Проблемы ранней диагностики и лечения ревматоидного артрита
реклама
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН «УТВЕРЖДАЮ» Председатель Ученого Медицинского Совета Министерства Здравоохранения РУз Академик Академии Наук РУз _____________ М.С.АБДУЛЛАХОДЖАЕВА « »____________2006 г. ПРОБЛЕМЫ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА (Методическое руководство) ТАШКЕНТ-2006 ОСНОВНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: Ташкентская Медицинская Академия СОСТАВИТЕЛИ: М.И. Мирзаханова – докторант кафедры пропедевтики внутренних болезней, гематологии с ВПТ и проф.заболеваний медико-педагогического факультета ТМА М.Ш.КАРИМОВ – заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней, гематологии с ВПТ и проф.заболеваний медико-педагогического факультета ТМА, д.м.н., профессор РЕЦЕНЗЕНТЫ: У.К. КАЮМОВ - д.м.н., профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней и телемедицины ТашИУВ. Н.А.АХМЕДОВА - к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гематологии с ВПТ и проф.заболеваний медико-педагогического факультета ТМА. Методическое руководство предназначено для терапевтов, ревматологов, врачей общей практики, магистров, студентов V-VII курсов лечебного и медико-педагогического факультетов медицинских институтов. На сегодняшний день РА продолжает оставаться одной из сложных проблем клинической медицины, приводя к ранней потере трудоспособности и сокращению продолжительности жизни пациентов. Высокая заболеваемость РА среди женщин (1:4), частое появление признаков заболевания в периоды выраженных гормональных перестроек в организме (пубертатный, лактации, менопаузы) и, наоборот клиническая ремиссия во время беременности, контрацептивов, изменение содержащих течения эстрогены заболевания или при андрогены- приеме все это свидетельствует о большом значении половых гормонов в развитии заболевания. В связи с этим большую актуальность приобретает изучение соотношений гормональных параметров, изменение которых может характеризовать определенную направленность в нарушении эндокринной регуляции иммунологических реакций. Учитывая существование теснейшей функциональной связи иммунной и эндокринной систем, исследование сферы межсистемных взаимодействий, на наш взгляд, является актуальным в изучении патогенеза РА и разработке комплексного лечения с учетом выявленных нарушений. Одной из трудных задач отсутствие четких критериев практической ранней ревматологии является диагностики РА. Трудности своевременной диагностики заболевания обусловлены неспецифичностью ранних признаков заболевания, часто постепенным незаметным началом с медленным прогрессированием артрита, нестойким поражением суставов в дебюте заболевания. Указанные особенности являются причиной запоздалой диагностики заболевания у пациентов и отсутствия четких диагностических критериев, охватывающих клинические, иммунные и эндокринные нарушения на ранней стадии РА. Большую ценность в диагностическом отношении представляет тот факт, что иммунные и эндокринные расстройства определяются задолго до появления клинических симптомов. Становится очевидным, что развитие и прогрессирование РА определяется сложным, плохо изученным сочетанием генетически детерминированных дефектов иммунных и эндокринных нарушений, лежащих в основе патогенеза РА. Поэтому, разработка дифференциально-диагностических критериев ранней диагностики РА с оптимизацией лечения на основе выявленных межсистемных взаимосвязей отвечает запросам практической ревматологии. Авторами, на основании выявленных эндокринно-иммунных нарушений, впервые предложена рабочая классификация патогенетических стадий РА с включением ранних признаков. Впервые проведена комплексная оценка эффективности отечественного биостимулятора и иммуномодулятора препарата эриксин как и препарата фемостон в качестве гормонозаместительной терапии с целью коррекции эндокринно-иммунных нарушений при РА. Рассматривая ревматоидный артрит (РА), как одно из мульти- или – многофакторных системных заболеваний необходимо отметить, что большое количество исследований этой проблемы, особенно в области иммунологии, раскрывающих и детализирующих отдельные звенья патогенетических нарушений, тем не менее, в большей части касаются анализа последствий, не раскрывая значения общих факторов, способствующих развитию в самом начале и дальнейшему возникновению и прогрессированию этого заболевания. Большое количество накопленных сведений по этой проблеме требует обобщения и выделения наиболее значимых факторов риска и раскрытия назревших вопросов, имеющих практическое значение. На сегодняшний день диагноз РА у практических врачей ассоциируется как болезнь суставов на основании явных клинических признаков, характерных для данного заболевания. Считаем необходимым, отметить, что в большинстве работ, посвященных ранней стадии, описываются симптомы фактически уже развившейся болезни, когда диагностика не представляет затруднений. Одни авторы под ранней стадией описывают болезнь от 3-х месяцев до года (Т.Т.Трофимова, Т.Ф. Акимова, Н.М. Мылов), другие - от 1 года до 3-х лет и более (Н.А. Шостак, Г.В.Порядин, И.В. Золкина). Таким образом, авторы при постановке диагноза опираются только на степень изменения суставов, далее рентгенологические данные и затем лабораторные исследования. Но это диагностика считается запоздалой и является осложнением заболевания, когда любое интенсивное лечение- малоэффективно. По данным многоцентровых исследований, несмотря на интенсивное лечение, ремиссия достигается в 2-4% случаев. Создавшееся положение можно объяснить неизученностью этиологии, сложностью патогенеза, неразработанностью критериев ранней диагностики. Свидетельством этого является и то, что на протяжении многих лет внимание ревматологов привлечено к проблеме полового диморфизма, которая остается до конца неизученной и, свидетельствующей о том, что в развитии РА помимо иммунной системы определенная роль принадлежит нарушениям со стороны гормонов эндокринной системы. Эта болезнь коварна тем, что впервые может начинаться в любом возрасте, преимущественно женщин. Проанализировав время возникновения болезни, мы убедились в том, что часто начало совпадает с периодами гормональной перестройки в организме женщины, начиная с менархе, началом и разгаром репродуктивного возраста, в периоде угасания менструальной функции и сопровождается различными нарушениями со стороны системы гипофиз-гонады. Это означает менархе, нарушение репродуктивной позднее становление функции и раннее начало климактерического периода, т.е. раннее угасание репродуктивного периода. На основании настоящих и полученных раннее нами данных, очевидно, что у больных РА имеются явные клинические предвестники изменения функционального состояния периферических эндокринных желез, предшествующие изменениям со стороны лабораторных данных, что имеет большое значение для ранней диагностики. Нами установлено, что клинические признаки недостаточности эндокринных желез выявляются задолго до явных клинических симптомов РА. Снижение уровней гормонов периферических эндокринных желез (половых, надпочечников, щитовидной) закономерно сопровождается повышением соответствующих гипофизарных или центральных гормонов. Это в свою очередь ведет к ряду нежелательных последствий со стороны иммунной системой. Установлено существование определенной связи между эндокринной и иммунной системами. обнаруживают на Во-первых, тканях тимуса рецепторы и РЭС, к а половым также гормонам на самих иммунокомпетентных клетках. Во-вторых, регулятором системы иммунитета является, наряду с другими факторами, интерлейкин-2 (ИЛ-2), образование которого зависит от уровня половых гормонов. Также известно, что недостаток эстрогенов при РА приводит к снижению активности Т-клеток и гиперреактивности В-клеток, сопровождающиеся усиленным образованием иммуноглобулина G (IgG). Таким образом, создается риск для развития аутоиммунных реакций, которые начинают разворачиваться в суставе: изменение внутренней среды сустава, связанное с гормональными нарушениями, активация провоспалительных цитокинов. Все это приводит к изменению структуры коллагена (основной составляющей хряща сустава) и накоплению в значительном количестве аутоантител. Это мы попытались в примитивном виде представить схему развития патологического процесса в суставе под влиянием эндокринно-иммунных изменений. Как видно, до видимого поражения суставов в организме происходит целый ряд нарушений внутренней среды организма, то есть РА- это заболевание не только суставов, а всего организма с вовлечением в патологический процесс всех систем и органов. До явного артрита в организме претерпевают изменения в первую очередь со стороны эндокринной и иммунной систем, состава кости, крови, а затем и внутренних органов. В этой связи представляется целесообразной комплексная оценка факторов предрасположения в реализации заболевания, т.