современные аспекты применения мультивитаминных
реклама
Вестник интенсивной терапии, 2011 г., №1. Парентеральное питание СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ МУЛЬТИВИТАМИННЫХ КОМПЛЕКСОВ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) А.Е. Шестопалов, А.В. Дмитриев Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н.Бурденко, Москва Введение. В своем обзоре, опубликованном в «Вестнике интенсивной терапии» (А.Е. Шестопалов и соавт. 2006), мы подробно останавливались на клинических аспектах применения мультивитамин­ ных комплексов для инъекций (МВКИ) в различных областях медицины. За прошедшее время появи­ лись существенные изменения во взглядах на со­ став таких комплексов, расширены показания к их клиническому применению, накоплен опыт исполь­ зования в отечественном здравоохранении. В связи с этим мы сочли необходимым в данном обзоре от­ разить изменения в составах мультивитаминных комплексов, их значение для практического при­ менения, особенно при проведении долгосрочного (в том числе – домашнего) клинического питания, и сосредоточиться больше на тех препаратах, кото­ рые реально применяются в клинической практике РФ. Как известно (Zaloga, Bortenschlager, 1993) МВКИ применяются при заболеваниях и состояни­ ях, когда прием поливитаминных препаратов внутрь невозможен, недостаточен, либо не дает же­ лаемого эффекта из-за плохого всасывания в желу­ дочно-кишечном тракте или иных причин. К таким случаям относятся: проведение полного парен­ терального питания пациентов, поскольку прием пищи внутрь невозможен по тем или иным причи­ нам (абдоминальные фистулы, тяжелые ожоги, тя­ желые случаи болезни Крона и язвенного колита и др.); замедленный или усложненный энтеральный прием пищи: стенозы пищевода и желудочно-ки­ шечного тракта, коматозные состояния, продолжи­ тельные рвоты; недостаточный энтеральный прием пищи: односторонняя диета, кахексия при онкологи­ ческих заболеваниях; нейропатии различного гене­ за: диабетическая, алкогольная и другие; макроци­ тоз и пернициозная анемия; онкогематологические заболевания; инфекционные заболевания; за­ медленная регенерация тканей после травм и опе­ раций; недостаточность восполнения витаминного дефицита за счет энтерального приема препаратов при повышенной потребности в витаминах (относи­ тельный дефицит). Парентеральное введение мультивитаминных комплексов имеет следующие преимущества: высо­ кая биодоступность, что обеспечивает максималь­ но возможное усвоение витаминов тканями органов и быстрое включение в биохимические процессы; возможность более точного дозирования; исключе­ ние побочных эффектов со стороны желудочно-ки­ шечного тракта, связанных с воздействием на сли­ зистую оболочку. В то же время, исследования последних десяти лет подтвердили, что при определении количе­ ственного и качественного состава МВКИ ориента­ ция исключительно на потребности организма здо­ ровых людей (особенно, взрослых пациентов) не соответствует тем патологическим процессам, кото­ рые развиваются в клинической практике. Это побу­ дило регуляторные органы разных стран, в частно­ сти FDA США, пересмотреть требования к составу и дозировкам МВКИ в сторону увеличения дозиро­ вок отдельных витаминов и обязательного включе­ ния витамина К (Helphingstine, Bistrian, 2003) (табл. 1). В табл. 2 приведены составы МВКИ, зарегистри­ рованные в России. Остановимся подробнее на проблемах включе­ ния витамина К в состав МВКИ. Роль витамина К в биохимических процес­ сах в организме. Витамин К – незаменимый жиро­ растворимый витамин, который играет жизнен­ но-важную роль в продукции белков свертывания крови, и содержится в овощах, соевом и оливковом маслах, а также синтезируется бактериями кишеч­ ной флоры. Существует три типа витамина К (Pankaj, Mageda, 2008): K-1 (филлоквинон), который поступает из растений; K-2 (менаквинон), продуци­ руемый кишечной флорой и K-3 – синтетического происхождения, являющийся, в отличие от двух предыдущих форм, водорастворимым. Биохимиче­ ская трансформация витамина К заключается в восстановлении при участии тиол-чувствительной флавопротеидной системы до гидрохинона. Далее гидрохинон карбоксилируется. Образующийся 2,3эпоксид при участии соответствующего фермента восстанавливается до исходного витамина К в фор­ ме хинона. Витамин К выполняет роль кофактора витамин K-зависимой карбоксилазы (Beutler и соавт., 1995; Furie, 1990). С практической точки зрения функция антигеморрагического витамина К сводится к об­ разованию дополнительных карбоксильных групп (Gla) в протромбине (фактор II), проконвертине (фактор VII), факторах IX и X, который вместе с ионами Ca2+ инициируют процесс образования тромбина. У здоровых лиц полное отсутствие в пище витамина К приводит к соответствующему па­ дению содержания в организме витамина К в тече­ ние 1 недели. 43 Вестник интенсивной терапии, 2011 г., №1. Парентеральное питание Таблица 1 Рекомендованное ежедневное поступление витаминов при внутривенном введении *National Advisory Group on Standards and Practice Guidelines for PN (ASPEN) Витамин FDA/AMA/NAG* Рекомендованные количества в день Тиамин (B1) 6 мг Витамин Е 10 мг (10 МЕ) Витамин К 150 мкг Рибофлавин (B2) 3.6 мг Пиридоксин (B6) 6 мг Цианокобаламин (B12) 5 мкг Ниацин 40 мг Фолиевая кислота 600 мкг Пантотеновая кислота 15 мг Биотин 60 мкг Аскорбиновая кислота (С) 200 мг Витамин А 1000 мкг (3300 МЕ) Витамин D 5 мкг (200 МЕ) В табл. 2 приведены составы МВКИ, зарегистрированные в России. Таблица 2 Состав поливитаминных препаратов для инъекций, зарегистрированных в РФ Витамин Церневит â 5 мл А (ретинол) D (эргокальциферол) Е (альфа-токоферол) К1 (фитоменадион) Фолиевая к-та В12 (цианокобаламин) Биотин С (аскорб. к-та) В1 (тиамин) В2 (рибофлавин) В6 (пиридоксин) В3 (ниацинамид) В5 (декспантенол) 1050 мкг (3500 МЕ) 5,5 мкг (220 МЕ) 10,2 мг (10,2 МЕ) 0 414 мкг 6 мкг 60 мкг 125 мг 3,51 мг 4,14 мг 4,53 мг 46 мг 17,25 мг Солувитâ + Вита­ липидâ взрослая фор­ ма 10 мл Поскольку пища – главный источник витамина К, у взрослых ежедневная потребность установле­ на на уровне 100-200 мкг. Примерно 80-85% вита­ мина К абсорбируется главным образом в конечном отделе подвздошной кишки в лимфатическую си­ стему. 