Оглавление - Гродненский государственный медицинский
advertisement
Оглавление ОГЛАВЛЕНИЕ ...................................................................................................................................... 1 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ................................................................................................................. 3 ВВЕДЕНИЕ ............................................................................................................................................ 4 ОСНОВНЫЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ, ПРИЧИНЫ, МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ И ВИДЫ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ ........................................................................................................ 5 ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ ............................................................................................................................ 5 АЛЛЕРГЕНЫ ........................................................................................................................................... 7 ПРИЧИНЫ АЛЛЕРГЕННОСТИ .................................................................................................................. 8 КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ АЛЛЕРГЕНОВ ................................................................................. 10 Аэроаллергены ............................................................................................................................... 11 Пищевые аллергены ...................................................................................................................... 11 Яды насекомых .............................................................................................................................. 12 Фармацевтические препараты ................................................................................................... 13 МЕХАНИЗМЫ, ОБУСЛАВЛИВАЮЩИЕ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К АЛЛЕРГИЧЕСКИМ РЕАКЦИЯМ ....... 13 Причины повышенной продукции IgE ......................................................................................... 13 Рестриктированность иммунного ответа на аллергена по DP и DR .................................... 17 Генный контроль продукции IgE ................................................................................................. 17 Факторы, увеличивающие риск развития аллергии .................................................................. 18 МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ .......................................................................... 18 Острые аллергические реакции ................................................................................................... 20 Отсроченные аллергические реакции ......................................................................................... 21 Хроническое аллергическое воспаление ...................................................................................... 22 ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ РАЗДЕЛА ...................................................................................................... 24 КЛИНИКА И ЛЕЧЕНИЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ............................................ 26 БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА ...................................................................................................................... 26 Ключевые положения, определение............................................................................................. 26 Патогенез ...................................................................................................................................... 27 Классификация БА ........................................................................................................................ 31 Диагностика .................................................................................................................................. 33 Осложнения ................................................................................................................................... 37 Программа ведения больных бронхиальной астмой ................................................................. 37 Препараты для контроля заболевания ....................................................................................... 41 Симптоматические средства ..................................................................................................... 48 Нетрадиционные методы лечения.............................................................................................. 51 Ступенчатый подход к медикаментозной терапии БА ........................................................... 53 Астматический статус. .............................................................................................................. 60 Особые случаи ............................................................................................................................... 62 Обучение больного БА................................................................................................................... 71 АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ...................................................................................................................... 73 Патогенез ...................................................................................................................................... 73 Классификация .............................................................................................................................. 75 Клиническая картина ................................................................................................................... 75 1 Обследование ................................................................................................................................. 76 Лечение ........................................................................................................................................... 78 Осложнения ................................................................................................................................... 81 АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ .................................................................................................................. 82 Триггеры атопического дерматита ........................................................................................... 82 Патогенез ...................................................................................................................................... 84 Диагностические критерии и классификация атопического дерматита: ............................ 87 Клиническая картина ................................................................................................................... 89 Методы специфической диагностики ........................................................................................ 90 Лечение ........................................................................................................................................... 91 Атопический марш ....................................................................................................................... 99 КОНТАКТНЫЙ ДЕРМАТИТ .................................................................................................................. 100 ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ ТЕРАПИИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ............................................................................................................................... 103 Изменение предрасположенности к аллергическим заболеваниям ....................................... 103 Уменьшение воздействия аллергена ......................................................................................... 105 Подавление или модуляция IgE-ассоциированного ответа .................................................... 105 Воздействие на эффекторные клетки ..................................................................................... 110 Воздействие на клетки-мишени ................................................................................................ 112 ПРИЛОЖЕНИЯ ................................................................................................................................ 115 1. МЕДИАТОРЫ, УЧАСТВУЮЩИЕ В АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЯХ ...................................................... 115 2. МЕТАБОЛИТЫ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ДЕЙСТВИЕ .......................................................... 116 3. ОСНОВНЫЕ ПИЩЕВЫЕ ДОБАВКИ ................................................................................................... 116 4. КАЛЕНДАРЬ ЦВЕТЕНИЯ АЛЛЕРГЕННЫХ РАСТЕНИЙ В БЕЛАРУСИ (Н.С.ГУРИНА) ........................... 121 5. ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ........................................................ 122 5.1. Глюкокортикостероиды (ГКС) .......................................................................................... 122 5.2. 2-адреномиметики ............................................................................................................. 124 5.3. Комбинированные ингаляционные препараты на основе ГКС и пролонгированного 2агониста ...................................................................................................................................... 124 5.4. М-холиноблокаторы ............................................................................................................ 124 5.5. Комбинированные ингаляционные препараты на основе М-холиноблокатора и 2агониста ...................................................................................................................................... 125 5.6. Антигистаминные препараты ........................................................................................... 125 5.7. Препараты кромоглициевой кислоты ............................................................................... 129 5.8. Антилейкотриеновые препараты ...................................................................................... 130 5.9. Метилксантины ................................................................................................................... 130 5.10. Селективные цитостатики (для лечения атопического дерматита) ........................ 131 6. ИММУНОТЕРАПИЯ АЛЛЕРГЕНАМИ (ИТА) ..................................................................................... 131 7. ЛЕЧЕНИЕ ГИСТАГЛОБУЛИНОМ ...................................................................................................... 136 8. ТЕСТОВЫЕ ВОПРОСЫ ПО РАЗДЕЛУ «АЛЛЕРГОЛОГИЯ» .................................................................. 137 Ответы к тестовым вопросам по разделу «Аллергология» .................................................. 148 9. ПРОГРАММА ЭЛЕКТИВНОГО КУРСА «КЛИНИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ» ........................................ 149 План лекций.................................................................................................................................. 149 План практических занятий ...................................................................................................... 149 ЛИТЕРАТУРА .................................................................................................................................. 151 2 Список сокращений АДАИР – Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России АР – аллергический ринит AT – антитела АтД – атопический дерматит БА – бронхиальная астма БДП – беклометазона дипропионат ГКС – глюкокортикостероиды ИТА – иммунотерапия аллергенами ИФА – иммуноферментный анализ кД – килодальтон ЛС – лекарственные средства МКАТ – моноклональные антитела МКБ – Международная (статистическая) классификация болезней НПВС – нестероидные противовоспалительные средства ОО – остаточный объем ОФВ – объем форсированного выдоха ПСВ – пиковая скорость выдоха РАСТ – (РАС-тест) радиоаллергосорбентный тест ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких EAACI – Европейская академия аллергологии и клинической иммунологии FcγR – рецептор для Fc-фрагмента IgG FcεRI – высокоафинный рецептор для Fc-фрагмента IgE FcεRII – низкоафинный рецептор для Fc-фрагмента IgE FEV (ОФВ) – объем форсированного выдоха (the forced expiratory volume) IgA – иммуноглобулин класса A IgE – иммуноглобулин класса Е IgG – иммуноглобулин класса G IgM – иммуноглобулин класса M IL – интерлейкин (interleukin) IFN-γ –интерферон-гамма (interferon) MHC – главный комплекс гистосовместимости (Major Histocompatibility Complex), у человека носит название HLA (Human Leucocyte Antigens) PAF – фактор активации тромбоцитов (platelet activating factor) Th0 – наивные Т-лимфоциты хелперы Th1 – Т-лимфоциты хелперы 1го типа Th2 – Т лимфоциты хелперы 2го типа TLR – Toll-подобный рецептор (Toll-like receptor) TNF-α –фактор некроза опухолей альфа (tumor necrosis factor) 3 Введение В последние десятилетия во всем мире наблюдается неуклонный рост распространенности заболеваний, в основе которых лежит хроническое аллергическое воспаление. В августе 2006 года был опубликован отчет по результатам одного из самых массовых эпидемиологических исследований, проведенного по программе ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood). На первом этапе программы было обследовано около 700000 детей в возрасте 6–7 и 13–14 лет из 156 населенных пунктов 56 стран мира. Через 5–10 лет в тех же населенных пунктах было проведено повторное обследование, которым было охвачено 498083 ребенка того же возраста. По данным первого этапа (1991– 1998 гг.) у детей старшей возрастной группы симптомы бронхиальной астмы (БА) выявлялись в разных странах с частотой от 4,3% (Китай) до 35,1% (Нормандские острова). Белоруссия не принимала участие в исследовании, но у наших ближайших соседей доля детей с такой симптоматикой составила: в России – 9,9%, Украине – 12,9%, Польше – 7,8%. Частота проявлений аллергического ринита (АР) колебалась от 4,0% в Албании до 34,5% в Парагвае (в России – 7,8%, Украине – 11,2%, Польше – 8,8%). Признаки атопического дерматита (АтД) у 13– 14-летних детей определялись наиболее редко на Тайване (1,4%), наиболее часто – в Эфиопии (19,9%), в России – у 4,9%, в Украине – у 5,3%, в Польше – у 5,0%. По результатам повторного обследования (1999–2004 гг.) в большинстве стран наблюдался рост заболеваемости. У наших соседей частота БА увеличивалась в среднем на 0,22–2,01% в год, АР – на 0–1,35% в год, АтД – на 0,11–0,44% в год. По данным официальной статистики показатели заболеваемости детей данной патологией по Гродненской области на протяжении последних четырех лет практически не меняются. Они составляют по БА и АтД – около 0,6%, по АР около 0,25%. Для взрослых и подростков эти показатели еще ниже и составляют по АР и АтД 0,03–0,05%, по БА – 0,4–0,5%. Республиканские данные мало отличаются от областных. Эти цифры вероятнее всего свидетельствуют о низком уровне диагностики указанных заболеваний, недостастаточном знании медицинскими работниками проявлений аллергических заболеваний, недоступности специализированной помощи больным. Например, в Гродненской области всего 4 детских и 4 взрослых штатных аллерголога и практически все из них работают в областном центре. В большинстве случаев выявление и амбулаторное ведение (нередко и стационарное лечение) больных БА, АР и АтД осуществляется не аллергологами (в лучшем случае внештатными аллергологами), а терапевтами и педиатрами. Поэтому врачи должны иметь достаточное представление об этих заболеваниях. Предлагаемое пособие адресовано студентам для углубленного изучения этиопатогенеза, принципов диагностики и методов лечения БА, АР и АтД по программе элективного курса «Клиническая аллергология», будет полезно практикующим врачам любой специальности. 4 Основные определения, причины, механизмы развития и виды аллергических реакций Основные понятия Термин «аллергия» ( – иной, – действую) ввел в обращение Von Pirquet (1906). По его трактовке к аллергии относились все формы иммунного ответа на антигенное возбуждение, неважно, закончились ли они реакцией, защищающей хозяина (например, устойчивостью к микроорганизмам) или неблагоприятной клинической реакцией на антиген. Таким образом, в первоначальном смысле понятие «аллергия» охватывало и выгодные и вредные проявления функции иммунной системы. Во второй половине двадцатого века наблюдалась тенденция к использованию термина «аллергия» для описания всех «неожиданных» реакций на поверхности кожи и слизистых оболочек. Этим термином характеризовали все спорные случаи неблагоприятных реакций на пищу и пищевые добавки, побочное действие лекарств, психологические реакции на факторы окружающей среды («аллергия на электричество»), поведенческие расстройства и другие. В 1968 году Gell & Coombs предложили новую в то время номенклатуру, выделив четыре варианта развития аллергических реакций – четыре типа гиперчувствительности. С этого времени термин «аллергия» использовался исключительно для характеристики комплекса потенциально вредных иммунных реакций. Классификация Gell & Coombs просуществовала более 30 лет, но за этот период значительно расширились и уточнились наши представления о механизмах аллергических заболеваний. Новые знания породили противоречия и терминологические трения. Вследствие этого за последнее десятилетие двадцатого века классическая трактовка типов гиперчувствительности практически непрерывно пополнялась и редактировалась, однако эти исправления не затрагивали основного принципа классификации – строгого деления иммунного ответа на клеточный и гуморальный. В этом делении и заключается основное противоречие классификации, так как по нашим сегодняшним представлениям гуморальное звено неотделимо от клеточного. Иммунный ответ координируется дендритными клетками и Т-хелперами и реализуется несколькими типами эффекторных клеток и антителами, а хемокины и цитокины, секретируемые участниками ответа, обеспечивают клеточную кооперацию. Кроме того, Coombs и Gell сами подчеркивали, что их классификация относится, прежде всего, к ранним механизмам развития аллергических реакций и не предполагается, как попытка классифицировать патогенез более поздних стадий болезни и тем более хронического аллергического воспаления. В 2001 году журнал Allergy опубликовал отчет проблемной комиссии EAACI (Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии) по номенклатуре, касающийся терминологии в аллергологии. Основной целью этого 5 документа была попытка гармонизации существующей терминологии и избавления от терминов, которые более не согласуются с современными знаниями по иммунологии и патофизиологии. Эксперты EAACI упростили и конкретизировали термин «гиперчувствительность» и предложили использовать его как общее понятие. Гиперчувствительность это объективно воспроизводимый ответ, вызываемый экспозицией конкретных раздражителей в дозах, к которым невосприимчивы здоровые люди. Таким образом, предлагаемое определение сразу «отсекает» реакции гиперчувствительности от классического противоинфекционного ответа, аутоиммунных или токсических реакций. Более того, происходит четкое размежевание понятий гиперчувствительность и гиперреактивность, последняя представляет собой нормальный, но чрезмерный ответ на раздражитель. В реализацию реакций гиперчувствительности могут быть вовлечены, либо иммунологические, либо не иммунологические механизмы. Термин «аллергия» (аллергическая гиперчувствительность) оставлен для описания клинических реакций, в которых обязательно участвуют иммунные механизмы. При неаллергической гиперчувствительности иммунные механизмы не играют ведущей роли, как, например, при гиперчувствительности к аспирину. Аллергические реакции могут быть антитело-опосредованными или клеточно-опосредованными. Считается, что в большинстве случаев за аллергическую реакцию отвечают антитела, принадлежащие классу IgE, такие реакции называются IgE-опосредованными. При не IgE-опосредованной аллергии антитело может принадлежать к классу IgG. Так анафилаксия, выраженная, угрожающая жизни, генерализованная и системная реакция гиперчувствительности, может развиться вследствие образования иммунных комплексов, содержащих IgG и декстрин. Иммуноглобулины классов IgG и IgM входят в состав комплексов при сывороточной болезни. При аллергическом бронхолегочном аспергиллезе обнаруживаются и IgE– и IgG-антитела. Ингаляции большого количества протеина, например плесени, зерновой пыли и т.д., стимулируют иммунную систему к выработке антител, в основном классов IgG, IgA, и IgM и могут привести к развитию аллергического альвеолита. Аллергия также может быть клеточно-опосредованной, как при аллергическом контактном дерматите, при котором главную роль играют сенсибилизированные лимфоциты. Термин «атопия» следует использовать для описания семейной или индивидуальной предрасположенности к выработке аллерген-специфического IgE на экспозицию аллергенов окружающей среды, обычно протеинов, и развитию типичных аллергических симптомов, таких как астма, риноконъюктивит, или экзема/дерматит. Следует отметить, что IgE-зависимые аллергические реакции развиваются не только у атопиков. При неатопической аллергической гиперчувствительности IgE-опосредованные реакции развиваются 6 у людей, не имеющих предрасположенности к аллергии. Примером могут служить аллергические реакции на яд насекомых, на прием некоторых лекарственных препаратов. Значительное повышение уровня общего и специфических IgE отмечается при глистных инвазиях. Взаимосвязь всех этих понятий иллюстрируется рисунком 1. Причины развития аллергии полностью еще не раскрыты, однако несомненным является то, что в патогенезе одинаково важную роль играют как особенности аллергенов, так и особенности организма, на который аллерген воздействует. Гиперчувствительность Аллергическая гиперчувствительность (реакции с обязательным участием иммунных механизмов) IgE-опосредованная Атопическая Неаллергическая гиперчувствительность (иммунные механизмы исключены) Не IgE-опосредованная Неатопическая IgG-опосредованная На яд насекомых Эозинофильная На лекарства Т-клеточная При гельминтозах Другая? Рисунок 1. Варианты гиперчувствительности (EAACI, 2001) Аллергены Аллерген – это одно из ключевых понятий иммунологии. Аллергенами называют антигены, вызывающие реакции аллергической гиперчувствительности. Большинство аллергенов являются протеинами или гликопротеинами с молекулярной массой 10–40 килодальтон (кД). При определенных обстоятельствах углеводы и другие низкомолекулярные 7 химические соединения, такие как изоцианаты, ангидриды, хром, никель, формальдегид и другие, а также некоторые лекарственные средства выступают в качестве гаптенов, способных связываться с белками и вызывать образование IgEантител. Аллергены обычно не имеют совсем или имеют очень низкую токсичность (исключение составляют компоненты ядов некоторых насекомых), но могут спровоцировать развитие патологической реакции из-за их способности индуцировать IgE-опосредованный иммунный ответ, а после повторного попадания в организм вызвать IgE-зависимые и/или T-лимфоцитзависимые реакции гиперчувствительности. Аллергены имеют названия в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1994) и Комиссии по спецификации аллергенов при международном союзе иммунологов. Названия включают первые три буквы из названия рода и первую букву (или первые две буквы) из названия разновидности, к которой принадлежит аллерген, плюс арабская цифра для обозначения структурно идентичных аллергенов различной разновидности. Например, структурно подобные аллергены (антиген 5) от двух разновидностей ос Vespula – V. vulgaris и V. Vidua – обозначены Ves v 5 и Ves vi 5 соответственно. Четыре дополнительных числа могут быть использованы для идентификации варианта аллергена (изоаллергена). Например, из Ambrosia artemisiifolia получены четыре изоаллергена, два из которых являются вариантами первого и обозначаются Amb 1.01, Amb 1.0101 и Amb 1.0102, Amb 1.02. Доза аллергена, необходимая для развития сенсибилизации и индукции клинических проявлений аллергического заболевания у атопика чрезвычайно мала. Установлено, что для формирования респираторного аллергоза предрасположенному к аллергии человеку достаточно ингалировать всего несколько микрограмм пыльцы в год. Почему некоторые антигены являются аллергенами, а другие нет? К сожалению, в этом вопросе нет ясности, однако проводимые в настоящее время исследования структуры аллергенов, их идентификация и клонирование расширили наши представления о свойствах аллергенов и причинах их аллергенности. Причины аллергенности Антигенная мимикрия аллергенов с ферментами паразитов Характер иммунных ответов на паразитарную инвазию (рисунок 2) и на многие безвредные антигены окружающей среды практически идентичен. Это поддерживает широко известное представление о том, что нежелательные IgEопосредованные иммунные ответы – это неудачный результат иммунной реакции на безопасные по существу аллергены, так, как будто они представляют паразита. Многие из аллергенов – ферменты, поэтому предполагается, что способность 8 вызывать сильные ответы Th2-типа на ферменты развилась под давлением естественного отбора, который «поддерживал» развитие адекватного иммунного противопаразитарного ответа. Ферменты необходимы паразитам для успешного проникновения через тканевые барьеры организма и перемещения в межклеточном пространстве. В результате ферменты стали своего рода визитной карточкой паразитарной инфекции. Следствием этого явилось распространение IgE-опосредованного ответа на схожие с паразитарными, но "безвредные" ферменты, производимые растениями, насекомыми и животными. LTC4, PAF, простогландины, провоспалительные цитокины Тромбоцит Эозинофил Макрофаг Тучная клетка Гельминт Медиаторы, вызывающие вазодилятацию повышающие сосудистую проницаемость, стимулирующие секрецию слизи Рисунок 2. В ответ на паразитарную инвазию происходит переключение иммунного ответа на Th2–тип, стимулируется выработка IgE, который армирует макрофаги и, возможно, эозинофилы, способствует дегрануляции тучных клеток с развитием местной воспалительной реакции. Аллергены способны стимулировать продукцию IL-4 или IL-13 Установлено, что выделяемые паразитами ферменты и функционально схожие с ними, но безвредные аллергены другой природы, могут вызывать развитие ответов Th2-типа, непосредственно стимулируя синтез IL-4 или IL-13 тучными клетками, базофилами, T-лимфоцитами или другими клетками – потенциальными источниками этих цитокинов (рисунок 3). 9 Der p 1 способен «удалять» CD23 с поверхности В-лимфоцитов Описаны другие механизмы, повышающие аллергенность. Например, Der p 1, протеолитически активный аллерген домашнего клеща Dermatophagoides pteronyssinus, способен «удалять» молекулы CD23 (FcεRII) с поверхности Влимфоцитов. Вследствие этого В-лимфоциты утрачивают способность отвечать на сигнал, угнетающий выработку IgE, который возникает при связывании циркулирующих молекул IgE с FcεRII. IL-4, IL-13 Аллерген Рисунок 3. Аллерген напрямую воздействует на тучную клетку, стимулируя продукцию цитокинов, способствующих переключению иммунного ответа (преимущественной активации Th2-лимфоцитов). Аллергены могут непосредственно взаимодействовать с рецепторами на антигенпрезентирующих клетках Олигосахаридные цепи некоторых гликопротеиновых аллергенов могут непосредственно взаимодействовать с лектиновыми рецепторами на антигенпрезентирующих клетках. Таким образом, аллерген аккумулируется на поверхности клетки, и презентация его В-лимфоцитам усиливается. Клиническая классификация аллергенов Существует множество классификаций аллергенов. Мы приводим одну из них, основанную на особенностях их происхождения и способа попадания в организм. Выделяют следующие группы аллергенов: Ингаляционные (аэроаллергены) – растительного и животного происхождения. Пищевые. Инсектные. Лекарственные. Инфекционные. Промышленные. 10 Аэроаллергены Воздушные аллергены представляют собой довольно крупные частицы (диаметр 2–60 мкм) сложного строения (пыльца, плесневые грибы, водоросли, микроклещи, частицы насекомых и растений, эпидермис животных и т. д.), которые могут вызывать аллергические реакции при попадании в дыхательные пути (перечень растительных аэроаллергенов, распространенных в Беларуси представлен в приложении 4). Собственно аллергеном является не вся частица, а лишь некоторые входящие в ее состав вещества, как правило, белки или гликопротеины с молекулярной массой 10–40 кД. Большинство из них способно длительно существовать в окружающей среде, не утрачивая аллергенности. Они хорошо растворимы в водной среде, что позволяет им быстро распространяться в слизи и других биологических жидкостях. Углеводороды, промышленная пыль, неорганические кристаллы и газообразные вещества (хлор, сероводород, пары формальдегида и бензина, древесный и табачный дым, продукты сгорания органических веществ, дизельного топлива) сами по себе не иммуногенны. Однако они повышают чувствительность дыхательных путей к аллергенам, могут служить причиной развития гиперреактивности и, вероятно, оказывают влияние на течение аллергических заболеваний за счет непосредственного токсического воздействия на различные звенья иммунной системы. Антигенность воздушных аллергенов определяется их размером, формой и химическим строением. Клинические проявления аллергии часто связаны со спецификой аэроаллергена. Например, пыльцевые аллергены типично связаны с аллергическим ринитом, а аллергены из фрагментов тараканов, клещей, а также из шерсти, перхоти и слюны кошек в большей степени являются фактором риска развития бронхиальной астмы. Пищевые аллергены Аллергия может возникнуть практически к любому пищевому продукту, однако более чем в 90% случаев развитие пищевой аллергии вызывают яйца, коровье молоко, пшеница, кукуруза, арахис, лесные орехи, рыба, ракообразные, моллюски. Аллергические реакции на пищевые аллергены могут протекать в любой форме и даже вызвать фатальную анафилаксию. Пищевые аллергены обычно имеют молекулярную массу 10–70 кД, они относительно устойчивы к температурной денатурации, вывариванию, кислотному гидролизу и протеолизу. Часть из них обладает антипротеолитической активностью (например, рыбные аллергены). Однако, есть «приятные» исключения: например, большинство аллергенов из свежих фруктов и овощей термолабильны. Трудности в установлении причины пищевой аллергии связаны с тем, что нередко наблюдаются перекрестные аллергические реакции между разными 11 продуктами, а также пищевыми и аэроаллергенами. Наиболее часто перекрестные реакции наблюдаются на продукты, представленные в таблице 1. Пищевые красители также вызывают аллергические или сходные с ними реакции. Чаще всего их вызывает желтый краситель тартразин, который присутствует в продуктах и фармацевтических препаратах (входит в состав оболочки таблеток), имеющих оранжевый или желтый цвет. Ароматизаторы и консерванты, например глутамат натрия, нитриты, нитраты, бензоат натрия, сульфиты также часто вызывают аллергические реакции. Больше всего их содержат вина, пиво, ликеры, наливки, фруктовые соки и безалкогольные напитки, смеси для выпечки, колбасный фарш, маринады и соления, консервы, сыры (перечень пищевых добавок, используемых в пищевой промышленности, приведен в приложении 3). Таблица 1. Продукты, дающие перекрестные аллергические реакции Яблоко Картофель, морковь, пыльца березы Морковь Яблоко, пыльца березы, рожь, пшеница, авокадо, ананас Пшеница Рожь, ячмень, овес, кукуруза, дикие злаки, пыльца злаков Треска Угорь, скумбрия, форель, тунец, окунь, камбала, пикша Коровье молоко Козье молоко, кобылье молоко Яйцо Лизоцим, аэроаллергены птиц (пух, перхоть и т.д.) Чеснок Лук, аспарагус Мед Пыльца растений Бобы Соя, арахис, чечевица, фенхель Персики Абрикосы, сливы, бананы Креветки Крабы, омары, речные раки, домашний клещ Реакции на пищу также могут быть обусловлены прямыми биологическими эффектами ее компонентов (неаллергическая гиперчувствительность), например, гистамина (содержится в некоторых сортах рыбы), кофеина и теобромина (входят в состав многих тонизирующих напитков), растительных лектинов, содержащихся во многих фруктах и ягодах, например в клубнике. Эти вещества, связываясь с соответствующими рецепторами на тучных клетках, могут вызывать их дегрануляцию. Яды насекомых Содержат аллергены, многие из которых являются ферментами, способными стимулировать IgE-ассоциированные ответы у людей даже при отсутствии атопии. Укусы разновидностей Hymenoptera (пчелы, шершни и т.д.) – одна из наиболее частых причин анафилаксии. Это объясняется тем, что внутрикожно и/или подкожно вводятся относительно большие количества яда (приблизительно 50 мкг). Это сравнимо со средней дозой пыльцевых аллергенов вдыхаемых человеком ежегодно. Кроме того, аллергены разных видов Hymenoptera вызывают перекрестную сенсибилизацию. 12 Фармацевтические препараты Аллергенные свойства лекарственных средств (ЛС) в значительной мере зависят от их химического строения, молекулярной массы и сложности молекулы. Сыворотки, химопапаин, стрептокиназа, аспарагиназа, инсулин относятся к полноценным антигенам. У веществ с молекулярной массой менее 4 кД иммуногенность низкая или отсутствует вовсе. Большинство ЛС – это простые органические вещества с молекулярной массой менее 1 кД, побочные эффекты на прием и введение таких лекарств часто обусловлены неаллергической гиперчувствительностью (аспириновая триада, реакции на введение рентгеноконтрастных веществ и т.д.). Некоторые ЛС являются гаптенами и приобретают иммуногенность только после связывания с макромолекулярными носителями, в качестве которых выступают белки организма, чаще альбумин, причем гаптенами часто являются не сами ЛС, а их метаболиты. Это создает определенные трудности в диагностике лекарственной аллергии при верификации причинно значимого фактора. Кожные пробы и другие лабораторные тесты, которые проводят с неизменѐнными ЛС, как правило, дают отрицательные результаты. Появление специфических AT выявлено у большинства больных, принимавших пенициллин и инсулин, но обычно это не сопровождается аллергическими реакциями или снижением эффективности указанных ЛС. Механизмы, обуславливающие предрасположенность к аллергическим реакциям Специфический аллерген по определению не вызывает аллергические реакции у большинства людей. Однако отдельные индивидуумы (атопики) имеют предрасположенность к развитию сильных IgE-опосредованных ответов, причем, могут давать их на множество различных аллергенов. С чем же связан риск развития аллергических реакций? Считается, что предрасположенность к аллергическим реакциям обусловлена особенностями организма и определяется: склонностью к Th2-зависимым реакциям, приводящим к повышенной продукции IgE, рестриктированностью иммунного ответа на аллергены системой HLA (DP и DR), особенностями расположения генов, кодирующих медиаторы и рецепторы, ответственные за развитие аллергических реакций. Причины повышенной продукции IgE В 1921 Prausnitz и Kustner продемонстрировали, что введение сыворотки, полученной у больного с аллергией к рыбе, под кожу индивидууму, не имеющему аллергии, приводит к развитию у последнего сенсибилизации. Через 24 часа после 13 внутривенного введения рыбного антигена у сенсибилизированного возникает аллергическая реакция на участке кожи, куда ранее была введена сыворотка больного. Сывороточный фактор, ответственный за передачу аллергии, был назван реагином. В 1966 году Ишизака установил, что реагины – это иммуноглобулины нового, неизвестного до того времени класса, названные впоследствии IgE (рисунок 4). Константный фрагмент (Fc) Антигенсвязывающий фрагмент (Fab) Fc Рисунок 4. Строение молекулы IgE Концентрация IgE в сыворотке крови здорового взрослого человека составляет 87–350 нг/мл, тогда как у лиц с атопическими заболеваниями она может быть на несколько порядков выше. IgE практически отсутствует у новорожденных, с 2–3 месяцев его концентрация постепенно возрастает, но у здоровых годовалых детей содержание IgE не превышает 40 нг/мл и только к 10 годам жизни приближается к уровню взрослых. В секретах содержание IgE примерно в 10 раз выше, чем в сыворотке крови; особенно много его в молозиве. Даже в моче оно выше, чем в крови. Установлено, что бóльшая часть IgE секретируется в лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками. Сывороточный IgE имеет короткий срок полужизни, измеряемый несколькими сутками. В результатах лабораторного обследования концентрация IgE приводится либо в весовых единицах (нг/мл), либо в единицах активности (МЕ/мл); 1 МЕ равна 2,42 нг. Индукция синтеза IgE обеспечивается цитокинами, продуцируемыми CD4+ лимфоцитами (Th). Эти лимфоциты подразделяются на Th1 и Th2 на основании профиля цитокинов, которые они производят. Th1 являются главным источником IL-2, IFN-γ и TNF-, т.е. цитокинов, имеющих большое значение в развитии клеточного компонента иммунного ответа. Th2 секретируют IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 и IL-13, которые важны для развития гуморальных реакций, в том числе IgEопосредованных (рисунок 5). Большинство иммунных болезней трудно классифицировать в зависимости от преобладающего типа реакции (Th1 или Th2), но при аллергических заболеваниях, также как и при IgE-ассоциированном противопаразитарном ответе явно преобладают Th2-зависимые реакции. Почему наивные Т-лимфоциты (Th0) превращаются в Th2 не до конца понятно, однако известно, что способствует этому ряд факторов: 14 тип антигенпрезентирующей клетки – В-лимфоцит, высокое количество антигена, низкая «активность» презентации антигена наивной Т-клетке, микроокружение слизистых, повышенная концентрация цитокинов, вырабатываемых Th2 и низкое содержание продуктов, секретируемых Th1. Рисунок 5. Сигналы, регулирующие образование Th1 и Th2 B-лимфоциты усваивают, обрабатывают аллерген и представляют его в комплексе с молекулами MHC II класса Th2-клеткам. Th2-клетки, распознавшие комплекс пептид–MHC-II активируются и обеспечивают B-клетки двумя критическими для синтеза IgE сигналами: первый – секреция IL-4 (и/или 13) активированными Th2; второй – взаимодействие CD40L, экспрессированных на поверхности Th2, и CD40, экспрессированных на поверхности B-клеток. То, что В-лимфоцит играет основную роль в презентации аллергенов в первую очередь обусловлено тем, что аллергены обладают высокой растворимостью. При контакте со слизистой они быстро растворяются в слизи, легко диффундируют в межклеточную среду и быстро накапливаются в высокой концентрации, а захват и презентация растворимых антигенов является прерогативой В-лимфоцитов. Среди многих факторов, под влиянием которых на ранней стадии иммунного ответа осуществляется индуцированная аллергеном дифференцировка Th0 в Th2, основным является IL-4. Наличие в среде этого цитокина в дебюте процесса 15 дифференцировки является необходимым условием. Клеточный источник этого «раннего IL-4» пока не ясен, но, возможно, им являются T-клетки с фенотипом CD1+CD4+. Было показано, что эти клетки сразу после активации in vivo начинают производить большие количества IL-4. Другие потенциальные кандидаты – тучная клетка, базофил и эозинофил. IL-4 вырабатывается активированными T-лимфоцитами, тучными клетками, базофилами, имеет много сходных биологических свойств с IL-13. Эти цитокины индуцируют активацию B-клеток, обеспечивают переключение синтеза иммуноглобулинов с класса M на IgE и стимулируют продукцию последнего. Переключение происходит через промежуточную фазу – продукцию IgG4. Производство IgG4 и IgE подчиненно одинаковым регулирующим сигналам, таким образом, изменение их уровня обычно происходит параллельно. Стимулируют синтез IgE IL-5, IL-6, IL-9, TNF-α и MIP-1α (макрофагальный воспалительный протеин). Подавляют его синтез, по крайней мере, при некоторых обстоятельствах IFN-γ, IFN-α, IL-8, IL-10, IL-12 и трансформирующий фактор роста-β. Хотя и IL-4, и IL-13 могут стимулировать транскрипцию генов, кодирующих IgE, но продукция зрелого mRNA и IgE B-клетками требует физического взаимодействия с другими клетками. Это реализуется при взаимодействии CD40 на B-клетках с его лигандом CD40L, который экспрессируется на активированных T-лимфоцитах, а также некоторых других клетках: базофилах, эозинофилах, тучных клетках. Последние в результате активации аллергеном могут экспрессировать CD40L и производить IL-13 и IL-4 и теоретически способны «подменять» T-клетки в развитии IgE-ассоциированных иммунных реакций (рисунок 6). Такие эффекты наблюдаются в тканях, избыточно обеспеченных тучными клетками, базофилами и эозинофилами. Вероятно, по этой причине микроокружение слизистых является идеальной средой, поддерживающей IgEответ. В-лимфоцит Тучная клетка В-лимфоцит Рисунок 6. Активированные тучные клетки продуцируют IL-4 и экспрессируют CD40L, что позволяет им стимулировать продукцию IgE. 16 Нарушать соотношение Th1/Th2 в сторону преобладания Th2 и таким образом способствовать IgE-ответу, могут некоторые вирусные антигены. Так, например, известно, что при инфицировании респираторно-синцитиальным вирусом образуются IgE-антитела, специфичные к антигенам данного вируса. Вероятно, свойством респираторно-синцитиального вируса подавлять активность Th1 объясняется высокая заболеваемость бронхиальной астмой среди лиц перенесших на первом году жизни бронхиолит респираторно-синцитиальной этиологии. С другой стороны установлено, что конституционно повышенная экспрессия Toll-подобных рецепторов (Toll-like receptors – TLR) 2 и 4 типов на лейкоцитах «препятствует» возникновению аллергических заболеваний. Связывание этих рецепторов с гликопротеинами и липополисахаридами, являющимися компонентами стенок соответственно Гр+ и Гр– бактерий, вызывает активацию транскрипционного фактора NF-, который запускает синтез ряда цитокинов и в первую очередь интерферонов. Таким образом, у лиц с повышенной экспрессией TLR 2 и 4 типов контакты с бактериальной инфекцией (а эти контакты происходят постоянно) способствуют подавлению активности Th2 и уменьшают вероятность возникновения IgE-опосредованных реакций. Рестриктированность иммунного ответа на аллергена по DP и DR Антигенные фрагменты аллергенов, как и фрагменты любых других экзоантигенов, представляются рецептору T-клетки в составе с молекулами главного комплекса гистосовместимости класса II (MHC-II). Было установлено, что гены в пределах региона HLA-D короткого плеча 6-й хромосомы связаны с антигенспецифическим IgE-ответом. Доказано, что иммунные ответы на многие клинически важные аллергены (райграсс, клещи, амброзия и т.