Сепсис-ассоциированная гиперлактатемия Mercedes Garcia

Сепсис-ассоциированная гиперлактатемия
Mercedes Garcia-Alvarez, Paul Marik and Rinaldo Bellomo
Абстракт
Существует множество подтверждений, что при сепсисе и септическом шоке
развивается гиперлактатемия (сепсис-ассоциированная гиперлактатемия (SAHL)).
Врачи придают ей большое значение, т.к. она является независимым сильным
предиктором смерти и позволяет выявить пациентов очень высокого риска. Кроме
того, она указывает на тканевую гипоксию, и недавно это стало доминирующей
парадигмой. Сепсис-ассоциированная гиперлактатемия означает наличие
«кислородного долга» или «гипоперфузии», что ведет к анаэробному гликолизу и
увеличению синтеза лактата. Согласно такой интерпретации SAHL, в качестве
лечения был предложен ряд процедур, увеличивающих доставку кислорода. Для
контроля адекватности реанимационных мероприятий и характера реакции в
начале лечения можно было использовать уровень лактата. Тем не менее, это
очень противоречивый подход. В настоящее время считается, что гипоксия или
анаэробный гликолиз – отнюдь не единственные причины SAHL. Судя по данным
экспериментальных и клинических исследований, увеличение анаэробного
гликолиза вследствие реакции на стресс (адренергическая стимуляция) более
логично для гиперлактатемии. Кроме того, новые данные подтверждают, что
интенсификация окислительных процессов во время SAHL может положительно
повлиять на биоэнергетику организма. В этом случае выделение лактата
наилучшим образом соответствует понятию «адаптивность» и напрямую зависит
от увеличения степени тяжести заболевания. Такое понимание гиперлактатемии
должно быть известно врачам, т.к. это поможет не только наблюдать септических
пациентов в соответствии с биологическими принципами, но и судить о
концентрации лактата, руководствуясь новыми сведениями.
Введение
Тяжелый сепсис и септический шок - серьезная глобальная проблема
здравоохранения и критически больных пациентов. Для лечения сепсиса
рекомендуется обнаружить вероятный очаг и возбудителей инфекции, назначить
соответствующие антибиотики, по возможности дренировать область заражения и
начать раннее, агрессивное восстановление гемодинамики. Диагноз «сепсис»
основан на данных клинических и лабораторных исследований. Среди них –
сепсис-ассоциированная гиперлактатемия (SAHL), которая позволяет выявить
пациентов с «криптическим» шоком, требующим срочного, целенаправленного
лечения.
На самом деле, SAHL – довольно распространенное отклонение, уровень
лактата у некоторых пациентов может быть выше 15,0 ммоль/л. Тем не менее, в
модель оценки риска у взрослых пациентов с септическим шоком недавно
включили уровень лактата в крови, т.к. этот надежный биологический маркер
позволяет определить степень тяжести заболевания. С повышением летальности
связана даже относительная гиперлактатемия (концентрации лактата в крови>
0,75 ммоль/л).
Считается, что повышенная концентрация лактата при сепсисе часто
указывает на гипоксию тканей и/или кислородный долг, вызванный
гипоперфузией. Поэтому, учитывая данную парадигму, SAHL связывают с
анаэробным гликолизом, возникающим в результате гипоксии. Гипоксия, согласно
широко распространенному мнению, является одной из ведущих причин отказа
органов и смерти. В связи с этим, для определения адекватности
доставки кислорода и обнаружения обширной тканевой гипоксии было
предложено учитывать колебания концентрации лактата (так называемый
«клиренс») во время лечения септических пациентов.
Однако, несмотря на новые данные, источник, биохимические свойства,
удаление и функции лактата при сепсисе остаются неясными. Кроме того,
непонятно, что же такое сепсис-ассоциированная гиперлактатемия: является ли
она неадекватной или защитной реакцией организма. Как и глюкоза, лактат –
многофункциональный метаболит, который играет важную роль почти во всех
энергетических процессах, однако его функции и патогенез не изучены до конца.