990 мкг 5 мкг 9,1 мг 150 мкг 400 мкг 5 мкг 60 мкг 100 мг 3,2 мг 4,6 мг 4,9 мг 40 мг 16,5 мг Солувитâ + Виталипидâ детская форма 10 мл 690 мкг 10 мкг 6,4 мг 200 мкг 400 мкг 5 мкг 60 мкг 100 мг 3,2 мг 4,6 мг 4,9 мг 40 мг 16,5 мг Поэтому необходимым условием эффективного обратного поступления витамина К являются на­ личие желчных солей, нормальная абсорбция жи­ ров и функционирование подвздошной кишки. По­ требности в витамине К приведены в табл. 3. 44 Вестник интенсивной терапии, 2011 г., №1. Парентеральное питание Тблица 3 Адекватное поступление витамина К в организм в зависимости от пола и возраста Возраст Младенцы Младенцы Дети Дети Дети Подростки Взрослые Беременные Беременные Кормящие матери Кормящие матери Мужчины (мкг/день) 2,0 2,5 30 55 60 75 120 - 0-6 месяцев 7-12 месяцев 1-3 года 4-8 лет 9-13 14-18 лет 19 лет и старше 18 лет и моложе 19 лет и старше 18 лет и моложе 19 лет и старше Основные причины дефицита витамина К: · Недостаточное поступление с пищей · Применение антибиотиков · Заболевания или хирургические вмеша­ тельства, которые нарушают способность желудоч­ но-кишечного тракта абсорбировать витамин К, либо за счет анатомических повреждений или изме­ нений содержания солей желчи и панкреатического сока · Снижение депо витамина К вследствие ге­ патоцеллюлярных заболеваний · Хронические заболевания печени, такие как биллиарный цирроз · Подавление бактериальной флоры в кишеч­ нике (источник витамина К) · Применение препаратов, взаимодействую­ щих с витамином К (холестирамин, салицилаты, изониазид) · Алкоголизм · Неонатальный дефицит витамина К Женщины (мкг/день) 2,0 2,5 30 55 60 75 90 75 90 75 90 витамина К в состав этих продуктов для взрослых пациентов. Имеющиеся в обращении педиатриче­ ские составы МВКИ включают витамин K1 (филло­ квинон). Неясно, почему потребовалось столько лет для этих рекомендаций, чтобы быть воспринятыми компаниями - производителями МВКИ. Влияние дефицита витамина К при ПП на со­ стояние свертывания крови. Как уже отмечалось, необходимым условием эффективного обратного поступления витамина К являются наличие желч­ ных солей, нормальная абсорбция жиров и функци­ онирование подвздошной кишки. Все эти необходи­ мые условия для нормального поступления витами­ на К оказываются нарушенными при проведении полного парентерального питания уже в течение времени более 1 недели (Shearer, 2009). Если в составах для ПП отсутствует доста­ точное количество витамина К, то процесс усугуб­ ляется пропорционально возрастанию срока прове­ дения ППП. Наиболее чувствительной в данной ситуации оказывается система свертывания крови. Наруше­ ние процесса свертывания крови проявляется поразному, в зависимости от возраста пациентов, ха­ рактера заболевания, сопутствующих осложнений. У лиц пожилого возраста описаны случаи мозговых кровоизлияний (Kikui и соавт., 2005). Наиболее ча­ сто клинические проявления дефицита витамина К возникают в условиях наличия гипопротеинемии. Традиционные коагуляционные тесты для оценки статуса витамина К неспецифичны и нечувстви­ тельны. Более информативные тесты включают из­ мерения циркулирующего витамина К и неактивных протеинов такие как недекарбоксилированные фор­ мы фактора II и остеокальцин. Беременные женщи­ ны и новорожденные дети представляют группу особого риска из-за слабого плацентарного транс­ порта и низкой концентрации витамина К в грудном молоке. Кровотечения – важнейший симптом, осо­ бенно в ответ на небольшие травмы. Обычно на­ Дефицит витамина К и парентеральное пита­ ние (ПП). Исследования последних лет выявили ряд недостатков в составе и эффективности суще­ ствовавших в то время МВКИ. В связи с этим FDA направило письмо фирмам-производителям с ука­ занием внести изменения в состав мультивитами­ нов и представить в FDA новые спецификации. Чрезвычайно важно, что эти новые спецификации мультивитаминов не основаны на недавно получен­ ных данных, а скорее получены на основании пуб­ личного рабочего совещания, проведенного в авгу­ сте 1985 года, спонсированного FDA подразделени­ ем метаболических и эндокринных препаратов и Американской Медицинской Ассоциацией(АМА). Показательно, что клинические исследования ПВВ АМА еще в 1975 году позволили выработать новые рекомендации по увеличению дозировок витаминов B1, B6, C, и фолиевой кислоты, а также включению 45 Вестник интенсивной терапии, 2011 г., №1. Парентеральное питание Механические: а) пневмоторакс – из-за прокола или мацерации легочной плевры; б) повреждение подключичной артерии во время установки кате­ тера; в) воздушная эмболия из-за попадания возду­ ха в подключичную вену; г) венозный тромбоз за счет образования сгустка в больших венах Метаболические: а) гипергликемия – избы­ точное введение глюкозы; б) гипогликемия – неожи­ данное прекращение питания; в) накопление диок­ сида углерода – избыток энергии при инфузии глю­ козы; г) гиперхлоремический метаболический аци­ доз – избыточное введение хлора; д) азотемия – избыток аминокислот с неадекватным количеством калорий; е) кровотечения – дефицит витамина К Септические: а) линейный сепсис; б) инфекция кожи в месте введения; в) септицемия Дефицит витамина К у младенцев. Новоро­ жденные дети получают от матери при рождении очень маленькое количество витамина К. Уровень факторов свертывания крови II, VII. IX и X) остается низким в течение первых двух недель после рожде­ ния и возвращается к нормальным величинам в пе­ риод от 6 недель до 6 месяцев (Van Winckel и со­ авт., 2008; Shearer, 2008; Van Hasselt и соавт., 2008; Booth, Al Rajabi, 2008). Этиология физиологического дефицита вышеназванных факторов свертывания крови: низкий уровень витамина К у новорожденных (низкий уровень витамина K1 в плазме и короткое время полужизни в печени; низкая концентрация витамина K1 в