д.) рестриктированы по DP и DR. Таким образом, презентация этих аллергенов и соответственно продукция специфических IgE возможна только у лиц, имеющих соответственный набор аллельных вариантов генов HLA. Генный контроль продукции IgE Общий сывороточный IgE представляет собой совокупность антигенспецифических иммуноглобулинов. Высокий уровень общего IgE тесно ассоциирован с выраженностью клинических проявлений аллергического заболевания. Близнецовый метод свидетельствует, что концентрация IgE находится под жестким контролем генетических факторов. Генетическое картирование позволило показать, что многие гены, кодирующие факторы, имеющие значение в патогенезе аллергических заболеваний, сосредоточены на ограниченной области 5 хромосомы (регион q3l–33). В этом регионе в тесном 17 соседстве с геном IL-4 расположены гены факторов, регулирующих поликлональные IgE-ответы. Они включают гены IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, ГМКСФ, а также фактора транскрипции IRF1, продукт которого регулирует IFN-. Мало того, здесь же располагаются гены, кодирующие 2-адренорецепторы и рецепторы кортизола (рисунок 7). Рисунок 7. У человека гены, кодирующие важные патогенетические факторы атопии сосредоточены в узкой области (регион 5q31–33) пятой хромосомы. По контрасту у мыши те же самые гены рассредоточены на трех различных хромосомах (11, 13 и 18). Учитывая важную роль IL-4 в дифференцировке Th2-клеток и переключении синтеза антител с класса IgM на IgG4 и IgE, можно сделать предположение, что функциональный полиморфизм гена IL-4 или областей, регулирующих его синтез, отражается на уровне сывороточного IgE. Факторы, увеличивающие риск развития аллергии Контакт с большим количеством разнообразных аллергенов. Отсутствие или небольшое количество контактов с инфекционными агентами. Неблагоприятные факторы внешней среды, в том числе пассивное курение в первые месяцы жизни. Ранняя персистирующая сенсибилизация. Кормление новорожденных смесями на основе коровьего молока в первые дни жизни в два раза увеличивает риск развития пищевой аллергией к концу первого года жизни. Механизмы развития аллергических реакций Предпосылкой активации тучной клетки или базофила является их 18 сенсибилизация – связывание специфического IgE с рецептором FcRI. Рецептор FcRI был идентифицирован в 1970 г. вскоре после открытия IgE. Наиболее высоко FcRI экспрессируется на тучных клетках и базофилах, в меньших количествах обнаруживается на дендритных клетках и моноцитах. Имеются сообщения о наличии FcRI на эозинофилах. IgE обладает способностью стимулировать дополнительную экспрессию FcRI на поверхности тучных клеток и базофилов. Всего тучная клетка или базофил могут экспрессировать на своей мембране более чем 100000 FcRI. Базофил или тучная клетка могут быть сенсибилизированы одновременно IgE-антителами различной специфичности и поэтому могут реагировать на одновременное воздействие многих различных аллергенов. Активация этих клеток происходит при связывании аллергеном двух рядом расположенных молекул IgE («попарное сшивание», «перекрестное сшивание»). Показано, что необходимо «сшивание» нескольких сотен пар молекул IgE аллергенами, чтобы вызвать дегрануляцию тучной клетки или базофила (рисунок 8). IgE FcR1 Рисунок 8. Сенсибилизация и дегрануляция тучной клети Активация эффекторных клеток является началом скоординированной последовательности биохимических и морфологических событий, которые завершаются: экзоцитозом секреторных гранул, содержащих заранее сформированные медиаторы: гистамин, гепарин, триптазу и др. (см. приложение 1). синтезом и секрецией вновь сформированных медиаторов: простагландинов, лейкотриенов, PAF (см. приложение 1 и 2), цитокинов (IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, TNF), аденозина. Выброс этих мощных, биологически активных медиаторов представляет собой первичный эффекторный механизм в ответе IgE-зависимого типа. Под действием цитокинов и медиаторов происходит увеличение числа резидентных тучных клеток и усиление экспрессии на них FcεRI. В зависимости от кратности контактов с аллергеном IgE-ассоциированный 19 иммунный ответ может проявляться в трех основных формах: острые реакции, которые развиваются в пределах секунд или минут после воздействия аллергена; отсроченные реакции, которые развиваются через часы после воздействия аллергена, когда многие из эффектов острой реакции исчезли или, по крайней мере, уменьшились; хроническое аллергическое воспаление, которое может упорно сохраняться в течение многих дней и лет. Острые аллергические реакции Реакция Праустница–Кюстнера представляет одну из самых простых экспериментальных моделей острой аллергической реакции. В этой модели внутрикожное введение аллергена приводит к дегрануляции тучных клеток, которые были ранее сенсибилизированы путем внутрикожного введения сыворотки, содержащей IgE против этого аллергена. Медиаторы тучных клеток вызывают появление на коже специфических высыпаний. Острые местные аллергические реакции в дыхательном трактате, например, в слизистой бронхов, подвергшейся воздействию аллергена, также связаны с массивной, но ограниченной по площади, активацией специализированных эффекторных клеток. Это подтверждается при иммуногистохимическом исследовании – в воспаленной слизистой в месте введения аллергена обнаруживаются медиаторы тучных клеток. В ходе дегрануляции происходит выброс гистамина, триптазы и гепарина. Параллельно эти клетки начинают секретировать: анафилактические факторы хемотаксиса эозинофилов и нейтрофилов, фактор активации тромбоцитов (PAF), IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, TNF и др., лейкотриены, простагландины, тромбоксан, серотонин, кинины, нейропептиды, протеазы, свободные радикалы кислорода. Под действием медиаторов: увеличивается кровоток вследствие расширения артериол; происходит увеличение сосудистой проницаемости, приводящее к выходу из посткапиллярных венул воды и плазменных белков (в том числе фибриногена), вследствие чего развивается отек ткани и депонирование фибрина. Потеря внутрисосудистой жидкости вызывает внутрисосудистый стаз эритроцитов. появляется зуд из-за возбуждения рецепторов кожных сенсорных нервов; развивается спазм гладкой мускулатуры; наблюдается повышенное образование слизи; развивается дегрануляция окружающих тучных клеток, реакция приобретает лавинообразный характер. Подробный список медиаторов и описание их эффектов приведены в приложении 1. Как правило, такие реакции развиваются уже через нескольких 20 минут после введения аллергена, достигают максимума через 30–60 минут (в зависимости от типа ткани) и затем быстро уменьшаются. После выраженных реакций небольшие отеки и/или уплотнение ткани за счет отложения фибрина могут обнаруживаться даже спустя 24 часа и более после контакта с аллергеном. Наиболее ярким примером острой аллергической реакции является анафилаксия. Анафилаксия – эта выраженная, угрожающая жизни, генерализованная и системная реакция гиперчувствительности. Анафилаксия может быть как аллергической, так и неаллергической, но последняя, вероятно, встречается гораздо реже. Аллергическая анафилаксия развивается у сенсибилизированных индивидуумов в пределах минут после воздействия аллергена. Чаще эта реакция обусловлена эффектами медиаторов, освобождаемых за счет IgE-зависимой активации тучных клеток. Однако у людей FcRI может экспрессироваться не только на мастоцитах и базофилах, но и на макрофагах, клетках Лангерганса, мигрирующих дендритных клетках и эозинофилах. Поэтому, проявления некоторых острых аллергических реакций у людей могут быть обусловлены участием и этих типов клеток. Отсроченные аллергические реакции Первое описание отсроченной реакции дал Blackley в 1859. Он заметил, что признаки астмы могут повториться через несколько часов после ингаляции аллергена. В настоящее время известно, что большая доля пациентов с аллергической астмой (приблизительно 50% взрослых и более 70% детей) демонстрируют отсроченные реакции на аллергены (рисунок 9). FEV1 л,/сек Острая реакция Отсроченная реакция 400 Воздействие аллергена 300 200 100 0 30 60 6 минуты 8 10 12 часы Рисунок 9. Типичный пример острого и отсроченного ответов, регистрируемых с помощью измерения объема форсированного выдоха (FEV). Обструкция появляется приблизительно через 10 минут после ингаляции аллергена, достигает максимума приблизительно через 30 минут и затем в период от 1 до 3 часов полностью или почти полностью исчезает. Вторая стадия 21 обструкции развивается в период от 6 до 12 часов и разрешается обычно в пределах суток. Отсроченные реакции не удается промоделировать на животных – в этом причина трудностей, возникающих при попытках изучить гистохимические механизмы процесса. Поэтому многие вопросы патогенеза отсроченных реакций у людей остаются нерешенными. Тем не менее, косвенные данные свидетельствуют, что развитие отсроченных реакций зависит как от тучных клеток, так и от Th2лимфоцитов. При отсроченных аллергических ответах под влиянием цитокинов, продуцируемых активированными в ходе острой аллергической реакции тучными клетками и Th2-лимфоцитами, в зону аллергической реакции мигрируют другие лейкоциты – эозинофилы, базофилы и нейтрофилы. В том месте, где был отек, образуется клеточный инфильтрат. Естественно, клеточная ифильтрация сохраняется значительно дольше, чем отек. Кроме того, клетки инфильтрирата вызывают повреждение ткани при экзоцитозе содержимого своих гранул. Отсроченные реакции характеризуются следующими общими чертами: они могут возникать при любой локализации аллергического процесса; отсроченной реакции всегда предшествует острая аллергическая реакция; такие признаки, как гиперемия и отек кожи, заложенность носа, сужение дыхательных путей, а также такие симптомы, как чихание на фоне обструкции носовых ходов, появление хрипов и кашля после развития бронхиальной обструкции при отсроченных реакциях связаны с проникновением лейкоцитов из циркуляции к месту реакции; средства, подавляющие хемотаксис лейкоцитов (ГКС), могут уменьшать проявления отсроченных реакций. Хроническое аллергическое воспаление Хроническое аллергическое воспаление типично формируется в тканях, в которых аллергические реакции развивались многократно и в течение длительного периода. При аллергической астме, аллергическом рините и атопическом дерматите пациенты регулярно подвергаются воздействию аллергена (или аллергенов). Хотя у каждой из этих патологий есть определенные особенности, основные патогенетические механизмы практически не различаются. В клеточном пейзаже воспалительного инфильтрата типично представлены эозинофилы и Tлимфоциты (особенно Th2). В тканях, хронически подвергаемых воздействию аллергена, развиваются устойчивые структурные и функциональные изменения. Очевидно, что механизмы, по которым развивается хроническое аллергическое воспаление, в целом весьма схожи с обсужденным выше патогенезом отсроченных реакций, но имеются определенные отличия. Регулярное повторное введение аллергена приводит к повышению уровня IgE, который в свою очередь повышает способность тучных клеток и базофилов секретировать IL-4, IL-13 и другие цитокины. Повышенный уровень IL-4 и IL-13 22 направляет дифференцировку Th0 в направлении Th2, которые в свою очередь стимулируют дальнейшее производство IgE. Постепенно в процессе повторяющихся актов поступления аллергена изменяется спектр клеток в тканях-мишенях. Наряду с эозинофилами здесь появляется много Т-лимфоцитов. В общем числе клеток, инфильтрирующих пораженную ткань, снижается доля нейтрофилов, но увеличивается количество Влимфоцитов, моноцитов, резидентных макрофагов и базофилов. Перманентное поступление аллергена поддерживает клетки иммунной системы в стабильно активном состоянии, что проявляется активным производством цитокинов, хемокинов, медиаторов воспаления, которые в свою очередь воздействуют на эпителий и активно включают его в процесс синтеза биологически активных медиаторов (рисунок 10). Воспаление Рисунок 10. В очаге хронического аллергического воспаления эпителий является источником медиаторов. Факторы воспаления нарушают местную иннервацию, микроциркуляцию, процессы репарации, стимулируют пролиферацию фибробластов, а все это приводит к развитию необратимых изменений в пораженной ткани. Снижение барьерных функций эпителия способствует повторным инвазиям аллергенов. Лечение (например, ГКС) может только уменьшать проявления аллергического воспаления, связанные с проникновением эозинофилов и Tлимфоцитов, но не восстановят структурных и функциональных изменений. 23 Основные положения раздела IgE-опосредованная гиперчувствительность характеризуется следующими основными чертами: Этот ответ может быть вреден для хозяина, особенно когда он развивается на безвредные по существу аллергены. Следует однако отметить, что продукция IgE при паразитарных инвазиях служит проявлением противопаразитарного иммунитета. Ответ развивается на некоторые антигены (аллергены), такие как компоненты паразитов, некоторые пищевые продукты, лекарства, пыльцу растений, белки животного происхождения, насекомых и т.д. Длительная экспозиция аллергена Аллерген Острая реакция Отсроченная реакция Минуты Часы Медиаторы Дни Медиаторы Дегрануляция тучной клетки Эозинофил Медиаторы Макрофаг Клиника астмы Нейтрофил Медиаторы Моноцит Лимфоцит Эозинофил Медиаторы Тромбоциты Рисунок 11. При острой аллергической реакции снижение FEV 1 обусловлено главным образом дегрануляцией тучных клеток, при отсроченных реакциях – инфильтрацией эозинофилами и нейтрофилами, при хроническом аллергическом воспалении кроме эозинофилов в инфильтрате присутствуют лимфоциты и макрофаги. 24 В зависимости от обстоятельств ответы на введение аллергена могут протекать по типу острых и отсроченных реакций, а при длительной экспозиции – в виде хронического аллергического воспаления (рисунок 11). Соотношение Th1/Th2 и ассоциированных с ними цитокинов определяют характер иммунного ответа. Сенсибилизация FcεRI+-эффекторных клеток происходит путем их премирования IgE-антителами. Взаимодействие аллергена с сенсибилизированной эффекторной клеткой может привести к развитию аллергической реакции. Тканевые тучные клетки и в некоторых случаях базофилы крови, играют важную эффекторную роль в развитии острых реакций, а также вносят некоторый вклад в патогенез отсроченных реакций и хронического аллергического воспаления. Острые реакции обусловлены действием медиаторов, высвобожденных из резидентных IgЕ-сенсибилизированных эффекторных клеток (особенно тучных клеток). В патогенез отсроченных реакций и хронического аллергического воспаления основной вклад вносят лейкоциты, мигрировавшие в ткани. Острые реакции обычно не приводят к стабильным структурным изменениям в соединительной ткани, такие изменения, как правило, происходят на участках хронического аллергического воспаления. 25 Клиника и лечение аллергических заболеваний Бронхиальная астма Основные положения патогенеза, клиники, диагностики, лечения и профилактики бронхиальной астмы закреплены в международных и национальных соглашениях. Главным международным документом, на основе которого разработаны и скоординированы национальные программы, является GINA (Global Initiative for Asthma, редакция 2002 г.) – «Глобальная стратегия по лечению и профилактике бронхиальной астмы». В Республике Беларусь 23.02.2006 г. Министерством здравоохранения РБ утвержден «Клинический протокол диагностики и лечения бронхиальной астмы». Ключевые положения, определение Бронхиальная астма (БА) – независимо от степени тяжести – является хроническим воспалительным заболеванием дыхательных путей. Выработка избыточного количества антител IgE как реакция на воздействие аллергенов окружающей среды, является важнейшим идентифицируемым предрасполагающим фактором развития БА. Хроническое аллергическое воспаление дыхательных путей повышает их гиперреактивность и вызывает бронхиальную обструкцию и респираторные симптомы. В результате воспалительного процесса возникает бронхиальная обструкция, обусловленная острым бронхоспазмом, отеком стенки бронха, хронической обтурацией слизью и ремоделированием стенки бронха. Следует относиться к БА как к воспалительному заболеванию и при постановке диагноза, и при проведении профилактики и лечения. Признание ключевой роли лежащего в основе БА воспалительного процесса привело к более полноценному определению БА. Бронхиальная астма – это заболевание, в основе которого лежит хроническое аллергическое воспаление дыхательных путей. Хроническое воспаление усиливает бронхиальную гиперреактивность и может приводить к возникновению обратимой бронхиальной обструкции, обусловленной гиперсекрецией, спазмом гладкой мускулатуры, отеком и клеточной инфильтрацией слизистой бронхов и проявляющейся повторяющимся эпизодами свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашля, особенно ночью или ранним утром. Бронхиальная астма – одно из самых частых хронических заболеваний легких. В развитых странах частота этого заболевания составляет 10–20%. Среди 26 детей, больных бронхиальной астмой, мальчиков на 30% больше, чем девочек, причем у мальчиков заболевание протекает более тяжело. В подростковом возрасте и у взрослых заболевание чаще встречается у женщин. Бронхиальная астма больше распространена среди городского населения с низким уровнем жизни, а также среди лиц, живущих в индустриальных районах и в странах с холодным климатом. Существует наследственная предрасположенность к бронхиальной астме. Об этом свидетельствует повышенная заболеваемость бронхиальной астмой близких родственников больных. Прогноз Если бронхиальная астма начинается в раннем детском возрасте, то прогноз, как правило, благоприятный: к периоду полового созревания у 80% больных все проявления заболевания исчезают или становятся менее выраженными. Примерно у 20% из них после 45 лет возникает рецидив заболевания. Случаи выздоровления среди взрослых больных бронхиальной астмой отмечаются реже. У детей бронхиальная астма течет тяжелее, если она сочетается с аллергическими заболеваниями верхних дыхательных путей или атопическим дерматитом. Прогноз особенно неблагоприятен у больных с аспириновой триадой, которая обычно наблюдается у взрослых, чаще у женщин. Летальность бронхиальной астмы увеличивается с возрастом: у детей она составляет не более 1% (1–1,5:100000 в популяции), у взрослых 2–4%. Факторы риска смерти можно условно разделить на 2 группы: 1. Объективные: частые, длительные и плохо поддающиеся лечению приступы, астматический статус в анамнезе, низкая эффективность противовоспалительного лечения. 2. Субъективные: бесконтрольное применение β-адреностимуляторов, низкий уровень знаний больного о своем заболевании, отсутствие взаимопонимания между больным и врачом, низкий уровень жизни больного, недоступность медицинской помощи. Патогенез Ведущую роль в патогенезе бронхиальной астмы играют два взаимосвязанных фактора: хроническое аллергическое воспаление и повышенная реактивность бронхов, которые приводят к периодической обратимой бронхиальной обструкции. Периодическая обратимая бронхиальная обструкция сопровождается: повышением сопротивления дыхательных путей, 27 перерастяжением легких, гипоксемией, вызванной очаговой гиповентиляцией и несоответствием между вентиляцией и перфузией легких, гипервентиляцией. Роль хронического аллергического воспаления в развитии бронхиальной обструкции. Медиаторы, выбрасываемые тучными клетками, влияют на тонус бронхов и сосудов. Гистамин вызывает мгновенный и кратковременный бронхоспазм, тогда как лейкотриены – отсроченный и более длительный. Наряду с отеком, вызываемым гистамином и лейкотриенами, большой вклад в бронхиальную обструкцию при хроническом аллергическом воспалении вносит клеточная инфильтрация. Медиаторы стимулируют миграцию вначале эозинофилов и нейтрофилов, а при более длительном течении процесса моноцитов и лимфоцитов. Этим частично объяснятся резистентность к терапевтическим воздействиям, особенно к тем, которые направлены преимущественно на блокаду эффектов медиаторов тучных клеток. Роль гиперреактивности бронхов в развитии бронхиальной обструкции. Второй патогенетический фактор – гиперреактивность бронхов, т.е. склонность отвечать бронхоконстрикцией на большое число специфических и неспецифических стимулов. Эти стимулы могут непосредственно влиять на механизмы бронхиальной обструкции, например, гистамин или метахолин, или действовать опосредованно – физические нагрузки, холодный воздух, брадикинин, диоксид серы и др. Бронхиальная гиперреактивность выявляется при провокационном тесте с метахолином или гистамином (снижение ОФВ1 более чем на 15%), но слабо коррелирует с клиническими проявлениями болезни, кожными пробами с аллергенами, суточной динамикой пикфлоуметрии. Мало того, бронхиальная гиперреактивность – признак, нормально распределенный в популяции, часто встречается у людей, никогда не страдавших бронхиальной астмой. Механизмы бронхиальной гиперреактивности. В норме тонус гладких мышц бронхов регулируется преимущественно парасимпатическими волокнами, входящими в состав блуждающего нерва. Применение лекарственных средств, блокирующих проведение возбуждения по парасимпатическим волокнам, приводит к расширению бронхов. Стимуляция этих волокон, напротив, вызывает бронхоспазм. Рецепторы парасимпатической нервной системы активируются гистамином, холодным воздухом, SO2. Чувствительность и тонус афферентных холинэргических структур повышается при поражении эпителия и выбросе медиаторов воспаления. Бронхиальная 28 гиперреактивность может быть проявлением синдрома вегетативной дисфункции с преобладанием парасимпатотонуса. На гладкомышечных клетках бронхов находятся α-, β1- и β2-адренорецепторы. Преобладают β-адренорецепторы, причем, β2-адренорецепторов в 3 раза больше, чем β1-адренорецепторов. Роль β-адренорецепторов в патогенезе бронхиальной астмы до конца не изучена. Известно, что стимуляция β2-адренорецепторов снижает реактивность бронхов у больных бронхиальной астмой, однако блокада β-адренорецепторов у здоровых лиц не вызывает заметного изменения реактивности бронхов. Стимуляция α-адренорецепторов почти не влияет на тонус гладких мышц бронхов. В норме симпатическая нервная система играет незначительную роль в регуляции тонуса гладких мышц бронхов. Мало того, гладкая мускулатура бронхов не имеет адренэргической иннервации и симпатическое влияние на эти мышцы поддерживается за счет катехоламинов, циркулирующих в крови. Основной их источник – мозговое вещество надпочечников. Понятно, что снижение функции надпочечников (например, при лимфатико-гипопластическом диатезе) способствует повышению гиперреактивности бронхов. В дополнение к парасимпатическому звену вегетативной нервной системы за повышение тонуса бронхов отвечает так называемый NANC-механизм (неадренэргический нехолинэргический, называемый также пептидэргическим), опосредованный передачей возбуждения по так называемым классическим автономным нервам. Ингибиторами NANC являются вазоактивный интерстициальный пептид (VIP) и окись азота (NO). Как VIP, так и NO способны предупредить развитие бронхоспазма, индуцируемого фармакологическими препаратами. Однако VIP быстро разрушается триптазой, высвобождаемой при дегрануляции тучных клеток, а NO – свободными радикалами кислорода, выделяемыми нейтрофилами. Подавление ингибиторов NANC наблюдается при хроническом аллергическом воспалении и обуславливает усиление бронхиальной гиперреактивности. Стимуляторами NANC являются многочисленные нейропептиды, например, вещество P и нейрокинин, которые вызывают сужение бронхов, отѐк слизистой и увеличение секреции слизи. В норме их разрушает нейтральная эндопептидаза, вырабатываемая бронхиальным эпителием. Слущивание эпителия, наблюдаемое при хроническом аллергическом воспалении, способствует развитию гиперреактивности. Острые респираторные заболевания очень часто ассоциированы с приступами бронхиальной астмы. У 40% астматиков выявляются антигены респираторносинцитиального вируса, парагриппа и гриппа, риновируса и аденовируса. Предполагается, что вирусы снижают чувствительность β-адренорецепторов, а также повреждают эпителий и таким образом повышают реактивность бронхов. До 50% детей, перенесших на первом году жизни бронхиолит, вызванный респираторно-синцитиальным вирусом, заболевают астмой в течение 29 последующих 8 лет. Таким образом, атопия и гиперреактивность бронхов тесно переплетаются в патогенезе бронхиальной астмы, взаимно стимулируя и поддерживая друг друга (рисунок 12). Вклад атопии и гиперреактивности в развитии бронхиальной обструкции Рисунок 12. Атопия и гиперреактивность бронхов в патогенезе бронхиальной астмы тесно переплетаются. В некоторых случаях бóльшую роль в развитии обструкции играет хроническое аллергическое воспаление, в некоторых – гиперреактивность бронхов. Обструкция дыхательных путей – причина нарушения вентиляции, перфузии и кислотно-щелочного равновесия. Обструкция дыхательных путей – основной, наиболее характерный признак бронхиальной астмы. Патологические изменения, приводящие к сужению просвета бронхов, затрагивают слизистую оболочку, подслизистый слой и мышечную оболочку бронхиального дерева. Патологический процесс распространяется от трахеи и крупных бронхов к терминальным бронхиолам. К нарушению бронхиальной проводимости приводит спазм гладких мышц бронхиальной стенки, образование слизистых пробок, отек и воспаление слизистой бронхов. Обструкция бронхов во время приступа бронхиальной астмы приводит к уменьшению форсированной жизненной емкости лѐгких (ФЖЕЛ), особенно в первую секунду (ОФВ1) и увеличению остаточного объема (ОО). Обструкция бронхов во время приступа неравномерна, поэтому одни участки легких вентилируются лучше, другие – хуже. Перфузия плохо вентилируемых участков снижается. Равновесие между вентиляцией и перфузией нарушается, что приводит к снижению paO2 (в артериальной крови). В легких случаях это может быть единственным изменением газового состава крови. Уровень paCO2 зависит от вентиляции альвеол. При легких и среднетяжелых 30 приступах бронхиальной астмы возникает гипервентиляция, которая приводит к уменьшению paCO2 и дыхательному алкалозу. Тяжелые приступы бронхиальной астмы, при которых ОФВ1 составляет менее 15–20% нормального, сопровождаются снижением pH. Это обусловлено накоплением лактата и метаболическим ацидозом (BE менее –2 мэкв/л), которому сопутствует повышение paCO2 – респираторный ацидоз, развивающийся вследствие гиповентиляции. Перерастяжение легких и снижение парциального давления кислорода в альвеолах вызывают сужение капилляров альвеол и повышение давления в легочной артерии. Классификация БА Классификация БА по МКБ-10 В МКБ-10 предлагается следующая классификация бронхиальной астмы: J45 Астма. J45.0 Астма с преобладанием аллергического компонента. Аллергический: бронхит БДУ ринит с астмой Атопическая астма, Экзогенная аллергическая астма, Сенная лихорадка с астмой J45.1 Неаллергическая астма. Идиосинкразическая астма, Эндогенная неаллергическая астма J45.8 Смешанная астма. Сочетание состояний, указанных в рубриках J45.0 и J45.1 J45.9 Астма неуточненная. Астматический бронхит БДУ, Поздно начавшаяся астма J46 Астматический статус [status asthmaticus]. Острая тяжѐлая астма Астма с преобладанием аллергического компонента возникает, практически в 80% случаев у лиц младше 20 лет и приблизительно в 40–50% случаев у взрослых. Кожные и провокационные пробы с аллергенами высоко информативны. Неаллергическая астма обусловлена главным образом бронхиальной гиперреактивностью. Провоцируют бронхообструкцию не аллергены, а инфекция, физическое или эмоциональное перенапряжение, резкие смены температуры, влажности воздуха и т.д. Смешанная форма заболевания сочетает в себе признаки обоих указанных выше вариантов бронхиальной астмы. В связи с изменением аллергической номенклатуры эксперты EAACI предложили несколько изменить (в сторону упрощения) и классификацию БА, оставив только аллергическую (опосредованную иммунными механизмами) и неаллергическую астму, выделив в аллергической астме IgE-опосредованный и не 31 IgE-опосредованный варианты (рисунок 13). Астма Аллергическая астма Неаллергическая астма IgE-опосредованная астма Не IgE-опосредованная астма Рисунок 13. Классификация БА, предложенная EAACI (2001). Второй классификационный критерий – степень тяжести. Он устанавливается на основании таких показателей, как частота приступов, наличие и тяжесть ночных приступов, длительность приступов, наличие осложнений, эффективность лечения, но наиболее объективным критерием тяжести является выраженность бронхиальной обструкции. Ниже приведены критерии оценки, предлагаемые Международным консенсусом по бронхиальной астме. Классификация тяжести БА по выраженности клинических признаков (до лечения) 1 степень: интермитирующая БА Симптомы реже 1 раза в неделю Короткие обострения Ночные симптомы не чаще 2 раз в месяц ОФВ1 или пиковая скорость выдоха (ПСВ)≥80% от должных значений Вариабельность показателей ПСВ или ОФВ1<20% 2 степень: лѐгкая персистирующая БА Симптомы чаще 1 раза в неделю, но реже 1 раза в день Обострения могут влиять на физическую активность и сон Ночные симптомы чаще 2 раз в месяц ОФВ1 или ПСВ≥80% от должных значений Вариабельность показателей ПСВ или ОФВ1=20–30% 3 степень: персистирующая БА средней тяжести Ежедневные симптомы Обострения могут влиять на физическую активность и сон 32 Ночные симптомы чаще 1 раза в неделю Необходим ежедневный приѐм ингаляционных β2-агонистов короткого действия ОФВ1 или ПСВ от 60 до 80% от должных значений Вариабельность показателей ПСВ или ОФВ1>30% 4 степень: тяжѐлая персистирующая БА Ежедневные симптомы Частые обострения Частые ночные симптомы Ограничение физической активности ОФВ1 или ПСВ≤60% от должных значений Вариабельность показателей ПСВ или ОФВ1>30% Диагностика Ключевые положения Гиподиагностика БА является повсеместным явлением. Диагностика БА может производиться на основании анализа симптомов. В то же время оценка функции легких и особенно выявление обратимости нарушений значительно повышает достоверность диагноза. Наиболее информативны при постановке диагноза БА (у пациентов старше 5 лет) следующие показатели функции легких и гиперреактивности дыхательных путей: объем форсированного выдоха в 1-ю секунду, форсированная жизненная емкость легких, пиковая скорость выдоха. Тяжесть БА классифицируется по наличию клинических признаков перед началом лечения и/или по объему лекарственной терапии, необходимой для оптимального лечения. Оценка аллергического статуса помогает определять факторы риска, а также важна для составления профилактических рекомендаций по контролю соответствующих факторов окружающей среды и необходима для проведения иммунотерапии аллергенами. Основное внимание следует уделять диагностике БА у детей с повторяющимися эпизодами кашля и у пожилых людей с профессиональными факторами риска, которые способны вызывать БА. Вопросы, позволяющие заподозрить диагноз БА Бывают ли у пациента приступы свистящих хрипов? Бывает ли у пациента мучительный кашель по ночам? Бывают ли у пациента свистящие хрипы или кашель после физической нагрузки? Бывают ли у пациента свистящие хрипы, чувство «стеснения в груди» или кашель в результате воздействия аэроаллергенов или поллютантов? 33 Часто ли острый ринофарингит осложняется бронхитом или продолжается более 10 дней? Наступает ли облегчение при использовании антиастматического лечения? Сбор аллергологического анамнеза Правильно собранный аллергологический анамнез позволяет выяснить не только характер заболевания, но и предположить его этиологию (наиболее вероятный аллерген или группу аллергенов, ответственных за развитие БА в каждом конкретном случае). При сборе аллергологического анамнеза особое внимание обращают на: семейную предрасположенность к аллергическим заболеваниям и аллергическим реакциям. характер работы больного (или родителей больного) – производственные вредности, работа с химическими веществами, на пищевом производстве, в парфюмерной промышленности и т.д. связь ухудшения состояния больного с употреблением определенных продуктов, приемом медикаментов, выездом в лес (поле), нахождением поблизости и/или вокруг книг (на открытых, не застекленных полках), общением с животными (птицами, рыбами), воздействием тепла или холода, пребыванием в сыром помещении и т.д. сезонность обострений. жилищно-бытовые условия (старые жилые помещения, «скученность» проживания, наличие в помещении ковров, мягкой мебели, книг, животных, рыб, птиц, старых постельных принадлежностей, цветов и др.). улучшение состояния больного вне дома, при госпитализации или перемене места жительства. наличие других аллергических симптомов (зуд век, слезотечение, чихание, заложенность носа, высыпания на коже). сопутствующие заболевания (органов пищеварения, почек, ЛОР органов, нервной системы). Если пациентом является ребенок, важно выяснить: были ли у него в первые годы жизни кожные аллергические проявления (упорные опрелости, гнейс, гиперемия, шелушение, экссудация, сухость кожи, экскориации) и насколько долго они держались, уточнить сроки введения новых видов пищи в его рацион и совпадение этих сроков с появлением кожных симптомов. частота ОРВИ (сколько раз в год). реакции на профилактические прививки, сроки проведения. Исследование функции внешнего дыхания. Бронхиальная обструкция проявляется в первую очередь снижением ОФВ1 и ПСВ. Увеличение ОФВ1 после применения бронходилататоров более чем на 15% свидетельствует об обратимом бронхоспазме (рисунок 14). 34 Рисунок 14. Динамика спирографических показателей при бронхиальной обструкции до назначения бронходилятатора (ДБ) и после (ПБ). При амбулаторном лечении БА и для контроля за состоянием больного при оказании неотложной помощи достаточно измерить ПСВ. Исследование бронхиального секрета (бронхоальвеолярной лаважной жидкости). Чем выше роль аллергического компонента, тем выше уровень эозинофилов в секрете. Для правильной трактовки результатов рекомендуется сравнивать лейкоцитарную формулу бронхиального секрета с лейкоцитарной формулой крови (их образцы должны быть получены с минимальным временным разрывом). Если процент эозинофилов в секрете выше, чем в крови – это с большой вероятностью свидетельствуют о хроническом аллергическом процессе, если повышены (по сравнению с показателями крови) нейтрофилы – это является признаком инфекционного воспаления. Общий уровень IgE в сыворотке, уровень специфических IgE и кожные 35 пробы с аллергенами. При аллергической бронхиальной астме общий уровень IgE в сыворотке обычно повышен. Это особенно характерно для детей и больных, у которых бронхиальная астма сочетается с атопическим дерматитом или аллергическими заболеваниями верхних дыхательных путей. Для диагностики и определения тактики лечения аллергической бронхиальной астмы проводят кожные пробы методом скарификации или prickтеста (микро-укол глубиной в пределах эпидермиса). Альтернативным способом выявления причинно значимого аллергена является определение уровня специфических IgE в сыворотке крови, например, с помощью радиоаллергосорбентного теста (РАСТ). Определение уровня специфических IgE имеет следующие преимущества по сравнению с кожными пробами: это исследование безопасно для больного, может выполняться в период обострения заболевания, его результаты не зависят от кожной реактивности и стабильности аллергенов. К недостаткам этого метода исследования относятся: ограниченный набор аллергенов, используемых для выявления антител, более низкая чувствительность, чем у внутрикожных проб, большие затраты времени, высокая стоимость. Определение уровня специфических IgE показано при сочетании БА с тяжелым диффузным атопическим дерматитом, пониженной или повышенной кожной реактивностью, анафилаксией в анамнезе, приѐме H1-блокаторов невозможностью прекращения медикаментозной терапии заболевания. Тесты на наличие гиперреактивности бронхов. Ингаляция Mхолиностимулятора метахолина вызывает бронхоспазм у большей части больных бронхиальной астмой и у 10% здоровых лиц. Бронхоспазм может быть обусловлен недавно перенесенной инфекцией верхних дыхательных путей (в течение последних 6 недель), недавней вакцинацией против гриппа, контактом с веществами, загрязняющими воздух. Другие провокационные пробы включают физическую нагрузку (6–10 минут велоэргометрии или бега на тредмиле с нагрузкой 1,5 Вт/кг), ингаляцию сухого холодного воздуха, ингаляцию гипотонического раствора хлорида натрия. Тесты с ингаляцией аллергенами проводятся, если на основании анамнеза не удается выявить связь между приступами астмы и воздействием аллергенов, выявляемых с помощью кожных проб или радиоаллергосорбентного теста. Исследование газов артериальной крови. Показано при выраженной одышке, снижении эффективности бронходилататоров, значительных тахипноэ и тахикардии. При значительном снижении paO2 (<60 мм рт.ст.) или повышении paCO2 показана ингаляция кислорода. 36 Осложнения Пневмония обычно развивается вторично, после длительных или частых приступов бронхиальной астмы, когда в бронхах скапливается большое количество слизи. В возрасте до 5 лет чаще возникают вирусные, 5–30 лет – микоплазменные, после 30 лет – пневмококковые и другие бактериальные пневмонии. Ателектазы могут возникнуть как во время обострения, так и ремиссии. Обычно их появление связано с закупоркой бронхов слизистыми пробками. Чаще всего наблюдаются ателектазы средней доли правого легкого. Ателектазы характерны для детей младшего возраста, часто рецидивируют, при этом обычно поражаются одни и те же участки легкого. Пневмоторакс, пневмомедиастинум и подкожная эмфизема – редкие осложнения бронхиальной астмы, могут возникнуть при сильном кашле и во время ИВЛ. Бронхоэктазы – редкое осложнение бронхиальной астмы. Обычно они возникают при сочетании бронхиальной астмы с хроническим бронхитом, длительным ателектазом или аллергическим бронхолегочным аспергиллѐзом. Сердечно-сосудистые осложнения при бронхиальной астме чаще всего проявляются аритмиями – от редких желудочковых экстрасистол до фибрилляции желудочков. Тяжесть аритмий возрастает при гипоксемии и злоупотреблении βадреностимуляторами. Во время приступа бронхиальной астмы может возникнуть перегрузка правых отделов сердца. Правожелудочковая недостаточность развивается очень редко – только в случае тяжелой длительной гипоксемии и перегрузки объемом. Программа ведения больных бронхиальной астмой БА – хроническое заболевание, которое оказывает значительное влияние на больных, их семьи и общество. Хотя БА излечить нельзя, правильное ведение больного чаще всего позволяет эффективно контролировать заболевание. Цели при лечении больных БА: достижение и поддержание контроля над симптомами болезни; предотвращение обострения БА; поддержание функции легких по возможности близкой к нормальным показателям; поддержание нормального уровня активности, в том числе физической; исключение побочных эффектов противоастматических средств; предотвращение развития необратимой бронхиальной обструкции; предотвращение связанной с БА смертности. Эти цели лечения отражают понимание БА как прогрессирующего хронического заболевания, при котором хронический воспалительный процесс в 37 дыхательных путях вызывает повторяющиеся эпизоды таких реакций, как бронхиальная обструкция, гиперсекреция слизи и кашель. Многочисленные клинические исследования показали, что любая БА, по степени тяжести превышающая легкую интермиттирующую, более эффективно контролируется, если лечение направлено на подавление воспалительного процесса, а не только на снятие бронхоспазма и связанных с ним симптомов. Более того, раннее вмешательство, направленное на устранение факторов риска, которые сенсибилизируют дыхательные пути, должно приводить к оптимальному контролю заболевания, хотя отдаленные результаты таких мероприятий пока неизвестны. Следует отметить, что опыт изучения профессиональной БА указывает на то, что длительное воздействие сенсибилизирующих агентов может вести к развитию необратимых изменений. Программа ведения больных К ведению больных БА можно подходить с нескольких сторон в зависимости от доступности различных форм противоастматической терапии и с учетом особенностей культуры и различий в национальных системах здравоохранения. Но в целом принцип лечения универсален и состоит из шести взаимосвязанных направлений: 1. Обучение больных и формирование в процессе лечения партнерских взаимоотношений. 2. Оценка и мониторирование тяжести БА как с помощью записи симптомов, так и (по возможности) с помощью инструментального исследования функции легких (пикфлоуметрия и спирография). 3. Устранение воздействия факторов риска. 4. Разработка индивидуальных планов медикаментозной терапии для длительного ведения пациентов. 5. Разработка индивидуальных планов купирования обострений. 6. Обеспечение регулярного динамического наблюдения. Принципы лечения в зависимости от степени тяжести При интермиттирующей БА большинству больных не рекомендуется ежедневное применение лекарственных средств. Лечение обострений должно зависеть от их тяжести. При необходимости для устранения симптомов БА можно принимать ингаляционный β2-агонист короткого действия. Иногда при интермиттирующей БА бывают тяжелые обострения, и таких больных нужно лечить как пациентов, имеющих персистирующую БА средней степени тяжести. Больным с легкой персистирующей БА для поддержания контроля заболевания требуется ежедневный прием препаратов. Предпочтительно лечение ингаляционными ГКС. Теофиллин замедленного высвобождения, кромоны или антилейкотриеновые средства могут быть альтернативным выбором. 