В данном клиническом обзоре мы рассмотрим ключевые аспекты сепсисассоциированной лактатемии (SAHL) и объясним, почему его нельзя считать
только маркером тканевой гипоксии, кислородного долга или анаэробного
гликолиза. Мы докажем, что лактат - промежуточный продукт аэробного
гликолиза, который, скорее всего, выделяется в результате ускорения данного
процесса и реакции на стресс. При сепсисе лактат может ассоциироваться с
тканевой гипоксией, но не иметь отношения к кислородному долгу и расчету
доставки кислорода. Он может быть важным источником энергии и положительно
влиять на выживаемость септических пациентов.
Нормальный метаболизм лактата
Выделение
Суточная норма лактата, который ежедневно образуется у человека в спокойном
состоянии, составляет примерно 20 ммоль/кг/день (от 0,9 до 1,0 ммоль/кг/час).
Различные клетки выделяют лактат, но, если рассматривать отдельные органы
или ткани, его точный баланс (производство-использование) неизвестен. Клиренс
лактата во время расщепления молочнокислого натрия варьируется от 800 до
1800 мл/мин. Это значит, что каждые 3 или 4 минуты весь лактат может выйти из
кровотока, таким образом, в час фильтруется от 60 до 120 ммоль молочной
кислоты (концентрация 1 - 2 ммоль/л). Лактат образуется из пирувата в качестве
конечного продукта анаэробного гликолиза. Фермент лактатдегидрогеназа (ЛДГ)
способствует образованию молочной кислоты, нормальное соотношение лактата
и пирувата приблизительно 10:1. Следовательно, если количество пирувата
растет, то же самое происходит с лактатом. Важно отметить, что образование
лактата из пирувата сопровождается восстановлением NAD+, основного
акцептора электронов во время гликолиза, и гликолитическим ресинтезом АТФ.
Без эффективных механизмов превращения NAD+ в NADH, гликолиз не может
произойти.
Удаление
Утилизация лактата происходит в печени и почках, где он участвует в процессах
окисления и глюкогенеза.
Глюконеогенез
Цикл Кори - совокупность биохимических ферментативных процессов транспорта
лактата из мышц в печень, и дальнейшего синтеза глюкозы из лактата,
катализируемое ферментами глюконеогенеза. У людей лактат является самым
главным глюконеогенным предшественником и основным источником глюкозы.
Большая часть молочной кислоты, циркулирующей в крови, захватывается
гепатоцитами, в почках окисляется около 30% лактата. Вклад почек в синтез
глюкозы составляет 50%.
Окисление
Превращение лактата в глюкозу происходит в результате работы цикла Кори и
посредством окисления пирувата или лимонной кислоты. В состоянии покоя
утилизируется примерно 50%, а во время тренировки 75-80% лактата. Поэтому,
можно предположить, что во время стресса лактат является биоэнергетическим
топливом и может участвовать как в синтезе, так и утилизации глюкозы. У людей
такой окислительный путь протекает в скелетных мышцах, где одновременно
происходят процессы поглощения и выделения лактата. Гиперлактатемия может
заставить мышцы не выделять, а поглощать лактат путем окисления.
Предполагалось, что компартментализация миоцитов (с компартментами глюкозы
и кислорода) – наиболее логичное объяснение процесса одновременного
выделения и поглощения лактата мышцами. Считается, что компартмент глюкозы
(вероятно, в миофибриллах) связан с гликогенолизом / гликолизом и выделением
лактата. За поглощение / окисление лактата отвечает компартмент кислорода
(вероятно, в митохондриях). Согласно гипотезе о «внутриклеточном переносе
лактата», его гликолиз (в цитозоли) и окисление (в митохондриях) происходят в
одной и той же клетке.
Вопреки прежним убеждениям, лактат находится не только в цитозоли,
последние данные явно указывают на то, что он, благодаря транспортным белкам
монокарбоксилатам (МСТ), может транспортироваться через мембрану
митохондрий, где окисляется до пирувата с помощью митохондриального лактатокисляющего комплекса (mLOC). Данный комплекс состоит из митохондриальной
ЛДГ, трансмембранного гликопротеина CD147, сопровождающего белоктранспортер монокарбоновых кислот 1 типа (МКТ1), и цитохромоксидазы. По
данным иммунопреципитации, конфокальной лазерной сканирующей микроскопии
(КЛСМ) и Вестерн-блоттинга клеточных субфракций, комплекс mLOC
локализуется во внутренней мембране митохондрий. В связи с небольшой
концентрацией, лактат легко проникает в митохондрии, где окисляется в пируват.
