Оковитый С.В. Клиническая фармакология иммуностимуляторов
advertisement
Оковитый С.В. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ИММУНОСТИМУЛЯТОРОВ ФАРМиндекс: Практик.- 2002.- Вып.4. – С.104-150. Результаты изучения химической структуры, фармакодинамики и фармакокинетики, практического применения иммуностимуляторов не дают однозначных ответов на многие вопросы, касающиеся показаний к иммуностимуляции, выбора конкретного препарата, схем и продолжительности лечения. При этом врачу приходится учитывать множество факторов: силу и механизм действия, способ введения препарата, пол, возраст, индивидуальную иммунореактивность больного, клинический вариант течения болезни, свойства возбудителя, наличие сопутствующих заболеваний и т.д. Но в любом случае до выбора лечебных средств крайне важно убедиться в том, какие именно нарушения в иммунной системе превалируют и степень их выраженности, для чего необходимо провести исследование иммунного статуса организма. Основными целями иммуностимулирующей терапии являются: купирование клинических проявлений иммунной недостаточности; уменьшение частоты рецидивов заболевания; нормализация или тенденция к нормализации измененных показателей иммунитета. В зависимости от выраженности обнаруженной патологии могут применяться разные схемы терапии: монокомпонентная и комбинированная. Показанием к монокомпонентной иммунотерапии являются: умеренный/выраженный иммунодефицит по 1-2 показателям или легкий по 3-5 показателям одновременно; отягощенное затяжное клиническое течение заболевания; тяжелая сопутствующая заболевания, истощение, патология, ожирение, включая аллергические, пожилой возраст, аутоиммунные злокачественные новообразования; атипичные температурные реакции (склонность к продолжительной субфебрильной температуре тела, чрезмерно сильная или слабая температурная реакция или ее отсутствие при острых инфекционных заболеваниях). Показаниями к комбинированной иммунокорригирующей терапии, под которой подразумевается последовательное или одномоментное применение нескольких иммуностимуляторов, имеющих разный механизм действия, а нередко и точки приложения, являются: Оковитый С.В. Клиническая фармакология иммуностимуляторов // ФАРМиндекс: Практик.- 2002.- Вып.4. – С.104-150. 2 хроническое течение (более 3 мес) основного патологического процесса, частые рецидивы, сопутствующие осложнения, вторичные заболевания; выраженный синдром интоксикации, нарушения обмена веществ, потеря белка через почки или другими путями, глистная инвазия; безуспешная иммунокорригирующая монотерапия в течение 1 мес; выраженный иммунодепрессивный синдром или комбинированное поражение Т- и Взвеньев иммунитета, Т- и В-лимфоцитов и макрофагов, разнонаправленные расстройства иммунной системы: повышение одних и снижение других показателей от уровня нормы; недостаточность стимулирующего эффекта препаратов или необходимость снижения дозировки для уменьшения риска развития побочных эффектов. Однако полноценному использованию комбинированной иммуностимулирующей терапии препятствуют отсутствие данных о сравнительной эффективности монотерапии иммуностимуляторами и недостаточное знание их фармакокинетики. Иногда в качестве самостоятельных методов иммунокоррекции выделяют альтернативную и предварительную иммунотерапию. Альтернативную имунотерапию можно применять в том случае, когда имеется опасность избыточной стимуляции отдельных иммунных звеньев с угрозой развития аутоиммунного процесса (хронический тонзиллит, ревматизм, заболевания почек, печени). В таких случаях следует осторожно применять иммуностимуляторы, чтобы не спровоцировать аутоагрессию, и подумать о возможном одновременном иммунотерапию, назначении сочетающую иммунодепрессантов. одновременно и Альтернативную иммунодепрессанты, и иммуностимуляторы, также можно применять в случае длительного использования иммунодепрессантов (например, при тяжелых формах инфекционно-аллергической бронхиальной астмы, рассеянном склерозе, некоторых болезнях крови), когда имеется опасность вызывать выраженные побочные эффекты (лейко- и лимфопения, развитие злокачественных новообразований, нарушение процессов адаптации). Показаниями к проведению альтернативной терапии являются наличие стимуляции II-III-й степени одновременно по 3-4 показателям иммунного статуса, высокие титры аутоантител к антигенам внутренних органов и наличие аутоиммунных заболеваний. Принцип предварительной иммунокоррекции состоит в предварительном устранении имунопатологии с отсроченным использованием базовой терапии. Ее можно применять, например, у больных пиелонефритом, ревматизмом, холециститом, язвенной болезнью желудка, при подготовке больных к плановым хирургическим вмешательствам. Оковитый С.В. Клиническая фармакология иммуностимуляторов // ФАРМиндекс: Практик.- 2002.- Вып.4. – С.104-150. 3 В настоящее время выделяют следующие группы иммуностимулирующих препаратов: КЛАССИФИКАЦИЯ ИММУНОСТИМУЛЯТОРОВ 1. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ИММУНОСТИМУЛЯТОРЫ 2. ЭНДОГЕННЫЕ ИММУНОСТИМУЛЯТОРЫ И ИХ СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ 2.1. Препараты тимуса, крастного костного мозга, селезенки и их синтетические аналоги 2.2. Иммуноглобулины 2.3. Интерфероны 2.4. Интерлейкины 3. ПРЕПАРАТЫ МИКРОБНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ И ИХ СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ 4. ПРЕПАРАТЫ ДРУГИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ КЛАССОВ С ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ 4.1. Адаптогены и препараты растительного происхождения 4.2. Витамины В приведенной классификации не представлены иммуностимуляторы с преимущественной противовирусной активностью (некоторые синтетические средства, препараты интерферонов (IFN) α, индукторы интерферона). Говоря о направленной иммунотерапии, следует отметить, что препаратов с абсолютной специфичностью действия не существует. Но даже если бы таковые и существовали, то в силу многокомпонентности и взаимосвязи различных элементов иммунной системы любой высокоспецифичный препарат неизбежно вызывал бы в ней комплекс сложных последовательных изменений. Ниже представлена лишь преимущественная избирательность действия отдельных групп иммуностимуляторов: Препараты, преимущественно стимулирующие неспецифические факторы защиты: растительные и синтетические адаптогены, витамины; Препараты, преимущественно стимулирующие моноциты/макрофаги: препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги, полиоксидоний, галавит; Препараты, преимущественно стимулирующие Т-лимфоциты: синтетические иммуностимуляторы, препараты тимуса и их синтетические аналоги, интерлейкины (IL) IL-2, IL-1; Препараты, преимущественно стимулирующие В-лимфоциты: миелопид, спленин; Препараты, преимущественно стимулирующие естественных киллеров (NK- и Кклетки): интерфероны. Влияние иммуностимуляторов на отдельные компоненты иммунной системы организма представлено в таблице 1. Оковитый С.В. Клиническая фармакология иммуностимуляторов // ФАРМиндекс: Практик.- 2002.- Вып.4. – С.104-150. 4 Таблица 1. Влияние иммуностимуляторов на отдельные компоненты иммунной системы организма [Ширинский В.Е., Жук Е.А., 1991, с изменениями и дополнениями] Препарат Левамизол Леакадин Диуцифон Полиоксидоний Галавит Препараты тимуса Вилозен Миелопид Серамил Спленин СD4+_лимфо CD8+ВМоноциты/ циты лимфоциты лимфоциты макрофаги 0 + + ++ 0 + ? 0 ++ + ++ ++ 0 0 0 0 0 0 0 ++ 0 ? + + 0 ++ + ++ - + + 0 ++ ++ + + 0 ++ 0 + -/ 0 + Неспецифич Синтез еские NKинтерферо факторы клетки нов защиты 0 + 0 0 + 0 0 + 0 + + + + 0 + 0 0 0 0 0 ? ? ? 0 0 0 0 ++ 0 + 0 0 0 + IFN- IFN-1b, IFN-1а 0 + IL-1 IL-2 0 Препараты микробного 0 + ++ + 0 +/ происхождения и их ситетические аналоги Адаптогены /+ + + + ++ 0/ + Витамины /+ /+ + /+ Примечание: (++) - значительная стимуляция; (+) - стимуляция; ( слабая или опосредованная стимуляция; (_) - угнетение Успех иммуностимулирующей терапии связан не только с появлением новых препаратов, но и с рациональным использованием уже известных средств в сочетании с хорошо отработанными методами патогенетической и этиотропной терапии. Одним из интересных методов иммунофармакологии может стать метод экстракорпоральной иммунофармакотерапии (ЭИФТ), основанный на способности выделенных из организма клеток-продуцентов цитокинов (в первую очередь IL-2), активированных in vitro фармакологическими препаратами, продолжать синтез цитокина после их реинфузии в организм. Этот метод имеет следующие преимущества перед традиционным использованием лекарственных препаратов: • в организм не вводятся фармакологические препараты, что имеет особое значение для больных с медикаментозной непереносимостью и с нарушением функции выделительных органов; • экстракорпоральное использование лекарств позволяет применять их в концентрациях, намного превышающих терапевтические; • клетки во время обработки лекарственным препаратом in vitro находятся вне контроля эндогенных факторов, препятствующих активации клеток in vivo; Оковитый С.В. Клиническая фармакология иммуностимуляторов // ФАРМиндекс: Практик.- 2002.- Вып.4. – С.104-150. 5 • реинфузия в организм индуцированных клеток-продуцентов цитокинов обеспечивает их доставку к физиологическим акцепторам медиатора. При назначении иммуностимуляторов необходимо учитывать следующие правила: Препараты этого ряда, как правило, не применяются самостоятельно, а дополняют традиционную этиотропную терапию. Имуностимуляторы не назначают без предварительного иммунологического обследования больного (за исключением препаратов, действующих на фагоцитарное звено, которые могут применяться на основании только клинической картины). Понижение какого-либо показателя иммунитета, выявленное при иммунологическом исследовании у практически здорового человека, не обязательно является основанием для назначения иммуностимулирующей терапии. Такие пациенты должны наблюдаться