38 Предпочтительной схемой лечения при персистирующей БА средней степени тяжести является регулярное применение комбинации ингаляционных ГКС и ингаляционного β2-агониста длительного действия 2 раза в сутки. Альтернативами β2-агонисту в рамках этой комбинированной терапии являются теофиллин замедленного высвобождения или антилейкотриеновый препарат. Альтернативой комбинированной терапии является применение высоких доз ингаляционных ГКС. Первичная терапия тяжелой персистирующей БА включает ингаляционные ГКС в больших дозах плюс ингаляционные β2-агонисты длительного действия 2 раза в сутки. Альтернативами ингаляционному β2-агонисту длительного действия как дополнительному компоненту терапии является пероральный теофиллин пролонгированного действия, антилейкотриеновый препарат или пероральный β 2агонист. При необходимости возможно добавление этих препаратов к комбинации высоких доз ингаляционных ГКС и ингаляционного β2-агониста длительного действия. После достижения контроля БА и его поддержания в течение не менее 3 мес. нужно провести попытку постепенного уменьшения объема поддерживающей терапии для определения минимального уровня терапии, который требуется для поддержания контроля. Лекарственные средства Лекарственные препараты при БА назначаются для устранения и предотвращения симптомов обструкции дыхательных путей и включают базисные препараты, контролирующие течение заболевания, и симптоматические средства. Препараты, контролирующие течение заболевания, – лекарственные средства, которые принимают ежедневно, длительно и которые помогают достичь и сохранить контроль над БА. Эти препараты называют по-разному: профилактические, превентивные или поддерживающие препараты; эта группа включает противовоспалительные средства и бронхолитики длительного действия. Самыми эффективными препаратами для контроля БА, которые могут применяться в виде монотерапии, являются в настоящее время ингаляционные ГКС. Ингаляционные ГКС подавляют воспалительный процесс в дыхательных путях, уменьшают гиперреактивность дыхательных путей и контролируют и предотвращают возникновение симптомов БА. Бронхолитики в основном расширяют дыхательные пути, расслабляя гладкую мускулатуру бронхов. Они устраняют и/или подавляют бронхоспазм и связанные с ним симптомы острого приступа БА, но не устраняют воспаление в дыхательных путях и не снижают их гиперреактивность. Результаты лонгитудинальных исследований свидетельствуют, что лечение противовоспалительными препаратами более эффективно, чем бронхолитиками в отношении длительного контроля симптомов, улучшения функции легких и снижения реактивности дыхательных путей. 39 Симптоматические препараты, или препараты неотложной помощи, включают препараты быстрого действия, которые устраняют бронхоспазм и облегчают сопутствующие симптомы, такие как свистящие хрипы, чувство стеснения в грудной клетке и кашель. Симптоматические препараты называют поразному: препараты быстрого облегчения, средства скорой помощи. Путь введения Препараты для лечения БА могут вводиться различными путями, включая ингаляционный, пероральный и парентеральный (подкожный, внутримышечный и внутривенный). Основное преимущество при поступлении лекарственного препарата непосредственно в дыхательные пути при ингаляции – более эффективное создание высоких концентраций препарата в дыхательных путях и устранение или сведение к минимуму нежелательных системных эффектов. Некоторые лекарства, эффективные при БА, могут применяться только путем ингаляции, потому что после приема внутрь они не всасываются (например, некоторые холиноблокаторы и кромоны). Действие бронхолитиков, введенных ингаляционным путем, проявляется быстрее, чем после перорального приема. Существуют следующие формы выпуска аэрозольных препаратов: дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), активируемые дыханием ДАИ, дозированные «порошковые» ингаляторы (ДПИ) и «влажные» аэрозоли, подаваемые через небулайзер. Недостаток ДАИ заключается в необходимости обучать больного и сформировать у него определенные навыки, чтобы координировать активацию ингалятора и вдыхание препарата. Использование спейсера (резервуарной камеры) облегчает процедуру приема препарата. Из ингалятора доза аэрозоля под давлением попадает в камеру, где частицы лекарства находятся в виде суспензии от 10 до 30 с. В этот период пациент может вдохнуть препарат. Спейсеры уменьшают осаждение препарата в полости рта и глотке и снижают вероятность развития кандидоза слизистых при использовании ГКС. Кроме того, применение спейсеров для доставки ингаляционных ГКС снижает их системную биодоступность и риск нежелательных системных эффектов. При сравнении эффективности использования ДАИ со спейсером и небулайзера как средств ингаляционного введения β2-агонистов быстрого действия больным с тяжелым обострением БА, было установлено, что применение двух систем доставки препарата ведет к одинаковым клиническим результатам у взрослых пациентов, но у детей применение дозированного аэрозоля со спейсером дает лучшие клинические результаты. Больным, которым трудно пользоваться ДАИ, можно предложить применять дозированные аэрозоли, которые активируются при дыхании. ДПИ не содержат фреон в качестве распылителя. Для пользования ими необходимо овладеть техникой ингаляции, которая отличается от той, что используется при ингаляции дозированного аэрозоля. Чтобы провести ингаляцию 40 из ДПИ, необходимо наличие определенного минимального уровня скорости вдыхаемого воздушного потока, поэтому во время обострения некоторым пациентам бывает трудно пользоваться ими. Дозу следует корректировать так, чтобы обеспечить достаточное поступление препарата при той скорости вдоха, которой может достичь пациент. Из некоторых ДПИ поступает только препарат в чистом виде, а из других – препарат в смеси с наполнителем (например, лактозой), поэтому режим дозирования должен учитывать тот факт, что разные ДПИ обеспечивают разное поступление препарата в легкие. При смене дозированного аэрозоля на ДПИ может потребоваться коррекция дозы препарата. Препараты для контроля заболевания Препараты для контроля заболевания используются ежедневно и длительно для достижения и поддержания положительного эффекта при персистирующей БА. Они включают ингаляционные ГКС, системные ГКС, натрия кромогликат (кромолин натрия), недокромил натрия, теофиллин замедленного высвобождения, ингаляционные β2-агонисты длительного действия, антилейкотриеновые препараты, а также системную нестероидную терапию. Ингаляционные глюкокортикостероиды В настоящее время ГКС являются самыми эффективными противовоспалительными препаратами для лечения БА. Установлено, что при БА прием ингаляционных ГКС в течение 1 мес. или более достоверно уменьшает воспалительные изменения в дыхательных путях. Исследования показали их эффективность в плане улучшения функции внешнего дыхания, снижения гиперреактивности дыхательных путей, уменьшения выраженности симптомов, снижения частоты и тяжести обострений и улучшения качества жизни. Ингаляционные ГКС являются препаратом выбора для больных с персистирующей БА любой степени тяжести. ГКС различаются по силе действия и биодоступности после ингаляционного введения. В таблице 2 перечислены примерно эквипотентные дозы различных ингаляционных ГКС (торговые названия и формы выпуска приведены в приложении 5.1). Большинству больных для контроля БА достаточно 500 мкг беклометазона дипропионата (БДП) в сутки или эквивалента этой дозы. Следует помнить, что кривая «доза–эффективность» для ГКС относительно плоская. Поэтому перевод на более высокие дозы ингаляционных ГКС почти не улучшает функцию внешнего дыхания, не снижает гиперреактивность дыхательных путей и практически не влияет на симптомы бронхообструкции, но увеличивает риск побочных эффектов. Присоединение препарата из другого класса базисных средств более предпочтительно, чем увеличение дозы ингаляционных ГКС. Однако существует четкая связь между дозой ингаляционных ГКС и 41 профилактикой тяжелых обострении БА. Следовательно, у некоторых больных с тяжелой БА предпочтительно длительное лечение более высокими дозами ингаляционных ГКС, что позволит уменьшить дозу или отменить пероральные ГКС. Таблица 2. Расчетные эквипотентные дозы (мкг) ингаляционных ГКС Препарат Низкая доза Средняя доза Высокая доза Взрослые БДП* 200-500 500-1000 >1000 Будесонид 200-400 400-800 >800 Флунизолид 500-1000 1000-2000 >2000 Флютиказон 100-250 250-500 >500 Триамцинолона ацетонид 400-1000 1000-2000 >2000 Дети БДП* 100-400 400-800 >800 Будесонид 100-200 200-400 >400 Флунизолид 500-750 1000-1250 >1250 Флютиказон 100-200 200-500 >500 Триамцинолона ацетонид 400-800 800-1200 >1200 беклометазона дипропионат Для определения адекватного режима дозирования, врач должен мониторировать реакцию больного по нескольким клиническим параметрам и соответствующим образом корректировать дозу. Принцип поэтапного подхода к терапии подразумевает, что после достижения контроля над БА, дозу препаратов следует снижать до минимально необходимой для поддержания контроля. Нежелательные местные эффекты при ингаляционном применении ГКС включают кандидоз полости рта и ротоглотки, дисфонию, иногда кашель. Полоскание после ингаляции рта водой (с последующим сплевыванием) и использование спейсера может предотвратить эти эффекты. Все существующие в настоящее время ингаляционные ГКС всасываются в легких, но некоторая их часть неизбежно попадает в системный кровоток. Риск нежелательных системных эффектов ингаляционных ГКС зависит от дозы и активности ГКС, а также его биодоступности, метаболизма при первом прохождении через печень и периода полувыведения, поэтому системные эффекты будут различны у разных ингаляционных ГКС. Так будесонид и флютиказон обладают меньшим системным действием, чем беклометазон и триамцинолон. Риск системных эффектов также зависит от типа ингалятора: применение спейсеров уменьшает системную биодоступность ГКС. При длительной терапии высокими дозами ингаляционных ГКС могут развиться следующие системные эффекты: истончение кожи, повышенная проницаемость капилляров, подавление функции коры надпочечников, остеопороз, катаракта и глаукома, но практика показывает, что при назначении 42 взрослым ингаляционных ГКС в дозах, эквивалентных 500 мкг БДП или меньших, нежелательные системные эффекты не являются реальной проблемой. Риск для жизни при неконтролируемой персистирующей БА по всей вероятности гораздо выше, чем возможный риск нежелательных системных эффектов от приема ингаляционных ГКС. Системные глюкокортикостероиды Длительная терапия системными ГКС (ежедневно или через день) обычно используется для контроля тяжелой персистирующей БА, однако ее применение ограничено риском существенных нежелательных эффектов. Следует отметить, что терапевтический индекс (соотношение искомый эффект/нежелательный эффект) при длительном лечении БА ингаляционными ГКС всегда выше, чем при длительной пероральной или парентеральной терапии ГКС. Ингаляционные ГКС более эффективны, чем системные ГКС, принимаемые через день. При длительной терапии ГКС, следует помнить, что нежелательные системные эффекты при пероральном приеме препарата бывают реже, чем при парентеральном введении. Лучше назначать такие пероральные ГКС, как преднизон, преднизолон или метилпреднизолон, поскольку они обладают минимальным минералокортикоидным эффектом, относительно коротким периодом полувыведения и нерезко выраженным действием на поперечнополосатую мускулатуру. В большинстве случаев при длительной терапии пероральные ГКС можно назначать один раз в сутки, утром, ежедневно или через день. Как правило, это позволяет достичь адекватного контроля БА и свести к минимуму их нежелательные системные действия. Только при очень тяжелой БА может потребоваться ежедневный пероральный прием высоких доз ГКС или даже прием два раза в сутки. Нежелательные системные эффекты при длительной пероральной или парентеральной терапии ГКС включают остеопороз, артериальную гипертензию, диабет, подавление функциональной активности гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой системы, катаракту, глаукому, ожирение, истончение кожи с образованием стрий и повышенной капиллярной проницаемостью, мышечную слабость. Больные БА, длительно получающие системные ГКС, должны получать превентивную терапию по поводу остеопороза. Рекомендуется соблюдать осторожность и тщательно контролировать состояние и в тех случаях, когда системные ГКС назначаются больным БА, которые страдают также туберкулезом, паразитарными инфекциями, остеопорозом, глаукомой, диабетом, тяжелой депрессией или язвенной болезнью. Если у больного, длительно принимающего пероральные ГКС для лечения БА, присутствуют остаточные рентгенологические признаки неактивного туберкулеза, ему нужно назначить химиопрофилактику изониазидом. Описаны случаи герпетических инфекций с летальным исходом во время приема системных ГКС среди пациентов, в прошлом болевших герпесом (даже в 43 легкой форме). Если пациент контактировал с больным ветряной оспой, необходимо подумать о следующих мероприятиях: отмена системных ГКС, назначение противогерпетического иммуноглобулина, а если у больного развиваются характерные для ветряной оспы высыпания, то, вероятно, и о терапии ацикловиром. Пероральные ГКС также повышают восприимчивость больных к инфицированию опоясывающим лишаем (герпесом) и при появлении признаков этой инфекции надо предпринимать те же мероприятия, что и при генерализованной ветряной оспе. (Торговые названия и формы выпуска ГКС приведены в приложении 5.1) Кромоны: кромогликат натрия и недокромил натрия Точный механизм действия кромогликата натрия и недокромила натрия полностью не установлен, хотя эти НПВП дозозависимым образом частично подавляют lgE-опосредованное высвобождение медиаторов из тучных клеток, а также оказывают клеточно-селективный и медиаторно-селективный супрессивный эффект на другие клетки воспалительного ряда (макрофаги, эозинофилы, моноциты). Есть предположение, что эти препараты ингибируют хлорные каналы клеток-мишеней, по другим данным – препятствуют входу Ca++ в клетку. Кромогликат натрия или недокромил натрия можно назначать для профилактики приступов бронхиальной обструкции при легкой персистирующей БА. Эти препараты подавляют раннюю и позднюю фазы бронхиальной обструкции, вызванной аллергенной стимуляцией, а также острый бронхоспазм при физической нагрузке, вдыхании холодного воздуха и двуокиси серы. Кромогликат натрия уменьшает выраженность симптомов и частоту обострений, однако, его положительное влияние на неспецифическую гиперреактивность дыхательных путей не доказано. Недокромил натрия улучшает симптоматику и показатели функции внешнего дыхания, а также уменьшает неспецифическую гиперреактивность дыхательных путей, хотя этот препарат менее эффективен, чем ингаляционные ГКС. Невозможно заранее предсказать дадут ли эффект эти препараты при лечении конкретного пациента. Для определения эффективности первый раз их обычно назначают пробным курсом в течение 4–6 недель. Кромогликат натрия и недокромил натрия вызывают минимальные нежелательные эффекты, например, иногда при их вдыхании возникает кашель. (Торговые названия и формы выпуска приведены в приложении 5.7) Метилксантины Из препаратов этой группы для лечения БА рекомендуется использовать теофиллин замедленного высвобождения и аминофиллин. Теофиллин – бронхолитик, обладающий также противовоспалительным эффектом. Бронхорасширяющее действие теофиллина может быть обусловлено подавлением 44 активности фосфодиэстеразы и наблюдается при высоких концентрациях препарата (более 10 мг/л), в то время как его противовоспалительный эффект реализуется через неизвестный механизм и возникает при меньших концентрациях (5–10 мг/л). В малых дозах теофиллин незначительно влияет на хронический воспалительный процесс в дыхательных путях при БА. Длительный прием теофиллина замедленного высвобождения эффективно контролирует симптомы БА и улучшает функцию внешнего дыхания. Он обладает большой продолжительностью действия, и поэтому его целесообразно применять для контроля ночных симптомов, которые сохраняются, несмотря на лечение другими препаратами. Теофиллин применяют также в качестве дополнительного бронхолитика у больных с тяжелой БА. При этом он, как правило, менее эффективен, чем ингаляционные β2-агонисты длительного действия, однако представляет собой более дешевую альтернативу. В высоких дозах (10 мг/кг массы тела в сутки или более) теофиллин может вызвать значительные нежелательные эффекты. Самыми частыми и рано возникающими нежелательными явлениями являются симптомы со стороны ЖКТ – тошнота и рвота. Теофиллиновая интоксикация может проявляться судорогами и даже привести к летальному исходу, причем без предшествующих признаков гиперстимуляции центральной нервной системы. Нежелательные реакции со стороны сердечно-легочной системы включают тахикардию, аритмии, иногда перевозбуждение дыхательного центра. Как правило, при концентрациях препарата в сыворотке до 15 мкг/мл серьезные токсические эффекты не возникают. Индивидуальная потребность больных в препарате может варьировать, но общая тактика при длительной терапии теофиллином заключается в поддержании сывороточной концентрации теофиллина в пределах 5-15 мкг/мл (28–85 мкМ/мл). В начале лечения большими дозами теофиллина (10 мг/кг массы тела в сутки или более), а также в процессе лечения рекомендуется регулярно мониторировать сывороточные концентрации теофиллина. При приеме меньших доз препарата мониторинг рекомендуется проводить, если у больного появляются побочные реакции или когда возникают состояния, изменяющие метаболизм теофиллина (лихорадка, беременность, болезни печени, застойная сердечная недостаточность), а также при приеме таких лекарств, как циметидин, хинолоны и макролиды. (Торговые названия и формы выпуска приведены в приложении 5.9) Ингаляционные β2-агонисты длительного действия Ингаляционные β2-агонисты подразделяются на препараты короткого и длительного действия. Первые имеют продолжительность действия от 4 до 6 часов. В таблице 3 сравниваются начало и продолжительность действия различных ингаляционных β2-агонистов. Ингаляционные β2-агонисты длительного действия обладают бронхорасширяющей активностью, которая продолжается не менее 12 ч. Они 45 расслабляют гладкую мускулатуру бронхов, усиливают мукоцилиарный клиренс, уменьшают сосудистую проницаемость и могут подавлять высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов. Исследования биоптатов показывают, что при продолжительном лечении ингаляционными β2-агонистами длительного действия признаки хронического воспаления в дыхательных путях у больных БА уменьшаются. Лечение ингаляционными β2-агонистами длительного действия по бронхорасширяющему эффекту сопоставимо с пероральной терапией или превосходит ее. Кроме того, ингаляционные β2-агонисты длительного действия обеспечивают длительную (более 12 ч) защиту от факторов, приводящих к бронхоконстрикции. Таблица 3. Начало и продолжительность действия ингаляционных β2-агонистов Начало действия Продолжительность действия короткая длительная Быстрое Фенотерол Формотерол Пирбутерол Прокатерол Сальбутамол (альбутерол) Тербуталин Медленное Сальметерол Когда стандартные начальные дозы ингаляционных ГКС не позволяют достичь контроля БА, назначают ингаляционные β2-агонисты длительного действия, причем их прием всегда должен сочетаться с приемом ингаляционных ГКС. Включение сальметерола или формотерола в схему лечения больных, у которых БА не удается контролировать ингаляционными ГКС, позволяет достичь лучшего контроля заболевания, чем просто увеличение дозы ингаляционных ГКС в 2 раза. В таких случаях более удобно использовать ингаляторы с фиксированными комбинациями препаратов (флютиказона пропионат плюс сальметерол, будесонид плюс формотерол, см. приложение 5.3). Это повышает вероятность того, что назначения будут выполнены, обеспечивает одновременное введение β2-агониста длительного действия и ГКС и является выгодным экономически, так как комбинации обычно менее дорогостоящи, чем каждый препарат по отдельности. Ингаляционные β2-агонисты длительного действия можно применять также для профилактики бронхоспазма, спровоцированного физической нагрузкой. Продолжительность расширения бронхов и защиты от действия факторов, вызывающих бронхоспазм, при применении сальметерола и формотерола одинакова, однако между ними существуют фармакологические различия. Формотерол имеет более быстрое начало действия, чем сальметерол, что делает его подходящим как для купирования симптомов, так и для их профилактики. При ингаляционном введении β2-агонисты длительного действия вызывают меньше нежелательных системных эффектов (таких как стимуляция сердечно46 сосудистой системы, тремор скелетных мышц и гипокалиемия), чем при пероральном приеме. (Торговые названия и формы выпуска приведены в приложении 5.2) Пероральные β2-агонисты длительного действия Пероральные β2-агонисты длительного действия (сальбутамол или тербуталин длительного действия, а также бамбутерол, пролекарство, которое в организме превращается в тербуталин) расслабляют гладкую мускулатуру бронхов, усиливают мукоцилиарный клиренс, снижают проницаемость сосудов и могут модулировать высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов. Пероральные β2-агонисты длительного действия могут быть полезными для контроля ночных симптомов БА. Их можно использовать в дополнение к ингаляционным ГКС, если стандартные дозы последних не обеспечивают достаточного контроля ночных симптомов. Бамбутерол столь же эффективен, как и сальметерол в лечении БА у больных, плохо отвечающих на монотерапию низкими дозами ингаляционных ГКС, хотя чаще вызывает нежелательные эффекты. Возможные нежелательные эффекты включают стимуляцию сердечнососудистой системы (ССС), тревогу и тремор скелетной мускулатуры и могут потенцироваться приемом теофиллина. Антилейкотриеновые препараты Антилейкотриеновые препараты представляют собой новый класс противоастматических средств, к которым относятся антагонисты рецепторов к цистеинил-лейкотриену (цисЛТ1) (монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст) и ингибитор 5-липооксигеназы (зилеутон). Ингибиторы 5-липооксигеназы подавляют синтез всех лейкотриенов. Антагонисты рецепторов лейкотриена блокируют цисЛТ1-рецепторы гладкой мускулатуры бронхов и других клеток и тем самым угнетают эффекты цистеиниллейкотриенов, которые высвобождаются из тучных клеток и эозинофилов. Эти механизмы уменьшают бронхоконстрикцию, индуцированную аллергенами, физической нагрузкой и двуокисью серы. Кроме того, есть данные о некотором противовоспалительном действии этих препаратов. Клинические исследования показали, что антилейкотриеновые средства обладают слабым и нестойким бронхорасширяющим эффектом, уменьшают выраженность симптомов, улучшают функцию внешнего дыхания и уменьшают число обострений БА. Их эффективность ниже, чем у ингаляционных ГКС. Использование антилейкотриеновых препаратов в качестве дополнения к лечению позволяет снизить дозы, но не заменить ингаляционные ГКС у больных с умеренной и тяжелой БА. Однако в качестве дополнительного компонента терапии эти средства менее эффективны, чем ингаляционные β2-агонисты 47 длительного действия. Наиболее хороший эффект антилейкотриеновые средства демонстрируют при аспириновой астме. Антилейкотриеновые препараты обычно хорошо переносятся. Имеется только несколько сообщений о развитии синдрома Churg-Strauss на фоне лечения данными препаратами и о гепатотоксичности зилеутона. (Торговые названия и формы выпуска приведены в приложении 5.8) Системная нестероидная терапия Для снижения потребности в пероральных ГКС в случае их плохой переносимости пытаются применять иммуномодуляторы и некоторые макролиды. Схемы лечения, направленные на снижение дозы пероральных ГКС, необходимых больным с тяжелой БА, могут включать такие препараты, как тролеандомицин, метотрексат, циклоспорин и препараты золота. Эти лекарства следует, назначать только отдельным пациентам под наблюдением пульмонолога, поскольку их возможный эффект по снижению дозы стероидов может не оправдать риска нежелательных действий. Показано, что небольшое преимущество от назначения метотрексата, сопровождается, однако, высокой частотой побочных реакций. Спорными являются данные об эффективности внутривенно вводимого иммуноглобулина. Кроме того, подобное лечение очень дорого и часто сопровождается нежелательными реакциями. Некоторые макролиды, принимаемые одновременно с метилпреднизолоном, тормозят метаболизм последнего, это дает возможность снижения дозы стероидов. Симптоматические средства β2-агонисты быстрого действия Ингаляционные β2-агонисты быстрого действия (симпатомиметики) оказывают бронхорасширяющий эффект и обеспечивают быстрое купирование симптомов БА. К ним относятся сальбутамол (альбутерол), тербуталин, фенотерол, репротерол и пирбутерол. Эффект от лечения ингаляционными β2агонистами быстрого действия сопоставим и даже превосходит по бронхорасширяющей эффективности пероральную терапию. Ингаляционные β 2агонисты быстрого действия являются препаратами выбора для лечения острых приступов БА и профилактики БА, провоцируемой физическими нагрузками. Ингаляционные β2-агонисты быстрого действия применяют для купирования эпизодического бронхоспазма. Рекомендуется использовать ингаляционные β 2агонисты быстрого действия «по потребности», только для контроля симптомов. Частое или регулярное применение ингаляционных β2-агонистов быстрого действия не позволяет адекватно контролировать симптомы БА, показатели спирометрии или бронхиальную гиперреактивность и может привести к увеличению тяжести БА. 48 Потребность в ежедневном, применении ингаляционных β 2-агонистов быстрого действия является тревожным симптомом, свидетельствующим об ухудшении течения БА и о необходимости назначить или усилить постоянную противовоспалительную терапию. Аналогичным образом, отсутствие быстрого и стойкого ответа на применение β2-агониста при обострении БА требует повышенного внимания и может указывать на необходимость короткого курса пероральных ГКС. Пероральные β2-агонисты короткого действия назначают больным, которые не могут пользоваться ингаляционными препаратами. Лечение ингаляционными β2-агонистами быстрого действия вызывает меньше нежелательных системных эффектов (таких как тахикардия, аритмии, тремор скелетных мышц и гипокалиемия), чем пероральная терапия. (Торговые названия и формы выпуска приведены в приложении 5.2) Метилксантины короткого действия Теофиллин короткого действия можно применять для купирования симптомов, хотя его действие начинается существенно позже, чем β 2-агониста быстрого действия. Теофиллин короткого действия может и не давать никакого дополнительного бронхорасширяющего эффекта по сравнению с адекватными дозами β2-агонистов быстрого действия, но он может улучшать функцию дыхательного центра или дыхательной мускулатуры и удлинять или делать более стабильным ответ на β2-агонист быстрого действия. При снятии приступа бронхиальной обструкции метилксантины короткого действия сначала назначают в насыщающей дозе, а затем проводят длительную инфузию в периферическую вену. Концентрацию теофиллина в сыворотке следует определять каждые 12–24 часа. Теофиллин может вызывать существенные нежелательные эффекты, хотя их, как правило, можно избежать при правильном дозировании и наблюдении. Если нет возможности определить концентрацию препарата в сыворотке, то теофиллин короткого действия не следует назначать больным, постоянно принимающим теофиллин замедленного высвобождения. Ингаляционные антихолинергические препараты Ингаляционные антихолинергические препараты (ипратропиума бромид, окситропиума бромид) – это бронхолитики, которые блокируют эффект ацетилхолина, высвобождающегося из холинергических нервных окончаний в дыхательных путях. После ингаляции эти препараты вызывают расширение бронхов путем снижения собственного холинергического тонуса ветвей блуждающего нерва в дыхательных путях. Они также блокируют рефлекторную бронхоконстрикцию, вызванную вдыханием раздражающих веществ. Ингаляционные антихолинергические препараты менее мощные бронхолитики, 49 чем ингаляционные β2-агонисты, и, как правило, медленнее начинают действовать (30–60 мин до достижения максимального эффекта). Считается, что ипратропиума бромид усиливает действие β2-агониста быстрого действия при одновременном введении с помощью небулайзера при обострении БА. Ипратропиума является альтернативным бронхолитиком для больных, у которых при лечении β2агонистами быстрого действия возникают такие нежелательные явления, как тахикардия, аритмия и тремор. Ингаляция ипратропиума или окситропиума может вызывать сухость во рту и горький вкус. Данных о неблагоприятном влиянии на секрецию слизи нет. (Торговые названия и формы выпуска приведены в приложении 5.4) Иммунотерапия аллергенами Иммунотерапия аллергенами (ИТА) с использованием экстрактов аллергенов применяется во многих странах для лечения аллергических заболеваний. Наибольший эффект ИТА отмечался при аллергическом рините. Данные об эффективности ИТА у больных БА противоречивы, однако Кокрановский обзор, в котором рассматривались 54 рандомизированных контролируемых исследования ИТА, подтвердил эффективность этого вида лечения. Оно способствовало снижению выраженности симптомов и потребности в лекарственных препаратах, а также улучшению специфической и неспецифической гиперреактивности дыхательных путей. Тем не менее, учитывая относительно умеренную эффективность ИТА при БА, особенно по сравнению с ингаляционными ГКС, необходимо сопоставлять возможные преимущества этого вида лечения с риском нежелательных явлений и неудобством проведения длительного курса терапии. С учетом имеющейся в настоящее время информации, ИТА рекомендуется назначать только после того, как были предприняты все меры для устранения провоцирующих факторов, а фармакотерапия, включая ингаляционные ГКС, не позволила достичь контроля БА (подробно метод ИТА описан в приложении 6). Антигистаминные препараты (Н1-блокаторы) H1-блокаторы при приступах бронхиальной астмы малоэффективны. Их применение оправдано при сочетании бронхиальной астмы с аллергическими заболеваниями верхних дыхательных путей, но при этом обязательно проводится также лечение бронходилататорами. Чаще из этой группы используется препараты 2-го поколения (акривастин, ацеластин, цетиризин, эбастин, фексофенадин, кетотифен, лоратадин, мизоластин), в последние годы накоплен положительный опыт по применению телфаста – антигистаминового препарата 3-го поколения (Описание препаратов, торговые названия и формы выпуска приведены в приложении 5.6). 50 Лечение гистаглобулином Лечение гистаглобулином в настоящее время используется достаточно редко, показания к его назначению сильно сужены в связи с тем, что гистаглобулин является препаратом крови. Оказывает положительный эффект у некоторых больных с бронхиальной астмой. Проводится в период ремиссии. Эффект, вероятно, связан со стимуляцией гистаминпектической ферментной системы (схемы лечения приведены в приложении 7). Нетрадиционные методы лечения Хотя альтернативные и народные методы лечения у некоторых больных могут быть весьма популярны, они пока недостаточно изучены, а их эффективность большей частью не доказана. Однако применение нетрадиционных методов лечения широко распространено и сопровождается значительными затратами со стороны отдельных больных. В некоторых странах народные методы являются основными; во многих странах к ним возник интерес в последнее время. Эти подходы следует тщательно изучить, особенно в тех странах, где они используются часто. Нетрадиционные методы трудно оценить в рамках рандомизированных клинических исследований. Более того, нельзя исключить вклад психотерапевтического эффекта. Хотя нетрадиционные и вспомогательные методы лечения нельзя рекомендовать для лечения БА до тех пор, пока они не будут изучены более подробно, здесь мы опишем самые распространенные из них. Акупунктура. Применение акупунктуры началось более 2000 лет тому назад, и примерно в то же время появилось подробное описание методики. Народная китайская медицина всегда основана на целостном (холистическом, «комплексном») подходе: нарушенное болезнью равновесие в организме восстанавливают диетой, изменением образа жизни, иглоукалыванием и траволечением. На Западе и в Китае акупунктура редко применяется для лечения БА. По данным литературы акупунктура не приводит к достоверному улучшению течения БА. Гомеопатия. Доказательств эффективности гомеопатии при БА не существует. Тем не менее, гомеопатия широко используется и в некоторых странах является единственным видом нетрадиционной медицины, входящей в состав государственной медицины. Траволечение. Многие современные лекарственные препараты берут свое начало в народной медицине, в том числе β2-агонисты, антихолинергические препараты, метилксантины и кромогликат натрия – последний был создан из аналогов природного кромона – келлина, входящего в состав растения Amni visnaga, произрастающего в Западной Азии. 51 В различных странах многие травы используются для лечения БА. Однако до настоящего времени никаких сообщений о клинических исследованиях лекарственных трав, использующихся в народной медицине, не публиковалось. Многие люди считают, что раз лекарственные травы «натуральные», они безопасные. Однако никаких требований к эффективности и безопасности препаратов из лекарственных трав не существует. Некоторые из этих популярных препаратов могут быть опасными, что можно видеть на примере развития окклюзионной болезни печеночных вен вследствие употребления имеющегося в продаже препарата из растения окопник лекарственный (Symphytum officinale). Это растение продается как травяной чай и в виде измельченных сухих корней. Его токсичность связана с присутствием алкалоидов пирролизидина. Аюрведическая медицина. «Аюрведа» – санскритское слово, в переводе означающее «знание жизни». Аюрведическая медицина – это сложная система медицинской помощи, которая применяется на Индийском полуострове в течение тысяч лет. Она состоит из 20 различных компонентов, которые включают трансцендентальную медитацию, лекарственные травы, пульсдиагностику и йогу. Данные о том, что трансцендентальная медитация может помочь при БА, скудны и неубедительны. Эффект одного из аспектов йоги – дыхательной гимнастики, называемой «пранаяма», был хорошо изучен в двойном слепом контролируемом исследовании, в котором использовалась методика дыхания и метод плацебо. Через 2 недели различий между двумя группами по показателям функции внешнего дыхания легких, балльной оценке симптомов и частоте использования ингалятора не было. Однако отмечалось небольшое, но достоверное уменьшение реакции на гистамин в группе, которая лечилась дыхательной гимнастикой «пранаяма». Причина такого улучшения не ясна. Аюрведическая медицина должна изучаться в хорошо спланированных клинических исследованиях. Ионизаторы придают отрицательный заряд взвешенным в воздухе частицам, которые притягиваются к положительно заряженным стенам и полу. В контролируемых исследованиях достоверный эффект у больных БА от применения таких ионизаторов показать не удалось. Наличие генератора отрицательных ионов в комнате имеет ряд недостатков, в том числе образование озона (раздражитель дыхательных путей). Применять их для лечения БА не рекомендуется. Остеопатия и хиропрактика. Контролируемое исследование хиропрактической терапии позвоночника не выявило достоверных преимуществ этого лечения при БА. Эффективность других разновидностей мануальной терапии, включая остеопатию и кинезотерапию, до сих пор не доказана. Есть утверждения о целесообразности использования при БА методики Александера, которая заключается в серии позиционных упражнений, однако контролируемые исследования на эту тему не проводились. Спелеотерапия. Лечение БА с помощью периодического пребывания под землей, в том числе в соляных копях, было популярно в Восточной Европе. 52 Однако контролируемых исследований этого вида лечения мало, и никаких выводов о его эффективности до проведения адекватно контролируемых исследований делать нельзя. Метод Бутейко – техника дыхания, заключающаяся в серии упражнений, при которых пациенты уменьшают глубину и частоту дыхания. Она используется в России, Австралии, Новой Зеландии и Великобритании. Методика основана на теоретическом предположении, что задержка дыхания увеличивает концентрацию СО2 в конце выдоха, что ведет к расширению бронхов и даже излечению заболевания. В рандомизированном контролируемом исследовании было показано, что у больных БА, дышавших «по Бутейко», уменьшалась альвеолярная вентиляция (что было особенно выражено у пациентов с тенденцией к гипервентиляции) и потребность в β2-агонистах. Была выявлена тенденция к уменьшению потребности в ГКС, однако объективных изменений просвета дыхательных путей не произошло. Таким образом, применение методики Бутейко улучшает состояние больных, у которых имеется тенденция к гипервентиляции и избыточному применению β2-агонистов. Прочие методы. Данных об эффективности гипноза и внушения, натуропатии, поведенческой терапии и биологической обратной связи при лечении БА либо мало, либо они противоречивы. Ясно, что необходимо проведение более тщательных исследований. Строго рекомендуется продолжать обычную терапию, даже если предпринимаются попытки лечения этими или другими методами нетрадиционной медицины. Ступенчатый подход к медикаментозной терапии БА Контроль БА может быть достигнут у большинства пациентов и его можно определить как: минимальная выраженность (в идеале отсутствие) хронических симптомов воспалительного процесса в бронхах (свистящие хрипы, чувство «стеснения в груди», кашель, в том числе по ночам); эпизодические легкие, хорошо купируемые приступы бронхиальной обструкции; отсутствие необходимости в оказании скорой и неотложной помощи; минимальная потребность (в идеале отсутствие потребности) в применении β 2агониста; отсутствие ограничений активности, в том числе физической; нормальные (или близкие к нормальным) показатели ПСВ, суточные колебания ПСВ менее 20%; минимальная выраженность (или отсутствие) нежелательных эффектов от лекарственных препаратов. 53 Выбор тактики лечения Выбор метода медикаментозной терапии зависит от тяжести БА, лечения, которое пациент получает в настоящее время, фармакологических свойств доступных противоастматических препаратов и экономических соображений. Поскольку БА – одновременно состояние и хроническое, и динамическое, план медикаментозной терапии должен учитывать возможные индивидуальные различия больных и возможные изменения с течением времени у одного и того же больного. Важнейшим компонентом любого плана лечения является мониторирование эффективности лечения (количественную оценку функции внешнего дыхания и симптомов) и адаптация лечения к вариабельности БА. Подход к медикаментозной терапии в зависимости степени тяжести БА, позволяет сделать план гибким. Разумный подход к лечению предполагает увеличение количества (видов), дозы лекарств, а также иногда кратности их применения при нарастании степени тяжести БА. Цель этого подхода состоит в том, чтобы получить эффект от терапии с применением наименьшего количества препаратов. Таким образом, разрабатывая план лечения БА, врач должен решить вопрос о том, стоит ли назначать вначале максимальное лечение (ударная доза или короткий курс пероральных ГКС и/или максимальные дозы ингаляционных ГКС в сочетании с β2-агонистами длительного действия) для скорейшего достижения контроля БА с последующим уменьшением дозы и числа препаратов. Альтернативный вариант – начинать лечение в соответствии с тяжестью БА и при необходимости постепенно усиливать его. Как только удается удержать контроль БА в течение 3 месяцев, можно обсуждать вопрос об уменьшении терапии на ступень вниз. Это необходимо для того, чтобы установить минимальную дозу препаратов, требующуюся для контроля БА. В таблице 4 представлен ступенчатый подход к терапии БА, описание приведено в следующем разделе. Ступенчатая терапия БА При ступенчатом подходе к терапии переход на более высокую ступень показан в том случае, если контроль не удается достичь или он теряется на фоне проводимой терапии. Частое (более 4-х раз в сутки) использование бронхолитиков короткого действия, а также появление симптомов в ночные и ранние утренние часы могут указывать на неадекватный контроль заболевания. Измерение ПСВ и ее суточных колебаний помогает провести первоначальную оценку степени тяжести БА, мониторировать начальные этапы лечения, и оценить изменения степени тяжести БА. Конкретные планы лечения должны составляться врачами в зависимости от доступности противоастматических препаратов и индивидуальных особенностей больного. 54 Таблица 4. Принципы ступенчатой терапии БА у взрослых Степень тяжести* Ступень 1 Интермиттирующая БА*** Ступень 2 Легкая персистирующая БА Ступень 3 Персистирующая БА средней степени тяжести Ступень 4 Тяжелая персистирующая БА Ежедневный прием препаратов для контроля заболевания Нет необходимости Ингаляционный ГКС (<500 мкг БДП или эквивалент) Ингаляционный ГКС (200– 1000 мкг БДП или эквивалент) плюс ингаляционный β2-агонист длительного действия Другие варианты лечения** Нет необходимости Теофиллин замедленного высвобождения, или кромон, или антилейкотриеновый препарат Ингаляционный ГКС (500–1000 мкг БДП или эквивалент) плюс теофиллин замедленного высвобождения, или ингаляционный ГКС (500–1000 мкг БДП или эквивалент) плюс пероральный β2агонист длительного действия, или ингаляционный ГКС (>1000 мкг БДП или эквивалента), или ингаляционный ГКС (500–1000 мкг БДП или эквивалент) плюс антилейкотриеновый препарат Ингаляционный ГКС (>1000 мкг БДП или эквивалент) плюс ингаляционный β2агонист длительного действия плюс один или более из следующих препаратов, если это необходимо: теофиллин замедленного высвобождения, антилейкотриеновый препарат, пероральный β2агонист длительного действия, системный ГКС Для всех ступеней: помимо ежедневного приема препаратов для контроля БА, для купирования острой симптоматики по потребности**** следует применять ингаляционный β2-агонист быстрого действия (но не чаще 3–4 раз в день!) после достижения контроля БА и его сохранения в течение, по крайней мере, 3 месяцев следует попытаться постепенно уменьшить поддерживающую терапию, чтобы установить минимальный объем лечения, требующегося для поддержания контроля. * См. классификацию степени тяжести. ** Другие варианты лечения перечислены в порядке возрастания стоимости. Сравнительная стоимость препаратов может варьировать в разных странах. *** Пациенты с интермиттирующей БА, но с тяжелыми обострениями должны получать лечение соответственно персистирующей БА средней степени тяжести. **** Другими вариантами средств неотложной помощи (в порядке возрастания стоимости) являются: ингаляционный антихолинергический препарат, пероральный β2-агонист короткого действия и теофиллин короткого действия. 