Ïðîãíîç ÂÈ×-àññîöèèðîâàííîé íåõîäæêèíñêîé ëèìôîìû ó ïàöèåíòîâ, ïîëó
реклама
РУССКОЕ ИЗД А НИЕ Председ ат е ль ред а к ц ионног о сове та А.П. Сельцовский, Москва Ред а к ц ионный сове т А.Л. Гинцбург, Москва Н.Д. Ющук, Москва Д.К. Львов, Москва С.В. Поляков, Москва А.П. Козлов, Санкт-Петербург М.М. Гараев, Москва В.Г. Нестеренко, Москва Ю.В. Мартынов, Москва Гла вный ред а к т ор А.И. Мазус, Москва О ПР ОЕК ТЕ Журнал AIDS, официальный орган International AIDS Society, публикует материалы оригинальных научных, клинических, эпидемиологических и социальных исследований, которые содержат самые последние данные, касающиеся синдрома приобретенного иммунодефицита. Ж у рна л вк лючае т ра зде лы: оригинальные исследования, краткие сообщения, сообщения исследователей, корреспонденция, а также обзоры редакции и комментарии редакции. Издательство Адрес для корреспонденции 115516 Москва, а/я 20 тел.: +7(495) 324-9329 e-mail: [email protected] www.medprint.ru Переводчики О.А. Боченина А.М. Тетюев, канд. мед. наук Н.Г. Голованова Консультанты В.П. Леонов, канд. техн. наук (Томск) — биостатистика Шеф-редактор канд. мед. наук Д.Д. Проценко Ответственный редактор Н.Г. Иванова Отпечатано в Технический редактор Т.А. Львова Формат 60 90 1/8 Тираж 2000 экз. Корректор Е.Б. Родина Т.Е. Белоусова Производство Д.Р. Сысоев [email protected] Компьютерная верстка Э.Ф. Гулямова Журнал зарегистрирован Федеральной службой по надзору в сфере связи и массовых коммуникаций ПИ № ФС77-33066 от 11.09.2008 г. ISSN 1730-8801 (англ.) ISSN 1997-9398 (русск.) Журнал распространяется среди специалистов бесплатно. Òîì 2 N¹ 4 Îê òÿáðü – Äåêàáðü 20 09 ОБЗОРЫ РЕДАКЦИИ 277 Ïîäàâëåíèå àêòèâíîñòè ðåöåïòîðîâ CCR5 ïðè ÂÈ×-èíôåêöèè: ñïîñîáû, ýôôåêòû, ïîáî÷íûå ðåàêöèè Pierre Corbeau, Jacques Reynes 291 Ñêîëüêî ðèòîíàâèðà íóæíî äëÿ óñèëåíèÿ èíãèáèòîðîâ ïðîòåàçû? Ñèñòåìàòè÷åñêèé îáçîð 17 ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ñ ðàçëè÷íûìè äîçàìè ðèòîíàâèðà Andrew Hill, Jasper van der Lugt, Will Sawyer, Marta Boffito Ïîäàâëåíèå àêòèâíîñòè ðåöåïòîðîâ CCR5 ïðè ÂÈ×-èíôåêöèè: ñïîñîáû, ýôôåêòû, ïîáî÷íûå ðåàêöèè Pierre Corbeaua,b,c, Jacques Reynesc,d,e AIDS 2009, 23:1931–1943 Êëþ÷åâûå ñëîâà: àíòèðåòðîâèðóñíàÿ òåðàïèÿ, áëîêàòîðû ðåöåïòîðîâ CCR5, ìàðàâèðîê, ðåöåïòîð CCR5, ðåöåïòîð CXCR4, õåìîêèíû. Ââåäåíèå В настоящее время ощущается потребность в новых антиретровирусных препаратах, которые бы позволили упростить лечение ВИЧ-инфекции, были бы менее токсичными и более активными в отношении как диких, так и резистентных штаммов ВИЧ. В стадии разработки находится несколько многообещающих препаратов, одни из которых относятся к уже существующим классам (ингибиторы обратной транскриптазы, протеазы ВИЧ и слияния ВИЧ), другие — к новым классам (ингибиторы интегразы). Тем не менее задача по созданию препаратов, действующих на другие этапы жизненного цикла ВИЧ, по-прежнему весьма актуальна. Открытие, показавшее, что во взаимодействии ВИЧ- 1 с клеткой наряду с молекулой CD4 участвует CC- хемокиновый рецептор CCR5, играющий роль главного корецептора ВИЧ-1, дало новые возможности в лечении ВИЧ-инфекции.1-5 Первый препарат из класса ингибиторов CCR5 — маравирок — был одобрен для применения при ВИЧ-инфекции в 2007 г. В данной статье представлен краткий обзор физиологии рецепторов CCR5 и влияния ингибиторов CCR5 на течение ВИЧ-инфекции и на иммунную систему, а также рассмотрены другие возможные способы воздействия на данный корецептор. CCR5 — õåìîêèíîâûé ðåöåïòîð è êîðåöåïòîð ÂÈ× CCR5 является сопряженным с G-белками рецептором (GPCR), способным связывать CC-хемокины, пре- a имущественно CCL3 (MIP-1), CCL4 (MIP-1) и CCL5 (RANTES),6 а также CCL2 (MCP-1), CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2), CCL11 (эотаксин-1) и CCL13 (MCP-4).7,8 Согласно имеющимся данным, естественными антагонистами CCR5 являются CCL7 и CXCL11 (I-TAC).7,9 В 1995 г. было показано, что секретируемые лимфоцитами CD8 хемокины CCL3, CCL4 и CCL5 являются основными факторами супрессии макрофаготропных штаммов ВИЧ-1.10 В 1996 г. было установлено, что хемокиновый рецептор CXCR4, единственным лигандом которого является CXC-хемокин CXCL12 (SDF- 1), играет роль корецептора лимфотропных штаммов ВИЧ-1.11 Вскоре после этого было показано, что CCR5 служит корецептором макрофаготропных штаммов ВИЧ-1.1-5 In vitro помимо CCR5 и CXCR4 в качестве корецепторов ВИЧ могут выступать и другие хемокиновые рецепторы и даже «орфановые» (от англ. orphan — сирота) GPCR-рецепторы, такие как CCR2b, CCR3, CCR8, CCR9, CX3CR1, CXCR6 и APJ, однако их роль in vivo остается неясной. Как и все рецепторы, сопряженные с G-белками, CCR5 и CXCR4 имеют внеклеточный N-концевой участок, 7 трансмембранных доменов, соединенных 3 внеклеточными и 3 внутриклеточными петлями, и цитоплазматический С-концевой участок (рис. 1). Одновременная экспрессия рецепторов CD4 и CCR5 наблюдается на Т-лимфоцитах CD4, в частности Т-хелперах 1-го типа (Th1), а также на дендритных клетках, моноцитах и макрофагах. О важной роли рецептора CCR5 при ВИЧ-1-инфекции свидетельствует то, что лица, гомозиготные по делеции 32 пар оснований гена CCR5 (CCR5-32), как правило, нечувствительны к заражению ВИЧ.12,13 Данная мутация приводит к сдви- Unite Fonctionnelle d’Immunologie, CHU de Nimes, Nimes, b Institut de Genetique Humaine, CNRS UPR1142, c Faculte de Medecine, Universite Montpellier 1, d Service des Maladies Infectieuses et Tropicales, CHU de Montpellier, e UMR145, Montpellier, France. Aâòîð, îòâåòñòâåííûé çà ïåðåïèñêó: Jacques Reynes, Service des Maladies Infectieuses et Tropicales, Hopital Gui de Chauliac, 80 avenue Augustin Fliche, 34295 Montpellier cedex 5, France. Òåë.: +33 4 67 33 72 20; ôàêñ: +33 4 67 33 75 51; e-mail: [email protected] Ïîëó÷åíî 5 äåêàáðÿ 2008 ã.; ïîëó÷åíî ñ ïîïðàâêàìè 6 àïðåëÿ 2009 ã.; ïðèíÿòî â ïå÷àòü 21 ìàÿ 2009 ã. DOI:10.1097/QAD.0b013e32832e71cd © 2009 Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins Ñîêðàùåíèÿ: gp — ãëèêîïðîòåèä; Th — Ò-õåëïåðû; ÈË — èíòåðëåéêèí; ÈÔÍ — èíòåðôåðîí; ÔÍÎ — ôàêòîð 277 íåêðîçà îïóõîëåé. 278 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 СС-хемокины ду CCR5 и CD4 в составе липидного рафта клеточной мембраны,19,20 более высокое сродство гликопротеида gp120 R5-тропных штаммов к соответствующему корецептору,21 а также более высокая цитопатогенность X4-тропных вирусов.22 Взаимодействие с другими GPCR? Возвращение на клеточную мембрану Клеточная мембрана Эндосома Синтез новых рецепторов Интернализация Полиморфизм CCR5 Хемокины Клеточная активация Взаимодействие с другими GPCR? P. Corbeau, J. Reynes Разрушение Простагландин Ðèñ. 1. Óðîâåíü ýêñïðåññèè CCR5 íà êëåòî÷íîé ìåìáðàíå. Ïëîòíîñòü CCR5 íà ïîâåðõíîñòè êëåòêè îïðåäåëÿåòñÿ ñêîðîñòüþ åå ïðîäóêöèè ìîëåêóë CCR5, àêòèâíîñòüþ èíäóöèðîâàííîé ëèãàíäàìè èíòåðíàëèçàöèè è äîëåé èíòåðíàëèçîâàííûõ ðåöåïòîðîâ, êîòîðûå ïîäâåðãàþòñÿ ðàçðóøåíèþ ëèáî âîçâðàùàþòñÿ íà ïîâåðõíîñòü êëåòêè. Ôàêòîðû, âëèÿþùèå íà ýòè ýòàïû æèçíåííîãî öèêëà CCR5, ïîêàçàíû íà ðèñóíêå. Ïðåäñòàâëåí ðåöåïòîð CCR5 äèêîãî òèïà; ïðè íàëè÷èè ìóòàöèè CCR5-32 ïðîäóêòû äåôåêòíîãî ãåíà íå äîñòèãàþò êëåòî÷íîé ìåìáðàíû. гу рамки считывания с появлением преждевременного стоп-кодона и синтезом дефектного рецептора, который не экспрессируется на клеточной поверхности. Тропные к CCR5 (R5-тропные) штаммы ВИЧ-1 выявляются на всех стадиях ВИЧ-инфекции, в то время как штаммы, тропные к CXCR4 (X4-тропные), а также к CCR5 и CXCR4 одновременно (R5X4-тропные), — преимущественно на поздних стадиях заболевания, причем лишь у 1/2–1/3 пациентов.14 В исследовании с участием ВИЧинфицированных, ранее не получавших антиретровирусную терапию, исключительно R5-тропные штаммы обнаруживались примерно у 90 % пациентов с числом лимфоцитов CD4 > 200 клеток/мкл, у 70 % — с числом лимфоцитов CD4 от 25 до 200 клеток/мкл и примерно у 50 % — с числом лимфоцитов CD4 < 25 клеток/мкл.15 Почему на ранних стадиях ВИЧ-инфекции преобладают R5-тропные штаммы, а на поздних стадиях у некоторых пациентов появляются X4-тропные вирусы (что, как правило, приводит к быстрому прогрессированию заболевания), пока неясно.16 Преобладание R5-тропных штаммов ВИЧ над X4-тропными может быть обусловлено множеством факторов. По мнению ряда авторов, вследствие того, что X4-тропные штаммы ВИЧ провоцируют более мощный гуморальный и Т-клеточный цитотоксический ответ, чем R5-тропные вирусы, первые получают возможность распространения только после того, как иммунная система будет ослаблена воздействием R5-тропных вирусов.17,18 Другие авторы в качестве возможной причины называют более высокую репликативную активность R5-тропных штаммов. Другими причинами могут быть более высокая плотность CCR5 на поверхности лимфоцитов CD4 по сравнению с CXCR4, более тесная связь меж- Âçàèìîäåéñòâèå ìåæäó gp120 è CCR5 Методом направленного мутагенеза, с помощью блокады CCR5 синтетическими пептидами и моноклональными антителами, а также с использованием гибридов CCR5 с другими CC-хемокиновыми рецепторами было показано, что за прикрепление ВИЧ к клетке, слияние с мембраной и проникновение внутрь клетки отвечает NH2- концевой участок CCR5 (в частности, его начальный сегмент из 20 аминокислот, который взаимодействует с соединительным доменом и основанием петли V3 белка gp120), а также внеклеточные петли CCR5, в частности вторая петля, которая взаимодействует с верхушкой петли V3. Интересно, что хотя антитела к NH2-концевому участку CCR5 более эффективно блокируют связывание gp120 с CCR5, заражению клеток ВИЧ более эффективно препятствуют антитела ко второй внеклеточной петле CCR5. Следует отметить, что разные штаммы ВИЧ- 1 отличаются друг от друга по способу взаимодействия с рецептором CCR5. В частности, существуют сообщения о различии между R5-тропными и R5X4-тропными штаммами в способе связывания gp120 с CCR5,23 а также между вирусами подгруппы В и других подгрупп.24 Подобные различия наблюдаются даже между отдельными изолятами ВИЧ подгруппы В, чем может быть обусловлена вариабельность действия ингибиторов CCR5 (этот вопрос будет рассмотрен ниже). Расположенные на CCR5 участки связывания gp120 и СС-хемокинов совпадают не полностью, вследствие чего способностью подавлять взаимодействие CCR5 с СС-хемокинами обладает лишь часть блокаторов CCR5. Считается, что CCR5 может находиться в различных конформационных состояниях, при этом стимулом к конформационным изменениям является взаимодействие CCR5 с другим рецептором, сопряженным с G-белками (GPCR) (что будет рассмотрено ниже) либо с лигандом. Kuhmann et al. определили, что для проникновения вируса в клетку вокруг него должен быть сформирован комплекс из 4–6 молекул CCR5.25 Ýêñïðåññèÿ CCR5 íà êëåòî÷íîé ïîâåðõíîñòè CCR5 экспрессируется некоторыми гемопоэтическими клетками, нейронами, астроцитами и микроглией ЦНС, эпителиальными и эндотелиальными клетками, гладкомышечными клетками сосудов и фибробластами.26 Что касается гемопоэтических клеток, доказано наличие CCR5 на незрелых дендритных клетках, моноцитах и макрофагах, Т-лимфоцитах CD8 и Т-лимфоцитах CD4, в частности на Т-лимфоцитах памяти и Th1.27-29 На поверхности Т-лимфоцита CD4 насчитывается от 4000 до 24 000 рецепторов CCR5. У каждого человека плотность CCR5 на поверхности этих клеток постоянна. Таким образом, могут быть выделены группы лиц с высоким и низким уровнем экспрессии CCR5.30 Установлено, что различия в скорости прогрессирования заболевания связаны с полиморфизмом нуклеотидной Ïîäàâëåíèå àêòèâíîñòè ðåöåïòîðîâ CCR5 279 последовательности промоторного участка гена CCR5 независимо от различий в уровне экспрессии CCR5 на поверхности клеток.31-33 Связывание CCR5 с хемокинами приводит к его эндоцитозу через покрытые клатрином окаймленные ямки и кавеолы и поступлению в ранние эндосомы.34,35 Впоследствии эти рецепторы снова возвращаются на клеточную поверхность (см. рис. 1). В отсутствие лиганда хемокиновые рецепторы обновляются с постоянной скоростью, их период полужизни составляет несколько часов.35 Наличие обратной зависимости между плотностью CCR5 на поверхности Т-лимфоцитов CD4 и содержанием мРНК хемокина CCL5 в мононуклеарах периферической крови36 свидетельствует о том, что концентрация тропных к CCR5 хемокинов в крови служит фактором, регулирующим уровень экспрессии CCR5. В подтверждение этой гипотезы можно отметить, что введение здоровым добровольцам блокаторов CCR5, нарушающих его взаимодействие с хемокинами, приводит к увеличению плотности CCR5 на поверхности Т-лимфоцитов CD4.36 CCR5 может прикрепляться к липидным рафтам клеточной мембраны через цистеиновые остатки на С-концевом участке рецептора, модифицированные пальмитиновой кислотой.37 Молекулы CCR5 образуют кластеры на микроворсинках, связанные с молекулами CD4.38,39 Строение рецепторного комплекса еще более усложняется тем, что CCR5 дикого типа могут полимеризоваться не только друг с другом, но и с дефектными рецепторами (продуктами гена с делецией 32 пар оснований),40,41 другими хемокиновыми рецепторами, например CCR2, и даже с GPCR-рецепторами, не относящимися к хемокиновым, например опиатными рецепторами.42,43 Влияют ли такие варианты димеризации на конформацию CCR5, способ связывания gp120 и на передачу сигнала внутрь клетки, до сих пор не установлено. Уровень экспрессии CCR5 возрастает при активации Т-лимфоцитов CD4 антигенами,44 однако снижается в ответ на стимуляцию рецептора CD28.45 Цитокины могут как усиливать (ИЛ-2, ИЛ-15, ИФН-), так и подавлять (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-16) экспрессию CCR5.46 Кроме того, существуют данные, согласно которым экспрессия CCR5 снижается под действием прогестерона.47 Следует отметить, что во время острой лихорадочной фазы ВИЧ-инфекции плотность CCR5 на поверхности Т-лимфоцитов CD4 возрастает, однако впоследствии остается стабильной, по крайней мере, в течение бессимптомной фазы.30 С другой стороны, доля Т-лимфоцитов CD4, экспрессирующих CCR5, у каждого индивидуума непостоянна, вне зависимости от того, инфицирован он ВИЧ или нет. Следует отметить, что плотность CCR5 наиболее высока у Т-лимфоцитов CD4 лимфоидной ткани кишечника.48 Этот факт приобретает особое значение, если учесть, что лимфоидная ткань кишечника, состоящая преимущественно из Т-лимфоцитов, по-видимому, является основной мишенью ВИЧ,49 поэтому применение блокаторов CCR5 представляется весьма перспективным. Ôèçèîëîãè÷åñêàÿ ðîëü CCR5 CCR5 — это не только хемокиновый рецептор, благодаря которому клетки, экспрессирующие его на своей ИЛ-2 ИФН-γ Клеточный иммунитет Ðèñ. 2. Ñèñòåìà õåìîêèíîâ CCL3, CCL4 è CCL5 è ðåöåïòîðà CCR5 ïî îòíîøåíèþ ê ôóíêöèè Òh1. (a) CCL3, CCL4 è CCL5 íàïðàâëÿþò äèôôåðåíöèðîâêó Ò-ëèìôîöèòà â Òh1, à íå Òh2, Òh17 èëè ðåãóëÿòîðíûå Ò-ëèìôîöèòû (Treg); (b) àêòèâèðóþò Òh1, ïîñêîëüêó îíè èìåþò íà ñâîåé ïîâåðõíîñòè CCR5; (c) õåìîêèíû, ñåêðåòèðóåìûå Òh1; (d) ñèíåðãè÷åñêîå âçàèìîäåéñòâèå ñ ñåêðåòèðóåìûìè Òh1 öèòîêèíàìè ÈË-2 è ÈÔÍ-. поверхности, мигрируют к источнику СС-хемокинов. Этот рецептор играет также роль коактиватора. In vitro хемокин CCL5 вызывает экспрессию активационных маркеров на поверхности первичных Т-лимфоцитов мыши, а введение его мышам вместе с антигеном приводит к усилению пролиферативного ответа Т-лимфоцитов CD4 на этот антиген и к усилению продукции ими цитокинов.50 У человека CCL5 также может активировать специфические клоны Т-лимфоцитов, стимулировать секрецию CCL3 и ИФН-, вызывать клеточное деление.51,52 Три основных лиганда рецептора CCR5 — хемокины CCL3, CCL4 и CCL5 — усиливают пролиферацию стимулированных антигеном Т-лимфоцитов человека, а также секрецию ими ИЛ-2.53 Недавно Contento et al. установили, что в ходе взаимодействия между Т-лимфоцитом и антигенпредставляющей клеткой CCR5 участвуют в формировании иммунологического синапса и передают костимулирующие сигналы.54 Кроме того, CCR5 вовлечен в процесс накопления девственных Т-лимфоцитов CD8 вокруг антигенпредставляющих дендритных клеток.55,56 Таким образом, рецепторы CCR5 участвуют в реакциях клеточного иммунитета (рис. 2). Действительно, CCR5 экспрессируются Тh1, которые секретируют ИЛ-2 и ИФН- и стимулируют клеточный, а не гуморальный иммунный ответ.29 Также следует отметить, что ИЛ-2 и ИФН- усиливают экспрессию CCR5, в то время как секретируемый Т-хелперами 2-го типа ИЛ-10 — подавляет.57 И наконец, секретируемые Тh1 хемокины CCL3, CCL4 и CCL5 стимулируют дифференцировку Т-лимфоцитов CD4 в Тh1, а также вместе с ИФН- активируют макрофаги.58,59,60 Эти данные согласуются с тем, что у CCR5-дефицитных мышей наблюдается угнетение иммунного ответа по Th1-типу.61 280 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 На данный момент считается, что CCR5 не являются жизненно необходимыми. Направленная делеция в гене CCR5 не нарушает нормального развития мышей в асептических условиях и проявляется лишь в небольшом нарушении секреции хемокинов макрофагами и Т-лимфоцитами, которое приводит к некоторому усилению гуморального иммунного ответа и реакций гиперчувствительности замедленного типа.62 Гомозиготные по мутации CCR5-32 лица, клетки которых не экспрессируют CCR5 на своей поверхности, за исключением более высокой склонности к артериальной гипертонии, клинически ничем не отличаются от здоровых лиц.63,64 Это можно объяснить функциональной избыточностью системы хемокинов и их рецепторов.65 Хотя CCR5 участвуют в патогенезе многих заболеваний, в норме их функция может показаться несущественной. Ðîëü CCR5 â ðàçâèòèè çàáîëåâàíèé Ðîëü CCR5 â ðàçâèòèè èíôåêöèîííûõ çàáîëåâàíèé ВИЧ — не единственный возбудитель, вырабатывающий молекулы, которые способны связываться с CCR5 и активировать внутриклеточную передачу сигнала через этот рецептор. Тем же свойством обладает белок Hsp70 микобактерий и белок циклофилин-18 Toxoplasma gondii,66,67 а вирус осповакцины, подобно ВИЧ, может индуцировать внутриклеточную передачу сигнала через CCR5, способствующие репликации вируса.68 Рецептор CCR5 участвует в иммунном ответе и против других микроорганизмов. Например, у CCR5-дефицитных мышей наблюдается нарушение иммунного ответа на Listeria monocytogenes,62 Cryptococcus neoformans,69 T. gondii,70 вирус гриппа А,71 вирус простого герпеса 2-го типа,72 Trypanosoma cruzi и Chlamydia trachomatis.73,74 Носители отдельных генетических вариантов промоторного участка гена CCR5 склонны к тяжелому течению бронхиолита, вызванного респираторным синцитиальным вирусом.75 В других случаях наличие этих вариантов гена CCR5 проявляется недостаточностью рецепторов CCR5 и повышением риска клинически выраженных и тяжелых инфекций, вызванных такими флавивирусами, как вирус лихорадки Западного Нила и вирус клещевого энцефалита.76,77 Кроме того, среди пациентов с гепатитом С чаще встречаются лица с фенотипом CCR5-32,78 причем у гомозиготных носителей этой мутации обнаруживается более высокая вирусная нагрузка,78 более высокая активность аланинаминотрансферазы и устойчивость к ИФН-.63,79 Однако эти наблюдения противоречат результатам других исследований,80-84 поэтому роль CCR5 при гепатите C требует дальнейшего изучения. Интересно, что CCR5 может играть роль в патогенезе заболеваний, обусловленных противомикробным иммунным ответом. Например, у CCR5-дефицитных (CCR5-/-) мышей из-за нарушения процесса накопления лейкоцитов в головном мозге реже развивается церебральная форма малярии.85 При инфекции, вызванной нейротропным коронавирусом, из-за менее активной миграции макрофагов в ЦНС у этих мышей наблюдается более легкая демиелинизация нервных волокон,86 а в ответ на поступление липополисахаридов не развивается эндотоксинемия.62 Все эти данные свидетельствует о том, что CCR5 могут участвовать в им- P. Corbeau, J. Reynes мунной защите организма от одних инфекций и в повреждении тканей, обусловленном иммунным ответом на другие инфекции. Учитывая, что миграция регуляторных Т-лимфоцитов (Treg), подавляющих функции эффекторных Т-лимфоцитов, в очаги бактериального поражения также опосредована CCR5, можно предположить, что в отсутствие этих рецепторов течение заболеваний, в патогенезе которых участвуют регуляторные Т-лимфоциты, также будет более благоприятным.87 Таким образом, можно заключить, что роль CCR5 в активации лимфоцитов неоднозначна. CCR5 на поверхности эффекторных Т-лимфоцитов играют роль костимуляторов, в то время как на поверхности регуляторных Т-лимфоцитов они стимулируют миграцию этих клеток с подавлением функции эффекторных Т-лимфоцитов. Ðîëü CCR5 ïðè íåèíôåêöèîííûõ çàáîëåâàíèÿõ Предполагают, что CCR5 задействованы в иммунном ответе с участием Th1, а также в макрофагальной инфильтрации патологических очагов при таких аутоиммунных заболеваниях, как рассеянный склероз, сахарный диабет типа 1, неспецифический язвенный колит и ревматоидный артрит. Например, многие факты указывают на то, что при ревматоидном артрите CCR5 вызывают миграцию моноцитов и Тh1 в воспаленный сустав, где продуцируются CCL3, CCL4 и CCL5. Возможно поэтому лица, гетерозиготные по делеции 32 пар оснований гена CCR5, менее склонны к ревматоидному артриту,88-90 особенно к тяжелым формам.91 Высокий уровень экспрессии CCR5, по-видимому, благоприятствует развитию атеросклероза. Например, у подверженных атеросклерозу мышей недостаточность CCR5 играет защитную роль,92,93 а применение блокаторов CCR5 замедляет формирование атеросклеротических бляшек.94 Защитный эффект этих препаратов включает подавление миграции макрофагов в атеросклеротические бляшки и появление в них эндотелиальных клеток-предшественников.92-94 CCR5 играют роль в процессе отторжения трансплантатов. Fischereder et al. обнаружили, что у гомозигот по мутации CCR5-32 выживаемость пересаженной почки выше.95 В работе Abdi et al. показано, что у реципиентов, гомозиготных по мутации CCR5-59029-A/G в промоторном участке гена CCR5, которая приводит к снижению экспрессии CCR5, риск острого отторжения трансплантата почки ниже.96 Недавно в опытах на обезьянах были получены сходные данные. Установлено, что блокаторы CCR5 повышают выживаемость аллотрансплантатов сердца.97 Согласно данным Hall et al., наличие мутации CCR5-32 снижает риск бронхиальной астмы.98 Однако это противоречит наблюдениям других авторов.99-101 И наконец, при онкологических заболеваниях CCR5 играют двойную роль. С одной стороны, они стимулируют рост опухоли. Так, CCR5, расположенные на поверхности злокачественных клеток, могут стимулировать пролиферацию, усиливать подвижность, прорастание в соседние ткани и метастазирование опухоли.102,103 С другой стороны, имеются данные об участии CCR5 в противоопухолевой защите. Например, они мо- Ïîäàâëåíèå àêòèâíîñòè ðåöåïòîðîâ CCR5 281 гут быть задействованы в противоопухолевых иммунных реакциях, осуществляемых экспрессирующими эти рецепторы лейкоцитами.104 По данным Manеs et al., CCR5 принимают непосредственное участие в прогрессировании злокачественных опухолей.105 В частности, этими авторами было доказано, что наличие мутации CCR5-32 сопряжено со снижением выживаемости пациентов с раком молочной железы. Авторы предполагают, что CCR5 могут активировать фактор транскрипции p53 посредством фосфорилирования p38 MAPK, вызывая замедление роста опухолевых клеток.105 Áëîêàòîðû CCR5 Выпускаются и находятся в стадии разработки три типа блокаторов CCR5. Ìîäèôèöèðîâàííûå õåìîêèíû Поскольку хемокины имеют короткий период полужизни в крови (менее 10 мин),114 их применение в качестве блокаторов CCR5 стало возможным только после модификации N-концевого участка. В результате были получены соединения, которые помимо основного действия вызывают длительную интернализацию CCR5. Некоторые из препаратов этой группы имитируют действие хемокинов. Аналог CCL5, предложенный в качестве местного микробицидного средства, в настоящее время проходит испытания на животных.115 Âîçìîæíûå ïîñëåäñòâèÿ áëîêèðîâàíèÿ CCR5 Âëèÿíèå íà òå÷åíèå âèðóñíûõ èíôåêöèé Íèçêîìîëåêóëÿðíûå áëîêàòîðû CCR5 Установлено, что некоторые низкомолекулярные соединения способны вступать с CCR5 в неконкурентное аллостерическое взаимодействие, подавляя их активность в качестве корецепторов ВИЧ-1. Предполагают, что эти соединения прикрепляются к трансмембранным доменам CCR5, препятствуя таким образом связыванию gp120 с корецептором.106,107 Препараты этого класса блокируют также взаимодействие CCR5 с его естественными лигандами.108 Первым блокатором CCR5, одобренным для клинического применения при ВИЧ-инфекции, является маравирок. Эффективность этого препарата подтверждена в клинических испытаниях (MOTIVATE 1 и 2) с участием ранее леченных ВИЧ-инфицированных с постоянной виремией, обусловленной R5-тропными штаммами. Комбинированный анализ результатов этих исследований показал, что применение маравирока в сочетании с оптимизированной базовой терапией (ОБТ) привело приблизительно к 10-кратному снижению уровня РНК ВИЧ-1 по сравнению с группой пациентов, получавших только ОБТ.109 Изучаются и другие блокаторы CCR5, например викривирок, который находится в III фазе разработки. Клинические испытания третьего блокатора CCR5 — аплавирока — были прекращены из-за выраженного гепатотоксического действия.110 Маравирок и викривирок хорошо переносились пациентами.111 Àíòèòåëà ê CCR5 Были разработаны гуманизированные моноклональные антитела к N-концевому участку и второй внеклеточной петле CCR5, которые обладают способностью конкурировать с gp120 за связывание с этим рецептором. Два препарата моноклональных антител к CCR5 — PRO140 и HGS004 — использовались в исследованиях для лечения ВИЧ-инфицированных.112,113 В низких концентрациях PRO140 препятствует проникновению ВИЧ в клетку, однако не мешает взаимодействию CCR5 с хемокинами, в то время как HGS004 блокирует как проникновение вируса, так и передачу сигналов от хемокинов. По антиретровирусной активности эти препараты сопоставимы с низкомолекулярными блокаторами CCR5. Следует отметить, что из-за различия механизмов действия перекрестная устойчивость к препаратам двух этих классов отсутствует. Ïîëîæèòåëüíîå âëèÿíèå: àíòèðåòðîâèðóñíûå ýôôåêòû Описана способность блокаторов CCR5 предупреждать проникновение вируса внутрь клетки. Помимо этого препараты вызывают три дополнительных антиретровирусных эффекта (рис. 3). Во-первых, они препятствуют формированию синцития — необратимого слияния в единый комплекс зараженных и незараженных лимфоцитов CD4, которое является одним из возможных механизмов снижения числа этих клеток при ВИЧ-инфекции. Во-вторых, блокаторы CCR5 предупреждают индуцированный gp120 апоптоз — второй вероятный механизм деструкции Т-лимфоцитов gp120 блокатор CCR5 CCR5 X ВНЕДРЕНИЕ X СИНЦИТИЙ X АПОПТОЗ X ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ Ðèñ. 3. Ïðîòèâîâèðóñíûå ýôôåêòû áëîêàòîðîâ CCR5. Ïîìèìî ïðåïÿòñòâîâàíèÿ ïðèñîåäèíåíèþ ÂÈ× ê êëåòêåìèøåíè (a) áëîêàòîðû CCR5 ïîäàâëÿþò ôîðìèðîâàíèå ñèíöèòèÿ (b), ïðåäóïðåæäàþò gp120-èíäóöèðîâàííûé àïîïòîç (c) è ñìÿã÷àþò öèòîïàòîãåííîå äåéñòâèå âíóòðèêëåòî÷íîãî êîìïëåêñà gp120-CCR5 (d). 