е. особенности предболезни, нацеливающие врача думать о возможности развития РА. Таким образом, основной нашей целью явилось выявление предвестников и ранняя диагностика РА, ведь успешное лечение начинается с точного диагноза. Мы считаем для того, чтобы результаты многих авторов ревматологов были сопоставимы, необходимо придти к общему согласию, что же понимать под ранней стадией. Согласно нашим данным, ранняя – это стадия первых клинических симптомов, подтверждающих поражение многих систем организма, где ведущая роль отводится нарушениям со стороны эндокринноиммунной. Создавшийся дисбаланс гормонов способствует изменению состава внутренней среды, в том числе внутри сустава, где разворачивается неспецифическая воспалительная реакция. Из этого следует, что признаки ранние РА могут появляться не только со стороны суставов. Может показаться странным, что первые проявления РА могут начаться с нарушения функции тех или иных эндокринных желез (половых, надпочечников или щитовидной железы и т.д.). На этом фоне затем могут появиться ранние изменения со стороны суставов, диагностируемые вначале не рентгенологически, а с помощью метода магнитно-резонансной томографии (МРТ). Поэтому для установления стадии предболезни, необходимо выявить особенности преморбидного фона, нацеливающие врача думать о возможности развития РА. С этой целью мы составили своего рода схему расспроса и обследования больного с подозрением на РА. Схема расспроса и обследования больного с подозрением на ревматоидный артрит: 1. Женский пол; 2.Генетическая предрасположенность; 3.Исключение признаков вторичного иммунодефицита: частые ОРВИ, ангины, наличие очагов хронической инфекции, проживание в очагах интенсивного применения пестицидов; 4.Перенесенные стрессовые ситуации, приводящие к дисфункции ЦНС с нарушением центральной регуляции иммуногенеза и подавляющие функции эндокринных желез; 5.Нарушения со стороны системы гипофиз-гонады; 6.Признаки (стертые) недостаточности системы гипофиз-надпочечники; 7. Нарушения со стороны системы гипофиз-щитовидная железа; 8 Артралгии от нескольких месяцев и более года, эпизоды артралгий в детстве; 9.Периодическое повышение температуры до субфебрильной с ознобами; 10.Лимфаденопатия; 11.Начальные изменения со стороны иммунной системы: признаки подавления клеточного с постепенной активацией гуморального иммунитета, лимфопения, снижение фагоцитоза, обнаружение С-реактивного белка, наличие РФ в небольших титрах; 12.Ранние изменения на МРТ- визуализация изменений мягкотканных образований; 13.Мониторинг (ежеквартальное наблюдение, при необходимости госпитализация). Для выявления этих признаков и интерпретации требуются глубокие знания, развитое врачебное мышление и время для неторопливого расспроса, т.к. эти больные в силу происходящих в их организме тяжелых изменений часто подавлены, неохотно вступают в беседу. В то же время необходимо отметить, что фактически с многих вышеперечисленных признаков могут начинаться и другие коллагенозы, например, системная красная волчанка (СКВ), системная склеродермия (ССД) и др. Но в каждом конкретном случае обычно появляются строго специфичные для каждой нозологии признаки: например, волчаночная бабочка на лице при СКВ, ранние изменения со стороны почек в виде отеков на лице, обнаружение LE- клеток; или синдром Рейно с атрофией мелких мышц кистей при ССД, биопсия кожи и т.д. Как показывают наши наблюдения, такой подход- верный путь к раннему выявлению заболевания, фактически, может быть на стадии просто иммунного воспаления, когда процесс еще обратим. Это фактически признаки «предболезни», которые указывают на глубокую перестройку в эндокринной системе. Как видно из вышеописанного, из-за неспецифичности ранних признаков заболевания, нестойким поражением суставов в дебюте, больные теряют время на посещения разных специалистов (эндокринолога, гинеколога). И только с припуханием суставов, ухудшением общего состояния больные обращаются к ревматологу. Известно, что прогноз зависит от того, насколько рано удается поставить диагноз и начать интенсивную терапию. Поэтому лечение РА может быть эффективным в течение небольшого промежутка времени, пока не развернулся аутоиммунный процесс, т.е. на ранней стадии. Таким образом, все усилия должны быть направлены на раннее выявление заболевания. Течение РА является динамическим процессом, который раз начавшись, постоянно прогрессирует. Переход труднодиагностируемой стадии предболезни в плоскость собственно РА связан с установлением диагноза заболевания. При установлении диагноза, в условиях развития патогенетического механизма и прогрессирования заболевания имеет место определенная стадийность происходящих изменений, которая последовательно приводит к деградации ЭИ регуляции. Общие определения такого построения связаны с описанием стадий, степени и следствий регуляторных нарушений. Считаем необходимым оговорится, что в используемой классификации АРА (1987) не предусмотрены клинико-лабораторные критерии ранней стадии РА, также как и в классификации рентгенологических стадий по Штейнброкеру, согласно которой заболевание диагностируется на основании уже костных изменений, когда процесс уже необратим. Что же касается ранней стадии, ни в одной из существующих классификаций, используемых ревматологами, этих критериев нет. Это, по-видимому, связано с необычным многосимптомным началом и непредсказуемым течением заболевания. Следовательно, диагностика была запоздалой и лечение становилось несвоевременным. Подтверждением всего этого являются данные ретроспективного анализа современных стратегических тенденций в ранней диагностике и лечении больных РА за 90 лет, выполненные академиком В.А. Насоновой и сотрудниками (1996). По этим данным, результаты оказались настолько обескураживающими, что авторы сочли ошибочной саму концепцию о наличии препаратов не только излечивающих, а хотя бы вызывающих ремиссию. Поэтому для большинства ревматологов оказалось неожиданным, что, несмотря на субъективное улучшение, отмечавшееся после курсов базисной терапии, конечный результат был явно неудовлетворительным. Начиная с 90-х годов, большинством ведущих ревматологов признается ключевая роль ранней стадии РА для достижения стойких отдаленных результатов, но, к сожалению, число конкретных наблюдений в этом отношении весьма невелико. Считаем необходимым, отметить, что в большинстве работ, посвященных ранней стадии, описываются симптомы фактически уже развившейся болезни, когда диагностика не представляет затруднений и процесс фактически необратим. Можно полагать, что активное лечение с использованием всего арсенала противовоспалительных препаратов именно на ранних стадиях заболевания является единственной реальной возможностью улучшить непосредственный и отдаленный прогноз больных РА. С этой целью, для ориентации врача с точки зрения разработки стратегических направлений фармакотерапии РА необходима классификация, содержащая в первую очередь клинические и другие информативные данные, получаемые с применением современных методов инструментального и лабораторного исследования. Наиболее сложным и дискуссионным, согласно литературным данным (Е.