печеночной ткани; малое поступле­ ние витамина К с грудным молоком; слабая продук­ ция витамина К бактериями в желудочно-кишечном тракте); незрелость печеночной функции, которая снижает продукцию протромбина Аg; низкий уро­ вень печеночного фермента К-эпоксидредуктазы для метаболизма витамина К; плацентарный ба­ рьер для транспорта витамина К от матери к плоду, при этом введение витамина К матери не влияет на уровень факторов свертывания крови. Кровотечения, связанные с дефицитом витами­ на К (ВКДК, VKDB), появляются при низкой актив­ ности витамин-К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X), нормальной активности вита­ мин-К-независимых факторов свертывания (I, V, VIII, XI, XII и XIII) и присутствии PIVKA II (некарбок­ силированный протромбин или дескарбоксипро­ тромбин). Введение витамина К укорачивает про­ тромбиновое время через 30-60 минут и устраняет нарушения коагуляции. Витамин К-связанные кро­ вотечения делятся на следующие виды: ранние; классические; поздние; вторичные протромбиновый комплекс-дефицитные (табл.4). блюдаются подкожные кровоизлияния и в слизи­ стые оболочки, желудочно-кишечные кровотечения, меноррагии, гематурия, кровоточивость десен и из повреждений из мест венопункции. Также могут на­ блюдаться легкие синяки. Эти проявления могут существенно усиливать­ ся, если больному на ППП параллельно назначают­ ся такие лекарственные препараты как салицилаты, антикоагулянты непрямого действия, антиконвуль­ санты, серосодержащие препараты. Чрезвычайно важно, что большое количество витамина Е при проведении микронутриентной терапии в условиях ППП может антагонизировать действие витамина К и усиливать гипокоагуляцию (Olson,1999). Таким об­ разом, наличие витамина К в составе МВКИ являет­ ся необходимым условием профилактики крово­ течений при среднесрочном и долгосрочном ППП. При этом рекомендации FDA требуют включения именно формы К1 (филлоквинона) как наиболее физиологичной и адекватной задачам ППП. В на­ стоящее время в России не представляется воз­ можным дополнительное введение витамина К в состав смесей для ПП, поскольку в РФ зарегистри­ рована только одна форма витамина К – витамин К3 (препарат «Викасол» российского производства). Эта форма не соответствует целям и задачам ПП по целому ряду причин: · Эффективные дозы синтетического препа­ рата «Викасол» составляют 10-20 мг, в то время как дозы филлоквинона измеряются микрограммами, что свидетельствует, в том числе, и о биологиче­ ской активности; · Отсутствуют данные о взаимодействии (совместимости) витамина К3 с другими компонен­ тами ПП; · Нет показаний для Викасола как компонента ПП · Отсутствуют клинические доказательные исследования его эффективности и безопасности в условиях проведения ПП · Не может использоваться у новорожденных из-за гемолиза, наблюдаемого при введении в больших дозах При возникновении осложнений, связанных с нарушением свертывания крови, парентеральное введение витамина К1 (филлоквинона) полностью устраняет клинические проявления этих осложне­ ний в течение 12-24 часов. Значение дефицита ви­ тамина К в развитии одного из метаболических осложнений полного парентерального питания – кровотечений – отражено и в известной классифи­ кации таких патологий: 46 Вестник интенсивной терапии, 2011 г., №1. Парентеральное питание Таблица 4 Витамин-К-дефицитные кровотечения у младенцев (Isarangkura P., 1995; Zipursky A., 1999) Ранние Классические Возраст В течение 1– 2 дней от рожде­ ния 2–7 дни (наибо­ лее часто 3–5 дни) Причины и факторы риска Лечение ма­ тери медикамен­ тами в процессе беременности; редкая идио­ патия Позднее начало кормления; неадекватное по­ ступление вит К; скудное содержа­ ние вит К в грудном молоке; отсутствие вит К при рождении Инциден­ ты на 100 000 новорожден­ ных Очень редко 10–15 Поздние 2 недели – 6 месяцев (наиболее ча­ сто 2–8 недели) Неадекватное поступление вит К; скудное содержа­ ние вит К в грудном моло­ ке; отсутствие вит К при рождении Вторичные В любом возрасте Биллиарная обструкция; заболевания печени; малабсорб­ циянизкое по­ ступление при ПП 20–80 в Азии 4–7 в Европе раженных побочных эффектов, наблюдались лишь незначительные изменения функции желудочно-ки­ шечного тракта. Такой выраженный положительный эффект витамина К авторы мета-анализа связыва­ ют с его влиянием на вторичную модификацию остеокальцина. Фармако-экономическое значение мета-анализа подчеркивается рядом обстоя­ тельств: переломы, обусловленные остеопорозом, наблюдаются у 75 млн человек в Европе, США и Японии; прямые затраты на их лечение (по данным Международной Организации Остеопороза) состав­ ляют 31.7 млрд евро в Европе и 17.5 млрд долла­ ров в США. Имеется несколько механизмов, с помощью ко­ торых витамин К модулирует состояние костной ткани (Higdon и соавт., 2008). Помимо гамма-кар­ боксилирования остеокальцина – белка, участвую­ щего в минерализации костной ткани, появились доказательства того, что витамин также позитивно влияет на кальциевый баланс. Эти факты послужи­ ли, отчасти, причиной появления новых рекоменда­ ций по суточной потребности в витамине К (90 мкг/день для женщин и 120 мкг/день для мужчин), что приблизительно на 50% выше прежних реко­ мендованных количеств. В целом, в костях выделе­ ны три витамин-К зависимых протеина: остеокаль­ цин, матрикс-Gla-протеин, (MGP), и протеин S. Остеокальцин (также называемый костный Gla про­ теин) - белок, синтезируемый остеобластами (клет­ ки, формирующие кости). Синтез остеокальцина остеобластами регулируется активной формой ви­ тамина D 1,25(OH)2D3 или кальцитриолом. Мине­ рал-связывающая способность остеокальцина тре­ Влияние дефицита витамина К при ПП на со­ стояние костной ткани. За последние годы полу­ чен ряд весомых доказательств участия витамина К в функционировании костной ткани (Weber, 2001; Bṻgel, 2008) и роли его дефицита при проведении долгосрочного ППП. Интервенционные исследова­ ния у человека показали, что витамин К не только увеличивает минерализацию костей