55 Ступень 1 – интермиттирующая БА. Течение БА у больного считается интермиттирующим, если симптомы (эпизоды кашля, свистящего дыхания или одышки) возникают реже 1 раза в неделю в течение не менее 3 месяцев, причем эти эпизоды обычно длятся от нескольких часов до нескольких дней. Симптомы ночной астмы появляются не чаще 2 раз в месяц. В межприступные периоды симптомы отсутствуют, а показатели функции легких остаются полностью нормальными, т.е. до использования бронхолитика значение ОФВ1 превышает 80% от должного или ПСВ превышает 80% от наилучшего индивидуального значения, а разброс показателей ПСВ не превышает 20%. У больных с интермиттирующей формой БА в отсутствие контакта с аллергеном симптомы болезни полностью отсутствуют, а показатели функции легких находятся в пределах нормы. Интермиттирующую форму БА устанавливают также у больных с эпизодами БА физического усилия. К интермиттирующему течению нельзя относиться слишком легко. Тяжесть обострения может быть различной у разных больных и в разное время. Тяжелые обострения у больных с интермиттирующей БА бывают редко, но не являются исключением. Низкая частота появления симптомов и тот факт, что вне обострений у больного отмечаются абсолютно нормальные показатели функции легких, являются основанием для того, чтобы не рекомендовать при этой форме БА длительную терапию препаратами контроля. Кроме того, больные, у которых симптомы заболевания возникают лишь время от времени, будут плохо выполнять рекомендации по длительному приему лекарств. Поэтому нужно купировать только обострения болезни как таковые, в зависимости от их тяжести. Для большинства больных с легкой интермиттирующей БА рекомендуется применение ингаляционных β2-агонистов быстрого действия по потребности. Пациентов с интермиттирующей БА и тяжелыми обострениями нужно лечить как больных с персистирующей БА средней степени тяжести. Лечение включает применение препаратов перед физической нагрузкой (предпочтителен ингаляционный β2-агонист быстрого действия; альтернативой является препарат из группы кромонов или антилейкотриеновый препарат) или при контакте с аллергеном (предпочтителен препарат из группы кромонов). Альтернативой ингаляционным β2-агонистам короткого действия могут быть ингаляционные антихолинергические препараты, пероральные β2-агонисты короткого действия или теофиллин короткого действия, хотя эти препараты начинают действовать позднее и имеют более высокий риск развития нежелательных эффектов. Более тяжелые или длительные обострения могут потребовать назначения короткого курса системных ГКС. Если необходимость в приеме препаратов появляется чаще одного раза в неделю на протяжении более 3 месяцев, значит БА следует расценивать как 56 легкую персистирующую. Тот же вывод делается и в том случае, если в межприступном изменяются показатели функции легких. Ступень 2 – легкая персистирующая БА. Течение БА считается легким персистирующим, если симптомы и/или ухудшение функции легких возникают с такой частотой, что для контроля БА требуются ежедневный длительный прием базисного препарата. Легкая персистирующая БА диагностируется в том случае, если днем симптомы возникают чаще, чем 1 раз в неделю, но реже, чем 1 раз в день, а ночью – чаще 2-х раз в месяц в течение более 3-х последних месяцев, и некоторые из этих эпизодов нарушают сон или уровень физической активности, а также при наличии проявлений, которые требуют почти ежедневного симптоматического лечения. У больного с легкой персистирующей БА значения ПСВ до приема препарата составляют более 80% от должного или индивидуального лучшего значения, а вариабельность ПСВ находится в пределах 20–30%. Кашлевой вариант БА также следует считать легкой персистирующей формой заболевания. Больным с легкой персистирующей БА необходим ежедневный прием препаратов, контролирующих течение заболевания. Главный способ лечения легкой персистирующей БА – это ежедневный и регулярный прием противовоспалительных препаратов. Предпочтение отдается ингаляционным ГКС. Рекомендуемая начальная доза ингаляционных ГКС составляет 200–500 мкг в сутки БДП или будесонида, 100–250 мг в сутки флютиказона пропионата, разделенная на 1 или 2 приема. Альтернативой при выборе препарата для контроля БА являются теофиллин замедленного высвобождения, кромоны и антилейкотриеновые препараты, но они менее эффективны, чем ингаляционные ГКС или эффективны только у части больных. Непосредственно для купирования симптомов рекомендуется исползовать ингаляционный β2-агонист короткого действия, но частота его применения не должна превышать 3–4 раза в сутки. Как альтернативой для расширения бронхов можно пользоваться ингаляционными антихолинергическими препаратами, пероральными β2-агонистами короткого действия или теофиллином замедленного высвобождения, хотя эти препараты начинают действовать позднее и имеют более высокий риск развития нежелательных эффектов. Из-за этого больным, длительно получающим препараты теофиллина замедленного высвобождения, нельзя назначать теофиллин короткого действия для купирования симптомов БА. Применение симптоматических препаратов более 4-х раз в сутки указывает на плохой контроль БА на данной ступени терапии и свидетельствует о том, что у пациента более высокая степень тяжести БА. Если пациент начал длительную терапию теофиллином замедленного высвобождения, кромоном или антилейкотриеновым препаратом, а симптомы спустя 4 недели от начала лечения все еще сохраняются, следует назначить ингаляционные ГКС. Ингаляционные ГКС можно назначить или вместо других препаратов, или вместе с ними. 57 Ступень 3 – персистирующая БА средней тяжести. При среднетяжелой персистирующей БА в течение длительного времени дневные симптомы проявляются ежедневно, ночные – чаще 1 раза в неделю. Диагноз персистирующей БА средней тяжести ставится пациенту с исходным (до приема медикаментов) значением ПСВ более 60%, но менее 80% от должного или индивидуального лучшего значения и суточной вариабельностью ПСВ от 20 до 30%. Если течение БА не удается контролировать низкими дозами ингаляционных ГКС (до 500 мкг БДП или эквивалента), то такую БА также следует расценивать как персистирующую средней степени тяжести. Препараты выбора для лечения среднетяжелой персистирующей БА – это комбинация ингаляционного ГКС (200–1000 мкг БДП, 400–1000 мкг будесонида, 250–500 мкг флютиказона или эквивалентная им доза другого препарата, разделенная на 2 приема в сутки) с ингаляционным β2-агонистом длительного действия 2 раза в сутки. Для введения этих препаратов удобно использовать ингаляторы с фиксированными комбинациями ГКС и β2-агонистов длительного действия. Хотя комбинированная терапия ГКС и ингаляционным β2-агонистом длительного действия наиболее эффективна и является терапией выбора, можно использовать альтернативную дополнительную терапию, которая включает следующие препараты (в порядке возрастания стоимости): теофиллин замедленного высвобождения. Он не относится к дорогостоящим, но и менее эффективен, чем ингаляционный β2-агонист длительного действия. Необходимо мониторировать концентрацию теофиллина в сыворотке, она должна находиться в терапевтическом диапазоне от 5 до 15 мкг/мл; пероральный β2-агонист длительного действия. Он может быть столь же эффективным, как ингаляционный β2-агонист длительного действия, хотя риск нежелательных эффектов у него выше; антилейкотриеновый препарат. В большинстве случаев он менее эффективен, чем ингаляционный β2-агонист длительного действия. Альтернативой указанной комбинированной терапии является увеличение дозы ингаляционных ГКС, однако лучше подключить препарат для контроля БА из другого класса, нежели увеличивать дозу ингаляционного ГКС. Помимо регулярного применения препаратов для контроля БА, у пациента наготове должен быть ингаляционный β2-агонист короткого действия, который он будет использовать для купирования симптомов, но частота его применения не должна превышать 3–4 раз в сутки. Как альтернативой для бронходилятации можно пользоваться ингаляционными антихолинергическими препаратами, пероральными β2-агонистами короткого действия или теофиллином замедленного высвобождения, хотя эти препараты начинают действовать позднее и чаще приводят к развитию побочных эффектов. Из-за риска серьезных нежелательных 58 эффектов больным, длительно получающим препараты теофиллина замедленного высвобождения, нельзя назначать теофиллин короткого действия. Ступень 4 – тяжелая персистирующая БА. У больного с тяжелой персистирующей БА симптомы болезни очень вариабельны и присутствуют постоянно, часто возникают ночные симптомы, имеется ограничение физической активности и, несмотря на прием препаратов, рецидивируют тяжелые обострения. У больного с тяжелой персистирующей БА исходная ПСВ до приема препарата составляет менее 60% от должного или наилучшего индивидуального значения, а суточные колебания ПСВ превышают 30%. При тяжелой БА цель лечения заключается в достижении минимальной выраженности симптомов, минимальной потребности в ингаляционных β2агонистах быстрого действия, наилучшей индивидуальной ПСВ, минимальных суточных (ночь–день) колебаний ПСВ и минимальных нежелательных реакциях на препараты. Для лечения обычно требуется несколько раз в сутки применять препараты, контролирующие БА. Основной способ лечения тяжелой БА – это комбинация ингаляционного ГКС в высоких дозах (>1000 мкг БДП или эквивалент) плюс ингаляционный β 2агонист длительного действия 2 раза в сутки. Иногда лучшего контроля удается добиться при использовании ингаляционных ГКС не 2, а 4 раза в сутки. Это сочетание является предпочтительным, хотя вместо ингаляционного β2-агониста длительного действия можно использовать теофиллин замедленного высвобождения, антилейкотриеновый препарат или пероральный β 2-агонист длительного действия. Эти препараты также можно сочетать с комбинированной терапией ГКС и β2-агонистом длительного действия. Для снятия бронхообструкции используют ингаляционные β2-агонисты короткого действия. Если есть необходимость в длительном назначении системных ГКС, то их следует назначать в минимально возможных дозах, лучше всего в виде однократного приема утром. У больных тяжелой персистирующей БА, контролируемой пероральным приемом ГКС, имеющих системные побочные реакции на эту терапию, можно рассмотреть вопрос о назначении системных нестероидных препаратов. Схемы лечения, позволяющие уменьшить дозу системных стероидов, включают метотрексат, циклоспорин А и пероральные препараты золота. Они малоэффективны и обладают нежелательными эффектами зачастую более тяжелыми, чем у стероидов. Их следует применять только в том случае, если они дают явную пользу. Больным, принимающим эти препараты, требуется тщательное наблюдение специалиста. Следует отметить, что тяжелые случаи БА могут проявляться угрожающими жизни формами системного васкулита. Сложность ежедневного многократного применения большого количества лекарств часто приводит к тому, что больные не придерживаются рекомендаций врача, и это, в свою очередь, усложняет достижение контроля БА. Больные с 59 тяжелой персистирующей БА нуждаются в особенно интенсивном обучении и предоставлении им соответствующей поддержки. Уменьшение интенсивности поддерживающей (контролирующей) терапии Течение БА может изменяться, при этом возможны спонтанные и обусловленные терапией колебания степени ее тяжести. Длительная терапия ингаляционными ГКС может уменьшить тяжесть БА. После достижения контроля БА и его поддержания в течение не менее 3 месяцев следует попробовать постепенно уменьшить интенсивность поддерживающей терапии и определить минимальное лечение, необходимое для сохранения контроля. Это поможет снизить риск нежелательных реакций и улучшит исполнительность больных, т.е. их приверженность схеме лечения. Уменьшать терапию следует постепенно, снижая дозу ингаляционных ГКС примерно на 25% каждые 3 месяца или отменяя бронхолитик у больных, получающих низкие дозы ингаляционных ГКС. Таким образом, уменьшать интенсивность терапии нужно в обратном порядке тому, который только что был описан, с тщательным наблюдением за симптомами, клиническими признаками и, при возможности, показателями функции легких. После того как доза ГКС составит около 500 мкг БДП (или эквивалент), можно осторожно отменить дополнительную терапию. На этапе уменьшения интенсивности терапии рекомендуется наблюдать пациента не реже 1 раза в 3 месяца. Астматический статус. Астматический статус – это тяжелый приступ бронхиальной астмы, при котором неэффективны ингаляционные β2-адреностимуляторы и кортикостероиды. Астматический статус в 1–3% случаев приводит к смерти, поэтому требует оказания неотложной помощи. Лечение проводится в реанимационном отделении. В течение всего периода неэффективности бронходилататоров регулярно определяют газовый состав артериальной крови. Всем больным показан мониторинг ЭКГ. Осуществляется непрерывная подача кислорода с низкой скоростью через носовые канюли или маску для поддержания paO2 выше 60 мм рт. ст. Ингаляционные β2-агонисты короткого действия можно назначать в сочетании с β-адреностимуляторами для приема внутрь, например тербуталином (2,5–5,0 мг внутрь каждые 8 часов), сальбутамолом (2–4 мг внутрь каждые 8 часов) или орципреналином (10–20 мг внутрь каждые 6 часов). Метилксантины (аминофиллин и теофиллин) короткого действия сначала назначают в насыщающей дозе, а затем проводят длительную инфузию в периферическую вену. Концентрацию теофиллина в сыворотке следует определять каждые 12–24 часа. Если нет возможности определить концентрацию 60 препарата в сыворотке, то теофиллин короткого действия не следует назначать больным, постоянно принимающим теофиллин замедленного высвобождения. Системные ГКС назначают в средних и высоких дозах. Так, доза гидрокортизона для взрослых колеблется от 200 мг в/в 4 раза в сутки до 4–6 мг/кг каждые 4–6 часов, доза метилпреднизолона – от 60 мг до 250 мг в/в каждые 6 часов. Доза метилпреднизолона для детей составляет 1–2 мг/кг в/в каждые 6 часов. Если через 24 часа после начала лечения существенного улучшения не наступает, дозу удваивают каждые 24 часов до максимально допустимой. В/в инфузии жидкости. В среднем во время приступа бронхиальной астмы теряется около 5% общего объема жидкости. Применяют 5% раствор глюкозы и изотонический раствор хлорида натрия. Инфузию жидкости продолжают в течение 6–12 часов, затем по возможности переходят на прием жидкости внутрь. Во избежание перегрузки объемом необходимо следить за количеством введенной жидкости и ее потерями. Особенно осторожно следует проводить инфузионную терапию при сердечно-сосудистых заболеваниях. Антибиотики назначают при вторичной бактериальной инфекции. Бикарбонат натрия. При ацидозе снижается чувствительность βадренорецепторов к эндогенным и экзогенным катехоламинам. Поэтому, когда статус на фоне ацидоза (показатель BE – base excess – имеет отрицательные значения) не купируется, внутривенно назначают бикарбонат натрия. Его дозу (ммоль) рассчитывают по следующей формуле: 0,3 * массу тела (кг) * BE (мэкв/л). Санация бронхов. Откашливание способствует эффективному отделению мокроты при небольших затратах энергии. Если мокрота очень густая, для облегчения еѐ отхождения проводят ингаляции гипотонических растворов, например 0,45% раствора хлорида натрия Поддерживающее лечение в стационаре. Дозы и режим введения препаратов подбираются индивидуально, в зависимости от состояния больного. Для оценки состояния регулярно проводят: исследование газов артериальной крови, особенно если исходно p aCO2 превышало 40 мм рт.ст., а paO2 было менее 60 мм рт. ст.; измерение ОФВ1 и пиковой объемной скорости с помощью индивидуального пикфлоуметра до и после применения ингаляционных бронходилататоров; ежедневное определение абсолютного числа эозинофилов в крови для оценки эффективности лечения кортикостероидами. Так, если в течение 24 часов абсолютное число эозинофилов не опускается ниже 50 в 1 мкл крови, дозу ГКС увеличивают. В отсутствие быстрого и стойкого повышения пиковой объемной скорости в ответ на ингаляцию бронходилататора показаны ГКС в высоких дозах, частое применение ингаляционных β2-адреномиметиковов и внутривенное введение аминофиллина или теофиллина. Транквилизаторы обычно не назначают, особенно при нормальном или 61 повышенном paCO2, так как они угнетают дыхательный центр. При выраженном беспокойстве применяют диазепам, лоразепам или алпразолам. Особые случаи По данным иммуногистохимических исследований биоптатов слизистой оболочки бронхов, клеточный пейзаж в участках хронического воспаления при классической аллергической астме и при неаллергической астме практически одинаков, поэтому использование противовоспалительных средств является обязательным при любом варианте БА. Однако при назначении лечения необходимо учитывать наличие сопутствующих астме заболеваний и состояний, а при неаллергической БА – механизм ее развития. Следует особо остановиться на особенностях ведения сезонной БА, БА при беременности и на фоне хирургического лечения, ринита, синусита, полипоза носа, респираторных инфекций, гастроэзофагеального рефлюкса, а также на лечении БА физического усилия, профессиональной и аспириновой астмы. Сезонная бронхиальная астма Если у больного появляются симптомы БА при контакте с сезонными аллергенами, то он страдает сезонной БА. Она может носить интермиттирующий характер, если в межсезонном периоде у больного нет никаких симптомов болезни, и сохраняются нормальные показатели ПСВ или может проявляться как сезонное ухудшение персистирующей БА. Степень тяжести варьирует у разных больных и от сезона к сезону. Лечение также может варьировать, но должно проводиться в соответствии с рекомендациями по лечению персистирующей БА. В идеале лечение должно начинаться перед сезоном или при появлении первых симптомов, и может заканчиваться после окончания сезона, когда симптомы исчезнут, а функция внешнего дыхания нормализуется. Астма у беременных Во время беременности увеличивается минутный объем дыхания и уменьшается функциональная остаточная емкость легких. Показатели форсированного выдоха, емкость вдоха, диффузионная способность легких и потребление кислорода не меняются. В крови плода p aO2 снижено. Повышение уровня хорионического гонадотропина, кортизола, а также незначительное возрастание уровня цАМФ снижают способность тучных клеток к дегрануляции и оказывают антигистаминовый эффект. Кроме того, в этот период отмечается незначительное снижения уровня IgE в сыворотке. Во время беременности тяжесть течения БА нередко меняется, и больным может потребоваться более интенсивное наблюдение и лечение. Ретроспективные исследования позволяют предполагать, что во время беременности примерно у трети женщин течение БА ухудшается, у трети становится менее тяжелым, а у 62 оставшейся трети не меняется. Беременным пациенткам с БА нужно объяснить, что наибольший риск для их ребенка связан с плохо контролируемой БА и подчеркнуть безопасность большинства современных противоастматических препаратов. Плохо контролируемая БА может оказать нежелательное влияние на плод, способствовать повышению перинатальной смертности, увеличению риска преждевременных родов и малому весу ребенка при рождении. Общий перинатальный прогноз для детей, рожденных матерями, у которых БА во время беременности контролировалась хорошо, сопоставим с прогнозом для детей, рожденных матерями, не болеющими БА. По этой причине применение препаратов для достижения оптимального контроля БА оправдано даже тогда, когда их безопасность при беременности не бесспорна. Лечение бронхиальной астмы во время беременности проводят по стандартной схеме. Особенное внимание уделяют борьбе с неблагоприятными факторами окружающей среды и исключению контакта с аллергенами. Роды желательно проводить под местной анестезией. Нет оснований считать, что повышенный риск для плода создают лекарства, используемые для лечения БА и ринита, за исключением α-адренергических препаратов. Лечение теофиллином (при адекватном наблюдении), кромогликатом натрия, ингаляциями БДП и ингаляционными β2-агонистами длительного действия не сопровождается повышением частоты врожденных пороков развития плода. Показано, что ингаляционные ГКС позволяют предотвратить обострения БА при беременности. Быстро развивающееся обострение БА следует лечить очень активно, чтобы избежать гипоксии плода. Во время приступов бронхиальной астмы назначают ингаляционные β2-адреностимуляторы короткого действия. Если необходимо поддерживающее лечение, рекомендуется применять ингаляционные препараты, например кромолин, недокромил или кортикостероиды в низких дозах. Препараты для системного применения назначают короткими курсами только при неэффективности ингаляционных. Новорожденных от матерей, получавших кортикостероиды в высоких дозах, обследуют для исключения надпочечниковой недостаточности. Хирургическое лечение больных с БА Гиперчувствительность дыхательных путей, бронхиальная обструкция и гиперсекреция слизи предрасполагают больных БА к интраи послеоперационным осложнениям. Вероятность этих осложнений зависит от многих факторов, включая степень тяжести БА к моменту операции, вид операции (наибольший риск представляют операции на грудной клетке и верхних отделах брюшной полости) и вид анестезии (наибольший риск представляет наркоз с эндотрахеальной интубацией). Все эти варианты следует оценить до операции, опираясь на анамнез, физикальное обследование и особенно исследование функции внешнего дыхания. По возможности эту оценку следует проводить за несколько дней до операции, чтобы оставалось время для дополнительного 63 лечения. В частности, если величина ОФВ1 составляет менее чем 80% от наилучших индивидуальных показателей, .показан короткий курс ГКС для уменьшения бронхиальной обструкции. Больные, которые получали системные ГКС в течение последних 6 месяцев, должны получать системные ГКС во время операции (например, 100 мг гидрокортизона каждые 8 ч внутривенно) с быстрым снижением дозы в течение 24 ч после операции. Длительная терапия ГКС может ухудшить заживление операционной раны. БА физического усилия Для большинства больных БА физическая нагрузка – важный фактор, провоцирующий обострения БА. У большинства больных БА 10–15-минутная физическая нагрузка вызывает бронхоспазм, на что указывает существенное снижение ОФВ1. Чем тяжелее бронхиальная астма, тем более выраженный бронхоспазм вызывает физическая нагрузка, но лишь у небольшой части больных возникновение приступа бронхиальной обструкции провоцируется не контактом с аллергеном, а только физической нагрузкой. Состояние, при котором бронхоспазм, возникший после физической нагрузки, самостоятельно разрешается спустя 30–45 мин (редко сохраняется более 1 ч) носит название БА физического усилия. Частота и выраженность приступов бронхиальной астмы, вызванных физической нагрузкой, зависят от характера этой нагрузки. Чаще всего бронхоспазм возникает при быстром беге, реже – при ходьбе и езде на велосипеде. Плавание обычно не вызывает бронхоспазма. БА физического усилия может возникнуть в любых климатических условиях, но ее вероятность значительно выше при вдыхании сухого холодного воздуха и ниже в теплом влажном климате. БА физического усилия – это одно из проявлений гиперреактивности дыхательных путей, а не особая форма БА. В механизме бронхиальной обструкции основную роль, вероятно, играет охлаждение и «пересушивание» слизистой оболочки дыхательных путей (рисунок 15). Следует подчеркнуть, что морфологические изменения в слизистой респираторного тракта при аллергической астме и астме физического усилия идентичны, поэтому общие принципы лечения этих заболеваний одинаковы. БА физического усилия иногда служит индикатором плохого контроля БА и, как правило, адекватная противовоспалительная терапия приводит к уменьшению симптомов, возникающих при физической нагрузке. В редких случаях когда, несмотря на проводимую в полном объеме терапию, сохраняется БА физического усилия, и когда эта форма БА является единственным проявлением болезни, наиболее эффективным способом профилактики обострения служит ингаляция β2агониста короткого действия за 15–20 мин до физической нагрузки. Многие другие препараты (кромогликат натрия, недокромил, антихолинергические препараты, теофиллин, ингаляционные ГКС, антигистаминные антагонисты Н 1рецепторов, антилейкотриеновые препараты и β2-агонисты длительного действия) 64 также бывают эффективны при БА физического усилия. Тренировки и поддержание комфортного температурного режима и влажности окружающей среды снижают частоту и тяжесть БА физического усилия. Физическая нагрузка (Изокапническая гипервентиляция) (Холодный воздух) Гипервентиляция Охлаждение слизистой Р Е Ф Л Е К С Потеря воды Активация тучных клеток Вазоконстрикция Вазодилятация Повышение осмолярности Отѐк Усиление вязкости мокроты Гиперчувствительность бронхов Сокращение гладких мышц Р Е Ф Л Е К С Бронхоконстрикция Рисунок 15. Схема этиопатогенеза бронхиальной астмы физического усилия. Поскольку эффективность лечения БА физического усилия обычно высокая, больным БА не следует избегать физической активности. Напротив, цель лечения БА заключается в том, чтобы большинство пациентов могло безбоязненно участвовать в любом виде физической активности. Кроме того, физическая активность должка быть частью схемы лечения больных БА. Занятия физкультурой снижают уровень вентиляции, необходимый для поддержания определенного уровня активности, а поскольку тяжесть БА физического усилия зависит от вентиляции, у хорошо тренированных больных симптомы БА возникают только при более тяжелых физических нагрузках, чем во время обычных тренировок. Кроме того, занятия физкультурой могут улучшить состояние сердечно-легочной системы у больных. Поэтому важно рекомендовать больным БА заниматься спортом и не избегать физических нагрузок. Риниты, синуситы и полипы носа У некоторых пациентов с БА заболевания верхних дыхательных путей могут повлиять на функцию нижних отделов. Ринит. У одного и того же пациента часто сосуществуют и БА, и аллергический ринит. Распространенные аллергены, такие как клещи домашней 65 пыли, перхоть животных и, реже, пыльца или аспирин и другие НПВП, могут воздействовать как на нос, так и на бронхи. У большинства пациентов с БА (75% с аллергической БА и свыше 80% с БА неаллергического генеза) имеются симптомы сезонного или круглогодичного аллергического ринита. Как БА, так и ринит считаются воспалительными заболеваниями дыхательных путей, однако между двумя этими заболеваниями существуют некоторые различия относительно механизмов, клинических признаков и подхода к терапии. При рините назальная обструкция вызвана во многом переполнением кровеносных сосудов, в то время как при БА обратимая обструкция дыхательных путей обусловлена, главным образом, сокращением гладкой мускулатуры. При БА воспаление слизистой дыхательных путей сопровождается слущиванием эпителия, утолщением ретикулярного слоя субэпителиальной базальной мембраны и гипертрофией гладкой мускулатуры дыхательных путей. При круглогодичном рините эпителий обычно не слущивается. Лечение ринита может уменьшить симптомы БА. При обоих состояниях эффективны противовоспалительные препараты, включая ГКС, кромоны, антилейкотриеновые препараты и антихолинергические средства. Однако существуют различия в лечении двух заболеваний: некоторые препараты избирательно эффективны при рините (например, α-агонисты, Н1-антагонисты), а другие – при БА (например, β2-агонисты). Синусит – это осложнение инфекционных заболеваний верхних отделов дыхательных путей, аллергического ринита, полипоза носа и других форм назальной обструкции. Как острый, так и хронический синусит может провоцировать БА. Диагностика синусита требует проведения рентгенографии или компьютерной томографии; клинические признаки синусита часто слишком стерты, чтобы поставить диагноз. Антибиотикотерапия синуситов может на какойто период сопровождаться снижением тяжести БА. Вероятность эффективности такой терапии будет выше, если антибиотики назначают не менее чем на 10 дней. Лечение должно также включать препараты, уменьшающие застойные явления в носовых ходах (деконгестанты или ГКС интраназально). Каким бы важным ни было такое лечение, оно остается лишь дополнением к основной противоастматической терапии. Полипоз носа, связанный с БА и ринитом и часто с непереносимостью аспирина, возникает, главным образом, у больных старше 40 лет и, как правило, ассоциирован с отрицательными кожными пробами. Полипоз носа имеется у 7– 15% больных БА, причем наибольшая частота этой патологии отмечается среди пациентов старше 50 лет. От 36 до 96% больных, не переносящих аспирин, страдают полипозом. У 29% больных полипозом носа, поступающих в ЛОРотделения и у 70% – в аллергологические отделения, имеется БА. У детей с полипозом носа необходимо исключить муковисцидоз и синдром неподвижности ресничек. В лечении полипоза носа важную роль играют 66 топические ГКС. В случае отсутствия эффекта от консервативного лечения, можно применить оперативное лечение, хотя его эффективность у больных с полипозом носа точно не определена. Профессиональная астма В развитых странах БА является самым частым профессиональным заболеванием дыхательных путей. Профессиональную астму (ПА) определяют как БА, вызываемую контактом с агентом, присутствующим в среде, в которой пациент находится на работе. БА могут вызвать свыше 300 конкретных профессиональных факторов. По существующим оценкам профессиональные факторы являются причиной примерно 1 из каждых 10 случаев БА у взрослых. Высокий риск профессиональной астмы сопряжен с занятием сельским хозяйством и земледелием, работой с краской, профессиями уборщицы и дворника, а также производством пластмасс. Выделяют 2 вида ПА: иммунологически опосредованную и неиммунную. Иммунологически опосредованная ПА встречается чаще и имеет латентный период от нескольких месяцев до нескольких лет от начала контакта с провоцирующим фактором. Механизмы, посредством которых ряд профессиональных факторов ведут к сенсибилизации и ПА, остаются по большей части неизвестными, однако в них участвуют lgE-опосредованные аллергические реакции и, возможно, клеточные аллергические реакции. Не опосредованная иммунологически ПА, или БА, вызванная действием раздражителей, не имеет латентного периода. Обычно симптомы БА возникают у ранее здоровых лиц в пределах 24 ч после случайного контакта с раздражающим веществом (газом, дымом или летучим химическим веществом) и продолжаются не менее 3 мес. О диагнозе ПА следует помнить в случае впервые выявленной или ухудшающейся БА у взрослого больного. Диагностика астмы профессионального генеза требует тщательного опроса пациента об условиях его работы. Уменьшение проявлений после смены места работы и их ухудшение после возвращения на работу позволяет предположить связь с профессиональными факторами. Поскольку лечение профессиональной астмы часто требует смены места работы, ее диагноз сопряжен со значительными социально-экономическими последствиями, поэтому важно верифицировать его объективными методами. Один из них – мониторинг ПСВ не реже 4 раз в сутки в течение 2 недель, когда пациент работает, и в течение такого же периода, когда он не ходит на работу. Точно устанавливается диагноз с помощью специальных провокационных ингаляционных тестов. Лучшим средством лечения ПА является полное устранение контакта с соответствующим провоцирующим фактором. Проявления ПА не всегда исчезают даже через несколько лет после прекращения воздействия провоцирующего фактора, особенно если до прекращения воздействия симптомы у пациента определялись в течение длительного времени. Продолжение контакта с 67 провоцирующим фактором приведет к тяжелым и потенциально фатальным обострениям БА, а в конечном итоге, к стойкому нарушению функции внешнего дыхания. Медикаментозное лечение ПА такое же, как и при других формах БА, но обязательно прекращение контакта с провоцирующим агентом. Рекомендуется консультация у специалиста по БА или по профессиональным болезням. Респираторные инфекции Респираторные инфекции тесно связаны с БА, поскольку они часто провоцируют обострение. Эпидемиологические исследования показали, что усиление симптомов БА вызывают вирусы, поражающие респираторный тракт, возможно, хламидии, и лишь в редких случаях – бактерии. Чаще всего, свистящие хрипы у маленьких детей появляются при инфекции, вызванной респираторносинцитиальным вирусом, в то время как свистящее дыхание и ухудшение БА у детей более старшего возраста или у взрослых чаще ассоциировано с риновирусами (возбудителями обычной простуды). Вирус парагриппа, гриппа, аденовирусы и коронавирусы, также могут провоцировать усиление симптомов БА. Появление свистящих хрипов и увеличение бронхиальной гиперреактивности при респираторных инфекциях обусловлено повреждением эпителия дыхательных путей, образованием вирусспецифических антител класса E, усилением высвобождения медиаторов и обострением хронического воспаления. Лечение инфекционного обострения проводится по общим принципам, т.е. рекомендуются ингаляционные β2-агонисты быстрого действия, раннее назначение пероральных ГКС или увеличение дозы ингаляционных ГКС. Поскольку ухудшение течения БА часто длится неделями после перенесенной инфекции, то продолжать противовоспалительную терапию также следует в течение нескольких недель. Роль противовирусной терапии в профилактике обострении БА в настоящее время изучается. Гастроэзофагеальный рефлюкс Связь усиления симптомов БА, особенно ночью, с гастроэзофагеальным рефлюксом остается предметом дискуссии, хотя среди больных БА это состояние встречается примерно в 3 раза чаще, чем в популяции. У большинства таких больных есть также грыжа пищеводного отверстия диафрагмы; более того, использование метилксантинов может повысить вероятность появления симптомов за счет развития гипотонии эзофагогастрального сфинктера. Диагноз лучше всего ставится с помощью одновременного мониторирования рН в пищеводе и показателей функции внешнего дыхания. Для уменьшения симптомов рефлюкса необходимо назначать консервативное лечение: частые приемы пищи маленькими порциями, отказ от приема пищи или питья между основными приемами пищи и особенно на ночь, отказ от жирной пищи, алкоголя, теофиллина и пероральных β 2-агонистов, 68 применение Н2-блокаторов или ингибиторов протонной помпы. Назначение лекарств, повышающих давление в нижних отделах пищевода, и сон с приподнятым головным концом кровати. Для больных с тяжелыми симптомами и подтвержденным эзофагитом, не поддающимся консервативному лечению, в резерве остаются хирургические методы лечения; однако они эффективны не у каждого больного. Перед тем как посоветовать больному БА хирургическое лечение, нужно доказать, что рефлюкс вызывает симптомы БА. Аспириновая астма У 4–28% взрослых больных БА, но редко у детей обострения БА вызывают аспирин и другие НПВС. Первые симптомы появляются у большинства больных на третьей или четвертой декаде жизни. В типичных случаях у больных отмечается вазомоторный ринит, характеризующийся периодической профузной ринореей. У больных месяцами сохраняется заложенность носа, а при физикальном обследовании часто выявляется полипоз носа. БА и непереносимость аспирина развиваются на последующих стадиях заболевания. У этих больных БА приобретает затяжное течение. Сама по себе картина непереносимости очень своеобразна: в пределах 1 ч после приема аспирина возникает острый приступ БА, часто сопровождающийся ринореей, раздражением конъюнктивы с появлением скарлатиноподобной сыпи на коже головы и шеи. Эти реакции опасны, даже однократный прием аспирина или другого ингибитора циклооксигеназы может вызвать тяжелый бронхоспазм, шок, потерю сознания и остановку дыхания. В дыхательных путях больных с аспириновой астмой обнаруживается персистирующее воспаление с выраженной эозинофилией. Число эозинофилов у больных аспириновой астмой в 4 раза превышает таковое у лиц с БА, переносящих аспирин, и в 15 раз превышает число эозинофилов у больных без БА. У больных с аспириновой астмой в дыхательных путях сильно увеличивается экспрессия IL-5, который, как известно, стимулирует пролиферацию, активирует, и подавляет апоптоз эозинофилов. У этих больных отмечается также усиление продукции лейкотриенов, и обнаруживается гиперэкспрессия лейкотриен-С4синтетазы (LТС4-синтетаза) в бронхах. Этот феномен частично объясняется генетическим полиморфизмом гена LТС4-синтетезы, вариант промотора, создающего предрасположенность к аспиринчувствительной астме, обнаруживается у 70% больных. Однако точный механизм воздействия аспирина на циклооксигеназу и запуска бронхоконстрикции, остается неизвестным. Частота и тяжесть нежелательных реакций зависят от антициклооксигеназной активности НПВС и его дозы, а также от индивидуальной чувствительности больного. При аспириновой БА приступ могут вызвать индометацин, мефенамовая кислота, феназон, аминофеназон, пищевой краситель тартразин, а также некоторые продукты питания, содержащие аспириноподобные вещества. В первую очередь это малина, клубника, виноград, сливы и т.п. Обычно не 69 противопоказаны неацетилированные салицилаты и парацетамол. Лабораторных тестов для верификации диагноза аспириновой БА не существует. С достоверностью он может быть установлен лишь после пробы с аспирином, которую проводят только в отделении, оснащенном реанимационной аппаратурой. Пробу с аспирином выполняют у больных с БА в стадии ремиссии и при показателях ОФВ1 выше 70% от должных или наилучших индивидуальных значений. Пероральную пробу проводить опасно, она сопряжена с риском тяжелой реакции, более безопасной является ингаляционная проба с лизин-аспирином. Интраназальная проба менее чувствительна, но более безопасна, чем ингаляционная, поэтому ее можно использовать в качестве первоначального теста на непереносимость аспирина. Все тесты проводят утром, в присутствии высококвалифицированного и опытного врача и при наличии реанимационной аппаратуры. Пробу считают положительной при снижении ОФВ1 или ПСВ, по меньшей мере, на 15%, с появлением симптомов бронхиальной обструкции и явлениями раздражения со стороны носа и глаз. В отсутствие этих клинических данных реакция считается положительной только в том случае, если ОФВ 1 или ПСВ снижается более чем на 20%. Однажды развившись, непереносимость аспирина или НПВС сохраняется на всю жизнь. Больным с аспириновой астмой нельзя принимать аспирин, продукты, его содержащие, другие анальгетики, которые ингибируют циклооксигеназу, а также гидрокортизона гемисукцинат. Однако эти мероприятия не предотвращают прогрессирования воспалительного процесса. Помощь при приступах бронхиальной астмы проводят по стандартной схеме. Однако приступы при аспириновой бронхиальной астме обычно тяжелые и плохо снимаются адреномиметиками, часто обструкция снимается только при назначении ГКС, а в качестве дополнительного средства для контроля рассматриваемого заболевания назначают антилейкотриеновые препараты. Больным с аспириновой БА, которым НПВС необходимы для лечения других заболеваний, можно проводить десенситизацию. После десенситизации ежедневный прием высоких доз аспирина снижает симптомы воспалительного процесса в слизистой (особенно в полости носа). Сульфитная бронхиальная астма У некоторых больных приступы бронхиальной астмы вызывают сульфиты – метабисульфит калия, бисульфит калия, метабисульфит натрия, бисульфит натрия, сульфит натрия, двуокись серы. Эти соединения добавляют во многие продукты и лекарственные средства в качестве антиоксидантов и консервантов. Чаще всего бронхиальную астму вызывает метабисульфит калия. Реакции на сульфиты наблюдаются у 5% больных бронхиальной астмой. Чаще всего они выявляются у взрослых с тяжелой формой заболевания, требующей постоянного лечения кортикостероидами. Перекрестные реакции с другими пищевыми добавками и аспирином отсутствуют. 