Л. Насонов, М.Ю. Самсонов) и нашим наблюдениям, является вопрос о возможности нулевой стадии или, как мы назвали, «предболезни». О ее существовании косвенно свидетельствуют результаты немногочисленных морфологических исследований, указывающих на наличие воспалительных изменений в синовиальной ткани, полученной у больных из клинически непораженных суставов, и обнаружение РФ в сыворотке «здоровых» людей за много лет до клинической манифестации РА. Однако, если присмотреться у этой категории выделить клинические периферических проявления эндокринных «больных» можно недостаточности желез (гипотиреоз, функции надпочечниковая недостаточность, яичниковая - в виде различных нарушений менструального цикла и репродуктивной деятельности). Как видите, хотя выделение этой стадии требует максимум внимания со стороны врача, оно практически необходимо. Эта стадия как бы предвещает первую раннюю стадию, когда диагноз становится достоверным и дает возможность незамедлительно начать активную терапию по отработанной нами схеме. Как уже было сказано, весь период развития патогенетических нарушений при РА у женщин мы разбили на 4 стадии – обозначив их как (0)стадия предболезни (клинических проявлений эндокринных нарушений), (I) ранняя стадия характерных для РА), (неспецифических воспалительных изменений, (II) стадия перехода в аутоиммунный процесс (специфических изменений, характерных для РА), (III) стадия образования порочного круга системных нарушений (таблица 1). Сам факт существования модальных особенностей гормональной регуляции при РА у женщин, предполагает существование условий для возникновения не только общерегуляторных, но и системных нарушений, находящих выражение в клинической картине заболевания. Предположение о том, что своевременная (ранняя) диагностика РА и адекватное терапевтическое воздействие могут не только приостановить патологический процесс, но и обеспечить излечение, имеет в этом свете серьезное основание. Таблица 1 НОВЫЕ ПОДХОДЫ К КЛАССИФИКАЦИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА Критерии диагностики стадий ревматоидного артрита у женщин Характеристика 1. Общее определение 2. Уровень патогенетических нарушений 3.Клинические проявления Стадии патогенетических нарушений при РА у женщин 0 I II III Предболезнь Ранняя стадия (стадия клинических проявлений эндокринных нарушений) ( неспецифических воспалительных изменений, характерных для РА) Стадия перехода в аутоиммунный процесс Стадия образования порочного круга системных нарушений Наличие генетической предрасположенности, внешних факторов, приводящих к регуляторным нарушениям на уровне гипоталамусгипофиз-эндокринные железы Наличие функционального дисбаланса между эндокринной и иммунной системами Выраженные эндокринноиммунологические изменения с признаками аутоиммунных нарушений Разгар аутоиммунного процесса с дальнейшей деградацией системы регуляции и образованием эндокринно-иммунного порочного круга Нарастающая общая слабость, ломота во всем теле, анорексия, гиподинамия, снижение веса,лимфоденопатия, анемия, периодическая лихорадка с ознобами, пигментация кожи, преходящие полиартралгии, сухость кожи, выпадение волос, нарушения менструалной цикла. Нарастание симптомов предболезни. Отек мягких тканей мелких суставов кистей, боль в этих суставах, субфебрильная температура. Выраженные симптомы надпочечниковой недостаточности, гипотиреоза, нарушение репродуктивной функции. Выраженные клинические проявления воспаления С увеличением ДЗ выраженность суставного синдрома и клинических проявлений истощения функции периферических желез нарастает. Присоединя-ются клинические симптомы поражения других органов и систем. 4.Суставной синдром: (специфических изменений, характерных для РА) вовлеченных в патологический процесс новых групп суставов с выраженным суставным синдромом и дисфункции периферических эндокринных желез. ДУС Преходящее появление этого признака (менее 30 мин) Более 30 минут Тенденция к нарастанию в связи со степенью активности, возрастными особенностями и длительностью заболевания СИ Норма Превышение нормы Дальнейшее прогрессирование ОПМФС Норма Превышение нормы Дальнейшее прогрессирование СС Снижение Значительное снижение Дальнейшее прогрессирование Сниженный Анемия Нарастание анемии Норма Повышение В зависимости от степени активности процесса Определение в низких титрах Тенденция к нарастанию в зависимости от степени активности и длительности процесса 5. Лабораторно-инструментальные: ГГ СОЭ РФ Отсутствие СМ Норма Повышение СРБ Отсутствие Положительный ФГ Норма Умеренное повышение Л Норма Умеренное или значи -тельное повышение L (%) Норма Умеренное или значи -тельное повышение МРТ Норма Симметричные изменения в мягких тканях межфаланговых, пястнофаланговых и лучезапястных суставов. Наиболее характерными МРТ признаками ранней стадии РА являются утолщение мягких тканей. Тенденция к нарастанию в зависимости от степени активности и длительности процесса Тенденция к нарастанию в зависимости от степени активности и длительности процесса Тенденция к нарастанию в зависимости от степени активности и длительности процесса Тенденция к нарастанию в Тенденция к снижению в зависимости от степени зависимости от длительности активности заболевания Тенденция к снижению в зависимости от степени активности и длительности процесса Пролиферация синовиальной оболочки и перикапсулярный отек. Признаки деструкции суставного хряща. Субхондральные костные кисты. Грубые фиброзные и дистрофические изменения мягкотканных и костных структур. Рентген 6. Эндокринологические Выше возрастной нормы. ФСГ ЛГ Выше возрастной нормы.. ПРЛ Выше возрастной нормы. АКТГ Выше возрастной нормы. ТТГ Выше возрастной нормы. П Ниже возрастной нормы. Э Ниже возрастной нормы. Т Ниже возрастной нормы. К Ниже возрастной нормы Т3 Ниже возрастной нормы Т4 Ниже возрастной нормы Норма Норма Признаки I и II рентгенологических стадий. Признаки III и IV рентгенологических стадий. Дальнейшее повышение в связи со степенью активности, возрастными особенностями и длительностью заболевания Дальнейшее снижение в связи с возрастными особенностями и длительностью заболевания. Нарушение принципов обратной связи. Дальнейшее снижение в связи со степенью активности, возрастными особенностями и длительностью заболевания Дальнейшее снижение в связи с возрастными особенностями и длительностью заболевания. Нарушение принципов обратной связи. 7. Иммунологические: Т (%) Норма Снижение В (%) Норма Повышение CD4 (%) Норма Умеренное повышение CD8 (%) Норма Значительное снижение Дальнейшее снижение в связи со степенью активности, возрастными особенностями и длительностью заболевания Дальнейшее нарастание в Тенденция кснижению в связи со степенью связи с возрастными активности и началом особенностями и аутоиммунного процесса длительностью заболевания Тенденция кснижению в связи со степенью активности, возрастными особенностями и длительностью заболевания Дальнейшее снижение в связи со степенью активности, возрастными особенностями, длительностью заболевания и началом аутоиммун-ного процесса CD4/CD8 (ИРИ) Норма CD16 (%) Норма Понижение IgA (мг%) Норма Умеренное повышение IgM (мг%) Норма Умеренное повышение IgG (мг%) Норма Умеренное повышение ЦИК (ед.