в соответствующем лечебно-профилактическом учреждении. Монотерапия иммуностимуляторами возможна при проведении иммунореабилитационных мероприятий. При выявлении иммунодефицита целесообразно как можно более раннее назначение иммуномодулятора. Профильность действия иммуностимулятора сохраняется при различных заболеваниях, но только при наличии однотипных иммунных расстройств. Характер иммунных нарушений у больного может изменить спектр действия имуностимулятора. Выраженность эффекта иммунокоррекции в остром периоде выше, чем в период ремиссии. Продолжительность устранения иммунных нарушений достигает 1-9 мес и зависит от свойств препарата, маркерного показателя и характера заболевания. Препараты полностью реализуют свои эффекты только при использовании адекватных доз и схем лечения. Адаптогены и препараты растительного происхождения Бендазол (Дибазол) Бемитил Эхинацин Тонзилгон Н Иммуномакс Препараты эхинацеи, элеутерококка, женьшеня, родиолы розовой Дибазол и бемитил являются производными бензимидазола и могут быть отнесены к классу синтетических адаптогенов, оказывающих многостороннее действие на организм и повышающих его резистентность к неблагоприятным воздействиям. Оковитый С.В. Клиническая фармакология иммуностимуляторов // ФАРМиндекс: Практик.- 2002.- Вып.4. – С.104-150. 6 Иммуностимулирующая активность дибазола связана с регуляцией соотношения цГМФ/цАМФ в лимфоцитах (повышение содержания цГМФ), что приводит к пролиферации зрелых сенсибилизированных Т- и В-лимфоцитов, секреции ими факторов регулирования, кооперативной реакции и активации клеточной эффекторной функции. Препарат стимулирует выработку поствакцинальных антител, усиливает фагоцитарную активность палочкоядерных лейкоцитов, повышает завершенность фагоцитоза, усиливает бактерицидные свойства кожи и крови, обладает интерфероногенностью. Дибазол препятствует выраженной депрессии окислительных процессов в лейкоцитах и тормозит гидролитические процессы в тромбоцитах. При острых инфекциях препарат оказывает преимущественно профилактическое, но не лечебное действие. Возможно комбинирование дибазола с левамизолом (при частых и затяжных ОРВИ) или с декамевитом. Кроме иммуностимулирующего, дибазол оказывает сосудорасширяющее и спазмолитическое действие. Основные показания к применению дибазола представлены в табл.2. Таблица 2. Некоторые особенности применения дибазола в качестве иммуностимулятора Показания к применению Разовая Лекарствен Способ Кратность Длительность доза ная форма введения введения терапии 3 раза в Таблетки Перорал день 10-20 мг 1-3 недели по 20 мг ьно (за 30 мин до еды) Или Левамизо 1 раз в Таблетки л (50-150 Перорал день в по 50-150 6-9 нед мг) ьно первые три мг + дня недели Профилактика гриппа и других ОРВИ Дибазол Таблетки Перорал 3 раза в 6-9 нед (10 мг) по 20 мг ьно день Или Декамевит (½-1 Перорал 2 раза в Драже 3 нед драже) ьно день + Дибазол Таблетки Перорал 3 раза в 3 нед (10-20 мг) по 20 мг ьно день Примечание - При частых или затяжных ОРВИ у взрослых - Препарат обычно хорошо переносится, но необходимо помнить, что у подростков и у пациентов с диэнцефальными феноменами прием препарата даже в терапевтических дозах может вызывать нарушения регуляции тонуса сосудов. Бемитил оказывает одновременно несколько видов фармакологического действия: гепатопротекторное, иммуностимулирующее, адаптогенное. Иммуностимулирующее (вернее, иммуномодулирующее) действие препарата наиболее полно изучено при хронических гепатитах. Под действием бемитила стимулируется увеличение общего Оковитый С.В. Клиническая фармакология иммуностимуляторов // ФАРМиндекс: Практик.- 2002.- Вып.4. – С.104-150. 7 количества CD4+/CD8+. Т-лимфоцитов Происходит и их субпопуляций, снижение восстанавливается патологически соотношение повышенного уровня иммуноглобулинов, сопряженное с уменьшением общего количества В-лимфоцитов и как следствие снижение уровня ЦИК. В то же время бемитил способен ограничивать активность макрофагов, снижать выработку IL-1 и F в комплексе с увеличением секреции таких цитокинов, как IL-1RА и IFN-α, что уменьшает риск развития иммунопатологических процессов при хронических гепатитах разной этиологии и выраженность воспалительных процессов в печени. При ОРВИ иммуномодулирующее действие бемитила проявляется в увеличении как относительного, так и абсолютного количества Т-лимфоцитов (преимущественно CD4+), повышении уровня IgG и IgА. Последний фактор имеет особое значение, так как дефицит этих антител во многом определяет риск заражения ОРВИ. Иммуностимулирующее действие препарата развивается достаточно быстро. Основные показания к применению бемитила представлены в табл.3. Таблица 3. Некоторые особенности применения бемитила в качестве иммуностимулятора Показания к применению Разовая Лекарствен Способ Кратность доза ная форма введения введения Длительность терапии Вирусные инфекции, профилактика гриппа и других ОРВИ 250 мг Таблетки Перорал по 250 мг ьно 