70 В большинстве случаев сульфиты вызывают внезапный тяжелый бронхоспазм, который может закончиться смертью. Возможны и другие системные реакции. Лечение приступов бронхиальной астмы, вызванных сульфитами, проводится по стандартной схеме. Бронхиальная астма и анафилаксия Анафилаксия – состояние, потенциально угрожающее жизни, которое может имитировать или осложнять БА. Для эффективного лечения анафилаксии необходима ее ранняя диагностика. О возможности анафилаксии следует помнить всегда, когда пациенту назначают медикаментозные препараты или вещества биологического происхождения, особенно путем инъекции. Причиной анафилаксии может быть введение аллергенов при проведении иммунотерапии, непереносимость отдельных продуктов (орехов, рыбы, моллюсков, яиц, молока), введение вакцин, в состав которых входит яичный белок, укусы насекомых, лекарственные препараты (β-лактамные антибиотики, аспирин и НПВС, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента) и даже физическая нагрузка. Факторы риска развития анафилаксии включают указания на анафилаксию в анамнезе, атопические заболевания, нестабильную стероидозависимую БА, ИТА и одновременный прием β-блокаторов или ингибиторов АПФ. Реакция обычно начинается постепенно, в большинстве случаев сначала проявляется зудом десен и першением в горле, зудом ладоней или подошв, и местной крапивницей. Позднее развивается реакция со стороны других органов, при этом часто доминируют симптомы тяжѐлой астмы, гипотензия и шок. При тяжелой «лабильной» БА анафилактические реакции со стороны дыхательных путей могут быть причиной развития острого приступа БА и относительной резистентности приступа к большим дозам β 2-агонистов. Если есть вероятность того, что в генезе астматического приступа играет роль анафилаксия, то препаратом выбора для расширения бронхов является адреналин. Быстрое проведение терапии анафилаксии крайне важно и заключается в назначении кислорода, введении водного раствора адреналина, парентеральном введении антигистаминных препаратов, внутривенном введении ГКС и внутривенной инфузионной терапии. Профилактика рецидива анафилаксии заключается в обнаружении причины и обучении больного, как избегать подобного воздействия, а также самостоятельно оказать себе неотложную помощь. Обучение больного БА Обучение пациента подразумевает установление партнерства между ним и медицинским работником для постоянного обновления и проверки знаний. Целью является предоставление возможности самоконтроля, что подразумевает способность пациента самостоятельно контролировать свое состояние под постоянным наблюдением медицинского работника. Надлежащее общение 71 пациентов, страдающих БА, является ключом к повышению качества жизни. Хорошая образовательная подготовка может снизить заболеваемость и смертность, дать возможность больным нормально учиться и работать, а также снизить затраты на лечение (особенно если удается уменьшить число госпитализаций) и непрямые затраты. Основной формой очного обучения в РБ является астма-школа. Пациенту необходимо довести информацию о: заболевании, подчеркивая хронический характер БА, что определяет необходимость длительного (постоянного) лечения; разнице между базисными противовоспалительными препаратами и средствами для купирования приступов; использовании ингаляционных устройств; методах профилактики; способах мониторирования БА; признаках, предполагающих ухудшение течения БА, и действиях, которые необходимо предпринять; том, где и как получить медицинскую помощь. Пациента необходимо обеспечить: адекватным планом самостоятельного ведения заболевания; регулярным руководством, повторными осмотрами, поощрением и поддержкой. Факторы, могущие явиться причиной невыполнения рекомендаций Факторы, связанные с приемом лекарств: Неумение пользоваться ингаляторами ингаляций; Неудобный режим приема (например, четыре раза в день или необходимость приема нескольких лекарств); Побочные эффекты; Высокая стоимость лекарственных препаратов; Неприязнь к лекарственным препаратам. Факторы, не связанные с приемом лекарств: Страх возникновения побочных эффектов; Недовольство врачом (неудовлетворенность качеством обследования обучения или последующего наблюдения); Неоправданные ожидания; Раздражение по поводу собственного состояния или лечения; Недооценка тяжести заболевания, самоуспокоение или забывчивость; Нежелание казаться больным; Культурные и религиозные аспекты. 72 Аллергический ринит Аллергический ринит (АР) – это заболевание, обусловленное хроническим аллергическим воспалением, протекающим в слизистой носовых ходов. Различают сезонный и круглогодичный аллергический ринит (классификация по МКБ-10 приведена ниже). Распространенность За последние 10 лет число больных выросло в 3 раза. В США страдают 20% населения, в Англии – до 30%, в Австралии и Новой Зеландии – до 40%, в Москве – 10%, в Новосибирске – до 30%. Прямые и непрямые расходы, связанные с сезонным аллергическим ринитом в США в 1990 г. превысили 1,8 млд. долларов (Босния «стоила» США 1,6 млд. долларов). Наследственная предрасположенность При наличии аллергического ринита или бронхиальной астмы у обоих родителей риск одного из этих заболеваний у детей составляет 70%, если эти заболевания имеют место только у одного из родителей – риск для ребенка составляет 50%. Чаще всего заболевание возникает в возрасте 6–13 лет, но нередко проявляется и у детей 3–5 лет. В возрасте до 10 лет чаще заболевают мальчики, в период с 10 до 20 лет — девочки и девушки. Прогноз Аллергический ринит характеризуется длительным, рецидивирующим течением. Все симптомы обычно становятся менее выраженными в период полового созревания, а к 20–40 годам вновь усиливаются. Во время беременности часто наблюдается ремиссия аллергического ринита, а в постменопаузе, напротив, – обострение. В 45% случаях аллергический ринит предшествует астме. В 35% случаев астма развивается одновременно с ринитом. Патогенез Патогенез этого заболевания близок к патогенезу астмы и в его основе лежит хроническое аллергическое воспаление (рисунок 16), однако имеются и некоторые отличия: 73 при рините назальная обструкция вызвана во многом переполнением кровеносных сосудов, в то время как при БА обратимая обструкция дыхательных путей обусловлена, главным образом, сокращением гладкой мускулатуры, при АР в механизме хронического аллергического воспаления более выражен эксудативный компонент при БА – клеточная инфильтрация слизистой оболоки бронхов, при БА воспаление слизистой дыхательных путей сопровождается слущиванием эпителия, утолщением ретикулярного слоя субэпителиальной базальной мембраны и гипертрофией гладкой мускулатуры дыхательных путей. При АР рините эпителий обычно не слущивается. Первый контакт с аллергеном В-лимфоциты, активированные Тh2, производят специфические IgE Специфические IgE сенсибилизируют тучные клетки Повторный контакт с аллергеном Дегрануляция тучных клеток – клинические проявления АР Рисунок 16. Аллергическая составляющая в патогенезе сезонного аллергического ринита. Как и при БА, на выраженность симптоматики АР влияет наличие гиперреактивности слизистой носовых ходов. Высокая гиперреактивность может приводить к развитию носовой блокады даже при отсутствии аллергического компонента. В этом случае ставится диагноз вазомоторный ринит. Вазомоторный ринит Заболевание неизвестной этиологии, связанное с нарушением вегетативной регуляции тонуса сосудов и проявляющееся хроническим отеком слизистой носа. Часто сочетается с АР и усугубляет его течение. Отек слизистой носа и увеличение секреции слизи могут быть спровоцированы теми же факторами, что и бронхиальная гиперреактивность: перепадами атмосферного давления, температуры и влажности воздуха, запахами, дымом, лекарственными средствами, эмоциональными стимулами. При вазомоторном рините часто нарушаются обоняние и вкус. Особенности лечения вазомоторного ринита приведены в конце данного раздела. 74 Классификация В МКБ-10 приведена следующая классификация аллергического ринита: J30 Вазомоторный и аллергический ринит. J30.1 Аллергический ринит, вызванный пыльцой растений. Аллергия БДУ, вызванная пыльцой растений Сенная лихорадка Поллиноз J30.2 Другие сезонные аллергические риниты. J30.3 Другие аллергические риниты. Круглогодичный аллергический ринит J30.4 Аллергический ринит неуточненный. В официальном документе «ARIA» («Лечение аллергического ринита и его влияние на астму», редакция 2001 г.), разработанном экспертами ВОЗ, предложена классификация аллергического ринита, учитывающая продолжительность и степень выраженности симптомов болезни. В соответствии с этой классификацией выделяют 2 формы аллергического ринита: интермиттирующую, персистирующую. Каждая из форм заболевания имеет 2 градации степени тяжести – лѐгкая и среднетяжѐлая/тяжѐлая (таблица 5). Таблица 5. Классификация аллергического ринита (ARIA, 2001). Классификация Симптомы По характеру течения: < 4-х дней в неделю или < 4-х недель интермиттирующий > 4-х дней в неделю или > 4-х недель персистирующий По степени тяжести: Сон не нарушен. Симптомы не влияют на дневную лѐгкая физическую активность, работоспособность, занятия спортом, досуг. Симптомы не имеют мучительного характера. среднетяжѐлая / тяжѐлая Нарушение сна, дневной физической активности, работоспособности, досуга. Мучительные симптомы. Клиническая картина На основании характера течения и причины, вызывающей обострение выделяют два клинических варианта аллергического ринита. Сезонный аллергический ринит вызывают аллергены, которые присутствуют в воздухе лишь в определенное время года: пыльца растений, споры грибов, частицы насекомых и др., и поэтому обострение заболевания часто «привязано» к определенному сезону 75 (календарь цветения растений в Беларуси представлен в приложении 4). Круглогодичный аллергический ринит вызывают аллергены, с которыми больной контактирует постоянно, чаще это бытовые аллергены: микроклещи, эпидермис животных, тараканы, грибы. В патогенезе более выражены признаки хронического аллергического воспаления: гиперплазия и инфильтрация лимфоцитами и моноцитами слизистой носа, пролиферация фибробластов, гиперплазия надкостницы. Обострения заболевания могут возникать практически с равной вероятностью в любое время года. К типичным проявлениям обоих вариантов аллергического ринита относятся: отек слизистой носа, обильные водянистые выделения из носа, чихание и зуд в носу, начинающиеся при контакте с аллергеном, «першение» в горле, стекание слизи по задней стенке глотки, вызывающее сухой кашель, хриплый голос. Обострения аллергического ринита часто возникают под действием неспецифических факторов, например табачного дыма, запаха духов, типографской краски, этанола и т.д. В положении лежа заложенность носа увеличивается, при физической нагрузке – уменьшается. Менее постоянные признаки аллергического ринита: головная боль, боль в области придаточных пазух носа и носовые кровотечения; темные круги под глазами, которые появляются, по-видимому, из-за венозного застоя, вызванного отеком слизистой носа и придаточных пазух; «аллергический салют» – жест, характерный для больных аллергическим ринитом (особенно детей): пытаясь уменьшить зуд и облегчить носовое дыхание, больные потирают кончик носа ладонью снизу вверх; поперечная складка между кончиком носа и переносицей, характерный признак аллергического ринита. Возникает вследствие постоянного потирания кончика носа, появляется обычно не ранее, чем через 2 года после начала заболевания, исчезает при надавливании на кончик носа сверху; аденоидное лицо – открытый рот, темные круги под глазами, сонное выражение лица. Если заболевание развивается в раннем возрасте, формируются готическое небо, удлиненная, плоская верхняя челюсть, недоразвитый подбородок и неправильный прикус; линии Денни – складки под нижними веками, появляются в раннем детском возрасте; характерны для аллергического ринита и атопического дерматита. Обследование Физикальное исследование. При риноскопии видны отечные бледно-розовые или синюшно-серые носовые раковины. Выделения прозрачные. Отек слизистой 76 иногда приводит к выбуханию нижней стенки полости носа. При осмотре ротоглотки видны гипертрофированные лимфатические фолликулы и стекание отделяемого секрета по задней стенке глотки. Часто встречается географический или складчатый язык. Исследование отделяемого из носа. Для сезонного аллергического ринита в мазке слизи из носа характерны скопления эозинофилов, их относительное число превышает 10% общего числа лейкоцитов и выше, чем процент эозинофилов в крови. В разгар сезона цветения растений число эозинофилов в мазке иногда достигает 80–90%. Преобладание нейтрофилов в мазке свидетельствует об инфекционном рините (или наличии инфекционного компонента). Общий анализ крови. Нередко отмечается умеренная эозинофилия. Определение уровня общего IgE в сыворотке с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Значительное повышение уровня IgE в сыворотке наблюдается примерно у 60% больных бронхиальной астмой и аллергическим ринитом (следует исключать другие причины повышения уровня IgE, прежде всего гельминтозы). Определение причинно значимого аллергена. Первый этап определения причинно значимого аллергена (аллергенов) – это тщательный сбор аллергологического анамнеза (принципы изложены на стр. 34 в разделе «диагностика» бронхиальной астмы). С помощью анамнестических данных можно значительно сузить круг возможных причинных факторов заболевания. Кожные пробы – пунктационные (prick-тест) и скарификационные – лучший метод верификации аллергена, являющегося причиной аллергического ринита. Кожные пробы высокоспецифичны, реже, чем внутрикожные, вызывают системные аллергические реакции и позволяют одновременно определить несколько аллергенов. При обследовании детей младше 3 лет обычно проводят внутрикожные пробы, поскольку кожная реактивность в этом возрасте снижена и кожные пробы мало информативны. Внутрикожные пробы ставят только после постановки кожных в тех случаях, когда наблюдается отрицательная или слабо положительная реакция на распространенные или предполагаемые аллергены. Определение уровня специфических IgE проводят с помощью РАСТ. Примерно в 80% случаев результаты РАСТ совпадают с результатами пунктационных проб. Следует также отметить, что у больных АР при аллергии на пыльцу растений количество специфического IgE может составлять 50–60% от синтезируемого общего IgE. Провокационные пробы (эндоназальные, конъюнктивальные и др.) проводят в тех случаях, когда результаты кожных проб не согласуются с данными анамнеза. Провокационные пробы выполняются только аллергологами, их не следует проводить во время обострения аллергического ринита. 77 Лечение Устранение контакта с аллергеном. Устраняют контакт с аллергеном, избегают действия неблагоприятных факторов окружающей среды. При аллергии к пыльце рекомендуется использовать кондиционеры воздуха. Отек слизистой носа может вызывать сухой воздух. Для поддержания оптимальной влажности воздуха (около 40%) следует использовать комнатные или центральные увлажнители. Электронные фильтры (комнатные или центральные) удаляют более 90% взвешенных в воздухе частиц, однако они недостаточно эффективны для удаления микроклещей. Если контакт с аллергеном неизбежен, больному следует носить маску. Хорошо подобранные маски предотвращают вдыхание домашней пыли, спор грибов, частиц эпидермиса животных, аэрозолей и волокон, содержащихся в воздухе. Препараты, используемые для лечения АР. α-адреностимуляторы (деконгестанты) вызывают сужение сосудов слизистой носа. Используются -адреностимуляторы как для местного применения, так и для приема внутрь. Использовать эти средства можно лишь в течение нескольких суток. Более длительное применение может приводить к усилению отека слизистой. Известны случаи, года местный прием адреностимуляторов провоцировал ишемические нарушения в миокарде и тахиаритмию. H1-блокаторы – основа медикаментозного лечения аллергического ринита. H1-блокаторы следует по возможности принимать до контакта с аллергеном. Во время обострения препараты необходимо принимать постоянно. Они уменьшают зуд в носу, чихание, ринорею, раздражение глаз. Недостатком препаратов 1-го и 2-го поколений является то, что они слабо влияют на «носовую блокаду». Кроме того, у H1-блокаторов первого поколения имеются побочные действия: сонливость, реже возбуждение, раздражительность, бессонница, головокружение, шум в ушах, нарушения координации, нечеткость зрения, дисфагия, сухость во рту, задержка мочи, сердцебиение и головная боль, снижение аппетита, тошнота, рвота, понос или запор. При приеме H1-блокаторов второго поколения нередко отмечается аритмия и тахикардия. Системные H1блокаторы первого поколения (супрастин, фенкарол) назначают при выраженных слизистых выделениях, чтобы «подсушить» слизистую и оказать седативный эффект на срок 7–10 дней. H1-блокаторы второго поколения (цитеризин, эбастин, лоратадин, дезлоратадин, зиртек) можно применять длительно. Антигистаминовые препараты 3-го поколения более эффективны и безопасны, чем препараты 1-го и 2-го поколений. Так, например, телфаст в отличие от указанных выше препаратов, достоверно уменьшает заложенность носа, лишен седативного эффекта и не оказывает кардиотоксического действия, 78 назначается 1 раз в день, а курс лечения может продолжаться до 12 месяцев. Топические антигистаминные препараты используют при легком течении аллергического ринита (список препаратов и формы выпуска приведены в приложении 5.6). Кромолин. При аллергическом рините используют 4% раствор кромолина в форме дозированного аэрозоля (5,2 мг на ингаляцию). Препарат назначают периодически перед возможным контактом с аллергеном при сезонном аллергическом рините или постоянно – при круглогодичном аллергическом рините. Действие кромолина обычно развивается только через 2–4 недели после начала лечения. Это следует учитывать при назначении препарата для профилактики обострения сезонного аллергического ринита. Недокромил подобен кромолину, но более эффективен (список препаратов см. в приложении 5.7). ГКС для местного применения (топические ГКС) показаны при тяжелом сезонном аллергическом рините в тех случаях, когда другие лекарственные средства неэффективны. Назначают беклометазон, флунизолид, будесонид, триамцинолон или мометазон. В отличие от H1-блокаторов и сосудосуживающих средств, ГКС вызывают улучшение лишь через несколько суток применения. В периоды повышенной концентрации аллергенов в воздухе кортикостероиды, как и кромолин, назначают постоянно. При тяжелом обострении аллергического ринита, когда другие методы лечения неэффективны, назначают ГКС для системного применения. Курс лечения не должен превышать 7 суток (список препаратов и дозы см. в приложениях 6.1 и 6.3). Побочным эффектом ГКС является чихание и чувство жжения в носу. У 5% больных отмечаются носовые кровотечения. В редких случаях развиваются ринит и фарингит, вызванные Candida albicans, и изъязвление слизистой носа. Системные реакции при применении препаратов в рекомендуемых дозах не отмечаются. Тактика лечения АР Как и бронхиальная астма, аллергический ринит хроническое заболевание, при котором требуется систематическое продолжительное, а при круглогодичном рините, особенно при среднетяжелом/тяжелом течении – непрерывное лечение. В построении плана такого лечения может помочь схема ступенчатой медикаментозной терапии аллергического ринита, приведенная в программе «ARIA» (таблица 6). Как и при ступенчатой терапии БА, при лечении АР требуется постоянный контроль за общим состоянием больного, динамикой жалоб и клинических проявлений. При наличии положительной динамики рекомендуется перейти на ступеньку вниз, при ухудшении состояния – вверх. АР часто сочетается с аллергическим конъюнктивитом. При появлении признаков конъюнктивита рекомендуется добавить в лечение пероральный 79 блокатор H1-рецепторов (если больной его не получает) или блокатор H1рецепторов в виде глазных капель или кромон в виде глазных капель или просто физиологический раствор. Таблица 6. Ступенчатая медикаментозная терапия соответствии с классификацией АР ARIA, 2001) аллергического ринита (в Устранение контакта с аллергеном интермиттирующие симптомы персистирующие симптомы лѐгкие среднетяжѐлые, лѐгкие среднетяжѐлые, тяжѐлые тяжѐлые пероральный H1-блокатор, интраназальный H1-блокатор и/или деконгестант* пероральный H1блокатор, интраназальный H1-блокатор и/или деконгестант, интраназальный ГКС (кромон)* пероральный H1блокатор, интраназальный H1блокатор и/или деконгестант, интраназальный ГКС (кромон)* Обследовать больного через 2-4 недели. При улучшении продолжить лечение в течение 1 месяца. При неэффективности перейти на одну ступень вверх. интраназальный ГКС Обследовать больного через 2-4 недели. При улучшении продолжить лечение в течение 1 месяца. При неэффективности пересмотреть диагноз и оценить соблюдение рекомендаций, увеличить дозы интраназальных ГКС, при зуде/чихании добавить H1 блокатор, при ринорее добавить ипратропиум, при обструкции добавить деконгестант или пероральный ГКС (короткий курс); при неэффективности – консультация хирурга * - Препараты перечислены не в порядке предпочтения: Иммунотерапия аллергенами При аллергическом рините, особенно при сезонном варианте, этот метод дает наилучшие результаты. При круглогодичном аллергическом рините иммунотерапия не столь эффективна. Особенно показана ИТА при сенсибилизации теми ингаляционными аллергенам, контакт с которыми неизбежен – пыльце растений, грибам, микроклещам. Потребность в ИТА определяется частотой, тяжестью и продолжительностью обострений, а также эффективностью других методов лечения (подробно метод ИТА изложен в приложении 6). Лечение вазомоторного ринита Лечение вазомоторного ринита включает орошение слизистой носа физиологическим раствором и физические упражнения. Эффективность медикаментозного лечения у разных больных неодинакова. Лучшие результаты дает местное применение M-холиноблокаторов (ипратропия бромид). ИТА при вазомоторном рините не проводится. 80 Осложнения Искривление носовой перегородки той или иной степени выраженности наблюдается примерно у 30% больных круглогодичным аллергическим ринитом. Хирургическое лечение показано при значительном искривлении, особенно у больных старше 16 лет. Полипы носа – одно из осложнений аллергического ринита, но часто наблюдаются при муковисцидозе и непереносимости аспирина и вместе с бронхиальной астмой составляют классическую аспириновую триаду. Если полипы причиняют значительное неудобство, назначают кортикостероиды для местного или системного применения. 81 Атопический дерматит Распространенность Распространенность заболевания среди детей младше 5 лет составляет от 15% (Европа, США) до 25% (Япония). За 30 лет заболеваемость в мире увеличилась в 3–5 раз. Генетическая предрасположенность При атопическом дерматите (АтД) молекулярно-генетические исследования не дали однозначных результатов, хотя выявлен ряд генов-кандидатов на роль причинно значимых в создании предрасположенности к этому заболеванию. Популяционно-генетические исследования однозначно свидетельствуют о роли наследственного фактора: родители не больны – риск 10%, один родитель болен – риск 50–56%, оба родителя больны – риск 75%, если болен один ребенок, риск для второго составляет 21–23% (если монозиготные близнецы – риск 72-86%). Факторы, повышающие риск развития АтД: Курение матери. Низкий вес при рождении. Кишечный дисбактериоз у младенцев. Раннее инфицирование респираторно-синцитиальным вирусом. Вакцинация против коклюша. Прием аллергенов во время беременности только ускоряет проявления АтД, но не влияет на его первичную заболеваемость. Триггеры атопического дерматита Пищевые аллергены Дети первых месяцев жизни существенно чаще контактируют именно с пищевыми аллергенами, и поэтому пищевая аллергия является у них основной, но не единственной причиной АтД. Наиболее значимыми при АтД пищевыми аллергенами у детей раннего возраста считаются белки куриного яйца, молока и рыбы. Второе место по частоте занимают злаки: пшеница, кукуруза, ячмень, рожь, рис и греча, а также соя и арахис. Они являются причиной АтД более чем в 90% случаев. Реже отмечается гиперчувствительность к антигенам свинины и говядины. 82 В возрасте от 1 до 3 лет спектр причинно значимых аллергенов меняется мало: несколько снижается процент детей, имеющих аллергию к белкам коровьего молока, куриного яйца и увеличивается число детей, имеющих аллергию к злакам. С увеличением возраста процент детей, имеющих аллергию к пищевым антигенам, постепенно уменьшается. У 25% детей пищевая гиперчувствительность исчезает в течение первого года после исключения аллергенов из питания, еще у 10% – в течение второго года жизни. В большинстве случаев дети «перерастают» аллергию на белки куриного яйца, молока, злаков и сои. У части детей пищевая аллергия сохраняется в старшем возрасте, чаще на рыбу и орехи, и продолжает играть существенную роль во взрослом периоде жизни. Наиболее информативным обследованием при подозрении на наличие аллергенности пищевого продукта являются элиминационно-провокационные тесты, менее показательны кожные пробы и определение специфического IgE. При назначении лечебной диеты не следует слишком расширять список «запрещенных» продуктов. Следует помнить, что около 90% всех больных реагируют только на один или два пищевых аллергена. Ингаляционные аллергены В возникновении и развитии атопического дерматита ингаляционные аллергены приобретают основное значение у детей в возрасте от 3 лет и старше. При наследственной предрасположенности к аллергическим заболеваниям по обеим линиям родословной, гиперчувствительность к ингаляционным аллергенам может появляться в возрасте до 2-х лет. Наибольшее значение имеют пыльцевые аллергены, плесневые грибы, клещи домашней пыли, аллергены тараканов и, вероятно, перхоть животных. Аллергологические тесты на антигены клещей домашней пыли часто бывают положительными уже в раннем возрасте, но, как правило, клинические проявления этой гиперчувствительности отсутствуют. Клинически не значимой она обычно остается до достижения возраста 3–5 лет, а затем может стать ведущей и определять течение и тяжесть АтД. Подтверждает роль пыльцевых, плесневых, эпидермальных и клещевых аллергенов эффект элиминации – уменьшение выраженности или исчезновение симптомов дерматита при устранении воздействия аллергена. Аэроаллергены являются причинно значимыми не у всех детей с АтД, поэтому нельзя всем больным давать шаблонные рекомендации по удалению животных из дома, где проживает ребенок, проведению дорогостоящих и требующих больших затрат времени и сил мероприятий по ограничению воздействия аллергенов плесневых грибов, пылевых клещей, тараканов. Это показано только детям с АтД, для которых значимость аэроаллергенов в генезе этого заболевания, безусловно, доказана. Более того, доказано, что дети, в раннем возрасте контактирующие с животными, реже сенсибилизируются аллергенами к 83 их перхоти. Роль инфекции Колонии Staphylococcus aureus выявляются на коже у 90% больных с АтД (у 5% здоровых), IgE-антитела к дрожжеподобным грибам Pityrosporum ovale определяются более чем у 60% пациентов. Следует отметить, что эти микроорганизмы определяются в повышенном количестве как на пораженных, так и на непораженных участках кожи больных АтД. Бактериальная и грибковая инфекции добавляют к аллергическому воспалению воспаление инфекционное, а также модифицируют аллергическое воспаление. Токсины стафилококка выступают в качестве суперантигенов. Значимая роль бактериальной и грибковой инфекции при АтД в ряде случаев обуславливает необходимость включения в терапию антибактериальных и противогрибковых средств. Основные неаллергенные триггеры атонического дерматита Следует помнить, что обострение АтД могут спровоцировать факторы, не являющиеся причинно значимыми аллергенами, например химические раздражающие вещества: средства для стирки, мыла, химические вещества для уборки помещений, лосьоны с отдушкой, а также пища, оказывающая раздражающий эффект (острая, кислая). Триггерами АтД являются физические раздражающие факторы, такие как расчесывание, воздействие пота, контакт пораженных участков кожи с синтетической одеждой. Важную роль играют климатические особенности: обострение заболевания чаще наблюдается зимой, однако жаркая погода и высокая влажность также нередко служат причиной обострения. Повышают риск обострения АтД острые инфекционные заболевания и обострения хронической патологии, психосоциальный и эмоциональный стрессы, нарушение сна. Патогенез В основе патогенеза, вероятно, лежит описанное ранее хроническое аллергическое воспаление, однако его развитие имеет некоторые особенности (рисунок 17). На поверхности клеток Лангерганса имеются высокоафинные рецепторы для IgE (FcεR1), которые связывают специфические IgE. При проникновении в эпидермис (из крови или через повреждѐнный роговой слой эпидермиса) аллерген связывается с IgE на поверхности клеток Лангенгарса, это вызывает активацию клеток, комплекс интернируется и дефрагментируется. Активированные клетки Лангерганса мигрируют из кожи в региональный лимфатический узел, где презентируют антиген в составе молекул HLA-DR T-лимфоцитам-хелперам. 84 Наивные лимфоциты Th0 дифференцируются в направлении популяции Th2лимфоцитов, специфически распознающих эти аллергены. Кроме того, циркулирующие IgE образуют с аллергенами комплексы, которые фиксируются на рецепторах FcεR2, имеющихся на моноцитах, тканевых макрофагах, кератиноцитах и клетках Лангерганса в эпидермисе или дендритных клетках в дерме и активируют их. Норма Острая реакция Аллерген Расчесывание Хронический процесс Микробные токсины Эозинофилы Макрофаги Рисунок 17. Патогенез атопического дерматита Th2-лимфоциты синтезируют IL-4, IL-5 и IL-13. Эти цитокины активируют Влимфоциты и способствуют продукции антител класса IgE, что хорошо объясняет одно из важных проявлений АтД – высокое, часто 100-крато превышающее нормальные значения увеличение содержания IgE в сыворотке. У 80% больных АтД значительно повышен уровень IgE и число эозинофилов в крови. Однако уровень IgE обычно не отражает тяжести заболевания. Контакт с аллергеном, выявленным с помощью кожных проб или путем определения специфического IgE, не всегда вызывает немедленное обострение заболевания. Это обусловлено тем, что сенсибилизация тучных клеток не играет большой роли в патогенезе АтД, но, вероятно, избыточная продукция гистамина базофилами и тучными клетками служит основной причиной появления зуда и 85 повышенной чувствительности кожи к раздражителям. В свою очередь при расчесах повышается риск «втирания» аллергена в глубокие слои эпидермиса. В первую фазу АтД высыпания зависят главным образом от Th2-лимфоцитов. При контакте с аллергеном в течение первых 24 часов в очаге поражения в коже превалируют Th2-лимфоциты, секретирующие IL-4 и IL-5. IL-5 является хемотаксическим фактором для эозинофилов, вследствие чего на второй день после действия аллергена эти клетки скапливаются в коже. IL-12, продуцируемый эозинофилами, ответственен за активацию Th1-лимфоцитов. Вследствие этой активации наблюдается постепенный рост концентрации IFN-, IL-2 и TNF-. Уже через 2 дня в месте в месте введения аллергена доминируют активированные Th1лимфоциты, результатом чего является миграция из сосудистого русла макрофагов и нейтрофилов и инфильтрация ими пораженного участка. Таким образом, Th1-лимфоциты играют важную роль в поддержании хронического воспаления в коже. При хроническом течении процесса отмечается нарушение структуры коллагеновых волокон в поверхностных слоях дермы и разрастание нервных окончаний (активированные кератиноциты выделяют ряд цитокинов, в том числе фактор роста нервов). Для АтД характерно нарушение регуляции тонуса сосудов кожи – проявляется стойким белым дермографизмом. В норме после механического раздражения кожа немедленно краснеет, а затем постепенно бледнеет. При АтД покраснение кожи через 15–30 секунд сменяется бледностью (по-видимому, в результате спазма сосудов), которая сохраняется в течение 1–3 мин. Повышенное содержание в коже IL-4 подавляет активность Th1-лимфоцитов, в результате чего местная защита против бактерий, вирусов и грибов нарушается, поэтому у больных с АД инфицирование кожи часто выявляется, даже вне обострения заболевания. Особую роль в поддержании воспаления играет стафилококк (и некоторые другие инфекции). Суперантигены стафилококка вызывают поликлональную активацию В-лимфоцитов, в том числе В-лимфоцитов способных к выработке специфических антител класса Е (рисунок 18). Кроме того, токсины стафилококка нарушают взаимодействие ГКС с рецепторами и делают больных нечувствительными к лечению кортикостероидами. Одним из факторов, способствующих возникновению АтД, является врожденное нарушение синтеза фермента дельта-6-десатуразы. В результате недостатка этого энзима в коже снижен уровень церамидов – производных линолиевой кислоты. Нарушения синтеза липидов приводит к недостатку нейтрального увлажняющего фактора – NMF (neutral moisturizing factor). Сухость кожи является одним из малых критериев АтД. Повреждение эпидермального барьера облегчают проникновение аллергенов с поверхности кожи вглубь к клеткам Лангерганса и эозинофилам. 86 Суперантигены стафилококков Активированные кератиноциты Эпидермис КЛ Эозинофилы Тучные клетки Макрофаги Лимфоузел Дерма Эндотелий сосудов Рисунок 18. Механизм усиления аллергических проявлений суперантигенами стафилококка. Диагностические критерии и классификация атопического дерматита: АтД – распространенное хроническое аллергическое лихенифицирующее воспаление кожи. При постановке диагноза атопический дерматит удобно пользоваться следующими критериями: Обязательный признак – наличие зуда – должен сочетаться хотя бы с тремя любыми признаками из приведенных ниже четырех: наличие дерматита (или дерматит в анамнезе) в области сгибательной поверхности конечностей (на локтевых и подколенных сгибах, передней поверхности лодыжек), наличие у ближайших родственников АтД, бронхиальной астмы или аллергического ринита, распространенная сухость кожи, начало дерматита до двухлетнего возраста. «Чувствительность» диагностики, базирующейся на этих критериях, составляет 85%, «специфичность» – 96%. Это означает, что правильный диагноз АтД будет выставлен 85 больным из 100, и только в 4% случаев может иметь место гипердиагностика. До настоящего времени в литературе, особенно зарубежной, атопический дерматит (заболевание, отвечающее указанным выше критериям) иногда 87 называют нейродермитом, нейродерматитом, детской экземой, пруригоэкземой, почесухой Бенье, диатезным пруриго, пруриго Бешнера, эндогенной экземой экссудативным экзематоидом, астмой-экземой и т.д. В 2001 г. комиссия по номенклатуре EAACI разработала новую классификацию (рисунок 19) и предложила использовать диагноз «синдром атопической экземы/дерматита» (AEDS, в русской транскрипции САЭД) для описания того, что в настоящее время характеризуют термином «атопическая экзема/дерматит», поскольку понятие «атопический» имеет значение, отличное от атопии, как она определена EAACI (см. раздел «Основные понятия»). Синдром атопической экземы/дерматита (САЭД) Аллергический САЭД Неаллергический САЭД IgE-опосредованный САЭД Не IgE-опосредованный САЭД Рисунок 19. Классификация АтД, предложенная EAACI (2001) В 2004 году был принят согласительный документ Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России (АДАИР), в котором рекомендовалось пользоваться термином «атопический дерматит», как предлагается и в МКБ-10. Примечание: термины ―дерматит‖ и ―экзема‖ используются в данном блоке как взаимозаменяемые синонимы. L20 Атопический дерматит. L20.0 Почесуха Бенье. L20.8 Другие атопические дерматиты. Экзема: сгибательная НКДР детская (острая) (хроническая) эндогенная (аллергическая) Нейродермит: атопический (локализованный) диффузный L20.9 Атопический дерматит неуточненный. 88 Клиническая картина АтД – хроническое заболевание, характеризующееся чередованием обострений и ремиссий. При обострении обычно сначала появляется эритема, затем отек и мокнутие. Для хронической стадии АтД характерны лихенизация, шелушение и гиперпигментация. У 60% детей с АтД первые проявления заболевания возникают в грудном возрасте, у 70–80% – в возрасте менее 2 лет, у 80–90% – в течение первых 5 лет и только у 10–17% – после 6 лет. Примерно у 40–60% детей проявления АтД разрешаются к пубертатному периоду. От возраста пациента, в котором началось заболевание, зависят клинические проявления, течение и прогноз заболевания. В зависимости от возраста выделяют следующие клинические формы АтД: младенческая (2-3 месяца–3 года), детская (3 года–12 лет), подростковая (12–18 лет) и форма взрослых. У детей в возрасте менее 3 лет сыпь, как правило, локализуется на лице (чаще на щеках), волосистой части головы, шее, разгибательной поверхности конечностей, реже на верхней части туловища. Промежность и ягодицы обычно не поражаются. В возрасте от 3 до 12 лет сыпь обычно характеризуется выраженной лихенизацией и незначительной экссудацией, чаще всего локализуется на сгибательной поверхности конечностей, особенно в локтевых и подколенных ямках, на шее, в области лучезапястных и голеностопных суставов. После 12 лет поражение чаще всего локализуется на сгибательной поверхности рук и ног, характерна выраженная лихенизация. На лице сыпь локализуется вокруг глаз и рта. Наибольшее беспокойство причиняет поражение кистей. Если начавшееся в детстве заболевание сохраняется во взрослом возрасте, оно обычно не излечивается. Для АтД характерны: повышенная сухость кожи, линии Денни – складки под нижними веками, тѐмные круги под глазами, глубокие складки на ладонях и подошвах, гипопигментированные, шелушащиеся бляшки неправильной формы на щеках, верхней части туловища, руках и ногах (проявление легкой формы заболевания), фолликулярный кератоз – закупорка волосяных фолликулов слущенным эпидермисом; обычно локализуется на разгибательной поверхности плеч и бедер, у детей – на щеках. 89 Для АтД не характерно: появление в возрасте менее 6 недель или старше 5 лет, исключительное поражение кожи в области промежности. Методы специфической диагностики Общий анализ крови. Наиболее частая находка – эозинофилия, косвенно позволяет судить о тяжести заболевания. Нейтрофильный лейкоцитоз и повышение СОЭ свидетельствуют о присоединении инфекции. Уровень общего IgE в сыворотке. Определяется повышение у 80% больных АтД, особенно при сопутствующих атопических заболеваниях дыхательных путей. Выявление причинно-значимого аллергена (аллергенов) Для установления причинной роли того или иного аллергена (или группы аллергенов) в развитии АтД применяют кожные пробы, проводимые вне обострения кожного процесса методом скарификации или prick-теста. Этот метод диагностики in vivo достаточно высокочувствителен и специфичен. Кожные пробы положительны у большинства больных АтД, однако у детей в возрасте до 3–5 лет целесообразность их выполнения сомнительна. В этом возрасте при подозрении на пищевую аллергию более обоснованы элиминационные и провокационные пробы. При обострении кожного процесса, а также при тяжелом и/или непрерывно рецидивирующем течении АД используют специальные лабораторные методы диагностики (РАСТ), позволяющие определить содержание в сыворотке крови аллерген-специфических lgE-антител. По чувствительности этот метод сопоставим с кожными пробами. Следует помнить, что при IgE-опосредованных атопических дерматитах, специфические IgE-антитела часто составляют всего несколько процентов от общего IgE (для сравнения, при аллергическом рините обычно 5060%), поэтому, если уровень общего IgE мало отличается от нормы – определение специфических IgE, как правило, бесполезно. Заключение о причинной значимости того или иного аллергена может быть сделано только при наличие манифестной клинической реакции на него и основывается на: данных анамнеза с информацией об убедительной связи между контактом больного с тем или иным аллергеном и развитием аллергической реакции; элиминационно-провокационной диете (при пищевой аллергии); различных (по методике проведения) провокационных тестах с аллергенами (эндоназальных, конъюнктивальных и др.). Особенности сбора аллергологического анализа см. на стр. 34 в разделе «диагностика» бронхиальной астмы. Элиминационно-провокационный тест (диета) особенно показан детям первых лет жизни. При его проведении следует сначала на 5-7 дней полностью исключить предполагаемый аллерген из диеты ребенка, а затем накормить этим аллергеном в 90 количестве, примерно равном объему обычного суточного потребления ребенком этого продукта. Как правило, за неделю диеты положительные сдвиги не наблюдаются, но после провокации причинно-значимым аллергеном отмечается ухудшение со стороны кожных проявлений АтД. Эндоназальных, конъюнктивальных и др провокационные тесты с аллергенами проводятся только аллергологами, у детей их применение жестко регламентировано, так как существует опасность развития системных реакций. Перед началом применения новых для данного больного косметических или топических лечебных средств для оценки чувствительности кожи к ним можно использовать аппликационные пробы. Средство местной терапии наносят на ограниченный участок здоровой кожи в области предплечья; реакция учитывается через 15-20 минут и через сутки. Лишь в случае отрицательной реакции (отсутствие гиперемии, зуда, отека, высыпаний) можно наносить местное средство на очаги поражения. Определение на коже микрофлоры и ее чувствительности к антибиотикам. Показано при наличии клинико-лабораторных проявлений инфекции: повышение температуры тела, увеличение периферических лимфатических узлов, распространенное поражение кожи с участками мокнутия, пиодермия, нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом формулы крови влево, повышенное СОЭ, а также в том случае, если не достигается должный эффект при назначении ГКС. Лечение В согласительном документе АДАИР была изложена современная стратегия терапии атопического дерматита, базирующаяся на следующих принципах: Устранение причинных факторов, вызывающих обострение. Лечебно-косметический уход за кожей. Наружная противовоспалительная терапия. Симптомотические и профилактические средства. Устранение причинных факторов При подозрении на наличие у больного пищевой аллергии общая рекомендация – не запрещать никакие продукты питания без убедительного обоснования! В возрасте старше 5 лет диета эффективна менее чем у 20% больных. Однако если причинная значимость пищевого аллергена подтверждена в ходе провокационно-элиминационной пробы, следует: 1. Полностью исключить аллерген из рациона. 2. Соблюдать строгую диету не менее одного года. 3. Через год провести повторную провокационную пробу и в случае отрицательного результата ввести бывший аллергенный продукт в рацион питания. В случае положительного результата вернуться к пункту 1. 