опт. пл.) Норма Незначительное повышение ФАН (%) Норма Понижение Повышение Дальнейшее прогрессирование Тенденция кснижению в связи с длительностью заболевания Дальнейшее снижение в связи со степенью активности, возрастными особенностями, длительностью заболевания и началом аутоиммунного процесса Дальнейшее нарастание в связи со степенью активности, длительностью заболевания и началом аутоиммунного процесса Дальнейшее нарастание в связи со степенью активности, длительностью заболевания и началом аутоиммунного процесса Дальнейшее нарастание в связи со степенью активности, длительностью заболевания и началом аутоиммунного процесса Дальнейшее нарастание в связи со степенью активности, длительностью заболевания и началом аутоиммунного процесса Дальнейшее снижение в связи со степенью активности, длительностью заболевания и началом аутоиммунного процесса Рассматривая обозначенные стадии по степени регуляторных нарушений, мы должны отметить то, что ранняя и соответственно последующие стадии характеризуются усложняющейся комбинацией сначала гено- и (или) фенотипической предрасположенности, общих регуляторных нарушений, а затем наличием функционального дисбаланса, выраженных регуляторных нарушений, деградацией системы регуляции и образованием иммунопатологического порочного круга. Длительность утренней скованности (ДУС) и сила сжатия (СС) как важнейшие клинические компоненты заболевания от их проявления до последовательного воспалительными специфических усиления, как изменениями гормональных раз и тканей, связаны а изменений, скорее в не с частности столько с проявлением нарушения биологического ритма выработки кортизола. Суставной индекс (СИ) и окружность проксимальных межфаланговых суставов (ОПМФС), как клинические признаки также отражают не только степень морфологических нарушений, но и несут отпечаток общего фона эндокринно-иммунных нарушений. Сложность их диагностического использования связана не только с «технологическими» (процедурными) трудностями, но еще в большей степени с наличием индивидуальных соматотипических особенностей. Несомненно, что интерпретация рутинных лабораторных показателей должна ориентироваться на понимание природы их отклонений от нормы (нарушений). Так снижение уровня гемоглобина у больных РА должно рассматриваться не только как следствие аутоиммунного (точнее иммунопатологического) процесса, а как следствие возникновения и развития общих (системных) нарушений, так как наличие анемии констатируется с самого начала, задолго до аутоиммунных нарушений При отнесении изученных иммунологических показателей к определенным стадиям патогенетических нарушений у женщин с РА были использованы четко дифференцируемые по доверительным интервалам диапазоны. Но мы, тем не менее, основной акцент делали на выделение 2 стадий: предболезни, ранней и на возможность распростанения этих признаков на этот период, так как критерии диагностики III стадии сами выделяются четко. Установленные нашими исследованиями основы эндокринно-иммунной регуляции при РА (особенно на ранних стадиях) указывают на предрасполагающий фон, который способствует развитию заболевания, а стадийные изменения закономерно отражают патогенетическую картину. Учитывая во внимание решающую роль эндокринной системы в поддержании жизнеспособности всех органов и систем орагнизма, с самого начала заболевания наблюдается снижение уровня всех основных гормонов периферических желез (яичников, надпочечников, щитовидной). Понижается нормальный тонус организма с изменением внутренней среды и нарушением иммунорегуляции. Таким образом, доминирующие нарушения в системе гормональной регуляции не только фиксируют предрасположенность к возникновению РА, но и объективно отражают динамику его развития. Это изменения происходят постепенно и по-стадийно, что необходимо учитывать при разработке подходов к оптимизированному лечению. Что касается лечения, то это проблема представляет определенные трудности в связи со сложностью патогенеза, выявления первых признаков заболевания и раннего диагностирования РА. Предположение о том, что своевременная ранняя диагностика РА и адекватное терапевтическое воздействие могут не только приостановить патологический процесс, но и обеспечить излечение (!) имеет в этом свете серьезное основание. Генетическая предрасположенность, внешние факторы, общие регуляторные нарушения, а затем присоединение функционального дисбаланса уже выраженных регуляторных нарушений, деградация системы регуляции между центральными и периферическими гормонами, вплоть до истощения последних на фоне неудержимого роста гипофизарных с соответствующими последствиями, приводят к развертыванию иммунопатологического порочного круга, поддерживающего неуклонно-прогрессирующее течение. А когда ранняя стадия упускается, терапия назначается эмпирически и безсистемно, больные лечатся по своему усмотрению в основном препаратами, снимающими или уменьшающими боль - нестероидными противовоспалительными (НПВП). Вышеописанный патологический процесс может настолько быстро прогрессировать, что в ближайшие 5-10 лет наступает инвалидность. Поэтому разработка адекватной комплексной терапии, направленной на коррекцию выявленных ранних эндокринно-иммунных нарушений является сложной и ответственной задачей. течение 70-ти лет лечение РА Оглядываясь назад, отметим, что в основывалось на так называемой «пирамидной» системе, то есть начинали одним из самых простых противовоспалительных препаратов (индометацин). Затем заменяли его другим НПВП (ибупрофен, ортофен). Тогда, не представляя всю сложность патогенеза, РА относили к инфекционно-неспецифическому полиартриту. Ранее считалось, что лечение РА должно начинаться с «монотерапии» НПВП, а назначение «базисных» противоревматических препаратов следует зарезервировать за пациентами, «не отвечающими» на эти препараты. Это положение основывалось главным образом на представлении о том, что РА – «доброкачественное» заболевание, а лечение НПВП более безопасно, чем «базисными» препаратами, токсичность которых превосходит «пользу» от их назначения. Однако в настоящее время убедительно доказано, что «монотерапия» НПВП ассоциируется с высокой частотой побочных эффектов (в первую очередь, со стороны ЖКТ). Кроме того, НПВП обладают только симптоматическим действием, не влияя на прогрессирование болезни. Фактически по частоте и выраженности побочных эффектов каких-либо различий между НПВП и «базисными» препаратами не отмечено. Начиная с бурного развития иммунологии, ознаменовавшегося значительными достижениями в изучении иммунопатогенеза РА, было установлено, что это хроническое прогрессирующее неспецифическое заболевание суставов неизвестной этиологии с ранней инвалидизацией. Ревматологи постепенно стали убеждаться в том, что своевременно начатая терапия способствует замедлению суставной деструкции, улучшает прогноз заболевания и качество жизни. Но, к сожалению, в вопросах лечения далеко не пошли. К НПВП в тяжелых случаях добавляли глюкокортикостероидные (ГКС) препараты. В последующем стали применять длительнодействующие болезньмодифицирующие антиревматические препараты (БМАРП) или, как их еще называют, «базисные». Действительно, БМАРП до настоящего времени при обдуманном назначении являются наиболее эффективными и менееопасными препаратами. Более того, результаты плацебо- контролируемых исследований свидетельствуют о том, что назначение в ранний период даже наименее противоревматических препаратов гидроксихлорохин) особенно выраженность и клинических эффективных (пероральные сульфасалазина проявлений и «базисных» препараты позволяет улучшить золота и уменьшить функциональное состояние пациентов. Важно, что пациенты, длительно страдающие РА, значительно хуже «отвечают» на «базисные» противоревматические препараты, чем пациенты, получавшие эту терапию, начиная с ранней стадии болезни. Ранняя диагностика и ранняя терапия любыми «базисными» препаратами имеют важное значение для улучшения качества жизни и отдаленного прогноза у пациентов с РА. Необходимо только помнить, что действие их начинается постепенно и проявляется спустя 1-3 месяца, в зависимости