1 раз в день 6 дней Хронические вирусные гепатиты 250 мг Таблетки Перорал по 250 мг ьно 2 раза в день 15 дней Примечание Три курса по 2 дня с перерывами между курсами на 2 дня Три курса по 5 дней с перерывами между курсами на 2 дня Растительные препараты (препараты эхинацеи, элеутерококка, женьшеня, родиолы розовой, тонзилгон Н) достаточно широко используют в клинической практике в качестве адаптогенов и «мягких» иммуностимуляторов. Пожалуй, это единственные препараты с иммуностимулирующим эффектом, которые можно назначать при иммунных нарушениях даже без предварительной оценки иммунного статуса организма и выявления точных нарушений в системе иммунитета. Механизмы их действия до конца не изучены. Предполагают, что под влиянием адаптогенов происходит активация энергетического и пластического обеспечения защитных реакций организма путем ускорения реакций ключевых ферментных систем и биосинтетических процессов с формированием состояния неспецифически повышенной резистентности организма. В пользу этого предположения свидетельствует увеличение синтеза белка и нуклеиновых кислот in vivo, особенно в условиях дополнительной стимуляции этих процессов. Оковитый С.В. Клиническая фармакология иммуностимуляторов // ФАРМиндекс: Практик.- 2002.- Вып.4. – С.104-150. 8 При оценке влияния этих препаратов на иммунитет, как правило, повышается скорость развития и напряженность специфического и неспецифического иммунитета, в связи с чем возрастает устойчивость организма к инфекции. Указывают на нормализующее влияние препаратов на количество Т-лимфоцитов (преимущественно СD8+), В-лимфоцитов, стимуляцию продукции эндогенного интерферона. Активируется фагоцитарная активность гранулоцитов и макрофагов. Адаптогены способны модулировать активность NK-клеток, стимулировать специфическую бласттрансформацию лимфоцитов, фагоцитарную активность лейкоцитов, продукцию сывороточных гемагглютининов и антинейраминидазных антител. Практически все адаптогены оказывают антистрессорное действие на организм человека, а это в свою очередь нормализует течение иммунных реакций. Показано, что при профилактическом назначении растительных адаптогенов в течение 1-2 мес снижается заболеваемость ОРВИ и гриппом. В эксперименте адаптогены препятствуют развитию лучевой болезни и уменьшают токсичность цитостатических препаратов. Используют препараты этой группы преимущественно для профилактики гриппа и других ОРВИ; при острых и хронических заболеваниях ЛОР-органов и дыхательных путей, а также для предупреждения развития иммунодефицитов в неблагоприятных условиях работы и жизнедеятельности (табл.4). Таблица 4. Некоторые особенности применения адаптогенов и растительных препаратов в качестве иммуностимуляторов Растительное сырьё Эхинацея Лекарственн ая Разовая Способ Кратность Длительность форма/препа доза введения введения терапии рат Эхинацея ½ мерного 4 раза в В период Гексал стаканчика день заболевания 20 капель (начальная 3 раза в Не менее 1 и доза может Перораль сутки не более 8 нед но составлять Иммунал 40 капель) 3-4 раза в сутки 1 таблетка Элеутерококк Женьшень Родиола розовая Экстракт жидкий 2 мл (40-50 капель) 3 раза в Перораль день но (за 30’ до еды) Настойка 15-25 капель Перораль но 3 раза в день (до еды) 3 раза в Экстракт Перораль день 5-10 капель жидкий но (за 15-30’ до еды) Примечание При заболеваниях почек длительность лечения ограничивают 10 днями. Ингибирует активность изоферментов цитохрома Р-450 1А2, 2С9, 3А4 (в кишечнике), индуцирует активность Не менее 1 и изофермента 3А4 в не более 8 нед печени 3-4 нед - 90 дней с двумя перерывами по 10 дней Прием осенью и зимой наиболее эффективен, в другие времена года дозу надо уменьшить 10 дней-4 мес - Оковитый С.В. Клиническая фармакология иммуностимуляторов // ФАРМиндекс: Практик.- 2002.- Вып.4. – С.104-150. 9 Лекарственн ая Разовая форма/препа доза рат Растительное сырьё Алтей, ромашка, хвощ, грецкий орех, тысячелистник, дуб, одуванчик Способ Кратность Длительность введения введения терапии 5-6 раз в день Тонзилгон 2 драже Перораль Н (25 капель) но 3 раза в день Примечание В острый период заболевания С последующим переходом До 4-6 нед После исчезновения острых проявлений заболевания следует продолжить лечение препаратом в течение еще 1 нед Несколько особняком среди растительных препаратов стоит иммуномакс, представляющий собой кислый пептидогликан, выделяемый из картофеля. Его действие на иммунитет характеризуется повышением активности CD69+-клеток, моноцитов и нейтрофилов. Опосредованно происходит стимуляция нейтрофильных гранулоцитов, максимум которой наблюдается через 24 ч после введения препарата. Увеличивается продукция IL-1, IL-8, TNF-α. Основные показания к применению иммуномакса представлены в табл. 5. Таблица 5. Некоторые особенности применения иммуномакса Показания к применению Разовая доза Иммунодефицитные состояния, инфекции, вызванные вирусами папилломы человека, простого