282 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 CD4. Следует отметить, что интенсивность gp120индуцированного апоптоза коррелирует с плотностью CCR5 на клеточной поверхности.116 Наконец, в-третьих, было показано, что блокаторы CCR5 могут проникать внутрь Т-лимфоцитов CD4 и подавлять внутриклеточное взаимодействие между gp120 и CCR5, приводя к лизису одной клетки.117 Таким образом, блокаторы CCR5 не только подавляют репликацию ВИЧ, но и смягчают цитопатогенное действие остаточной вирусной инфекции. In vitro блокаторы CCR5 проявляют синергизм по отношению к другим антиретровирусным препаратам.118 Этот факт согласуется с данными о взаимосвязи между эффективностью классических схем антиретровирусной терапии и плотностью CCR5 на Т-лимфоцитах CD4.119,120 Медикаментозная блокада CCR5 приводит к снижению их функциональной плотности на поверхности клеток, а значит, и к повышению эффективности традиционных антиретровирусных препаратов. Частично это справедливо и в отношении ингибиторов слияния ВИЧ, т. к. блокаторы CCR5 способствуют продлению интервала времени, в течение которого ингибиторы слияния ВИЧ могут взаимодействовать с gp41.121 Кроме того, недавно было показано, что эффективность ингибитора слияния ВИЧ энфувиртида находится в обратной зависимости от плотности CCR5 на поверхности лимфоцитов CD4.122 Ñìåíà R5-òðîïíûõ øòàììîâ âèðóñà X4-òðîïíûìè Основным опасением, связанным с использованием блокаторов CCR5, является то, что они могут провоцировать смену R5-тропных штаммов вируса X4- тропными. Это опасение базируется на гипотезе, согласно которой различные штаммы ВИЧ в организме человека конкурируют между собой. Поскольку 34–76 % Т-лимфоцитов CD4 экспрессируют как CCR5, так и CXCR4, R5- и X4-тропные штаммы могут конкурировать за эти клетки-мишени.123 Однако, если учесть, что до 60 % Т-лимфоцитов CD4 экспрессируют CXCR4 и не экспрессируют CCR5, следует признать, что X4- тропные штаммы ВИЧ могут размножаться, несмотря на репликацию R5-тропных вирусов.123 Как уже говорилось, причины, по которым эти штаммы сменяют друг друга в ходе ВИЧ-1-инфекции, неясны. В частности, непонятно, способствует ли низкий уровень экспрессии CCR5 распространению X4-тропных штаммов. Согласно теории конкуренции, это, несомненно, так, поскольку снижение уровня экспрессии CCR5 приведет к уменьшению давления на X4-тропные штаммы. Однако, с другой стороны, высокий уровень экспрессии CCR5 сопровождается усиленной репликацией R5-тропных штаммов, что повышает вероятность мутаций, некоторые из которых отвечают за смену R5-тропных штаммов X4- тропными. Данные исследований, посвященных изучению частоты случаев смены вирусных штаммов среди гетерозигот по мутации CCR5-32, приводящей к снижению уровня экспрессии CCR5, противоречивы. С одной стороны, de Roda Husman наблюдал более позднюю смену R5-тропных штаммов ВИЧ X4-тропными у лиц, гетерозиготных по мутации CCR5-32, по сравнению с гомозиготами по дикому аллелю гена CCR5.124 С другой стороны, D’aquila et al. и Zhang et al. сообщают, что X4-тропные вирусы чаще определяются среди гетеро- P. Corbeau, J. Reynes зигот по мутации CCR5-32, чем у гомозигот по дикому аллелю CCR5.125,126 Влияние блокаторов CCR5 на фенотип ВИЧ исследовалось как in vitro, так и in vivo. Согласно данным Mosier et al., блокатор CCR5, являющийся производным CCL5, вызывал появление X4- тропных вирусов у мышей hu-PBL-SCID, инфицированных R5-тропным штаммом.127 В исследованиях in vitro CCL4 (лиганд CCR5),128 моноклональные антитела 2D7 к CCR5 и низкомолекулярный блокатор CCR5 вызывали появление мутантного резистентного штамма ВИЧ- 1, способного взаимодействовать с CCR5 в присутствии ингибитора, однако не способного использовать в качестве корецептора CXCR4.129,130 Исследование на макаках, инфицированных R5-тропным штаммом SIV и X4-тропным штаммом SHIV, дало обнадеживающие результаты: применение блокатора CCR5 не привело к устойчивому повышению вирусной нагрузки SHIV.131 В уже упоминавшихся исследованиях MOTIVATE доля пациентов, лечение которых оказалось неэффективным, в группе плацебо превышала таковую в группе маравирока более чем в 2 раза. При этом среди пациентов, терапия которых была неэффективной, на момент констатации безрезультатности лечения X4-тропные вирусы определялись у 57 % лиц, получавших маравирок, и лишь у 6 % — плацебо.132 Таким образом, блокаторы CCR5 скорее способствуют распространению уже присутствовавших до лечения X4-тропных штаммов ВИЧ, а не образованию их de novo.133,134 Также следует отметить, что среди прошедших безуспешный курс лечения маравироком пациентов, у которых были выявлены X4-тропные вирусы, число лимфоцитов CD4 все равно было более высоким по сравнению с лицами, получавшими плацебо. Таким образом, ВИЧ-1 может избегать действия блокаторов CCR5 путем трансформации либо в X4-тропный вариант, либо в R5-тропный вариант, использующий взаимодействие между CCR5 и блокатором.135 Для оценки риска превращения R5-тропных штаммов вируса в X4-тропные при лечении блокаторами CCR5 требуются дополнительные исследования. Установлено, что появление X4-тропных вирусов коррелирует с усиленным разрушением Т-лимфоцитов CD4. Однако неизвестно, являются ли X4-тропные вирусы причиной ускоренного прогрессирования болезни или, наоборот, усиление иммунодефицита создает благоприятные условия для смены вирусного штамма. Вследствие этого трудно предсказать возможные последствия появления X4-тропных вирусов в ходе применения блокаторов CCR5. Ðåçèñòåíòíîñòü ê áëîêàòîðàì CCR5 Как и при применении любого другого антиретровирусного препарата, существует риск спонтанного или индуцированного формирования резистентности к блокаторам CCR5. Предпосылкой к формированию резистентности, по-видимому, является существующая среди различных штаммов ВИЧ некоторая вариабельность и пластичность как способа, так и силы взаимодействия gp120 и CCR5. Описаны R5-тропные штаммы, оболочка которых обладает повышенным сродством к CCR5,25,136,137 а также штаммы, использующие для связывания необычные участки этого рецептора.23,24,136-137 Синтетические пептиды, взаимодействующие с первой, второй или третьей внеклеточной петлей CCR5, по антиретровирусной активности в отношении раз- Ïîäàâëåíèå àêòèâíîñòè ðåöåïòîðîâ CCR5 283 ных R5- тропных штаммов отличаются друг от друга.141 Repits et al. сообщают, что с прогрессированием заболевания R5-тропные вирусы становятся все менее чувствительными к подавляющему действию CCL5.142 Наличие в природе R5-тропных штаммов, обладающих повышенным сродством к CCR5 и использующих для связывания необычные участки этого рецептора, как и вторичное их появление при лечении блокаторами CCR5, не является неожиданным.143,144 Вопрос заключается в том, окажется ли репликативная активность резистентных к блокаторам CCR5 штаммов сниженной.145,146 Âëèÿíèå íà èììóííóþ ñèñòåìó Âëèÿíèå íà ñïåöèôè÷åñêèé èììóííûé îòâåò Из-за частичного совпадения участков связывания gp120 и СС-хемокинов на CCR5 блокаторы CCR5 могут препятствовать взаимодействию этого рецептора не только с ВИЧ, но и с естественными лигандами. В нормальных физиологических условиях этот побочный эффект может не иметь никаких последствий. Однако он благоприятствует развитию инфекционных заболеваний, в защите против которых задействованы CCR5. По крайней мере, некоторые из этих инфекций, например вызванные C. neoformans, T. gondii и вирусом простого герпеса, часто сопутствуют ВИЧ-инфекции. Повышается также риск не связанных с ВИЧ инфекционных заболеваний, например лихорадки Западного Нила. Ранние опасения, что блокаторы CCR5 будут провоцировать репликацию вируса Эпштейна—Барр, а следовательно, способствовать развитию лимфомы, не оправдались.147 До настоящего времени данные об увеличении частоты лимфом среди пациентов, получающих подобные препараты, отсутствуют.109,148 Таким образом, преимущество принадлежит блокаторам CCR5, не подавляющим взаимодействие между CCR5 и его естественными лигандами. С другой стороны, неселективные блокаторы CCR5 могут оказывать благоприятное действие на течение заболеваний, в патогенезе которых задействованы эти рецепторы. В будущем это может стать интересным направлением в лечении атеросклероза у ВИЧ-инфицированных пациентов. Âëèÿíèå íà íåñïåöèôè÷åñêóþ àêòèâàöèþ èììóííîé ñèñòåìû è àïîïòîç Ò-ëèìôîöèòîâ Приведенные выше сведения о значении CCR5 в активации Т-лимфоцитов и ее роли в прогрессировании ВИЧ-инфекции149 наводят на мысль, что поликлональная стимуляция клеточного иммунного ответа может вызывать усиленное разрушение Т-лимфоцитов. У ВИЧ-инфицированных действие растворимого gp120 и высвобождаемых соседними клетками хемокинов на поверхностные рецепторы CCR5 может послужить пусковым фактором активации и апоптоза Т-лимфоцитов CD4. Т-лимфоцитов CD4, снижают риск их запрограммированной гибели. Исследовательская группа Ahuja недавно получила сведения, подтверждающие гипотезу, согласно которой CCR5 играют роль в ускоренном разрушении Т-лимфоцитов путем их активации и стимуляции апоптоза. Этими исследователями было показано, что генотип CCR5 и число копий гена CCL3 коррелируют со скоростью прогрессирования ВИЧ-инфекции вне зависимости от активности репликации ВИЧ.152 Это означает, что система, состоящая из хемокинов CCL3, CCL4, CCL5 и рецептора CCR5, может вызывать деструкцию Т-лимфоцитов сама по себе, без вмешательства вируса. Дальнейшее исследование еще более укрепило эту гипотезу. Pandrea et al. сравнили уровень экспрессии CCR5 на Т-лимфоцитах CD4 у обезьян, у которых SIV-инфекция привела и не привела к развитию СПИДа. Результаты оказались поразительными: у макак-резус, свинохвостых макак, яванских макак и павианов, у которых развился СПИД, уровень экспрессии CCR5 был высоким, в то время как у черных мангабеев, африканских зеленых обезьян, солнечнохвостых мартышек и мандрилов с низким уровнем экспрессии CCR5 выраженной активации иммунной системы не наблюдалось и СПИД не развился, несмотря на высокий уровень виремии.153 Кроме того, гипотеза, согласно которой CCR5 не только играют роль корецепторов ВИЧ, но и участвуют в разрушении Т-лимфоцитов CD4 посредством независимого механизма, позволяет объяснить немотивированное увеличение количества лимфоцитов CD4 у пациентов, получающих блокаторы CCR5, например маравирок.154,155 Это повышение числа лимфоцитов CD4 необычно тем, что оно не коррелирует с выраженностью антиретровирусного эффекта,113 наблюдается даже в случаях появления X4-тропных штаммов ВИЧ и сопровождается увеличением количества циркулирующих Т-лимфоцитов CD8.156 Последующие исследования установят, обусловлено ли это явление протективным эффектом блокаторов CCR5 в отношении Т-лимфоцитов CD4 и CD8 или действием этих препаратов на миграцию Т-лимфоцитов. В заключение можно отметить, что фактически блокаторы CCR5 способствуют снижению активации иммунной системы и поэтому могут быть рекомендованы при состояниях, сопровождающихся ее избыточной активацией, например при воспалительном синдроме восстановления иммунитета. Äðóãèå âîçìîæíûå ñïîñîáû ïîäàâëåíèÿ àêòèâíîñòè CCR5 Помимо использования низкомолекулярных блокаторов CCR5, антител к CCR5 и модифицированных хемокинов существует два других подхода к снижению экспрессии и активности рецепторов CCR5. Âíåêëåòî÷íûé ïîäõîä Во многих исследованиях было продемонстрировано, что активация Т-лимфоцитов посредством CCR5 является частью механизма запрограммированной клеточной гибели. В некоторых, хотя и не во всех из этих исследований активация CCR5 повышала частоту апоптоза.150,151 Если это соответствует действительности, данные препараты, блокируя CCR5 на поверхности Èíäóêöèÿ àíòèòåë ê CCR5 Описаны случаи обнаружения антител к CCR5 в крови здоровых лиц (рис. 4), в частности у лиц, иммунизированных аллогенными лимфоцитами, и у серонегативных партнеров ВИЧ-инфицированных. Показано, 284 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 P. Corbeau, J. Reynes Антагонист хемокина Антитело Интракин Интернализация Рибозим Малая интерферирующая РНК Антиоксиданты Гетеродесенситизация мРНК Простагландин E2 Рапамицин Статины Гетеродимеризация ген CCR5 Ðèñ. 4. Âíåêëåòî÷íîå äåéñòâèå íà CCR5. Àêòèâíîñòü CCR5 â êà÷åñòâå êîðåöåïòîðà ÂÈ× ìîæåò áûòü ïîäàâëåíà ñ ïîìîùüþ íèçêîìîëåêóëÿðíûõ áëîêàòîðîâ CCR5, ìîäèôèöèðîâàííûõ õåìîêèíîâ è àíòèòåë (a), ïóòåì èíòåðíàëèçàöèè CCR5 è/èëè ñíèæåíèÿ åãî ÷óâñòâèòåëüíîñòè ïîñðåäñòâîì àêòèâàöèè ñîâìåñòíî ýêñïðåññèðóåìûõ GPCR (b) ëèáî äèìåðèçàöèè CCR5 ñ ñîâìåñòíî ýêñïðåññèðóåìûìè GPCR (c). что эти антитела способствуют снижению экспрессии CCR5 на поверхности клеток и предупреждению заражения R5-тропными штаммами ВИЧ-1.157,158,159 Эти наблюдения позволяют предположить, что подобные антитела могут применяться для повышения противовирусной устойчивости. Однако этот подход сопряжен с риском аутоиммунных реакций. Кроме того, в исследовании Zuber et al. специфические антитела, выделенные из крови иммунизированных препаратом CCR5 макак, хотя и были способны нейтрализовать штаммы SIVsm in vitro, однако in vivo не обладали протективным свойством в отношении SIV-инфекции.160 Èíäóêöèÿ õåìîêèíîâ, òðîïíûõ ê CCR5 Поскольку тропные к CCR5 хемокины предупреждают инфицирование клеток R5-тропными штаммами ВИЧ- 1 путем интернализации CCR5 и конкуренции с вирионами за участки связывания, одним из возможных направлений терапии ВИЧ-инфекции является стимуляция эндогенной продукции этих хемокинов. Интересно, что аллоиммунизация приводит к усиленной секреции CCL3, CCL4 и CCL5, а следовательно, к частичной устойчивости к заражению R5-тропными штаммами ВИЧ-1 как in vitro, так и in vivo.161,162 Однако поиск физиологических условий и препаратов, усиливающих эндогенную выработку естественных лигандов CCR5, еще только предстоит провести. В качестве примера такого препарата можно указать гидроксимочевину, которая останавливает цикл развития Т-лимфоцитов в Ðèñ. 5. Âíóòðèêëåòî÷íîå äåéñòâèå íà CCR5. Ýêñïðåññèÿ CCR5 ìîæåò áûòü ñíèæåíà ïóòåì ïîäàâëåíèÿ ýêñïðåññèè ãåíà CCR5 ñ ïîìîùüþ ìîëåêóë, ðàçðóøàþùèõ ìÐÍÊ CCR5, ëèáî õèìåðíûõ áåëêîâ, ïðèêðåïëÿþùèõ ìîëåêóëû CCR5 ê ýíäîïëàçìàòè÷åñêîìó ðåòèêóëóìó. поздней фазе G1, вследствие чего усиливается продукция этими клетками CCL3, CCL4 и CCL5.163 Ãåòåðîäèìåðèçàöèÿ è ãåòåðîäåñåíñèòèçàöèÿ CCR5 Поскольку CCR5 могут образовывать комплексы с другими GPCR-рецепторами, было бы интересно найти GPCR, который в результате гетеродимеризации приобретал бы способность подавлять связывание CCR5 с ВИЧ. Rodriguez-Frade et al. сообщают о подавлении ВИЧ-1-инфекции, вызванной R5-тропным штаммом вируса, под действием антител к CCR2, которое привело к распаду комплекса рецепторов CCR2 и CCR5.164 Другой возможный подход — поиск GPCR, стимуляция которого приводила бы к интернализации или десенситизации CCR5. Показано, что в результате стимуляции рецепторов формилпептида бактериальным белком fMLF происходит фосфорилирование протеинкиназой С сериновых остатков CCR5 и снижение его экспрессии.165 Тот факт, что CCR5 принадлежит к самому обширному семейству рецепторов, а также разработка препаратов, действующих на CCR5, открывают новые возможности в лечении ВИЧ-инфекции. Âíóòðèêëåòî÷íûé ïîäõîä Èíãèáèòîðû ïðîäóêöèè CCR5 Существует несколько препаратов, способных влиять на экспрессию гена CCR5 (рис. 5). К ним относятся ра- Ïîäàâëåíèå àêòèâíîñòè ðåöåïòîðîâ CCR5 285 памицин, который блокирует передачу сигнала от рецептора ИЛ-2,166,167 простагландин E2, повышающий внутриклеточную концентрацию цАМФ,168 и статины, снижающие уровень экспрессии мРНК CCR5.169 Однако рапамицин является иммуносупрессором, а статины оказались неэффективными для снижения вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов.170 Помимо этих препаратов можно назвать талидомид, который подавляет повышение экспрессии CCR5 на активированных Т-лимфоцитах CD4, возможно взаимодействуя с ФНО-.171 Антиоксиданты снижают стабильность транскриптов CCR5.172 Эффективность этих лекарственных средств при ВИЧ-инфекции, как и их побочные эффекты, не изучалась. Ïåðåíîñ ãåíîâ, âëèÿþùèõ íà ýêñïðåññèþ CCR5 Показано, что введение в клетки генов, кодирующих тропные к CCR5 одноцепочечные антитела, которые прикрепляются к эндоплазматическому ретикулуму, или генов СС-хемокинов подавляет экспрессию CCR5 на поверхности клетки.173,174 При этом мРНК CCR5 может быть разрушена специфическими рибозимами либо малой интерферирующей РНК.175,176 Применение этих подходов in vitro дало обнадеживающие результаты, однако имеющиеся в нашем распоряжении методики переноса генов не позволяют использовать данные подходы in vivo. Âûâîäû è ïåðñïåêòèâû Воздействие на рецепторы CCR5 является новым направлением в лечении ВИЧ-инфекции, позволяющим блокировать самые ранние стадии жизненного цикла ВИЧ. Предварительные исследования по применению нескольких блокаторов CCR5 в клинической практике дают обнадеживающие результаты. Выраженность токсических эффектов и устойчивости к этим препаратам не превышала соответствующие параметры традиционных антиретровирусных препаратов. Однако остается ряд нерешенных вопросов, включая риск смены R5-тропных штаммов на X4-тропные, подавление специфического иммунного ответа, взаимодействие с другими антиретровирусными препаратами и переносимость длительного лечения. Интерес к препаратам данной группы не ограничивается лечением инфекционных заболеваний. Опыт использования блокаторов CCR5 обогатит нас новыми знаниями о функциях хемокиновых рецепторов и подготовит почву для применения этих препаратов при других заболеваниях, в патогенезе которых участвуют CCR5, например при аутоиммунных заболеваниях, в основе которых лежат иммунные реакции по Th1-типу, а также при трансплантации органов. Ëèòåðàòóðà 1. Alkhatib G, Combadiere C, Broder CC, Feng Y, Kennedy PE, Murphy PM, et al. CC CKR5: a RANTES, MIP-1, MIP-1 receptor as a fusion cofactor for macrophage-tropic HIV-1. Science 1996; 272:1955– 1958. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. Choe H, Farzan M, Sun Y, Sullivan N, Rollins B, Ponath PD, et al. The -chemokine receptors CCR3 and CCR5 facilitate infection by primary HIV-1 isolates. Cell 1996; 85:1135–1148. Deng H, Liu R, Ellmeier W, Choe S, Unumatz D, Burkhart M, et al. Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1. Nature 1996; 381:661–666. Doranz BJ, Rucker J, Yi YJ, Smyth RJ, Samson M, Peiper SC, et al. A dual-tropic primary HIV-1 isolate that uses fusing and the betachemokine receptors CKR-5, CKR-3, and CKR-2b as fusion cofactors. Cell 1996; 85:1149–1158. Dragic T, Litwin V, Allaway GP, Martin SR, Huang Y, Nagashima KA, et al. HIV-1 entry into CD4+ cells is mediated by the chemokine receptor CC-CKR-5. Nature 1996; 381:667–673. Samson M, Labbe O, Mollereau C, Vassart G, Parmentier M. Molecular cloning and functional expression of a new human CC-chemokine receptor gene. Biochemistry 1996; 35:3362–3367. Blanpain C, Migeotte I, Lee B, Vakili J, Doranz BJ, Govaerts C, et al. CCR5 binds multiple CC-chemokines: MCP-3 acts as a natural antagonist. Blood 1999; 94:1899–1905. Ogilvie P, Bardi G, Clark-Lewis I, Baggiolini M, Uguccioni M. Eotaxin is a natural antagonist for CCR2 and an agonist for CCR5. Blood 2001; 97:1920–1924. Petkovic V, Moghini C, Paoletti S, Uguccioni M, Gerber B. I-TAC/ CXCL11 is a natural antagonist for CCR5. J Leukoc Biol 2004; 76:701–708. Cocchi F, De Vico AL, Garzino-Demo A, Arya SK, Gallo RC, Lusso P. Identification of RANTES, MIP-1, and MIP-1 as the major HIV-suppressive factors produced by CD8+ T cells. Science 1995; 270:1811. Feng Y, Broder CC, Kennedy PE, Berger EA. HIV-1 entry cofactor: functional cDNA cloning of a seven-transembrane, G protein-coupled receptor. Science 1996; 272:872–877. Dean M, Carrington M, Winkler C, Huttley GA, Smith MW, Allikmets R, et al. Genetic restriction of HIV-1 infection and progression to AIDS by a deletion allele of the CKR5 structural gene. Science 1996; 273:1856–1862. Liu R, Paxton WA, Choe S, Ceradini D, Martin SR, Horuk R, et al. Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to HIV-1 infection. Cell 1996; 86:367–377. Michael NL, Moore JP. HIV-1 entry inhibitors: evading the issue. Nat Med 1999; 5:740–742. Brumme ZL, Goodrich J, Mayer HB, Brumme CJ, Henrick BM, Wynhoven B, et al. Molecular and clinical epidemiology of CXCR4-using HIV-1 in a large population of antiretroviral-naive individuals. J Infect Dis 2005; 192:466–474. Richman DD, Bozzette SA. The impact of the syncitium-inducing phenotype of human immunodeficiency virus on disease progression. J Infect Dis 1994; 169:968–974. Bou-Habib DC, Rderiquez G, Oravecz T, Berman PW, Lusso P, Norcross MA. Cryptic nature of envelope V3 region epitopes protects monocytotropic human immunodeficiency virus type 1 from antibody neutralization. J Virol 1994; 68:6006–6013. Harouse JM, Buckner C, Gettie A, Fuller R, Bohm R, Blanchard J, et al. CD8+ T cell-mediated CXC chemokine receptor 4-simian/human immunodeficiency virus suppression in dually infected rhesus macaques. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:10977–10982. Xiao X, Wu L, Stantchev TS, Feng YR, Ugolini S, Chen H, et al. Constitutive cell surface association between CD4 and CCR5. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96:7496–7501. Manes S, Mira F, Gomez-Mouton C, Lacalle RA, Keller P, Labrador JP, et al. Membrane raft microdomain mediate front-rear polarity in migrating cells. EMBO J 1999; 18: 6211–6220. Doranz BJ, Baik SS, Doms RW. Use of a gp120 binding assay to dissect the requirements and kinetics of human immunodeficiency virus fusion events. J Virol 1999; 73:10346–10358. 286 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 P. Corbeau, J. Reynes 22. Glushakova S, Baibakov B, Margolis LB, Zimmerberg J. Infection of 42. Mellado M, Rodriguez-Frade JM, Vila-Coro AJ, de Ana AM, Mar- human tonsil histocultures: a model for HIV pathogenesis. Nat Med 1995; 1:1320–1322. Rabut GEE, Konner JA, Kajumo F, Moore JP, Dragic T. Alanine substitutions of polar and nonpolar residues in the aminoterminal domain of CCR5 differently impair entry of macrophage- and dualtropic isolates of human immunodeficiency virus type 1. J Virol 1998; 72:3464–3468. Thompson DAD, Cormier EG, Dragic T. CCR5 and CXCR4 usage by nonclade B human immunodeficiency virus type 1 primary isolates. J Virol 2002; 76:3059–3064. Kuhmann SE, Platt EJ, Kozak SL, Kabat D. Cooperation of multiple CCR5 coreceptors is required for infections by human immunodeficiency virus type 1. J Virol 2000; 74:7005–7015. Rottman JB, Ganley KP, WilliamsK,WuL, Mackay CR, Ringler DJ. Cellular localization of the chemokine receptor CCR5. Correlation to cellular target HIV-1 infection. Am J Pathol 1997; 151:1341–1351. Bleul CC, Su L, Hoxie JA, Springer TA, Mackay R. The HIV coreceptors CXCR4 and CCR5 are differentially expressed and regulated on human T lymphocytes. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94:1925–1930. Lee B, Sharron M, Montaner LJ, Weissman D, Doms RW. Quantification of CD4, CCR5, and CXCR4 levels on lymphocyte subsets, dendritic cells, and differentially conditioned monocyte-derived macrophages. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96:5215–5220. Loetscher P, Uguccioni M, Bordoli L, Baggiolini M, Moser B, Chizzolini C, et al. CCR5 is characteristic of TH1 lymphocytes. Nature 1998; 391:344–345. Reynes J, Portales P, Segondy M, Baillat V, Andre P, et al. CD4+ T cell surface CCR5 density and virus load in persons infected with human immunodeficiency virus type 1. J Infect Dis 2000; 182:1285–1286. Martin MP, Dean M, Smith MW, Winkler C, Gerrard B, Michael NL, et al. Genetic acceleration of AIDS progression by a promoter variant of CCR5. Science 1998; 282:1907–1911. McDermott DH, Zimmereman PA, Guignard F, Kleeberger CA, Leitman SF, the Multicenter AIDS Cohort Study (MACS). CCR5 promoter polymorphism and HIV-1 disease progression. Lancet 1998; 352:866–870. Mummidi S, Ahuja SS, Gonzalez E, Anderson SA, Santiago EN, Stephan KT, et al. Genealogy of the CCR5 locus and chemokine system gene variants associated with altered rates of HIV-1 disease progression. Nature Med 1998; 4: 786–793. Mueller A, Kelly E, Strange PG. Pathways for internalization and recycling of the chemokine receptor CCR5. Blood 2002; 99:785–791. Signoret N, Pelchen-Matthews A, Mack M, Proudfoot AE, Marsh M. Endocytosis and recycling of the HIV coreceptor CCR5. J Cell Biol 2000; 151:1281–1294. Lin YL, Mettling C, Portales P, Rouzier R, Clot J, Reynes J, et al. The chemokine CCL5 regulates the in vivo cell surface expression of its receptor, CCR5. AIDS 2008; 22:430–432. Venkatesan R, Rose JJ, Lodge R, Murphy PM, Foley JF. Distinct mechanisms of agonist-induced endocytosis for human chemokine receptors CCR5 and CXCR4. Mol Biol Cell 2003; 14:3305–3324. Singer I, Scott S, Kawka DW, Chin J, Daughery BL, DeMartino JA, et al. CCR5, CXCR4, and CD4 are clustered and closely apposed on microvilli of human macrophages and T cells. J Virol 2001; 75:3779– 3790. Steffens CM, Hope TJ. Localization of CD4 and CCR5 in living cells. J Virol 2003; 77:4985–4991. Issafras H, Angers S, Bulenger S, Blanpain C, Parmentier M, LabbeJulie C, et al. Constitutive agonist-independent CCR5 oligomerization and antibody-mediated clustering occurring at physiological levels of receptors. J Biol Chem 2002; 277:34666–34673. Benkirane M, Willey R, Jin D-Y, Chun RF, Koup RA, Jeang K-T. Mechanism of transdominant inhibition of CCR5-mediated HIV-1 infection by CCR5D32. J Biol Chem 1997; 272:30603–30606. tinez-A C. Chemokine control of HIV-1 infection. Nature 1999; 400:723–724. Suzuki S, Chuang LF, Yau P, Doi RH, Chuang RY. Interactions of opioid and chemokine receptors: oligomerization of mu, kappa, and delta with CCR5 on immune cells. Exp Cell Res 2002; 280:192–200. Ebert LM, McColl SR. Up-regulation of CCR5 and CCR6 on distinct subpopulations of antigen-activated CD4+ T lymphocytes. J Immunol 2002; 168:65–72. Carroll RG, Riley JL, Levine BL, Feng Y, Kaushal S, Ritchey DW, et al. Differential regulation of HIV-1 fusion cofactor expression by CD28 costimulation of CD4+ T cells. Science 1997; 276:273–276. Kinter A, Arthos J, Cicala C, Fauci AS. Chemokines, cytokines and HIV: a complex network of interactions that influence HIV pathogenesis. Immunol Rev 2000; 177:88–98. Vassiliadou N, Tucker L, Anderson DJ. Progesterone-induced inhibition of chemokine receptor expression on peripheral blood mononuclear cells correlates with reduced HIV-1 infectability in vitro. J Immunol 1999; 162:7510–7518. Anton PA, Elliott J, Poles MA, McGowan IM, Matud J, Hultin LE, et al. Enhanced levels of functional HIV-1 co-receptors on human mucosal T cells demonstrated using intestinal biopsy tissue. AIDS 2000; 14:1761–1765. Brenchley JM, Schacker TW, Ruff LE, Price DA, Taylor JH, Beilman GJ, et al. CD4+ T cell depletion during all stages of HIV disease occurred predominantly in the gastrointestinal tract. J Exp Med 2004; 200:749–759. Lillard JW Jr, Boyaka PN, Taub DD, McGhee JR. RANTES potentiates antigen-specific mucosal immune responses. J Immunol 2001; 166:162–169. Appay V, Dunbar PR, Cerundolo V, McMichael A, Czaplewski L, Rowland-Jones S. RANTES activates antigen-specific cytotoxic T lymphocytes in a mitogen-like manner through cell surface aggregation. Int Immunol 2000; 12:1173–1182. Bacon KB, Premack BA, Gardner P, Schall TJ. Activation of dual T cell signaling pathways by the chemokine RANTES. Science 1995; 269:1727–1730. Taub DD, Turkovski-Corrales SM, Key ML, Longo DL, Murphy WJ. Chemokines and T lymphocyte activation: I Beta chemokines costimulate human T lymphocyte activation in vitro. J Immunol 1996; 156:2095–2103. Contento RL, Molon B, Boularan C, Pozzan T, Manes S, Mariullo S, et al. CXCR4-CCR5: a couple modulating T cell functions. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105:10101–10106. Castellino F, Huang AY, Altan-Bonnet G, Stoll S, Scheineker C, Germain RN. Chemokines enhance immunity by guiding naive CD8+ T cells to sites of CD4R T cell-dendritic cell interaction. Nature 2006; 440:890–895. Hugues S, Scholer A, Boissonnas A, Nussbaum A, Combadiere C, Amigorena S, et al. Dynamic imaging of chemokine-dependent CD8+ T cell help for CD8+ T cell responses. Nat Immunol 2007; 8:921–930. Patterson BK, Czerniewski M, Andersson J, Sullivan Y, Su F, Jiyamapa D, et al. Regulation of CCR5 and CXCR4 expression by type 1 and 2 cytokines: CCR5 expression is downregulated by IL-10 in CD4positive lymphocytes. Clin Immunol 1999; 91:254–262. Schrum S, Probst P, Fleischer B, Zipfel PF. Synthesis of the CC-chemokines MIP-1alpha, MIP-1beta, and RANTES is associated with a type 1 immune response. J Immunol 1996; 157:3598–3604. Zou W, Borvak J, Marches F, Wei S, Galanaud P, Emilie D, et al. Macrophage-derived dendritic cells have strong Th1-polarizing potential mediated by beta-chemokines rather than IL-12. J Immunol 2000; 165:4388–4396. Dorner BG, Scheffold A, Rolph MS, Huser BG, Kaufmann SH, Radbruch A, et al. MIP-1alpha, MIP-1beta, RANTES, and ATAC/lympho- 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. Ïîäàâëåíèå àêòèâíîñòè ðåöåïòîðîâ CCR5 287 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. tactin function together with IFN-gamma as type 1 cytokines. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99:6181–6186. Andres PG, Beck PL, Mizoguchi E, Mitzoguchi A, Bhan AK, Dawson TC, et al. Mice with a selective deletion of the CC chemokine receptors 5 or 2 are protected from dextran sulfate-mediated colitis: lack of CC chemokine receptor 5 expression results in a NK1.1+ lymphocyte-associated Th2-type immune response in the intestine. J Immunol 2000; 164:6303–6312. Zhou Y, Kurihara T, Ryseck R-P, Yang Y, Ryan C, Loy J, et al. Impaired macrophage function and enhanced T-cell dependent immune response in mice lacking CCR5, the mouse homologue of the major HIV-1 coreceptor. J Immunol 1998; 160:4018–4025. Nguyen GT, Carrington M, Beeler JA, Dean M, Aledort LM, Blatt PM, et al. Phenotypic expressions of CCR5-32/32 homozygosity. J Acquir Immune Defic Syndr 1999; 22:75–82. Mettimano M, Specchia ML, Ianni A, Arzani D, Ricciardi G, Savi L, et al. CCR5 and CCR2 gene polymorphisms in hypertensive patients. Br J Biomed Sci 2003; 60:19–21. Zlotnik A, Yoshie O. Chemokines: a new classification system and their role in immunity. Immunity 2000; 12:121–127. Floto RA, MacAry PA, Boname JM, Mien TS, Kampmann B, Hair JR, et al. Dendritic cell stimulation by mycobacterial Hsp70 is mediated through CCR5. Science 2006; 314:454–458. Aliberti J, Valenzuela JG, Carruthers VB, Hieny S, Andersen J, Charest H, et al. Molecular mimicry of a CCR5 binding-domain in the microbial activation of dendritic cells. Nat Immunol 2003; 4:485–490. Rahbar R, Murooka TT, Huinek AA, Galligan CL, Sassano A, Yu C, et al. Vaccinia virus activation of CCR5 invokes tyrosine phosphorylation signaling events that support virus replication. J Virol 2006; 80:7245–7259. Huffnagel GB, McNeil LK, McDonald RA, Murphy JW, Toews GB, Maeda N, et al. Role of C-C chemokine receptor 5 in organ-specific and innate immunity to Cryptococcus neoformans. J Immunol 1999; 163:4642–4646. Luangsay S, Kasper LH, Rachinel N, Minns LA, Mennechet FJ, Vandewalle A, et al. CCR5 mediates specific migration of Toxoplasma gondii-primed CD8 lymphocytes to inflammatory intestinal epithelial cells. Gastroenterology 2003; 125: 491–500. Dawson TC, Beck MA, Kuziel WA, Henderson F, Maeda N. Contrasting effects of CCR5 and CCR2 deficiency in the pulmonary inflammatory response to influenza A virus. Am J Pathol 2000; 156:1951–1959. Thapa M, Kuziel WA, Carr DJJ. Susceptibility of CCR5-deficient mice to genital herpes simplex virus type 2 is linked to NK cell mobilization. J Virol 2007; 81:3704–3713. Machado FS, Koyama NS, Carregaro V, Ferreira BR, Milanezi CM, Teixeira MM, et al. CCR5 plays a critical role in the development of myocarditis and host protection in mice infected with Trypanosoma cruzi. J Infect Dis 2005; 4:627–636. Barr EL, Ouburg S, Igietseme JU, Morre SA, Okwandu E, Eko FO, et al. Host inflammatory response and development of complications of Chlamydia trachomatis genital infection in CCR5-deficient mice and subfertile women with the CCR5delta32 gene deletion. J Microbiol Immunol Infect 2005; 38:244–254. Hull J, Rowlands K, Lockhart E, Moore C, Sharland M, Kwiatkowski D. Variants of the chemokine CCR5 are associated with severe bronchiolitis caused by respiratory syncytial virus. J Infect Dis 2003; 188:904–907. Glass WG, McDermott DH, Lim JK, Lekhong S, Yu SF, Frank WA, et al. CCR5 deficiency increases risk of symptomatic West Nile virus infection. J Exp Med 2006; 203:35–40. Kindberg E, Mickiene A, Ax C, Akerlind B, Vene S, Lindquist L, et al. A deletion in the chemokine receptor 5 (CCR5) gene is associated with tickborne encephalitis. J Infect Dis 2008; 197:266–269. Woitas RP, Ahlenstiel G, Iwan A, Rockstroh JK, Brackmann HH, Kupfer B, et al. Frequency of the HIV-protective CC chemokine receptor 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. 87. 88. 89. 90. 91. 92. 93. 94. 95. 96. 97. 5-32/32 phenotype is increased in hepatitis C. Gastroenterology 2002; 122:1721–1728. Ahlenstiel G, Berg T, Woitas RP, Grunhage F, Iwan A, Hess L, et al. Effects of the CCR5-32 mutation on antiviral treatment in chronic hepatitis. J Hepatol 2003; 39:245–252. Klein RS. Discussion on frequency of the HIV-protective CC chemokine receptor 5-32/32 genotype is increased in hepatitis C. Gastroenterology 2003; 124:1558. Mangia A, Santoro R, D’agruma L, Andriulli A. HCV chronic infection and CCR5-32/32. Gastroenterology 2003; 124: 868–869. Poljak M, Seme K, Marin IJ, Babic DZ, Matcic M, Meglic J. Frequency of the 32-base pair deletion in the chemokine receptor CCR5 gene is not increased in hepatitis C patients. Gastroenterology 2003; 124:1558–1560. Promrat K, McDermott DH, Gonzalez CM, Kleiner DE, Koziol DE, Lessie M, et al. Associations of chemokine system polymorphisms with clinical outcomes and treatment responses of chronic hepatitis C. Gastroenterology 2003; 124:352–360. Zhang M, Goedert JJ, O’Brien TR. High frequency of CCR5-32 homozygosity in HCV-infected, HIV-1-uninfected hemophiliacs results from resistance to HIV-1. Gastroenterology 2003; 124:867–868. Belnoue E, Kayibanda M, Deschemin JC, Viguier M, Mack M, Kuziel WA, et al. CCR5 deficiency decreases susceptibility to experimental cerebral malaria. Blood 2003; 101:4253–4259. Glass WG, Liu MT, Kuziel WA, Lane TE. Reduced macrophage infiltration and demyelination in mice lacking the chemokine receptor CCR5 following infection with a neurotropic coronavirus. Virology 2001; 288:8–17. Moreira AP, Cavassani KA, Massafera Tristao FS, Campanelli AP, Martinez R, Rossi MA, et al. CCR5-dependent regulatory T cell migration mediates fungal survival and severe immunosuppression. J Immunol 2008; 180:3049–3056. Cooke SP, Forrest G, Venables PJW, Hajeer A. The 32 deletion of CCR5 receptor in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 1998; 41:1135–1136. Gomez-Reino JJ, Pablos JL, Carreira PE, Santiago B, Serrano L, Vicario JL, et al. Association of rheumatoid arthritis with a functional chemokine receptor, CCR5. Arthritis Rheum 1999; 42:989–992. Zapico I, Coto E, Rodriguez A, Alvarez C, Torre JC, Alvarez V. CCR5 (chemokine receptor-5) DNA-polymorphism influences the severity of rheumatoid arthritis. Genes Immun 2000; 1:288–289. Garred P, Madsen HO, Petersen J, Marquart H, Hansen TM, Sorensen SF, et al. CC chemokine receptor 5 polymorphism in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1998; 25:1462–1465. Quinone MP, Martinez HG, Jimenez F, Estrada CA, Dudley M, Willmon O, et al. CC chemokine receptor 5 influences late stage atherosclerosis. Atherosclerosis 2007; 195:e92–e103. ZerneckeA, Liehn EA, Gao JL, Kuziel WA, Murphy PM, Weber C. Deficiency in CCR5 but not CCR1 protects against neointima formation in atherosclerosis-prone mice: involvement of IL-10. Blood 2006; 107:4240–4243. Veillard NR, Kwak B, Pelli G, Mulhaupt F, James RW, Proudfoot AE, et al. Antagonism of RANTES receptors reduces atherosclerotic plaque formation in mice. Circ Res 2004; 94:253–261. Fischereder M, Luckow B, Hocher B, WuÅthrich RP, Rothenpieler U, Schneeberger H, et al. CC chemokine receptor 5 and renal-transplant survival. Lancet 2001; 357:1758–1761. Abdi R, Tran TB, Sahagun-Ruiz A, Murphy PM, Brenner BM, Milford EL, et al. Chemokine receptor polymorphism and risk of acute rejection in human renal transplantation. J Am Soc Nephrol 2002; 13:754–758. Schroder C, Pierson RNr, Nguyen BN, Kawka DW, Peterson LB, Wu G, et al. CCR5 blockade modulates inflammation and alloimmunity in primates. J Immunol 2007; 179:2289–2299. 288 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 98. Hall IP, Wheatley A, Christie G, McDougall C, Hubbard R, Helms PJ. Association of CCR5 32 with reduced risk of asthma. Lancet 1999; 354:1264–1265. 99. Mitchell TJ, Walley AJ, Pease JE, Venables PJW, Wiltshire S, Williams TJ, et al. Delta32 deletion of CCR5 gene and association with asthma or atopy. Lancet 2000; 356:1491–1492. 100. Nagy A, Kozma GT, Bojszko A, Krikovszky D, Falus A, Szalai C. No association between asthma or allergy and the CCR5Delta 32 mutation. Arch Dis Child 2002; 86:426. 101. Sandford AJ, Zhu S, Bai TR, Fitzgerald JM, Pare PD. The role of the C-C chemokine receptor-5 Delta32 polymorphism in asthma and in the production of regulated on activation, normal T cells expressed and secreted. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:69–73. 102. Lenzsch S, Gries M, Janz M, Bargou R, Dorken B, Mapara MY. Macrophage inflammatory protein 1-alpha (MIP-1) triggers migration and signaling cascades mediating survival and proliferation in multiple myeloma (MM) cells. Blood 2003; 101:3568–3573. 103. Karnoub AE, Dash AB, Vo AP, Sullivan A, Brooks MW, Bell GW, et al. Mesenchymal stem cells within tumor stroma promote breast cancer metastasis. Nature 2007; 449:557–563. 104. Lavergne E, Combadiere C, Iga M, Boissonnas A, Bonduelle O, Maho M, et al. Intratumoral CC chemokine ligand 5 over-expression delays tumor growth and increases tumor infiltration. J Immunol 2004; 173:3755–3762. 105. Manes S, Mira E, Colomer R, Montero S, Real LM, Gomez-Mouton C, et al. CCR5 expression influences the progression of human cancer in a p53-dependent manner. J Exp Med 2003; 198:1381–1389. 106. Castonguay LA, Weng Y, Adolfsen W, Di Salvo J, Kilburn R, Caldwell CG, et al. Binding of 2-aryl-4-(piperidin-1-yl)butanamines and 1,3, 4-trisubstituted pyrrolidines to human CCR5: a molecular modelingguided mutagenesis study of the binding pocket. Biochemistry 2003; 42:1544–1550. 107. Tsamis F, Gavrilov S, Kajumo F, Seibert C, Kuhmann S, Ketasz T, et al. Analysis of the mechanism by which the small-molecule CCR5 antagonists SCH-351125 and SCH-350581 inhibit human immunodeficiency virus type 1 entry. J Virol 2003; 77:5201–5208. 108. Muniz-Medina VM, Jones S, Maglich JM, Galardi C, Hollingsworth RE, Kazmierski WM, et al. The relative activity of ‘function sparing’ HIV-1 entry inhibitors on viral entry and CCR5 internalization: is allosteric functional selectivity a valuable therapeutic property? Mol Pharmacol 2008; 75:490–501. 109. Gulick RM, Lalezari J, Goodrich J, Clumeck N, DeJesus E, Horban A, et al. Maraviroc for previously treated patients with R5 HIV-1 infection. N Engl J Med 2008; 359:1429–1441. 110. Nichols WG, Steel HM, Bonny T, Adkinson K, Curtis L, Millard J, et al. Hepatotoxicity observed in clinical trials of aplaviroc (GW873140). Antimicrob Agents Chemother 2008; 52:858–865. 111. Este JA, Telenti A. HIV entry inhibitors. Lancet 2007; 370:81–88. 112. Jacobson JM, Saag MS, Thompson MA, Fischl MA, Liporace R, Reichman RC, et al. Antiviral activity of single-dose PRO 140, a CCR5 monoclonal antibody, in HIV-infected adults. J Infect Dis 2008; 198:1345–1352. 113. Lalezari J, Yadavalli GK, Para M, Richmond G, DeJesus E, Brown SJ, et al. Safety, pharmacokinetics, and antiviral activity of HGS004, a novel fully human IgG4 monoclonal antibody against CCR5, in HIV1-infected patients. J Infect Dis 2008; 197:721–727. 114. Cairns JS, D’Souza MP. Chemokines and HIV-1 s receptors: the therapeutic connection. Nat Med 1998; 4:563–568. 115. Gaertner H, Cerini F, Escola JM, Kuenzi G, Melotti A, Offord R, et al. Highly potent, fully recombinant anti-HIV chemokines: reengineering a low-cost microbicide. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105:17706–17711. 116. Lelievre J-D, Petit F, Perrin L, Mammano F, Arnoult D, Ameisen JC, et al. The density of coreceptors at the surface of CD4+ T cells contributes to the extent of human immunodeficiency virus type 1 viral P. Corbeau, J. Reynes replication-mediated T cell death. AIDS Res Hum Retroviruses 2004; 20:1230–1243. 117. Madani N, Hubicki AM, Perdigoto AL, Springer M, Sodroski J. Inhibition of human immunodeficiency virus envelope glycoproteinmediated single cell lysis by low-molecular-weight antagonists of viral entry. J Virol 2007; 81:532–538. 118. Tremblay CL, Giguel F, Kollmann C, Guan Y, Chou TC, Baroudy BM, et al. Anti-human immunodeficiency virus interactions of SCH-C (SCH 351125), a CCR5 antagonist, with other antiretroviral agents in vitro. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:1336–1339. 119. Gervaix A, Nicolas J, Portales P, Posfay-Barbe K, Wyler CA, Segondy M, et al. Response to treatment and disease progression linked to CD4+ T cell surface CCR5 density in HIV-1 vertical infection. J Infect Dis 2002; 185:1055–1061. 120. Vincent T, Portales P, Baillat V, Eden A, Clot J, Reynes J, et al. The immunological response to highly active antiretroviral therapy is linked to CD4+ T-cell surface CCR5 density. J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 43:377–378. 121. Reeves JD, Gallo SA, Ahmad N, Miamidian JL, Harvey PE, Sharron M, et al. Sensitivity of HIV-1 to entry inhibitors correlates with envelope/coreceptor affinity, receptor density, and fusion kinetics. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99:16249–16254. 122. Heredia A, Gilliam B, DeVico A, Le N, Bamba D, Flinko R, et al. CCR5 density levels on primary CD4 T cells impact the replication and enfuvirtide susceptibility of R5 HIV-1. AIDS 2007; 21:1317–1322. 123. Agrawal L, Lu X, Qingwen J, VanHorn-Ali Z, Nicolescu IV, McDermott DH, et al. Role of CCR5D32 protein in resistance to R5, R5X4, and X4 human immunodeficiency virus type 1 in primary CD4+ cells. J Virol 2004; 78:2277–2287. 124. de Roda Husman A-M, Koot M, Cornelissen M, Keet IP, Brouwer M, Broersen SM, et al. Association between CCR5 genotype and the clinical course of HIV-1 infection. Ann Intern Med 1997; 127:882– 890. 125. D’aquila RT, Sutton L, Savars A, Hughes MD, Johnson VA. CCR5/ delta(ccr5) heterozygosity: a selective pressure for the syncitiuminducing human immunodeficiency virus type 1 phenotype. J Infect Dis 1998; 177:1549–1553. 126. Zhang L, He T, Huang Y, Chen Z, Guo Y, Wu S, et al. Chemokine receptor usage by diverse primary isolates of human immunodeficiency virus type 1. J Virol 1998; 72:9307–9312. 127. Mosier DE, Picchio GR, Gulizia RJ, Sabbe R, Poignard P, Picard L, et al. Highly potent RANTES analogues either prevent CCR5-using HIV-1 infection in vivo or rapidly select for CXCR4-using variants. J Virol 1999; 73:3544–3550. 128. Maeda Y, Foda M, Matsushita S, Harada S. Involvement of both the V2 and V3 regions of the CCR5-tropic human immunodeficiency virus type 1 envelope in reduced sensitivity to macrophage inflammatory protein 1alpha. J Virol 2000; 74:1787–1793. 129. Aarons EJ, Beddows S, Willingham T, Wu L, Koup RA. Adaptation to blockade of human immunodeficiency virus type 1 entry imposed by the anti-CCR5 monoclonal antibody 2D7. Virology 2001; 287:382–390. 130. Trkola A, Kuhmann SE, Strizki JM, Maxwell E, Ketas T, Morgan T, et al. HIV-1 escape from a small molecule, CCR5-specific entry inhibitor does not involve CXCR4 use. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99:395–400. 131. Wolinsky SM, Veazy RS, Kunstman KJ, Klasse PJ, Dufour J, Marozsan AJ, et al. Effect of a CCR5 inhibitor on viral loads in macaques dualinfected with R5 and X4 primate immunodeficiency viruses. Virology 2004; 328:19–29. 132. Fatkenheuer G, Nelson M, Lazzarin A, Konourina I, Hoepelman AI, Lampiris H, et al. Subgroup analyses of maraviroc in previously treated R5 HIV-1 infection. N Engl J Med 2008; 359:1442–1455. 133. Lewis ME, Van der Ryst E, Youle M, Youle M, Jenkins T, James I, et al. Phylogenetic analysis and co-receptor tropism of HIV-1 envelope sequences from patients with emergence of CXCR4 using virus Ïîäàâëåíèå àêòèâíîñòè ðåöåïòîðîâ CCR5 289 following treatment with the CCR5 antagonist UK-427,857. 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; Washington [Late-Breaker Abstract H-548b] 2004. 134. Westby M, Lewis M, Withcomb J, Youle M, Pozniak AL, James IT, et al. Emergence of CXCR4-using human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) variants in a minority of HIV-1-infected patients following treatment with the CCR5 antagonist maraviroc is from a pretreatment CXCR4-using virus reservoir. J Virol 2006; 80:4909–4920. 135. Westby M, Smith-Burchnell C, Mori J, Lewis M, Mosley M, Stockdale M, et al. Reduced maximal inhibition in phenotypic susceptibility assays indicates that viral strains resistant to the CCR5 antagonist maraviroc utilize inhibitor-bound receptor for entry. J Virol 2007; 81:2359–2371. 136. Boyd MT, Simpson GR, Cann AJ, Johnson MA, Weiss RA. A single amino acid substitution in the V1 loop of human immunodeficiency virus type 1gp120 alters cellular tropism. J Virol 1993; 67:3649–3652. 137. Dejucq N, Simmons G, Clapham PR. Expanded tropism of primary human immunodeficiency virus type 1 R5 strains to CD4(+) T-cell lines determined by their capacity to exploit low concentrations of CCR5. J Virol 1999; 73:7842–7847. 138. Bieniasz PD, Fridell RA, Aramori I, Ferguson SSG, Caron MG, Cullen BR. HIV-1-induced cell fusion is mediated by multiple regions within both the viral envelope and the CCR-5 co-receptor. EMBO J 1997; 16:2599–2609. 139. Edinger AL, Amedee A, Miller K, Doranz BJ, Endres M, Sharron M, et al. Differential utilization of CCR5 by macrophage and T cell tropic Simian Immunodeficiency Virus strains. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94:4005–4010. 140. Rucker J, Samson M, Doranz BJ, Libert F, Berson JF, Yi Y, et al. Regions on -chemokine receptors CCR5 and CCR2b that determine HIV-1 corfactor specificity. Cell 1996; 87:437–446. 141. Agrawal L, VanHorm-Ali Z, Berger EA, Alkhatib G. Specific inhibition of HIV-1 coreceptor activity by synthetic peptides corresponding to the predicted extracellular loops of CCR5. Blood 2004; 103:1211–1217. 142. Repits J, Fenyo EM, Jansson M. Studies on the evolution of receptor use by HIV-1 R5 viruses isolated from AIDS patients. XV International AIDS Conference; 2004 [Abstract Tu-PeA4326]. 143. Soulie C, Malet I, Lambert-Niclot S, Tubiana R, Thevenin M, Simon A, et al. Primary genotypic resistance of HIV-1 to CCR5 antagonists in CCR5 antagonist treatment-naive patients. AIDS 2008; 22:2212–2214. 144. Tsibris AM, Sagar M, Gulick RM, Su Z, Hughes M, Greaves W, et al. In vivo emergence of vicriviroc resistance in a human immunodeficiency virus type 1 subtype C-infected subject. J Virol 2008; 82:8210–8214. 145. Riley J, Huang W, Wojcik L, Xu S, Kuhmann S, Moore JP, et al. HIV resistance to CCR5 antagonists requires multiple mutations and is associated with reduced replication capacity. 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; Washington [Abstract H-192] 2004. 146. Anastassopoulou CG, Marozsan AJ, Matet A, Snyder AD, Arts EJ, Kuhmann SE, et al. Escape of HIV-1 from a small molecule CCR5 inhibitor is not associated with a fitness loss. PLoS Pathog 2007; 3:e79. 147. Tsibris AM, Paredes R, Chadburn A, Su Z, Henrich TJ, Kram-brink A, et al. Lymphoma diagnosis and plasma Epstein-Barr virus load during vicriviroc therapy: results of the AIDS Clinical Trials Group A5211. Clin Infect Dis 2009; 48:642–649. 148. Landovitz RJ, Angel JB, Hoffmann C, Horst H, Opravil M, Long J, et al. Phase II study of vicriviroc versus efavirenz (both with zidovudine/lamivudine) in treatment-naive subjects with HIV-1 infection. J Infect Dis 2008; 198:1112–1122. 149. Giorgi JV, Hultin LE, McKeating JA, Johnson TD, Owens B, Jacobson LP, et al. Shorter survival in advanced human immunodeficiency virus type 1 infection is more closely associated with T lymphocyte activation than with plasma virus burden or virus chemokine coreceptor usage. J Infect Dis 1999; 179:859–870. 150. Cartier C, Dubois-Dauphin M, Hartley O, Irminger-Finger I, Krause KH. Chemokine-induced cell death in CCR5-expressing neuroblastoma cells. Neuroimmunol 2003; 145:27–39. 151. Murooka TT, Wong MM, Rahbar R, Majchrzak-Kita B, Proudfoot AE, Fish EN. CCL5-CCR5-mediated apoptosis in T cells: requirement for glycosaminoglycan binding and CCL5 aggregation. J Biol Chem 2006; 281:25184–25194. 152. Dolan MJ, Kulkarni H, Camargo JF, He W, Smith A, Anaya JM, et al. CCL3L1 and CCR5 influence cell-mediated immunity and affect HIV-AIDS pathogenesis via viral entry-independent mechanisms. Nat Immunol 2007; 8:1324–1336. 153. Pandrea I, Apetrei C, Gordon S, Barbercheck J, Dufour J, Bohm R, et al. Paucity of CD4+CCR5+ T cells is a typical feature of natural SIV hosts. Blood 2007; 109:1069–1076. 154. Saag M, Ive P, Heera J, Tawadrous M, DeJesus E, Clumeck N, et al. A multicenter, randomized, double-blind, comparative trial of a novel CCR5 antagonist, maraviroc versus efavirenz, both in combination with combivir (zidovudine/lamivudine), for the treatment of antiretroviral-naive subjects infected with R5 HIV 1: week 48 results of the MERIT study. 4th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention; Sydney; 2007 [Abst. WESS104]. 155. Wilkin T, Ribaudo H, Gulick R. The relationship of CCR5 inhibitors to CD4 count changes: a meta-analysis of recent clinical trials in treatment-experienced subjects. 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; Boston; 2008 [Abst.800]. 156. Gulick RM, Su Z, Flexner C, Hughes MD, Skolnik PR, Wilkin TJ, et al. Phase 2 study of the safety and efficacy of vicriviroc, a CCR5 inhibitor, in HIV-1-infected, treatment-experienced patients: AIDS clinical trials group 5211. J Infect Dis 2007; 196:304–312. 157. Bouhlal H, Hocini H, Quillent-Gregoire C, Donkova V, Rose S, Amara A, et al. Antibodies to C-C chemokine receptor 5 in normal human IgG block infection of macrophages and lymphocytes with primary R5-tropic strains of HIV-1. J Immunol 2001; 166:7606–7611. 158. Greene E, Pinto LA, Kwak-Kim JY, Giorgi JV, Landay AL, Kessler HA, et al. Increased levels of anti-CCR5 antibodies in sera from individuals immunized with allogenic lymphocytes. AIDS 2000; 14:2627– 2628. 