у пациентов с остеопорозом, но и уменьшает длительность за­ живления переломов. В развитие этой темы, было установлено, что витамины К и D (классический фактор костного метаболизма) работают как синер­ гисты в отношении костной ткани. В большинстве этих исследований применялся витамин K2 преиму­ щественно в высоких дозах. Однако в интервенци­ онных исследованиях последних лет (Weber, 2001) использованием витамина K1 в значительно мень­ ших дозах также существенно улучшает состояние костной ткани, особенно при совместном примене­ нии с витамином D. Новый мета-анализ, опублико­ ванный Американской медицинской ассоциацией (Cockayne и соавт., 2006), обобщает 13 рандомизи­ рованных контролируемых исследований влияния добавок витамина K1 на состояние костной ткани. Шесть исследований были исключены, поскольку не содержали информации о переломах. Результа­ ты показали, что добавки витамина К снижали ча­ стоту переломов бедра на 77%, повреждений по­ звоночника на 60% и «непозвоночных» костных по­ вреждений на 81%. Полученные результаты обу­ словлены увеличением минерализации костной ткани. Ни в одном исследовании не обнаружено вы­ 47 Вестник интенсивной терапии, 2011 г., №1. Парентеральное питание бует витамин-К-зависимого гамма-карбокси-лирова­ ния трех остатков глютаминовой кислоты. Функция остеокальцина окончательно неясна, но она связа­ на с минерализацией костной ткани. MGP обнару­ жен в костях, хрящах и мягких тканях, включая кро­ веносные сосуды. Результаты исследований на жи­ вотных показали, что MGP предотвращает кальци­ фикацию мягких тканей и хрящей, но в то же время, нормализует рост и развитие костной ткани. Вита­ мин-К-зависимый антикоагулянт протеин S также синтезируется остеобластами, но его роль в кост­ ном метаболизме неясна. У детей с наследствен­ ным дефицитом протеина S наблюдаются осложне­ ния, связанные с увеличением свертываемости крови, а также снижением плотности костей. Нарушение функции костной ткани с развитием таких жизнеугрожающих состояний как остеопороз и остеомаляция – одно из серьезных осложнений при длительном полном парентеральном питании. У взрослых, находящихся на долгосрочном парен­ теральном питании описаны связанные с этим про­ цессом метаболические заболевания костей (MBD) со снижением минерализации костной ткани (BMD), остеопорозом, болями и переломами (Higdon и со­ авт., 2008). В этом плане мало данных у детей, хотя появление этих симптомов описано при проведении долгосрочного ПП (Dellert и соавт., 1998; Leonberg и соавт., 1998; Nousia-Arvanitakis и соавт., 1992). При­ чина MBD возможно является многофакторной, включающей как имеющиеся заболевания так и ме­ ханизмы, связанные с ПП: избыток витамина D, дисбаланс фосфора, азота и энергии, дефицит филлоквинона (K1), избыток аминокислот. гипотеза, что эти ферменты увеличивают уровень окислительной деградации витамина К. Установле­ на четкая взаимосвязь между проведением проти­ восудорожной терапии матери и неонатальными ге­ моррагиями. Коагуляционный дефект, сходный с дефицитом витамина К, был описан у 50% новоро­ жденных, у которых обнаруживался в моче фенито­ ин (Mountain и соавт., 1970). Жировые эмульсии как дополнительный ис­ точник поступления витамина К при ПП. Чрезвы­ чайно важным вопросом с точки зрения поступле­ ния витамина К в организм при проведении средне­ срочного и долгосрочного ППП является наличие в жировых эмульсиях природного витамина К. Жиро­ вые эмульсии для внутривенного введения получа­ ют из растительных масел, являющихся натураль­ ным источником филлоквинона (витамина K1). С этих позиций с применением современных методов жидкостной хроматографии, были проведены ис­ следования (Lennon и соавт., 1993) концентрации витамина K1 в 10% эмульсиях Интралипид и Липо­ зин II. Они составили, соответственно, 30.8 и 13.2 мкг/100 мл. Концентрации витамина K1 в 20% эмульсиях этих продуктов было вдвое больше, чем в 10% эмульсиях. Коэффициенты вариации концен­ трации витамина K1 в трех различных лотах каждо­ го продукта были существенно ниже 7%. Наблюда­ емые концентрации витамина в этих эмульсиях кор­ релировали с содержанием витамина K1 в базовых исходных растительных маслах, используемых для получения жировых эмульсий. Таким образом, тип растительного масла является определяющим для концентрации витамина K1, что, в свою очередь, вносит существенный вклад в формирование вита­ мин- K1 статуса пациента в клинике. В исследовани­ ях Chambrier и соавт. (1998) в период проведения полного парентерального питания (ППП) измеря­ лись: протромбиновое время (ПВ), концентрация витамина K1 в плазме крови и содержание витами­ на K1 в жировых эмульсиях. Все жировые эмульсии, исключая Евролип 20% и Клинолеик 20% (Baxter SA, Maurepas, France) содержали витамин K1, на уровне концентраций от 179 ± 39 до 353 ± 78 мкг/л. Авторы считают, что у пациентов, получающих вну­ тривенно жировые эмульсии (исключая Евролип и КлинОлеик), нормальный статус витамина K1 может поддерживаться в процессе долгосрочного домаш­ него парентерального питания (ДПП) в начальные его периоды без добавления препаратов витамина К. Однако, добавление витамина K 1 не может быть отвергнуто до тех пор, пока содержание витамина в жировых эмульсиях не стандартизовано производи­ телями этих эмульсий. Суммарные данные этих ис­ следований приведены в таблице 5. Дефицит витамина К при трансплантации костного мозга и лечении онкологических забо­ леваний. Как следует из анализа ряда исследова­ ний, дефицит витамина К может развиваться при трансплантации костного мозга (Carlin и Walker, 1991; Shearer и соавт., 1991; 1992; Barron и соавт., 2006) и у онкологических пациентов (Elston и соавт., 1995; Fainstein и соавт.,1983; Jones и соавт., 1986; Conly и соавт., 1989), увеличивая риск развития се­ рьезных кровотечений. Наиболее полно изучен ви­ тамин-К статус пациентов в педиатрической практи­ ке при лечении больных, нуждающихся в транс­ плантации костного мозга. Как показали Barron и соавт. (2006), у 