герпеса, хламидиями, микоплазмами, уреаплазмами 100-200 ЕД Лекарственная форма Способ введения Флаконы по 100-200 ЕД Внутримыш ечно Кратность введения Длительность терапии 1 раз в день 6 дней (инъекции на 1, 2, 3, 8, 9, 10й дни лечения) Витамины Кислота аскорбиновая (Витамин С) Токоферола ацетат (Витамин Е) Ретинола ацетат (Витамин А) Аскорбиновая кислота (витамин С) увеличивает количество лимфоцитов, повышает хемотаксис и активность нейтрофильных лейкоцитов, увеличивает продукцию интерферона, стимулирует макрофаги, усиливает продукцию ими высокоактивных форм и соединений кислорода, потенцируя таким образом противоопухолевый иммунитет. Предполагают, что некоторые иммуностимулирующие эффекты аскорбиновой кислоты могут быть связаны с ее антиоксидантными свойствами (так, аскорбиновая кислота может тормозить окислительную трансформацию проканцерогенов в канцерогены). Под влиянием витамина С происходит повышение иммунокомпетентности клеток, что исключительно важно в пожилом возрасте, когда частота иммунодефицитов резко возрастает. Поэтому в гериатрической практике аскорбиновая кислота является одним из препаратов выбора для коррекции иммунодефицитных состояний. Оковитый С.В. Клиническая фармакология иммуностимуляторов // ФАРМиндекс: Практик.- 2002.- Вып.4. – С.104-150. 10 Другим контингентом для назначения препарата являются пациенты, подвергшиеся воздействию ионизирующих излучений и истощающих физических нагрузок, после тяжелых хирургических вмешательств, у которых в организме возрастает интенсивность свободнорадикальных реакций и вследствие этого повышается риск развития деструктивных процессов, опухолевого роста, вирусных и бактериальных инфекций. В этом случае аскорбиновая кислота показана и как иммуностимулятор. В дозах 4-10 г в день (4-5 приемов) она может уменьшить выраженность патологического процесса и предупредить инфекционные поражения. Для защиты от ионизирующих излучений доза аскорбиновой кислоты должна составлять не менее 10 г/сут. Традиционно применение аскорбиновой кислоты рекомендуется при повышенном риске развития инфекционных заболеваний. Препарат принимают внутрь после еды по 0,025-0,5 г 3 раза в день. Другая схема рекомендует в первые 4 дня применять 4 г/сут (в 34 приема), в последующие 3 дня – 3 г/сут, затем в течение 6-8 дней _ по 1-2 г/сут. Может быть использована и комбинированная схема профилактики ОРВИ с использованием аскорбиновой кислоты (500 мг) и дибазола (20 мг) в течение 10 дней или аскорбиновой кислоты, дибазола и тимогена (аскорбиновая кислота 25 мг 3 раза в день после еды + дибазол 10 мг 3 раза в день за 30 мин до еды + тимоген 0,01% раствор интраназально по 35 капель 2-3 раза в день. Вопрос о безопасности применения больших доз аскорбиновой кислоты остается открытым, однако следует учитывать, что увеличенные дозы витамина С приводят к увеличению потерь организмом витаминов В12, В6 и В2. Применение высоких доз препарата запрещено у больных с катарактой и глаукомой (из-за снижения проницаемости капилляров и нарушения обмена жидкости в передней камере глаза), диабетом и тромбофлебитом. Высокие дозы аскорбиновой кислоты также небезопасны при беременности (из-за повышения уровня эстрогенов). Помимо этого, следует учитывать, что аскорбиновая кислота в процессе метаболизма образует 2 окисленные формы: дегидроаскорбиновую и дикетогулоновую кислоты, обладающие собственной прооксидантной активностью. Токоферола ацетат (витамин Е) наряду с витаминными свойствами является классическим антиоксидантом. Препарат дает иммуностимулирующий эффект, усиливая передачу сигнала для активации иммунокомпетентных клеток в ходе иммунного ответа, в частности, потенцирует необходимых для противомикробной выработку мобилизации защиты. CD4+-лимфоцитами противоопухолевой, Предупреждает IL-2 и интерферонов, противовирусной образование связей и между низкомолекулярными соединениями с белками организма в печени и крови (например, Оковитый С.В. Клиническая фармакология иммуностимуляторов // ФАРМиндекс: Практик.- 2002.- Вып.4. – С.104-150. 11 при воздействии ионизирующих излучений). В результате этого тормозится укрупнение иммунных комплексов и повреждающих молекул. Такой эффект, очевидно, обусловлен антиоксидантными свойствами препарата. При иммунодефицитах витамин Е способствует защите Т- и В-лимфоцитов от повреждающего действия свободных радикалов и как следствие нормализует активность иммунной системы. Показания к применению токоферола ацетата в качестве иммуностимулятора представлены в табл. 6. Действие препарата значительно усиливается при сочетании его с витаминами С и А. Комбинированным препаратом, содержащим токоферола ацетат и ретинола ацетат является «Аевит». Таблица 6. Некоторые особенности применения токоферола ацетата в качестве иммуностимулятора Показания к применению Инфекционные процессы, стрессорные воздействия, воздействие ионизирующих излучений, различные иммунодефициты Разовая Лекарствен Способ Кратность доза ная форма