159. Lopalco L, Barassi C, Pastori C, Longhi R, Burastero SE, Tambussi G, et al. CCR5-reactive antibodies in seronegative partners of HIVseropositive individuals down-modulate surface CCR5 in vivo and neutralize the infectivity of R5 strains of HIV-1 in vitro. J Immunol 2000; 164:3426–3433. 160. Zuber B, Hinkula J, Vodros D, Lundholm P, Nilsson C, Morner A, et al. Induction of immune responses and break of tolerance by DNA against the HIV-1 coreceptor CCR5 but no protection from SIVsm challenge. Virology 2000; 278:400–411. 161. Wang Y, Tao L, Mitchell E, Bravery C, Berlingieri P, Armstrong P, et al. Allo-immunization elicits CD8+ T cell-derived chemokines. HIV suppressor factors and resistance to HIV infection in women. Nat Med 1999; 5:1004–1009. 162. Lehner T, Wang L, Cranage M, Tao L, Mitchell E, Bravery C, et al. Up-regulation of -chemokines and down-modulation of CCR5 co-receptors inhibit simian immunodeficiency virus transmission in nonhuman primates. Immunology 2000; 99:569–577. 163. Heredia A, Davis C, Amoroso A, Dominique JK, Le N, Klingebiel E, et al. Induction of G1 cycle arrest in T lymphocytes results in increased extracellular levels of -chemokines: a strategy to inhibit R5 HIV-1. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:4179–4184. 164. Rodriguez-Frade JM, Del Real G, Serrano A, Hernanz-Falcon P, Soriano SF, Vila-Coro AJ, et al. Blocking HIV-1 infection via CCR5 and CXCR4 receptors by acting in trans on the CCR2 chemokine receptor. EMBO J 2004; 23:66–76. 165. Shen W, Li B, Wetzel MA, Rogers TJ, Henderson EE, Su SB, et al. Down-regulation of the chemokine receptor CCR5 by activation of chemotactic formyl peptide receptor in human monocytes. Blood 2000; 96:2887–2894. 290 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 166. Gilliam BL, Heredia A, Devico A, Le N, Bamba D, Bryant JL, et al. Rapamycin reduces CCR5 mRNA levels in macaques: potential applications in HIV-1 prevention and treatment. AIDS 2007; 21:2108–2110. 167. Heredia A, Amoroso A, Davis C, Le N, Reardon E, Dominique JK, et al. Rapamycin causes down-regulation of CCR5 and accumulation of anti-HIV beta-chemokines: an approach to suppress R5 strains of HIV-1. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:10411–10416. 168. Thivierge M, Le Gouill C, Tremblay MJ, Stankova J, Rola-Pleszcynski M. Prostaglandin E2 induces resistance to human immunodeficiency virus-1 infection in monocyte-derived macrophages: downregulation of CCR5 expression by cyclic adenosine monophosphate. Blood 1998; 92:40–45. 169. Nabatov AA, Pollakis G, Linnemann T, Paxton WA, de Baar MP. Statins disrupt CCR5 and RANTES expression levels in CD4+ T lymphocytes in vitro and preferentially decrease infection of R5 versus X4 HIV-1. PLoS ONE 2007; 5:e470. 170. Moncunill G, Negredo E, Bosch L, Vilarrasa J, Witvrouw M, Llano A, et al. Evaluation of the anti-HIV activity of statins. AIDS 2005; 19:1697–1700. 171. Juffermas NP, Verbon A, Olszyna DP, van Deventer SJ, Speelman P, van Der Poll T. Thalidomide suppresses up-regulation of human P. Corbeau, J. Reynes immunodeficiency virus coreceptors CXCR4 and CCR5 on CD4+ T cells in human. J Infect Dis 2000; 181:1813–1816. 172. Saccani A, Saccani S, Orlando S, Sironi M, Bernasconi S, Ghezzi P, et al. Redox regulation of chemokine receptor expression. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97:2761–2766. 173. Steinberger P, Andris-Widhopf J, Buhler B, Torbett BE, Barbas CFr. Functional deletion of the CCR5 receptor by intracellular immunization produces cells that are refractory to CCR5-dependent HIV-1 infection and cell fusion. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97:805–810. 174. Yang A-G, Bai X, Huang XF, Yao C, Chen S-Y. Phenotype knock-out of HIV type 1 chemokine receptor CCR-5 by intrakines as potential therapeutic approach for HIV-1 infection. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94:11567–11572. 175. Gonzalez MA, Serrano F, Llorente M, Abad JL, Garcia-Ortiz MJ. A hammerhead ribozyme targeted to the human chemokine receptor CCR5. Biochem Biophys Res Commun 1998; 251:592–596. 176. Qin XF, An DS, Chen IS, Baltimore D. Inhibiting HIV-1 infection in human T cells by lentiviral-mediated delivery of small interfering RNA against CCR5. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 100:183–188. Ñêîëüêî ðèòîíàâèðà íóæíî äëÿ óñèëåíèÿ èíãèáèòîðîâ ïðîòåàçû? Ñèñòåìàòè÷åñêèé îáçîð 17 ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ñ ðàçëè÷íûìè äîçàìè ðèòîíàâèðà Andrew Hilla, Jasper van der Lugtb, Will Sawyerc, Marta Boffitod Предпосылки. В роли усилителя активности ингибиторов протеазы ВИЧ (ампренавира, атазанавира, дарунавира, индинавира, лопинавира, саквинавира и типранавира) ритонавир исследовали в дозе 50–800 мг/сут. Снижение дозы ритонавира позволит улучшить переносимость препаратов и уменьшить затраты на лечение. Методы. Поиск в базе данных MEDLINE выявил 17 фармакокинетических исследований, в которых оценивали различные дозы ритонавира при добавлении его к ингибиторам протеазы (ИП). Дозу ритонавира в каждом исследовании сопоставляли с сывороточным уровнем каждого ИП. Для 5 исследований лопинавира/ритонавира был проведен метаанализ, чтобы оценить влияние дозы ритонавира и дозы лопинавира на фармакокинетику последнего. Результаты. Низкие дозы ритонавира (50–100 мг) усиливали действие саквинавира, фосампренавира и дарунавира так же хорошо, как более высокие. На индинавир, типранавир и лопинавир более выраженное действие оказывали высокие дозы ритонавира. Данные по атазанавиру не позволяли сделать однозначный вывод. Зависимость усиливающего эффекта ритонавира от дозы не связана с биодоступностью ИП и их влиянием на сывороточную концентрацию ритонавира. Атазанавир и индинавир повышали сывороточную концентрацию ритонавира на 69–72 %, саквинавир на сывороточную концентрацию ритонавира не влиял, тогда как под действием дарунавира, лопинавира, типранавира и фосампренавира эта концентрация понижалась. Метаанализ исследований лопинавира/ритонавира показал, что при приеме препаратов по 200/150 мг 2 раза в сутки (1 таблетка лопинавира/ритонавира 200/50 мг [Мелтрекс] и 1 таблетка ритонавира 100 мг) площадь под фармакокинетической кривой и минимальная концентрация были такими же, как и при приеме препаратов в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки. Выводы. С более низкими дозами ритонавира возможно применять три ИП: саквинавир, ампренавир и дарунавир. Прием лопинавира/ритонавира по 200/150 мг 2 раза в сутки может снизить затраты на лечение, поддерживая при этом почти ту же сывороточную концентрацию лопинавира, что и при приеме в стандартной дозе 400/100 мг. Для усиления эффекта ряда антиретровирусных средств могут потребоваться новые препараты, применяемые в различных дозах. © 2009 Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins AIDS 2009, 23:2237–2245 Êëþ÷åâûå ñëîâà: àìïðåíàâèð, àòàçàíàâèð, äàðóíàâèð, èíäèíàâèð, êëèíè÷åñêàÿ ôàðìàêîëîãèÿ, ëîïèíàâèð, ðèòîíàâèð, ñàêâèíàâèð, ôîñàìïðåíàâèð. a Pharmacology Research Laboratories, Liverpool University, Liverpool, UK, b HIVNAT, Thai Red Cross, AIDS Research Centre, Bangkok, Thailand, c MetaVirology Ltd, and dSt Stephens Centre, Chelsea and Westminster Hospital, London, UK. Àâòîð, îòâåòñòâåííûé çà ïåðåïèñêó: Andrew Hill, Pharmacology Research Laboratories, Liverpool University, Liverpool, UK. Tel: +44 7834 364608; fax: +44 208 675 1716; e-mail: [email protected] Ïîëó÷åíî 17 èþíÿ 2009 ã.; ïîëó÷åíî ñ ïîïðàâêàìè 4 ñåíòÿáðÿ 2009 ã.; ïðèíÿòî â ïå÷àòü 7 ñåíòÿáðÿ 2009 ã. DOI:10.1097/QAD.0b013e328332c3a5 © 2009 Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins Ñîêðàùåíèÿ: AUC — ïëîùàäü ïîä ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîé êðèâîé; 95% ÄÈ — 95%-é äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë; ÊÑà — êîýôôèöèåíò ñðåäíåãî ãåîìåòðè÷åñêîãî; ÍÈÎÒ — íóêëåîçèäíûå èíãèáèòîðû îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû; ÈÏ — èíãèáèòîðû ïðîòåàçû. 291 292 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 Ââåäåíèå Ингибитор протеазы (ИП) ритонавир изначально применялся как активный антиретровирусный препарат в дозе 600 мг 2 раза в сутки. Однако со временем выяснилось, что он вызывал дозозависимое усиление побочных эффектов, что привело к ограничению применения препарата в одобренной ранее дозе.1 В первом исследовании ритонавира в различных дозах среди побочных эффектов наиболее часто встречался понос, затем — тошнота; кроме того, при повышении дозы усиливалась парестезия носогубного треугольника.2 Во втором исследовании ритонавира — на этот раз в дозе 300–600 мг 2 раза в сутки — 10 из 75 участников отказались от дальнейшего лечения из-за побочных эффектов,3 в т. ч. подъема уровня холестерина и триглицеридов, повышения активности печеночных ферментов, нарушений со стороны ЖКТ и парестезии носогубного треугольника. В клиническом исследовании III фазы ритонавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки самыми частыми побочными эффектами, ограничивающими возможности лечения, оказались тошнота, рвота, понос, слабость, изменения вкуса и парестезия носогубного треугольника.1 Ритонавир заметно подавляет активность изоферментов IIIА4 цитохрома P450 (основных ферментов, участвующих в метаболизме ИП), усиливая за счет этого активность назначаемых одновременно с ним других ИП. Изофермент IIIА4 представлен в кишечнике и в печени, где играет ключевую роль в метаболизме ИП при первом прохождении. Ритонавир значительно повышает сывороточный уровень препаратов, которые метаболизируются главным образом за счет изоферментов IIIА4. К таковым относятся кларитромицин, кетоконазол и ИП.4 Ритонавир используют для фармакокинетического усиления эффекта семи ИП: атазанавира, дарунавира, фосампренавира, индинавира, лопинавира, саквинавира и типранавира. Повышение сывороточной концентрации этих препаратов под действием ритонавира происходит за счет увеличения их биодоступности или периода полувыведения. Для усиления активности ИП ритонавир применяется в различных дозах. Усиленные ритонавиром ИП, такие как атазанавир/ритонавир, дарунавир/ ритонавир и лопинавир/ритонавир, рекомендуются международными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции в качестве препаратов первой линии.5 Ритонавир выпускается в капсулах 100 мг. В такой дозе он обычно и используется для усиления активности ИП при приеме 1 или 2 раза в сутки. Наиболее часто применяемые дозы этих семи ИП в сочетании с ритонавиром приведены в табл. 1. Разработана также новая, устойчивая к нагреванию лекарственная форма ритонавира в таблетках 100 мг.6,7 Известно, что ритонавир повышает уровень липопротеидов даже в дозе 100–200 мг/ сут,8,9 поэтому увеличение уровня липопротеидов и нарушения со стороны ЖКТ, наблюдаемые при лечении ИП, могут быть отчасти вызваны ритонавиром.10,11 В исследованиях с участием здоровых добровольцев при повышении дозы ритонавира повышался и уровень липопротеидов.9 Снижение дозы ритонавира могло бы улучшить его переносимость, одновременно уменьшив количество принимаемых таблеток и затраты на лечение. Можно выпускать этот препарат в более низких дозах, например в виде устойчивых к нагреванию та- A. Hill et al. Òàáëèöà 1. Ñîäåðæàíèå ïðåïàðàòà â îäíîé òàáëåòêå è îäîáðåííûå äîçû èíãèáèòîðîâ ïðîòåàçû â ñî÷åòàíèè ñ ðèòîíàâèðîì Ïðåïàðàò Ñîäåðæàíèå â 1 òàáëåòêå, ìã Îäîáðåííûå äîçû ÈÏ + ðèòîíàâèð, ìã Ñàêâèíàâèð Ôîñàìïðåíàâèð 500 700 1000/100, 2 ðàçà â ñóòêè 700/100, 2 ðàçà â ñóòêè Äàðóíàâèð 300, 400, 600 1400/100, 1 ðàç â ñóòêè 600/100, 2 ðàçà â ñóòêè 800/100, 1 ðàç â ñóòêè Àòàçàíàâèð Èíäèíàâèð Òèïðàíàâèð Ëîïèíàâèð 150, 200, 300 400 250 200/50 300/100, 1 ðàç â ñóòêè Íåò 500/200, 2 ðàçà â ñóòêè 400/100, 2 ðàçà â ñóòêè блеток 50 мг. Разрабатываются также другие фармакокинетические усилители действия антиретровирусных средств,12,13 и опыт применения ритонавира может подсказать нам, как использовать эти новые препараты для усиления действия ряда ИП. Цель этого обзора — выяснить, какие дозы ритонавира лучше всего сочетаются с его усиливающим действием на семь разных ИП, и попытаться предсказать, можно ли в будущем уменьшить дозы ритонавира или ИП, на который он воздействует. Ìåòîäû Мы провели расширенный поиск в базе данных MEDLINE среди открытых публикаций и рефератов представленных на конференциях докладов на предмет клинических исследований фармакокинетики семи ИП в сочетании с различными дозами ритонавира. В качестве ключевых слов при поиске мы задавали название каждого ИП и словосочетание «клиническое исследование» (например, «лопинавир клиническое исследование»). Кроме того, мы искали в базе данных Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) среди названий каждого одобренного антиретровирусного препарата, прошедшего регистрационные исследования, и в базе данных рефератов клинических исследований препаратов, представленных на следующих мероприятиях: Ежегодная конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Международная конференция по клинической фармакологии, Международная конференция по антимикробным средствам и химиотерапии, конференции Европейского клинического общества по СПИ Ду, Международная конференция по СПИДу (включая Конференцию по патогенезу Международного общества по СПИДу) и Международная конференция по медикаментозному лечению ВИЧ-инфекции. При поиске получено 2618 результатов, из которых 17 относились к фармакокинетическим исследованиям, оценивающим разные дозы ритонавира для усиления действия ИП, назначаемых также в различных дозах. Ритонавир обычно применялся в капсулах 100 мг, кроме тех исследований, где его назначали в дозе 50 мг — в этих случаях применяли жидкую лекарственную форму. Все 17 исследований подробно описаны в табл. 2.14-29 Влияние каждого ИП на сывороточную концентрацию ритонавира показано в табл. 3.18,21,30-34 Это результаты перекрестных исследований, в которых ритонавир применялся отдельно и в сочетании с каждым ИП. åñòü åñòü åñòü åñòü åñòü åñòü ÐÒ ÐÒ ÐÒ ÐÒ ÐÒ ÐÒ äîçîé äîçîé äîçîé äîçîé äîçîé äîçîé ñ ñ ñ ñ ñ ñ Ñâÿçü Ñâÿçü Ñâÿçü Ñâÿçü Ñâÿçü Ñâÿçü Ãðóïïà 1. Ñâÿçè ìåæäó äîçîé ðèòîíàâèðà è ôàðìàêîêèíåòèêîé ÈÏ, íà êîòîðûé îí äåéñòâóåò, íåò ÈÏ Èññëåäîâàíèå ×èñëî ó÷àñòíèêîâ Äîçà ÈÏ è ðèòîíàâèðà, ìã Ñàêâèíàâèð Buss et al.14 66 çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ Îò 800/200 äî 800/400, 2 ðàçà â ñóòêè Kilby et al.15 44 çäîðîâûõ äîáðîâîëüöa 1200/100, 1200/200, 1 ðàç â ñóòêè Van der Lugt et al.16 20 ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ 1500/50, 1500/100, 1 ðàç â ñóòêè Ôîñàìïðåíàâèð Kurowski et al.17 18 çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ 700/50, 700/100, 2 ðàçà â ñóòêè Kurowski et al.17 11 çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ 1200/100, 1200/200, 1 ðàç â ñóòêè Sadler et al.18 32 çäîðîâûõ äîáðîâîëüöa 450/100, 450/300, 2 ðàçà â ñóòêèb Ruane et al.19 41 çäîðîâûé äîáðîâîëåö 1400/100, 1400/200, 1 ðàç â ñóòêè Taburet et al.20 27 ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ 600/100, 600/200, 2 ðàçà â ñóòêèb Boffito et al.21 18 ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ 700/100, 700/200, 2 ðàçà â ñóòêè Äàðóíàâèð Hoetelmans et al.22 40 çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ 1200/100, 600/200, 1 ðàç â ñóòêè Àòàçàíàâèð Alexander et al.23 41 ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûé 300/100, 300/200, 400/200, 1 ðàç â ñóòêè Ãðóïïà 2. Ñâÿçü ìåæäó äîçîé ðèòîíàâèðà è ôàðìàêîêèíåòèêîé ÈÏ, íà êîòîðûé îí äåéñòâóåò, åñòü Èíäèíàâèð Saah et al.24 73 çäîðîâûõ äîáðîâîëüöà 800/100, 800/200, 2 ðàçà â ñóòêè Òèïðàíàâèð McCallister et al.25 113 çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ Îò 500/100 äî 1000/200, 2 ðàçà â ñóòêè Ëîïèíàâèð Lal et al.28 25 çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ Îò 200/50 äî 400/100, 600/50, 2 ðàçà â ñóòêè Murphy et al.27 45 ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ 200/100, 400/100, 400/200, 2 ðàçà â ñóòêè Van der Lugt et al.29 48 ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ 266/66, 400/100, 2 ðàçà â ñóòêè Flexner et al.26 33 ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ 400/100, 400/300, 667/167, 2 ðàçà â ñóòêè ÐÒ — ðèòîíàâèð. a Ñâÿçè ìåæäó ôàðìàêîêèíåòèêîé ñàêâèíàâèðà è äîçîé ðèòîíàâèðà ïðè ìåòààíàëèçå 2 èññëåäîâàíèé íå îáíàðóæåíî. b  ýòèõ èññëåäîâàíèÿõ ïðèìåíÿëñÿ àìïðåíàâèð. Òàáëèöà 2. Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ, îöåíèâàþùèå èíãèáèòîðû ïðîòåàçû â ðàçíûõ äîçàõ â ñî÷åòàíèè ñ ðàçëè÷íûìè äîçàìè ðèòîíàâèðà Îñíîâíûå âûâîäû Ñâÿçè ñ äîçîé ÐÒ íåòa Ñâÿçè ñ äîçîé ÐÒ íåòa Ñâÿçè ñ äîçîé ÐÒ íåò Ñâÿçè ñ äîçîé ÐÒ íåò Ñâÿçè ñ äîçîé ÐÒ íåò Ñâÿçè ñ äîçîé ÐÒ íåò Ñâÿçè ñ äîçîé ÐÒ íåò Ñâÿçè ñ äîçîé ÐÒ íåò Ñâÿçè ñ äîçîé ÐÒ íåò Ñâÿçè ñ äîçîé ÐÒ íåò Ðåçóëüòàòû íåîäíîçíà÷íû Ñêîëüêî ðèòîíàâèðà íóæíî äëÿ óñèëåíèÿ èíãèáèòîðîâ ïðîòåàçû? 293 Также мы провели метаанализ 5 фармакокинетических исследований лопинавира/ритонавира. Для каждого исследования были зафиксированы средняя максимальная концентрация (Cmax), минимальная концентрация (Cmin) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) с соответствующей погрешностью (стандартным отклонением). Внутри каждого исследования были вычислены коэффициенты среднего геометрического (КСГ) Cmax, Cmin и AUC для каждой дозы ритонавира по отношению к стандартной дозе 400/100 мг 2 раза в сутки. Такой подход был применен, чтобы стандартизовать показатели относительной биодоступности в исследованиях и снизить различия между ними. КСГ из отдельных исследований были затем объединены в метаанализе, чтобы сравнить КСГ и 95%-й доверительный интервал (95% ДИ) каждой нестандартной и стандартной дозы (400/100 мг 2 раза в сутки) лопинавира/ритонавира. Для расчета 95% ДИ каждой предполагаемой дозы использовался бутстреп-метод. При этом рассчитывалось только соотношение предполагаемых концентраций препарата к стандартной дозе. Поскольку фармакокинетические данные получены при исследовании различных групп участников, такие соотношения должны быть более надежным показателем, чем абсолютные концентрации лопинавира. Ðåçóëüòàòû Ñàêâèíàâèð/ðèòîíàâèð Одобренная доза саквинавира/ритонавира составляет 1000/100 мг 2 раза в сутки, оцениваются дозы для приема 1 раз в сутки 1500/100 и 2000/100 мг. Изначально саквинавир выпускался в капсулах 200 мг, но в последнее время стали использоваться таблетки 500 мг. В исходной лекарственной форме — твердых желатиновых капсулах (Инвираза, Roche, США) — саквинавир имеет очень низкую биодоступность. Это первый ИП, комбинированный с ритонавиром.30,35,36 В одном из ранних исследований ритонавир повышал Cmax саквинавира в 20 раз и замедлял его выведение, что увеличивало AUC саквинавира в 9,6 раза, а Cmin — более чем в 20 раз.14 На фармакокинетику ритонавира саквинавир не влияет.4,14,30 В фармакокинетических исследованиях изучалась эффективность саквинавира/ритонавира с дозой саквинавира от 400 до 800 мг 2 раза в сутки.14 Позже сравнили эффективность препарата в дозе 1200/100 и 1200/200 мг 1 раз в сутки.37 При приеме 2 раза в сутки сывороточная концентрация саквинавира была чуть выше при добавлении более высоких доз ритонавира.36 Напротив, при приеме 1 раз в сутки с более высокими дозами ритонавира сывороточная концентрация саквинавира была несколько ниже.37 Метаанализ этих двух исследований не выявил значимой связи между дозой ритонавира и Cmax и Cmin саквинавира.15 Позже в тайском перекрестном фармакокинетическом исследовании с участием 18 ВИЧ-1-инфицированных сравнивали дозы саквинавира/ритонавира 1500/50 и 1500/100 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетические характеристики саквинавира в обоих случаях оказались одинаковыми.16 Еще одна схема лечения предполагала прием саквинавира 2 раза в сутки, а ритонавира — один. При этом 294 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 A. Hill et al. Òàáëèöà 3. Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå õàðàêòåðèñòèêè ðèòîíàâèðà â ïðèñóòñòâèè äðóãèõ èíãèáèòîðîâ ïðîòåàçû ÊÑà (90% ÄÈ) äëÿ ðèòîíàâèðà (îòñóòñòâèå ýôôåêòà = 1,00) ÈÏ Äîçà, ìã n Cmax AUC Cmin ÑÊÐ 600/400, 2 ðàçà â ñóòêè 58 Íå îïðåäåëåíî 1,06 (1,00–1,13) Íå îïðåäåëåíî Hsu et al.30 ÔÀÐ 450/300, 2 ðàçà â ñóòêè 9 0,86 (0,7–1,05) 0,72 (0,60–0,86) 0,74 (0,60–0,92) Sadler et al.18 18 0,71 (0,63–0,86) 0,60 (0,53–0,73) 0,46 (0,41–0,60) Boffito et al.21 700/100, 2 ðàçà â ñóòêè a Èññëåäîâàíèå ÄР800/100, 1 ðàç â ñóòêè 23 0,83 (0,74–0,94) 0,86 (0,79–0,95) 1,03 (0,94–1,14) Tomaka et al.31 ÀÒÇ 300/100, 1 ðàç â ñóòêè 23 1,71 (1,51–1,92) 1,69 (1,55–1,84) 0,81 (0,66–0,99) Tomaka et al.31 ÈÍÐ 800/100, 2 ðàçà â ñóòêè 10 1,61 (1,13–2,29) 1,72 (1,20–2,48) 1,62 (0,93–2,85) USPI32 ÒÏÐ 500/200, 2 ðàçà â ñóòêè 18 Íå îïðåäåëåíî Íå îïðåäåëåíî 0,1 Baldwin et al.33 ËÏÐ 400/100, 2 ðàçà â ñóòêèa 17 0,62 (0,35–0,85) 0,46 (0,29–0,69) 0,44 (0,22–0,63) Stephan et al.34 ÑÊÐ — ñàêâèíàâèð; ÔÀÐ — ôîñàìïðåíàâèð; ÄР— äàðóíàâèð; ÀÒÇ — àòàçàíàâèð; ÈÍÐ — èíäèíàâèð; ÒÏÐ — òèïðàíàâèð; ËÏÐ — ëîïèíàâèð. a Òàêæå âêëþ÷åí ñàêâèíàâèð. AUC саквинавира в дозе 1000 мг 2 раза в сутки в сочетании со 100 мг ритонавира была существенно ниже при приеме его 1 раз в сутки, чем 2 раза.38 Эти результаты подтверждают, что для усиления эффекта ИП ритонавир нужно принимать одновременно с ним. Ôîñàìïðåíàâèð/ðèòîíàâèð Препарат сначала выпускался в капсулах 150 мг ампренавира каждая, позже появился фосампренавир в таблетках 700 мг. В одном из первых фармакокинетических исследований ритонавир увеличивал AUC ампренавира в 3,3–4 раза, а Cmin — в 10,8–14,3 раза.38 Ритонавир главным образом подавляет выведение ампренавира, оказывая лишь небольшое влияние на его Cmax.17,18 При назначении вместе с фосампренавиром AUC ритонавира снижалась в различных исследованиях на 28–53 %.18,19 выпускается в таблетках 300, 400 и 600 мг. Основной эффект ритонавира состоит в замедлении выведения дарунавира (период полувыведения его повышается до 15 ч)39 и увеличении AUC дарунавира в 11 раз.40 На Cmax дарунавира ритонавир оказывает относительно небольшое воздействие. В перекрестном фармакокинетическом исследовании под действием дарунавира AUC ритонавира снижалась на 14 %.31 В одном из ранних клинических фармакологических исследований оценивали дозы дарунавира/ритонавира 600/200 и 1200/200 мг 1 раз в сутки. При этом сывороточная концентрация дарунавира была такой же, как при приеме дарунавира 1 раз в сутки с добавлением 100 мг ритонавира 1 раз в сутки.22 С тех пор дарунавир оценивался только с добавлением 100 мг ритонавира в 1 или 2 приема в сутки. Àòàçàíàâèð/ðèòîíàâèð В немецком исследовании на здоровых добровольцах обнаружено, что при приеме 2 раза в сутки в дозе 50 и 100 мг ритонавир одинаково усиливал действие ампренавира, назначаемого по 600 мг 2 раза в сутки.17 В том же исследовании показано одинаковое усиление действия ампренавира в дозе 1200 мг 1 раз в сутки при добавлении к нему 100 и 200 мг ритонавира 1 раз в сутки.17 Аналогичные результаты получены и в других фармакокинетических исследованиях ампренавира/ритонавира при применении последнего в дозе от 100 до 300 мг 2 раза в сутки.18 Эффективность фосампренавира с различными дозами ритонавира оценивалась в нескольких исследованиях. В исследовании COL10053, проведенном на здоровых добровольцах, показаны биоэквивалентные AUC и Cmax и несколько более низкая Cmin ампренавира при назначении фосампренавира/ритонавира в дозе 1400/100 мг 1 раз в сутки vs 1400/200 мг 1 раз в сутки.19 В двух исследованиях фосампренавир применяли по 700 мг 2 раза в сутки с добавлением 100 или 200 мг ритонавира — более высокая доза ритонавира не оказывала воздействия на фармакокинетику фосампренавира.20,21 Äàðóíàâèð/ðèòîíàâèð Для дарунавира/ритонавира одобрены дозы 800/100 мг 1 раз в сутки и 600/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир Одобренная доза атазанавира/ритонавира составляет 300/100 мг 1 раз в сутки, кроме того, в США одобрена доза атазанавира 400 мг (без ритонавира). Атазанавир выпускается в таблетках 150, 200 и 300 мг. Назначение вместе с ритонавиром увеличивает AUC атазанавира в 3,4 раза. Максимальная концентрация атазанавира повышается в 1,9 раза, минимальная — в 11,9 раза, таким образом, основное воздействие ритонавира на фармакокинетику атазанавира состоит в замедлении выведения последнего.41 В свою очередь, атазанавир увеличивает AUC ритонавира на 39–69 %, а AUC саквинавира — на 60 %.42 Мы не нашли ни одного фармакокинетического исследования, оценивающего применение атазанавира в сочетании с различными дозами ритонавира. Но в канадском когортном исследовании с участием 28 человек переход с 300/100 на 300/200 мг атазанавира/ритонавира 1 раз в сутки не дал заметного увеличения Cmin атазанавира.23 Èíäèíàâèð/ðèòîíàâèð Индинавир выпускается в таблетках 400 мг, но к приему в сочетании с ритонавиром он не одобрен. В фармакокинетическом исследовании у 73 здоровых добровольцев оценивали эффективность индинавира/ ритонавира в дозе 800/100, 800/200, 800/400 и 400/400 мг 2 раза в сутки в сравнении с контрольной дозой индинавира 800 мг 3 раза в сутки (без ритонавира). Ритонавир увеличивал Cmax индинавира на 49–77 %, одновременно замедляя его выведение, при этом Cmin индинавира повышалась более чем в 10 раз, а AUC — в 3 раза.24 Индинавир увеличивает AUC ритонавира на 72 %.32 Скорость выведения индинавира отчасти зависит от дозы ритонавира. Так, средняя Cmin индинавира через 12 ч составляла 1,4, 3,1 и 3,1 мг/л при приеме индинавира/ ритонавира по 800/100, 800/200 и 800/400 мг 2 раза в сутки соответственно. Это позволяет предположить, что «насыщение» индинавира ритонавиром происходит при дозе последнего 200 мг 2 раза в сутки. Но индинавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 2 раза в сутки лучше переносился пациентами, чем 800/200, 800/400 и 400/400 мг 2 раза в сутки.24 Òèïðàíàâèð/ðèòîíàâèð Типранавир выпускается в капсулах 250 мг, одобренная доза типранавира/ритонавира составляет 500/200 мг 2 раза в сутки. В клиническом фармакологическом исследовании оценивалась эффективность типранавира в дозе 250–1000 мг 2 раза в сутки в сочетании с 100 и 200 мг ритонавира 2 раза в сутки.25 При приеме типранавира/ритонавира по 500/200 мг 2 раза в сутки сывороточная концентрация типранавира была выше, чем при приеме по 500/100 мг 2 раза в сутки. Типранавир — мощный индуктор изоферментов IIIА4 цитохрома P450 и мембранного белкапереносчика P-гликопротеида, поэтому снижает концентрацию ритонавира на 90 %. 