Затем, из межмембранного пространства, в котором содержится mLOC, пируват
попадает в матрикс митохондрий и окисляется в цикле трикарбоновых кислот
(Цикл Кребса). Лактат активирует MCT1 или mLOC через положительную
обратную связь. Повышение концентрации белков – транспортеров на
мембране митохондрий позволяет более эффективно переносить лактат внутри
клетки. Движение молочной кислоты между клетками и межклеточным веществом
происходит благодаря существованию механизма межклеточного лактатного
шунта (cell-cell lactate shuttle) (Рисунок 1).
Использование лактата во время стресса
Сердце поглощает и окисляет лактат. Однако во время тренировок, βадренергической стимуляции, повышенной постнагрузки, учащенного пульса и
шока миокард потребляет молочную кислоту более интенсивно. При
гиперлактатемии лактат может составлять до 60% окислительного субстрата,
превышая уровень глюкозы (источник пирувата). За счет его окисления
реализуются основные энергетические потребности сердца во время шока. Лактат
способствовал увеличению сердечного выброса у свиней и положительно
повлиял на функции сердца у пациентов с острой сердечной недостаточностью,
кардиогенным или септическим шоком. В анимальных моделях недостаточное
количество
лактата
вело
к
сердечнососудистой
недостаточности
и
преждевременной смерти. Когда метаболические потребности человеческого
мозга возрастают, он тоже потребляет лактат. В базальных условиях лактат
обеспечивает 7%, а во время физических нагрузок – 25% энергии. В здоровом
мозге с нормальным кровообращением нейроны окисляют лактат или астроциты
превращают его в гликоген. При гиперлактатемии роль лактата, как источника
энергии, возрастает. Во время экспериментальной инсулиновой гипогликемии он
является основным энергоресурсом и окисляется в мозге. В научной литературе
существует понятие «транспорт лактата из астроцитов в нейроны»: лактат,
выделившийся астроцитами в результате гликолиза, транспортируется в соседние
нейроны, преобразуется в пируват и окисляется в цикле трикарбоновых
кислот.
Почему гипоксия тканей доминирует до сих пор?
О болезни лактоацидоза стало известно несколько десятилетий назад. Хакаби и
Вейл предположили, что во время экспериментального и клинического шока
повышенный уровень лактата в крови указывает на дефицит кислорода и степень
тяжести травмы. Согласно широко распространенному мнению, лактоацидоз и
тканевая гипоксия развивались в результате «кислородного долга», когда
организм пациентов в критическом состоянии получал недостаточно кислорода.
Кроме того, классическая трактовка говорит о молочнокислом ацидозе типа А,
когда молочная кислота выделяется вследствие анаэробного гликолиза и
неадекватной доставки кислорода, и лактатацидозе типа Б, когда результатом
появления молочной кислоты является не анаэробный гликолиз, а плохой
клиренс, злокачественные опухоли или лекарственные препараты. Считается, что
у пациентов в критическом состоянии с явными или скрытыми нарушениями
кровообращения молочнокислый ацидоз типа А вызывает повышение
концентрации лактата. Считается, что она указывает на анаэробный гликолиз и
гипоксию тканей. Поэтому пациентам, у которых наблюдается повышенный
уровень лактата в крови, необходима оптимизация доставки кислорода.
Источник лактата при сепсисе
Физиологический источник лактата при сепсисе до сих пор остается предметом
исследований и дискуссий. Согласно последним данным, у сепсисассоциированной гиперлактатемии (SAHL) могут быть и иные, не гипоксические
причины.