введения введения 10-30 капель 1-2 капсулы 1 мл 5-30% раствор Перораль но 3 раза в день Длительность терапии или количество инъекций Примечание 3-4 нед Курс может быть повторен через 1-3 месяца Капсулы Перораль 2-3 раза в 30-40 дней «Аевит» но день Или «Аевит», Внутрим ампулы по 1 раз в 2 дня 20-30 инъекций ышечно 1 мл - - Побочные эффекты препарата незначительны, однако следует соблюдать осторожность при назначении препарата больным с тяжелым кардиосклерозом и при инфаркте миокарда. Ретинола ацетат (витамин А) так же как и токоферола ацетат способен проявлять свойства антиоксиданта. Он является достаточно эффективным стимулятором иммунитета, активируя цитотоксические функции Т-лимфоцитов и макрофагов, которые обеспечивают противоопухолевую, противовирусную защиту, устойчивость к аутоиммунным и иммунодефицитным состояниям. Для нормального функционирования киллерного звена Т-лимфоцитов, противоопухолевого иммунитета, продукции интерлейкинов и интерферонов требуется доза ретинола 1,5 мг/сут. Для иммунокоррекции необходимы более высокие дозы – до 2-3 мг/сут, курс лечения 3-4 нед. Недостаток витамина А в организме приводит к тяжелым нарушениям иммунной системы: снижается уровень В-лимфоцитов-антителопродуцентов и CD4+лимфоцитов, вырабатывающих IL-2, снижается активность NK-клеток, интерферонов, интерлейкинов, а также макрофагов, осуществляющих продукцию IL-1 и лизис Оковитый С.В. Клиническая фармакология иммуностимуляторов // ФАРМиндекс: Практик.- 2002.- Вып.4. – С.104-150. 12 опухолевых клеток. Эти изменения постепенно исчезают при поступлении витамина А в организм. Однако чрезмерно высокие дозы последнего могут привести к разбалансированности отдельных звеньев иммунитета, поэтому без строгих показаний высокие дозы назначать не следует, а при необходимости их назначения длительность лечения ограничивается 2-4 нед. Побочные эффекты некоторых иммуностимуляторов приведены в прил.1. ЛИТЕРАТУРА 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. Алехин Е.К., Лазарева Д.Н., Сибиряк С.В. Иммунотропные свойства лекарственных средств. Уфа: Изд.БГМИ, 1993.- 208 с. Балабанова Р.М., Егорова О.Н. Новые подходы к терапии ревматоидного артрита // Терапевтический архив.- 1996.- №12.- С. 78-82. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Изд. 2-е испр. и дополн. М.: Универсум паблишинг, 2000.- 539 с. Венедиктова М.Г. Применение тактивина и иммунофана при лечении больных аденокарциномой эндометрия // Эксперим. и клин. фармакол.- 2001.- Т.64, № 5.- С.46-49. Дранник Г. М., Гриневич Ю. Я., Дизик Г. М. Иммунотропные препараты. Киев: Здоров‘я, 1994. - 288 с. Земсков В.М., Земсков А.М. Принципы дифференцированной иммунокоррекции // Иммунология.1996.- № 3.- С.4-6. Иммунодиагностика и иммунокоррекция в клинической практике / Под ред.И.Д.Столярова. СПб.: Сотис, 1999.- 176 с. Караулов А. В. Природные иммуностимуляторы // Практикующий врач.- 1996. - № 1. - с. 11. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача. СПб.: Гиппократ, 1998.- 156 с. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы.- СПб.: Гиппократ, 1992.- 256 с. Кресюн В.Н., Бажора Ю.И., Рыбалова С.С. Клинические аспекты иммунофармакологии. Одесса, 1993.208 с. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К. Стимуляторы иммунитета. М.: Медицина, 1985.- 256 с. Латышева Т.В., Щербакова О.А. Новые возможности направленной иммунологической коррекции на примере отечественного иммуномодулятора «Галавит» // Российский аллергологический журнал.2004.- №1.- С.77-81. Лебедев В.В. Имунофан – синтетический пептидный препарат нового поколения: иммунологические и патогенетические аспекты клинического применения // Иммунология.- 1999.- № 1.- С.25-30. Оковитый С.В. Клиническая фармакология иммуностимуляторов // ФАРМидекс:ПРАКТИК.- 2003.Вып.4.- С.104-149. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии / Руководство для практикующих врачей. М.: Бионика, 2002.- 368 с. Петров Р.В., Хаитов Р.М. Вакцины нового поколения на основе синтетических полионов: история создания, феноменология и механизмы действия, внедрение в практику // International journal on immunorehabilitation. – 1999.- №11.- Р.13-36. Пинегин Б.В., Хаитов Р.М. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения // Клиническая медицина.- 1996.- № 8.- С.7-12. Руководство по иммунофармакологии / Под ред. Дейла М.М., Формена Дж.К.: Пер. с англ. М.: Медицина, 1998.- 332 с. Сепиашвили Р.И., Славянская Т.А. Стратегия и тактика комплексной иммунореабилитации больных с заболеваниями иммунной системы // International journal on immunorehabilitation.- 1999ю- №11.- Р.5-12. Сетдикова Н.Х., Латышева Т.В. Комплексные механизмы развития хронического рецидивирующего фурункулеза и пути их коррекции // Иммунология.- 2000.- № 3.- С.48-50. Справочник по иммунотерапии / Для практического врача. СПб.: Диалог, 2002.- 479 с. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения // Клиническая медицина.- 1996.- № 8.- С.7-12. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Основные представления об иммунотропных лекарственных средствах // Иммунология.- 1996.- № 6.- С.4-9. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммунодиагностика и иммунотерапия нарушений иммунной системы // Практикующий врач.- 1997.- № 9.- С.9–13. Шабашова Н.В. Лекции по клинической иммунологии (для врачей различных специальностей). СПб.: Б.И., 1998.- 112 с. Оковитый С.В. Клиническая фармакология иммуностимуляторов // ФАРМиндекс: Практик.- 2002.- Вып.4. – С.104-150. 13 27. Ширинский В.С., Жук Е.А. Проблемы иммуностимулирующей терапии // Иммунология.- 1991.- № 3.С.7-10. 28. Chirigos M.A. Immunomodulators: current and future development and application // Thymus.- 1992.- Vol.19.P.S7-S20. 29. Dale M., Foreman J., Fan T. Textbook of immunopharmacology. - Oxford: Blackwell Scientific Publication, 1994. - 380 р. 30. Goodman & Gilman`s. The pharmacological basis of therapeutics / Ed. J.G.Hardman et al. Ninth edition. New York et al.: McGraw-Hill, 1998.- 1905p. 31. Guiliani C., Napolitano G., Mastino A. et al. Thymosin a-1 regulates MHC class 1 expresion in FRTL-5 cells at transcriptional level // Eur. J. Immunol.- 2000.- Vol.30.- P.778-786. 32. Hadden J. W., Corriagila-Ferraris P., Coffey R. G. Progress in Immunology. Tokyo, 1984. - P.1393–1408. 33. Knutsen A.P., Freeman J.J., Mueller K.R. et al. Thymosin-alpha1 stimulates maturation of CD34+ stem cells into CD3+4+ cells in an in vitro thymic epithelia organ coculture model // Int. J. Immunopharmacol.- 1999.Vol.21.- P.15-26/ 34. Sherman K.E., Sjogren M., Creager R.L. et al. Combination therapy with thymosin alpha 1 and interferon for the treatment of chronic hepatitis C infection: a randomized, placebo-controlled double-blind trial // Hepatology.- 1998.- Vol.27.- P.1128-1135. Оковитый С.В. Клиническая фармакология иммуностимуляторов // ФАРМиндекс: Практик.- 2002.- Вып.4. – С.104-150. Приложение 1. Побочные эффекты, противопоказания к применению и лекарственные взаимодействия некоторых иммуностимуляторов Препарат Рибомунил Противопоказания Повышенная чувствительность к препарату Аутоиммунные заболевания Узелковый периартериит ВИЧ-инфекция Побочные эффекты Преходящая гиперсаливация Аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек) Тошнота, рвота, диарея (отмены препарата не требуют) Лекарственные взаимодействия Препарат можно сочетать с антибиотиками, бронхолитиками, противовоспалительны ми средствами Примечание Возможно применение при беременности и в период грудного вскармливания, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода и ребенка Применение в период беременности не изучено Имудон ИРС 19 Повышенная чувствительность к препарату Детский возраст до 3-х лет Тошнота,боли в животе, диспепсия, чувство жжения во рту, изжога Сыпь, крапивница, ангионевротический отек Повышенная чувствительность к препарату Аутоиммунные заболевания Беременность Транзиторное усиление бронхиальной секреции, приступы астмы, кашель Кожные реакции (крапивница, ангионевротический отек) и кожные эритемоподобные и экземоподобные реакции В редких случаях в начале лечения могут наблюдаться повышение температуры (до 39 °C и более), тошнота, рвота, боль в животе, диарея, ринофарингит, синусит, ларингит, бронхит Тромбоцитопеническая пурпура и - Глюкокортикоиды (снижение активности ИРС 19) Допустимо одновременное назначение антибиотиков при продолжающейся бактериальной инфекции При назначении пациентам, соблюдающим бессолевую или малосолевую диету, необходимо учитывать, что 1 таблетка имудона содержит 15 мг натрия Можно назначать детям с 3-х месячного возраста Оковитый С.В. Клиническая фармакология иммуностимуляторов // ФАРМиндекс: Практик.- 2002.- Вып.4. – С.104-150. 15 Препарат Противопоказания Побочные эффекты Лекарственные взаимодействия Примечание узловатая эритема (описаны единичные случаи) Между приемом препарата и пероральных вакцин рекомендуется делать интервал 4 нед Бронхо-мунал Повышенная чувствительность к препарату Детский возраст до 6-ти месс Беременность Период лактации Гастралгия, тошнота, рвота, диарея (крайне редко) Повышение температуры тела Редко реакции гиперчувствительности (рекомендуется отмена препарата) Бронхо-Ваксом Повышенная чувствительность к препарату Детский возраст до 6-ти мес Тошнота, боль в животе, рвота Кожные реакции (эритема, зуд) Кашель, одышка Головная боль, астения Возможно комбинирование с антибиотиками Повышенная чувствительность к препарату Беременность Пиретические реакции Повышает клиническую эффективность противомикробных, противовирусных и противогрибковых препаратов Антациды и сорбенты снижают биодоступность Нецелесообразно назначение с сульфаниламидами и тетрациклинами Гипертоническая болезнь Повышенное внутричерепное давление Эпилепсия Расстройства сна, раздражительность, чувство тревоги (при применении высоких доз) Артериальная гипертензия (при применении высоких доз) Аллергические реакции ГМДП (Ликопид) Растительные адаптогены (кроме препаратов женьшеня) - - Не следует назначать препарат при острых кишечных заболеваниях (понижается эффективность препарата) Применение в период беременности изучено недостаточно - Осторожно при инфекционных заболеваниях Оковитый С.