33 Ëîïèíàâèð/ðèòîíàâèð Для лопинавира/ритонавира одобрена доза 400/100 мг 2 раза в сутки. Вначале оба ИП выпускались в единой лекарственной форме — мягких желатиновых капсулах, содержащих 133 мг лопинавира и 33 мг ритонавира (для приема по 3 капсулы 2 раза в сутки). Новая лекарственная форма — устойчивые к нагреванию таблетки 200/50 мг лопинавира/ритонавира (для приема по 2 таб летки 2 раза в сутки) — повышает на 18 % AUC и на 24 % Cmax лопинавира по сравнению с препаратами в мягких желатиновых капсулах.43 При этом сывороточные концентрации препаратов более устойчивы, прием препарата не зависит от приема пищи и не требуется хранение на холоде.43 Для повышения сывороточной концентрации лопинавира к таблеткам лопинавира/ритонавира иногда дополнительно назначают капсулы ритонавира.26 Ритонавир повышает Cmax лопинавира более чем в 10 раз и замедляет его выведение из организма. В первых фармакокинетических исследованиях с приемом ритонавира 1 раз в сутки доза препарата 50 мг повышала AUC лопинавира, назначаемого в дозе 400 мг, в 77 раз.44 Лопинавир снижает сывороточную концентрацию ритонавира: при приеме лопинавира/ритонавира в стандартной дозе 400/100 мг 2 раза в сутки AUC ритонавира на 50 % ниже, чем при приеме последнего в сочетании с саквинавиром по 1000/100 мг 2 раза в сутки.34 Повышение дозы лопинавира при фиксированной дозе ритонавира еще больше снижает сывороточную концентрацию ритонавира.33 Cmin ЛПВ, мкг/мл Ñêîëüêî ðèòîíàâèðà íóæíî äëÿ óñèëåíèÿ èíãèáèòîðîâ ïðîòåàçû? 295 Доза ЛПВ/p, мг 2 раза в сутки Ðèñ. 1. Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîå èññëåäîâàíèå I ôàçû ýôôåêòèâíîñòè ëîïèíàâèðà/ðèòîíàâèðà ïðè ðàçëè÷íûõ äîçàõ îáîèõ ïðåïàðàòîâ. Ñðåäíÿÿ Cmin ëîïèíàâèðà (ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå) ïðè ïðèåìå 2 ðàçà â ñóòêè (n = 7 â êàæäîé ãðóïïå). ËÏ — ëîïèíàâèð; ËÏÂ/p — ëîïèíàâèð/ðèòîíàâèð. Клиническая фармакология лопинавира/ритонавира с различными дозами ритонавира оценивалась в 5 исследованиях. Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîå èññëåäîâàíèå I ôàçû ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ В фармакокинетическом исследовании I фазы изучалась эффективность лопинавира/ритонавира в дозах от 200/50 до 600/50 мг 2 раза в сутки, от 200/100 до 400/100 мг 2 раза в сутки и 600/50 мг 1 раз в сутки. Исследование показало, что фармакокинетика лопинавира зависит от дозы ритонавира. При применении более высоких доз лопинавира пропорционального увеличения AUC не наблюдалось.28 Результаты исследования представлены на рис. 1. При увеличении дозы ритонавира с 50 до 100 мг 2 раза в сутки Cmin лопинавира существенно повышалась. При приеме лопинавира/ритонавира 600/200 мг 1 раз в сутки Cmax лопинавира более чем в 3 раза превышала таковую при дозе 600/50 мг.28 Однако повышение дозы лопинавира с 200/100 до 400/100 мг 2 раза в сутки увеличивала AUC лопинавира всего на 35 %. Èññëåäîâàíèå Abbott 720 В исследовании Abbott 720 в течение 48 нед. 100 ранее не леченных больных получали лопинавир/ритонавир по 200/100, 400/100 и 400/200 мг 2 раза в сутки.27 Средняя 12-часовая AUC сывороточной концентрации лопинавира (оценивалась у 45 больных на 24-й неделе исследования) после приема препарата по 400/200 мг 2 раза в сутки была выше (в среднем 105,6 мкг ч/мл), чем при приеме по 400/100 мг 2 раза в сутки (в среднем 76,5 мкг ч/мл), т. е. с увеличением дозы ритонавира сывороточная концентрация лопинавира возрастала.27 Как и в предыдущем исследовании, удвоение дозы лопинавира (с 200/100 до 400/100 мг 2 раза в сутки) повышало AUC12 после приема лишь на 50 % (с 50 до 76,5 мкг ч/мл). У всех 16 больных, получавших 200/100 мг лопинавира/ ритонавира 2 раза в сутки в течение 48 нед., концентрация РНК ВИЧ снизилась до уровня менее 50 копий/ мл, тогда как в группе больных, получавших 296 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 A. Hill et al. В когортном исследовании, проведенном во Франции, 28 больным с концентрацией РНК ВИЧ < 50 копий/мл, получавшим 400/100 мг лопинавира/ритонавира 2 раза в сутки, снизили дозу препаратов до 266/66 мг 2 раза в сутки (использовалась прежняя лекарственная форма — мягкие желатиновые капсулы).45 При этом средняя Cmin снизилась с 7,4 мг/мл до 4,5 мг/мл. Данные по AUC и Cmax в этом исследовании недоступны, поэтому в метаанализ мы его не включили. домизировали на две группы: одна получала лопинавир/ ритонавир по 400/300 мг 2 раза в сутки, другая — по 667/167 мг 2 раза в сутки.26 В последующей оценке участвовало 33 из 36 больных. Сывороточную концентрацию ритонавира измеряли через 12 ч после приема по прошествии 3 нед. лечения. Результаты сравнили с ретроспективными контрольными данными, полученными у больных, принимавших лопинавир/ритонавир по 400/100 мг 2 раза в сутки в сочетании с двумя НИОТ. Средние AUC лопинавира через 12 ч после приема лопинавира/ритонавира по 400/300 и 667/167 мг 2 раза в сутки были одинаковы — 144,9 и 164,5 мкг ч/ мл соответственно. После приема препаратов в дозе 400/300 мг 2 раза в сутки AUC12 лопинавира была на 59 % выше, чем после приема по 400/100 мг 2 раза в сутки.26 Ìåæäóíàðîäíîå èññëåäîâàíèå ÂÈ×-èíôåêöèè 019 (Íèäåðëàíäû, Àâñòðàëèÿ, Òàèëàíä) Ìåòààíàëèç ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ëîïèíàâèðà/ðèòîíàâèðà В этом исследовании 48 ранее не леченных больных рандомизировали для лечения лопинавиром и саквинавиром в сочетании с ритонавиром по одному из 4 вариантов дозирования (без назначения нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы — НИОТ). Фармакокинетика препаратов и эффективность лечения оценивали на 24-й неделе исследования. У 23 больных, получавших лопинавир/ритонавир по 400/100 мг 2 раза в сутки, средняя AUC12 после приема составила 125,7 vs 68,6 мкг ч/ мл у 24 больных, получавших лопинавир/ ритонавир по 266/66 мг 2 раза в сутки. Эффективность лечения была одинаковой при назначении лопинавира/ритонавира как в более низких, так и более высоких дозах.29 В группе больных, получавших более высокие дозы, были больше выражены изменения объема мышечной и жировой ткани и уровня липопротеидов. Èññëåäîâàíèå Abbott 049 Метаанализ описанных клинических фармакологических исследований показал, что сывороточная концентрация лопинавира сильно зависела от дозы как лопинавира, так и ритонавира: более высокая доза ритонавира компенсировала более низкую дозу лопинавира. На рис. 2 представлены предполагаемые сывороточные концентрации лопинавира при приеме лопинавира/ ритонавира в трех новых (относительно стандартной по 400/100 мг 2 раза в сутки) дозах. Дозы были следующими: 200/50 мг 2 раза в сутки (1 таблетка лопинавира/ритонавира 200/50 мг), 200/150 мг 2 раза в сутки (1 таблетка лопинавира/ритонавира 200/50 мг и 1 таблетка ритонавира 100 мг) и 400/200 мг 2 раза в сутки (2 таблетки лопинавира/ритонавира 200/50 мг и 1 таблетка ритонавира 100 мг). Приведены КСГ с соответствующими 95% ДИ: КСГ, равный 1 (или 100 %), означает, что сывороточная концентрация лопинавира при новой дозе такая же, как и при стандартной. В фармакокинетическом исследовании Abbott 049 36 больных, ранее лечившихся различными ИП, ран- Предполагаемые AUC и Cmin лопинавира при дозе лопинавира/ритонавира 200/50 мг 2 раза в сут- лопинавир/ритонавир по 400/100 мг 2 раза в сутки (37 из 49), это произошло только в 76 % случаев. Но явное преимущество более низкой дозы лопинавира/ритонавира объяснялось скорее меньшими побочными эффектами.27 Ôðàíöóçñêîå èññëåäîâàíèå Kaledose Cmin = 0,455 (0,332–0,622) 200/50 мг 2 раза в сутки AUC = 0,536 (0,430–0,668) Cmin = 0,758 (0,477–1,204) 200/150 мг 2 раза в сутки AUC = 0,852 (0,640–1,133) Cmin = 1,668 (1,099–2,530) 400/200 мг 2 раза в сутки 0 AUC = 1,589 (1,193–2,118) 0,5 1 1,5 2 2,5 Референтная доза 400/100 мг 2 раза в сутки Ðèñ. 2. Îòíîñèòåëüíàÿ áèîäîñòóïíîñòü ïðè òðåõ íîâûõ äîçàõ ëîïèíàâèðà/ðèòîíàâèðà ïî ñðàâíåíèþ ñî ñòàíäàðòíîé äîçîé 400/100 ìã 2 ðàçà â ñóòêè. Ëèíèè îòðàæàþò ÊÑà è ñîîòâåòñòâóþùèé 95% ÄÈ äëÿ êàæäîé íîâîé äîçû ëîïèíàâèðà/ðèòîíàâèðà îòíîñèòåëüíî ñòàíäàðòíîé äîçû 400/100 ìã 2 ðàçà â ñóòêè. Ñêîëüêî ðèòîíàâèðà íóæíî äëÿ óñèëåíèÿ èíãèáèòîðîâ ïðîòåàçû? 297 ки были соответственно на 47 и 54 % ниже, чем при приеме в стандартной дозе 400/100 мг 2 раза в сутки, при 95% ДИ, не превышающем 1. Но предполагаемые AUC и Cmin лопинавира при дозе 200/150 мг 2 раза в сутки будут близки к таковым при стандартной дозе 400/100 мг 2 раза в сутки с 95% ДИ, приближающимся или превыщающим 1. Предполагаемая AUC12 после приема препаратов в дозе 200/150 мг будет на 15 % ниже, чем при приеме в стандартной дозе (95% ДИ –36 +13 %). Минимальная концентрация лопинавира при приеме лопинавира/ритонавира по 200/150 мг 2 раза в сутки будет на 24 % ниже (95% ДИ –52 +20 %), чем при приеме в стандартной дозе 400/100 мг 2 раза в сутки. Прием лопинавира/ритонавира по 400/200 мг 2 раза в сутки приводил к предполагаемому увеличению AUC на 59 % и Cmin на 69 % по сравнению со стандартной дозой 400/100 мг 2 раза в сутки (см. рис. 2). Основные исследования эффективности лопинавира/ ритонавира проводились с использованием препаратов в мягких желатиновых капсулах. Применение новой лекарственной формы (Мелтрекс) повысило AUC лопинавира на 25–36 % по сравнению с результатами исследования Abbott 730, в котором препараты назначали в мягких желатиновых капсулах.46 Применение препаратов по 200/150 мг 2 раза в сутки в новой лекарственной форме может увеличить сывороточную концентрацию лопинавира, компенсируя тем самым несколько более низкие предполагаемые концентрации при этой дозе. Äðóãèå óñèëèòåëè àíòèðåòðîâèðóñíûõ ñðåäñòâ Помимо подбора оптимальной дозы ритонавира для усиления эффекта ИП изучаются и другие препараты, которые могли бы помочь в лечении ВИЧ-инфекции. Идеальный усилитель должен иметь низкую токсичность и не обладать активностью в отношении ВИЧ. Антиретровирусная активность особенно нежелательна, если ритонавир используется для усиления действия не ИП, а других антиретровирусных средств, например ингибитора интегразы ВИЧ элвитегравира. После безуспешного исследования других ингибиторов изоферментов IIIА, типа кетоконазола,47 было предложено 2 новых препарата этого класса с новым, многообещающим механизмом действия. Препарат GS-9350 отличается той же специфичностью при подавлении ферментов, что и ритонавир, но в отличие от него во много раз сильнее подавляет действие изоферментов IIC8, IIC9 и IID6.12 При назначении его в дозе как 100, так и 200 мг одновременно с приемом мидазолама внутрь выведение последнего снижается на 95 %. Аналогичное действие на выведение препарата оказывает ритонавир. В обсервационном исследовании, сравнивающем эффективность тенофовира, эмтрицитабина и элвитегравира в сочетании с GS-9350 или ритонавиром, при введении со 150 мг GS-9350 сывороточная концентрация элтегравира была такой же, как при приеме в сочетании со 100 мг ритонавира. При снижении дозы GS-9350 до 100 мг сывороточная концентрация элтегравира, особенно Cmin, понижалась. Ни на одной стадии разработки GS-9350 не превысил границ безопасности, в частности не оказывал действия на уровень липопротеидов. Еще один усилитель известен под рабочим названием SPI-452.13 На сегодня при краткосрочном наблюдении он показал хорошие параметры безопасности. In vitro SPI-452 оказывает усиливающее действие на целый ряд ИП, сравнимое с таковым ритонавира. В клинических исследованиях AUC этого препарата была прямо пропорциональна дозе при введении до 100 мг. В дозе более 100 мг пропорциональность выдерживалась непостоянно. Сывороточная концентрация саквинавира существенно возрастала при приеме как 50, так 200 мг SPI- 452. Несмотря на то что прием 200 мг SPI-452 сильнее повышал сывороточную концентрацию саквинавира, это происходило непропорционально увеличению дозы. Сходное воздействие SPI-452 в дозе 50 и 200 мг оказывал на дарунавир при оценке по AUC последнего. Но при этом более высокая доза SPI-452 увеличивала Cmin дарунавира в большей степени. В отношении атазанавира самая большая доза SPI-452 (200 мг) давала и самый большой усиливающий эффект. Хотя результаты по обоим препаратам выглядят обнадеживающими, необходимы долгосрочные исследования для оценки их эффективности и безопасности, прежде чем они станут широко применяться в клинической практике. Поскольку действие SPI-452 на дарунавир и атазанавир отличается, новые усилители, возможно, потребуется проверять в различных дозах и с разными антиретровирусными и прочими препаратами. Âûâîäû Настоящий систематический обзор 17 клинических фармакологических исследований показывает, что ритонавир усиливает действие разных ИП по-разному. Для саквинавира, фосампренавира и дарунавира увеличение дозы ритонавира не приводило к повышению сывороточной концентрации ИП, тогда как в отношении лопинавира, индинавира и типранавира наблюдалась обратная тенденция. Данные о взаимодействии с ритонавиром атазанавира получены лишь из одного когортного исследования и не могут служить основанием для каких-либо выводов, но позволяют предположить, что повышение дозы ритонавира не увеличивает сывороточную концентрацию атазанавира. Не отмечено и четкой связи между дозой ритонавира, необходимой для усиления действия каждого ИП, и влиянием каждого ИП на сывороточную концентрацию ритонавира. Не отмечалось также потребности в добавлении более высоких доз ритонавира к ИП, на которые он действовал специфическим образом (например, в основном за счет замедления выведения), и к ИП с низкой биодоступностью при монотерапии. Механизм усиления ритонавиром действия ИП не совсем ясен и может включать другие пути помимо влияния на элиминацию препаратов изоферментами IIIА4. Минимальная действующая доза ритонавира составляет 100 мг, но в двух исследованиях применяли 50 мг, правда в жидкой лекарственной форме, и было показано, что эта доза ритонавира достаточна, чтобы усилить действие саквинавира и фосампренавира. Сможет ли ритонавир 50 мг оказать такое же воздействие на дарунавир и атазанавир, как и в дозе 100 мг, неизвестно. В дозе 50 мг ритонавир легче комбинируется с ИП, что 298 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 может повысить приверженность лечению и снизить его стоимость. Кроме того, ритонавир в таблетках 50 мг будет весьма полезен в педиатрической практике. Оправданы дальнейшие исследования эффективности саквинавира, атазанавира, фосампренавира и дарунавира в сочетании с более низкими дозами ритонавира, т. к. это позволит определить минимальную дозу последнего, необходимую для усиления эффекта ИП. Результаты этих исследований делают целесообразным выпуск новых устойчивых к нагреванию таблетированных форм, содержащих более низкую дозу ритонавира. На выраженность побочных эффектов ИП, усиленных ритонавиром, влияет как доза ритонавира, так и побочные эффекты, вызываемые собственно ИП. Так, в исследовании GEMINI сравнивали лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки и саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в сутки. Оба сочетания предполагали прием 200 мг ритонавира в сутки, но при этом известно, что лопинавир понижает сывороточную концентрацию ритонавира. И тем не менее побочных эффектов со стороны ЖКТ было намного больше именно в группе больных, получавших лопинавир/ритонавир.48 Таким образом, безопасность препаратов зависит как от выбора ИП, так и от как можно более низкой дозы ритонавира. A. Hill et al. Метаанализ проведен по данным открытых опубликованных исследований, и его результаты требуют подтверждения в проспективных перекрестных фармакокинетических исследованиях. В таких исследованиях больным или здоровым добровольцам можно назначить лопинавир/ритонавир по 400/100 или 200/150 мг 2 раза в сутки, а затем сравнить фармакокинетику лопинавира после интенсивной оценки средней сывороточной концентрации для каждой дозы. Кроме того, необходимо оценить безопасность препаратов в новой дозе. В заключение отметим следующее. Данный систематический обзор показывает, что ритонавир оказывает дозозависимое усиливающее действие на лопинавир, индинавир и типранавир, но на эффект саквинавира, фосампренавира и дарунавира влияние более низких и более высоких доз ритонавира одинаково. Эти результаты могут быть полезны при подготовке исследований эффективности различных доз других препаратов-усилителей, находящихся в настоящее время в разработке. Ëèòåðàòóðà 1. Метаанализ 5 клинических исследований лопинавира/ ритонавира показал, что фармакокинетика лопинавира зависела и от его дозы, и от дозы ритонавира. Следовательно, можно безболезненно снижать дозу лопинавира, одновременно слегка повышая дозу ритонавира. При этом препараты можно будет назначать в новой дозировке 200/150 мг 2 раза в сутки при том же количестве таблеток (по две 2 раза в сутки), но более низкой стоимости лечения. Предполагаемые сывороточные концентрации лопинавира при дозе препаратов 200/150 мг 2 раза в сутки могут быть несколько ниже, чем при стандартной дозе 400/100 мг 2 раза в сутки, но у больных, ранее не получавших ИП, показана высокая эффективность лопинавира/ритонавира в дозе ниже стандартной: 200/100 мг 2 раза в сутки в исследовании Abbott 72027 и 266/66 мг 2 раза в сутки в исследовании HIVNAT 019 (Нидерланды, Австралия, Таиланд).29 Таким образом, небольшое снижение сывороточной концентрации лопинавира не должно повлиять на его эффективность, особенно если использовать Мелтрекс, отличающийся более высокой биодоступностью.43,46 Повышение уровня липопротеидов при приеме лопинавира прямо пропорционально дозе последнего.49,50 Поскольку новая доза дает те же сывороточные концентрации лопинавира, влияние ее на уровень липопротеидов, по-видимому, тоже не изменится. При приеме лопинавира/ритонавира по 200/150 мг 2 раза в сутки суточная доза ритонавира составит 300 мг, тогда как при дозе 400/100 мг 2 раз в сутки — 200 мг. Но поскольку лопинавир способен снижать сывороточную концентрацию ритонавира на 50 %,34 разница между суточными дозами ритонавира при обеих схемах приема окажется небольшой. При лечении лопинавиром/ритонавиром сывороточные концентрации ритонавира в 10 раз ниже таковых лопинавира, поэтому ритонавиру, по всей видимости, принадлежит лишь небольшая роль в повышении уровня липопротеидов. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Cameron D, Heath-Chiossi M, Danner S, Cohen C, Kravick S, Maurath C, et al. Randomised placebo controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Lancet 1998; 351:543–549. Markowitz M, Saag M, Powderly W, Hurley A, Hsu A, Valdes J, et al. A preliminary study of ritonavir, an inhibitor of HIV-1 protease, to treat HIV-1 infection. N Engl J Med 1995; 333:1534–1539. Danner S, Carr A, Leonard J, Lehman L, Gudiol F, Gonzalez J, et al. A short-term study of the safety, pharmacokinetics and efficacy of ritonavir, an inhibitor of HIV-1 protease. N Engl J Med 1995; 333:1528–1533. Hsu A, Granneman R, Bertz R. Ritonavir, clinical pharmacokinetics and interactions with other anti-HIV agents. Clin Pharmacokinet 1998; 35:275–291. Hammer S, Eron J, Reiss P, Schooley R, Thompson M, Walmsley S, et al. Antiretroviral treatment of Adult HIV infection. 2008 recommendations of the International AIDS Society-USA panel. JAMA 2008; 300:555–570. Klein C, Chiu Y, Awni W, Ng J, Xiong J, Roth W, et al. A pivotal biostudy comparing ritonavir 100 mg film coated tablet to a ritonavir soft-gelatin capsule in healthy adult subjects [abstract THAB404]. World AIDS Conference; August 2008; Mexico City, Mexico. Klein C, Chiu Y, Awni W, Ng J, Cui Y, Morris J, et al. The effect of food on ritonavir bioavailability following administration of ritonavir 100 mg film coated tablet in healthy adult subjects [abstract P247]. 9th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV therapy; April 2008; New Orleans, USA. Shafran S, Mashinter L, Roberts S. Effects of low-dose ritonavir monotherapy on fasting serum lipid concentrations. HIV Med 2005; 6:421–426. Boffito M, Collot-Teixeira S, De Lorenzo F, Waters L, Fletcher C, Back D, et al. Plasma exposure of 100 mg once and twice daily decreases HDL and CD36 expression but only twice daily dosing increases triglycerides: potential effect of ritonavir on cardiovascular disease [abstract 930]. 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; 3–6 February 2008; Boston, MA, USA. Hill A, Sawyer W, Gazzard B. Effects of first-line use of nucleoside analogues, efavirenz and ritonavir boosted protease inhibitors on lipid levels. HIV Clin Trials 2009; 10:1–12. Ñêîëüêî ðèòîíàâèðà íóæíî äëÿ óñèëåíèÿ èíãèáèòîðîâ ïðîòåàçû? 299 11. Hill A, Balkin A. Risk factors for gastrointestinal adverse events in 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. HIV treated and untreated patients. AIDS Rev 2009; 11:8–30. Mathias A, Lee M, Callebut C, Xu L, Tsai L, Murray B, et al. GS-9350: a pharmacoenhancer without anti-HIV activity [abstract 40]. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 2009; Montreal, Canada. Gulnick S, Eissenstat M, Afonina E, Ludkte D, Erikson J, Dagger R, et al. Preclinical and early clinical evaluation of SPI-452, a new pharmacokinetic enhancer [abstract 41]. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 2009; Montreal, Canada. Buss N, Snell P, Bock J, Hsu A, Jorga K. Saquinavir pharmacokinetics following combined ritonavir and saquinavir (soft gelatin capsules) administration. Br J Clin Pharamacol 2001; 52:255–264. Kilby J, Hill A, Buss N. The effect of ritonavir on saquinavir plasma concentration is independent of ritonavir dosage: combined analysis of pharmacokinetic data from 97 subjects. HIV Med 2002; 3:97–104. van der Lugt J, Gorowara M, Avihingsanon A, Burger D, Ananworanich J, Sringam K, et al. Reducing the boosting dose of ritonavir does not affect saquinavir plasma concentrations in HIV-1-infected individuals. AIDS 2009; 23:1176–1179. Kurowski M, Staszewski S, Arslan A, Nagaraja N, Derendorf H, Stark T, et al. Influence of 50 mg, 100 mg and 200 mg ritonavir (RTV) on the pharmacokinetics (PK) of amprenavir (APV) after multipledoses inhealthyvolunteersforoncedaily(OD)andtwice daily (BID) regimens [abstract 351]. 1st IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment; July 2001; Buenos Aires, Argentina. Sadler B, Piliero P, Preston S, Lloyd P, Lou Y, Stein D. Pharmacokinetics and safety of amprenavir and ritonavir following multiple-dose, co-administration to healthy volunteers. AIDS 2001; 15:1009–1018. Ruane P, Luber A, Wire M, Lou Y, Shalton M, Lancaster C, Pappa K. Plasma amprenavir pharmacokinetics and tolerability following administration of 1400 milligrams of fosamprenavir once daily in combination with either 100 or 200 milligrams of ritonavir in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51:560–565. Taburet A, Raguin G, Le Tiec C, Droz C, Barrail A, Vincent I, et al. Interactions between amprenavir and the lopinavir-ritonavir combination in heavily pretreated patients infected with human immunodeficiency virus. Clin Pharmacol Ther 2004; 75:310–323. Boffito M, Dickinson L, Hill A, Back D, Moyle G, Nelson M, et al. Steady-state pharmacokinetics of saquinavir hard-gel/ritonavir/ fosamprenavir in HIV-1 infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 37:1376–1384. Hoetelmans R, van der Sandt I, De Pauw M, Struble K, Peeters M, van der Geest R. TMC114, a next generation HIV protease inhibitor: pharmacokinetics and safety following oral administration of multiple doses with and without low doses of ritonavir in healthy volunteers [abstract and poster 549]. 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; 10–14 February 2003; Boston, USA. Alexander C, Harris M, Joy R. Effect on atazanavir (ATV) and ritonavir (rtv) plasma levels of increasing ATV/rtv daily dosing from 300/100 mg to 300/200 mg and 400/200 mg [abstract 91; poster 8.3]. 6th Intl Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy; 28–30 April 2005; Quebec. Saah A, Winchell G, Nessly M, Seniuk M, Rhodes R, Deutsch P. Pharmacokinetic profile and tolerability of indinavir-ritonavir combinations in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:2710–2715. McCallister S, Sabo J, Mayers D, Galitz L. An open-label, steadystate investigation of the pharmacokinetics (PK) of tipranavir (TPV) and ritonavir (RTV) and their effects on cytochrome P-450 (3A4) activity in normal, healthy volunteers (BI 1182.5) [abstract 343W]. 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 2002; Seattle, USA. Flexner C, Chiu Y-L, Foit C, Perez P, Tillmann E, Podzdamczer D, et al. Steady-state pharmacokinetics and short-term virologic response to two lopinavir-ritonavir (LPV/r) high-dose regimens in multiple an- 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. tiretroviral experienced subjects (study 049) [abstract 843]. Second IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment; July 2003; Paris France. Murphy R, Brun S, Hicks C, Eron J, Gulick R, King M, et al. ABT-378/ ritonavir plus stavudine and lamivudine for the treatment of antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection: 48 week results. AIDS 2001; 15:1–9. Lal R, Hsu A, Granneman G, El-Shourbagy T, Johnson M, Lam W, et al. Multiple dose safety, tolerability and pharmacokinetics of ABT378 in combination with ritonavir [abstract I-194]. 