от особенностей течения процесса: степени активности (СА), длительности заболевания (ДЗ), возраста, стадии и назначенного препарата. Поэтому до проявления эффекта базисных препаратов, а также купирования клинических симптомов воспаления РА рекомендуется обязательное сочетание с одним из препаратов НПВП. При высокой активности и быстро-прогрессирующем течении необходимо добавить ГКС препараты в средних дозах с постепенным снижением до малых или физиологических поддерживающих. Вышеуказанная схема лечения РА проводилась до последнего времени. В настоящий момент, в связи с изменением взглядов на патогенез заболевания и модулирующим значением эндокринных нарушений, нами предложены некоторые дополнения с учетом выявленных нарушений в эндокринно-иммунной системах. Лечение РА при этом предусматривает решение следующих задач: уменьшение или ликвидация клинических проявлений следовательно (суставной нарушения синдром), функции предотвращение суставов, деструкции, достижение ранней а и стабильной ремиссии процесса и соответственно, улучшение качества и продолжительности жизни больных. Необходимо подчеркнуть, все это возможно при своевременной (ранней) диагностике и рано начатой адекватной комплексной терапии. При этом не исключается возможность излечения (в зависимости от ДЗ). Распространение общей концепции развития, возникновения и прогрессирования РА у женщин выбор схемы и тактики лечения зависит от стадии патогенетических эндокринно-иммунных нарушений, уровня клинико-лабораторных и инструментальных параметров с учетом общего состояния, СА, возраста, ДЗ, индивидуальных особенностей. Предлагаемая нами комплексная схема лечения с учетом вышеуказанного достаточно эффективно апробирована нами в течение 5-6 лет на достаточном количестве женщин с РА. Как показал метаанализ нескольких больших мировых многоцентровых исследований, при лечении РА по традиционной схеме у 70% больных наблюдаются эрозии суставных поверхностей уже в течение первых двух лет заболевания. Это связано с особенностями патогенеза ранних стадий РА и объясняет необходимость как можно более раннего назначения базисных средств, которое достоверно замедляет прогрессирование заболевания, что подтверждается рентгенологически, уменьшает число отекших и болезненных суставов, снижает индекс нетрудоспособности, болевой индекс, уменьшает функциональные расстройства и нормализует лабораторные показатели. Имеется четкая зависимость между началом базисной терапии и эффективностью лечения. Так, установлено, что при терапии базисными препаратами в течение первых 12 недель от начала заболевания РА, стойкой ремиссии удается добиться у 50% больных, а в более поздние сроки назначения этих же препаратов – только у 7%. Именно поэтому существуют рекомендации, согласно которым базисные препараты должны назначаться в самые ранние сроки с момента постановки диагноза РА – в течение первых трех месяцев от начала заболевания. Примером служит симпозиум «Новые возможности базисной терапии для длительной терапии ревматоидного артрита», проходивший в рамках EULAR в Стокгольме 14 июня 2002 года, где профессор Й. Калден (Германия) подчеркнул: «Всем пациентам с РА должны быть назначены базисные препараты в ранние сроки, предпочтительно в первые три месяца с момента появления симптомов заболевания». К сожалению, большинство базисных препаратов или не назначают в ранние сроки, или пациенты прекращают их прием через 2 года из-за токсичности либо вследствие снижения эффективности. Среди современных противоревматических лекарственных средств особое место занимает метотрексат (МТ), который стал «золотым стандартом» терапии РА. В настоящее время МТ рассматривается как один из наиболее мощных и эффективных препаратов при лечении РА. Фармакологические эффекты МТ связаны с подавлением дегидрофолатредуктазы, а также некоторых «дистальных» фолатзависимых ферментов (АИКАР). Полагают, что на фоне лечения низкими дозами МТ именно влияние на АИКАР может быть одной из причин противовоспалительного и мягкого иммуносупрессивного действия препарата. Это связано с тем, что МТиндуцированное внутриклеточное накопление АИКАР ведет к высвобождению аденозина (пуриновый нуклеозид, образующийся после внутриклеточного расщепления АТФ), который в свою очередь проявляет противовоспалительную активность. Он подавляет агрегацию тромбоцитов, модулирует иммунные реакции и препятствует развитию воспаления. Эти данные позволяют рассматривать МТ (в низких дозах) как противовоспалительный препарат, механизмом действия которого является стимуляция высвобождения аденозина в очаге воспаления. Все это теоретически обосновывает многочисленные данные о высокой эффективности МТ при РА. МТ не только эффективен, но и удивительно хорошо переносится. Кроме того, он относительно дешев, что важно в наши времена. Признание роли начального воспаления суставов в дальнейшем прогрессировании процесса и развитии деструкции делает весьма ответственным подавление воспаления на самом раннем этапе болезни – до проявления лечебного действия базисных средств. Традиционно эта задача решается за счет назначения НПВП, которые по-прежнему являются лечебными средствами первой линии и направлены, прежде всего, на купирование острых проявлений болезни, а не на обеспечение стойкой клинико-лабораторной ремиссии. Считается, что по сравнению с базисными препаратами лечебное действие противовоспалительных средств на собственно ревматоидный процесс менее значительное, а по мнению других авторов – только симптоматическое. Полагают, что за счет своего неспецифического противовоспалительного влияния эти препараты быстро уменьшают лишь непосредственные проявления воспаления при РА (прежде всего - симптомы артрита), не оказывая воздействия на лежащие в их основе иммунные и особенно аутоиммунные нарушения. В соответствии с такой трактовкой данные препараты проявляют терапевтический эффект сугубо временно, лишь в период назначения, и не способны повлиять на главное проявление прогрессирования заболевания – нарастающую деструкцию пораженных суставов. Открытие 2 изоформ ЦОГ – ключевого фермента, участвующего в превращении арахидоновой кислоты и образовании простагландинов, привело к разработке новых лекарственных средств, угнетающих преимущественно ЦОГ-2 – индуцируемую при воспалении форму ЦОГ. В зависимости от характера блокирования ЦОГ, НПВП делят на селективные и неселективные ингибиторы ЦОГ-2. В процессе многочисленных клинических исследований было показано, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 столь же эффективны, как и неселективные НПВП, но реже вызывают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Представителями селективных ингибиторов ЦОГ-2 являются мелоксикам, нимесулид, целекоксиб. Эти препараты имеют минимальный побочный эффект и сохраняют высокую противовоспалительную и анальгетическую активность. Следует избегать комбинации двух или более НПВП, поскольку их эффективность остается неизменной, а риск развития побочных эффектов возрастает. В настоящее время нет средств, столь же эффективно облегчающих симптомы РА, как ГКС. Однако врачи и больные боятся использовать их. Это отношение является результатом соединения двух, повидимому, ошибочных представлений о том, что ГКС не влияют на деструкцию суставов, а их паллиативное, симптоматическое действие несущественно на фоне выраженных побочных эффектов. В течение 50 лет место ГКС в лечении РА остается предметом оживленных дискуссий. Являются ли они лишь средством для кратковременного облегчения симптомов или обладают свойствами препаратов, «модифицирующих заболевание»? можно ли проводить длительное лечение РА с помощью ГКС, учитывая риск побочных эффектов? Препараты, «модифицирующие болезнь» (базисные препараты, медленнодействующие противоревматические, средства патогенетической терапии), должны обладать