Исследования на человеке часто пытались продемонстрировать
взаимосвязь гиперлактатемии и признаков гипоксии тканей или других нарушений
клеточной оксигенации (перенос / экстракция кислорода; таблица 1),
но
безуспешно
Гипоксия тканей
С помощью прерывистой и непрерывной нормобарической гипоксии, Бекштегерс и
коллеги измерили парциальное давление кислорода (РО2) в бицепсе у 70 больных
из 3 разных групп (сепсис, локализованная инфекция, кардиогенный шок). Во 2 и 3
группе давление было нормальным, а в 1 – повышенным (до 50 мм рт.ст. в
случаях тяжелого сепсиса). Связи между уровнем содержания молочной кислоты
в сыворотке крови и РО2 не было. Даже у пациентов, находящихся в
гиподинамической фазе септического шока, РО2 было не ниже 30 мм рт.ст.
Учитывая, что в норме данный показатель составляет 15 - 30 мм рт.ст.,
трудно поверить, что сепсис-ассоциированную гиперлактатемию (SAHL)
инициировала именно мышечная гипоксия.
Изучая пациентов с тяжелым сепсисом и здоровых добровольцев, Сэир и
коллеги сравнили показания РО2 в мышцах предплечья и под кожей. Они
обнаружили, что, несмотря на среднюю концентрацию лактата 2,8 ± 0,4 ммоль / л
в плазме крови, в группе септических пациентов наблюдалась повышенная
оксигенация мышечной ткани. Исследователи применили плетизмографию, чтобы
оценить кровоток в предплечье у пациентов. Однако в группах данный анализ не
показал каких-либо статистических различий. Недавно, Леви и коллеги
использовали технику микродиализа, чтобы измерить РО2 в четырехглавой
мышце бедра пациентов с септическим шоком. Ученые обнаружили, что у всех
пациентов, несмотря на повышенную концентрацию лактата на момент
исследования (4,0 ± 2,1 ммоль / л), данный параметр был больше 36 мм рт.ст.,
Гипоксия во время SAHL наблюдалась только в мышечной ткани. Судя по
данным анимальных моделей, РО2 кишечника и слизистой мочевого пузыря также
увеличивается во время сепсиса. С помощью fluoromisonidazole (маркер гипоксии)
Хотчкисс и Карл оценивали адекватность клеточной оксигенации при сепсисе.
Несмотря на увеличение концентрации лактата у животных с сепсисом и без,
исследователи не нашли доказательства клеточной гипоксии в мышцах
(икроножная, диафрагма), сердце, легких и головном мозге. Изучая животных с
сепсисом, Регейра и коллеги показали, что, несмотря на двукратное увеличение
концентрации лактата, индуцируемый гипоксией фактор-1α (HIF) не был выражен
в скелетных мышцах, сердце, поджелудочной железе, легких или почках. Кроме
того, они обнаружили, что дыхание митохондрий скелетных мышц и
изолированных митохондрий печени было нормальным.
У пациентов с шоком (септический, геморрагический или кардиогенный)
измерили концентрацию мРНК HIF-1α и сравнили с контрольной группой.
В первом случае (пациенты с шоком) отмечалась повышенная концентрация
мРНК HIF-1α. Однако между выделением HIF-1α, уровнем лактата, результатами
или тканевой оксигенацией не удалось обнаружить какой-либо связи.
Опдам и Белломо отмечали, что у пациентов с септическим шоком легкие
выделяют значительное количество лактата. Трудно поверить, что гипоперфузия,
гипоксия тканей или анаэробный метаболизм биологически возможны в данном
органе, т.к. легкие получают достаточно кислорода и хорошо снабжаются кровью.
Дисфункция митохондрий
Ученые предположили, что дисфункция митохондрий на фоне высокого РО2,
вероятно, может объяснить развитие SAHL. Чувствительными индикаторами,
которые могут указывать на какие-либо нарушения функции митохондрий,
являются богатые энергией фосфаты, например АТФ, фосфокреатин (PCr) и
внутриклеточный рН. Мышечный метаболизм в анимальных моделях оценивали с
помощью 31 P ЯМР спектроскопии. Однако никаких существенных изменений не
было обнаружено (АТФ – нормальный и PCr – пониженный). Более того, ни одно
исследование не выявило понижения внутриклеточного рН.