5th CROI; February 1998; Chicago, USA. van der Lugt J, Autar RS, Ubolyam S, Garcia E, Sankote J, Avihingson A, et al. Pharmacokinetics and short-term efficacy of a doubleboosted protease inhibitor regimen in treatment-naive HIV-1-infected adults. J Antimicrob Chemother 2008; 61:1145–1153. Hsu A, Granneman R, Guoliang C, Carothers L, El-Shourbagy T, Baroldi P, et al. Pharmacokinetic interactions between two human immunodeficiency virus protease inhibitors, ritonavir and saquinavir. Clin Pharmacol Ther 1998; 63:453–464. Tomaka F, Lefebvre E, Sekar V, Van Baelen B, Vangeneugden T, Vandevoorde A, Miralles D. Effects of ritonavir-boosted darunavir vs. ritonavir boosted atazanavir on lipid and glucose parameters in HIV-negative, healthy volunteers. HIV Med 2009; 10:318–327. Merck 2005: Crixivan (indinavir sulphate) capsules. FDA product information; 2005. Baldwin J, Borin M, Ferry J. Pharmacokinetic interaction between the HIV protease inhibitors tipranavir and ritonavir [abstract 657]. 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; September 1999; San Francisco, USA. Stephan C, Hentig N, Kourbeti I, Dauer B, Mosch M, Lutz T, et al. Saquinavir exposure is not impaired by the boosted double protease inhibitor combination of lopinavir/ritonavir. AIDS 2004; 18:503–508. Merry C, Barry M, Mulcahy F, Ryan M, Heavey J, Tjia J, et al. Saquinavir pharmacokinetics alone and in combination with ritonavir in HIV-infected patients. AIDS 1997; 11:F29–F33. Cameron W, Japour A, Xu Y, Hsu A, Mellors J, Farthing C, et al. Ritonavir and saquinavir combination therapy for the treatment of HIV infection. AIDS 1999; 13:213–224. Kilby J, Sfakianos G, Gizzi N, Siemon-Hryczyk P, Ehrensing E, Oo C, et al. Safety and pharmacokinetics of once-daily regimens of soft-gel capsule saquinavir plus mini-dose ritonavir in HIV-negative adults. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:2672–2678. Boffito M, Maitland D, Dickinson L, Back D, Hill A, Fletcher C, et al. Boosted saquinavir hard gel formulation exposure in HIV-infected subjects: ritonavir 100 mg once daily versus twice daily. J Antimicrob Agents Chemother 2005; 55:542–545. Boffito M, Miralles D, Hill A. Pharmacokinetics, efficacy and safety of darunavir/ritonavir 800/100 mg once-daily in treatment-naive and experienced patients. HIV Clin Trials 2008; 9:418–427. Vermeir M, Lachau-Durand S, Mannens G, Cuyckens F, van Hoof B, Raoof A. Absorption, metabolism and excretion of darunavir, a new protease inhibitor, administered alone and with low-dose ritonavir in healthy subjects. Drug Metab Dispos 2009; 37:1521–1529. Bristol-Myers Squibb Company. Reyataz (atazanavir sulphate) capsules. Product information. www.reyataz.com. Boffito M, Kurowski M, Kruse G, Hill A, Benzie A, Nelson M, et al. Atazanavir enhances saquinavir hard-gel concentrations in a ritonavir-boosted once-daily regimen. AIDS 2004; 18:1291–1297. Klein C, Chiu Y, Awni W, Zhu T, Heuser R, Doan T, et al. The tablet formulation of lopinavir/ritonavir provides similar bioavailability to the soft-gelatin capsule formulation with less pharmacokinetic variability and diminished food effect. J Acquir Immune Defic Syndr 2007; 44:401–410. Sham HL, Kempf D, Molla A, Marsh K, Kumar G, Chen C, et al. ABT378, a highly potent inhibitor of the human immunodeficiency virus protease. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:3218–3224. 300 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 45. Meynard J, Lacombe K, Poirier J, Masseguin C, Lefebvre B, Slama L, et al. Virological efficacy and impact on lipids profile of a reduced dosing (2 tablets BID) of lopinavir/ritonavir (LPV/ r) in HIV infected patients (Kaledose Trial) [abstract H-1384]. 46th ICAAC; September 2006; San Francisco, USA. 46. Klein C, Xiong J, Ng J, Causemaker S, Li J, Chiu Y, et al. Comparison of lopinavir and ritonavir tablet and soft gelatin capsule pharmacokinetics in antiretroviral-naive HIV-1 infected subjects [abstract P37]. 9th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy; April 2008; New Orleans, USA. 47. Autar RS, Wit FW, Sankote J, Sutthichom D, Kimenai E, Hassink E. Ketoconazole is inferior to ritonavir as an alternative booster for sa- A. Hill et al. quinavir in a once daily regimen in Thai HIV-1 infected patients. AIDS 2007; 21:1535–1539. 48. Walmsley S, Bernstein B, King M, Arribas J, Beall G, Ruane P. Lopinavir-ritonavir versus nelfinavir for the initial treatment of HIV infection. N Engl J Med 2002; 346:2039–2046. 49. Gonzalez de Requena D, Blanco F, Garcia-Benayas T. Correlation between lopinavir plasma levels and lipid abnormalities in patients taking lopinavir/ritonavir. AIDS Patient Care 2003; 17:443–445. 50. Guiterrez F, Padilla S, Navarro A, Masia M, Hernandez I, Ramos J, et al. Lopinavir plasma concentrations and changes in lipid levels during salvage therapy with lopinavir/ritonavir containing regimens. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 33:594–600. Òîì 2 N¹ 4 Îê òÿáðü – Äåêàáðü 20 09 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 303 Ïðîãíîç ÂÈ×-àññîöèèðîâàííîé íåõîäæêèíñêîé ëèìôîìû ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ êîìáèíèðîâàííóþ àíòèðåòðîâèðóñíóþ òåðàïèþ Èññëåäîâàòåëüñêàÿ ãðóïïà Åâðîïåéñêîé ïðîãðàììû ñîâìåñòíûõ îáñåðâàöèîííûõ ýïèäåìèîëîãè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ÂÈ×-èíôåêöèè (COHERE) 313 ÂÈ×-èíôåêöèÿ è ðèñê ðàçâèòèÿ çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé ñ óñòàíîâëåííîé èíôåêöèîííîé ýòèîëîãèåé è áåç òàêîâîé Michael J. Silverberg, Chun Chao, Wendy A. Leyden et al. 322 Ôàêòîðû ðèñêà íåñîâìåñòèìîé ñ ëå÷åíèåì òîêñè÷íîñòè ó ïàöèåíòîâ, íà÷èíàþùèõ àíòèðåòðîâèðóñíóþ òåðàïèþ ñî ñõåìû ñ íåâèðàïèíîì Anouk M. Kesselring, Ferdinand W. Wit, Caroline A. Sabin et al. Ïðîãíîç ÂÈ×-àññîöèèðîâàííîé íåõîäæêèíñêîé ëèìôîìû ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ êîìáèíèðîâàííóþ àíòèðåòðîâèðóñíóþ òåðàïèþ Èññëåäîâàòåëüñêàÿ ãðóïïà Åâðîïåéñêîé ïðîãðàììû ñîâìåñòíûõ îáñåðâàöèîííûõ ýïèäåìèîëîãè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ÂÈ×-èíôåêöèè (COHERE)* Цель. Нами были изучены выживаемость и прогностические факторы смерти при ВИЧассоциированной неходжкинской лимфоме (НХЛ) за время применения комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ). Дизайн. Анализ объединенных данных 33 европейских когортных исследований. Методы. В анализ были включены все участники Европейской программы совместных обсервационных эпидемиологических исследований ВИЧ-инфекции (Collaboration of Observational HIV Epidemiological Research Europe, COHERE) в возрасте 16 лет и старше, начавшие получать кАРТ и заболевшие НХЛ позднее 1 января 1998 г. Кроме того, требовалось, чтобы у пациентов было выполнено не менее двух измерений числа лимфоцитов CD4: позднее 1 января 1998 г. и на момент диагностирования НХЛ. Учитывая неоднородность когорт пациентов, для расчета выживаемости и значимости прогностических факторов смерти использовали модель Вейбулла со случайными эффектами. Результаты. За суммарный период наблюдения, который составил 304 940 человеко-лет, НХЛ была диагностирована у 1176 из 67 659 пациентов. Критериям включения в анализ соответствовало 847 (72 %) пациентов из 22 когорт. Годичная выживаемость среди пациентов с системной лимфомой (n = 763) составила 66 % (95% ДИ 63–70 %), среди пациентов с первичной лимфомой головного мозга (n = 84) — 54 % (95% ДИ 43–65 %). Прогностическими факторами смерти являлись низкий показатель наименьшего числа лимфоцитов CD4 и потребление инъекционных наркотиков в анамнезе. Пациенты, у которых НХЛ развилась на фоне кАРТ, имели более высокий риск смерти по сравнению с лицами, не получавшими кАРТ до момента постановки диагноза. Выводы. В эру кАРТ 2/3 пациентов с ВИЧ-ассоциированной системной НХЛ живут более 1 года с момента постановки диагноза. Выживаемость пациентов с первичной лимфомой головного мозга несколько хуже. Основным прогностическим фактором смерти при ВИЧассоциированной НХЛ является тяжелый иммунодефицит. © 2009 Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins AIDS 2009; 23:2029–2037 Êëþ÷åâûå ñëîâà: àíòèðåòðîâèðóñíàÿ òåðàïèÿ, Åâðîïà, êîãîðòíûå èññëåäîâàíèÿ, íåõîäæêèíñêàÿ ëèìôîìà, ïðîãíîç, ñìåðòíîñòü, ñîâìåñòíîå èññëåäîâàíèå. Àâòîð, îòâåòñòâåííûé çà ïåðåïèñêó: Professor Matthias Egger, Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM), University of Bern, Finkenhubelweg 11, CH-3012 Bern, Switzerland. E-mail: [email protected] * ×ëåíû ãðóïïû ïåðå÷èñëåíû â ðàçä. «Áëàãîäàðíîñòè». Ïîëó÷åíî 10 äåêàáðÿ 2008 ã.; ïîëó÷åíî ñ ïîïðàâêàìè 9 ìàðòà 2009 ã.; ïðèíÿòî â ïå÷àòü 18 ìàÿ 2009 ã. DOI:10.1097/QAD.0b013e32832e531c © 2009 Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins Ñîêðàùåíèÿ: 95% ÄÈ — 95%-é äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë; CDC — Öåíòð ïî êîíòðîëþ è ïðîôèëàêòèêå çàáîëåâàíèé ÑØÀ; êÀÐÒ — êîìáèíèðîâàííàÿ àíòèðåòðîâèðóñíàÿ òåðàïèÿ; ÌÊÈ — ìåæêâàðòèëüíûé èíòåðâàë; ÍÈÎÒ — íóêëåîçèäíûå èíãèáèòîðû îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû; ÍÍÈÎÒ — íåíóêëåîçèäíûå èíãèáèòîðû îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû; ÍÕË — 303 íåõîäæêèíñêàÿ ëèìôîìà. 304 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 Ââåäåíèå Внедрение в клиническую практику высокоэффективных схем комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) в 1996 г. привело к значительному снижению заболеваемости и смертности от ВИЧассоциированных заболеваний.1,2 Однако степень этого снижения для разных заболеваний оказалась неодинаковой, в частности, для неходжкинской лимфомы (НХЛ) — значительно меньшей, чем для других видов злокачественных новообразований и оппортунистических инфекций.3-5 Вследствие этого в эру кАРТ неходж кинская лимфома является самым распространенным ВИЧ-ассоциированным видом злокачественных новообразований и важной причиной смерти ВИЧинфицированных.3,6,7,8 Тем не менее кАРТ улучшила прогноз ВИЧассоциированной НХЛ, сократив тем самым разрыв между выживаемостью онкологических больных, страдающих и не страдающих СПИДом.9-11 Посвященные этому заболеванию исследования были преимущественно небольшими, поэтому выживаемость при ВИЧ-ассоциированной НХЛ в эпоху кАРТ до настоящего времени достоверно не определена. В ряде исследований было показано, что международный прогностический индекс, который был разработан для прогнозирования исхода НХЛ у не инфицированных ВИЧ пациентов, применим также и при СПИДассоциированной лимфоме,10,12,13,14 однако значимость при этом заболевании ВИЧ-ассоциированных прогностических факторов смерти четко не установлена. Так, отдельные исследования указывают на значимость наличия в анамнезе СПИД-ассоциированных состояний на момент постановки диагноза НХЛ,15 в то время как в других испытаниях были получены противоположные результаты.10 Чтобы избежать определенных ограничений, присущих предыдущим исследованиям, для изучения выживаемости пациентов с НХЛ в эру кАРТ и ВИЧассоциированных прогностических факторов исхода этого заболевания нами были проанализированы данные Европейской программы совместных обсервационных эпидемиологических исследований ВИЧ-инфекции (COHERE) — масштабного проекта, объединившего ряд европейских когортных исследований ВИЧинфекции. Ãðóïïà COHERE тры Copenhagen HIV Program (CHIP, Копенгаген, Дания) и Institut de Santer Publique d’Epidemiologie et de Developpement (ISPED, Бордо, Франция).17 Регистрировались такие сведения, как демографические характеристики, данные об использовании кАРТ, число и процентное содержание лимфоцитов CD4, вирусная нагрузка РНК ВИЧ, наличие симптомов СПИДа и случаи смерти. Координационные центры осуществляли контроль за точным соблюдением инструкций по обеспечению качества сбора информации и проверку данных, в т. ч. удаление дублирующихся записей, относящихся к пациентам, которые участвовали более чем в 1 когортном исследовании. Дополнительную информацию можно найти на сайтах: http://www. chip. dk/COHERE/tabid/295/Default.aspx и http://etudes. isped.u-bordeaux2.fr/cohere/. В настоящем анализе использовались данные 22 когортных исследований, которые проводились в 10 странах. Анализировались объединенные данные по состоянию на 31 июля 2006 г. Êðèòåðèè âêëþ÷åíèÿ è îïðåäåëåíèÿ èñïîëüçóåìûõ ïîíÿòèé В анализ были включены все участники COHERE в возрасте 16 лет и старше, которым кАРТ была впервые назначена позднее 1 января 1998 г. — даты, соответствующей периоду, когда эффективность кАРТ уже была хорошо обоснована и этот метод широко применялся в Европе. Пациенты, которые получали любые антиретровирусные препараты до 1 января 1998 г., как и лица, никогда не получавшие кАРТ, были исключены из анализа. Анализировались все случаи системной НХЛ и первичной лимфомы головного мозга, которые были зарегистрированы после 1 января 1998 г. Требовалось, чтобы пациентам было выполнено не менее двух определений числа лимфоцитов CD4: первое — после 1 января 1998 г., второе — непосредственно перед выявлением НХЛ либо в течение 7 дней после него. Наименьшим числом лимфоцитов CD4 считали минимальное значение этого показателя из всех, которые были зарегистрированы как до постановки диагноза ХНЛ, так и после него вплоть до 7 дней после назначения кАРТ. Комбинированной АРТ считали любой режим лечения, который включал не менее 3 антиретровирусных препаратов, принадлежащих к любому из следующих классов: ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) и ингибиторы слияния. Ìåòîäû Проект COHERE объединил 33 обсервационных когортных исследования, проводившихся в 30 странах Европы.16 Целью этой разработанной в 2005 г. программы являлось изучение прогноза и исходов ВИЧинфекции среди европейцев. Все когортные исследования были одобрены региональными этическими комитетами либо экспертными советами организаций и предусматривали применение стандартизованных методов сбора данных и плановый осмотр пациентов не реже 1 раза в 6 мес. Согласно стандартизованному протоколу обмена данными между совместными исследованиями ВИЧ-инфекции (HIV Collaboration Data Exchange Protocol, HICDEP), результаты всех когортных исследований поступали в координационные цен- Исходя из априорного предположения, согласно которому для подавления репликации РНК ВИЧ-1 и достижения клинически значимого повышения числа лимфоцитов CD4 требуется курс кАРТ длительностью не менее 3 мес., пациенты были разделены на три подгруппы: подгруппа, на момент диагностирования НХЛ не получавшая кАРТ; подгруппа, на момент диагностирования НХЛ получавшая кАРТ менее 90 сут, и подгруппа, на момент диагностирования НХЛ получавшая кАРТ 90 сут и более.18 Диагноз НХЛ ставили в соответствии с гистологическими критериями, предложенными Центром по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) в 1993 г.19 Согласно определению CDC, подтипами НХЛ Ïðîãíîç ÂÈ×-àññîöèèðîâàííîé íåõîäæêèíñêîé ëèìôîìû 305 являются лимфома Беркитта, иммунобластная лимфома и первичная лимфома головного мозга. В данном исследовании рассматривались случаи НХЛ любых подтипов, в т. ч. классифицированных как неуточненные либо другие. Следует отметить, что в то время как подразделение НХЛ на подтипы системной НХЛ и первичной лимфомы головного мозга учитывалось во всех когортных исследованиях, принадлежность этого заболевания к более узким гистологическим разновидностям часто не регистрировалась. Вследствие этого настоящий анализ был ограничен сравнением групп пациентов с первичной лимфомой головного мозга и системной НХЛ. Ñòàòèñòè÷åñêèé àíàëèç Вероятность выживания была рассчитана методом Каплана—Мейера на основании данных о продолжительности интервалов времени с момента диагностирования НХЛ до смерти по любой причине либо самой поздней даты, когда, по имеющимся сведениям, пациент был жив. Учитывая неоднородность когорт пациентов, для исследования прогностических факторов смерти использовалась модель Вейбулла со случайными эффектами. При включении переменных в модель и их исключении принимались во внимание физиологические и статистические критерии, автоматические процедуры отбора переменных не использовались. Учитывались следующие переменные: возраст на момент диагностирования НХЛ, пол, фактор риска заражения ВИЧ, клиническая стадия СПИДа по классификации CDC до выявления НХЛ, число лимфоцитов CD4 на момент диагностирования НХЛ, наименьшее число лимфоцитов CD4, вирусная нагрузка РНК ВИЧ-1 в плазме на момент постановки диагноза и тип НХЛ (первичная лимфома головного мозга либо системная НХЛ). В основной анализ включались как пациенты с системной НХЛ, так и лица с первичной лимфомой головного мозга, при анализе чувствительности модели последняя подгруппа пациентов была исключена. При расчете суммарной длительности кАРТ (количества человеко-лет) использовали метод «intent-to-continue-treatment», в соответствии с которым считали, что пациенты продолжали получать первоначально назначенное лечение вплоть до окончания периода наблюдения, без учета возможности его коррекции, временного прекращения или досрочной отмены. Прогностические факторы смерти, имеющие отношение к лимфоме, такие как международный прогностический индекс, иммунофенотип НХЛ и вид применявшейся химиотерапии, не учитывались. Этническая принадлежность пациентов в ряде когортных исследований не регистрировалась и была неизвестна в 67 % всех случаев, вследствие чего эта переменная также не включалась в анализ. Результаты анализа представлены в виде медиан и межквартильных интервалов (МКИ), отношений рисков и 95%-х доверительных интервалов (95% ДИ), вероятности смерти, определенной методом Каплана—Мейера, и 95% ДИ. Все этапы статистического анализа были выполнены в Институте общественной и профилактической медицины при Университете Берна (Швейцария) с помощью статистического пакета Stata, версия 10 (StataCorp, США). Ðåçóëüòàòû Õàðàêòåðèñòèêà ïàöèåíòîâ Общая база данных проекта содержала сведения о 67 659 пациентах, суммарный период наблюдения за которыми составил 304 940 человеко-лет. Медиана даты последнего осмотра пациентов пришлась на 6 августа 2004 г. (МКИ 4 сентября 2002 г. — 16 сентября 2005 г.). Всего было зарегистрировано 1176 случаев НХЛ; 329 (28 %) из них были исключены из анализа по причинам, перечисленным на рис. 1. Из 329 (26 %) исключенных пациентов 84 были младше 16 лет либо заболели НХЛ до 1 января 1998 г. В остальных 245 случаях причиной исключения из анализа стало отсутствие данных о числе лимфоцитов CD4. Эта подгруппа из 245 пациентов была сопоставима с группой включенных в анализ лиц по возрасту, полу, клинической стадии СПИДа по классификации CDC и фактору риска заражения ВИЧ, однако в ней была выше доля лиц, не получавших кАРТ до выявления НХЛ (см. рис. 1). Всего в анализ было включено 847 пациентов с НХЛ. Из них у 84 (10 %) была диагностирована первичная лимфома головного мозга. Из 763 пациентов с системной НХЛ у 78 (10 %) имела место лимфома Беркитта, у 59 (8 %) — диффузная крупноклеточная лимфома, и в 626 (82 %) случаях тип лимфомы был классифицирован как неуточненный либо другой. Медиана возраста на момент диагностирования НХЛ составляла 41,1 года (МКИ 35,7– 48,7 года); большинство пациентов были мужчины (692, 82 %). На момент выявления НХЛ 364 (43 %) пациента не получали кАРТ, из них у 46 (13 %) ВИЧ-инфекция была диагностирована одновременно с НХЛ. Среди 483 пациентов, начавших получать кАРТ до выявления НХЛ, в 268 (55 %) случаях первоначальная схема терапии включала ингибитор протеазы, в 165 (34 %) — ННИОТ, в 15 (3 %) — комбинацию ингибитора протеазы и ННИОТ и лишь в 31 (6 %) случае — НИОТ. В 4 случаях схема кАРТ неизвестна. На момент диагностирования НХЛ кАРТ получали 445 (92,1 %) пациентов, из них 115 (14 %) человек — менее 90 сут, 368 (43 %) — более 90 сут. Медиана продолжительно67 659 пациентов в базе данных COHERE 66 483 пациентa без НХЛ 1176 пациентов с НХЛ: не получавшие кАРТ n = 660 получавшие кАРТ n = 516 Пациенты в возрасте до 16 лет n=4 Пациенты в возрасте до 16 лет n=4 НХЛ выявлена до 01.01.1998 г. n = 76 НХЛ выявлена до 01.01.1998 г. n=0 Нет данных о числе лимфоцитов CD4 после 01.01.1998 г. n = 14 Нет данных о числе лимфоцитов CD4 после 01.01.1998 г. n=5 Нет данных о числе лимфоцитов CD4 на момент выявления НХЛ n = 202 Нет данных о числе лимфоцитов CD4 на момент выявления НХЛ n = 24 847 пациентов с НХЛ: не получавшие кАРТ n = 364 получавшие кАРТ n = 483 Ðèñ. 1. Ñõåìà èñêëþ÷åíèÿ ïàöèåíòîâ èç èññëåäîâàíèÿ 306 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 Ãðóïïà COHERE Òàáëèöà 1. Õàðàêòåðèñòèêà ïàöèåíòîâ íà ìîìåíò âûÿâëåíèÿ íåõîäæêèíñêîé ëèìôîìû â ýðó êîìáèíèðîâàííîé àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè Ïàöèåíòû ñ ÍÕË, íå ïîëó÷àâøèå êÀÐÒ Âñå òèïû ÍÕË 364 (100 %) Ñèñòåìíàÿ ÍÕË 329 (90 %) Ïåðâè÷íàÿ ëèìôîìà ãîëîâíîãî ìîçãà 35 (10 %) Âîçðàñò íà ìîìåíò ïîñòàíîâêè äèàãíîçà, ëåò Ìåäèàíà (ÌÊÈ) 40,7 (35,1–48,2) 16–29 37 (10 %) 30–39 133 (37 %) 40–49 121 (33 %) 73 (20 %) 50 Ïîë Æåíùèíû 68 (19 %) Ìóæ÷èíû 296 (81 %) Ôàêòîð ðèñêà çàðàæåíèÿ ÂÈ× Ïîòðåáëåíèå èíúåêöèîííûõ íàðêîòèêîâ 42 (12 %) Ïîëîâûå êîíòàêòû ìåæäó ìóæ÷èíàìè 151 (41 %) Ãåòåðîñåêñóàëüíûå ïîëîâûå êîíòàêòû 127 (35 %) Äðóãîé/íåèçâåñòíûé 44 (12 %) Êëèíè÷åñêàÿ ñòàäèÿ ÑÏÈÄà ïî êëàññèôèêàöèè CDC Ñòàäèÿ A/B 309 (85 %) Ñòàäèÿ C, ñàðêîìà Êàïîøè îòñóòñòâóåò 45 (12 %) Ñòàäèÿ C, íàëè÷èå ñàðêîìû Êàïîøè 10 (3 %) ×èñëî ëèìôîöèòîâ CD4 íà ìîìåíò ïîñòàíîâêè äèàãíîçà, êëåòêè/ìêë Ìåäèàíà (ÌÊÈ) 131 (52–260) < 25 48 (13 %) 25–49 31 (9 %) 50–99 63 (17 %) 100–199 69 (19 %) 200–349 64 (18 %) 55 (15 %) 350 Äàííûå îòñóòñòâóþò 34 (9 %) Íàèìåíüøåå ÷èñëî ëèìôîöèòîâ CD4, êëåòêè/ìêë Ìåäèàíà (ÌÊÈ) 110 (44–232) < 25 65 (18 %) 25–49 32 (9 %) 50–99 72 (20 %) 100–199 82 (23 %) 200–349 66 (18 %) 47 (13 %) 350 Äàííûå îòñóòñòâóþò 0 Óðîâåíü ÐÍÊ ÂÈ×-1 íà ìîìåíò ïîñòàíîâêè äèàãíîçà, êîïèè/ìë Ìåäèàíà (ÌÊÈ) 126 400 (34 100–335 000) 58 (16 %) 500 000 100 000–499 999 114 (31 %) 10 000–99 999 89 (24 %) 501–9999 33 (9 %) 4 (1 %) 500 Äàííûå îòñóòñòâóþò 66 (18 %) сти лечения до выявления НХЛ в первой из этих подгрупп составляла 28 сут (МКИ 16–52 сут), во второй подгруппе — 517 сут (МКИ 238–1178 сут). Среди пациентов, не получавших кАРТ на момент выявления НХЛ, медиана интервала времени между постановкой диагноза и назначением кАРТ составляла 14 сут (МКИ 1–48,5 сут). Подгруппы пациентов, начавшие получать кАРТ в ранние (< 14 сут) и поздние (> 14 сут) сроки после выявления НХЛ, были сопоставимы по показателям возраста, пола, фактора риска заражения ВИЧ, клинической стадии СПИДа по классификации CDC, числу лимфоцитов CD4 и концентрации РНК ВИЧ-1. Медиана числа лимфоцитов CD4 на момент постановки диагноза составляла 114 клеток/мкл (МКИ 60–264 клетки/мкл). Медиана вирусной нагрузки РНК ВИЧ-1 в плазме равнялась 36 000 копий/мл (МКИ 481–181 000 ко- Ïàöèåíòû ñ ÍÕË, ïîëó÷àâøèå êÀÐÒ < 90 ñóò Ïàöèåíòîâ ñ ÍÕË, ïîëó÷àâøèå êÀÐÒ 90 ñóò 115 (100 %) 96 (83 %) 19 (17 %) 368 (100 %) 338 (92 %) 30 (8 %) 40,5 (34,5–47,8) 11 (10 %) 44 (38 %) 37 (32 %) 23 (20 %) 41,6 (36,3–50,1) 12 (3 %) 148 (40 %) 116 (32 %) 92 (25 %) 21 (18 %) 94 (82 %) 66 (18 %) 302 (82 %) 15 50 38 12 (13 %) (43 %) (33 %) (10 %) 62 (17 %) 142 (39 %) 129 (35 %) 35 (10 %) 87 (76 %) 20 (17 %) 8 (7 %) 258 (70 %) 90 (24 %) 20 (5 %) 120 (50–202) 12 (10 %) 10 (9 %) 19 (17 %) 29 (25 %) 20 (17 %) 5 (4 %) 20 (17 %) 174 (88–323) 18 (5 %) 16 (4 %) 30 (8 %) 58 (16 %) 47 (13 %) 47 (13 %) 152 (41 %) 105 (31–212) 22 (19 %) 15 (13 %) 17 (15 %) 26 (23 %) 27 (23 %) 5 (4 %) 3 (3 %) 110 (37–200) 74 (20 %) 37 (10 %) 59 (16 %) 98 (27 %) 62 (17 %) 31 (8 %) 7 (2 %) 3440 (560–68 806) 7 (6 %) 11 (10 %) 19 (17 %) 27 (23 %) 18 (16 %) 33 (29 %) 160 (50–8200) 8 (2 %) 17 (5 %) 21 (6 %) 28 (8 %) 123 (33 %) 171 (46 %) пий/ мл). Как и ожидалось, вирусная нагрузка РНК ВИЧ-1 в плазме у пациентов, ранее не получавших кАРТ, оказалась более высокой (медиана 126 400 копий/мл), по сравнению с лицами, на момент постановки диагноза получавшими кАРТ менее 90 сут (медиана 3 440 копий/мл) либо более 90 сут (медиана 160 копий/мл) (табл. 1). По сравнению с остальными двумя подгруппами не получавшие кАРТ на момент выявления НХЛ лица реже имели в анамнезе другие заболевания, характерные для клинической стадии C по классификации CDC (15 vs 29 % случаев). Существенных различий между этими тремя подгруппами пациентов по показателям возраста, пола, фактора риска заражения ВИЧ и гистологического типа НХЛ выявлено не было. Сравнительная характеристика пациентов с системной НХЛ и первичной лимфомой головного мозга представлена в табл. 2. Наличие первичной лимфомы головного мозга ассоциировалось с низким мини- Ïðîãíîç ÂÈ×-àññîöèèðîâàííîé íåõîäæêèíñêîé ëèìôîìû 307 Òàáëèöà 2. Õàðàêòåðèñòèêà ïàöèåíòîâ ñ ðàçëè÷íûìè òèïàìè íåõîäæêèíñêîé ëèìôîìû íà ìîìåíò ïîñòàíîâêè äèàãíîçà Âîçðàñò íà ìîìåíò ïîñòàíîâêè äèàãíîçà, ëåò Ìåäèàíà (ÌÊÈ) 16–29 30–39 40–49 50 Ïîë Æåíùèíû Ìóæ÷èíû Ôàêòîð ðèñêà çàðàæåíèÿ ÂÈ× Ïîòðåáëåíèå èíúåêöèîííûõ íàðêîòèêîâ Ïîëîâûå êîíòàêòû ìåæäó ìóæ÷èíàìè Ãåòåðîñåêñóàëüíûå ïîëîâûå êîíòàêòû Äðóãîé/íåèçâåñòíûé Ñèñòåìíàÿ ÍÕË (n = 763) Ïåðâè÷íàÿ ëèìôîìà ãîëîâíîãî ìîçãà (n = 84) 41,2 (35,9–48,8) 51 (7 %) 289 (38 %) 252 (33 %) 171 (22 %) 39,5 (33,7–47,1) 9 (11 %) 36 (43 %) 22 (26 %) 17 (20 %) 139 (18 %) 624 (82 %) 16 (19 %) 68 (81 %) 105 (14 %) 316 (41 %) 255 (33 %) 87 (11 %) 14 (17 %) 27 (32 %) 39 (46 %) 4 (5 %) 0,324 0,852 0,031 Êëèíè÷åñêàÿ ñòàäèÿ ÑÏÈÄà ïî êëàññèôèêàöèè CDC 0,001 Ñòàäèÿ A/B 602 (79 %) Ñòàäèÿ C, ñàðêîìà Êàïîøè îòñóòñòâóåò 128 (17 %) Ñòàäèÿ C, íàëè÷èå ñàðêîìû Êàïîøè 33 (4 %) ×èñëî ëèìôîöèòîâ CD4 íà ìîìåíò ïîñòàíîâêè äèàãíîçà, êëåòêè/ìêë Ìåäèàíà (ÌÊÈ) < 25 25–49 50–99 100–199 200–349 350 Äàííûå îòñóòñòâóþò 52 (62 %) 27 (32 %) 5 (6 %) 0,007 150 (66–276) 62 (8 %) 49 (6 %) 103 (14 %) 140 (18 %) 120 (16 %) 104 (14 %) 185 (24 %) 91 (24–190) 16 (19 %) 8 (10 %) 9 (11 %) 16 (19 %) 11 (13 %) 3 (4 %) 21 (25 %) Ìåäèàíà (ÌÊÈ) 113 (43–229) < 25 127 (17 %) 25–49 76 (10 %) 50–99 139 (18 %) 100–199 183 (24 %) 200–349 150 (20 %) 81 (11 %) 350 Äàííûå îòñóòñòâóþò 7 (1 %) Óðîâåíü ÐÍÊ ÂÈ×-1 íà ìîìåíò ïîñòàíîâêè äèàãíîçà, êîïèè/ìë 46 (16–132) 34 (40 %) 8 (10 %) 9 (11 %) 23 (27 %) 5 (6 %) 2 (2 %) 3 (4 %) Íàèìåíüøåå ÷èñëî ëèìôîöèòîâ CD4, êëåòêè/ìêë Ìåäèàíà (ÌÊÈ) 500 000 100 000–499 999 10 000–99 999 501–9999 500 Äàííûå îòñóòñòâóþò < 0,001 0,341 32 157 (414–171 890) 62 (8 %) 129 (17 %) 116 (15 %) 83 (11 %) 134 (18 %) 239 (31 %) 80 167 (1401–340 000) 11 (13 %) 13 (15 %) 13 (15 %) 5 (6 %) 11 (13 %) 31 (37 %) 329 (43 %) 96 (13 %) 338 (44 %) 35 (42 %) 19 (23 %) 30 (36 %) êÀÐÒ Íå ïðèìåíÿëàñü Ïðèìåíÿëàñü < 90 ñóò Ïðèìåíÿëàñü 90 ñóò * p* 0,031 Çíà÷åíèå p âû÷èñëåíî ñ èñïîëüçîâàíèåì êðèòåðèÿ 2. мальным числом лимфоцитов CD4, низким числом лимфоцитов CD4 на момент постановки диагноза, наличием СПИД-ассоциированных заболеваний в анамнезе, заражением ВИЧ при гетеросексуальных контактах и малой продолжительностью кАРТ. Âûæèâàåìîñòü è ïðîãíîñòè÷åñêèå ôàêòîðû ñìåðòè В течение периода наблюдения умерло 283 (37 %) из 763 пациентов с системной НХЛ. 1-летняя выживаемость этих пациентов составила 66 % (95% ДИ 63– 70 %), 5-летняя — 55 % (95% ДИ 51–60 %). Как видно на рис. 2, большинство больных умерли в течение первого года после постановки диагноза. Выживаемость пациентов с системной НХЛ, не получавших кАРТ до постанов- ки диагноза, была выше по сравнению с двумя остальными подгруппами (p < 0,0001, лог-ранговый критерий). За период наблюдения умерло 38 (45 %) из 84 пациентов с первичной лимфомой головного мозга. 