В. Клиническая фармакология иммуностимуляторов // ФАРМиндекс: Практик.- 2002.- Вып.4. – С.104-150. 16 Препарат Противопоказания Препараты женьшеня Гипертоническая болезнь Повышенное внутричерепное давление Эпилепсия Крайне осторожно в период беременности и лактации Побочные эффекты Расстройства сна Психомоторное возбуждение, раздражительность, тревога Диспепсические расстройства, повышение аппетита Артериальная гипертензия Аллергические реакции Лекарственные взаимодействия Этанол (повышение концентрации в крови) Варфарин (снижение антикоагулянтной активности) Дигоксин (ложноположительное повышение концентрации в крови) Литий (снижение концентрации в крови) Антидепрессанты ингибиторы моноаминоксидазы (повышение эффекта) Примечание - Повышенная чувствительность к препарату Туберкулез Онкогематологические заболевания Препараты эхинацеи Коллагенозы и аутоиммунные заболевания Ревматизм Рассеянный склероз ВИЧ-инфекция, СПИД Аллергические реакции Бронхоспазм - Не назначают детям до 12 лет С осторожностью применяю т при хронических заболеваниях печени, алкоголизме Является ингибитором изофермента цитохрома Р-450 2С9 Повышенная чувствительность к препарату Беременность Период лактации Детский возраст до 12 лет Аллергические реакции - - Повышенная чувствительность к препарату Аллергические реакции Чувство жара, потливость, головокружение, головная боль (при применении высоких доз) Иммуномакс Бендазол (дибазол) β-Адренолитики С осторожностью (дибазол предупреждает назначают в пожилом увеличение общего возрасте периферического Применение в период сопротивления сосудов) беременности и лактации Оковитый С.В. Клиническая фармакология иммуностимуляторов // ФАРМиндекс: Практик.- 2002.- Вып.4. – С.104-150. 17 Препарат Бемитил Токоферола ацетат Кислота аскорбиновая Противопоказания Побочные эффекты Лекарственные взаимодействия Атигипертензивные и диуретические средства (увеличение гипотензивного эффекта) Фентоламин (усиление гипотензивного действия) Примечание не изучено Повышенная чувствительность к препарату Тошнота, рвота, неприятные ощущения в эпигастральной области (редко) Гиперемия кожи, насморк Возбуждение, нарушение сна (при передозировке) Повышение концентрации бемитила в крови при одновременном назначении с ингибиторами системы микросомаль-ного окисления Усиление положительного действия ноотропов, антиоксидантов, антигипоксантов, анаболиков, антиангинальных препаратов Побочные эффекты обычно наблюдаются при применении высоких доз и натощак Осторожно назначают при аутоиммунном гепатите Индивидуальная непереносимость препарата Опухоли молочных желез Тошнота, рвота Потенцирование коагулопатии при недостаточности витамина К Ухудшение заживления ран Снижение фагоцитарной активности макрофагов Тромбофлебиты, тромбоэмболии Гинекомастия Повышает эффективность некоторых противоэпилептических средств Варфарин (увеличение времени кровотечения) Препараты железа (уменьшение всасывания витамина Е) Осторожно применяют при тяжелом кардиосклерозе и инфаркте миокарда Индивидуальная непереносимость препарата Высокие дозы абсолютно противопоказаны Тошнота, рвота, диарея Утомляемость, бессонница Связывание ионов цинка и меди Витамин В12 Искажает результаты диагностических тестов на определение глюкозы в Оковитый С.В. Клиническая фармакология иммуностимуляторов // ФАРМиндекс: Практик.- 2002.- Вып.4. – С.104-150. 18 Препарат Противопоказания при сахарном диабете, катаракте, тромбофлебите Ретинола ацетат (пальмитат) Индивидуальная непереносимость препарата Побочные эффекты Креатинурия, образование камней в почках, особенно при хронической почечной недостаточности Тератогенные эффекты (в очень высоких дозах) Сухость и депигментация кожи, зуд, алопеция Поражение печени (в том числе пелиоз), диарея, тошнота, рвота, анорексия, анемия Нарушения сна, депрессия Повышение риска развития опухолей почек, нервной системы, ушных раковин Антиэстрогенное действие (при использовании высоких доз) Лекарственные взаимодействия (потенцирование дефицита) Непрямые антикоагулянты (антагонизм) Ацетилсалициловая кислота (усиление кристаллурии) моче, этинилэстрадиола, скрытой крови Не установлена безопасность повышенных доз при беременности Ретиноиды (усиление токсических эффектов) Оральные контрацептивы (повышение в сыворотке крови витамина А) Общие анестетики (снижение эффективности) Барбитураты (ослабление снотворного эффекта) Иногда может негативно сказываться на фертильности При беременности доза препарата не более 1000 МЕ/сут, учитывая потребление витамина с пищей Примечание Оковитый С.В. Клиническая фармакология иммуностимуляторов // ФАРМиндекс: Практик.- 2002.- Вып.4. – С.104-150.