Изучая животных с сепсисом, Алемдари и коллеги отмечали, что мышечные
показатели АТФ и PCr не изменились. Но, в тоже время, концентрация лактата в
септической группе была больше по сравнению с контрольной. Брили и коллеги
провели биопсию скелетных мышц, чтобы сравнить концентрацию АТФ с
показателями контрольной группы. У мертвых пациентов АТФ было ниже, чем у
живых, однако, сравнивая выживших, исследователи обнаружили более высокую
концентрацию АТФ у септических пациентов по сравнению с контрольной группой.
Пируватдегидрогеназа
Пируватдегидрогеназный комплекс (PDH) это фермент митохондрий, который
регулирует превращение пирувата в ацетил-коэнзим А (ацетил-КоА). Сообщалось,
что во время сепсиса функция PDH нарушается, и это тоже может инициировать
сепсис-ассоциированную гиперлактатемию. Однако применив радиоизотопный
метод, исследователи выявили не уменьшение, а увеличение активности PDH и
ускорение окислительного метаболизма у септических пациентов. На ранних
стадиях сепсиса у животных также не отмечалось угнетение PDH. На фоне
воспалительного процесса ингибирование данного фермента начиналось через 24
часа, что, вероятно, вызывала активная киназа пируватдегидрогеназы
(фосфорилирует PDH, ограничивая превращение пирувата в ацетил-КоА).
Если подобные процессы протекают в организме человека, то у септических
пациентов будет накапливаться пируват. Он вызовет повышение концентрации
лактата, причем развитие гипоксии тканей будет необязательно.
К тому же, дихлорацетат (DCA), препарат, который стимулирует
PDH, снижает уровень лактата у пациентов с сепсисом и увеличивает скорость
окисления пирувата, не влияя на тканевый РО2. Многочисленные исследования
показали, что DCA уменьшает внутриклеточную концентрацию лактата и обладает
дозозависимым эффектом. Учитывая, что DCA не влияет на оксигенацию тканей,
можно предположить развитие SAHL..
Дисбаланс DO2-VO2
Дисбаланс между уровнем доставки (DO2) и потреблением кислорода (VO2),
тоже, вероятно, мог быть причиной SAHL. Поэтому содержание лактата в крови
проверяли с учетом показателей тканевой перфузии / оксигенации (сердечный
индекс, DO2, VO2, соотношение экстракции кислорода (O2ER) к сатурации
смешанной венозной крови (cSvO2 / SvO2)).
Исследуя пациентов в ОРИТ (в том числе с сепсисом), Ронко и коллеги
попытались определить критический DO2, у пациентов в критическом состоянии.
Концентрация лактата в артериальной крови была повышенной, но это не было
связано со снижением DO2 или нарушением экстракции кислорода O2ER.
Несмотря на то, что концентрация лактата у этих пациентов составляла 4,2 ± 3,2
ммоль / л, базовый DO2 был примерно в 3 раза выше критического. Он не зависел
от содержания лактата в артериальной крови. Также, исследователи обнаружили,
что у септических пациентов, независимо от концентрации лактата в плазме,
соотношение DO2 / VO2 не имело клинической разницы. Эти результаты
подтвердили Мира и коллеги, изучив пациентов с тяжелым сепсисом и SAHL.
Астиз и коллеги также не смогли выявить связь между критическим DO2 или
SvO2 и концентрацией лактата (среднее значение 5,3 ± 0,5 ммоль / л), не получив
результата даже после анализа септических пациентов, умерших впоследствии.
Повышенная концентрация артериального лактата наблюдалась в широком
диапазоне значений DO2 / SvO2 (Рисунок 2).
Предполагается, что уровень доставки кислорода у септических пациентов
увеличивается из-за того, что сепсис - гиперметаболическое состояние, ему
подвержены больные с нарушением DO2 и повышенной концентрацией лактата.