91 Наиболее эффективна и поэтому актуальна элиминационная диета у детей раннего возраста. При проведении ее у грудных детей следует придерживаться следующих правил: Естественное вскармливание не менее 6 месяцев. Подозрение на непереносимость молока матери должно быть доказано. Вопрос о наличии непереносимости компонентов питания матери также необходимо доказать (элиминационно-провокационный тест проводится у матери). Не доказано, что необоснованные ограничения в рационе матери улучшают состояние ребенка с АтД. Не вводить прикормы раньше 6 месяцев. Не вводить коровье молоко до 1 года, яйца и рыбу до 1,5 лет, орехи до 3 лет. При недостатке грудного молока необходимо использовать адаптированные смеси. При отсутствии аллергии к белкам коровьего молока следует использовать смеси на основе частично или высоко гидролизированного белка (доля белков с молекулярной массой <1,5 кД свыше 85%). Если непереносимость молока подтверждена, можно попробовать кормить смесями на основе высоко гидролизированного белка или сои (помнить, что по аллергенности соя следует сразу за белком коровьего молока). В ряде случаев положительный эффект достигается при назначении смесей на основе козьего молока. При их непереносимости и в особо тяжелых случаях – пробовать смеси на основе аминокислот (Neocate, Vivonex). Большое значение имеет устранение неаллергенных провоцирующих факторов (триггеров): Поддерживать комфортную температуру и влажность в помещении. Не пользоваться одеждой из синтетических и грубоволокнистых тканей. Использовать жидкие стиральные средства без отбеливателя, двойное полоскание. Избегать видов спорта, сопряженные с повышенной физической активностью, так как это способствует усилению потоотделения. Лечебно-косметический уход за кожей Кожа больных АтД характеризуется повышенной сухостью и чувствительностью к раздражающим факторам, что связано с дефектом защитного липидного слоя кожи. Для коррекции нарушенного состояния липидного состава, за кожей необходим постоянный уход, как в периоды обострения, так и в период ремиссии заболевания. Уход за кожей больных АтД включает адекватное, индивидуальное для каждого пациента, сочетание гидратации кожи с использованием наружных косметических и лечебно-косметических средств. Целесообразно применение средств, сочетающих в себе увлажняющие и смягчающие компоненты, 92 содержащие естественные липиды (церамиды, ненасыщенные жирные кислоты, холестерол). В острую и подострую фазу дерматита при наличии мокнутия кожи показано применение влажно-высыхающих повязок, примочек, орошение термальной водой, использование кремов и мазей в этой фазе АтД не показано, так как их применение может спровоцировать мокнутие. Пораженные участки кожи следует своевременно очищать от гноя, корок, чешуек, при этом производить это нужно крайне аккуратно, тампонами с дезинфицирующими растворами, избегая травматизации кожи. Купание детей в эту фазу дерматита не противопоказано, если соблюдаются все правила купания. Если купание по каким-то причинам невозможно, в острой фазе дерматита можно применять очистку кожи специальными мицелловыми растворами (Далианж, Сенсибио), а во многих случаях очистка мицелловыми растворами даже более предпочтительна, чем купание. В острую и подострую фазу дерматита без мокнутия кожи рекомендуется ежедневное купание с последующим использованием кремов с ненасыщенной текстурой. При уходе за кожей предпочтение отдается орошениям термальной водой, использованию эмульсий предпочитаются специальное мыло, гель, мусс. В хронической фазе АтД основным является применение достаточного количества увлажняющих и главным образом смягчающих средств. Обязательным является нанесение увлажняющих/смягчающих средств после купания. Больным, имеющим выраженную сухость кожи, можно рекомендовать неоднократную ванну (душ) в течение дня для усиления гидратации кожи с последующим нанесением на нее увлажняющих/смягчающих средств. Наружная противовоспалительная терапия При ведении больного АтД, следует помнить, что эффективность лечения во многом связана с лекарственной формой используемых препаратов. Выбор конкретной формы лекарственного средства зависит в первую очередь от характера местного воспалительного процесса (таблица 7). В настоящее время для лечения АтД чаще всего используют следующие пять групп противовоспалительных препаратов: 1. Традиционные средства комбинированного действия. При лечении хронической и подострой стадии АтД могут применяться препараты серы, дегтя, нафталанской нефти, окиси цинка, салициловой кислоты, дерматола, ихтиола (таблица 8). Если положительный эффект не достигается в течение 5–7 дней, необходимо менять препарат. 2. Препараты на основе активированного цинка (Скин-кап). Выпускается в форме аэрозоля и крема, оказывает противовоспалительное действие, подавляет пролиферацию эпителиальных клеток, обладает противомикробной активностью. Назначаются детям с возраста 1 года. Применяется 2 раза в сутки. Курс лечения – до 1 месяца. 93 Таблица 7. Применение лекарственных форм в зависимости от остроты и характера поражения кожного покрова Характер воспалительного процесса Лекарственная форма примочки, аэрозоли, влажноОстрое воспаление с мокнутием высыхающие повязки примочки, водные болтушки, кремы, Острое воспаление без мокнутия присыпки, пасты, аэрозоли Подострое воспаление кремы, пасты, присыпки, мази Хроническое неспецифическое воспаление мази, согревающие компрессы Выраженная инфильтрация и мази, кремы (с кератолитическими лихенификация в очагах средствами) мази, кремы (с биологическими Стадия реконвалесценции добавками и витаминами) Таблица 8. Традиционные наружные средства, применяемые у детей, страдающих атопическим дерматитом Название Форма Действие Показания препарата выпуска Эпителизирующее, Актовегин Желе Период ремиссии улучшающее кровообращение Противовоспалительное, АСД III Крем, мазь редуцирующее, Острая и подострая стадия фракция противогрибковое Эпителизирующее, Гепарин Мазь Период ремиссии улучшающее кровообращение Противовоспалительное, Дерматол Крем, мазь Вторичное инфицирование бактерицидное Мазь, 10% Противовоспалительное, Ихтиол водный бактерицидное, Вторичное инфицирование раствор обезболивающее Противовоспалительное, Левомиколь Мазь бактерицидное, Вторичное инфицирование рассасывающее, репаративное Острая и подострая стадия (неполная ремиссия), очаги Противовоспалительное, Нафталан Крем, мазь лихенификации, редуцирующее резидуальные явления после инфицирования Паста, мазь, Острая стадия после Вяжущее, подсушивающее, Окись цинка болтушка, мокнутия, опрелости, дезинфицирующее масло потница Рассасывающее, трофическое, Солкосерил Гель, желе Период ремиссии эпителизирующее 3. Ингибитор кальциневрина Пимекролимус (крем Элидел). Предназначен исключительно для лечения АтД. Показанием к назначению 94 является начавшееся обострение при легкой и средней степени тяжести заболевания. Не применяется для лечения больных, имеющих тяжелые формы АтД, и не применяется при тяжелом обострении АтД. Препарат разрешен к применению у детей с 3-месячного возраста. Используется в единой лекарственной форме и концентрации – в виде 1% крема. Наносится на пораженную кожу 2 раза в день. Можно наносить на все пораженные участки кожи, включая кожу лица, складок, шеи, кожу гениталий даже у маленьких детей при условии неповрежденной поверхности кожных покровов (не существует ограничений по площади его нанесения). При необходимости можно применять достаточно длительно до полной ликвидации обострения и закрепления эффекта (до 12 месяцев). Элидел необходимо сочетать с увлажняющими/смягчающими средствами. Увлажняющие/смягчающие средства можно применять сразу после нанесения препарата на кожу. После купания смягчающие средства следует применять перед нанесением крема Элидел. Эффективность применения крема Элидел следует оценивать в течение 5-7 дней. При отсутствии эффекта в этот период – выбрать другой наружный противовоспалительный препарат. 4. Топические ГКС Наиболее эффективными препаратами для лечения АтД являются топические ГКС. В настоящее время выпускается большое количество самых разнообразных препаратов этой группы (см. приложение 5.1), но, следуя рекомендациям АДАИР, наиболее предпочтительными для использования при АтД являются адвантан, афлодерм, локоид и элоком (таблица 9). Таблица 9. Топические ГКС, рекомендованные к применению АДАИР Лекарственные С какого возраста Частота Препарат формы можно применять использования Адвантан Эмульсия, крем, мазь с 6 мес. 1 раз в сутки Афлодерм Крем, мазь с 6 мес. 1–3 раза в сутки Локоид Мазь с 6 мес. 1–3 раза в сутки Элоком Лосьон, крем, мазь с 2-х лет 1 раз в сутки Примечание: в возрасте до 6 мес. можно применять 1% мазь гидрокортизона ацетата К примеру, рекомендуемый АДАИР препарат адвантан, в отличие от «галогенизированных» препаратов: активен только в очаге воспаления; за счет высокой липофильности создает депо в эпидермисе – достаточно нанесения 1 раз в сутки мало всасывается в кровоток даже через поврежденную кожу, практически не оказывает системного действия благодаря малой свободной фракции в крови и быстрой инактивации в печени, можно наносить на любые участки тела и использовать на любой стадии 95 заболевания. Лечение адвантаном при одинаковой эффективности существенно реже приводит к развитию местных и системных осложнений, чем при использовании «галогенизированных» ГКС. Кроме того, при его использовании нет необходимости в дополнительном применении средств ухода за кожей. Рациональное и своевременное использование наружных ГКС в значительной степени повышает эффективность лечения АтД и является «переломным» моментом в купировании кожных проявлений аллергии. Основными показаниями для применения топических ГКС являются: резистентность к лечению традиционными наружными средствами детей со среднетяжелым, тяжелым и/или непрерывно рецидивирующим течением АтД; ухудшение и/или обострение патологического кожного процесса при назначении средств с резким специфическим запахом (деготь, нафталан, АСДIII-фракция, ихтиол). Современные технологии применения топических ГКС Ступенчатое лечение (рисунок 20). Нанесение топического ГКС поочередно на различные участки поражения (в виде аппликаций). Методика целесообразна для длительного использования ГКС или при большой площади поражения. Передняя поверхность тела 1 Аппликация Задняя поверхность тела 3 Аппликация 2 Аппликация 4 Аппликация Условные обозначения Индеферентная мазь (крем) Топический ГКС Рисунок 20. Схема проведения ступенчатой терапии топическими ГКС Тандем-терапия. Имеется два варианта этого вида лечения: для ГКС, применяемых более 1 раза в сутки: утром – ГКС, вечером – 96 индифферентная мазь; для современных ГКС, применяемых 1 раз в сутки (адвантан, элоком и др.) – чередование через день с индифферентными мазями. Методика целесообразна при большой площади поражения. Штриховой метод. Нанесение ГКС штриховым методом целесообразно для использования у маленьких детей при большой площади поражения. Метод нисходящей терапии ГКС (рисунок 21). Начинать терапию с сильных ГКС (до 7 дней), после достижения терапевтического эффекта: понижать концентрацию ГКС (метод разведения), смешивая его с индифферентной основой в соотношении 1:1, 1:2, 1:3 и т.д., понижать силу лечебного воздействия, переходя на ГКС с меньшей степенью активности. A. Метод разведения используемых ГКС Индифферентные крем или мазь ГКС высокой активности Индифферентные крем или мазь Индифферентные крем или мазь ГКС ГКС 7-14 дней (до 3-4 недель по усмотрению врача) До 7 дней Б. Метод перехода на ГКС с меньшей степенью активности ГКС высокой активности ГКС умеренной или слабой активности (гидрокортизон, преднизолон) До 7 дней 7-14 дней Индифферентные крем или мазь Условные обозначения Топический ГКС Индифферентная мазь или крем Рисунок 21. Схема проведения нисходящей терапии топическими ГКС 5. Противомикробные и антисептические средства: Назначаются при наличии инфицирования. При негенерализованной форме (отсутствуют признаки системного воспалительного ответа): в острой стадии в течение 1–2 дней применяются фукорцин, метиленовый синий, бриллиантовый зеленый, бетадин; затем переходят на банеомицин, гентамициновую мазь, гарамицин, эритромициновые и линкомициновые 1–3% мази и пасты; Эффективнее использовать комплексные препараты: 97 Пимафукорт (гидрокортизон+неомицин+натамицин) применяется с 12 месяцев. Акридерм (тридерм) (бетаметазон+гентамицин+клотримазол). При наличии выраженных признаков инфекции применяются системные антибиотики. Если не выполнен анализ на чувствительность флоры к антибиотикам, обычно используют диклоксациллин, клоксациллин, амоксициллин-клавуланат и цефалоспорины. Симптоматические и профилактические средства Борьба с зудом. Следует избегать раздражения кожи и эмоционального перенапряжения. Для устранения зуда применяются H1-блокаторы. У детей до 6 месяцев возможно использование только препаратов первого поколения, с 6 месяцев – некоторых препаратов второго и третьего поколений (список препаратов и дозы см. в приложении 5.6). Можно сочетать эти препараты с транквилизаторами (реланиум). Использование кишечной флоры. Системное назначение Lactobacillus детям раннего возраста, по данным американских педиатров, в два раза уменьшает частоту возникновения АтД у детей группы риска. Иммунотерапия аллергенами неэффективна у большинства больных. Еѐ проводят лишь в тех случаях, когда результаты кожного тестирования и определения специфического IgE совпадают с клиническими данными и результатами провокационной пробы. Возможен положительный эффект при сочетании АтД с атопическими заболеваниями дыхательных путей. Светолечение. У некоторых больных АтД эффективно коротковолновое ультрафиолетовое облучение (подавляет активность дендритных клеток). Препараты кромоглициевой кислоты не противопоказаны при АтД, но эффект от их применения сомнительный. Может быть эффективным применение при сочетании АтД с бронхиальной астмой. Иммуномодуляторы (полиоксидоний и др.) эффективны при наличии признаков вторичного иммунодефицита. Психотерапия Заболевание атопическим дерматитом приводит к значительному снижению качества жизни, как у больного, так и у его родственников. Психологические проблемы, возникающие в семье, создают и поддерживают ситуацию хронического стресса, что в свою очередь усугубляет проявление болезни и снижает эффективность медикаментозного лечения. Поэтому профессиональная психологическая помощь – важный метод лечения больных АтД. Вторичная профилактика. Установлено, что в группе детей с АтД и высоким риском развития 98 бронхиальной астмы, пациенты, получавшие кетотифен (12 месяцев) или зиртек (18 месяцев) в 2 раза реже заболевали бронхиальной астмой. Атопический марш При наблюдении за большой группой людей, имевших наследственную отягощенность в плане аллергии с периода новорожденности до 22 лет, было установлено, что в раннем возрасте проявления атопии имели 25–30% детей из этого контингента, а пик общей заболеваемости АтД пришелся на возраст 1 года. К 22 годам частота этого заболевания в изучаемой группе составила примерно 5%. Бронхиальная астма в возрасте 1 года была выявлена только у 5% обследованных, но к 12 годам общая заболеваемость БА составляла уже 20%. Аллергический ринит в 1 год был диагностирован у 3% детей, а к 22 годам его частота равнялась 15% (рисунок 22). Рисунок 22. Атопический марш. Таким образом, контингент больных с аллергией не меняется, с возрастом происходит только изменение форм заболевания. Риск возникновения респираторных аллергозов у больных с АтД повышают: высокая степень тяжести АтД, ранняя пищевая сенсибилизация, сенсибилизация аэроаллергенами в возрасте до 2х лет. 99 Контактный дерматит Контактный дерматит может быть обусловлен как иммунными, так и неиммунными механизмами (простой контактный дерматит встречается гораздо чаще, чем аллергический). Контактный дерматит составляет 10% всех кожных болезней и более 90% профессиональных болезней кожи. Классификация МКБ-10 L23 L23.0 Аллергический контактный дерматит. Аллергический контактный дерматит, вызванный металлами Хромом, Никелем L23.1 L23.2 L23.3 L23.4 L23.5 Аллергический контактный дерматит, вызванный клейкими веществами. Аллергический контактный дерматит, вызванный косметическими средствами. Аллергический контактный дерматит, вызванный лекарственными средствами при их контакте с кожей. Аллергический контактный дерматит, вызванный красителями. Аллергический контактный дерматит, вызванный другими химическими веществами. Цементом, Инсектицидами, Пластиком, Резиной L23.6 L23.7 L23.8 L23.9 L24 Аллергический контактный дерматит, вызванный пищевыми продуктами при их контакте с кожей. Аллергический контактный дерматит, вызванный растениями, кроме пищевых Аллергический контактный дерматит, вызванный другими веществами. Аллергический контактный дерматит, причина не уточнена. Простой раздражительный [irritant] контактный дерматит. Термин контактный дерматит описывает реакции гиперчувствительности кожи, случающиеся в определенных обстоятельствах после близкого контакта с низкомолекулярными химическими соединениями или ирритантами. Когда эти реакции запускаются иммунологическими механизмами, преимущественно клеточными (Th1), следует использовать термин аллергическая контактная экзема/дерматит. Когда иммунные механизмы не вовлекаются, лучшим термином служит ирритантный/раздражительный контактный дерматит. Простой ирритантный контактный дерматит обусловлен прямым повреждением эпидермиса (например, кислотами или щелочами). Из поврежденных клеток высвобождаются медиаторы воспаления и факторы хемотаксиса, вызывающие расширение сосудов (эритема), выход жидкости в дерму и эпидермис (отек и волдырь) и клеточную инфильтрацию. В пораженном 100 участке сначала выявляется лимфоцитарная, затем – нейтрофильная инфильтрация. Наблюдается внеклеточный и внутриклеточный отек эпидермиса. Аллергический контактный дерматит (не IgE-опосредованный) чаще всего вызывается низкомолекулярными веществами с массой меньше 5 кД (гаптенами), которые способны проникать через неповрежденный роговой слой эпидермиса. Связываясь с тканевыми белками, гаптены образуют полный антиген. Его захватывают и перерабатывают клетки Лангерганса, которые затем мигрируют по лимфатическим сосудам в региональные лимфоузлы, где представляют антиген T-лимфоцитам. В лимфоузлах активированные Tлимфоциты вырабатывают IL-1 и IL-2 и пролиферируют, причем часть их превращается в клетки памяти. Этот процесс длится обычно 10–14 дней. Пролиферировавший клон лимфоцитов постепенно заселяет периферические органы иммунной системы. При повторном контакте с аллергеном происходит активация клеток памяти, и ответ развивается быстрее. На ранних стадиях аллергического контактного дерматита в пораженных участках определяются лимфоцитарные инфильтраты. Лимфоциты проникают сквозь сосочковый слой дермы в эпидермис, что приводит к спонгиозу. Если спонгиоз развивается быстро, межклеточные контакты разрушаются и в шиповатом слое эпидермиса образуются везикулы. При медленном развитии спонгиоза происходит гиперплазия эпидермиса, в верхних его слоях появляются ядросодержащие клетки, которые обнаруживаются в чешуйках, отделяющихся при шелушении. Лимфоцитарная инфильтрация дермы усиливается, в инфильтрате появляются эозинофилы. В подгруппу IgE-опросредованных аллергических контактных дерматитов входит протеиновая контактная экзема/дерматит, являющаяся IgE-зависимой реакцией, которая развивается вследствие резорбции протеинов через поврежденную кожу. Обычно это профессиональное заболевание, возникающее в случаях воздействия сывороточных протеинов рогатого скота на руки мясников или муки на руки пекарей. Клиническая картина аллергического контактного дерматита характеризуется эритемой и отеком и сопровождается образованием везикул и пузырей. При этом заболевании в отличие от простого контактного дерматита поражение часто распространяется и на те участки кожи, которые не контактировали с аллергеном. Более обширное поражение кожи при аллергическом контактном дерматите обусловлено распространением аллергена из зоны непосредственного контакта в отдаленные участки кожи, а также миграцией сенсибилизированных лимфоцитов. Сенсибилизация может развиться спустя месяцы, и даже годы после начала контакта с аллергеном и обычно сохраняется в течение длительного времени. При наличии сенсибилизации проявления дерматита возникают спустя 24–48 ч после контакта с аллергеном и проходят или становится менее выраженным после 101 устранения контакта. Улучшение в выходные дни и во время отпуска свидетельствует о профессиональном характере заболевания. На коже при контактном дерматите наблюдаются эритема, везикулы, пузыри, мокнутие, желтоватые или белые корки, шелушение. При длительном течении заболевания возникает лихенизация. Диагностика. Аппликационные пробы позволяют выявить причину аллергического контактного дерматита. Аппликационные пробы обычно проводят на коже верхней или средней трети спины, иногда на наружной поверхности плеча. Нанесенный на кожу аллерген закрывают водонепроницаемой пленкой, по периметру которой накладывают пластырь, не вызывающий раздражения. Результат аппликационной пробы оценивают через 48 ч, а затем через 72–96 ч после нанесения аллергена на кожу. Лечение. В целом лечебная тактика при контактном дерматите такая же, как и при АтД. ГКС – основа лечения контактного дерматита. Почти всегда требуются сильнодействующие препараты. Менее активные ГКС применяются лишь в легких случаях заболевания. При тяжелом дерматите и поражении более 20% поверхности тела показаны ГКС для приема внутрь. Прогноз. В большинстве случаев все проявления контактного дерматита исчезают или становятся менее выраженными через 1–3 недели после прекращения контакта с вызвавшим его веществом. В редких случаях заболевание переходит в хроническую форму. Профессиональный контактный дерматит становится хроническим более чем в 25% случаев. 102 Общие принципы и перспективы терапии аллергических заболеваний Аллергические расстройства в целом редко бывают фатальными, трагические исключения представляют собой отдельные случаи анафилаксии и иногда бронхиальной астмы, но эти состояния сопровождаются существенным дискомфортом и снижением трудоспособности. В результате требуются эффективные подходы для предотвращения или уменьшения частоты возникновения этих расстройств и подавления клинических проявлений этих болезней. Непременными условиями терапевтических методов являются: эффективность, безопасность, удобство для пациента, приемлемое соответствие цены качеству. Терапевтические подходы должны опираться на понимании, как механизмов действия лекарств, так и патогенеза болезни, однако, наше знание в обеих этих областях весьма неполны. Например, кромогликат натрия и недокромил безопасны и эффективны при лечении некоторых больных БА. Считается, что они являются стабилизаторами тучной клетки и могут предотвращать выброс медиаторов тучных клеток, но не ясно, является ли это основным механизмом этих лекарств при лечении аллергических болезней (например, недокромил действует на другие эффекторные клетки, типа эозинофилов и, очевидно, на нервные окончания). И при этом все же не полностью понято, как эти лекарства препятствуют активации тучной клетки, или почему одним пациентам с астмой эти препараты помогают, а другим – нет. В таблице 10 представлены главные стратегии лечения IgE-ассоциированных аллергических болезней, применяемые в клинической практике в настоящее время или находящиеся на стадии разработки. Изменение предрасположенности к аллергическим заболеваниям Маловероятно, что в обозримом будущем появится общедоступный способ решить эту проблему (например, с помощью генотерапии). С другой стороны, предполагается, что ранняя иммунизация, способствующая выработке иммунного ответа Th1-типа, могла бы уменьшить предрасположенность к Th2- и IgEассоциированным аллергическим заболеваниям. Установлено, что у детей, рожденных матерями, работавшими во время беременности на животноводческих фермах, существенно реже, чем в популяции, возникают аллергические заболевания. Считается, что постоянный контакт беременной с инфекцией способствует повышенной экспрессии у плода (а в последствии у ребенка) TLR 2ого и 4-ого типа. Связывание этих рецепторов с бактериальными гликопротеинами 103 Таблица 10. Стратегии лечения IgE-ассоциированных расстройств Стратегия Примеры Статус Уменьшение Ранняя иммунизация для Теоретический склонности к усиления ответа Th1-типа Th2-ответам Уменьшение Предотвращение поступления Ключевая роль в профилактике воздействия аллергена анафилаксии; эффективно при аллергенов лечении БА и АР, иногда при АтД Уменьшение диетической Может задерживать начало, но не нагрузки аллергенами в предотвращает развитие младенчестве аллергических заболеваний Подавление IgE- Иммунотерапия аллергенами* Эффективна, например, при ответа аллергии к яду насекомых Индукция толерантности TНа стадии клинического испытания клеток пептидами, не (пока скромные результаты) связываемыми IgE Иммунотерапия с измененными Доклиническое изучение аллергенами, которые не распознаются IgE Антитела к IgE, которые не дают На стадии клинического испытания связываться IgE с FcεRI Вакцины против IgE Доклиническое изучение Применение, модуляция, и Испытание IFN-γ при лечении АтД подавление синтеза цитокинов Блок связывания IgE с FcεRI Доклиническое изучение Подавление Кромогликат натрия*, Помогает некоторым пациентам с активности недокромил натрия* БА эффекторных Подавление FcεRI-зависимой Доклиническое изучение клеток активации эффекторной клетки Подавление Ингибиторы 5-липооксигеназы* Обычно эффективны при производства аспириновой БА медиаторов Кортикостероиды * См. текст эффекторными Cyclosporin A, FK506 Эффективность показана у клетками пациентов с БА и АтД Блокада Блокаторы H1-гистаминовых Эффективны при АР, действия рецепторов * конъюнктивите, крапивнице медиаторов на Антагонисты лейкотриеновых Эффективность показана у клетки-мишени рецепторов некоторых пациентов с БА Блокада Моноклональные антитела к Доклиническое изучение молекул адгезии ICAM-1 Подавление Адреналин * Основа лечения анафилаксии реакций со β-адренергические агонисты * Эффективны при БА для снятия стороны бронхоспазма органовКортикостероиды * Эффективны при БА, АР, АтД, др. мишеней Примечание: * – широко используются в настоящее время для лечения аллергии. 104 и липополисахаридами стимулирует NF-, который запускает синтез интерферона. Таким образом, у лиц с повышенной экспрессией TLR постоянно происходящие контакты с инфекцией способствуют подавлению активности Th2 и уменьшают вероятность возникновения аллергических заболеваний. Создание схемы эффективной и безопасной массовой иммунизации, способной существенно снизить риск возникновения или степень выраженности IgE-ассоциированных болезней, могло бы быть важным и практически значимым компонентом стратегии управления этими расстройствами. Однако в тщательном изучении нуждаются этические проблемы, возникающие в связи с тем, что такие манипуляции должны выполнятся на младенцах или маленьких детях. Уменьшение воздействия аллергена Предотвращением попадания аллергена, особенно в младенчестве (например, путем устранения из диеты младенца облигатных аллергенов), может отсрочить развитие реакции на эти аллергены, но долгосрочный эффект от такого подхода сомнительный. Однако, уменьшение воздействия ключевых аллергенов окружающей среды (например, избавление от клещей или тараканов; поиск нового дома для кота и т.д.) может снизить тяжесть болезни, длительность госпитализации и потребность в фармакологических препаратах у пациентов с аллергией. Элиминация аллергена – чрезвычайно важный компонент лечения анафилаксии. К сожалению, при этом подходе возникает множество проблем. Для получения оптимальных результатов пациенты (и их семейства) должны быть хорошо осведомлены, высоко активны и послушны. В случае анафилаксии бывает трудно избежать контакта с аллергеном (например, яд пчел для пасечника), особенно, если он не известен. При пищевой аллергии пациент может употребить блюдо, в котором продукт, вызывающий аллергию «замаскирован» (в тесто кладут молоко, яйца, тертые орехи и т.д.). Использование трансгенной технологии для изменения пищевых продуктов, вероятно, еще больше усложнит использование этого подхода в предотвращении контакта с аллергеном. Подавление или модуляция IgE-ассоциированного ответа При проведении иммунотерапии аллергенами аллерген пациентам вводят многократно в прогрессивно увеличивающихся дозах в течение нескольких лет. Эффективность терапии и уровень аллергенспецифических IgG-антител (главным образом IgG4) зависят от дозы аллергена. В конечном итоге лечение приводит к снижению уровня аллергенспецифического IgE, а в случаях аллергии на пыльцу – к снижению сезонного посталлергенного повышения IgE по сравнению с тем, которое обычно наблюдаются у нелеченых пациентов. Когда-то считалось, что в ответ на введение этиологически значимых 105 аллергенов в организм больных происходит «переключение» и вместо специфических антител класса IgE начинают синтезироваться специфические антитела класса IgG. Индуцированные введением аллергена антитела класса IgG «блокируют» IgE-зависимую активацию тучных клеток и базофилов посредством связывания аллергена прежде, чем он провзаимодействует с IgE, фиксированными на FcεRI эффекторных клеток. Альтернативный вариант: аллергенспецифический IgG, связываясь с FcγRII на поверхности эффекторной клетки, может подавлять аллерген-IgE-зависимую передачу сигналов через FcεRI. Однако, еще не ясно, насколько тучные клетки человека способны экспрессировать FcγRII. Однако не было доказано, что эффективность иммунотерапии определяется ее способностью влиять на уровни IgE или IgG4. Например, некоторые пациенты демонстрируют явное клиническое улучшение от применения ИТА еще до того, как произойдут заметные изменения в уровне аллергенспецифического IgE, а в некоторых случаях даже до существенных изменений в уровне аллергенспецифических подклассов IgG. Позже в многочисленных экспериментальных исследованиях, а также при клинических наблюдениях было установлено, что основную роль в обеспечении толерантности при ИТА играет переключение иммунного ответа с Th2 на Thl-тип. Отмечено дозозависимое действие антигенов: низкие дозы аллергенов и аллергоидов вызывают развитие преимущественно Тh2-типа ответа; максимально высокие дозы природных аллергенов и аллергоидов, напротив, приводят к активации экспрессии IL-12 и развитию Thl-типа иммунного ответа с повышенным синтезом INF-γ как у здоровых лиц, так и у больных, сенсибилизированных к пыльце луговых трав. Параллельно происходит уменьшение индуцированной аллергеном продукции IL-4, сокращение числа тучных клеток и уменьшение миграции эозинофилов и CD4+ T-клеток в слизистые. Несмотря на отсутствие полного понимания механизма действия, в ряде случаев иммунотерапия высоко эффективна и безопасна. Установлено, что у больных с аллергией на пчелиный яд при ИТА фосфолипазой А2 пчелиного яда в случае успеха примерно через 2 месяца после начала проведения иммунотерапии развивается состояние анергии Тh2-клеток, вероятно, связанное с изменениями в TcR-сигнальном пути, что проявляется снижением антиген-специфичной пролиферативной активности Т-клеток и выраженным повышением синтеза IL-10. И если у пациентов с анафилактическими реакциями на компоненты яда насекомого в анамнезе, риск развития повторного эпизода анафилаксии на укус составляет приблизительно от 50% до 60%, то после иммунотерапии риск становится менее 5%. В настоящее время в качестве антигенного материала при проведении ИТА широко используются стандартизированные экстракты природных аллергенов с известной концентрацией, антигенной активностью и иммуногенными свойствами. На разных стадиях клинических испытаний находятся методы ИТА с 106 использованием рекомбинантных аллергенов, антигенных пептидов, аллергоидов, ДНК-вакцин, адъювантов. Рекомбинантные аллергены производятся с помощью рекомбинантных ДНК-технологий в гетерологичных клетках (чаще бактериальных). Такой генноинженерный метод позволяет создавать также производные рекомбинантных аллергенов со значительно сниженными аллергенными свойствами, но с сохраненными свойствами иммуногенности. Благодаря этому их можно использовать в достаточно больших дозах с минимальным риском развития системных эффектов. Антигенные (иммунные) пептиды –короткие линейные последовательности аминокислот – эпитопы аллергенов. Такие пептиды способны к индивидуальной презентации с помощью молекул МНС II класса антигенпрезентирующими клетками, они узнаются специфическими Т-клетками, но не связываются с аллергенспецифичными IgE-антителами, вследствие чего они не способны вызывать развитие аллергических реакций. Однако при этом пептиды сохраняют свойства полного аллергена по способности изменять функциональную активность Т-лимфоцитов во время проведения ИТА;В большом количестве работ, выполненных на мышах, показано, что введение некоторых антигенных пептидов, полученных из аллергенов, может стимулировать толерантность Tклетки и вызывать существенное снижение уровней специфических IgE и IgG4. В настоящее время проводится клиническая апробация пептидов этого типа, и некоторые из предварительных результатов свидетельствуют, что такой подход приводит к уменьшению проявлений АР или БА у пациентов с аллергическими реакциями на кошачий аллерген. Химически измененные аллергены (аллергоиды) – препараты природных аллергенов, подвергнутые химической обработке формальдегидом или глутаральдегидом. Такая обработка природных аллергенов приводит к тому, что полученные вещества обладают менее выраженными аллергенными свойствами по сравнению с природными аллергенами (снижается их способность к связыванию со специфическими IgE-антителами на тучных клетках и базофилах), что дает возможность использовать их в более высоких дозах. При этом аллергоиды сохраняют свойства иммуногенности (не теряют способность вызывать синтез специфических IgE-антител). Установлено, что аллергоиды в меньшей степени стимулируют продукцию цитокинов Тh2-типа (IL-4 и IL-5), чем природные аллергены. Многообещающие результаты получены при использовании измененных аллергенов в моделях на животных. Так, сообщалось, что разрушение дисульфидной связи между N- и C-концевыми последовательностями клещевого аллергена домашней пыли Der f 2 фактически устраняло его способность стимулировать IgE-зависимый выброс гистамина из базофилов in vitro или кожную реактивность in vivo, в то время как способность стимулировать пролиферацию T-клеток измененный аллерген сохранял. 107 Это открытие предполагает, что могут быть созданы безопасные аллергены (или, по крайней мере, более безопасные) на основе естественных аллергенов для использования в стандартной иммунотерапии, более эффективные, чем пептиды. В отличие от пептидов, натуральный аллерген обычно имеет большое количество различных эпитопов, которые могут быть связаны разнообразными молекулами MHC антигенпрезентирующих клеток и распознаны Т-клеточными рецепторами различных клонов T-лимфоцитов. ДНК-вакцины представляют собой вирусные векторы, содержащие ДНК, кодирующую аллерген. При попадании в ядро антигенпрезентирующей клетки эта ДНК становится матрицей для внутриклеточного синтеза аллергена. В результате процессинга синтезируемый аллерген презентируется в ассоциации с молекулами МНС I или II класса Т-лимфоцитам, что приводит к запуску иммунного ответа. При ДНК-вакцинации развиваются достаточно выраженные ответы цитотоксических Т-клеток, так как внутриклеточный антиген в основном, представляется с помощью молекул МНС I класса. IgE-ответ при этом выражен существенно меньше, чем при иммунизации нативным аллергеном, так как при ДНК-вакцинации лишь небольшие количества аллергена представляются в ассоциации с молекулами МНС II класса Т-лимфоцитам-хелперам; Применение адъювантов обосновано их свойством пролонгировать иммуногенность антигенов и активировать антигенпрезентирующие клетки. В настоящее время широко используется при вакцинации инфекционными антигенами. Для повышения эффективности ИТА уже используется адъювант гидроокись алюминия. Немецкая фирма «Аллергофарма» выпускает препарат аллерговит содержащий аллергоиды из пыльцевых аллергенов, адсорбированные на гидроокиси алюминия. Препарат уже зарекомендовал себя как эффективное средство для лечения сезонных проявлений аллергии. Снижение уровня IgE Было разработано и проверено на животных несколько методов для подавления продукции или связывающей активности аллергенспецифического IgE. Использование моноклональных антител против IgE. Метод, который продвинулся дальше всего и теперь проходит клинические испытания, основан на подкожном введении человеческих моноклональных антител (МКАТ), реагирующих с общим для иммуноглобулинов класса E, эпитопом который замаскирован, когда IgE связан с FcεRI. Соответственно, эти МКАТ фактически не способны взаимодействовать с IgE, связанным FcεRI, и таким образом не могут вызывать дегрануляцию тучной клетки. Испытания на животных показали, что выраженное снижение уровня IgE, достигаемое при таком подходе, не приводит к увеличению патологии даже у животных, которые инфицированы паразитами, стимулирующими Th2- и IgE-ассоциированные иммунные ответы. У людей применение МКАТ может уменьшить уровень свободного IgE в 108 крови на 99% и даже больше. Это в свою очередь приведет к уменьшению экспрессии FcεRI базофилами и, вероятно, тучными клетками, что значительно снизит их способность выбрасывать гистамин при введении аллергена (особенно у людей, чувствительных ко многим аллергенам). Имеющиеся данные показывают, что анти-IgE терапия, основанная на применении МКАТ, обратима. После прекращения терапии уровень IgE постепенно возвращается к исходным (до лечения) значениям. Долгосрочное удаление специфических IgE Использование антител к IgE, связанных с токсинами Эффект может быть достигнут за счет удаления IgE-продуцирующих клонов B-клеток. Выработка иммунитета против IgE. Предлогается прививать пациента пептидами, полученными из IgE. Специфические IgE-антитела будут удаляться из организма, связываясь с аутоантителами против IgE, которые начинают продуцироваться в ответ на вакцинацию. Эти подходы могут иметь преимущества по сравнению с лечением анти-IgE на основе МКАТ в плане их стоимости и простоты. Однако использование токсинов как и выработка стойкого анти-IgE иммунитета может вызвать потенциально неблагоприятные последствия вследствие достижения долгосрочного или даже постоянного устранения IgE-ответа. Использование цитокинов Учитывая способность цитокинов регулировать IgE-ответ, было изучено много вариантов использования цитокинов: воздействие на их мембранные рецепторы или на внутриклеточные пути передачи сигналов, вызванных связыванием цитокинов с рецепторами. Главной проблемой при их использовании является наличие выраженного взаимного влияния отдельных цитокинов друг на друга (цитокиновая сеть), многообразие и зачастую разная направленность вызываемых ими эффектов, зависящая от того на какие клетки они воздействуют, а также многократное дублирование функций одних цитокинов другими. Учитывая, что IL-4 и IL-13 могут стимулировать IgE-ответы, предположено, что воздействие на механизмы внутриклеточной передачи сигналов от рецепторов этих цитокинов, например Stat 6, могут оказаться полезными в плане регуляции синтеза IgE. Альтернативный подход – блокирование путей, которые регулируют Th2ответы, например, с помощью IFN-γ. При клинических испытаниях у пациентов с АтД этот подход зарекомендовал себя как безопасный и относительно эффективный, но не настолько как терапия ГКС. Кроме того, вскоре после прекращения введения IFN-γ часто наступают рецидивы заболевания. Наконец подход для лечения аллергических болезней может быть основан на создании препятствия взаимодействию IgE с FcεRI. Учитывая высокую 109 аффинность IgE к FcεRI, необходимо найти агент, который может уменьшить передачу IgE-зависимых сигналов в FcεRI+-эффекторных клетках. Воздействие на эффекторные клетки Подавление активности эффекторных клеток Механизмы действия кромогликата натрия и недокромила натрия не полностью поняты, но доказано, что они подавляют активацию некоторых популяций тучных клеток in vitro и снижают их секреторную активность, вероятно, блокируя поступление в клетку Са++. При исследованиях in vitro установлено, что недокромил натрия может подавлять выброс медиаторов эозинофилами, их хемотаксис и выживание. Кроме того, в эксперименте на животных этот препарат уменьшал бронхиальную обструкцию, вызываемую нейромедиаторами. Эти эффекты могут хотя бы частично объяснить способность данных лекарств уменьшать аллергические проявления у некоторых больных с БА, АР или аллергическим конъюнктивитом. β-адренэргические агонисты типа адреналина также могут уменьшать производство медиаторов тучными клетками в ответ на FcεRI-зависимое возбуждение, возможно из-за способности этих средств увеличивать уровень цАМФ. Однако клиническая эффективность β-адренэргических агонистов при астме, прежде всего, отражает их способность стимулировать бронходилятацию (см. ниже). В теории для лечения аллергических расстройств возможны подходы, основанные на свойствах некоторых рецепторов (например, FcγRII, gp49, CD81) понижать FcεRI-зависимый синтез медиаторов. Преимущество таких подходов заключается в том, рецепторы экспрессированы на поверхности клетки и поэтому относительно доступны для потенциальных терапевтических препаратов. Если бы потенциальные терапевтические агенты могли бы достигать эффективных внутриклеточных концентраций, появилась бы возможность подавлять активацию эффекторной клетки, блокируя важные компоненты пути передачи сигналов от FcεRI к аппарату, ответственному за производство медиаторов. Особенно привлекателен в этом плане критический для производства всех классов медиаторов элемент сигнального пути syk. Подавление производства медиаторов эффекторными клетками Клинические испытания ингибиторов 5-липооксигеназы (например, зилеутона) показали, что их применение может быть эффективным в случаях, когда продукты метаболизма арахидоновой кислоты 5-липооксигеназного пути вносят важный вклад в патогенез заболевания, например при аспириновой астме, а также в некоторых случаях аллергической астмы. Глюкортикостероиды в настоящее время наиболее эффективный класс 110 лекарств, используемых для лечения всех болезней, связанных с хроническим аллергическим воспалением. Ингаляционные стероиды эффективны при всех типах астмы и дают меньшее количество нежелательных побочных эффектов, чем системные ГКС. Эти лекарственные средства теперь начинают использовать на относительно ранних стадиях лечения пациентов с астмой, это отражает понимание механизмов патологического процесса: воспаление дыхательного тракта присутствует даже при умеренной степени тяжести. Несмотря на интенсивное изучение, механизм действия ГКС понятен не полностью. Они уменьшают транскрипцию генов цитокинов, а также, вероятно, включают другие механизмы, подавляющие продукцию цитокинов различными типами эффекторных клеток, в том числе T-лимфоцитами, тучными клетками, базофилами, эозинофилами, моноцитами и макрофагами. Кроме того, ГКС: уменьшают транскрипцию генов фосфолипазы A2, циклооксигеназы, NOсинтетазы и молекул адгезии типа ICAM-1 или Е-селектина, уменьшают цитокинзависимую выживаемость эозинофилов, тучных и других воспалительных клеток, оказывают разнообразное прямое и непрямое действие на резидентные клетки тканей (эпителиальные клетки, гладкую мускулатуру, фибробласты и сосудистый эндотелий). Клиническая оценка показывает, что иммуносупрессивные агенты Cyclosporin A и FK506 весьма эффективны при заболеваниях, в основе которых лежит хроническое аллергическое воспаление, но потенциальная токсичность этих препаратов ограничивает их применение. Блокада развития воспалительного ответа посредством воздействия на молекулы адгезии Молекулы, которые регулируют различные этапы миграции лейкоцитов в участки воспаления, являются потенциальными мишенями терапевтического воздействия. Особый интерес представляют антитела или другие молекулы, которые могут блокировать экспрессию молекул адгезии на сосудистом эндотелии, эпителиальных или других клетках, а также их корецепторов на лейкоцитах. Например, в эксперименте на обезьянах было показано, что антитела к ICAM-1, введенные сенсибилизированному животному, блокируют выход эозинофилов из сосудов и предотвращают острую бронхиальную обструкцию на ингаляцию аллергена. Однако этот метод не имел большого эффекта при наличии хронического аллергического воспаления дыхательных путей. 