Современные аспекты лечения ХСН : место β

Современные аспекты лечения
ХСН : место β-блокаторов
Новые возможности в решении вечных
клинических проблем
Арутюнов Г П
Российский Национальный исследовательский
медицинский университет им. Н.И. Пирогова
13 11 2014 г
Раскрытие информации о потенциальном конфликте интересов
Арутюнов Григорий Павлович – профессор, д.м.н. заведующий кафедрой
терапии ГБОУ ВПО «РНИМУ Минздрава им Н.И. Пирогова»,
Лауреат Государственной Премии.
Президент Евразийского общества терапевтов
Вице-Президент Российского Научного общества терапевтов.
Председатель Президиума ОССН.
Ответственный секретарь журналов “Сердце”, “Сердечная
недостаточность”
Зам. Главного Редактора журнала”Клиническая нефрология”
Член редколлегии Eur J Intern Med
ФИНАНСОВАЯ ИНФОРМАЦИЯ:
АстраЗенека Сервье MSD, Никомед, Берлин Хеми,
Научные гранты/клинические
исследования:
Новартис, Санофи
Лектор:
Новартис, АстраЗенека Сервье MSD, Никомед, Акрихин
,TEVA, Новартис Санофи Такеда, Рикардати, Берлин -
Член научного
(консультативного) совета:
ВНОК , ОССН, РНМТО , ESC
Представленные материалы содержат сведения только о зарегистрированных в
России показаниях к применению препаратов
Стандартизированные по возрасту уровни госпитализации
Национальное исследование выписок из стационара, 1979–2004
1200
в связи с СН.
2-х кратное увеличение за 25 лет
1000
На 100 тыс.
800
600
400
200
Годы
0
1979
1984
1я
1989 Мужчины,
1994
1999
2004
Мужчины, 2я
Женщины, 1я
Женщины, 2я
3
Fang J et al. JACC
2008; 52: 428-434.
Снижение риска смерти при комбинированном применении
нейрогормональных модуляторов - данные РКИ
SOLVD-T
1991
1 – годичная смертность (%)
20
15.7
*
12.4
15
CIBIS 2
1999
EMPHASIS-HF
2011
13.2
*
8.8
10
8.7
*
6.5
-59%
5
0
ДИУР
ДИГ
ДИУР
ДИГ
ИАПФ
ДИУР
ДИГ
ИАПФ
ДИУР
ДИГ
ИАПФ
БАБ
ДИУР
ДИГ
ИАПФ
БАБ
ДИУР
ДИГ
ИАПФ
БАБ
АА
4
ИАПФ (при непереносимости – АРА) I- IV ФК
Алгоритм лечения ХСН
cо сниженной ФВ ЛЖ < 40%
Добавить БАБ* и АМКР II-IV ФК
+
диуретики (для устранения симптомов застоя)
Модификация ОССН -2012 (Проект)
Да
Все равно ХСН II-IV ?
Нет
ФВЛЖ< 35%?
Да
Нет
СР с ЧСС> 70?
Да
Добавить Ивабрадин
МА
Добавить дигоксин
Все равно ХСН II-IV и ФВЛЖ < 35% ?
Да
Нет
QRS > 150 мс или > 120 мс +БЛНПГ
QRS > 130 мс?
Да
Нет
Добавить СРТ+ИКД
Добавить ИКД
Все равно ХСН II-IV ?