31% детей до пересадки костного мозга наблюдался дефицит витамина К. Половина из них в течение 7 дней получала фенитоин для предотвращения судорог, вызываемых химио­ терапией. Фенитоин – известный антагонист ви­ тамина К. Механизм его действия связан с индукци­ ей печеночных микросомальных окислительных ферментов (Andreasen и соавт., 1973). Существует 48 Вестник интенсивной терапии, 2011 г., №1. Парентеральное питание Таблица 5 Содержание витамина К в жировых эмульсиях (мкг/100 мл) Автор статьи Lennon Липозин II 20% Липозин II 10% Интралипид 20% 26,5 13,2 67,5 и соавт.,1993 Сham­ brier и со­ авт.,1998 Drit­ tij-Reijnders и соавт., 1994 Интралипид КлинОлеик 10% 20% Липофундин 20% 30,8 28,5 5,9 22,8 59 – 72 Суммарные данные, полученные в более поздний период приведены в таблице 6. Таблица 6 Энергия и содержание витамина К в наиболее часто используемых жировых эмульсиях (H.Mad­ sen, E.H.Frankel, 2006) Жировая эмульсия Интралипид 10% Ккал/мл* 1.1 Соевое масло г/л 100 Сафлоровое масло г/л 0 Витамин К мкг/дл 30.8 Интралипид 20% 2 200 0 67.5 Интралипид 30% 3 300 0 93 Липозин II 10% 1.1 50 50 13.2 Липозин II 20% 2 100 100 26 Липозин III 10% 1.1 100 0 31 Липозин III 20% 2 200 0 62 Липозин III 30% 2.9 300 0 93 *Kкал/мл отличаются в соответствии с липидом и содержанием глицерола во внутривенной жировой эмуль­ сии Вторым важным вопросом является биодоступ­ ность витамина К из жировых эмульсий, т.е. на­ сколько активно филлоквинон из жировых эмульсий достигает клеток-мишеней и включается в метабо­ лические процессы тканей. Биодоступность витами­ на К из жировых эмульсий достаточно подробно изучалась в 90-е годы в ряде американских и евро­ пейских лабораторий. Как отмечено выше, ряд жи­ ровых эмульсий из соевого масла содержат большое количество филлоквинона (Lennon и со­ авт., 1993). Такие эмульсии широко используются в парентеральном питании и они могут содержать в 10% 500 мл большое количество филлоквинона, (Drittij-Reijnders M.J. и соавт., 1994). Однако, не установлено, является ли этот филлоквинон актив­ ным участником метаболизма и утилизируется как кофактор в карбоксилировании витамин-К-зависи­ мых протеинов. Два наблюдения служат непрямы­ ми доказательствами, что это так. Сообщение о развитии резистентности к варфарину в процессе проведения конкурентной инфузии жировой эмуль­ сии указывает на то, что филлоквинон в составе эмульсии биологически активен или биодоступен (Lutomski D.M. и соавт., 1987). Другое исследова­ ние, показало стабильность концентраций PIVKA-II (протеины, индуцируемые отсутствием витамина К или антагонисты–II) у детей, которая реверсирова­ лась внутривенными жировыми эмульсиями. Одна­ ко, в этих исследованиях не было ограничений дру­ гих источников витамина К и отсутствовала контрольная группа, что не позволяет делать какиелибо окончательные выводы (Goulet и соавт., 1990).. Это очень важно – определить, является ли филлоквинон из жировых эмульсий биодоступным. Хотя малые дозы варфарина широко используются для предотвращения тромбозов (Guyer и соавт., 1982; Bern и соавт., 1985; 1990 ), неясно, будет ли его введение эффективным у пациентов, которые получают внутривенные инфузии жировых эмуль­ сий. Если филлоквинон в жировых эмульсиях био­ 49 Вестник интенсивной терапии, 2011 г., №1. Парентеральное питание доступен, то профилактическое действие варфари­ на может угнетаться инфузией липидов. Более того, будучи дополнительно кофактором посттранс­ ляционного синтеза гамма-карбоксиглютаминовой кислоты (Gla) в ряде факторов свертывания крови, витамин К опосредует карбоксилирование многих других протеинов, обнаруженных в различных тка­ нях. Эти протеины включают остеокальцин, мат­ рикс-Gla протеин, протеин, расшифрованный как growth arrest–specific gene (GAS6), сосудистый кле­ точный драйвер гладких мышц (vascular smooth muscle cell–derived Gla containing growth potentiating factor (VSMC GPF), и нефрокальцин (Rice и соавт., 1994; He и соавт., 1995). Поскольку богатые триа­ цилглицеролом частицы в жировых эмульсиях, как известно, действуют как эндогенные хиломикроны во многих отношениях (Robins и соавт., 1989), они могут доставлять витамин К к различным экстрапе­ ченочным тканям. И наконец, пациентам, которые получают долгосрочное парентеральное питание с жировыми эмульсиями, рутинно добавляют внутри­ венно филлоквинон (Olson, 1994). Если жировая эмульсия сама по себе является источником биодо­ ступного филлоквинона, то такие добавки могут и не быть необходимым. Исследование Camilo и со­ авт. (1998) преследовало две цели. Во-первых, определить, может ли применение жировых эмуль­ сий, содержащих достаточное количество биодо­ ступного витамина К уменьшить или реверсировать эффекты, вызванные дефицитом витамина. Их экс­ периментальная модель включала группу молодых, здоровых взрослых людей, у которых после ограни­ чения поступления с пищей витамина К и минидоз варфарина, развивался субклинический дефицит витамин К (Bach и соавт., 1996). Они исходили из гипотезы, что внутривенная жировая эмульсия (Int­ ralipid; Pharmacia Inc, Clayton, NC) будет устранять этот дефицит и эта реверсия будет проявляться как уменьшение в плазме PIVKA-II и возможное сниже­ ние витамин K1-2,3-эпоксида. Законность этих био­ химических показателей статуса витамина К ясно доказана (Bach и соавт., 1996). Во-вторых, в этом исследовании определялась относительная ве­ личина этой реверсии. Для этого создавалась срав­ ниваемая контрольная группа молодых здоровых взрослых людей, у которых также как и в исследуе­ мой группе создавали мягкий дефицит витамина К, но которым вводилась не жировая эмульсия, а идентичные количества витамина К в составе фи­ зиологического раствора. Это исследование под­ тверждает, что во внутривенных жировых эмульси­ ях (Интралипид) имеются большие количества фил­ локвинона, и показывает, что введение одного фла­ кона10% 500 мл Интралипида может частично ре­ версировать эффекты пищевой депривации вита­ мина К и антагонистическое действие