.net/ StaticContent/StaticPages/Factor_V.pdf
http://www.dnadirect.com/web/providers/genetic-expertise/thrombophilia
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene∂=factor-v-leiden