противовоспалительными, иммуномодулирующими, а также антидеструктивными по отношению к тканям суставов иммуномодулирующие свойствами. свойства Противовоспалительные КС доказаны. и Исследования антидеструктивного действия КС продолжаются. В последние годы активно изучается еще один аспект ГКС-терапии РА, который может объяснить высокую эффективность этих препаратов. Полагают, что один из важных патогенетических механизмов РА может быть связан с дефектами на уровне оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник, поскольку эндогенное увеличение синтеза кортизола имеет большое значение для предотвращения избыточной активации иммунной системы и хронизации воспаления. Известны данные о том, что у больных РА отмечены отсутствие суточных колебаний концентрации кортизола в сыворотке крови, неадекватный синтез кортизола в ответ на стрессорные стимулы и низкий базальный уровень этого гормона, не соответствующий выраженности воспалительного процесса, ослабление базального и кортикотропинстимулированного синтеза кортизола. В последние годы особый интерес вызывают «базисные» эффекты ГКС. По данным недавно проведенного двойного слепого контролируемого исследования, лечение преднизолоном (7,5 мг/сут) в течение 2 лет в сочетании с базисной терапией снижает скорость рентгенологического прогрессирования у больных с ранним активным РА. Имеются сведения о том, что адекватная терапия низкими дозами ГКС (5-7,5 мг/сут) ассоциируется с менее выраженным снижением плотности кости, чем лечение высокими (>10 мг/сут). Это позволяет предположить, что низкие дозы ГКС у больных РА могут антиостеопоротическим действием в связи обладать определенным с улучшением подвижности суставов и уменьшением выраженности воспаления. Суммирование изложенных выше материалов позволяет еще более расширить представления об уникальности антиревматических лекарственных препаратов. прогрессирования костно-хрящевых изменений свидетельствующее о тормозящем влиянии ГКС в качестве Замедление у больных ими РА, на паннус и тем самым об истинно базисном эффекте, позволяет считать, что ГКС обладают при РА не только явными противовоспалительными и иммунодепрессивными свойствами, но и гораздо менее очевидным антидеструктивным эффектом, который может быть прямо не связан с угнетением воспалительных и иммунных реакций. Для проявления антидеструктивного действия ГКС требуется длительное время, и в этом смысле они сходны с классическими базисными препаратами. антиревматоидных средств Если на следовать быстро традиционному действующие делению (собственно противовоспалительные) и медленно действующие (базисные), то следует признать, что ГКС обладают свойствами обеих групп. Не исключено, что рациональное целенаправленное использование этих свойств с более точным определением доз, сроков лечения и конкретных показаний к терапии позволило бы улучшить исходы заболевания у больных РА, превысив тем самым риск побочных эффектов, который также должен приниматься во внимание при каждом назначении ГКС. Важным фактором, лимитирующим возможности терапии РА, является развитие побочных эффектов или резистентности к раннее эффективным лекарственным препаратам. Установлено, что только около половины больных РА могут продолжать лечение каким-либо БП более 4 лет, а в большинстве случаев этот показатель не превышает 30%. Таким образом, в процессе лечения РА клиницистам приходиться сталкиваться с несколькими тесно связанными проблемами: первичной неэффективностью, вторичной резистентностью и развитием побочных эффектов. Кроме того базисные, НПВП обладают иммуносупрессивным действием, а это в свою очередь способствует нарушениям со стороны эндокринной системы. Все это вместе взятое диктует необходимость включения разработки новых методов фармакотерапии РА с включением иммуномодулирующих препаратов. В связи с этим привлекает интерес отечественный природный препарат эриксин (Эр), обладающий биостимулирующим, иммуномодулирующим и интерферонстимулирующим действием. 8 лет назад обширный список иммуномодуляторов пополнился еще одним представителем этого класса препаратов - эриксином, разработанным узбекскими учеными (утвержден 20 октября 1998 года, № 98/486/4). В основу разработки был положен тысячелетний опыт и рецепты узбекской народный медицины. В отличие от известных иммуномодуляторов, Эр является автолизатом биомассы змей. В мировой практике разработка лекарственного средства на основе автолиза рептилий осуществлена впервые. Все это вряд ли привлекло к себе особое внимание, если бы не раскрытые терапевтические возможности препарата и открытые его новые свойства. Эр представляет собой комплекс биологически активных веществ, получаемый из биомассы змей рода Eryx. Для изготовления препарата используется натуральное сырье, процесс автолиза протекает в естественных условиях. Лекарственная форма представлена в виде 1% водного раствора для внутривенного введения с рН от 6,7 до 8,7. Сухой остаток препарата состоит из азотосодержащих веществ белкового характера - пептидов и свободных аминокислот (87%) с молекулярной массой менее 3000 ДА, микроэлементов (12,5%), следовых количеств жиров и углеводов (0,5%). В состав препарата входят 9 заменимых и 6 незаменимых аминокислот. Причем в составе преобладают такие аминокислоты как глутамин, валин, пролин, изолейцин, лейцин, аланин, аспарагин и лизин. Из множества микроэлементов в Эр в наибольшем количестве представлены магний, кальций, железо, никель, натрий и калий. Экспериментальные выраженное иммунитет, исследования иммуномодулирующее супрессорную показали, действие: активность что Эр оказывает стимулирует клеточный Т-клеток, фагоцитоз, усиливает развитие реакции гиперчувствительности замедленного типа, увеличивает содержание иммунных лимфоцитов в селезенке, лимфатических узлах и тимусе, угнетает синтез специфических антител в селезенке, а также развитие реакции гиперчувствительности экспериментальных исследований немедленного типа. установлено, что В результате Эр оказывает активирующее действие на сердечно-сосудистую систему, спазмолитическую активность, обладает противоязвенным эффектом, умеренным седативным действием, а также угнетает пролиферативную фазу воспалительной реакции. Доказано, что активирующее действие Эр реализуется на постсинаптическом уровне. Эр является малотоксичным лекарственным средством, не кумулируется в организме, не оказывает эмбриотоксичного, тератогенного, мутагенного и аллергизирующего действия. Подкожное введение Эр мышам с экспериментальным адъювантным воспалением приводит к подавлению гранулематозной воспалительной реакции за счет усиления местной клеточной иммунной реакции, морфологическим проявлением которой являются очаговые скопления активных гистиоцитов (макрофагов), лимфобластов и нейтрофилов вблизи антигена. У крыс внутрибрюшинно инфицированных Mycoplasma fermentans, Эр приводит к элиминации возбудителя. Влияние Эр на функциональнометаболическую активность монооксигеназ печени при острых лекарственных гепатитах было подробно изучено Ш.С.Асатовой. Эр предотвращает развитие активации свободнорадикальных реакций, повышает активность ферментов антиоксидантной системы в мембранах микросом печени животных с острыми лекарственными гепатитами и по своему антиоксидантному эффекту не уступает классическому гепатопротектору легалону. В лаборатории Интерферон НИИ Вирусологии МЗ РУз д.б.н. А.М.Сайиткуловым были проведены серии экспериментов на животных по исследованию рептилина интерферонпродуцирующей (синоним-эриксин; препарат и антивирусной проходит активности регистрацию в Фармакологическом комитете МЗ РУз). Установлено, что рептилин является высокоактивным индуктором интерферона как в культуре клеток, так и в организме экспериментальных животных. Характерным является не только высокий уровень, но и пролонгированный характер продукции интерферона (до 6 суток). Препарат стимулирует выраженную продукцию интерферона в кишечнике, крови, селезенке, мышцах, костном мозге. Экспериментальные данные специфической активности и фармакологических свойств Эр нашли подтверждение при его клиническом изучении в ведущих клиниках г.