Однако в целом потребление кислорода и энергозатраты септических пациентов
сопоставимы с показателями здоровых людей, с той лишь разницей, что расход
энергии уменьшается по мере увеличения тяжести заболевания. Таким образом,
рост DO2 при сепсисе не обязателен. Более того, интенсификация доставки
кислорода в отсутствие кислородного долга, вероятно, может навредить пациенту.
Хейс и коллеги провели рандомизированное контролируемое исследование,
разделив пациентов на 2 группы: 1 - супранормальный уровень доставки
кислорода и 2 - стандартная терапия. Несмотря на значительное увеличение
доставки кислорода в первой группе, его потребление осталось прежним, а
летальность заметно выросла. Также, по данным Марика и Сиббальда,
переливание крови никак не повлияло на потребление кислорода или
концентрацию лактата у пациентов с SAHL.
Наконец,
недавно
проведенное
рандомизированное
клиническое
исследование, изучающее влияние инфузии эсмолола у пациентов с септическим
шоком, дало поразительный результат. Несмотря на то, что эсмолол снижал DO2
(P <0,001), он, по сравнению с плацебо, значительно уменьшал SAHL (P = 0,006).
Если гиперлактатемию вызывает плохая перфузия / оксигенация, то справиться с
ней поможет системная или локальная супранормальная доставка кислорода; в
данном случае все было наоборот. Такой результат не смогло повторить ни одно
исследование. Очевидно, что учитывая вышеприведенные наблюдения, SAHL –
не следствие кислородного долга и стоит рассмотреть другие версии.
Альтернативные трактовки сепсис-ассоциированной гиперлактатемии
Роль адренорецепторов при аэробном гликолизе
При сепсисе воспалительные процессы ускоряют аэробный гликолиз, поэтому,
согласно новому предположению, это тоже может инициировать SAHL. Таким
образом, гиперлактатемия это не реакция на неадекватную клеточную
оксигенацию, а нарушение
метаболизма.
Это происходит, если скорость
углеводного обмена превышает окислительно-восстановительный потенциал
митохондрий. Утилизация глюкозы с образованием пирувата интенсифицируется.
Следовательно, не весь пируват успевает превратиться в ацетил-КоА.
Увеличение его концентрации ведет к повышению лактата. Однако эта простая и
логичная теория нуждается в проверке.
Во-первых, анализ мРНК у септических пациентов показал, что гликолиз и
метаболизм лактата вызвали повышенную экспрессию генов мембранных
ферментов и транспортеров, таких как транспортер глюкозы первого типа (GLUT1), гексокиназа-3, пируваткиназа (PKM2), субъединицы ЛДГ и MCT4 (данные не
опубликованы).
Во-вторых, при тяжелом сепсисе интенсификация метаболизма глюкозы и
лактата подтверждается методами изотопного разбавления. Также, на данный
процесс влияет устойчивость к инсулину. Повышенное выделение лактата ведет к
гиперлактатемии, к такому выводу пришли Ревелли и коллеги, изучая кинетику
лактата у пациентов с тяжелым сепсисом.
Активность протеолитических ферментов в скелетных мышцах и
катаболизм белка (сепсис-индуцированный мышечный протеолиз) также повлияли
на увеличение концентрации пирувата. Произошло выделение аминокислот
(аланин), которые под действием фермента аланинаминотрансферазы сначала
преобразовались в пируват, а затем лактат.
Эндогенные / экзогенные катехоламины сильно коррелируют с
гиперлактатемией. Стимулируя β2-рецепторы, они повышают активность Na+/K+АТФазы. Исследования животных и человека показывают, что образование
лактата и функции Na+/K+-АТФазы растут под действием адреналина. Леви и
коллеги подтвердили данное наблюдение, применив селективную β2-блокаду и
микродиализ мышцы в модели эндотоксического шока. Если бетаадренорецепторы влияют на клинические показатели SAHL то, логично будет
предположить, что они уменьшают уровень доставки кислорода и концентрацию
лактата у людей и животных. Однако подтвердить или опровергнуть эту гипотезу
пока не удалось.
Существуют логичные, биохимические данные, показывающие роль
адренергетиков в увеличении уровня лактата. Адреналин стимулирует синтез
цАМФ, гликогенолиз, гликолиз с выделением АТФ, и активирует Na+ / K+ АТФазу.