Да
Дигоксин или ИДНТ+ гидралазин**
ИЛЖ и/или трансплантация
** = эффективно у черной расы
Нет
Не требуется дополнительного лечения
Проводится мультидисциплинарное воздействие
С целью улучшения ведения и прогноза больных с
ХСН
5
Препараты для лечения ХСН c ФВЛЖ < 40 (35%) (проект 2012)
Доказавшие способность к снижению смертности
и заболеваемости именно при ХСН
Применяемые у всех больных
ИАПФ (I A)
При непереносимости и НЯ
АРА (IIa А)
БАБ (I A)
При непереносимости
и СР>70 Ивабрадин (IIа С)
Не влияющие на прогноз при ХСН
улучшающие симптоматику в определенных
клинических ситуациях
Применяемые в определенных
клинических ситуациях
Диуретики (I С)
кордарон (соталол?) при ЖНРС
БМКК IIb B
При застойных явлениях > II ФК ХСН
Для контроля АД
Ивабрадин (IIa B)
В/в железо IIa B
При СР и
ЧСС > 70
При Hb < 12 г/л
Сердечные гликозиды
Статины (при ИБС) IIb а
при мерцательной аритмии (I С),
при синусовом ритме (IIa B)
Аспирин II b B
3Ω ПНЖК (II а B)
при ПИК или ФВ <35%
АМКР (IA)
Антиаритмики II b A
OКС < 8 недель
Оральные Антикоагулянты (I A)
Цитопротекторы IIа B
(триметазидин)
при МА или внутрисердечном тромбозе
При ишемической этиологии
Гепарин или НМГ (IIa A)
ПВД
(нитраты+гидралазин)
IIb B
При венозных тромбозах
(+) инотропные средства IIb B
Гипотония , ОДСН
6
ЭПОХА - ХСН
Относительный риск развития ХСН по критериям
одышка + сердцебиение + утомляемость [II – IV ФК]
8
Распространенность
ХСН II-IV в России
составила 8 миллионов
7,07
5,98
3,26
4
2,89
3,85
3,19
0,2
0
АГ
ХИБС
ОИМ
РПС
ОНМК
СД
Н/И
Симптомы и признаки, типичные для
сердечной недостаточности
Симптомы
Признаки
Симптомы
Признаки
Менее типичные
Менее специфичные
Типичные
Более специфичные
Ночной кашель
Одышка
Повышение давления в
яремных венах
Периферический отек
(лодыжки, крестец,
мошонка)
Свистящее дыхание
Крепитация в легких при
аускультации
Прибавка массы тела
(>2 кг за неделю)
Уменьшение поступления
воздуха и тупой звук при
перкуссии над базальными
отделами легких
(плевральный выпот)
Чувство распирания
Неправильный пульс
Потеря аппетита
Тахипноэ (>16
дыханий/мин)
Спутанность сознания
(особенно у пожилых)
Гепатомегалия
Депрессия
Асцит
Сердцебиение
Истощение (кахексия)
Ортопноэ
Гепатоюгулярный
рефлюкс
Пароксизмальная
ночная одышка
Третий тон сердца
(ритм галопа)
Снижение
переносимости
физических
нагрузок
Латеральное смещение
верхушечного толчка
сердца
Общая слабость,
утомляемость,
увеличение
времени для
восстановления
после нагрузки
Шумы в сердце при
аускультации
Отеки голеней
Обмороки
8
Рекомендации ESC по диагностике и лечению острой и хронической СН, 2012
Какие симптомы наиболее характерны для больных с ХСН?
Сопоставление мнения Российских врачей – терапевтов
с реальной практикой (исследование IMPROVEMENT HF)
100
99
98,4
98
94,3
91,8
80,4
84,7
84,7
73,5
73
70,4
57,1
50
45,6
46,9
38,6
28
24,7
Мнение врачей
Реальная практика
Другие
16,8
ВД
III тон
Кашель
Утомляемость
Хрипы
Ортопноэ
Отеки
Одышка
0
Сердцебиение
14,7
1. Основными признаками ХСН являются одышка, сердцебиение,
слабость
(более чем у 59% больных с ХСН);
2. Специфические признаки тяжелой ХСН – сердечная астма, набухшие вены шеи
и влажные хрипы в легких;
3. Наличие отеков не является определяющим при постановке диагноза
ХСН.
Более часто выявляется пастозность нижних конечностей;
4. Неэффективно леченные АГ и ИБС – основные триггеры
формирования ХСН.
Симпатическая активация
b1
рецептор
b2
рецептор
a1
рецептор
1 поколение
Неселективная β-блокада
2 поколение
Селективная β1-блокада
3 поколение
β-блокада + вазодилятация
Карведилол (ά1-блокада)
Небиволол (β3, eNOS, ERDS)
Исследование MERIT-HF
Metoprolol CR Randomized Intervention Trial in
Heart Failure
•
Цель исследования - Изучить влияние метопролола
CR на общую смертность у больных с сниженной
фракцией выброса ЛЖ и симптомами сердечной
недостаточности.