Ташкента (кафедра пропедевтики внутренних болезней Первого ТашГосМИ- проф. М.Ю.Саидова; НИИ фтизиатрии и пульмонологии МЗ РУз- проф. Ш.У.Исмаилов, к.м.н. Г.Т.Узакова; кафедра инфекционных болезней 2-ТашГосМИ- проф. Ш.Н.Назаров, проф.И.А. Касымов). В ходе клинических испытаний была установлена эффективность препарата при заболеваниях с различным патогенезом: РА, бруцеллезе, хроническом бронхите, персистирующем туберкулезе легких. гепатите, Часть хроническом научных обструктивном исследований опубликована в печати. В последние годы серьезные исследования была Эр проводились в НИИ акушерства и гинекологии МЗ РУз (проф. Д.Д.Курбанов). В результате были получены новые данные, позволяющие расширить область его применения. Применение Эр у беременных женщин с острой цитомегаловирусной инфекцией внутривенно 2 раза в неделю в течение 20 дней способствовало выраженному клинико-иммунологическому эффекту и способствовало в 1,4-2,3 раза снижению частоты развития акушерской патологии. Внутривенное 2 раза в день введение Эр в течение 1 месяца вместе с вибромицином у 15 больных с осложненным течением хламидиоза позволило добиться более качественных клинико-лабораторных и иммунологических изменений по сравнению с больными, получавших традиционную терапию. Таким образом, Эр, обладающий биостимулирующим, иммуномодулирующим и интерферонстимулирующим действием, оказался высокоэффективным и безвредным средством лечения острых и хронических воспалительных заболеваний инфекционной, вирусной и аутоиммунной природы. Наиболее перспективным представляется использование препарата для профилактики и лечения заболеваний вирусной этиологии. В настоящее время не вызывает сомнения, что гормональные изменения, происходящие в различные возрастные периоды женщин, оказывают существенное влияние на течение РА. Это дает основание предположить, заместительная гормональная терапия (ЗГТ) может иметь определенное воздействие на клинические проявления РА и прогноз. В ряде клинических и экспериментальных работ было показано влияние уровня стероидных, в том числе половых гормонов, на проявления РА. Как известно, рецепторы к эстрогенам (Э) обнаружены в макрофагах, моноцитах и лимфоцитах, инфильтрирующих синовиальную мембрану, поэтому Э помимо общего анаболического воздействия на организм женщины, стимулируют систему макрофагов, выработку антител и активность фагоцитов, повышая тем самым устойчивость к инфекционному агенту и оказывают иммуномодулирующее влияние на проявления воспаления (синовит) при РА. Доказательством роли Э в этих процессах служит изменение клинических проявлений заболевания в динамике менструального цикла. В период беременности чаще отмечается ремиссия РА, связанная с увеличением обострение уровня противовоспалительных заболевания в послеродовый цитокинов- период- с ИЛ-10, падением а их концентрации. В ряде эпидемиологических исследований было четко показано, что женщины, использующие комбинированные оральные контрацептивы, реже страдают РА. Кроме того, результаты проведенных нами исследований, дифференцированного изучения преморбидного фона, процесса становления менструального цикла и формирования гинекологических заболеваний у больных РА в различных возрастных группах свидетельствуют о достоверно более высокой частоте нарушений менструального цикла и гинекологических заболеваний по сравнению с группой женщин без РА. Позднее начало менархе, преобладание среди нарушений менструального цикла опсоменореи, ДМК и аменореи, и как следствие большей частоты бесплодия, позволяют думать о нарушении стероидопродуцирующей функции яичников. Синтез стероидных гормонов яичника зависит от многих причин, среди которых основополагающими являются нарушения взаимосвязи между функциональным состоянием органов гипофизарно - яичниковой (ГЯ), гипофизарно - надпочечниковой (ГН), гипофизарно – тиреоидной (ГТ) систем и периферических эндокринных желез. По нашим наблюдениям, у женщин с РА были выявлены симптомы гипотиреоза: мышечная слабость, адинамия, вялость, ухудшение памяти, зябкость, снижение веса. Несмотря на существование клинических и лабораторных доказательств наличия сиптомов гипотиреоза при РА, а также литературных данных, свидетельствующих о том, что скрытый дефицит тиреоидных гормонов зачастую является причиной позднего менархе, увеличения периода становления циклов, высокой частоты формирования ановуляторных циклов, до настоящего времени не уточнены характер и механизмы формирования патологии репродуктивной системы у женщин с данным заболеванием при гипотиреоидном состоянии. Данные литературы показывают, что патология щитовидной железы, проявляющаяся как гипо-, так и гиперфункцией железы, вызывает иммунные нарушения и способствует прогрессированию различных осложнений. У женщин с РА признаки гипофункции коры надпочечников выявлялись утренней скованностью в пораженных суставах и пигментацией кожных покровов над ними, склонностью к гипотонии и астенизацией. Причем признаки недостаточности коры надпочечников, как и других желез (яичников, ЩЖ) зависели от СА, ДЗ и возраста женщин. Концентрация гормонов ГЯ, ГН и ГТ систем подвержена значимым колебаниям у больных с РА и выраженность изменений коррелирует с активностью РА. У женщин с РА обнаружены глубокие нарушения в эндокринном статусе, коррелирующие с длительностью заболевания. Значимые нарушения функции фолликулярного аппарата яичников установлены даже у больных с ДЗ до 1 года- у 70% пациенток регистрируются повышенные значения лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) с дефицитом эстрадиола (Э) и прогестерона (П). С увеличением ДЗ наблюдается снижение регулирующего влияния гормонов гипофиза на периферические железы, в том числе на гонады, щитовидную железу и надпочечники с нарушением принципа отрицательной обратной связи. Поэтому течение РА при таком типе функционирования эндокринных желез отличается торпидностью, непрерывным прогрессированием и слабой эффективностью лечебных мероприятий, что требует подключения заместительной гормонотерапии (ЗГТ). Необходимо подчеркнуть, что глубина и выраженность нарушения функции яичников коррелирует с возрастом. Следует отметить, что у женщин, находящихся в активном репродуктивном возрасте на фоне РА и базисной терапии его отмечается снижение выработки Э и П, т.е. формируется синдром яичниковой недостаточности. Сравнительное изучение нами данных стероидных гормонов яичников с уровнем гонадотропинов показывает достоверное повышение концентрации ФСГ и ЛГ в каждой возрастной группе. Так, например, содержание ФСГ в возрастной группе (18-35 лет) в 3 раза превышает контрольные значения, аналогичная динамика сохраняется и в остальных возрастных группах. Концентрация ЛГ в основных группах всех изучаемых возрастов в 3-5 раз превышает контрольные значения. У женщин с РА выявлена глубокая перестройка в функционировании эндокринной системы, что сопровождается срывом адаптации и хронизацией патологического процесса Полученные результаты свидетельствуют о преждевременном угасании стероидпродуцирующей функции яичников у женщин с РА с развитием раннего климакса, т.