минидоз вар­ фарина на витамин К. Эта реверсия не отличается от той, которая наблюдалась при эквимолярной ин­ фузии филлоквинона в составе физиологического раствора. В результате исследования подтвержде­ на индукция субклинического дефицита витамина К с помощью диетарной филлоквиноновой деприва­ ции, усиление этого дефицита введением варфари­ на, и частичная реверсия этого дефицита при вве­ дении филлоквинона как в составе жировой эмуль­ сии, так и в физиологическом растворе. Это воз­ можное снижение в плазме концентраций витамин K1-2,3-эпоксида и конкурентное снижение PIVKA-II показывают, что филлоквинон в жировой эмульсии хорошо утилизируетсяся в процессе метаболизма, снижает антагонистические эффекты варфарина на ферменты 2,3 эпоксиредуктазу и квинон редуктазу, повышает синтез квинон- и гидроквинон-форм вита­ мина К, и, в конечном счете, способствует карбок­ силированию витамин-К-зависимых протеинов. По­ лученные результаты дают основание полагать, что прекурсоры протромбина могут карбоксилировать­ ся филлоквиноном, присутствующим в жировой эмульсии для внутривенного введения. Результаты также показывают, что внутривенная жировая эмульсия обеспечивает биодоступность филлокви­ нона для печени, в которой и синтезируется про­ тромбин. В задачу данного исследовании не входи­ ло выяснять вопросы биодоступности филлоквино­ на для экстрапеченочных тканей. Тем не менее, зти наблюдения могут иметь важное прикладное значение для определения важной физиологиче­ ской роли для внепеченочных витамин-К-зависи­ мых протеинов (Shearer, 1995). Третьим вопросом является способность вита­ мина К из жировых эмульсий покрывать потребно­ сти организма и снижать дефицит витамина К в процессе проведения ППП без дополнительных до­ бавок в составе МВКИ. Как мы видим из данных ис­ следований, приведенных выше, несмотря на высо­ кое содержание в жировой эмульсии витамина К, ее ведение лишь частично покрывает дефицит филло­ квинона и не снимает задачи дополнительного вве­ дения витамина К в составе МВКИ в процессе среднесрочного и долгосрочного ППП. Это послу­ жило важным фактором в решении FDA включить в состав МВКИ витамин К (Cynthia, 2003). В то же время, при краткосрочном ППП, как показали ис­ следования Drittij-Reijnders и соавт. (1994), коли­ честв витамина К в эмульсии на основе соевого масла (Интралипид 20%) достаточно для поддер­ жания витамин-К статуса пациентов. Четвертым вопросом является взаимодействие витамина К из жировых эмульсий с другими жиро­ растворимыми витаминами как в витаминных до­ бавках, так и в самой эмульсии. Показано (Olson, 1999; Higdon, 2008) что витамин Е, особенно в больших количествах (например, в эмульсиях на основе оливкового масла), может реверсировать метаболические эффекты витамина К. Установле­ но, что витамин Е угнетает витамин-К зависимые карбоксилазы (Booth и соавт., 2004). Антагонисти­ ческое взаимодействие витаминов К и Е также от­ мечено у пациентов, получающих антикоагулянты. Сообщалось о возникновении кровотечений у лю­ 50 Вестник интенсивной терапии, 2011 г., №1. Парентеральное питание дей, получавших 5 мг варфарина и 1200 МЕ вита­ мина Е ежедневно (Corrigan, Marcus, 1977). тромбоз часто протекает и бессимптомно, посколь­ ку развивается интенсивное коллатеральное крово­ обращение (Ryder, 1995). Одно из серьезных осложнений катетер-ассоци­ ированного венозного тромбоза – легочная эмбо­ лия (ЛЭ). Частота таких осложнений у больных на ДПП неизвестна. В исследовании пациентов с DVT верхних конечностей (60% связанных с централь­ ным венозным катетером) легочная эмболия не от­ мечалась (Mustafa и соавт., 2003). Однако в другом исследовании из 86 катетер-ассоциированных ве­ нозных тромбозов отмечено 13 легочных эмболий и 2 смерти, обусловленные этим (Monreal и соавт., 1994). Катетер-ассоциированный тромбоз и легоч­ ная эмболия могут быть важной причиной смертно­ сти у пациентов на ДПП. В одном клиническом ис­ следовании на 225 пациентах, находящихся на ДПП, установлено, что из 20 умерших в процессе лечения пациентов двое (10%) умерли от венозного тромбоза и легочной эмболии (Scolapio и соавт., 1999). У пациентов с DVT верхних конечностей может развиваться посттромботический синдром, характе­ ризующийся болями, отечностью, судорогами и ва­ рикозом (Elman и Kahn, 2006). В ряде случаев могут также развиваться язвы. Частота этого синдрома составляет в среднем 15% (от 7% до 46%) и может быть ниже при катетер-ассоциированном DVT (El­ man и Kahn, 2006). Синдром верхней полой вены (SVC) может раз­ виваться в случаях, если тромбозы появляются в верхней полой вене или при билатеральной окклю­ зии больших шейных сосудов. Клинически SVC син­ дром проявляется отеком лица, конечностей, каш­ лем, диспноэ и расширением вен на груди. Хотя ка­ тетер-ассоциированный венозный тромбоз наибо­ лее частая причина SVC синдрома (Rice и соавт., 2006), превалирование его у больных на ДПП неиз­ вестно. Потеря венозного доступа является критерием для малой кишечной трансплантации. Особенно, тромбоз двух центральных вен (подключичной, яремной или бедренной) – критерий для малой ки­ шечной трансплантации (Delegge и соавт., 2007; Abu-Elmagd, 2006). Для снижения риска центрального венозного тромбоза у пациентов на ДПП, предложена профи­ лактическая терапия варфарином. Варфарин осу­ ществляет свой антикоагуляционный эффект по­ средством ингибирования витамин-К эпоксид редуктазы. Это создает дефицит витамина К на тка­ невом уровне и предотвращает витамин-К-зависи­ мое карбоксилирование белков коагуляции (Bern, 2004). Исследования эффективности варфарина в предотвращении тромбоза у пациентов на ДПП весьма ограничены и в большинстве из них исполь­ зовались низкие доза препарата (1 или 2 мг/день). В проспективном нерандомизированном исследова­ нии 23 пациентам на ДПП давался варфарин в дозе 2 мг. При этом венозный тромбоз наблюдался в од­ Центральный венозный тромбоз. Проблема взаимодействия витамина К в составе МВКИ с непрямыми антикоагулянтами при