1-летняя выживаемость этих больных составила 54 % (95% ДИ 43– 65 %); из-за малого числа наблюдений достоверный показатель 5-летней выживаемости вычислить не удалось. При оценке чувствительности модели после исключения отдельных крупных когорт пациентов рассчитанные показатели выживаемости остались неизменными. В анализе с учетом пациентов, которые были исключены из-за отсутствия данных о числе лимфоцитов CD4, показатели выживаемости также не изменились. В табл. 3 представлены рассчитанные параметры значимости факторов риска смерти от любых причин. С не- AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 Ãðóïïà COHERE 1,00 Вероятность выживания 308 Òàáëèöà 3. Ôàêòîðû ðèñêà ñìåðòè ïàöèåíòîâ ñ íåõîäæêèíñêîé ëèìôîìîé â ýðó êîìáèíèðîâàííîé àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè 0,75 Èñõîäíîå îòíîøåíèå ðèñêîâ (95% ÄÈ) 0,50 0,25 кАРТ на момент выявления НХЛ получали < 90 сут не получали получали ≥ 90 сут 0,00 0 Число пациентов с риском Не получали кАРТ 329 Получали кАРТ < 90 сут 96 Получали кАРТ ≥ 90 сут 338 1 2 3 4 5 Годы после выявления системной НХЛ 197 49 136 145 34 87 114 22 58 76 18 33 50 10 15 Ðèñ. 2. Âûæèâàåìîñòü ïàöèåíòîâ, íà ìîìåíò äèàãíîñòèðîâàíèÿ ÍÕË íå ïîëó÷àâøèõ êÀÐÒ, ïîëó÷àâøèõ êÀÐÒ ìåíåå 90 ñóò è ïîëó÷àâøèõ êÀÐÒ áîëåå 90 ñóò благоприятным прогнозом НХЛ были связаны низкое наименьшее число лимфоцитов CD4, наличие первичной лимфомы головного мозга и применение кАРТ до постановки диагноза. Смертность потребителей инъекционных наркотиков была более высокой по сравнению с пациентами с прочими факторами риска заражения ВИЧ. Кроме того, с неблагоприятным исходом НХЛ были связаны возраст 50 лет либо старше и наличие в анамнезе саркомы Капоши, однако сила этих взаимосвязей была невелика, и при многофакторном анализе они утратили статистическую значимость. Среди пациентов, получавших кАРТ на момент диагностирования НХЛ, в группе с продолжительностью кАРТ менее 90 сут выживаемость была более высокой по сравнению с лицами, получавшими лечение более 90 сут (p = 0,014, многофакторная модель Вейбулла). После исключения из анализа пациентов с первичной лимфомой головного мозга рассчитанные отношения рисков практически не изменились. Данных в пользу того, что выживаемость зависела от схемы кАРТ, обнаружено не было (p = 0,22, критерий отношения правдоподобия при сравнении моделей, учитывающей и не учитывающей схему кАРТ). Îáñóæäåíèå В результате анализа данных более чем у 800 пациентов с НХЛ, участвовавших в масштабной европейской исследовательской программе, нами установлено, что 1-летняя выживаемость при системной НХЛ составляла 66 %, при первичной лимфоме головного мозга — 54 %. Полученные результаты подтверждают предположение о сокращении разрыва между выживаемостью инфицированных и не инфицированных ВИЧ пациентов с НХЛ.9,11 Основным фактором риска смерти являлось наличие выраженного иммунодефицита, о котором судили по наименьшему числу лимфоцитов CD4. Кроме того, смертность была более высокой среди пациентов пожилого возраста и среди лиц, получавших кАРТ на момент выявления НХЛ. Äîñòîèíñòâà è îãðàíè÷åíèÿ èññëåäîâàíèÿ Насколько нам известно, на данный момент это самое крупное исследование, посвященное изучению прогноза Ñêîððåêòèðîâàííîå îòíîøåíèå ðèñêîâ (95% ÄÈ) Òèï ÍÕË Ñèñòåìíàÿ ÍÕË 1 1 Ïåðâè÷íàÿ ëèìôîìà 1,63 (1,12–2,37) 1,50 (1,01–2,23) ãîëîâíîãî ìîçãà Âîçðàñò íà ìîìåíò ïîñòàíîâêè äèàãíîçà, ëåò 16–29 1 1 30–39 0,89 (0,56–1,43) 0,69 (0,42–1,12) 40–49 1,09 (0,68–1,74) 0,87 (0,53–1,43) 1,46 (0,91–2,36) 1,26 (0,76–2,07) 50 Ïîë Æåíùèíû 1 1 Ìóæ÷èíû 1,06 (0,79–1,42) 1,09 (0,78–1,51) Ôàêòîð ðèñêà çàðàæåíèÿ ÂÈ× Ïîòðåáëåíèå èíúåêöè1,32 (0,95–1,84) 1,55 (1,08–2,21) îííûõ íàðêîòèêîâ Ïîëîâûå êîíòàêòû 0,86 (0,66–1,12) 0,89 (0,66–1,20) ìåæäó ìóæ÷èíàìè Ãåòåðîñåêñóàëüíûå 1 1 ïîëîâûå êîíòàêòû Äðóãîé/íåèçâåñòíûé 1,30 (0,90–1,88) 1,21 (0,82–1,78) Êëèíè÷åñêàÿ ñòàäèÿ ÑÏÈÄà ïî êëàññèôèêàöèè CDC Ñòàäèÿ A/B 1 1 Ñòàäèÿ C, ñàðêîìà 1,43 (1,09–1,87) 0,93 (0,69–1,26) Êàïîøè îòñóòñòâóåò Ñòàäèÿ C, íàëè÷èå 1,66 (1,04–2,66) 1,41 (0,86–2,30) ñàðêîìû Êàïîøè ×èñëî ëèìôîöèòîâ CD4 íà ìîìåíò ïîñòàíîâêè äèàãíîçà, êëåòêè/ìêë < 25 1,48 (0,93–2,35) — 25–49 1,32 (0,79–2,21) — 50–99 1,78 (1,19–2,65) — 100–199 1 — 200–349 1,27 (0,85–1,90) — 0,67 (0,41–1,10) — 350 Íàèìåíüøåå ÷èñëî ëèìôîöèòîâ CD4, êëåòêè/ìêë < 25 1,62 (1,18–2,22) 1,64 (1,18–2,29) 25–49 0,95 (0,63–1,45) 1,08 (0,70–1,67) 50–99 1,07 (0,76–1,51) 1,24 (0,88–1,75) 100–199 1 1 200–349 0,72 (0,50–1,03) 0,77 (0,53–1,11) 0,53 (0,32–0,88) 0,63 (0,38–1,05) 350 Óðîâåíü ÐÍÊ ÂÈ×-1 íà ìîìåíò ïîñòàíîâêè äèàãíîçà, êîïèè/ìë 1,28 (0,81–2,01) — 500 000 100 000–499 999 0,93 (0,61–1,41) — 10 000–99 999 1 — 501–9999 0,85 (0,52–1,39) — 1,10 (0,72–1,67) — 500 êÀÐÒ Íå ïðèìåíÿëàñü 1 1 Ïðèìåíÿëàñü < 90 ñóò 1,42 (1,00–2,02) 1,30 (0,91–1,87) 1,98 (1,55–2,54) 2,02 (1,56–2,61) Ïðèìåíÿëàñü 90 ñóò Ïîêàçàòåëè ðàññ÷èòàíû ñ ïîìîùüþ ðåãðåññèîííîé ìîäåëè Âåéáóëëà ñî ñëó÷àéíûìè ýôôåêòàìè. Ñêîððåêòèðîâàííûå îòíîøåíèÿ ðèñêîâ áûëè âûðîâíåíû ïî âîçðàñòó íà ìîìåíò ïîñòàíîâêè äèàãíîçà, ïîëó, ôàêòîðó ðèñêà çàðàæåíèÿ ÂÈ×, êëèíè÷åñêîé ñòàäèè ÑÏÈÄà ïî êëàññèôèêàöèè CDC, äëèòåëüíîñòè ïðèìåíåíèÿ êÀÐÒ è ïîäòèïó ÍÕË; ÷èñëî ëèìôîöèòîâ CD4 íà ìîìåíò ïîñòàíîâêè äèàãíîçà è âèðóñíàÿ íàãðóçêà ÐÍÊ ÂÈ×-1 áûëè èñêëþ÷åíû èç ñêîððåêòèðîâàííîé ìîäåëè. ВИЧ-ассоциированной НХЛ в эру кАРТ. Это стало возможным благодаря использованию данных крупномасштабной европейской программы совместных когортных исследований исходов ВИЧ-инфекции. В соответствии Ïðîãíîç ÂÈ×-àññîöèèðîâàííîé íåõîäæêèíñêîé ëèìôîìû 309 с условиями включения все пациенты впервые начали получать кАРТ после 1 января 1998 г., в период, когда эффективность этого метода лечения была хорошо известна. Все когортные исследования предусматривали регулярное определение показателей, влияющих на темпы прогрессирования ВИЧ-инфекции, таких как число лимфоцитов CD4 и вирусная нагрузка, регистрацию точной даты назначения кАРТ и использование систем удостоверения случаев смерти, обеспечивающих их полный либо практически полный учет. В большинстве случаев смерть наступила в течение нескольких месяцев после выявления НХЛ, поэтому основное внимание было уделено прогностическим факторам, определяемым на момент постановки диагноза. Данное исследование имело несколько ограничений. Во-первых, приблизительно 1/5 пациентов была исключена из анализа из-за отсутствия сведений о числе лимфоцитов CD4. Однако эта подгруппа была сопоставима с включенными пациентами по показателям возраста, фактора риска заражения ВИЧ и клинической стадии СПИДа, и при оценке чувствительности после включения этих пациентов в анализ рассчитанные показатели выживаемости существенно не изменились. Вовторых, в базе данных COHERE приблизительно для 3 /4 всех пациентов гистологический подтип (системной) НХЛ указан не был, вследствие чего при анализе учитывалось лишь наличие у пациентов системной НХЛ либо первичной лимфомы головного мозга. В испанском исследовании, основанном на данных регистра заболеваний, было установлено, что частота достижения ремиссии при лимфоме Беркитта, атипичной либо беркиттоподобной лимфоме и Т-клеточной лимфоме превышает таковую при диффузной В-крупноклеточной лимфоме.20 В швейцарском когортном исследовании ВИЧ-инфекции выживаемость при лимфоме Беркитта была более высокой, чем при прочих подтипах НХЛ.21 В-третьих, мы не располагали данными относительно прогностических факторов смерти, связанных с лимфомой, таких как международный прогностический индекс,12,14 иммунофенотип и вид используемой химиотерапии.13,22 Включение в анализ этих факторов могло бы как усилить, так и ослабить выявленные в данном исследовании взаимосвязи. Наконец, следует учесть, что в большинстве когортных исследований не регистрировались данные о выполнении пациентами врачебных предписаний, поэтому влияние приверженности кАРТ на прогноз НХЛ не было учтено. В настоящее время база данных COHERE включает сведения лишь о тех пациентах, которые начали получать кАРТ после 1 января 1998 г. Таким образом, пациенты, которые умерли, так и не начав принимать кАРТ, не были учтены при анализе. Хотя число таких лиц невелико (например, в шведском когортном исследовании исходов ВИЧ-инфекции — 6 из 42 человек, у которых за период с 1998 по 2007 г. была диагностирована НХЛ), исключение их из анализа могло привести к завышению показателя выживаемости пациентов, не получавших кАРТ на момент выявления НХЛ. Однако следует отметить, что, согласно результатам данного анализа, выживаемость пациентов, на момент постановки диагноза получавших кАРТ менее 90 дней, в свою очередь, была более высокой по сравнению с группой, получавшей лечение более длительное время. Таким образом, представляется маловероятным, чтобы подобные результа- ты могли быть получены в результате систематической ошибки отбора. Кроме того, в недавнем немецком многоцентровом исследовании, учитывавшем все случаи НХЛ, зарегистрированные начиная с января 2005 г., выживаемость пациентов, заболевших НХЛ на фоне приема кАРТ, также была наиболее низкой.23 Ни один участник этого исследования не был включен в настоящий анализ.23 Ðåçóëüòàòû àíàëèçà ïî îòíîøåíèþ ê äàííûì äðóãèõ èññëåäîâàíèé Около 50 % включенных в настоящий анализ пациентов до выявления НХЛ не получали кАРТ. Сходная картина наблюдалась и в ряде других когортных и клинических исследований.21,24-26 Пациенты с первичной лимфомой головного мозга имели более низкое наименьшее число лимфоцитов CD4 и число лимфоцитов CD4 на момент постановки диагноза и худший прогноз заболевания по сравнению с лицами с системной НХЛ, что согласуется с данными других исследователей.27 По результатам анализа, 5-летняя выживаемость ВИЧ-инфицированных пациентов с системной НХЛ составила 55 % (95% ДИ 51–60 %), что несколько выше, чем в других европейских когортных исследованиях. Например, в упомянутом выше испанском исследовании показатель 5-летней выживаемости был равен 46 % (95% ДИ 39–54 %).20 Таким образом, полученные нами результаты подтверждают предположение о сокращении разрыва между выживаемостью инфицированных и не инфицированных ВИЧ пациентов с НХЛ.9,11 В данном исследовании медиана даты диагностирования НХЛ пришлась на август 2004 г., можно предположить, что в дальнейшем прогноз заболевания еще более улучшился. Рассчитанный нами показатель 1-летней выживаемости при ВИЧ-ассоциированной первичной лимфоме головного мозга составил 54 % (95% ДИ 43–65 %). Другие исследователи сообщают о меньшей величине соответствующего показателя,28 однако в недавнем испытании с участием не инфицированных ВИЧ пациентов с первичной лимфомой головного мозга этот показатель оказался значительно лучше, чем по нашим данным.29 Было высказано предположение, что в эру кАРТ выживаемость при ВИЧ-ассоциированной НХЛ, подобно НХЛ у пациентов, не инфицированных ВИЧ, полностью определяется факторами, связанными с самой лимфомой.13,14,20,26,30 В настоящем исследовании у нас не было возможности прямо сравнивать значимость прогностических факторов, имеющих отношение к лимфоме и ВИЧ-инфекции. Тем не менее нами установлено, что при ВИЧ-ассоциированной НХЛ важным прогностическим фактором смерти является наименьшее число лимфоцитов CD4, которое в предыдущих испытаниях часто не принималось во внимание. Кроме того, в ряде исследований исходов НХЛ в эру кАРТ было показано, что исходное число лимфоцитов CD4 остается значимым прогностическим фактором смерти даже после внесения поправок на все факторы, имеющие отношение к лимфоме.10,21 По результатам настоящего анализа, повышенный риск смерти связан с потреблением инъекционных наркотиков, что согласуется с данными исследования, выполненного Straus et al. до широкого внедрения кАРТ.31 Предыдущими исследователями также отмечалось, что пожилой возраст яв- 310 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 ляется прогностическим фактором смерти как при ВИЧ-ассоциированной,10,31 так и не сопровождающейся ВИЧ-инфекцией лимфоме.12 Ïàòîãåíåç ÍÕË ïðè ÂÈ×-èíôåêöèè è ïðàêòè÷åñêèå âûâîäû Выживаемость пациентов, не получавших кАРТ на момент выявления НХЛ, была более высокой, особенно по сравнению с лицами, на момент диагностирования заболевания получавшими кАРТ в течение более 90 сут. Значения прогностических параметров в этих двух подгруппах пациентов были сходными, при многофакторном анализе после внесения поправок на эти параметры сила вышеуказанной взаимосвязи изменилась мало. Таким образом, при СПИД-ассоциированной НХЛ впервые назначенная после постановки диагноза кАРТ может быть эффективным методом лечения, повышающим вероятность благоприятного исхода заболевания. С другой стороны, в случае возникновения НХЛ на фоне кАРТ терапевтические возможности врача заведомо ограничены. Следует отметить, что НХЛ, которые развились, несмотря на вызванное кАРТ увеличение количества лимфоцитов CD4, по-видимому, более агрессивны, чем лимфомы, возникшие на фоне снижения числа лимфоцитов CD4. Представляет интерес тот факт, что, согласно данным французской исследовательской группы, распространенность лимфомы Беркитта в 1997–1998 гг. превышала таковую в период до внедрения кАРТ — в 1993–1994 гг.27 Известно, что лимфома Беркитта, которая развивается на фоне более высокого числа лимфоцитов CD4, чем диффузная В-крупноклеточная лимфома (медиана 195 vs 66 клеток/мкл), агрессивнее прочих гистологических вариантов НХЛ. Для внесения ясности в этот вопрос потребуются новые исследования. Результаты представленного исследования указывают на то, что не получавшие кАРТ на момент выявления НХЛ пациенты имеют больше шансов на благоприятный исход заболевания, однако необходимо подчеркнуть, что наряду с этим существуют надежные документальные свидетельства в пользу благотворного влияния кАРТ на частоту возникновения и смертность от НХЛ и прочих СПИД-ассоциированных состояний.1-3 Одним из патогенетических звеньев развития лимфомы у ВИЧ-инфицированных пациентов является длительная стимуляция В-лимфоцитов со стороны ВИЧ и других вирусов, таких как вирус Эпштейна—Барр и герпесвируса 8-го типа.32 Представляет интерес обнаруженная нами взаимосвязь между повышенной смертностью пациентов с НХЛ и наличием в их анамнезе саркомы Капоши, но не других СПИД-ассоциированных заболеваний. Однако после внесения поправок на фактор риска заражения ВИЧ и другие причины эта взаимосвязь утратила статистическую достоверность. Для подтверждения либо опровержения этого наблюдения требуются дополнительные исследования. Âûâîäû В эру кАРТ 2/3 пациентов с ВИЧ-ассоциированной системной НХЛ живут более 1 года с момента постановки диагноза. Выживаемость пациентов с первичной лимфомой головного мозга ниже. Основным фактором ри- Ãðóïïà COHERE ска смерти при ВИЧ-ассоциированной НХЛ является выраженный иммунодефицит; получение кАРТ на момент выявления НХЛ, по-видимому, ухудшает прогноз заболевания. Áëàãîäàðíîñòè Исследовательская группа COHERE (Collaboration of Observational HIV Epidemiological Research Europe, COHERE): Разработчики исследования исходов лимфомы: Julia Bohlius (руководитель проекта), Kurt Schmidlin (статистик), Dominique Costagliola (French Hospital Database on HIV, FHDH), Gerd Fatkenheuer (Cologne-Bonn), Margaret May (статистик), Ana Maria Caro Murillo (CoRIS), Amanda Mocroft (EuroSIDA), Fabrice Bonnet (AQUITAINE), Gary Clifford (International Agency for Research on Cancer), Giota Touloumi (AMACS), Jose M. Miro (PISCIS), Genevieve Chene (руководитель регионального координационного центра в г. Бордо, Франция), Jens Lundgren (руководитель регионального координационного центра в г. Копенгаген, Дания), Matthias Egger (руководитель проекта). Все разработчики исследования участвовали в обсуждении его дизайна, выборе методов статистического анализа, интерпретации результатов, а также в подготовке и правке окончательного варианта статьи. Помимо этого Kurt Schmidlin, Julia Bohlius и Matthias Egger несли ответственность за все этапы анализа; Matthias Egger выступал гарантом достоверности результатов анализа и имел полный доступ ко всем материалам исследования. Представители когортных исследований исходов лимфомы, выполнявшихся в рамках проекта: Andrea Antinori (ICONA), Fabrice Bonnet (AQUITAINE), Francois Boue (FHDH), Norbert Brockmeyer (KOMPNET), Jordi Casabona (PISCIS), Armando Lopez-Guillermo (PISCIS), Josep-Maria Ribera (PISCIS), Dominique Costagliola (FHDH), Fernando Dronda (CoRIS), Niels Obel (Danish HIV Cohort), Gerd Fatkenheuer (Cologne-Bonn), Martin Fisher (CHIC), Silvia Franceschi (SHCS), Diana Gibb (CHIPS), Vincent Le Moing (COPILOTE), Amanda Mocroft (EUROSIDA), David Nadal (SHCS), Giota Touloumi (AMACS), Maria Prins (CASCADE), Francеois Raffi (COPILOTE), Bernardino Roca (VACH), Annelies Verbon (ATHENA), Timo Wolf (Frankfurt HIV-Cohort), Claudia Fortuny (HIV-MIP). Методисты и штатные сотрудники программы исследования исходов лимфомы: Julia Bohlius, Rana Chakraborty, Gary Clifford, Matthias Egger, Silvia Franceschi, Margaret May, Christoph Minder, Jonathan Sterne, Marcel Zwahlen. Персонал региональных координационных центров: Michelle Ellefson, Jesper Kjaer (CHIP, г. Копенгаген, Дания), Fideline Collin, Celine Colin (ISPED, г. Бордо, Франция). Руководящий комитет группы COHERE: Исполнительный комитет: Ian Weller (заведующий кафедрой, University College London), Dominique Ïðîãíîç ÂÈ×-àññîöèèðîâàííîé íåõîäæêèíñêîé ëèìôîìû 311 Costagliola (заместитель председателя, FHDH), Bruno Ledergerber (заместитель председателя, SHCS), Jens Lundgren (руководитель, Copenhagen Regional Coordinating Center), Genevieve Chene (руководитель, Bordeaux Regional Co-ordinating Center). Представители когортных исследований: Giota Touloumi (AMACS), Josiane Warszawski (ANRS CO1 EPF), Laurence Meyer (ANRS CO2 SEROCO), Francois Dabis (ANRS CO3 AQUI-TAINE), Murielle Mary Krause (ANRS CO4 FHDH), Cecile Goujard (ANRS CO6 PRIMO), Catherine Leport (ANRS CO8 COPILOTE), Frank de Wolf (ATHENA), Peter Reiss (ATHENA), Kholoud Porter (CASCADE), Maria Dorrucci (CASCADE), Caroline Sabin [UK CHIC], Diana Gibb (CHIPS), Julia Del Amo (CORIS), Niels Obel (Danish HIV Cohort), Claire Thorne (ECS), Amanda Mocroft (EuroSIDA), Ole Kirk (EuroSIDA), Schlomo Staszewski (Frankfurt), Santiago Perez-Hoyos (GEMES-Haemo), Jesus Almeda (HIV-MIP), Andrea Antinori (ICC), Antonella d’Arminio Monforte (ICONA, IMIT), Maurizio de Martino (ITLR), Norbert Brockmeyer (KOMPNET), Gerd Fatkenheuer (Cologne-Bonn), Jose Ramos (Madrid Cohort), Manuel Battegay (MoCHIV, Swiss HIV Cohort Study), Cristina Mussini (Modena Cohort), Pat Tookey (NSHPC), Jordi Casabona (PISCIS), Jose M Miro (PISCIS), Antonella Castagna (San Raffaele), Stephane deWit (St. Pierre Cohort), Carlo Torti (Italian Master Cohort), Ramon Teira (VACH), Myriam Garrido (VACH); Европейская группа исследователей в области лечения СПИДа: Nikos Dedes. Руководители проекта: Caroline Sabin, Andrew Phillips, Hansjakob Furrer, Ole Kirk, Matthias Egger, Francois Dabis, Marie-Louise Newell, Jonathan Sterne, Amalio Telenti. Руководители отделов обработки данных группы COHERE: Nikos Pantazis (AMACS), Jerome Lechenadec (ANRS CO1/CO10 EPF), Faroudy Boufassa, Laurent Tran (ANRS CO2 SEROCO, ANRS CO6 PRIMO), Eric Balestre (ANRS CO3 AQUI-TAINE), Emilie Lanoy (ANRS CO4 FHDH), Francoise Couturier (ANRS CO8 COPILOTE), Theo Rispens, Luuk A.J. Gras (ATHENA), Krishnan Bhaskaran (CASCADE), Caroline Sabin, Teresa Hill (UK CHIC), Ali Judd, Trinh Duong (CHIPS), Paz Sobrino (CoRIS), Niels Obel (Danish HIV Cohort), Claire Thorne (ECS), Jesper Kjaer (EuroSIDA), Beverley Jennings (Frankfurt), Santiago Perez-Hoyos (GEMES Haemo), Jesus Almeda (HIV-MIP), Sandro Bonfigli (ICC), Alessandro Cozzi-Lepri (ICONA), Stefano Corvasce, Fulvio Adorni, Anna Lisa Ridolfo (IMIT), Giuseppe Paraninfo (Italian Master Cohort), Jose T. Ramos (Madrid Cohort), Olivia Keiser (MoCHIV), Vanni Borghi (Modena Cohort), Janet Masters (NSHPC), Berta Ortiga (PISCIS), Salpietro Stefania (San Raffaele), Martin Rickenbach (Swiss HIV Cohort Study), Benedicte Poll (St. Pierre Cohort), Myriam Garrido (VACH). Финансирование. Проект исследования исходов лимфомы в лице Matthias Egger был финансирован фондом Swiss Bridge Award. Исследовательская группа COHERE финансировалась за счет грантов, предоставленных French Agence Nationale de Recherches sur le Sida et les Hepatites Virales (ANRS), Dutch HIV Monitoring Foundation и Danish Augustinus Foundation. Частично исследование было финансировано Spanish Network for AIDS Research (RIS; ISCIII-RETIC RD06/006). Спонсоры исследования не участвовали в разработке дизайна исследования, сборе, анализе и интерпретации данных, написании отчета об исследовании и принятии решения о публикации данной статьи. Ни один из разработчиков исследования не был связан с этими лицами и организациями никакими личными либо финансовыми отношениями, которые могли отрицательно влиять на результаты исследования, хотя в прошлом большинство разработчиков получали денежные средства от различных фармацевтических компаний в виде финансирования исследований, оплаты транспортных расходов, лекций либо консультативных услуг. Ëèòåðàòóðà 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. Egger M, Hirschel B, Francioli P, Sudre P, Wirz M, Flepp M, et al. Impact of new antiretroviral combination therapies in HIV infected patients in Switzerland: prospective multicentre study. Swiss HIV Cohort Study. BMJ 1997; 315:1194–1199. Palella FJ Jr, Delaney KM, Moorman AC, Loveless MO, Fuhrer J, Satten GA, et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators. N Engl J Med 1998; 338:853–860. D’Arminio MA, Sabin CA, Phillips A, Sterne J, May M, Justice A, et al. The changing incidence of AIDS events in patients receiving highly active antiretroviral therapy. Arch Intern Med 2005; 165:416–423. Ledergerber B, Telenti A, Egger M. Risk of HIV related Kaposi’s sarcoma and non-Hodgkin’s lymphoma with potent antiretroviral therapy: prospective cohort study Swiss HIV Cohort Study. BMJ 1999; 319:23–24. International Collaboration on HIV and Cancer. Highly active antiretroviral therapy and incidence of cancer in human immunodeficiency virus-infected adults. J Natl Cancer Inst 2000; 92:1823–1830. Engels EA, Biggar RJ, Hall HI, Cross H, Crutchfield A, Finch JL, et al. Cancer risk in people infected with human immunodeficiency virus in the United States. Int J Cancer 2008; 123:187–194. Bonnet F, Lewden C, May T, Heripret L, Jougla E, Bevilacqua S, et al. Malignancy-related causes of death in human immunodeficiency virus-infected patients in the era of highly active antiretroviral therapy. Cancer 2004; 101:317–324. Lewden C, Salmon D, Morlat P, Bevilacqua S, Jougla E, Bonnet F, et al. Causes of death among human immunodeficiency virus (HIV)infected adults in the era of potent antiretroviral therapy: emerging role of hepatitis and cancers, persistent role of AIDS. Int J Epidemiol 2005; 34:121–130. Biggar RJ, Engels EA, Ly S, Kahn A, Schymura MJ, Sackoff J, et al. Survival after cancer diagnosis in persons with AIDS. J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 39:293–299. Bower M, Gazzard B, Mandalia S, Newsom-Davis T, Thirlwell C, DhillonT, et al. A prognostic index for systemic AIDS-related nonHodgkin lymphoma treated in the era of highly active antiretroviral therapy. Ann Intern Med 2005; 143:265–273. Diamond C, Taylor TH, Im T, Anton-Culver H. Presentation and outcomes of systemic non-Hodgkin’s lymphoma: a comparison between patients with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) treated with highly active antiretroviral therapy and patients without AIDS. Leuk Lymphoma 2006; 47:1822–1829. The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1993; 329:987–994. Lim ST, Karim R, Tulpule A, Nathwani BN, Levine AM. Prognostic factors in HIV-related diffuse large-cell lymphoma: before versus after highly active antiretroviral therapy. J Clin Oncol 2005; 23:8477– 8482. Mounier N, Spina M, Gabarre J, Raphael M, Rizzardini G, Golfier JB, et al. AIDS-related non-Hodgkin lymphoma: final analysis of 485 patients treated with risk-adapted intensive chemotherapy. Blood 2006; 107:3832–3840. 312 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 Ãðóïïà COHERE 15. Robotin MC, Law MG, Milliken S, Goldstein D, Garsia RJ, Dolan 24. Hoffmann C, Wolf E, Fatkenheuer G, Buhk T, Stoehr A, Plettenberg GM, et al. Clinical features and predictors of survival of AIDS-related non-Hodgkin’s lymphoma in a population-based case series in Sydney, Australia. HIV Med 2004; 5:377–384. Collaboration of Observational HIV Epidemiological Research Europe (COHERE) Study Group. Response to combination antiretroviral therapy: variation by age. AIDS 2008; 22: 1463–1473. Kjaer J, Ledergerber B. HIV cohort collaborations: proposal for harmonization of data exchange. Antivir Ther 2004; 9:631–633. Ledergerber B, Egger M, Opravil M, Telenti A, Hirschel B, Battegay M, et al. Clinical progression and virological failure on highly active antiretroviral therapy in HIV-1 patients: a prospective cohort study. Swiss HIV Cohort Study. Lancet 1999; 353:863–868. 