Появляется АДФ, которую стимулирует фосфофруктокиназа. Гликолиз снова
активизируется и, следовательно, пирувата выделяется больше, чем лактата
(фигура 3).
Влияние Na+ / K+ АТФазы подтвердили Леви и коллеги, показав, что уабаин
полностью ингибирует выделение лактата. Адреналиновая стимуляция гликолиза
и повышение концентрации лактата улучшает прогноз для пациентов с шоком и
может рассматриваться как адаптивный ответ организма.
Откуда выделяется лактат?
Источник лактата при сепсисе малоизвестен. Чтобы измерить уровень молочной
кислоты в жизненно важных органах, необходимо провести инвазивную
катетеризацию крупных вен (почечной, печеночной, воротной, бедренной,
яремной, легочной) и определить роль конкретного органа (выделяет или
потребляет лактат).
Экспериментальные модели показали, что легкие являются основным
источником молочной кислоты. Действительно, в условиях эндотоксемии они не
поглощали, а выделяли лактат. При этом уровень молочной кислоты в мышцах и
печени был нейтральным, а кишечник и почки потребляли лактат до и после
эндотоксемии. По данным исследований, уровень лактата в кишечнике и почках
тесно коррелирует с потреблением кислорода (VO2), выступая в качестве
обязательного дополнительного окислительного субстрата при стрессе.
Как и в анимальных моделях, легкие являются основным источником
лактата у пациентов с септическим шоком, выделяя его со скоростью 55,4 ммоль /
час (вероятное отклонение диапазона 24,3 - 217,6). С помощью непрерывной
инфузии изотопов лактата и пирувата, можно определить, что легкие
одновременно поглощают и выделяют лактат, адреналин стимулирует
преобразование пирувата в лактат, который затем попадает системный кровоток.
В результате микродиализа при септическом шоке Леви и коллеги
обнаружили, что в мышцах концентрация лактата и пирувата выше, чем в
артериях (40% от общего объема). Поэтому, мышцы тоже могут играть важную
роль в выделении молочной кислоты.
Де Бэкер и коллеги показали, что даже на фоне очень высокой
концентрации лактата в артериях, внутренние органы - нетипичный источник
молочной кислоты. Во время сепсиса они не выделяют, а поглощают ее.
Несмотря на отсутствие специальных исследований, считается, что мозг основной потребитель лактата. Это подтверждается данными тяжелобольных
пациентов с и без гиперлактатемии, которые перенесли трансплантацию печени.
Во время сепсиса сердце меняет метаболический субстрат. Оно использует
лактат вместо свободных жирных кислот и, таким образом, удаляет его.
Если во время сепсиса внутренние органы потребляют лактат, в мышцах
нет гипоксии, сердце и мозг используют лактат во время стресса, в почках идет
цикл Кори, а легкие выделяют лактат, трудно представить орган, в котором
анаэробный гликолиз, отвечающий за выделение лактата, протекает на фоне
гипоксии и недостаточной перфузии.
Меченые экзогенные исследования септических пациентов показывают, что
в основном, (50-60%), лактат выделяется в результате окислительных процессов,
протекающих в клетках. Следовательно, гиперлактатемия это адаптивный,
защитный процесс, а окисление лактата - дополнительный источник энергии. Не
смотря на это, в плазме остается около 30% лактата, который становится
субстратом для синтеза гликогена в печени и почках. Таким образом, в условиях
стресса, лактат является дополнительным источником энергии и глюкозы.
Понятие «клиренс лактата»
В 2004 году Нгуен и коллеги сообщили, что «клиренс лактата», определяемый как
процентное снижение уровня молочной кислоты спустя 6 часов после
госпитализации, является независимым предиктором смерти. Ученые сделали
вывод, что клиренс лактата способен указывать на развитие обширной тканевой
гипоксии, поэтому своевременная терапия может улучшить прогноз для
пациентов. После, понятие «клиренс лактата» стало широко распространенным.