Метопролол
Базовая
терапия
Плацебо
Плацебо
Титрация
-2
0
12
Недели
36
метопролол сукцинат ZOK (ЗОК) – метопролол
сукцинат замедленного высвобождения(CR)
Беталок ЗОК (метопролола сукцинат)
Селективный бета1 – блокатор без симпатомиметической активности в форме с
контролируемым высвобождением
Гранулы
лекарства
Микрокапсулы
Таблетка
Уникальная
лекарственная
форма
Беталок
ЗОК
с
контролируемым высвобождением действующего вещества
обеспечивает постоянные терапевтические концентрации
метопролола в течение суток
Sandberg A. et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S2–S16
Через 24 часа после приема препарата концентрация в
плазме крови составляла 54% от максимальной у Беталока
ЗОK, 23% от максимальной для бисопролола
40
Концентрация в плазме крови нг/мл
35
Бисопролол 10 мг/сут
30
25
20
Беталок ЗОК 100 мг/сут
15
10
10
5
0
6
12
18
24
30
36
Часов
Deroubaix X Int J Clin Pharmacol and Therapeutics, 1996; 34: 61-70
Пролонгированные непатентованные формы метопролола
тартрата не биоэквивалентны Беталоку ЗОК
С, нг/мл
Динамика концентраций Беталока ЗОК и пролонгированного метопролола тартрата
в сыворотке крови
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Пролонгированный метопролола тартрат
Беталок ЗОК
0
3
6
12
24
48
Время, часы
Белоусов Ю.Б. Фарматека, № 2 2004
В результате 8 недельной терапии Беталоком ЗОК 100 мг/сут 97%
пациентов достигли ДАД в покое 90 мм. рт. ст. через 24 часа после
приема, в группе бисопролола только 57%
0
-5
АД, мм рт. ст
-10
-13,0
-15
-20
-14,6
-20,5
-23,6
-25
-40
Бисопролол 10мг
-31,4
-30
-35
Беталок ЗОК
100мг
-35,2
САД
-38,9
ДАД
После 4 недель
лечения
САД
-34,7
p<0.01
ДАД
После 8 недель
лечения
Kronig B.Hertz Kreislauf 1990; 22: 224-9
Беталок Зок более эффективно
контролирует ЧСС при
физической нагрузке, чем бисопролол
Через 4 недели терапии
p<0,01
Физическая нагрузка
98,9 уд/мин
120
106 уд/мин
110
ЧСС
100
90
80
70
60
62,7 уд/мин
Беталок ЗОК
100мг
Kronig B.Hertz Kreislauf 1990; 22: 224-229.
В покое
64,1 уд/мин
Бисопролол
10мг
Беталок ЗОК в дозе ½ дозы метопролола тартрата,
оказывает сравнимый антигипертензивный эффект1
Уровень АД, мм рт. ст
0
-5
-10
-15
-20
Беталок ЗОК 50 мг
1 раз в сутки
ДАД
1.Omvik P. et al. Am J Ther. 1994; 1(1): 65-73
Метопролола тартрат
50 мг 2 раза в сутки
САД
Беталок ЗОК эффективнее обычного метопролола
тартрата у больных ИБС
Длительность выполнения физической нагрузки
Мин
7
6,1
6
5,5
5,1
5,3
5
4
снижение ST
М етопролол
До появление болевого
синдрома
Беталок ЗОК
p<0.05
Egstrup et al, Eur J Clin Pharmacol 1988;33Suppl. S45-9
Исследование MERIT-HF
Metoprolol CR Randomized Intervention Trial in
Heart Failure
недели
0-2
3-4
5-6
7-8
Титрация
доза
12.5-25 мг
50 мг
100 мг
200 мг
Средняя итоговая доза - 159 мг - группа Метопролола
- 179 мг - группа Плацебо
Исследование MERIT-HF
Заключение
• Метопролол однократно в день улучшал
выживаемость пациентов с хронической сердечной
недостаточностью и сниженной ФВ
1.
2.
3.
4.
34% снижения общей смертности
38% снижения кардиоваскулярной смертности
41% снижения внезапной смерти
49% снижения смерти от НК
• Метопролол хорошо переносимый препарат, не
имеющий различий по частоте побочных
эффектов по сравнению с плацебо.