е. у женщин активного репродуктивного возраста формируется синдром концентрации яичниковой стероидных недостаточности. гормонов яичника А снижение сопровождается компенсаторным повышением уровня гонадотропинов. Нарастание уровня гонадотропинов является маркером формирования гипергонадотропного варианта яичниковой недостаточности. Таким образом, не вызывает сомнения тот факт, что снижение Э играет определенную роль в патогенетических механизмах РА, о чем свидетельствует его низкое содержание у женщин с РА в любой возрастной группе. Кроме того, доказано, что для РА характерно развитие периартикулярного остеопороза костей, прилегающих к пораженному суставу. Дефицит Э у женщин играет важную роль в его развитии. Поэтому назначение ЗГТ при РА многие авторы считают оправданным, так как это может оказать сочетанное благоприятное воздействие не только на остеопороз, но и на риск возникновения, клинические проявления, а также прогрессирование данного заболевания. Кроме того, назначение ЗГТ в период менопаузы является очень важным, так как частота развития и выраженность проявлений РА в этот период возрастают. Это является дополнительным аргументом в пользу своевременного назначения ЗГТ. В заключении считаем необходимым, привести разработанную нами схему комплексного лечения с коррекцией выявленных эндокринноиммунных нарушений с указанием дозы примененных препаратов. I. Базисная терапия: метатрексат (2,5 мг) назначать в дозе от 7,5 мг до 12,5 в неделю в зависимости от активности процесса. Выбрать один день недели и принимать 3 раза в день по 1 таблетке (2,5 мг) после еды. Контроль через 1месяц, затем – через 3 + 3 месяца. Принимать в течение не менее 6 месяцев под контролем ревматолога. II. НПВП: один из препаратов- нимулид (немисулид), вольтарен диклофенак, диклоберл, в зависимости от индивидуальной переносимости (5 дней внутримышечно по 3,0 мл на ночь, затем переходить на таблетированные формы- по 50 мг 3 раза в день после еды). До исчезновения суставных проявлений (суставной синдром). III.ЗГТ: в качестве ЗГТ на фоне комлексной терапии назначить препарат «Фемостон» фирмы «SOLVAY PHARMA», Словения (состав: микронизированный натуральный 17- эстрадиол и дидрогестерон, аналог натурального прогестерона) в дозах- фемостон 1/10, фемостон 2/10 и фемостон 1/5. Фемостон 1/10- упаковка из 28 таблеток включает 14 таблеток, содержащих только 17- эстрадиол и 14 таблеток, включающих сочетание эстрадиола в той же дозировке и дидрогестерона (дюфастона) в дозе 10 мг. Упаковка фемостона 2/10 содержит также 28 таблеток, из которых 14 – включают 2 мг 17- эстрадиола и 14- 10 мг дюфастона и 2 мг 17- эстрадиола. Конволюта фемостона 1/5- все 28 таблеток содержат одинаковое количество эстрогенного и гестагенного компонента. В зависимости от ДЗ и выраженности эстрогендефицитного состояния использовать фемостон 1/10, фемостон 2/10 и фемостон 1/5. Больным в возрасте 18-45 лет назначать фемостон 2/10 ; в возрасте 46-50 лет- фемостон 1/10 и 51-60 лет- фемостон 1/5. Длительность лечения фемостоном определять индивидуально в зависимости от гормональных характеристик, возраста, ДЗ, данных УЗИ гениталий и молочных желез. IV. Иммуностимулятор: В качестве иммуномодулирующего препарата назначить эриксин внутривенно 1 раз в день по схеме: 1 день-5 мг (0,5 мл 1% раствора) в течение 5 дней; следующие 5дней- по 1 мл (1 мг), с 11 дня по 20 день по 2 мл (20мг), с 21 по 30 день по 3 мл (30мг). Контроль: через 1, 3,3 месяцев.Продолжительность наступлением полной данной ремиссии со схемы стороны лечения определяется клинико-лабораторных, иммунологических и гормональных показателей. Таким образом, результаты, полученные нами после 6 месяцев наблюдения за больными с РА, подтверждают патогенетически правильный подход к вопросу лечения ранней стадии РА с коррекцией иммунноэндокринных нарушений и свидетельствуют о том, что эффективность лечения (наступление ранней ремиссии, а в отдельных случаях- излечение (!)) зависит от 2 основных факторов: во-первых, от ранней диагностики и вовторых, от начала активной комплексной патогенетически обоснованной терапии. И еще одним, не менее важным условием эффективного лечения в ранней стадии РА является непрерывное динамическое наблюдение врача за состоянием больных, т.е. полный клинико-лабораторный, иммунологический и гормональный контроль до конца- до стабильной ремиссии, а возможно – излечения. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Акбаров С.В. Инфекционный и реактивный артриты у детей: клиника и диагностика: Автореф. дис. … д-ра мед. наук.- Ташкент,1997.- 35 с. –(Гл.1.5;Гл.10) 2. Акбаров С.В., Курбанов Д.Д. Отечественный препарат эриксин – обобщение экспериментальных данных и опыта клинического применения // Сб.матер. VI съезда акушеров-гинекологов РУз. – Ташкент, 2003.- Октябрь.С. 182-184. –(Гл.1.5; Гл.10) 3. Акмаев И.Г. Нейроэндокринология: факты и гипотезы // Пробл. эндокринологии.- 1997.- № 1.- С. 3-9. – (Гл.1.3) 4. Акмаев И.Г. Проблемы и перспективы развития нейроэндокринологии // Пробл. эндокринологии.- 1999.- №5.- С. 3-7. – Гл.1.3) 5. Аксенфельд Р.Г. Клиническое течение и иммунологическая характеристика ревматоидного артрита у мужчин: Автореф. дис. ….канд. мед.наук.- Ярославль, 1986. – ( Гл.2.1) 6. Алекберова З.С., Фоломеев М.Ю., Полынцев Ю.В. О роли эстрагенандрогенового дисбаланса при ревматических заболеваниях // Терапевт.арх.- 1990.- №5.- С. 17-21. - (Гл.1.2;Гл.1.3; Гл.2.1) 7. Великолуг К.А., Щапова Е.Н. Динамика содержания эстрадиола плацентарного лактогена и тиреоидных гормонов у беременных женщин с тиреопатиями в условиях европейского севера // Акуш. и гин.- 1997.- №4.- С. 47-49. - (Гл.1.2) 8. Вихляева Е.М. Польза и риск заместительной гормональной терапии при менопаузальном синдроме // Рос. мед. журн.- 1997.- №6.- С. 4-7. – ( Гл.7.5) 9.Вихляева Е.М. Постменопаузальный синдром и стратегия заместительной гормональной терапии // Акуш.и гинек.- 1997.- №.5.- С. 5157. – ( Гл.7.5) 10. Коваленко В.Н., Проценко Г.А. Ревматоидный артрит: современные подходы к лечению // Здоров,я Украiни - 2002.- № 10(1).- С. 1-5. –(Гл.1.5) 11. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней.- М.: М-Сити, 1996.- 345 с. –(Гл.1.1;Гл.1.5) 12. Насонов Е.Л., Иванова М.М. Антималярийные (аминохинолиновые) препараты: новые фармакологические свойства и перспективы клинического применения // Клинич.фармак. и терапия.- 1998.- №3.- С.65-68. –(Гл.1.5) 13. Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Тов Н.Л. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека // Терапевт. арх.- 1998.- № 5.- С. 8-14. - (Гл.1.1;Гл.1.5) 14. Насонов Е.Л., Соловьев С.К., Лашина Н.Ю. Лечение ревматоидного артрита: роль глюкокортикоидов // Клинич.медицина.- 1999.- № 4.- С.4 – 8. –(Гл.1.5) 15. Насонов Е.Л. Остепороз и остеоартроз: взаимоисключающие или взаимодополняющие болезни? // Consihum medicum.- 2000.-№2.(6)- С. 248250. –(Гл.1.5) 16. Насонов Е.Л., Соловьев С.К. Применение метотрексата в ревматологии.- М., 2000.- 156 с. –(Гл.1.5) 17. Насонов Е.Л. 50 лет применения метотрексата в ревматологии // Рус. мед. журн.- 2000.- № 9.- С. 372 – 376. –(Гл.1.5) 18. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы ЦОГ-2: решенные и нерешенные проблемы // Клинич. фармак. и терапия. – 2000.- № 1.- С. 57 - 64. –(Гл.1.5) 19. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю. Новые направления в исследовании воспаления при ревматических заболеваниях : Лекции по клинической ревматологии / Под ред. Насоновой В.А. и др. – М.: Медицина, 2001.- С. 2945. - (Гл.1.1;Гл.1.5) 20. Насонов Е.Л. Современные проблемы глюкокортикоидной терапии // Избранные лекции по клинической ревматологии.- М.: Медицина, 2001.- С. 203 – 213. –(Гл.1.5) 21. Насонов Е.Л. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита? // Рос. мед. журн.- 2002.-Т. 10,№ 22.-С.1-6. - (Гл.1.1; Гл.1.4;Гл.1.5) 22. Насонов Е.Л. Ранняя диагностика и фармакотерапия ревматоидного артрита: новые рекомендации для ревматологов и терапевтов // Врач.-2002.№ 9.- С. 3-7. - (Гл.1.1) 23. Насонова В.А., Сигидин Я.А. Базисная терапия ревматоидного артрита в ранней стадии // Терапевт. арх. - 1996.- № 5.- С. 5 – 8. – (Гл.1.4;Гл.1.5) 24. Насонова В.А., Бунчук Н.В. Ревматические болезни.- М.: Медицина, 1997.- 519 с. –(Гл.1.5) 25. Насонова В.А. , Бунчук Н.В., Насонов Е.Л. Лекции по клинической ревматологии.- М.: Медицина, 2001.- С.61-67. - (Гл.1.1)