Джонс и коллеги расширили концепцию целенаправленной реанимации при
сепсисе. Теперь требовалось достичь хотя бы 10% клиренса, чтобы восстановить
доставку кислорода к тканям. Тем не менее, взаимосвязь кислородного долга и
клиренса молочной кислоты пока не доказана. Согласно последним
рекомендациям кампании «Пережить сепсис», реанимация пациентов
предполагает нормализацию уровня лактата, как маркера тканевой гипоперфузии.
В данном случае, «клиренс лактата» трактуется несколько расплывчато, не
стоит его использовать во время реанимации септических пациентов, чтобы
определить уровень доставки кислорода или дополнительные меры лечения
(нормализация уровня лактата). Кроме того, с точки зрения науки и
фармакокинетики, термин «клиренс» неприменим к молочной кислоте. Клиренс
это скорость удаления вещества за единицу времени, как правило, он выражается
в миллилитрах в минуту. При сепсис-ассоциированной гиперлактатемии
практически невозможно определить с чем именно (повышенная элиминация,
пониженное выделение, инфузионная терапия или все вместе) связана скорость /
снижение концентрации лактата. Кроме того, повышенный расход лактата у
септических пациентов скрывает его интенсивное выделение, следовательно,
нормальный уровень молочной кислоты не обязательно связан с адекватным
метаболизмом.
Аргумент в пользу тканевой гипоксии
В данном обзоре мы привели веские аргументы в пользу SAHL как
«адренергической / метаболической / энергетической оптимизации» и
раскритиковали теорию «дизоксии / тканевой гипоксии / гипоперфузии /
анаэробного гликолиза». Мы приняли эту версию, т.к. чувствовали, что
традиционные взгляды доминировали слишком долго и перемены просто
необходимы. Однако есть множество доказательств, что тканевая гипоксия –
основная причина гиперлактатемии. Во-первых, это данные экспериментальных
исследований человека, изучающих доставку и потребление кислорода при
гиперлактатемии. Они приводят серьезные аргументы в пользу лактата, как
маркера дизоксии. Во-вторых, исследования, которые изучали соотношение
лактат / пируват, показали, что оно увеличивается во время сепсиса. Это еще
одно подтверждение тканевой гипоксии, которая может развиться при SAHL. Втретьих, более поздние работы подчеркивали важность микроциркуляции при
сепсисе. Она была серьезно нарушена, были области с очень быстрым,
медленным или практически нулевым кровотоком. Логично, что на клеточном
уровне это ухудшало доставку кислорода, следовательно, теория тканевой
гипоксии может конкурировать с вышеуказанными теориями метаболизма.
Вывод
Развитие гиперлактатемии типично для септических пациентов. Она указывает на
степень тяжести заболевания и является предиктором смерти. В данном обзоре,
мы подвергли критике теорию, утверждающую, что SAHL указывает на
кислородный долг, гипоперфузию, тканевую гипоксию или «анаэробный гликолиз.
Мы доказали, что причиной гиперлактатемии могут быть нарушения метаболизма.
Это не противоречит никаким эмпирическим наблюдениям. Гиперлактатемия не
только отражает степень тяжести заболевания, но и реакцию организма на стресс
(выделение адреналина). Если наша теория верна, то гиперлактатемия – это
эквивалент клеточной лихорадки, которая показывает основные изменения
многочисленных обменных процессов. Лактат является основным источником
энергии во время стресса, он может быть использован как важный окислительный
субстрат и источник глюкозы. Гемодинамика, вероятно, прямо не влияет на
лактат. Кроме того, уровень лактата не обязательно указывает на необходимость
более интенсивной доставки кислорода, т.к. кислородный долг может
отсутствовать. Но, если верна теория о тканевой гипоксии, то клинические
последствия гиперлактатемии могут быть очень разнообразными. Возможно,
верны обе теории. Они, скорее всего, могут проявляться отдельно или
одновременно, в зависимости от степени тяжести заболевания, генетической
предрасположенности и хирургических процедур, перенесенных пациентом. На
данном этапе исследований невозможно достичь более глубокого понимания
функций лактата. Поэтому, врачи пока не должны руководствоваться нашими
выводами.