проведении длительного ПП (ДПП). Потенциальное влияние витамина К на профилактику варфарином. Долгосрочное парентеральное питание (ДПП) проводится пациентам, желудочно-кишечный тракт которых не способен полноценно абсорбировать нутриенты и воду для поддержания нутриционного статуса организма. В большинстве случаев целью ДПП является осуществление питания пациентов на дому в виде домашнего парентерального пита­ ния. Необходимым условием проведения ДПП яв­ ляется центральный венозный доступ, через кото­ рый осуществляется внутривенное введение гипе­ росмолярных питательных растворов. Одним из се­ рьезных катетер-ассоциированных осложнений яв­ ляется центральный венозный тромбоз (Howard, Ashley, 2003). Центральный венозный тромбоз – клинически значимое явление, которое может при­ водить к таким проявлениям как хронические отеки верхних конечностей и венозная недостаточность, синдром верхней полой вены, легочная эмболия и потеря венозного доступа (Steiger, 2006b). Для предотвращения развития этого осложнения Аме­ риканское Общество Парентерального и Энтераль­ ного питания рекомендует низкодозную антикоагу­ лянтную терапию для пациентов, нуждающихся в долгосрочной катетеризации с целью проведения парентерального питания (ASPEN Board of Direct­ ors, 2002). Эффективность низкодозной антикоагу­ лянтной терапии может зависеть, в частности, от поступления витамина К. Присутствие центрального венозного катетера – большой фактор риска развития венозного тром­ боза глубоких вен верхних конечностей (DVT; Blom и соавт., 2005). Частота инцидентов венозного тромбоза у пациентов на ДПП установлена на уров­ не 0,027 эпизода на катетер в год (Howard, Ashley, 2003). Одним из важнейших факторов риска яв­ ляется положение катетера со значительным сни­ жением риска для катетеров, расположенных около соединения верхней полой вены и правого желу­ дочка (Luciani и соавт., 2001; Labourey и соавт., 2004). Кроме того имеет значение выбранная вена: бедренные венозные катетеры имеют значительно больший риск тромбоза, чем подключичные (Hamilton и Foxcroft, 2007). У пациентов с венозным тромбозом верхних ко­ нечностей могут развиваться симптомы отека рук, дискомфорта, расширения поверхностных вен верхней части груди и изменение цвета кожи рук (Steiger, 2006b). Диагноз тромбоза глубоких вен устанавливается с помощью Доплеровской ультра­ сонографии (Katz и Hon, 2004). Если этот метод не дает результата, может потребоваться венография (Prandoni и Bernardi, 1999). Центральный венозный 51 Вестник интенсивной терапии, 2011 г., №1. Парентеральное питание ном случае на 1617 дней постановки катетера по сранению с 1 случаем на 251 день до начала ис­ следования (Bern и соавт., 1986). Ретроспективный обзор 47 пациентов с ВИЧ/СПИДом показал, что у 9 пациентов, получавших 1 мг/день варфарина, ча­ стота тромбозов была 0,016 на пациента в месяц, в то время как у 38 пациентов, не получавших профи­ лактику варфарином, этот показатель составил только 0,009 (Duerksen и соавт., 1996). Статистиче­ ски значимых различий между этими группами не обнаружено. Эта группа пациентов может иметь другой риск развития тромбоза по сравнению с теми, кто находится на ДПП, поскольку у 66% из них имелся некоторый уровень тромбоцитопении, а 60% из них вводились препараты, которые угнета­ ют функцию тромбоцитов. В маленьком исследова­ нии на 8 педиатрических пациентах, находящихся на ДПП в связи с синдромом короткой тонкой киш­ ки, было выявлено существенное увеличение вре­ мени состоятельности катетера – от 161 дня до варварина до 351 дня после инициации варфари­ ном. В этом исследовании у 51% пациентов дости­ галась терапевтическая концентрация препарата (Newall и соавт., 2003). Наконец, в еще одном ре­ троспективном обзоре пациентов на ДПП использо­ вание терапевтических доз варфарина приводило к значительному снижению частоты тромбозов (с 1 из 13 пациентов в месяц до 1 из 184 пациентов (Veerbagu и соавт., 1995). Терапия варфарином может ассоциироваться со значительными кровотечениями. Хотя и не было сообщений о каких-либо значительных кровотече­ ниях в вышеприведенных исследованиях с ми­ ни-дозами варфарина, отмечены четыре случая не­ фатальных кровотечений в работе Veerbagu и со­ авт. (1995) при использовании терапевтических доз препарата. В целом, риск применения терапевтиче­ ских доз варфарина оценивается 0,4-2% в год для неинтракраниальных геморрагий и 0,1-0,9% в год для интракраниальных геморрагий (Hylek, 2003). Как считает Duerksen (2008), приведенные дан­ ные не могут служить весомым доказательством роли терапии варфарином в предотвращении цен­ трального венозного тромбоза у больных на ДПП, поскольку отсутствуют большие, рандомизирован­ ные, контролируемые клинические исследования. Существенно больше исследований роли терапии варфарином у онкологических больных с установленным центральным венозным катетером. У этой группы пациентов могут быть значительные отличия от той, которая находится на ДПП – онко­ логические больные могут иметь связанную с забо­ леванием гиперкоагуляцию, а внутривенное пита­ ние очень гиперосмолярно и может потенциально быть более тромбогенно, чем химиотерапия. В до­ полнение, химиотерапевтические режимы не дают­ ся на ежедневной основе, а чаще циклами, в то время как пациенты на ДПП получают препараты ежедневно или, по крайней мере, 4-5 раз в неделю. Недавние исследования у онкологических больных с использованием варфарина для предотвращения тромбоза центрального венозного катетера весьма противоречивы. В одном рандомизированном контролируемом исследовании у пациентов, полу­ чающих химиотерапию по поводу рака ободочной кишки, не обнаружено различий в частоте возникно­ вения тромбозов между плацебо-группой (5/125 ме­ сяцев) и группой, получающих профилактику вар­ фарином 1 мг/день (6/130 месяцев) (Couban и со­ авт., 2005). В системном обзоре большого количе­ ства онкологических пациентов, получающих про­ филактическую терапию варфарином, частота тромбозов была