Нельзя начинать терапию бета-блокаторами
при исходно нестабильном состоянии
пациента.
То есть, все случаи прогрессии сердечной
недостаточности, требующие в/в введения
диуретиков и положительных инотропных
препаратов являются противопоказанием
для начала терапии бета-блокаторами.
Стабильное состояние пациента
- важнейший критерий для
старта терапии бетаблокаторами.
Исследование MERIT-HF
Причины смерти.
Класс NYHA II
Класс NYHA III
Класс NYHA IV
6
6
15
9
5
33
10
63
12
59
26
56
•Смерть от СН
•Внезапная смерть
•Другие
•Не сердечно-сосудистая смерть
Исследование CIBIS IIIПредпосылки
1. Часто пациенты не в состоянии достичь целевых доз и
иАПФ и бета-блокатора. Особенно часто это отмечается у
пожилых пациентов.
2. Применение иАПФ способно снизить риск смерти у
пациентов с ХСН на 25%.
3. Присоединение к терапии бета-блокаторов увеличивает
эту цифру до 35%. Следовательно, бета-блокаторы
оказывают самостоятельное влияние на смертность у
больных с ХСН
4. Бета-блокаторы оказывают влияние как на симпатоадреналовую, так и на ренин-ангиотензинальдостероновую системы.
The European Journal of Heart Failure 6 (2004) 493–500
Почему ранняя стадия ХСН критически важна?
80%
Относительный вклад
70%
60%
50%
Цель:
улучшить
выживаемость
40%
Смерть от прогрессирования
ХСН
Цель:
Улучшить качество
жизни и
выживаемость
30%
20%
10%
Один
препарат
Комбинация нескольких
препаратов
0%
1 Год
2 Года
3 Года Время после
Установки диагноза
Дизайн исследования
2.5 5.0
бисопролол-первый
(1р/д) 5.0 7.5 10.0 mg
1.25
2.5
Эналаприл 2р/д
3.75
Конкор 1р/д
Начальная титрация
*
недели 0
*
*
*2
10.0 mg
*
*
4*
6
*
Конкор 1р/д
Период поддержки
*
*
8 10
*
Вторая титрация
*
*
*
Второй период поддержки
22-100
недель
*
*
26 28 30 32 34 36
*
*
* ……….……. *
*
Конец исследования
1 - 2.5 года
* = визиты
Эналаприл-первый (2р/д)
2.5 5.0
1.25
2.5
3.75
10.0 mg
5.0 7.5
Конкор 1р/д
10.0 mg
Эналаприл 2р/д
Начальная титрация
*
недели 0
*
*
*2
*
4*
*
6
*
Эналаприл 2р/д
Период поддержки
*
8 10
*
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.582320
*
Вторая титрация
*
*
*
Второй период поддержки
16-94
недель
*
*
26 28 30 32 34 36
*
*
* ……….……. *
*
Конец исследованияd
1 - 2.5 года
Выживаемость в конце
монотерапии
Конкор-первыйt
% выживаемости
Эналаприл-первый
100
95
90
85
28%
Снижение риска
80
0
1
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.582320
2
3
4
5
6
месяцев
Выживаемость в течение периода
наблюдения
Конкор-первый
% выживаемости
Эналаприл-первыйt
100
95
90
85
80
12%
Снижение риска
75
0
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.582320
6
12
18
месяцев
Стратегия выбора стартовой
терапии ХСН
Стартовая терапия ББ
Стартовая терапия
иАПФ
Тахикардия
Брадикардия
Перенесенный инфаркт
миокарда
Аритмии (в т.ч.