111 Воздействие на клетки-мишени Подавление действия медиаторов на клетки-мишени Наиболее широко используемые ЛС этой группы – антигистаминные препараты – блокируют связь гистамина с рецепторами на клетках-мишенях: эндотелии сосудов, клетках слизистой оболочки и гладкой мускулатуры, др. Большинство патологических эффектов гистамина при аллергических болезнях связано с его действием на H1-рецепторы. Антигистаминные препараты особенно эффективны в случаях, когда проявления связаны с изменениями сосудистой проницаемости и другими последствиями местного действия гистамина, например, раздражением нервных волокон, ответственных за наличие зуда. Назначаются при АР, аллергическом конъюнктивите, крапивнице и АтД, мало эффективны при БА. Сонливость как следствие антихолинэргического и антисеротонинэргического эффектов этих препаратов, реализуемых в ЦНС, – наиболее существенное неблагоприятное побочное действие традиционных антигистаминных средств. Этим объясняется популярность неседативных антигистаминных препаратов, которые плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и имеют слабое антихолинэргическое и антисеротонинэргическое действие или не имеют их совсем. В настоящее время при лечении БА нашли применение антагонисты лейкотриеновых рецепторов. По эффективности эти ЛС явно превосходят антигистаминные препараты и у части пациентов дают удовлетворительные результаты, однако они не в состоянии полностью устранить клиническое проявление болезни. Вероятно, это обусловлено тем, что кроме лейкотриенов, многие другие медиаторы принимают участие в поддержании воспаления. Учитывая роль цитокинов в патогенезе хронического аллергического воспаления, представляет интерес перспектива использования препаратов, которые подавляют действие определенных цитокинов. Потенциальными мишенями такого воздействия являются: IL-5 – из-за его роли в регулировании пролиферации и функции эозинофилов, TNFα, eotaxin (и некоторые другие хемокины) – из-за их способности стимулировать миграцию эозинофилов и других лейкоцитов в участки аллергического воспаления. С другой стороны, при изучении in vitro и на животных моделях PAF казался тоже привлекательной мишенью терапевтического воздействия. Однако, в ходе клинических испытаний препараты, подавляющие продукцию PAF или блокирующие его функции, показали низкую эффективность при лечении БА. Противодействие реакциям со стороны клеток-мишеней Фармакологическая модуляция функции клеток-мишеней, на которые 112 воздействуют факторы, образующиеся в ходе аллергических реакций, в настоящее время представляет главный принцип терапии аллергических заболеваний. Этот подход является наиболее существенным компонентом неотложной помощи при наиболее остром из всех аллергических расстройств, потенциально смертельном состоянии – анафилаксии. Ключевой препарат, который необходимо ввести как можно скорее при появлении признаков анафилаксии – адреналин. Этот эндогенный адреномиметик, отвечает за множество важных эффектов, зависящих от: α-адренергических рецепторов (поддержание давления крови и сердечной функции), β-адренэргических рецепторов (расслабление гладкой мускулатуры дыхательных путей, уменьшение дальнейшего выброса медиаторов тучными клетками и базофилами). Антигистаминные препараты и ГКС также полезны в лечении анафилаксии, но эти средства должны использоваться в дополнение, а не вместо адреналина. β-адренэргические агонисты также играют важную роль в лечении астмы, вызывая расслабление гладкой мускулатуры дыхательных путей. Однако нужно соблюдать определенные меры предосторожности при их назначении. Чрезмерное использование этих ЛС увеличивает риск смерти, связанной с астмой. Многие биологические эффекты ГКС направлены на противодействие развитию хронического аллергического воспаления в органе-мишени. Однако, хроническое использование ГКС, может вызвать множество нежелательных эффектов со стороны ряда органов. Таким образом, баланс между затратами и выгодой от таких подходов может быть весьма неопределенным. В качестве выхода из этой ситуации можно рассматривать возможность использования ГКС в виде «пролекарства». Положительный опыт применения такого типа препаратов получен при лечении АтД. ГКС–«пролекарства» обеспечивают терапевтическую эффективность и минимизируют риск развития осложнений Выбор адекватного кортикостероидного средства для лечения аллергических заболеваний на фоне возрастающего поступления на фармацевтический рынок новых лекарственных препаратов – не простая задача для практического врача. Усложняется она тем, что существует закономерность: повышение терапевтического эффекта препарата, как правило, сопровождается повышением вероятности побочных эффектов. Особенно высок их риск у детей, имеющих менее развитую, чем у взрослых систему метаболизма экзогенных стероидов. С точки зрения фармакокинетики перспективным путем преодоления этой сложности является применение эфиров ГКС. Стероидные эфиры имеют невысокое сродство к рецепторам, но высокую способность быстро проникать 113 через роговой слой кожи. Присутствие в коже эстераз, которые расщепляют эфирные связи, приводит к активации стероида в месте действия, т.е. стероидный эфир можно рассматривать в качестве "пролекарства". Положительный опыт использования ГКС–«пролекарств» получен при лечении атопического дерматита. Оптимальное сочетание высокой местной активности и слабого системного действия удалось получить путем включения эфирных боковых цепей в структуру метилпреднизолона. Негалогенизированный синтетический стероид метилпреднизолона ацепонат (адвантан), являясь диэфиром, характеризуется высокой липофильностъю, что позволяет ему легко проникать через роговой слой кожи. Попадая в дерму, препарат под влиянием содержащихся там эстераз подвергается деэстирификации с образованием метилпреднизолона-17 и 21-пропионатов. Только часть этих соединений гидролизуется с образованием свободного метилпреднизолона, поскольку метилпреднизолон-21-пропионат быстро конъюгируется с глюкуроновой кислотой и утрачивает активность. Важно подчеркнуть, что процесс биоактивации метилпреднизолона ацепоната в коже при воспалении происходит значительно быстрее, чем в нормальной коже. Его метаболиты лишь в незначительном количестве попадают из кожи в кровь, а период их полужизни достаточно короткий. Кроме того, метилпрелнизолона ацепонат обладает высоким сродством к сывороточному белку транскортину. Т.к. стероидные гормоны только в свободной форме способны проявлять свою биологическую активность, прочное связывание их с транскортином приводит к значительному ослаблению системного действия ГКС. Указанные свойства метилпрелнизолона ацепоната как "пролекарства" объясняют его незначительную способность вызывать при длительном использовании атрофию кожи, практически полное отсутствие влияния на уровень эндогенного кортизола в плазме крови пациентов, хорошую общую переносимость. Несмотря на минимальные побочные явления, согласно Европейской классификации, адвантан относится к 3-й группе (препараты с выраженной активностью). Из всех существующих ГКС, адвантан имеет самый низкий терапевтический индекс – соотношение риска побочных эффектов и терапевтической эффективности. Он обладает противовоспалительной, антиаллергической, антиэкссудативной и противозудной активностью, по выраженности которой он превосходит преднизолон, гидрокортизон, дексаметазон и ряд других современных местных ГКС. Метилпреднизолон-17-пропионат связывается с внутриклеточными стероидными рецепторами кожи в 2,4 раза активнее по сравнению с метилпреднизолоном ацепонатом и в 1,4 раза – по сравнению с дексаметазоном. Вследствие высокой афинности, эффекты адвантана проявляются длительно, это обеспечивает выраженную терапевтическую эффективность даже при применении препарата один раз в сутки. 114 Приложения 1. Медиаторы, участвующие в аллергических реакциях Медиаторы Эффекты Медиаторы гранул тучных клеток и базофилов Гистамин расширение и повышение проницаемости сосудов, сокращение гладких мышц, бронхоспазм, повышение секреции слизи Нейтральные протеазы роль в патогенезе аллергических реакций не изучена Триптаза расщепление C3 с образованием C3a, активация факторов свертывания крови Химаза то же Карбоксипептидаза A то же Лизосомные гидролазы β-N-ацетилгексозаминидаза роль в патогенезе аллергических реакций не изучена β-галактозидаза то же β-глюкуронидаза то же Арилсульфатаза B то же Другие ферменты Супероксиддисмутаза инактивация супероксидного радикала Пероксидаза расщепление перекиси водорода Факторы хемотаксиса Фактор хемотаксиса эозинофилов хемотаксис эозинофилов Фактор хемотаксиса нейтрофилов хемотаксис нейтрофилов Протеогликаны Гепарин связывание гистамина и нейтральных протеаз Хондроитинсульфаты то же Медиаторы, синтезируемые при активации тучных клеток Лейкотриены B4, C4, D4, E4 стимуляция воспаления, расширение сосудов и повышение их проницаемости, хемотаксис, бронхоспазм, секреция слизи Простагландины D2, I2, E2, F2α стимуляция воспаления, расширение сосудов и повышение их проницаемости, хемотаксис Тромбоксан A2 сужение сосудов Фактор активации тромбоцитов активация тромбоцитов, нейтрофилов и эозинофилов, расширение сосудов, бронхоспазм Аденозин бронхоспазм, усиление дегрануляции тучных клеток, вызванное связыванием IgE с антигеном Цитокины ИЛ-1, 2, 3, 4, 5, 6, ГМ-КСФ, PAF, активация иммунокомпетентных клеток Факторы хемотаксиса и активации стимуляция воспаления, расширение сосудов и повышение макрофагов их проницаемости, хемотаксис моноцитов и макрофагов TNF-α активация нейтрофилов, хемотаксис моноцитов и макрофагов, стимуляция продукции цитокинов T-лимфоцитами 115 2. Метаболиты арахидоновой кислоты и их действие Действие Сокращение гладких мышц, бронхоспазм Метаболиты арахидоновой кислоты простагландины D2, E2, F2α, тромбоксан A2, лейкотриены C4, D4, E4 Расширение и повышение проницаемости сосудов простагландины D2 и E2, лейкотриены C4, D4, E4 Сужение сосудов легких простагландины F2α и I2, тромбоксан A2 Повышение секреции слизи лейкотриены C4, D4, E4 Повышение реактивности бронхов лейкотриен E4 Хемотаксис и адгезия лейкоцитов тромбоксан A2, лейкотриен B4 Подавление секреторной и пролиферативной простагландины D2, E2, I2, лейкотриен B4 активности лимфоцитов Повышение агрегации и активация тромбоцитов тромбоксан A2 3. Основные пищевые добавки 3.1. Красители (Е100 — Е180) Номер Название E100 Куркумин Е101 Рибофлавин Е102 Тартразин Продукты, в которых присутствует карри, жиры, масла, выпечка, мороженое, маргарин, сыры, горчица, бульонные кубики сухое молоке, сыры, колбасы, печенье, сладости сладости, сиропы, напитки, овощные консервы, мороженое с кремом 116 Примечания реакции не отмечены. реакции не отмечены лучше избегать; противопоказан при непереносимости аспирина Е104 Желтый хинолиновый карамели, напитки, ликеры, мороженое Е110 Желтооранжевый S Е120 Кошенил напитки, сиропы, пирожные, сладости, мороженое, пищевой лѐд аперитивы и ликеры Е122 Азорубин сиропы, напитки, мороженое Е123 Амарант добавляется только в рыбную икру Е124 Красный кошениль А Е127 Е131 Е132 Е140 Е142 Е150 Е151 Е160 Е161 Е162 Е163 Е180 карамели, пирожные, печенье, сиропы, напитки, сладости, мороженое, пищевой лѐд Эритрозин карамели, фрукты в сиропе, мороженое, пищевой лѐд Синий карамели, сиропы, ликеры, патентованный V мороженое, пищевой лѐд Индигокармин мороженое, пищевой лѐд, засахаренные фрукты Хлорофиллы мороженое, пищевой лѐд, сладости Бриллиантовый засахаренные фрукты, сиропы, зеленый карамели, печенье, ликеры Сахарный колер мороженое, пищевой лѐд, водка, ликеры, напитки типа колы, все мучные кондитерские изделия Черный карамели, крема, мороженое, блестящий пищевой лѐд Каротиноиды соусы, приправы, все мучные кондитерские изделия, мороженое, пищевой лѐд Ксантофиллы мучные кондитерские изделия, приправы, мороженое, пищевой лѐд, соусы Красный мучные кондитерские изделия, свекольный приправы, мороженое, пищевой лѐд, соусы Антоцианины мучные кондитерские изделия, приправы, мороженое, пищевой лѐд, соусы Красный добавляется только в оболочку пигмент сыров 117 лучше избегать; противопоказан при непереносимости аспирина лучше избегать противопоказан при непереносимости аспирина лучше избегать; противопоказан при непереносимости аспирина лучше избегать; противопоказан при непереносимости аспирина лучше избегать; противопоказан при непереносимости аспирина возможные реакции: светобоязнь лучше избегать лучше избегать реакции не отмечены реакции не отмечены реакции не отмечены противопоказан при непереносимости аспирина превращается в витамин А в организме; реакции не отмечены реакции не отмечены реакции не отмечены реакции не отмечены противопоказан при непереносимости аспирина 3.2. Консерванты (Е200 — Е297) Препятствуют размножению бактерий и грибков, которые могут испортить пищевые продукты. Сульфиты замедляют процессы, приводящие к потемнению продуктов (например, яблок, сухофруктов, вина и уксуса). Номер Название Е200 Сорбиновая кислота Е201 Е202 Е203 Сорбат натрия Сорбат калия Сорбат кальция Е210 Е211 Е212 Е214 Е219 Е220 Е221 Бензойная кислота Бензоат калия Бензоат кальция Эфиры парагидроксибензойной кислоты и ее соли Сернистый ангидрид* Сульфит натрия Е222 Е223 Е224 Е226 Е227 Е228 Е230 Е231 Е232 Е233 Е239 Е240 Гидросульфит натрия Персульфит натрия Персульфит калия Сульфит кальция Гидросульфит кальция Бисульфит калия Дифенил Ортофенилфен Ортофенилфен натриевая соль Тиобендазол Гексаметилентетрамин Формальдегид Е249 Нитрит калия Е260 Е263 Уксусная кислота и ее соли Продукты, в которых Примечания присутствует сладости, сыры, маргарин, масло, пресервы, хлеб в упаковке, сухофрукты, уксус, крем для мучных изделий сыры, жиры, растительное масло реакции не (за исключением оливкового), отмечены маргарин, масло, пельмени (начинка), майонез, выпечка напитки из фруктовых соков, лучше избегать рыбные консервы, икра рыбные консервы, икра, майонез консервы, свежезамороженные ракообразные, маринованные, консервированные и сушеные фрукты, повидло, конфитюры, винный уксус, напитки из концентратов фруктовых соков, сушеные грибы, виноград, муке, картофельные чипсы пропитка пакетов для цитрусовых, составы для обработки цитрусовых и бананов маринованная сельдь и сыры обработанное молоко и некоторые сорта сухого сыра мясные консервы, сырокопченые и вареные колбасы, приготовленное и консервированное мясо тесто, пудинги, карамели, конфеты, жевательная резинка, засахаренные фрукты 118 противопоказ. при непереносимости аспирина *снижает содержание Ca в организме; разрушает витамины В1 и В2; лучше избегать возможные реакции: сыпь на коже лучше избегать реакции не отмечены 3.3. Антиоксиданты (Е300 — Е321) Препятствуют прогоркиванию пищевых масел и жиров, и, кроме того, сохраняют цвет в пищевых продуктах, богатых углеводами (например, при взаимодействии пищевых продуктов и кислорода воздуха). Наиболее аллергенными являются пищевые добавки Е320 и Е321. Номер Название Е300 Е301 Е302 Е303 Аскорбиновая кислота Аскорбат натрия Аскорбат кальция Диацетиласкорбиновая кислота Е306 Е307 — Е309 Е310 — Е312 Е310 Е311 Е312 Е320 (!) Е321 (!) Токоферол Синтетические токоферолы Таниновые соли Пропилгаллат Октилгаллат Додеценовый галлат Бутилгидроксианизол Бутилгидрокситолуол Продукты, в которых присутствует мясные консервы, колбасные изделия, рыбные консервы, конфитюры, пудинги, карамели, конфеты, жевательная резинка, пиво, сиропы, фруктовые соки на основе концентратов, чай маргарин, майонез, масло, свежие колбасные изделия, мука, картофельные хлопья маргарин, майонез, масло (за исключением оливкового), жевательная резинка маргарин, гидрированные жиры, жевательная резинка, жареный картофель Примечания реакции не отмечены реакции не отмечены противопоказ. при непереносимости аспирина противопоказ. при непереносимости аспирина 3.4. Эмульгаторы, стабилизаторы и наполнители (Е322 — Е495) Улучшают внешний вид продуктов. Номер Название Продукты, в которых присутствует Е322 Лецитин бобовой маргарин, пудинги, крем для кондитерских сои изделий, сладости, мороженое, шоколад, готовые завтраки на основе зерновых культур Е325 Лактат натрия хлеб, выпечка, поверхностный слой оболочки сыров Е326 Лактат калия Е327 Лактат кальция Е330 - Лимонная кислота прохладительные напитки, крем для мучных Е333 и ее соли изделий, засахаренные фрукты, выпечка, нектары, жевательная резинка, овощные соки, фруктовые сиропы Е334 - Винная кислота и напитки, мороженое, фруктовые сиропы, соусы, Е337 ее соли овощные соки, нектары, пудинги, выпечка, засахаренные фрукты Е338 - Ортофосфорная газированные безалкогольные напитки, желатин Е341 кислота и ее соли Е400 - Альгинаты пудинги, мороженое, майонез, пиво, Е405 охлажденные продукты 119 Примечания реакции не отмечены реакции не отмечены не токсичны реакции не отмечены реакции не отмечены реакции не отмечены Е406 Агар-агар Е407 Каррагинаны Е410 Е412 Камедь рожкового дерева Гуаровая камедь Е413 Трагакаит Е414 Гуммиарабик Е440 Пектин Е450 Полифосфаты мясные консервы, рыбные пресервы, кондитерские изделия мороженое, майонез, пудинги, карамели, конфеты, жевательная резинка, выпечка, мясные консервы, рыбные пресервы, засахаренные фрукты мороженое, карамели, выпечка, сладости реакции не отмечены реакции не отмечены мясные консервы, карамели, конфеты, пастила, мороженое, жевательная резинка, соусы, сладости мороженое, соусы, карамели, конфеты, сладости, жевательная резинка, крем для кондитерских изделий, леденцы, пудинги соусы, крем для кондитерских изделий, выпечка, жевательная резинка, пудинги, карамели, конфеты, сухофрукты, слоеные булочки, поджаренные семечки мороженое, повидло, пудинги, карамели, крем реакции не для кондитерских изделий, конфеты, сладости отмечены порошковое и концентрированное молоко, картофельная мука, плавленые сыры, полуфабрикаты для пудингов, мясные консервы, вареные колбасы, окорока, полуфабрикат из индюшачьего мяса, кондитерские изделия 3.5. Разрыхлители (Е500 - Е579) Препятствуют склеиванию выпечки. Е500 — углекислый натрий Е508 — хлористый калий Е503 — карбонат аммония 3.6. Вкусовые добавки (усилители вкуса, Е620 — Е635) Используются для улучшения вкуса и аромата пищевых продуктов. Наиболее аллергенным среди них является мононатриевый глутамат, который используется в большом количестве при приготовлении блюд китайской кухни. При потреблении в больших количествах мононатриевый глутамат может вызвать гиперемию, приливы, головные боли, боль за грудиной. Название Мононатриевый глутамат Мальтол и эпильмальтол Продукты, в которых присутствует бульонные кубики, супы быстрого приготовления, полуфабрикаты, пельмени (в начинке), воздушная кукуруза и рис, соусы и полуфабрикаты для соусов, мясные и рыбные консервы в природном виде содержатся в вареных или жареных продуктах (хлебе, солоде, ячмене, кофе и шоколаде) 120 Примечания возможные реакции: головная боль реакции не отмечены 4. Календарь цветения аллергенных растений в Беларуси (Н.С.Гурина) Растения Ботанические названия Corylus Alnus Betula Pinus Picea Carpinus Salix Populus Ulmus Sapindales Fraxinus Quercus Cannabis Uveurzi Период цветения апрель-май апрель-май апрель-июль (май!) апрель-август май-июль май-июль май-июнь май-июнь (май!) май-июнь май-июнь май-июнь май-июнь май-июнь июнь-август июнь-сентябрь (июль!) апрель-сентябрь (июнь-июль!) Лещина Ольха Береза Сосна* Ель* Граб Ива* Тополь Вяз * Клен Ясень Дуб Конопля Крапива Тысячелистник Злаки Gramineae Лисохвост луговой Alopecurus pratensis Festuca elatior Овсяница луговая Poa pratensis Мятлик луговой Dactylis glomerata Ежа сборная Phleum pratense Тимофеевка луговая Agrostis alba Полевица белая Anthoxanthum odoratum Колосок душистый Triticaceae Пшеницы* Пырей* Aveneae Овсовые* Zizaneae Цицания водяная* июль-сентябрь (август!) Маревые Chenopodiaceae Марь белая Chenopodium album Русская солянка (поташник) Salsola pestifer Кохия веничная Kochia scoparia Лебеда Atriplex Свекла Beta vulgaris Шпинат огородный Spinacea oleracea Подорожник ланцетолистый Plantago Plantaginaceae Artemisia июль-сентябрь (август!) Полыни (Чернобыльник) Anthemideae август-сентябрь Ромашковые (Хризантема) Гречишные (Щавели) * Polygonaceae (Rumex) август-сентябрь Примечания: * - самоопыляемые либо опыляемые насекомыми растения (пыльца вырабатывается в незначительных количествах) - наиболее высокая аллергенная активность 121 5. Препараты для лечения аллергических заболеваний 5.1. Глюкокортикостероиды (ГКС) Ингаляционные ГКС для лечения бронхиальной астмы Международное название Беклометазона дипропионат Будесонид Триамцинолона ацетонид Флунизолид Флутиказона пропионат Торговое название Альдецин Бекотид Беклокорт Бекломет Беклоджет Будесонид мите Будесонид форте Пульмикорт Азмакорт Ингакорт Фликсотид Форма выпуска дозированный аэрозоль на 200 доз по 50 мкг дозированный аэрозоль на 200 доз по 50 мкг дозированный аэрозоль на 200 доз по 50 мкг порошковый ингалятор на 200 доз по 200 мкг порошковый ингалятор на 200 доз по 250 мкг дозированный аэрозоль на 200 доз по 50 мкг дозированный аэрозоль на 200 доз по 200 мкг дозированный аэрозоль на 200 и 100 доз по 50 и 200 мкг дозированный аэрозоль на 240 доз по 100 мкг дозированный аэрозоль на 120 доз по 250 мкг дозированный аэрозоль на 60 и 120 доз по 50, 125, 250 мкг Системные ГКС короткого действия Международное название Преднизолон Преднизолона гемисукцинат Метилпреднизолон Гидрокортизон (гидрокортизона гемисукцинат) Дексаметазон Торговое название Преднизолон Преднизолон Медрол Метипред Урбазон Аркокорт Корлан Интракорт Солу-кортеф, др. Дексакорт Дексазон Дексона Дексаметазона фосфат 122 Форма выпуска таблетки по 0,001 г и 0,005 г в ампулах по 0,025 г таблетки по 0,004 г ампулы по 0,025 г или 0,1 г таблетки по 0,5 мг раствор для инъекций в ампулах по 1 мл (4 мг) Системные ГКС пролонгированного действия Международное название Триамцинолон Бетаметазон Торговое название Полькортолон Кенакорт Кеналог Дипроспан Форма выпуска таблетки по 0,004 г суспензия для в/м инъекций в ампулах по 1 мл (0,04 г), 1 инъекция в 2-3 недели раствор для в/м инъекций в ампулах по 1 мл (бетаметазона динатрия фосфата 2 мг + бетаметазона дипропионата 5 мг), 1 инъекция в 2-4 недели Топические ГКС для лечения аллергического ринита Международное название Беклометазон Торговое название Беконазе Альдецин Насобек Будесонид Ринокорт Флутиказон Фликсоназе Мометазон Назонекс Форма выпуска дозированный водный аэрозоль для интраназального применения на 200 доз по 50 мкг дозированный аэрозоль с носовым аппликатором на 200 доз по 50 мкг дозированный спрей для эндоназального применения на 200 доз по 50 мкг дозированный аэрозоль для интраназального применения на 200 доз по 40 мкг дозированный водный спрей для интраназалъного применения на 120 доз по 50 мкг дозированный аэрозоль для интраназального применения на 120 доз по 50 мкг в каждой Топические ГКС для лечения атопического дерматита (классификация по силе действия*) Сила действия Международное название Слабые Гидрокортизон Аклометазона дипропионат Средней силы Мазипредон Сильные Флуоцинодона ацетонид Флуметазона пивалат Триамцинолона ацетонид Бетаметазона дипропионат Бетаметазона валерат Метилпреднизолона ацепонат Мометазона фуроат 123 Торговое название Гидрокортизон Афлодерм Деперзолон Микозолон Синалар Синафлан Флуцинар Лоринден Фторокорт Белодерм Акридерм Целестодерм-В Адвантан Элоком Концентрация 0,5-1% 0,05% 0,25% 0,025% 0,02% 0,15% 0,05% 0,1% 0,1% 0,1% Флутиказона пропионат Кутивейт 0,05%; 0,005% Гидрокортизона 17-бутират Локоид 0,1% Очень сильные Клобетазол пропионат Дермовейт 0,05% *сила действия определяется по сосудосуживающему эффекту; соответствует выраженности противовоспалительного эффекта и побочного действия. 5.2. 2-адреномиметики β2-агонисты короткого действия Международное название Сальбутамол Фенотерол Тербуталин Торговое название Форма выпуска Сальбутамол, Вентолин, Албутерол Беротек Беротек 100 Бриканил Дозированный аэрозоль на 100 или 200 доз по 100 или 200 мкг Дозированный аэрозоль на 200 доз по 200 мкг Дозированный аэрозоль на 300 доз по 100 мкг Дозированный аэрозоль на 200 доз по 250 мкг Пролонгированные β2-агонисты Международное название Сальметерол Торговое название Серевент Формотерол Форадил Кленбутерол Оксис Спиропент Форма выпуска дозированный аэрозоль на 60 и 120 доз по 25 мкг; порошок для ингаляций в дискхалерах (блистеры, 4 х 15 доз х 50 мкг) дозированный аэрозоль на 100 доз по 12 мкг; порошок для ингаляций в капсулах по 30 штук по 12 мкг турбухалер на 60 доз по 4,5 или 9 мкг в каждой таблетки по 20 мкг в упаковке по 30 штук; сироп по 100 мл (1 мл – 1 мкг) 5.3. Комбинированные ингаляционные препараты на основе ГКС и пролонгированного 2-агониста Препарат Серетид мультндиск Симбикорт Составляющие компоненты Сальметерол + флутиказона пропионат Формотерол + будесонид Форма выпуска Порошковый ингалятор «Мультидиск» на 60 доз, в 1 дозе: 1) 50 мкг сальметерола и 100 мкг флутиказона; 2) 50 мкг сальметерола и 250 мкг флутиказона; 3) 50 мкг сальметерола и 500 мкг флутиказона Турбухалер на 60 доз по 160 мкг будесонида и 4,5 мкг формотерола 5.4. М-холиноблокаторы Препараты красавки: «Беллатаминал» (Россия) – 1 таблетка содержит эрготамина тартрата 0,3 мг, фенобарбитала 20мг и алкалоидов красавки 0,1 мг 124 «Белласпон» (Чешская Республика) – 1 драже содержит эрготамина 0,3 мг, алкалоидов корня белладонны 0,1 мг и фенобарбитала 20 мг «Беллоид» – 1 таблетка (драже) содержит эрготоксина 0,1мг, бутилэтилбарбитуровой к-ты 30мг и алкалоидов красавки 0,1 мг Дозированные аэрозоли для лечения бронхиальной астмы Международное Торговое название Форма выпуска название Ипратропиум бромид Атровент Дозированный аэрозоль на 300 доз по 20 мкг Окситропиум бромид Оксивент, Вентилат Дозированный аэрозоль на 300 доз по 10 мкг Тровентол Дозированный аэрозоль на 300 доз по 80 мкг Тиотропиум бромид (Спирива) –препарат пролонгированного действия (24 часа). 5.5. Комбинированные ингаляционные препараты на основе Мхолиноблокатора и 2-агониста Дозированные аэрозоли для лечения бронхиальной астмы Международное название Беродуал Торговое название Бронходуал Комбивент Комбивент Форма выпуска Дозированный аэрозоль на 300 доз по 50 мкг фенотерола и 20 мкг ипратропиума бромида Дозированный аэрозоль на 300 доз по 20 мкг ипратропиума бромида и 100 мкг сальбутамола 5.6. Антигистаминные препараты Блокаторы H1-гистаминовых рецепторов Существует три поколения H1-антигистаминных препаратов. H1-блокаторы первого поколения относятся к числу препаратов наиболее часто используемых в мире в течение последних десятков лет. Hl-блокаторы 1-го поколения вызывают целый ряд побочных эффектов: действие на ЦНС (седативный эффект, нарушение координации, головокружение, вялость, снижение способности концентрировать внимание); блокада рецепторов других медиаторов (например, М-холинорецепторов, что проявляется в виде сухости слизистых полости рта, носа, горла, бронхов; редко - расстройство мочеиспускания и ухудшение зрения); местно-анестезирующее действие; хинидино-подобное действие на сердечную мышцу; повышение аппетита; расстройства ЖКТ (тошнота, рвота, понос, неприятные ощущения в эпигастрии); тахифилаксия (снижение терапевтического действия при длительном применении). Классические H1-антагонисты являются конкурентными блокаторами H1-рецепторов, поэтому связывание их с рецептором обратимо. Для достижения основного фармакологического эффекта необходимо использовать относительно высокие дозы таких препаратов, при этом легче и чаще проявляются нежелательные побочные эффекты классических H1- 125 противогистаминных средств. Кроме того, большинство этих препаратов кратковременное действие, их необходимо принимать 3–4 раза в сутки. Международное Торговое название название Diphenhydramine Димедрол оказывают Лекарственная форма Таблетки по 20 мг и 50 мг; ампулы по 1 мл 1% раствора Clemastine Prometazine Доксиламин, Донормил Тавегил Пипольфен Таблетки «шипучие» по 15 мг; таблетки, покрытые оболочкой по 15 мг Таблетки по 1 мг; ампулы 0,05 % раствора Драже по 25 мг; ампулы по 2 мл 5% раствора Chloropyramine Dimetindene Супрастин Фенистил, Hydroxyzine Фенистил 24 Атаракс Meclozine Cyproheptadine Mebhydrolin Ouifenadine Ketotifen Бонин Перитол Диазолин Фенкарол Задитен Azelastine Аллергодил Levocabastine Гистимет Таблетки по 25 мг; ампулы по 1 мл 2% раствора Флаконы по 20 мл (1 мг в 1 мл капель для приема внутрь), тубы по 30 г геля (10 мг в 10 г геля) Капсулы пролонгированного действия по 4 мг Таблетки по 25 мг; ампулы по 2мл раствора (100 мг); сироп во флаконах по 20 мл (10 мг в 5 мл) Таблетки по 25 мг Таблетки по 4 мг; сироп 400 мкг/мл Таблетки, покрытые оболочкой, по 50 мг и 100 мг Таблетки по 10 мг и 25 мг Таблетки по 1 мг и 2 мг; сироп во флаконах по 100 мл (200 мкг в 1 мл) Таблетки, покрытые оболочкой, по 2 мг; назальный спрей (флаконы по 10 мл, 1мг в 1 мл) Глазные капли по 4 мл во флаконе (500 мкг в 1 мл); аэрозоль для интраназального применения (флаконы по 10 мл, 500 мкг в 1 мл) Doxylamine Примечание: Пипольфен - блокирует H1-рецепторы и М-холинорецепторы. Перитол - блокирует H1-рецепторы, серотонино- и М-холинорецепторы, повышает аппетит, снижает гиперсекрецию АКТГ и СТГ. Фенирамина малеат - входит в состав препарата фервекс (UPSA, Франция) совместно с парацетамолом и аскорбиновой кислотой. Фенистил - (Novartis Consumer Health, Швейцария), обладает антикининовой и антихолинергической активностью; эффективен при аллергических заболеваниях, сопровождающихся выраженным зудом. Атаракс - (USB, Бельгия), обладает анксиолитическим, анальгезирующим, антигистаминным и противозудным действием. Антигистаминные препараты второго поколения по способности блокировать периферические H1-рецепторы сопоставимы с препаратами 1-го поколения, но они не проникают через гематоэнцефалический барьер, а потому, не вызывают седативного эффекта. 126 Классы Пиперидиновые Международное Торговое название название Terfenadine Трексил Пиперидинимилазоловые Astemizole Гистолонг Азатидиновые Loratadine Трипролидиновые Пиперазиновые Acrivastine Cetirizine Кларитин, эролин и др. Семпрекс Зиртек Оксипиперидиновые Ebastine Кестин Лекарственная форма Таблетки по 60 мг; суспензия для приема внутрь (50 мл во флаконе, 30 мг в 5 мл суспензии) Таблетки по 10 мг; суспензия для приема внутрь (100 мл во флаконе, 5 мг в 5 мл суспензии) Таблетки по 10 мг; сироп (120 мл во флаконе, 5 мг в 5 мл сиропа) Капсулы по 8 мг Таблетки, покрытые оболочкой, по 10 мг; капли для приема внутрь (флаконы по 10 мл, 10 мг в 1 мл - 20 капель) Таблетки, покрытые оболочкой, по 10 мг Антигистаминные препараты 2-го поколения связываются с H1-рецепторами неконкурентно. Такие соединения с трудом могут быть вытеснены с рецептора, а образовавшийся лиганд-рецепторньй комплекс диссоциирует сравнительно медленно, чем и объясняется более продолжительное действие этих препаратов. В терапевтических дозах эти препараты обладают хорошим профилем безопасности. Однако при замедлении метаболизма этих препаратов ферментами печени происходит накопление неметаболизированных исходных форм, что приводит к нарушению сердечного ритма (желудочковая «веретенообразная» тахикардия, на ЭКГ – удлинение интервала QT). Такое осложнение может возникнуть у больных с нарушениями функции печени, при одновременном применении макролидов, противогрибковых производных имидазола, других медикаментов и пищевых компонентов, которые тормозят оксигеназную активность системы цитохрома Р450. Этот побочный эффект характерен для терфенадина, астемизола и лоратадина. Наиболее низким профилем безопасности обладают антигистаминные второго поколения – терфенадин и астемизол. В настоящее время эти препараты сняты с производства. Антигистаминные препараты третьего поколения являются активными метаболитами препаратов 2-го поколения, внедрение их в клиническую практику – это новый шаг в фармакотерапии аллергических заболеваний. К ним относятся: фексофенадин, дезлоратадин, левоцетиризин, норастемизол. Они отличаются более высокой антигистаминной активностью по сравнению со своими предшественниками и лишены их недостатков. Международное название Фексофенадин Левоцетиризин Дезлоратадин Торговое название Телфаст Ксизал Эриус Лекарственная форма таблетки по 30, 120, 180 мг таблетки по 5 мг таблетки по 5 мг Для H1-антагонистов 3-го поколения характерно: отсутствие седативного эффекта и кардиотоксичности; быстрое всасывание пероральных препаратов и распределение в органе-мишени; 127 высокая биодоступность и длительный период полувыведения, обеспечивающий возможность приема один раз в сутки и сохранение эффекта в течение 24 часов; отсутствие тахифилаксии; отсутствие необходимости в изменении дозы при нарушенной функцией печени и почек; отсутствие клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными средствами; противовоспалительная активность. Телфаст (фексофенадин) представляет собой рацемическую смесь двух фармакологически активных изомеров активного метаболита терфенадина, Hl-блокатора 2-го поколения. Препарат является высокоселективным и специфическим антагонистом H 1гистаминовых рецепторов. Он не вызывает сухости слизистых и привыкания, полностью лишен седативного эффекта. Телфаст не метаболизируется в печени, не действует на энзим CYP3A4 системы цитохрома р450 и не имеет кардиотоксического эффекта, быстро всасывается при приеме внутрь, при этом клинический эффект проявляется через 40–60 минут. Концентрация в крови достигает максимума в течение 1–3 часов, длительность действия составляет 24 часа, что позволяет применять препарат 1 раз в сутки, доказана безопасность его приема на протяжении 12 месяцев. Из организма фексофенадин выводится в неизмененном виде через ЖКТ (с желчью) и почками (с мочой). Кроме выраженного антигистаминного эффекта телфаст обладает и противовоспалительным действием, препятствуя развитию аллергического воспаления слизистых оболочек дыхательной и пищеварительной систем. С одной стороны, препарат тормозит высвобождение медиаторов воспаления (ИЛ-8, гранулоцит-моноцит колониестимулирующий фактор и др.) и молекул межклеточной адгезии (ICAM) из эпителиальных клеток, а с другой – угнетает хемотаксис и адгезию эозинофилов к эндотелиальным клеткам. Таким образом, телфаст не только блокирует H1-рецепторы, но и угнетает процесс вовлечения иммунных клеток в аллергическую реакцию, следовательно, его противоаллергическое действие превышает антигистаминный эффект. Антигистаминные препараты 2-го и 3-го поколений в настоящее время нашли широкое применение при лечении аллергических заболеваний. Н1-антагонисты оказывают эффективное угнетающее действие на зуд, кожные высыпания, чихания, ринорею. Кроме того, установлено, что применение антигистаминов 2-го и 3-го поколений у больных с АР может явиться первичной профилактикой у них дебюта БА. С этой целью рекомендуется назначать лицам с высоким риском развития БА длительным (не менее года) курсом такие препараты как зиртек, дезлоратадин, телфаст. Следует только учитывать, что по результатам многоцентровых плацебоконтролируемых исследований из перечисленных выше препаратов только телфаст не вызывал отрицательных побочных эффектов при 3-5 кратной передозировке и длительном (в течение 12 месяцев) применении. Топические H1-антигистаминные препараты. Существуют антигистаминные препараты для местного применения в виде эндоназального спрея и глазных капель – азеластин и левокабастин. Характеризуются быстрым началом действия – через 15 мин. Используются в основном при легком течении заболевания. Назначают детям старше 5 лет. Нельзя сочетать местные и системные антигистаминные средства. Препарат азеластина «Аллергодил» выпускается в виде назального спрея и глазных капель. Назальный спрей показан детям старше 6 лет по одной ингаляции в каждую ноздрю 2 раза в день. Курс терапии может продолжаться несколько недель. Глазные капли назначают детям старше 12 лет. Левокабастин выпускается под названием «Гистимет» в виде спрея для интраназального применения и глазных капель. Назальный спрей назначается детям старше 6 лет по 1 128 впрыскиванию в каждую половину носа 2—3 раза в сутки в течение 10 дней. H1-антигистаминные препараты мембраны тучных клеток со стабилизирующим действием на Кетотифен (задитен, кетасма) – таблетки по 1 мг. Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов Производные имидазола: циметидин, этинтидин. Производные фурана: ранитидин, низатидин. Производные гуанидинотиазола: фамотидин. Производные пиперидинаметилфеноксина: роксатидина ацетат, роксатидин. 5.7. Препараты кромоглициевой кислоты Кромогликат натрия (Интал) – порошок для ингаляций, капсулы по 20 мг динатриевой соли кромоглициевой кислоты, ингалируется через спинхалер. Интал плюс – комбинированный дозированный аэрозоль, ингаляционная доза содержит 1 мг кромогликата натрия и 100 мкг сальбутамола. Кропоз – дозированный аэрозоль, ингаляционная доза 5 мг динатрия кромоглициевой кислоты. Недокромил натрия (Тайлед) – дозированный аэрозоль, ингаляционная доза 2 мг. Дитек – комбинированный дозированный аэрозоль, ингаляционная доза содержит 1 мг кромогликата натрия и 50 мкг фенотерола. Лекролин – глазные капли во флаконах-капельницах по 10 мл или тюбиках-капельницах по 0,25 мл (1 мл содержит 20 мг натрия кромогликата) Формы кромогликата натрия для лечения аллергического ринита Препарат Ломузол Кромогексал Кромоглин Кромосол Ифирал Форма выпуска дозированный носовой спрей дозированный назальный аэрозоль дозированный назальный спрей дозированный назальный спрей дозированный назальный аэрозоль капли в нос Количество препарата 1 доза – 2,6 мг 1 доза – 2,8 мг 1 доза – 2,8 мг 1 доза – 2,8 мг 1 доза –2,6 мг 1 капля –1 мг Формы кромогликата натрия для лечения аллергического конъюнктивита Препарат Форма выпуска Количество препарата Оптикром глазные капли 1 капля – 1 мг Кромогексал глазные капли 1 капля – 1 мг Хай-кром глазные капли 1 капля – 1 мг Ифирал глазные капли 1 капля – 1 мг Лекролин глазные капли 1 капля – 1 мг Новые возможности в терапии аллергического ринита и конъюнктивита открылись с 129 внедрением в практику препаратов недокромила натрия для местного применения. Недокромил натрия выпускается в виде 2% спрея для носа (Тиларин) и глазных капель (Тилавист). 5.8. Антилейкотриеновые препараты Антагонисты лейкотриеновых рецепторов Зафирлукаст (аколат, таблетки по 20 мг). Монтелукаст (сингуляр, таблетки по 10 мг и по 4 мг для детей). Ингибиторы 5-липооксигеназы Зилеутон. 