значительно ниже (как определено радиологически) у пациентов на минидозах по срав­ нению с пациентами без профилактики. В целом, консенсус в отношении роли мини-доз или терапевтических доз варфарина в предотвра­ щении венозного тромбоза в пациентов на ДПП, от­ сутствует. В рекомендациях ASPEN включено ис­ пользование низкодозного варфарина у пациентов, требующих долгосрочной катетеризации (ASPEN Board of Directors, 2002), а в недавнем консенсусе указано, что эта профилактическая терапия может быть применена у тех пациентов, которые «склон­ ны к гиперкоагуляции» и (или) «имеют высокий риск катетер-обусловленного венозного тромбоза» (Steiger, 2006a). Решение по использованию анти­ коагулянтной терапии для предотвращения веноз­ ного тромбоза требует оценки риска тромбоза, рис­ ка кровотечения на антикоагулянтной терапии и со­ стояния пациента. Одним из факторов, которые могут влиять на профилактическое действие варфарина, является поступление витамина К у пациентов, находящихся на этой профилактике. Из обсуждения, проведенно­ го в этом обзоре, ясно, что могут наблюдаться зна­ чительные вариации в количестве витамина К, ко­ торые пациенты получают при энтеральном или внутривенном введении. Возможно, что значитель­ ное количество пациентов получают основное коли­ чество витамина К при внутривенном введении до­ бавок и жировых эмульсий. Camilo и соавт. (1998) исследовали эффект добавления малых количеств витамина К (154 мкг∙день) у пациентов с доказан­ ным витамин-К дефицитом. Эта добавка приводила к нормализации концентрации витамина К, также как и протеинов, ассоциированных с дефицитом ви­ тамина К (некарбоксилированный остеокальцин и PIVKA II). Это подтверждает теорию, что даже не­ большие количества витамина К на ежедневной основе могут тормозить действие варфарина в пла­ не предотвращения центрального венозного тром­ боза. Имеются и другие доказательства способно­ сти витамина К реверсировать антикоагулянтное действие варфарина (Crowther и соавт., 2002; 2005; Reese и соавт., 2005). Но, в тоже время, нет иссле­ дований, которые бы устанавливали зависимость изменения эффектов варфарина от количествен­ ных значений поступления витамина К. Вариабель­ ность поступления витамина К – один из факторов, 52 Вестник интенсивной терапии, 2011 г., №1. Парентеральное питание обусловливающих гетерогенность результатов ис­ следований роли варфарина в профилактике цен­ трального венозного тромбоза. Необходимы даль­ нейшие исследования роли варфарина в профи­ лактике венозного тромбоза с четким контролем по­ ступления витамина К у пациентов. Не ставя под сомнение необходимость адекватного поступления витамина К у пациентов на полном парентеральном питании и его включения в состав МВКИ, дальней­ шие усилия необходимо сосредоточить на опреде­ лении эффективных доз варфарина, схем его вве­ дения. Это наиболее важное с точки зрения практи­ кующих врачей положение – расчет дозы варфари­ на для целей антикоагулянтной терапии. зации костной ткани, развитии остеопороза, остео­ маляции и переломов, что обусловлено снижением синтеза остеокальцина. В этом плане витамин К яв­ ляется синергистом витамина D и в составе МВКИ обеспечивает профилактику этих осложнений. 4. Из зарегистрированных в РФ МВКИ витамин K1 содержит только один препарат – Виталипид. Cодержание витамина K1 в Виталипиде соответ­ ствует международным рекомендациям. Отече­ ственный синтетический препарат Викасол (синте­ тический витамин K3) не может использоваться в качестве добавки к МВКИ по причине неустанов­ ленной безопасности, эффективности (биодоступ­ ности) и совместимости с другими компонентами парентерального питания. 5. Жировые эмульсии, применяющиеся для це­ лей парентерального питания, являются дополни­ тельным источником поступления витамина K1. Кон­ центрация витамина K1 в жировых эмульсиях варьи­ рует в значительных пределах: от высокой (Интра­ липид 20% 35-40 мкг/100 мл на основе соевого мас­ ла) до очень низкой (Клинолеик 5,9 мкг/100 мл на основе оливкового масла).. 6. Необходимым условием проведения ППП яв­ ляется центральный венозный доступ. Одним из се­ рьезных катетер-ассоциированных осложнений яв­ ляется центральный венозный тромбоз. Для предотвращения развития этого осложнения Аме­ риканское Общество Парентерального и Энтераль­ ного питания рекомендует низкодозную антикоагу­ лянтную терапию (варфарин). Витамин K1 может ча­ стично реверсировать действие варфарина. Для решения этой проблемы предлагаются следующие шаги: четкий контроль коагуляционного статуса па­ циента; определение количественных параметров витамина K1 и K1-зависимых ферментов; расчет на основе полученных данных дозы варфарина (от ми­ ни-доз до терапевтических). Выводы 1. Мультивитаминные комплексы для инъекций (МВКИ) являются неотъемлемой составной частью полного парентерального питания (ППП), обеспечи­ вающей потребность организма пациентов, кото­ рые не способны получать энтеральное питание. Изменения в составе МВКИ (введение в состав ви­ тамина K1 и повышение дозы отдельных водо­ растворимых витаминов) отражает прогресс меди­ цины в понимании процессов, происходящих при проведении ППП. 2. Отсутствие витамина K1 в составе МВКИ при проведении средне- и долгосрочного ППП (в частности, домашнего полного парентерального пи­ тания) является критичным. Развивающийся в та­ кой ситуации дефицит витамина K1 может приво­ дить в зависимости от возраста, характера заболе­ вания, сопутствующих осложнений и срока ППП к мозговым кровоизлияниям (пожилые пациенты), подкожным кровоизлияниям и кровоизлияниям в слизистые оболочки, желудочно-кишечным крово­ течениям, меноррагии, гематурии, кровоточивости десен. Беременные женщины и новорожденные дети представляют группу особого риска из-за сла­ бого плацентарного транспорта и низкой концентра­ ции витамина K1 в грудном молоке. 3. Дефицит витамина K1 при проведении долго­ срочного ППП проявляется в ухудшении минерали­ Библиография – 97 названий (см. на нашем сайте в Интернете) 53