Особенности фармакокинетики высоких доз метотрексата у детей

Стрижевская А.М.
Цель исследования:
 изучить фармакокинетические и биохимические
особенности терапии высокими дозами
метотрексата детей с остеосаркомой
Задачи исследования:
1. Изучить фармакокинетические особенности
выведения Mtx при применении его в высоких дозах
у детей, больных ОС. Рассчитать
фармакокинетические параметры Mtx – площадь под
фармакокинетической кривой, клиренс Mtx, общее
время выведения, период полувыведения и др.
2. Рассчитать биокинетические параметры
восстановления биохимических показателей на
основе их длительного мониторинга при лечении
ВД Mtx детей с ОС.
Материалы и методы
 В настоящую работу были включены данные о 271




ребенке, больном остеосаркомой
Всего проведено 1385 курсов ВД Mtx
Средний возраст 12,2 лет
Больным проведено от 1 до 8 курсов ВД Mtx
Использованы методы спектрофотометрии,
ФПИА.
Фармакокинетические особенности:
СХЕМА ПРОВЕДЕНИЯ ТЛМ Mtx
Оптимальный диапазон
концентраций для ТЛМ
4 ч < 1800 мкмоль/л
24 ч < 10 мкмоль/л
42 ч < 1,0 мкмоль/л
48 ч < 0,25 мкмоль/л
72 ч < 0,07 мкмоль/л
Высокодозная терапия
метотрексатом у детей с
остеосаркомой
(12 гр/м2/4ч )
4 ч (прогностический)
24 ч (диагностическо-прогностический)
42, 48, 72 и последующее мониторирование каждые 24 ч,
пока концентрация Mtx не будет < 0,03 мкмоль/л
Фармакокинетические особенности:
Фармакокинетические группы выведения Mtx
Параметр
Общее время выведения Ttotal ч
Нормальное
выведение
96±24
Замедленное
выведение
208±120
Площадь под кривой ( txAUC) мкмоль/л-1*ч-1 11791±500
16611±10231
Клиренс Mtx (CLmtx)л*ч-1
3,7±1,3
2,5±1,5
Период полувыведения (t ½) ч
7,7±0,7
11,5±10,7
Фармакокинетические особенности:
Фармакокинетические параметры:
Параметр
Нормальное
Замедленное выведение Mtx
выведение
Mtx
Подгруппа 1
Подгруппа 2
Подгруппа 3
острые
«с увеличенной
частичные
концентрацией на
всех часах ТЛМ»
Число курсов
1266
5
28
86
AUC,
мкмоль/л-1*ч-1
11791
±500
3,7
±0,3
7,7
±1,5
27231
±6214*
1,2
±0,4*
23,0
±7,1*
15695
±275*
2,5
±0,2*
10,8
±2,7
13908
±311*
3,0
±0,2
9,6
±2,1
Clmtx ,
л*м-2*ч-1
t ½,
ч
Фармакокинетические особенности:
График выведения Мtx в случаях острого
нарушения выведения (1 подгруппа)
Пациент А.В., 13 л, 6 курсов гемофильтрации, время выведения – 350 ч
Пациентка М.Е., 16 л, время выведения -356 ч
Пациентка М.Л., 14 л, время выведения – 450 ч
Фармакокинетические особенности:
График выведения Mtx в случаях задержек выведения с
увеличенной концентрацией на всех часах ТЛМ и
временем выведения (2 группа)
Фармакокинетические особенности:
Причины развития нарушений элиминации Mtx
Биохимические показатели
Кинетика восстановления уровня АЛТ
Биохимические показатели
Корреляционная зависимость между Mtx и
показателями гепатотоксичности
Коэффициент
корреляции с Mtx
Mtx :АЛТ
Mtx:АСТ
Mtx: ЛДГ
Нормальное
выведение
0,73
0,94
0,96
Замедленное
выведение
0,79
0,88
0,86
Биохимические показатели
Использование метода линеаризации
lnC0
1000
АЛТ, Ед/л
100
tgA=-Kel
10
1
0
50
100
время, ч
150
200
Биохимические показатели
Кинетические характеристики показателей
состояния печени после введения Mtx
Показатель
Кинетические параметры
Константа скорости
(k, сут-1)
Период полувосста-новления (
t1/2, сут)
Максимальная концентрация
(С0)
нормально
замедленно
нормально
замедленно
нормально
замедленно
АЛТ
0,31±
0,05*
4,89±
0,05*
2,20*
0,147*
240,3±
50,6*
1286±
100*
АСТ
0,50±
0,04*
4,22±
0,05*
1,58*
0,164*
285,2±
47,6*
926±
150*
ЛДГ
0,25±
0,05*
9,62±
0,04*
3,15*
0,694*
721,6±
93,5*
2320±
311*
lnC=lnC0 – kel *t , где С0 – начальная концентрация вещества
(максимальная концентрация), С – концентрация вещества в данный
момент времени, kel – константа элиминации(скорости).
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!
Константа скорости
(k, сут-1)
Период
Полувосстановления
( t1/2, сут)
Максимальная концентрация
(С0)
характеризует скорость процессов, приводящих к
выведению вещества из организма или нормализации его
концентрации (активности)
– время, за которое концентрация вещества в камере
снижается на 50%.
Условный параметр, равный той концентрации, которая
получилась бы в плазме крови при условии введения
вещества в кровь и мгновенного распределения его по
органам и тканям (при анализе одночастевой модели)