5.9. Метилксантины Аминофиллин: таблетки по 0,15 г; ампулы по 10 мл 2,4% раствора для в/в капельного введения на физиологическом растворе; ампулы по 1 мл 24% раствор для в/м введения. Препараты теофиллина пролонгированного действия Название русское латинское Форма выпуска Доза, мг Первое поколение Тео-Дур Theo-Dur Таблетки 100, 200, 300 Теотард Theo-Tard Таблетки 200, 300 Капсулы 125, 250 Дурофиллин Durofillin Таблетки 175, 200, 250, 300,350 Тео-Дур Спринкл Theo-Dur Sprenkle Капсулы 50, 75, 175, 200 Вентакс Ventax Капсулы 100, 200, 300 Теолайр-SR Theo-lair-SR Таблетки 175, 200, 250, 300, 350, 500 Сомофиллин CRT Somophyllin CRT Капсулы 50, 100, 200, 250, 300, 350 Сабидал Sabidal Капсулы 90, 180, 270 Teoград Theo-grad Таблетки 250, 350 Сло-филлин Slo-PhyIlin Капсулы 50, 100, 200 Гирокапс Gyrocaps Теопэк Theopecum Таблетки 100, 200, 300 Тео-бид-Дурокап Theo-bid-Durocap Капсулы 130, 260 Эуфиллин-CR Euphyllin-CR Капсулы 200, 300 Ретафил Retafyl Капсулы 300 Второе поколение Тео-24 Theo-24 Капсулы 1200, 1500 Унифил Uniphil Таблетки 200, 400 Дилатран АР Dilatrane AP Капсулы 200, 350, 400 Эуфилонг Euphilong Капсулы 250, 350, 500 Филоконтон Phyloconton Таблетки 100, 225, 350 Continus 130 Частота приѐма в сутки 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 5.10. Селективные цитостатики (для лечения атопического дерматита) Ингибиторы кальциневрина Механизм действия этих препаратов связан с угнетением продукции и высвобождения цитокинов Т-лимфоцитами и тучными клетками на уровне транскрипции их генов. Эти препараты связывают внутриклеточный белок цикрофилин. Образовавшийся комплекс является ингибитором кальциневрина, необходимого для инициации транскрипции генов цитокинов. Циклоспорин А – в суточной дозе 5 мг/кг per os эффективен для лечения тяжѐлых форм атопического дерматита. Имеет много побочных эффектов (боли в животе, повышение АД, гипербилирубинемия, нарушение функции почек, рецидивы заболевания после отмены препарата, др.). Использование наружно этого препарата оказалось малоэффективным. Микофенолат мофетила (MMF) – терапевтический эффект выше, чем у циклоспорина А. Побочные эффекты: рвота, диарея; в отличие от циклоспорина А не обладает гепато- и нефротоксичностью. Топические ингибиторы кальциневрина Международное название Пимекролимус (производное макролактама аскомицина) Такролимус (FK506) Макролактам аскомицина (SDZ ASM 981) Торговое название Элидел Protopic Форма выпуска, применение 1% крем в тубах по 15, 30 и 100 г у детей (с 3-х мес.) и взрослых Мазь 0,03% и 0,1% у детей и взрослых Мазь 6. Иммунотерапия аллергенами (ИТА) По рекомендации ВОЗ (1998) в настоящее время считается корректным использование терминов «иммунотерапия аллергенами» (Allergen immunotherapy) или «специфическая аллерговакцинация» (Therapeutic vaccines for allergic diseases) вместо устаревших терминов «специфическая гипосенсибилизация» или «специфическая иммунотерапия». Понятие «десенситизация» используют для определения метода терапии, когда больным через определѐнные небольшие промежутки времени (как правило, через 15–30 мин) в течение нескольких часов вводят возрастающие (чаще всего двукратно) дозы АГ. Этот вариант десенсибилизации при отсутствии альтернативного антибактериального препарата применяют при аллергии на антибиотики пенициллинового ряда, а также у больных «аспириновой» БА. Впервые иммунотерапию пыльцевыми аллергенами для лечения больных полинозом применили в 1911 г. Нун и Фримен. Результаты первого контролируемого исследования эффективности иммунотерапии были опубликованы только в 1949 г. В 1998 г. Комитет экспертов ВОЗ опубликовал документ, в котором изложена позиция ВОЗ по ИТА. Эффективность ИТА доказана при АР, атопической БА и аллергии на яд перепончатокрылых. При проведении ИТА в организм искусственно вводят этиологически значимые аллергены, на которые у больных в обычных условиях развиваются иммунные реакции, опосредованные специфическими антителами класса IgE. В настоящее время для проведения ИТА разработан целый ряд препаратов, указаны схемы и способы проведения иммунотерапии, дозировки, сформулированы показания и противопоказания к назначению ИТА. В нашей стране наиболее часто для проведения ИТА используют препараты, производимые в г. Ставрополе (ТОО «Аллерген») либо в г. Москве (АОО «Биомед»). За рубежом пользуются популярностью препараты фирм «Сталердженс» и 131 «Аллергофарма». Эти фирмы производят диагностические наборы аллергенов и препараты для иммунотерапии. Необходимо всегда помнить, что ИТА, как ее еще называют «иммуноинтервенция» – далеко не безобидный вид лечения больных с аллергическими заболеваниями, поэтому следует четко представлять противопоказания для выбора этого метода лечения и оценивать возможность развития побочных эффектов. Противопоказания для назначения ИТА: возраст менее 5 лет; фаза обострения аллергических заболеваний; воспаление в респираторном тракте; астматический статус; тяжелые острые или хронические заболевания внутренних органов (печени, почек и др.); болезни кроветворения, эндокринной системы; заболевания иммунной системы (аутоиммунные или иммунокомплексные), иммунодефицитные состояния; активная фаза инфекционных заболеваний (туберкулеза, сифилиса, и др.); беременность; острая или хроническая сердечная недостаточность; злокачественные новообразования; психические заболевания. Не проводят ИТА при пищевой аллергии и хронической крапивнице; отсутствуют доказательства эффективности иммунотерапии бактериальными вакцинами. Для иммунотерапии АР или атопической БА наиболее часто используют экстракты клещей домашней пыли, спор грибов, пыльцы деревьев, трав и сорняков (виды пыльцы варьируют в зависимости от географической локализации). Ключевую роль в подборе аллергенов для ИТА аллергенами играют результаты кожного тестирования. PACT и другие тесты, выполняемые in vitro, менее чувствительные и более дорогие. В связи с этим их используют только в тех случаях, когда кожное тестирование даѐт неудовлетворительные результаты, а также для более точного прогноза эффективности ИТА. Считается, что наилучший эффект при ИТА достигается в случае совпадения результатов аллергологического обследования с клиническими данными и результатами РАСТ. Так, иммунотерапия аллергеном пыльцы травы будет наверняка эффективна у больного с положительным результатом кожных проб и ринореей с конъюнктивитом, возникающими в июне–июле. Напротив, вряд ли улучшится после ИТА самочувствие пациента с круглогодичной ринореей, заложенностью носа и единственным положительным кожным тестом с аллергеном пыльцы травы, но отрицательным РАСТ. У многих больных АР или атопической БА выявляют гиперчувствительность к аллергенам животных. В этих случаях оптимальный метод специфической терапии – элиминация аллергена. Однако на практике далеко не всегда возможно устранение контакта с животным (например, у ветеринарных работников или при аллергии на перхоть собаки у слепого, пользующегося собакой–поводырѐм). В этих редких случаях можно проводить иммунотерапию аллергенами животных. К сожалению, в процессе лечения аллергенами из перхоти достаточно часто развиваются местные или системные реакции, затрудняющие достижение эффективных поддерживающих доз аллергенов. При использовании для ИТА нескольких аллергенов экстракт вводят раздельно или в виде смеси (микста), то есть больной, получающий иммунотерапию экстрактом пыльцы травы и дерева, может принимать препараты в двух различных инъекциях или в одной, содержащей оба препарата. Применение микстов предпочтительнее с точки зрения удобства для пациента. 132 В клинической практике используют две формы специфической иммунотерапии аллергенами: предсезонную и круглогодичную. Предсезонное лечение, проводимое при аллергии на пыльцу, начинают, как правило, за 3–6 месяцев до начала обострения, связанного с цветением. Больной получает инъекции аллергена каждые 4–7 дней до достижения максимально переносимой дозы, заканчивая курс за 1–2 недели до начала сезона. На следующий год иммунотерапию возобновляют в то же время. В последнее время даже при пыльцевой аллергии предпочтение отдают круглогодичной схеме иммунотерапии, когда больной получает инъекции причинно–значимых аллергенов на протяжении года. Лечение высокими дозами пыльцевых экстрактов приводит к существенному снижению выраженности клинических симптомов и изменениям иммунологических параметров (по сравнению с терапией низкими дозами). При использовании круглогодичной схемы ИТА аллергенами больной получает большую суммарную дозу аллергена, чем при предсезонной схеме, что обеспечивает более продолжительный и выраженный клинический эффект. Схема введения по Rinkel (низкодозовый протокол) признана неэффективной. Чѐтких указаний о сроках оптимальной продолжительности иммунотерапии нет. Если у больных, получающих ИТА, положительную динамику симптоматики отмечают на протяжении трѐх сезонов, в большинстве случаев эффект ИТА аллергенами при прекращении иммунотерапии сохраняется. Одна из наиболее распространѐнных схем введения экстракта аллергена при проведении предсезонной иммунотерапии у взрослых приведена ниже. Аллерген начинают вводить с разведения 10-6 и до разведения 10-2 вводят в дозе 0,1–0,2– 0,4–0,8 мл ежедневно или через день. Затем следуют разведения 10-2 и 10-1 в дозе 0,1–0,2–0,3– 0,4–0,5–0,6–0,7–0,8–0,9 мл с интервалами 7–10 дней. Последующие введения поддерживающей дозы в разведении 10-1 проводят 1 раз в 7–14 дней (как правило, доза составляет 0,8–0,9мл и соответствует 800–900 PNU). ИТА считается эффективной при введении суммарной дозы аллергена не менее 8000–10000 PNU. Оптимальная доза вводимого аллергена определяется индивидуально. При перерыве в лечении до 2 недель его возобновление нужно начинать с дозы аллергена, равной предыдущей, в случаях перерыва более 2 недель следует уменьшить дозу на 0,1–0, 2мл, а более 4 недель – возобновить лечение с предшествующего разведения. ИТА пыльцевыми аллергенами осуществляется предсезонно, начиная с октября–ноября, и заканчивается за 2 недели до предполагаемого начала цветения растений. Повторный курс ИТА проводится через 12 месяцев после окончания предыдущего. Такие курсы лечения повторяются в течение 3–5 лет при условии эффективности проводимой ИТА. Лечение бытовыми аллергенами проводится круглогодично. Инъекции делают обычно 2 раза в неделю до достижения дозы 0,9мл в разведении аллергена 1:10, поддерживающие дозы аллергена вводятся 1 раз в 10-14 дней в течение 3–5 лет. В педиатрической практике согласно классической схеме, разработанной в НИИ педиатрии АМН СССР, аллерген также начинают вводить с разведения 10 -6 и вводят в дозе 0,1– 0,2–0,3–0,4–0,5–0,6–0,7–0,8–0,9 мл ежедневно или 2–3 раза в неделю в зависимости от имеющихся условий. Аллерген в разведениях 10-5–10-1 вводится в таких же дозах. После достижения максимальной дозы выполняется поддерживающаяся терапия дозой в 0,3 мл в разведении 10-1: 3 инъекции 1 раз в 2 недели, 3 инъекции 1 раз в 3 недели, далее 1 раз в месяц. Минимально эффективной является антигенная нагрузка в пределах 4000 PNU. Существуют и другие схемы проведения ИТА аллергенами. При использовании «ускоренных» схем начальные дозы аналогичны приведенным выше, но вводятся чаще, по крайней мере, 2 раза в неделю. Иногда используются «ускоренные» схемы, при которых подкожные инъекции препаратов проводятся 2–3 раза в день с интервалом 2 часа в течение 10 дней, после чего 1 раз в 2–3 недели делают инъекции поддерживающей дозы препарата. В «накопительных» схемах иммунотерапии больной посещает врача еженедельно, но при каждом визите выполняют более одной инъекции аллергена с интервалом от 30 мин до 2 ч. 133 Примерная схема предсезонной ИТА при поллинозах с использованием вводно-солевого экстракта аллергена № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Разведение экстракта 1:1 000 000 -«-«-«-«-«-«1:100 000 -«-«-«-«-«-«1:10 000 -«-«-«-«-«-«1:1000 -«-«-«-«-«-«1:100 -«-«-«-«-«-«- Объѐм в мл 0,1 0,2 0,4 0,8 0,1 0,2 0,4 0,8 0,1 0,2 0,4 0,8 0,1 0,2 0,4 0,8 0,1 0,2 0,3 0,4 Разведение Объѐм в экстракта мл 21 -«-«0,5 22 -«-«0,6 23 -«-«0,7 24 -«-«0,8 25 -«-«0,9 26 0,1 1:10 27 -«-«0,2 28 -«-«0,3 29 -«-«0,4 30 -«-«0,5 31 -«-«0,6 32 -«-«0,7 33 -«-«0,8 34 -«-«0,9 35 -«-«0,9 36 -«-«0,9 37 -«-«0,9 38 -«-«0,9 39 -«-«0,9 Суммарная доза аллергена № PNU* 0,001 0,002 0,004 0,008 0,01 0,02 0,04 0.08 0,1 0,2 0,4 0,8 1 2 4 8 10 20 30 40 PNU 50 60 70 80 90 100 200 300 400 500 600 700 800 900 900 900 900 900 900 9450 PNU *PNU – единицы белкового азота; используются для стандартизации активности аллерговакцины. 1 PNU=0,00001 мг белкового азота в 1 мл. Аллергенные вакцины в виде вводно-солевых экстрактов аллергенов выпускаются обычно во флаконах по 5 мл с содержанием 10000 PNU в 1 мл. Суммарная доза аллергена у взрослых обычно считается с разведения 10-2 (в таблице дозы для суммирования в PNU выделены жирным шрифтом). Преимущество ускоренных и накопительных схем заключается в быстром достижении поддерживающей дозы; накопительный режим удобен, прежде всего, для больных, живущих далеко от аллергологического кабинета. Среди существенных недостатков обеих схем – большая частота побочных реакции в сравнении с традиционными схемами. При использовании ускоренной или накопительной схемы также необходимо уменьшать начальные дозы экстракта аллергена из новых флаконов. Процедура проведения инъекций аллергена в ходе ИТА. Важно отметить, что ИТА должен проводить врач–аллерголог в условиях либо специализированного аллергологического кабинета, либо стационара (ускоренный вариант ИТА). Аллерген следует вводить только после удостоверения личности больного, подтверждения индивидуальной схемы иммунотерапии и при наличии персонального флакона с разведением аллергена, так как ошибка в дозе наиболее часто приводит к осложнениям в виде тяжѐлых аллергических реакций. Для обеспечения точности соответствующей дозы инъекции необходимо использовать шприц на 1 мл (часто для этой цели применяют туберкулиновый шприц). Подкожную инъекцию выполняют иглой № 26. Перед введением экстракта следует оттянуть поршень, при появлении крови иглу и шприц заменяют новыми. В связи с риском возможных побочных реакций после инъекции аллергена пациент должен находиться под наблюдением в течение 20 мин. 134 Для сохранения максимальной активности разведения экстрактов аллергенов хранят в холодильнике при 4 оС. При замораживании флакона или хранении при температуре выше 4 оС экстракт становится непригодным для использования. Побочные реакции. При проведении ИТА незначительные местные реакции в виде эритемы и инфильтрата размером не более 20 мм развиваются достаточно часто, они не ведут к сколько-нибудь серьѐзным последствиям. Выраженные местные и общие реакции – появление симптомов ринита, конъюнктивита, а также развитие бронхоспазма, крапивницы, ангионевротического отѐка и гипотензии, анафилактического шок – представляют серьѐзную опасность. Возможные причины развития побочных эффектов: диагностические ошибки при выявлении этиологически значимого аллергена, наличие более 3-х этиологически значимых аллергенов; высокая сенсибилизация больных, обострение аллергических заболеваний (ошибки при назначении ИТА); ошибки при проведении ИТА (качество препаратов, их дозы и схемы введения). При выраженной местной реакции на место введения аллергена накладывают компресс со льдом и назначают антигистаминные препараты. При массивном отѐке Квинке показано применение системных препаратов ГКС в течение 2 дней. Общие реакции в виде бронхоспазма, ангионевротического отѐка, крапивницы купируют подкожным введением 0,3 мл 0,1% раствора адреналина (эпинефрина). Доза для детей с массой тела до 30 кг 0,01 мл/кг. Инъекции при необходимости повторяют каждые 10–15 мин. При отѐке гортани и неэффективности адреналина проводят интубацию или накладывают трахеостому. Если введение адреналина не восстанавливает АД, назначают внутривенные инфузии жидкостей и препараты, повышающие давление. Врачи и медицинские сестры, назначающие и проводящие иммунотерапию, должны быть готовы к лечению серьѐзных анафилактических реакций. При развитии выраженной местной реакции дозу аллергена при последующем введении снижают или повторяют предыдущую. При системной реакции дозу аллергена следует уменьшить как минимум в 10 раз с последующим более медленным повышением концентрации. При развитии местных или системных, но не угрожающих жизни реакций, когда больные не переносят стандартные поддерживающие дозы, используют меньшие количества аллергена (например, 0,2 мл в разведении 1:100). Безопасность иммунотерапии относится к дискутабельным проблемам. Так, в одном исследовании сообщалось о 9 случаях развития узловатой эритемы в процессе ИТА. Однако одним из первых проявлений узелкового периартериита может быть именно БА, кроме того, количество аллергена, вводимого при стандартной схеме ИТА, недостаточно для образования иммунных комплексов, способных вызвать повреждение, подобное возникающему при этом коллагенозе. В другом исследовании было проведено сравнение больных атопическими заболеваниями, получавших ИТА аллергенами в течение не менее 5 лет и не получавших иммунотерапию. Выявить увеличение частоты аутоиммунных, и лимфопролиферативных заболеваний среди получавших иммунотерапию не удалось, не были обнаружены также изменения иммунной реактивности с помощью различных иммунологических тестов. Особые случаи Беременность. Если беременность наступила у больной, получающей хорошо переносимые поддерживающие дозы аллергена, то ей можно продолжить ИТА. Лекарственные препараты. В связи с тем, что больным, получающим иммунотерапию, может потребоваться введение адреналина, не рекомендуют ингибиторы МАО в комбинации с симпатомиметиками, а также β-адреноблокаторы, приѐм которых может вызвать затруднения при лечении развившейся анафилактической реакции. Неэффективность иммунотерапии. Если у больного, получающего поддерживающую 135 дозу аллергена в течение 12 месяцев, не наступает улучшение, следует критически переоценить этиологический диагноз. Неэффективность ИТА может быть связана с появлением в окружении больного нового аллергена (например, домашнего животного). Не исключается ошибочный диагноз аллергической природы ринита или БА. Альтернативные пути введения аллергена. В клинической практике для проведения ИТА наряду с подкожными инъекциями используют также ингаляционные формы препаратов, липосомальные формы для орального, назального или сублингвального применения. При интраназальной терапии возрастающие дозы экстракта аллергена ингалируют в носовую полость через определѐнные промежутки времени. В последнее время постоянно расширяется спектр лечебных аллергенов для пероральной иммунотерапии, в том числе пыльцой берѐзы, луговых трав, злаков, аллергеном клеща домашней пыли. Попытка проведения подъязычной иммунотерапии аллергеном кошки оказалась неэффективной. 7. Лечение гистаглобулином Лечение гистаглобулином в настоящее время применяется почти исключительно при хронической рецидивирующей крапивнице, при невозможности проведения этиологической диагностики, противопоказаниях к ИТА. Известно несколько схем применения гистаглобулина у взрослых. Препарат вводят подкожно, начиная с 1 мл, затем по 2 мл 1 раз в 3 дня, 4–10 инъекций на курс лечения. Наиболее эффективной является следующая схема лечения: первоначально подкожно вводят по 0,1 мл гистаглобулина, ежедневно увеличивая дозу на 0,1 мл до 1,0 мл, затем через сутки вводят 1,5 мл препарата, а впоследствии делают 3 инъекции по 2 мл 1 раз в 3 дня. При необходимости курсы лечения могут повторяться через 2 месяца. Детям назначают 4–6 инъекций; 1 инъекция в 4–7 дней. Детям до 3-х лет вводят 0,1 мл препарата в возрастающих дозах до 0,5 мл, детям от 3 до 5 лет – с 0,25 мл до 1 мл, детям старше 5 лет – с 0,5 мл до 1,5 мл. Гистаглобулин сухой (Histaglobulinum siccum) выпускается в виде cухого вещества для инъекций в ампулах по 5 штук в упаковке в комплекте с растворителем. Одна ампула препарата содержит 12 мг иммуноглобулина человека и 0,2 мкг гистамина дигидрохлорида. 136 8. Тестовые вопросы по разделу «Аллергология» 1.При каких заболеваниях в основе патогенеза лежит аллергическая гиперреактивность? 1. поллиноз 2. крапивница 3. хронические неспецифические заболевания легких 4. гиперплазия тимуса 5. сахарный диабет 2. Механизмы IgE-опосредованной гиперчувствительности лежат в основе: 1. бронхиальной астмы 2. аутоиммунной гемолитической анемии 3. контактного дерматита 4. экзогенного аллергического альвеолита 5. реакции Манту 3. Механизмы не IgE-опосредованной гиперчувствительности лежат в основе: 1. сывороточной болезни 2. гемолитической болезни новорожденного 3. контактного дерматита 4. туберкулиновой реакции 5. отека Квинке 4. Какие препараты относятся к базисной противовоспалительной терапии при астме: 1. недокромил натрия 2. кромогликат натрия 3. ингаляционные кортикостероиды 4. бета-2 адреномиметики короткого действия 5. Какие провокационные аллергические пробы целесообразно проводить при аллергических контактных дерматитах? 1. ингаляционные 2. интраназальные 3. конъюнктивальные 4. аппликационные 5. внутрикожные 6. Проявления атопического дерматита чаще провоцируются: 1. холодной погодой 2. горячей водой 3. расчесыванием 4. пищевыми аллергенами 5. инфекциями 7. Характерными признаками при сенсибилизации бытовыми аллергенами является: 1. умеренная эозинофилия 2. аллергические проявления появляются, как правило, весной 137 3. аллергические проявления могут проходить при перемене места жительства 4. аллергические проявления могут возникать после уборки в квартире 5. сочетание с пищевой аллергией 8. Характерными признаками при сенсибилизации пыльцевыми аллергенами является: 1. высокая эозинофилия 2. сезонность с частыми обострениями весной и летом 3. аллергия чаще всего проявляется в виде риноконъюнктивального синдрома 4. аллергия чаще всего проявляется в виде дерматитов 5. обострения провоцируются гипервентиляцией 9. Аллергический ринит, как правило, обусловлен сенсибилизацией: 1. пыльцой растений 2. солями тяжелых металлов 3. антигенами бактериальных капсул 4. бытовой пылью. 5. пищевыми аллергенами 10. Показания к назначению местных глюкокортикоидов при аллергическом рините: 1. легкое течение 2. среднетяжелое течение 3. тяжелое течение 4. отсутствие сезонности 11. Используя местные глюкокортикоиды при аллергическом рините, следует помнить: 1. максимальный эффект развивается через 2-3 дня 2. максимальный эффект развивается через 2-3 недели 3. после достижения положительного эффекта препарат следует постепенно отменить 4. после достижения положительного эффекта дозу препарата следует постепенно снизить в 2-3 раза 5. при тяжелом непрерывном течении препарат можно давать до 2 лет 12. Используя блокаторы Н1 гистаминовых рецепторов при аллергическом рините, следует помнить: 1. лучше применять на ранних стадиях заболевания 2. при отсутствии эффекта следует увеличить дозу и удлинить курс 3. в период ремиссии следует периодически принимать эти препараты для профилактики обострений 4. при затяжном течении лучше принимать внутрь, а не местно 13. Используя стабилизаторы мембран тучных клеток при аллергическом рините, следует помнить: 1. оптимальный курс 2-4 недели 2. длительность применения должна быть больше 2 месяцев 3. при сезонном течении курс начинают за 4 недели до вероятного обострения 4. максимальный эффект развивается через 2-3 дня 5. нельзя сочетать с глюкокортикоидами 14. Иммунотерапия аллергенами аллергического ринита показана при: 138 1. круглогодичном течении 2. сезонном течении при наличии поливалентной сенсибилизации 3. совпадении аллергических проб и клинических данных 4. длительности заболевания не более 6 лет 5. отсутствии сопутствующего контактного дерматита или бронхиальной астмы 15. Используя интраназальные адреномиметики при аллергическом рините, следует помнить: 1. оптимальный курс 2-4 недели 2. при затяжном течении следует давать до исчезновения симптомов болезни 3. не следует давать эти препараты более 3-5 дней подряд 4. при отсутствии эффекта дозу следует плавно увеличивать 5. показаны для профилактики обострений в период ремиссии 16. Иммунотерапия аллергенами показана: 1. при аллергии на пыльцу злаковых 2. для профилактики местной реакции на укусы пчел 3. при аллергии на пыльцу деревьев 4. для профилактики анафилаксии на укус осы 5. при аллергизации антигенами бытовых клещей 17. Что из перечисленного является прямым показанием для назначения глюкокортикоидов? 1. тяжелый астматический приступ 2. атопический дерматит, локализованная форма 3. синдром Стивена-Джонсона 4. анафилактический шок 5. легочной эозинофильный инфильтрат 18. У 12-летнего ребенка с клиническими проявлениями острого фарингита через 1 час после введения ампициллина появляются трудности при глотании, осиплость голоса, на коже появляются элементы крапивницы. Ps – 130, частота дыхания – 32, AD – 70/30, t – 37.4o С. Первая помощь: 1. адреналин 2. бетта-2 адреноблокаторы 3. преднизолон 4. гепарин 5. парацетамол 19. У 12-летнего ребенка с клиническими проявлениями острого фарингита через 1 час после введения ампициллина появляется чувство покалывания вокруг рта, затем возникают трудности при глотании, осиплость голоса, на коже появляются элементы крапивницы. Ps – 130, частота дыхания – 32, AD – 70/30, t – 37,9o С. Диагноз: 1. стрептококковый токсический шок 2. скарлатина 3. инфекционный мононуклеоз 4. анафилаксия 5. сывороточная болезнь 20. У ребенка аллергия на шоколад, в настоящее время ее проявления отсутствуют, какие рекомендации для предотвращения рецидивов в будущем наиболее целесообразны: 139 1. не давать шоколад и изделия его содержащие 2. специфическая гипосенсибилизация 3. неспецифическая гипосенсибилизация 4. блокаторы Н-1 гистаминовых рецепторов регулярно короткими курсами 5. стабилизаторы мембран тучных клеток 2-3 месячными курсами 21. Какие из приведенных фактов будут верны для бронхиальной астмы: 1. если болеют оба родителя риск заболевания ребенка более 50% 2. конкордантность у монозиготных близнецов 100% 3. у сельских жителей возникает чаще, чем у городских 4. если болеет только отец – риска для ребенка практически нет 5. заболевание передается воздушно-капельным путем 22. У ребенка 5 лет появилась в анализе крови эозинофилия, извращение вкуса, гепатомегалия, отек лица. В доме собака. Какой тест позволит поставить наиболее вероятный диагноз: 1. кожный туберкулиновый 2. скарификационные эпидермальные пробы 3. пробы на токсокароз 23. Факторы риска для потенциально смертельной астмы включают: 1. наличие выраженного аллергического компонента 2. приступы провоцируются физической нагрузкой 3. гормональная зависимость 4. астматические статусы в анамнезе 5. астма сочетается с тяжелым аллергодерматозом 24. Клинические признаки, ассоциированные с астмой: 1. аспирин может вызывать или усиливать проявления 2. единственным внешним проявлением может быть кашель 3. во время приступа хрипов в легких может не быть 4. отсутствие хрипов в легких во время приступа – хороший прогностический признак 5. приступы обычно сопровождаются субфебрилитетом 25. Признаки тяжелого астматического приступа: 1. цианоз 2. боли при глотании 3. PCO2 более 40 4. объем форсированного выдоха менее 50% от должного 5. заложенность носа и слезотечение 26. При астматическом статусе обязательно назначается: 1. внутривенное введение эуфиллина 2. оксигенотерапия 3. блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов 4. седативные препараты 5. глюкокортикоидные гормоны парентерально 27. Для купирования приступа астмы у ребенка дошкольного возраста используют, прежде всего: 140 1. блокаторы Н-1 гистаминовых рецепторов 2. оксигенотерапия 3. бета-2-адреномиметики 4. бета-блокаторы 5. кромогликат Na 28. Повышенный риск смерти во время приступа бронхиальной астмы ассоциирован с: 1. началом астмы в раннем возрасте 2. наличием в роду больных аллергическими заболеваниями 3. астматическими статусами в анамнезе 4. передозировка ингаляционных бета-2 адреномиметиков 5. поздним назначением системных глюкокортикоидов 29. Повышают риск развития бронхиальной астмы: 1. наличие астмы в семейном анамнезе 2. атопический дерматит в первые годы жизни 3. проживание в сельской местности 4. курение в семействе 5. преждевременное половое созревание 30. Необходимые исследования при постановке диагноза аллергическая бронхиальная астма: 1. бронхоскопия 2. посев мокроты 3. спирография 4. кожные пробы с аллергенами и/или РАС тест 5. определение Т- и В-лимфоцитов в крови 31. Больной бронхиальной астмой жалуется, что ингаляции бета-2-адреномиметика, который он применял уже несколько месяцев с хорошим эффектом, в последнее время стал помогать хуже. Вы рекомендуете: 1. увеличить дозу ингаляции, но не увеличивать кратность введения 2. увеличить кратность введения, но не увеличивать дозу ингаляции 3. поменять бета-2-адреномиметик 4. продолжать прием препарата в той же дозе и с той же кратностью 5. не увеличивать дозу бета-2-адреномиметика, а добавить ингаляционный глюкокортикоид 32. Больной круглогодичным аллергическим ринитом жалуется, что в течение 2-х недель принимает препарат из группы кромогликата Na, но не чувствует никакого облегчения. Вы рекомендуете: 1. увеличить дозу препарата, но не увеличивать кратность введения 2. увеличить кратность введения, но не увеличивать дозу препарата 3. поменять на другой препарат этой же группы 4. поменять на препарат другой группы 5. продолжать прием препарата в той же дозе и с той же кратностью 33. Больному бронхиальной астмой провели кожно-аллергические пробы с пыльцевыми аллергенами и не получили положительных результатов. Это можно объяснить тем, что: 1. пробы делали в период ремиссии 2. пробы делали в приступный период 141 3. больной получал в это время блокаторы Н-1 гистаминовых рецепторов 4. больной регулярно получает бета-2 адреномиметики 5. больной не сенсибилизирован пыльцой растений 34. Больному бронхиальной астмой провели радиоаллергосорбентный тест с пыльцевыми аллергенами и не получили положительных результатов. Это можно объяснить тем, что: 1. больной не сенсибилизирован пыльцой растений 2. больной получал в это время ингаляционные глюкокортикоиды 3. больной получал в это время блокаторы Н-1 гистаминовых рецепторов 4. больной регулярно получает бета-2 адреномиметики 5. пробы делали в приступный период 35. Показания к назначению ингаляционных глюкокортикоидов при бронхиальной астме: 1. легкое течение 2. выраженная сезонность 3. тяжелое течение 4. отсутствие эффекта при применении бета-2 адреномиметиков 5. астматический статус 36. Используя ингаляционные глюкокортикоиды при бронхиальной астме, следует помнить: 1. максимальный эффект развивается через 2-3 минуты 2. частым осложнением является кандидоз слизистый 3. частым осложнением является нарушение прорезывания зубов 4. нельзя сочетать с бета-2 адреномиметиками 5. нельзя сочетать со стабилизаторами мембран тучных клеток 37. Используя стабилизаторы мембран тучных клеток при бронхиальной астме, следует помнить: 1. оптимальный курс 2-4 недели 2. длительность применения должна быть не меньше 2 месяцев 3. при сезонном течении курс начинают за 4 недели до вероятного обострения 4. максимальный эффект развивается через 2-3 дня 5. нельзя сочетать с глюкокортикоидами 38. Специфическую иммунотерапию при бронхиальной астме назначают в тех случаях, когда: 1. длительность заболевания не более 3 лет 2. длительность заболевания более 3 лет 3. течение круглогодичное 4. течение сезонное 5. нет наследственной предрасположенности 39. Используя ингаляционные бета-2 адреномиметики короткого действия при бронхиальной астме, следует помнить: 1. нельзя сочетать с глюкокортикоидами 2. следует давать только при наличии бронхиальной обструкции 3. не следует давать эти препараты более 3-5 дней подряд 4. при отсутствии эффекта дозу следует увеличивать до тех пор, пока эффект не наступит 5. показаны для профилактики обострений в период полной ремиссии 142 40. Наиболее частые осложнения при лечении детей с бронхиальной астмой системными глюкокортикоидами: 1. угнетение коры надпочечников 2. миопия 3. остеопороз 4. облысение 5. задержка роста 41. Показания к назначению системных глюкокортикоидов при бронхиальной астме: 1. длительность заболевания более 5 лет 2. астматический статус 3. отсутствие эффекта при применении ингаляционных глюкокортикоидов 4. отсутствие эффекта при применении бета-2 адреномиметиков 42. Препараты, которые усиливают обструкцию в приступный период бронхиальной астмы: 1. ингибиторы АПФ 2. спазмолитики 3. транквилизаторы 4. бета-2 адреноблокаторы 5. метилксантины 43. Используя стабилизаторы мембран тучных клеток при бронхиальной астме, следует помнить: 1. если в течение 2-х месяцев нет эффекта, следует увеличить дозу 2. если в течение 2-х месяцев нет эффекта, нет смысла продолжать курс 3. назначается больше для профилактики 4. назначается больше для купирования приступа 5. может усилить бронхоспазм при обострении 44. Для аспириновой астмы характерно: 1. частое сочетание с полипозными риносинуситами 2. частое сочетание с язвенной болезнью 3. характерны ночные приступы 4. непереносимость аспирина 5. приступы могут провоцироваться употреблением в пищу малины, слив, винограда 45. Для аллергической бронхиальной астмы характерно: 1. часто кожные пробы отрицательные 2. кожные пробы обычно положительны 3. частая причина бытовая пыль 4. частая причина пыльца растений 5. приступы провоцируются гипервентиляцией 46. Необходимые исследования при постановке диагноза аспириновая астма: 1. бронхоскопия 2. радиоаллергосорбентный тест 3. спирография, спирометрия 4. кожные пробы с аллергенами 5. определение Т- и В-лимфоцитов в крови 143 47. Для неаллергической бронхиальной астмы характерно: 1. часто кожные пробы отрицательные 2. часто приступы провоцирует острая респираторная инфекция 3. часто приступы провоцирует гипервентиляция 4. снижена чувствительность дыхательных путей к влажности и температуре 5. снижена чувствительность дыхательных путей к резким запахам 48. Больший риск развития аллергических заболеваний имеют дети: 1. переведенные на искусственное вскармливание в первые месяцы жизни 2. перенесшие на первом году жизни рахит 3. с лимфатико-гипопластическим диатезом 4. с эксудативно-катаральным диатезом в анамнезе 5. из неполных семей 49. Наиболее частыми причинами пищевой аллергии из приведенного перечня являются: 1. мясо кролика 2. рыба 3. молоко 4. арахис 5. картофель 50. Вследствие длительного применения бета-2 адреномиметиков при бронхиальной астме вероятны следующие осложнения: 1. язвенная болезнь 2. остеопороз 3. кардиосклероз 4. синдром отмены 5. синдром рикошета 51. Противопоказанием для назначения иммунотерапии аллергенами не является: 1. возраст менее 5 лет 2. сочетание аллергического ринита с атопическим дерматитом 3. астматический статус 4. беременность 52. К топическим ГКС для лечения атопического дерматита не относятся: 1. Альдецин 2. Афлодерм 3. Адвантан 4. Элоком 53. Если сезонный аллергический ринит обостряется в апреле, то наиболее вероятный источник аллергена: 1. пыльца деревьев 2. пыльца маревых 3. пыльца ромашковых 4. пыльца гречишных 144 54. Ниболее значимыми при диагностике контактного дерматита являются: 1. определение специфического IgE 2. определение фенотипа лимфоцитов 3. аппликационные пробы 4. биопсия кожи 55. Наилучшие результаты от иммунотерапии аллергенами получают при лечении: 1. контактного дерматита 2. атопического дерматита 3. аллергического ринита 4. вазоматорного ринита 56. Укажите эффекторный механизм, который имеет ведущее значение при развитии аллергического контактного дерматита: 1. IgE-опосредованный 2. цитотоксический 3. иммунокомплексный 4. клеточный 57. В основе большинства реакций неаллергической гиперчувствительности, развивающихся в ответ на прием лекарственных средств (ЛС) лежит: 1. прямое воздействие ЛС на тучные клетки 2. активация системы комплемента с образованием анафилатоксинов СЗа и С5а 3. прямая активация В-лимфоцитов и усиление синтеза реагиновых антител 4. активация экспрессии MHC-II на антигенпрезентирующих клетках 5. активация экспрессии MHC-I на антигенпрезентирующих клетках 58. К типичным проявлениям аллергического ринита относятся: 1. отек слизистой носа 2. чихание и зуд в носу 3. повышение температуры 4. хриплый голос 5. белый дермографизм 59. Реакции аллергической анафилаксии могут вызвать: 1. рентгеноконтрастные вещества 2. бета-лактамные антибиотики 3. гетерогенные сыворотки 4. вакцины 5. нестероидные противовоспалительные 60. Реакции неаллергической анафилаксии могут вызвать: 1. рентгеноконтрастные вещества 2. бета-лактамные антибиотики 3. гетерогенные сыворотки 4. вакцины 5. нестероидные противовоспалительные 145 61. К наиболее важным диагностическим признакам атопического дерматита относятся: 1. зуд 2. распространенная сухость кожи 3. наличие у ближайших родственников аллергических заболеваний 4. высыпания локализуются в области сгибательной поверхности конечностей 5. начало дерматита после пятилетнего возраста 62. Для атопического дерматита является характерным: 1. фолликулярный кератоз 2. появление в возрасте менее 6 недель 3. появление в возрасте старше 5 лет 4. изолированное поражение кожи в области промежности 5. линии Денни 63. Топические ГКС, которые не следует применять у детей в возрасте менее 6 месяцев: 1. Элоком 2. Фторокорт 3. Лоринден 4. 1% мазь гидрокортизона ацетата 64. Укажите эффекты медиаторов аллергического воспаления. 1. местное расширение сосудов 2. повышение проницаемости сосудов 3. спазм гладкой мускулатуры 4. гиперпродукция слизи 5. раздражение нервных окончаний 65. У детей первого года жизни аллергию чаще всего вызывают: 1. пыльца растений 2. пищевые продукты 3. лекарственные средства 4. компоненты домашней пыли 66. Укажите характерные признаки IgЕ-опосредованных аллергических реакций. 1. в них участвуют IgА, IgМ 2. в них участвует IgЕ 3. клетки-мишени – базофилы, тучные клетки 4. клиника – анафилактический шок, крапивница, бронхиальная астма 5. клиника – сывороточная болезнь, аллергический альвеолит, ревматоидный артрит 67. Мероприятия, которые проводятся с целью профилактики атопических заболеваний: 1. профилактические прививки 2. запрещение браков между аллергиками 3. грудное вскармливание не менее 6 месяцев 4. элиминация облигатных пищевых аллергенов из диеты 5. элиминация бытовых вредностей (клещей, тараканов, плесени, сигаретного дыма и др.) 146 68. При лечении бронхиальной астмы ингаляционные бета-2-адреномиметиками короткого действия можно применять у детей: 1. не чаще 2-х раз в сутки 2. не чаще 3-4 раз в сутки 3. так часто, как этого требует состояние ребѐнка 4. эти препараты нельзя использовать у детей 69. Эозинофилия является характерным признаком при: 1. бронхиальной астме 2. крапивнице 3. хронической надпочечниковой недостаточности 4. гельминтозах 70. Какие лекарственные средства наиболее эффективно подавляют зуд при атопическом дерматите? 1. адреналин 2. препараты кромоглициевой кислоты 3. антигистаминные препараты 4. иммуномодуляторы 71. Какие из перечисленный факторов индуцируют дегрануляцию базофилов и тучных клеток? 1. MHC-II в комплексе с антигеном 2. MHC-I в комплексе с антигеном 3. IgE в комплексе с антигеном 4. IgM в комплексе с антигеном 5. интерлейкин-8 72. Какие из перечисленных медиаторов содержатся в гранулах тучных клеток? 1. простагландины 2. гистамин 3. серотонин 4. цитокины 5. лейкотриены 73. Органами-мишенями при пищевой аллергии являются: 1. ЖКТ 2. кожа 3. органы дыхания 4. сердце 147 Ответы к тестовым вопросам по разделу «Аллергология» 1 - 1, 2 2 - 1, 2, 4 3 - 3, 4 4 - 1, 2, 3 5- 4 6 - 2, 3, 4, 5 7 - 3, 4 8 - 2, 3 9 - 1, 4 10 - 2, 3 11 - 2, 4, 5 12 - 1 13 - 2, 3 14 - 1, 2, 3 15 - 3 16 - 1, 3, 4, 5 17 - 1, 3, 4 18 - 1, 3 19 - 4 20 - 1 21 - 1 22 - 3 23 - 3, 4 24 - 1, 2, 3 25 - 1, 3, 4 26 - 1, 2, 5 27 - 3 28 - 3, 4, 5 29 - 1, 2, 4 30 - 3, 4 31 - 3, 5 32 - 5 33 - 3, 5 34 - 1 35 - 3, 4 36 - 2 37 - 2, 3 38 - 3, 4 39 - 2 40 - 1, 3, 5 41 - 2, 3 42 - 1, 4 43 - 2, 3 44 - 1, 4, 5 45 - 2, 3, 4 46 - 3 47 - 1, 2, 3 48 - 1, 3, 4 49 - 2, 3, 4 50 - 3, 5 51 - 2 52 - 1 53 - 1 54 - 3 55 - 3 56 - 4 57 - 1, 2 58 - 1, 2, 4 59 - 2, 3, 4 60 - 1, 5 148 61 - 1, 2, 3, 4 62 - 1, 5 63 - 1, 2, 3 64 - 1, 2, 3, 4, 5 65 - 2 66 - 2, 3, 4 67 - 3, 4, 5 68 - 2 69 - 1, 2, 3, 4 70 - 3 71 - 3 72 - 2, 3 73 - 1, 2, 3 9. Программа элективного курса «Клиническая аллергология» План лекций № 1 2 3 4 5 6 Тематика Факторы, формирующие предрасположенность к аллергии. Классификация и свойства аллергенов. Виды гиперчувствительности. Механизмы развития острых и отсроченных аллергических реакций, хронического аллергического воспаления, гиперреактивности, их роль в развитии аллергических заболеваний. Бронхиальная астма, эпидемиология, классификация, диагностика, особенности течения у детей и беременных. Аспириновая и сульфитная астма, астма физической нагрузки. Аллергический ринит, эпидемиология, классификация, диагностика. Иммунотерапия аллергенами. Атопический дерматит, эпидемиология, классификация, диагностика, особенности местной терапии. Общие принципы, используемые для профилактики и лечения аллергических заболеваний на современном этапе, новые направления и перспективы. Кол-во часов 2 2 2 2 2 2 План практических занятий № Тематика 1 Занятие № 1 Тема: Этиопатогенез аллергических заболеваний. Цель занятия: дать студентам современные представления о механизмах, лежащих в основе аллергических болезней. Задачи занятия: ознакомить студентов с механизмами, обеспечивающими предрасположенность к развитию аллергических реакций, классификацией и свойствами основных аллергенов. Занятие № 2 Функциональная диагностика бронхиальной астмы, ингаляционные пробы Цель занятия: научить студентов методам исследования функции внешнего дыхания и оценки результатов исследования. Задачи занятия: дать студентам практические навыки проведения спирометрии, спирографии, пикфлоуметрии, постановки ингаляционных проб, трактовки результатов обследования. 2 149 Кол-во часов 3 3 3 4 5 6 7 8 Занятие № 3 Тема: Методы выявления причинно значимых аллергенов. Цель занятия: научить студентов основным методам проведения специфического аллергологического обследования и оценки его результатов. Задачи занятия: ознакомить студентов с современными способами выявления специфических IgE, IgG4, в сыворотке крови, научить способам постановки аллергопроб (аппликационных, внутрикожных, подкожных, ингалляционных), проведения элиминационнопровокационного теста. Объяснить, как трактовать полученные результаты. Занятие № 4 Тема: Дифференциальная диагностика обструктивного синдрома. Цель занятия: научить студентов проводить дифференциальную диагностику бронхиальной астмы. Задачи занятия: ознакомить студентов на практике с методиками проведения дифференциальной диагностики наиболее часто встречающихся обструктивных состояний. Занятие № 5 Тема: Ступенчатая терапия бронхиальной астмы. Цель занятия: научить студентов современным принципам лечения бронхиальной астмы. Задачи занятия: ознакомить студентов с основными положениями международного и Белорусского консенсусов по лечению бронхиальной астмы, показать, как они реализуются в стационаре и поликлинике. Занятие № 6 Тема: Дифференциальная диагностика атопического дерматита. Цель занятия: научить студентов диагностировать и лечить атопический и контактный дерматиты. Задачи занятия: ознакомить студентов с методами проведения дифференциальной диагностики наиболее часто встречающихся поражений кожного покрова, принципами ухода за кожей и способами проведения местной терапии атопического и контактного дерматитов. Занятие № 7 Тема: Аллергический ринит, иммунотерапия аллергенами. Цель занятия: научить студентов диагностировать и назначать адекватную терапию при аллергическом рините. Задачи занятия: ознакомить студентов с современными методами лечения аллергического ринита и способами проведения иммунотерапии аллергенами. Занятие № 8 Тема: Интенсивная терапия неотложных состояний в аллергологии. Цель занятия: научить студентов принципам оказания неотложной помощи при анафилаксии и астматическом статусе. Задачи занятия: ознакомить студентов с методиками проведения реанимационных мероприятий и интенсивной терапии при анафилактическом шоке, астматическом статусе. 150 3 3 3 3 3 3 Литература, использованная при составлении пособия и рекомендуемая для самостоятельного изучения N Название 1 Основы иммунологии: Учебник Иммунология. Пер с англ. Аллергические болезни: диагностика и лечение. Пер. с англ. Клиническая иммунология и аллергология: Пер. с англ. Аллергические заболевания у детей: Руководство для врачей Клинический протокол диагностики и лечения бронхиальной астмы 2 3. 4 5 6 7 Global Strategy for Asthma Management and Prevention Revised 2006 Авторы Ярилин А.А. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д Паттерсон Р., Грэммер Л.К., Гринберг П.А. Издание М.:Медицина, 1999. – 608 с М.:Мир, 2000. – 592 с. М.: Медицина, 2000. – 768 с. Под ред. Г. Лолора-младш., Т. Фишера и Д. Адельмана. В.Ф. Жерносек, Т.П.Дюбкова. М.: Практика, 2000. – 806 с. Мн.: Новое знание, 2003. – 335 с. Разработчики: Беляева Л.М., Жерносек В.Ф., Василевский И.В., Барановская Т.В, Федорович С.В., Микульчик Н.В. GINA Executive and Science Committee Приложение 7 к приказу МЗ РБ 25.10.2006 №807. Минск, 2006. – 55 с. 151 www.ginasthma.org