мерцательная аритмия)
ХОБЛ
Почечная недостаточность
Внезапная смерть – в течении первого года
6
8
10
% внезапной смерти
Бисопролол-первый vs. Эналаприл-первый:
16 против 29 внезапных смертей;
HR 0.54; 95% CI 0.29-1.00; P=0.049
2.6% ARR
Эналаприл первый
Бисопролол первый
0
2
4
46 %
Месяцы
N в зоне риска
0
3
6
9
12
505
505
481
485
467
473
440
452
373
384
Исследование CARMEN
Первичная точка Сравнение
индекса КСОЛЖ
β-блокаторы при NYHA Class IV сердечной
недостаточности
Процент пациентов
с IV классом
US Carvedilol Program
3%
MERIT-HF
4%
CIBIS II
BEST
16%
8%
COPERNICUS CarvedilOl ProspEctive RaNdomIzed
CUmulative Survival Trial Результаты:
% Выживаемость
Смертность от всех причин
100
90
Карведилол
80
Плацебо
70
p=0.00014
35%
60
снижение риска
50
0
4
8
12
16
Месяцы
20
24
28
Дозы препаратов
Целевая суточная доза
Средняя достигнутая доза
(разделенные на 2 приема)
Карведилол
Метопролол тартрат
50 мг
100 мг
42 мг
85 мг
Исследование COMET. Общая смертность.
Метопролол
тартрат
Смертность, %
40
Карведилол
30
20
10
0
0
1
2
3
Годы
наблюдения
4
5
Заключение и выводы
1. COMET - самое длительное и крупное
исследование при ХСН
2. Первое прямое сравнение влияния двух бетаблокаторов на смертность больных с ХСН
3. Карведилол (Дилатренд® ) сохраняет значительно
больше жизней, чем метопролол тартрат (на 17%,
P = 0.0017)
4. Карведилол в сравнении с метопрололом
тартратом снижает ежегодную смертность с
10.0% дo 8.3% и увеличивает среднюю
продолжительность жизни на 1,4 года
Средний возраст в ККИ и в исследовании
SENIORS
Средний возраст (Г)
80
76.1
75
70
65
60
55
50
CIBIS
CIBIS II
MERIT-HF
BEST
COPERNICUS
SENIORS
ФВ в исследовании SENIORS
40
36%
ФВ (%)
35
30
25
20
15
10
5
0
CIBIS
CIBIS II
MERIT-HF
BEST
COPERNICUS
SENIORS
Общая смертность и госпитализации
% пациентов без клин исходов
100
небиволол
Nebivolol
Плацебо
Placebo
90
Соотношение рисков 0.86 [0.74;0.99]
80
p = 0.039
70
60
50
0
6
12
Небиволол 332 (31.1%)
18
24
Time
(months)
месяцы
30
Плацебо 375 (35.3%)
36
Общая смертность и госпитализация у пациентов с
ФВ <35% в группе 70-75.2 г
50
небивололl
45
плацебо
Risk Reduction 27%
40
35
(%)
30
p=0.023
HR=0.73
25
20
15
10
5
0
0
3
6
9
12
15
месяцы
18
21
24
27
30
Общая смертность и госпитализация у пациентов с
ФВ >35% в группе 70-75.2 г
50
небиволол
45
плацебо
Снижение риска на 38%
40
35
(%)
30
25
20
p=0.011
HR=0.62
15
10
5
0
0
3
6
9
12
15
месяцы
18
21
24
27
30
Дозы β–адреноблокаторов при СН:
Программа IMPACT-RECO
Пациенты (%)
RECO II
RECO I
60
50
54
40
41
30
20
10
18
23
0
Целевая
доза
>50% целевой Целевая доза
дозы
>50% целевой
дозы
de Groote et al. Eur J Heart Fail. 2009;11:85–91.
Исходное лечение
β-адреноблокаторами
Целевые дозы β-АБ не достигнуты,
причины (%)
β-АБ не назначались,
причины (%)
Кораксан
Плацебо
n=342
n=340
ХОБЛ
Гипотония
Астма
Декомп СН
37
17
10
7
32
20
12
9
Слабость
5
6
Кораксан Плацебо
n=2099
n=2126
Гипотония
45
45
Слабость
32
32
Одышка
14
14
головокруж
13
12
брадикардия
6
6
Lancet. Online 29-08-2010
Снижение средней ЧСС
Средняя доза Кораксан: 1 мес - 6,4 мг 2 р/сут
12 мес – 6,5 мг 2 р/сут
ЧСС (уд/мин)
Кораксан
Плацебо
90
80
80
75
75
70
67
64
60
50
0
2 нед
1
4
8
12
16
мес
20
24
28
32
Lancet. Online 29-08-2010
Влияние изменения ЧСС на смертность
ККИ β-блокаторов n=19 537
ГОДИЧНАЯ СМЕРТНОСТЬ
RRR СМЕРТНОСТЬ
0.20
r²=0.41
0.6
0.4
0.2
-12
-10
-8
-6
-4
Изменение чсс
-2
0
0.15
0.10
0.05
r²=0.53
0
60
70
80
90
Достигнутый уровень ЧСС
Flannery et al. Am J Cardiol. 2008;101:865-869.
Первичная конечная точка*
Кораксан, n=793 (14.5%/год) Плацебо, n=937 (17.7%/год)
ОР = 0,82 p<0,0001
Суммарная частота (%)
40
Плацебо
- 18%
30
Кораксан
20
10
0
0
6
12
* ССС + госпитализация по поводу СН
18
24
30
мес
Lancet. Online 29-08-2010
Госпитализация из-за СН
Кораксан, n=514 (9.4%/год) Плацебо, n=672 (12.7%/год)
ОР = 0,74 p<0,0001
Суммарная частота (%)
30
Плацебо
- 26%
20
Кораксан
10
0
0
6
12
18
24
30
мес
Lancet. Online 29-08-2010
Новое показание, утвержденное Европейским агентством по
лекарственным средствам (EMA)
Ивабрадин показан к применению у пациентов с хронической сердечной
недостаточностью II-IV класса по NYHA и систолической дисфункцией, при
наличии синусового ритма и ЧСС ≥75 уд/мин, в комбинации со стандартной
терапией, включающей бета-адреноблокатор, либо при непереносимости
терапии бета-адреноблокатором или наличии к ней противопоказаний
Класс
Уровен
ьb
Следует обсуждать с целью снижения риска госпитализации в связи с СН у
пациентов с синусовым ритмом и ФВЛЖ ≤35%, с частотой сердечных
сокращений, остающейся в диапазоне ≥70 уд/мин, и сохраняющимися
симптомами (класс II-IV по NYHA), несмотря на лечение в научно-обоснованной
дозе (или максимальной переносимой дозе) бета-адреноблокатором,
ингибитором АПФ (или АРА) и антагонистом рецепторов альдостерона (или
АРА).e
IIa
B
Можно обсуждать с целью снижения риска госпитализации в связи с СН у
пациентов с синусовым ритмом и ФВЛЖ ≤35%, с частотой сердечных
сокращений ≥70 уд/мин, при непереносимости бета-адреноблокатора.
Пациенты также должны получать ингибитор АПФ (или АРА) и антагонист
рецепторов альдостерона (или АРА).e
IIb
C
Ивабрадин
ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012
European Heart Journal
a
57
Исходная ЧСС
превышала 100 в минуту – 68%
• 103±23 мин
• 113±31 мин (МА)
Регулярный прием бета-блокаторов - 54%
• доза >50% от терапевтической - 18%
Анализ динамики ЧСС на этапе
госпитализация/выписка
• у 11% пациентов - ЧСС снизилось
более чем на 25%,
• у 27% - на 21-25%,
• у 38% - на 15-20%
• у 24% - менее чем на 15%
Количество регоспитализаций за год,
обусловленных декомпенсацией ХСН
пациенты со снижением
ЧСС >20%
пациенты со снижением
ЧСС <20%
31,8 %
Коэффициент
регоспитализации
1,51
неэффективный контроль ЧСС в период
госпитализации пациента достоверно
в 2,9 раза повышал вероятность
регоспитализации
Динамика ЧСС в интервале
выписка/1 регоспитализация
• 12,7% - ЧСС ниже зафиксированного на момент
выписки
после исходной госпитализации на
4,9±3,7 мин-1
• 87,3 % - отмечен прирост ЧСС
бета-блокаторы
дигоксин
верапамил
Факторы увеличивающие риск регоспитализации
(90 дней)
Нет снижения веса
84%
Гипонатрийемия
28%
CАД<105 мм рт ст
31%
В 2,9 раз !
ЧСС>20%
Hb<110 г/л
36%
Разница креатинина >0,3
43%
Пневмония
1,0
25%
1,2
1,4
1,6
1,8
2,0
2,2
2,4
2,6
2,8
3,0
3,2