1993 revised classification system for HIV infection and expanded surveillance case definition for AIDS among adolescents and adults. MMWR Recomm Rep 1992; 41(RR-17): 1–19. Miralles P, Berenguer J, Ribera JM, Rubio R, Mahillo B, Tellez MJ, et al. Prognosis of AIDS-related systemic non-Hodgkin lymphoma treated with chemotherapy and highly active antiretroviral therapy depends exclusively on tumor-related factors. J Acquir Immune Defic Syndr 2007; 44:167–173. Simcock M, Blasko M, Karrer U, Bertisch B, Pless M, Blumer L, et al. Treatment and prognosis of AIDS-related lymphoma in the era of highly active antiretroviral therapy: findings from the Swiss HIV Cohort Study. Antivir Ther 2007; 12:931–939. Hoffmann C, Tiemann M, Schrader C, Janssen D, Wolf E, Vierbuchen M, et al. AIDS-related B-cell lymphoma (ARL): correlation of prognosis with differentiation profiles assessed by immunophenotyping. Blood 2005; 106:1762–1769. Wyen C, Fatkenheuer G, Oette M, Pletternberg A, Rockstroh J, van Lunzen J, et al. Treatment of AIDS-related Lymphoma: Rituximab May Be Beneficial Even in severely Immunosuppressed Patients. In: 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; 2008. A, et al. Response to highly active antiretroviral therapy strongly predicts outcome in patients with AIDS-related lymphoma. AIDS 2003; 17:1521–1529. Antinori A, Cingolani A, Alba L, Ammassari A, Serraino D, Ciancio BC, et al. Better response to chemotherapy and prolonged survival in AIDS-related lymphomas responding to highly active antiretroviral therapy. AIDS 2001; 15:1483–1491. Boue F, Gabarre J, Gisselbrecht C, Reynes J, Cheret A, Bonnet F, et al. Phase II trial of CHOP plus rituximab in patients with HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2006; 24:4123–4128. Besson C, Goubar A, Gabarre J, Rozenbaum W, Pialoux G, Chatelet FP, et al. Changes in AIDS-related lymphoma since the eraof highly active antiretroviral therapy. Blood 2001; 98:2339–2344. Bower M, Powles T, Nelson M, Mandalia S, Gazzard B, Stebbing J. Highly active antiretroviral therapy and human immunodeficiency virus-associated primary cerebral lymphoma. J Natl Cancer Inst 2006; 98:1088–1091. Kiewe P, Fischer L, Martus P, Thiel E, Korfel A. Primary central nervous system lymphoma: monocenter, long-term, intent-to-treat analysis. Cancer 2008; 112:1812–1820. Stebbing J, Mandalia S, Palmieri C, Nelson M, Gazzard B, Bower M. Burkitt’s lymphoma and previous AIDS-defining illnesses are not prognostic factors in AIDS-related non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23:8538–8540. Straus DJ, Huang J, Testa MA, Levine AM, Kaplan LD. Prognostic factors in the treatment of human immunodeficiency virus-associated non-Hodgkin’s lymphoma: analysis of AIDS Clinical Trials Group protocol 142 — low-dose versus standard-dose m-BACOD plus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. National Institute of Allergy and Infectious Diseases. J Clin Oncol 1998; 16:3601–3606. Lim ST, Levine AM. Recent advances in acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-related lymphoma. CA Cancer J Clin 2005; 55:229–241. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. ÂÈ×-èíôåêöèÿ è ðèñê ðàçâèòèÿ çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé ñ óñòàíîâëåííîé èíôåêöèîííîé ýòèîëîãèåé è áåç òàêîâîé Michael J. Silverberga, Chun Chaob, Wendy A. Leydena, Lanfang Xub, Beth Tangb, Michael A. Horberga, Daniel Kleinc, Charles P. Quesenberry Jra, William J. Townerd, Donald I. Abramse Цель. Оценить риск развития злокачественных новообразований (ЗН) с установленной инфекционной этиологией и без таковой у ВИЧ-инфицированных. Дизайн. Ретроспективное когортное исследование. Методы. У взрослых ВИЧ-положительных и ВИЧ-отрицательных пациентов медицинской сети Kaiser Permanente за период с 1996 по 2007 г. проанализирована заболеваемость индикаторными и не индикаторными для СПИДа ЗН инфекционной природы (плоскоклеточный рак анального канала, рак влагалища или вульвы, лимфогранулематоз, рак полового члена, печени, новообразования, вызванные вирусом папилломы человека в ротовой полости и глотке, рак желудка) и неинфекционной природы (все остальные ЗН, не индикаторные для СПИДа). Результаты. Проанализированы данные 20 277 ВИЧ-положительных и 202 313 ВИЧотрицательных лиц. Среди ВИЧ-инфицированных было отмечено 552 случая ЗН, индикаторных для СПИДа (ЗНС), 221 случай неиндикаторных ЗН инфекционной природы (ЗННСи) и 388 случаев неиндикаторных ЗН неинфекционной природы (ЗННСн). У не инфицированных ВИЧ отмечено 179 ЗНС, 284 ЗННСи и 3418 ЗННСн. Установлено, что ЗНС встречались у ВИЧ-положительных в 37,7 раза чаще, чем у ВИЧ-отрицательных (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 31,7–44,8), причем частота со временем уменьшалась (p < 0,001). Для ЗННСи это соотношение составляло 9,2 (95% ДИ 7,7–11,1), со временем частота также уменьшалась (p < 0,001). Большой вклад в заболеваемость внесли плоскоклеточный рак анального канала и лимфогранулематоз. Для ЗННСн соотношение составляло 1,3 (95% ДИ 1,2–1,4), со временем частота не изменялась (p = 0,44). Среди этих видов ЗН у ВИЧ-инфицированных чаще встречались другие виды рака анального канала, рак кожи, головы, шеи, легкого, а рак простаты — реже. Среди всех ЗННСн частота изменялась со временем лишь у рака легкого (p = 0,007). Выводы. ВИЧ-инфицированные составляют группу риска развития ЗН инфекционной природы, хотя этот риск и уменьшился с распространением антиретровирусной терапии. Часто- Division of Research, Kaiser Permanente Northern California, Oakland, b Department of Research & Evaluation, Kaiser Permanente Southern California, Pasadena, c Kaiser Permanente Northern California, Hayward Medical Center, Hayward, d Kaiser Permanente Southern California, Los Angeles Medical Center, Los Angeles, e Hematology-Oncology Division, San Francisco, General Hospital and University of California San Francisco, San Francisco, California, USA. Àâòîð, îòâåòñòâåííûé çà ïåðåïèñêó: M.J. Silverberg, Division of Research, Kaiser Permanente Northern California, 2000 Broadway, Oakland, CA 94612, USA. Tel: +1 510 891 3801; fax: +1 510 891 3508; e-mail: [email protected] Ïîëó÷åíî 2 àïðåëÿ 2009 ã.; ïîëó÷åíî ñ ïîïðàâêàìè 23 èþëÿ 2009 ã.; ïðèíÿòî â ïå÷àòü 5 àâãóñòà 2009 ã. DOI:10.1097/QAD.0b013e3283319184 © 2009 Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins Ñîêðàùåíèÿ: 95% ÄÈ — 95%-é äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë; ÀÐÒ — àíòèðåòðîâèðóñíàÿ òåðàïèÿ; ÂÏ× — âèðóñ ïàïèëëîìû ÷åëîâåêà; ÇÍ — çëîêà÷åñòâåííûå íîâîîáðàçîâàíèÿ; ÇÍÍÑ — çëîêà÷åñòâåííûå íîâîîáðàçîâàíèÿ, íå èíäèêàòîðíûå äëÿ ÑÏÈÄà; ÇÍÑ — çëîêà÷åñòâåííûå íîâîîáðàçîâàíèÿ, èíäèêàòîðíûå äëÿ ÑÏÈÄà; ÇÍÍÑè — ÇÍÍÑ èíôåêöèîííîé ïðèðîäû; 313 ÇÍÍÑí — ÇÍÍÑ íåèíôåêöèîííîé ïðèðîäû; ÎÇ — îòíîøåíèå çàáîëåâàåìîñòè. a 314 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 M. Silverberg et al. та развития ЗН, не имеющих установленной инфекционной природы, у ВИЧ-положительных была лишь немногим больше, чем у ВИЧ-отрицательных. © 2009 Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins AIDS 2009, 23:2337–2345 Êëþ÷åâûå ñëîâà: ÂÈ×, çàáîëåâàåìîñòü, çëîêà÷åñòâåííûå íîâîîáðàçîâàíèÿ, êîãîðòà, êîèíôåêöèÿ. Ââåäåíèå С началом использования эффективной комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ) у ВИЧинфицированных лиц в развитых странах отмечался резкий спад заболеваемости оппортунистическими инфекциями и злокачественными новообразованиями, индикаторными для СПИДа (ЗНС), а также рост частоты соматических хронических заболеваний. С распространением АРТ не индикаторные для СПИДа ЗН (ЗННС) стали более распространены, чем связанные.1-3 Однако и ЗНС, и многие ЗННС все еще представляют большую угрозу для ВИЧ-инфицированных, чем для общей популяции.2,4 Среди ЗННС, существенно чаще встречающихся у ВИЧ-инфицированных, — лимфогранулематоз, рак кожи, легкого, плоскоклеточный рак анального канала, рак ротовой полости и глотки, в то время как другие виды ЗН, включая рак простаты и молочной железы, встречаются реже.5 Одна из причин повышенного риска некоторых ЗН у ВИЧ-инфицированных — большая распространенность у них таких общих факторов риска, как курение,6-8 потребление алкоголя,7,9 коинфекции онкогенными вирусами, включая вирус папилломы человека (ВПЧ), гепатиты В и С.10-13 В то же время ВИЧ-инфекция и сопутствующий иммунодефицит также могут способствовать повышенному риску заболевания. При иммунодефиците может нарушаться цитотоксический эффект в отношении злокачественных клеток,14 а также способность иммунной системы подавлять онкогенные вирусы, что может привести к увеличению риска онкологических заболеваний.12,15 Предшествовавшие исследования были ограничены малым размером выборки, изучением исключительно случаев СПИДа, отсутствием ВИЧ-отрицательного контроля. В настоящем исследовании проводится сравнение заболеваемости ЗН у большого количества ВИЧ-положительных и ВИЧ-отрицательных пациентов в сети медицинских учреждений Kaiser Permanente. В данных условиях обеспечены уникальные возможности, поскольку все участники получали всеобъемлющую медицинскую помощь, вследствие чего уменьшены различия результатов, связанные с разным доступом участников к медицинским услугам. Помимо этого полные регистры заболеваемости ВИЧ-инфекцией и ЗН, которые ведутся в сети Kaiser Permanente, позволяют делать точные выводы. Отличительная особенность настоящей работы заключается в раздельном изучении эпидемиологии ЗН с установленной инфекционной этиологией и без таковой. Мы предположили, что у ВИЧ-положительных лиц заболеваемость ЗННС инфекционной природы (ЗННСи) выше, чем у ВИЧ-отрицательных, а также что риск ЗННСи может уменьшиться с распространением АРТ и соответствующим улучшением иммунитета у ВИЧ-инфицированных лиц. Ìåòîäû Äèçàéí, óñëîâèÿ è ó÷àñòíèêè èññëåäîâàíèÿ В период с 1996 по 2007 г. было проведено ретроспективное когортное исследование взрослых ВИЧположительных и ВИЧ-отрицательных пациентов в сети Kaiser Permanente Северной Калифорнии (KPNC) и Южной Калифорнии (KPSC). Эти сети являются крупными объединениями медицинских учреждений, предоставляющими всеобъемлющую медицинскую помощь более чем 6 млн человек.16 В группе ВИЧ-инфицированных пациентов были лица в возрасте 18 лет и старше, начавшие наблюдаться в 1996 г. и позже в KPNC и в 2000 г. или позже в KPSC, что соответствует первым годам широкого обеспечения АРТ. Началом наблюдения (индексной датой) ВИЧинфицированных пациентов считали наиболее раннюю дату после 1 января 1996 г. (1 января 2000 г. для KPSC), на которую возраст пациента составлял не менее 18 лет и была установлена ВИЧ-инфекция. ВИЧотрицательный контроль отбирали из лиц в возрасте 18 лет и старше, наблюдавшихся в Kaiser Permanente во время начала исследования ВИЧ-инфицированных пациентов. ВИЧ-отрицательные лица могли быть включены в исследование в любой год наблюдения, однако при выборе какого-либо человека в качестве контрольного он исключался из списков других годов. ВИЧотрицательные пациенты также исключались, если они входили впоследствии в ВИЧ-регистры до 2007 г. включительно. Число отобранных ВИЧ-отрицательных пациентов было в 10 раз больше ВИЧ-положительных, выдерживалось соответствие по году включения в исследование, возрасту на 31 декабря года включения (в пределах 5-летних возрастных групп), а также по лечебному учреждению. Началом наблюдения ВИЧотрицательных участников считалась самая ранняя после 1 января года включения в испытание дата, на которую участнику исполнялось 18 лет. Èñòî÷íèêè èíôîðìàöèè В KPNC-регистре ВИЧ-инфекции содержатся сведения по всем известным случаям ВИЧ-инфекции с начала 1980-х годов, а в KPSC-регистре — с 2000 г. Подтверждение проводилось при изучении медицинских карт и ÂÈ×-èíôåêöèÿ è ðèñê ðàçâèòèÿ çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé 315 сопоставлении данных со списками пациентов клиник, специализирующихся на лечении ВИЧ-инфекции. В регистре содержались следующие сведения: пол, расовая и этническая принадлежность, путь инфицирования (гомосексуальные контакты, потребление инъекционных наркотиков, гетеросексуальные контакты, другое), даты постановки диагноза ВИЧ-инфекции и СПИДа, дата смерти. Мы идентифицировали все случаи ЗН путем сопоставления данных с соответствующими регистрами KPNC и KPSC. Онкологические регистры Kaiser Permanente являются частью регистров программы SEER (изучение течения, распространенности и исходов ЗН). По закону все медицинские учреждения обязаны сообщать о всех случаях ЗН в Калифорнийский регистр злокачественных новообразований через 10 региональных регистров, отслеживающих заболеваемость во всем штате. Все регистры следуют рекомендациям SEER по верификации и кодированию случаев ЗН. Согласно требованиям SEER, проводится категоризация по данным гистопатологического исследования, инвазивности, размеру опухоли, распространению процесса, вовлечению в процесс лимфоузлов. Îöåíèâàåìûå èñõîäû Основными оцениваемыми показателями были случаи ЗНС и ЗННС, диагностированные на дату индексирования либо после нее. Лица, имевшие подозрение на ЗН в течение 2 лет до начала исследования, исключались. Случаи ЗННСи далее были классифицированы в категории по возбудителю:17-19 рак влагалища, вульвы, полового члена, плоскоклеточный рак анального канала, некоторые виды плоскоклеточного рака ротовой полости и глотки, связанные с ВПЧ (по Chaturvedi et al.);19 рак печени, связанный с гепатитами В и С, рак желудка, связанный с Helicobacter pylori, и лимфогранулематоз, вызываемый вирусом Эпштейна—Барр. Все остальные ЗННС считались имеющими неинфекционную природу (ЗННСн). Лица с множественными новообразованиями включались в каждую подходящую категорию. Ñòàòèñòè÷åñêèå ìåòîäû Наблюдение пациентов проводилось, начиная с включения в исследование и заканчивая диагнозом ЗН, прекращением членства в Kaiser Permanente, смертью или наступлением 31 декабря 2007 г. В первую очередь была рассчитана заболеваемость ЗН на 100 000 человеко-лет. Затем с помощью регрессии Пуассона были получены отношения заболеваемости (ОЗ) для ВИЧ-положительных и ВИЧ-отрицательных в зависимости от возраста, пола, расовой или этнической принадлежности, календарного года. Используя стандартные методы множественных сопоставлений, были получены скорректированные ОЗ.20 Различий с моделями, не учитывавшими расовое и этническое распределение, выявлено не было (данные не приводятся), поэтому в последующем анализе результатов этот фактор не учитывался. Далее анализировались изменения заболеваемости ЗН со временем у ВИЧ-положительных и ВИЧотрицательных пациентов. В моделях учитывали возраст, пол, календарный период (1996–1999, 2000– 2003, 2004–2007 гг.), а также эффект взаимодействия ВИЧ-статуса с календарным периодом. Также анализи- Òàáëèöà 1. Ó÷àñòíèêè èññëåäîâàíèÿ ÂÈ×+ ÂÈ×– Êîëè÷åñòâî 20 277 202 313 ×åëîâåêî-ëåò 85 309 101 3645 Ñðåäíèé ïåðèîä íàáëþäåíèÿ, 4,2 (3,6) 5,0 (3,6) ãîäû (SD) Êîëè÷åñòâî ïî ãîäàì âêëþ÷åíèÿ, n (%) 1996–1999 6459 (31,9) 64 639 (32,0) 2000–2003 8747 (43,1) 86 937 (43,0) 2004–2007 5071 (25,0) 50 737 (25,1) Ñðåäíèé âîçðàñò íà íà÷àëî 40,9 (9,7) 40,6 (9,9) èñcëåäîâàíèÿ, ãîäû (SD) Ìóæ÷èíû, n (%) 18 342 (90,5) 182 991 (90,5) Ðàñîâûé è ýòíè÷åñêèé ñîñòàâ, n (% îò èçâåñòíûõ) Àçèàòû 726 (3,9) 15 292 (13,4) Àôðîàìåðèêàíöû 3483 (18,9) 13 316 (11,7) Ëàòèíîàìåðèêàíöû 3837 (20,8) 29 935 (26,3) Äðóãèå 140 (0,8) 1497 (1,3) Áåëûå 10 254 (55,6) 53 842 (47,3) ×èñëî ó÷àñòíèêîâ ñ íåèçâåñò1837 (9,1) 88 431 (43,7) íîé ýòíè÷åñêîé ïðèíàäëåæíîñòüþ, (% îò îáùåãî ÷èñëà) Ïóòü èíôèöèðîâàíèÿ ÂÈ×, n (% ñðåäè èçâåñòíûõ) Ãîìîñåêñóàëüíûå êîíòàêòû 11 222 (73,7) — ó ìóæ÷èí Èíúåêöèîííîå èñïîëüçîâà1179 (7,7) — íèå íàðêîòèêîâa Ãåòåðîñåêñóàëüíûå êîíòàêòû 2501 (16,4) — Äðóãèå 330 (2,2) — ×èñëî íåèçâåñòíûõ (% îò îáùå- 5045 (24,9) — ãî ÷èñëà) Ïîëó÷àâøèå ÀÐÒ äî íà÷àëà èñ5534 (27,3) — ñëåäîâàíèÿ, n (%) Äèàãíîç ÑÏÈÄà äî èíäåêñèðî5573 (27,5) âàíèÿ, n (%) Ñðåäíåå ÷èñëî ëèìôîöèòîâ 388,9 (286,8) — CD4 â ãîä èíäåêñèðîâàíèÿ, êëåòêè/ìêë (SD) Ñðåäíÿÿ êîíöåíòðàöèÿ ÐÍÊ 4,8 (5,1) — ÂÈ× â ãîä èíäåêñèðîâàíèÿ, log10 SD — ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå. Âíå çàâèñèìîñòè îò ïðèíàäëåæíîñòè ê ãîìîñåêñóàëüíûì ìóæ÷èíàì. a ровали изменения ОЗ в зависимости от ВИЧ-статуса по периодам: 1996–1999, 2000–2003, 2004–2007 гг. Далее эти изменения оценивали по критерию отношения правдоподобия. Анализ был проведен с помощью пакета программ SAS (версия 9.1; США), с использованием процедуры GENMOD для регрессии Пуассона и процедур MI и MIANALYZE для множественных сопоставлений. Комитеты по этике Kaiser Permanente одобрили данное исследование. Ðåçóëüòàòû Проанализировано 20 277 ВИЧ-положительных лиц в течение 85 309 человеко-лет (в среднем 4,2 года на человека) и 202 313 ВИЧ-отрицательных лиц в течение 1 013 645 человеко-лет (в среднем 5 лет на человека) (табл. 1). Средний возраст на момент начала наблюдения в группе ВИЧ-инфицированных составлял 41 год, преобладали мужчины (90 %), белые (56 %), у лиц с установленным путем заражения ВИЧ чаще всего встречалось инфицирование при гомосексуальных половых контактах (74 %). ВИЧ-отрицательные лица со- AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 M. Silverberg et al. ВИЧ+ Возраст Возраст Возраст Среднее число лимфоцитов CD4, клетки/мкл ВИЧ– Средний возраст, лет 316 Календарный год ВИЧ+ ВИЧ– Ðèñ. 1. Ñðåäíèé âîçðàñò ÂÈ×-ïîëîæèòåëüíûõ è ÂÈ×-îòðèöàòåëüíûõ ïàöèåíòîâ â 1996–2007 ãã. è ñðåäíåå ÷èñëî ëèìôîöèòîâ CD4 ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ. Òàêæå äëÿ êàæäîãî ãîäà ïðèâåäåíî êîëè÷åñòâî ÂÈ×-ïîëîæèòåëüíûõ è ÂÈ×-îòðèöàòåëüíûõ ëèö. Òàáëèöà 2. Çàáîëåâàåìîñòü çëîêà÷åñòâåííûìè íîâîîáðàçîâàíèÿìè èíôåêöèîííîé è íåèíôåêöèîííîé ïðèðîäû â çàâèñèìîñòè îò ÂÈ×-ñòàòóñà ÂÈ×+ ÂÈ×– p ÎÐ (95% ÄÈ)b a n Äîëÿ n Äîëÿa Ëþáîå ÇÍÑ 552 668,7 179 17,7 37,7 (31,7–44,8) < 0,001 Ñàðêîìà Êàïîøè 314 377,3 6 0,6 633,6 (280,3–1432,2) < 0,001 Íåõîäæêèíñêèå ëèìôîìû 255 302,6 167 16,5 18,1 (14,8–22,1) < 0,001 Ðàê øåéêè ìàòêè 2 23,9 6 6,1 2,9 (0,5–16,2) 0,22 Ëþáîå ÇÍÍÑ 600 723,9 3678 369,5 1,9 (1,7–2,0) < 0,001 ÇÍÍÑè 221 262,6 284 28,1 9,2 (7,7–11,1) < 0,001 Ïëîñêîêëåòî÷íûé ðàê àíàëüíîãî 110 130,2 11 1,1 101,6 (54,3–189,9) < 0,001 êàíàëà Ðàê âëàãàëèùà èëè âóëüâû 22 264,9 12 12,1 19,5 (9,2–41,1) < 0,001 Ëèìôîãðàíóëåìàòîç 47 55,4 29 2,9 18,7 (11,6–30,1) < 0,001 Ðàê ïîëîâîãî ÷ëåíà 4 5,2 8 0,9 5,8 (1,7–19,8) 0,006 Ðàê ïå÷åíè 22 25,9 94 9,3 3,3 (2,1–5,4) < 0,001 ÂÏ×-îáóñëîâëåííûé ïëîñêîêëå11 13,0 56 5,5 2,0 (1,1–3,9) 0,034 òî÷íûé ðàê ïîëîñòè ðòàc Ðàê æåëóäêà 5 5,9 74 7,3 0,8 (0,3–2,0) 0,65 ÇÍÍÑí 388 463,5 3418 343,1 1,3 (1,2–1,4) < 0,001 Äðóãèå âèäû ðàêà àíàëüíîãî 32 37,7 10 1,0 35,3 (17,1–73,0) < 0,001 êàíàëà Ðàê êîæè 11 12,9 12 1,2 10,6 (4,6–24,4) < 0,001 Äðóãèå âèäû ðàêà ãîëîâû è øåè 31 36,5 140 13,9 2,7 (1,8–4,1) < 0,001 Ñàðêîìà 8 9,4 45 4,5 2,1 (1,0–4,4) 0,064 Ðàê ëåãêîãî 54 63,6 342 33,9 1,9 (1,4–2,5) < 0,001 Ìåëàíîìà 52 61,4 359 35,6 1,5 (1,1–2,0) 0,006 Ðàê ÿè÷êà 9 11,8 62 6,8 1,7 (0,8–3,4) 0,162 Ðàê ïî÷êè 16 18,8 126 12,5 1,5 (0,9–2,5) 0,152 Ãåìîáëàñòîçûd 17 20,0 141 14,0 1,4 (0,8–2,3) 0,192 Êîëîðåêòàëüíûé ðàê 41 48,3 410 40,7 1,2 (0,9–1,6) 0,29 Ðàê ìîëî÷íîé æåëåçû 15 17,7 201 19,9 0,9 (0,5–1,6) 0,73 ÇÍ ÖÍÑ 4 4,7 53 5,2 0,9 (0,3–2,4) 0,80 Ðàê ïðîñòàòû 74 97,0 1195 131,9 0,7 (0,5–0,9) 0,002 ÎÐ — îòíîñèòåëüíûé ðèñê. Íà 100 000 ÷åëîâåêî-ëåò. b ÎÇ, ïîëó÷åííûå â ìîäåëÿõ ðåãðåññèè Ïóàññîíà ñ ó÷åòîì ÂÈ×-ñòàòóñà, âîçðàñòà, ïîëà, êàëåíäàðíîãî ïåðèîäà, à òàêæå ðàñîâîé è ýòíè÷åñêîé ïðèíàäëåæíîñòè. c Ïî îïðåäåëåíèþ Chaturvedi et al.19 d Ìíîæåñòâåííàÿ ìèåëîìà è ëåéêîçû. a ответствовали ВИЧ-положительным по возрасту, полу, году индексирования. В группе ВИЧ-отрицательных наблюдалось меньшее количество европейцев и афроамериканцев, однако большее количество азиатов и латиноамериканцев (сравнение проводилось для лиц с известной расовой и этнической принадлежностью). На рис. 1 отображено увеличение среднего возраста ВИЧположительных и ВИЧ-отрицательных лиц во время наблюдения. Среднее число лимфоцитов CD4 также увеличилось с 312 клеток/мкл в 1996 г. до 524 клеток/ мкл в 2007 г. Среди ВИЧ-инфицированных было отмечено 552 случая ЗНС, 221 ЗННСи и 388 ЗННСн (табл. 2). Таким образом, если учесть все ЗНС вирусной этиологии17,18 и ЗННСи, 67 % ЗН у ВИЧ-инфицированных лиц имели инфекционную природу. Наоборот, среди ВИЧотрицательных лиц у 179 возникли ЗНС, у 284 — ЗННСи и у 3418 — ЗННСн, т. е. инфекционную природу имели лишь 12 % ЗН. Скорректированное ОЗ ВИЧ-положительных в сравнении с ВИЧ-отрицательными составило 37,7 (p < 0,001) для ЗНС, 9,2 (p < 0,001) для ЗННСи и 1,3 (p < 0,001) для ЗННСн (см. табл. 2). У ВИЧ-инфицированных была существенно более высокая заболеваемость ЗННСи, включая плоскоклеточный рак анального канала (ОЗ 101,6; p < 0,001), рак влагалища и вульвы (ОЗ 19,5; p < 0,001), лимфогранулематоз (ОЗ 19,4; p < 0,001), рак полового члена (ОЗ 5,8; p = 0,006), печени (ОЗ 2,7; p < 0,001), а также ВПЧ-обусловленный плоскоклеточный рак ротовой полости (ОЗ 2,0; p = 0,034). Рак желудка был единственным ЗННСи, частота которого у ВИЧ-инфицированных не была повышена. У ВИЧположительных чаще встречались следующие ЗННСн: другие виды рака анального канала (ОЗ 35,3; p < 0,001), рак кожи (ОЗ 10,6; p < 0,001), другие опухоли головы или шеи (ОЗ 2,7; p < 0,001), рак легкого (ОЗ 1,9; p < 0,001) и меланома (ОЗ 1,5; p = 0,006); при этом реже наблюдался рак простаты (ОЗ 0,7; p = 0,002). Частота других ЗННСн у ВИЧ-инфицированных не была повышена. Как показано на рис. 2, ежегодно отмечалось 8%-е снижение заболеваемости (p < 0,001) ЗННСи у ВИЧ-положительных и 6%-е увеличение заболеваемости ЗННСи (p = 0,007) у ВИЧ-отрицательных лиц (p < 0,001 по разнице ВИЧ-статуса). Эти данные сходны с таковыми по ЗНС, заболеваемость которыми снижалась ежегодно на 12 % (p < 0,001) у ВИЧ-положительных и увеличивалась на 5 % (p = 0,091) у ВИЧ-отрицательных (p < 0,001 по разнице ВИЧ-статусов; данные не приводятся). На рис. 2 также приведены результаты по двум ЗННСи: плоскоклеточный рак анального канала и лимфогранулематоз. Заболеваемость плоскоклеточным раком анального канала снижалась ежегодно на 9 % (p < 0,002) у ВИЧ-положительных и на 4 % (p = 0,68) у ВИЧ-отрицательных лиц (p < 0,57 по разнице ВИЧ-статуса). Риск развития лимфогранулематоза у ВИЧ-положительных с течением времени не менялся (p = 0,50), а у ВИЧ-отрицательных увеличился на 17 % (p = 0,035, по разнице ВИЧ-статуса p = 0,032). Заболеваемость другими ЗННСи с течением времени не менялась как у ВИЧ-положительных, так и у ВИЧ-отрицательных (данные не приводятся). Следу- Заболеваемость на 100 000 человеко-лет ÂÈ×-èíôåêöèÿ è ðèñê ðàçâèòèÿ çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé 317 ВИЧ+ ВИЧ– Скорректированное изменение заболеваемости, % ЗН Инфекционной природы Плоскоклеточный рак анального канала Лимфогранулематоз Неинфекционной природы ВИЧ+ ВИЧ– % р % –8 –9 < 0,001 6 0,07 0,002 –4 0,68 < 0,001 0,57 –3 3 0,50 0,15 0,032 0,44 17 1 р 0,035 0,066 p (ВИЧ+ vs ВИЧ–) Ðèñ. 2. Çàáîëåâàåìîñòü ÇÍÍÑ èíôåêöèîííîé è íåèíôåêöèîííîé ïðèðîäû â 1996–1999, 2000–2003 è 2004–2007 ãã. Òàêæå ïðèâåäåíû äàííûå ïî îòäåëüíûì ÇÍ, èìåþùèì ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìûå èçìåíåíèÿ ðàñïðîñòðàíåííîñòè ó ÂÈ×èíôèöèðîâàííûõ èëè ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìûå ðàçëè÷èÿ ðàñïðîñòðàíåííîñòè ìåæäó ÂÈ×-ïîëîæèòåëüíûìè è ÂÈ×îòðèöàòåëüíûìè. Âåëè÷èíû ïðåäñòàâëåíû áåç ïîïðàâîê. Ãîäîâûå èçìåíåíèÿ çàáîëåâàåìîñòè, ïîëó÷åííûå â ìîäåëÿõ ðåãðåññèè Ïóàññîíà, ó÷èòûâàëè ÂÈ×-ñòàòóñ, âîçðàñò, ïîë, êàëåíäàðíûé ïåðèîä (ïîñëåäîâàòåëüíî), à òàêæå ðàñïðåäåëåíèå ÂÈ×-ñòàòóñà ïî êàëåíäàðíûì ïåðèîäàì. Ïîêàçàòåëè p ïðåäñòàâëåíû äëÿ ãîäîâûõ èçìåíåíèé çàáîëåâàåìîñòè â ïðåäåëàõ ãðóïï è äëÿ õàðàêòåðèñòèêè ãîäè÷íûõ èçìåíåíèé çàáîëåâàåìîñòè ó ÂÈ×-ïîëîæèòåëüíûõ â ñðàâíåíèè ñ ÂÈ×— ÇÍ èíôåêöèîííîé ïðèðîäû; îòðèöàòåëüíûìè. — ïëîñêîêëåòî÷íûé ðàê àíàëüíîãî êàíàëà; — — ÇÍ íåèíôåêöèîííîé ïðèðîäû. ëèìôîãðàíóëåìàòîç; ет заметить, что по заболеваемости раком влагалища и вульвы отмечались сомнительные годовые изменения у ВИЧ-положительных и ВИЧ-отрицательных лиц (–6 vs +17 %; p = 0,087). Заболеваемость ЗННСи значительно увеличивалась со временем как у ВИЧ-положительных, так и у ВИЧотрицательных (см. рис. 2), что объясняется увеличением возраста выборки (см. рис. 1). В скорректированных моделях заболеваемость ЗННСн со временем менялась несущественно: ежегодный прирост составлял 3 % (p = 0,15) у ВИЧ-положительных и 1 % (p = 0,066) у ВИЧ-отрицательных (p = 0,44 по разнице ВИЧ-статуса; см. рис. 2). Тенденции изменения заболеваемости ЗННСн были сходны у ВИЧ-положительных и ВИЧ-отрицательных, ни один вид ЗН не встречался чаще (данные не приводятся). Следует заметить, что по заболеваемости колоректальным раком отмечались сомнительные годовые изменения у ВИЧ-положительных и ВИЧ-отрицательных (+9 vs –1 %; p = 0,12). Также было проанализировано изменение влияния ВИЧ-статуса на риск развития ЗН во времени (табл. 3). ОЗ у ВИЧ-положительных vs ВИЧ-отрицательных уменьшилось для ЗНС с 89,9 в 1996–1999 гг. до 22,5 в 318 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 M. Silverberg et al. Òàáëèöà 3. Ñêîððåêòèðîâàííîå îòíîøåíèå çàáîëåâàåìîñòèa ó ÂÈ×-ïîëîæèòåëüíûõ è ÂÈ×-îòðèöàòåëüíûõ ëèö ñ ðàñïðåäåëåíèåì ïî êàëåíäàðíûì ïåðèîäàì ÎÇ (95% ÄÈ) äëÿ HIV+ vs HIV– 2000–2003 2004–2007 pb Ëþáûå ÇÍÑ 39,5 (29,8–52,3) 22,5 (17,4–29,1) < 0,001 Ëèìôîãðàíóëåìàòîç 22,6 (16,3–31,2) 11,3 (8,3–15,3) < 0,001 Ëþáûå ÇÍÍÑ 2,0 (1,7–2,3) 1,9 (1,7–2,1) 0,042 ÇÍÍÑèñ 12,2 (9,1–16,4) 6,2 (4,8–8,1) < 0,001 Ïëîñêîêëåòî÷íûé ðàê àíàëüíîãî êàíàëà 122,9 (49,1–307,8) 94,0 (33,2–266,3) 0,83 Ëèìôîãðàíóëåìàòîç 28,6 (11,8–68,9) 12,0 (6,4–22,8) 0,097 Ðàê ïå÷åíè 4,5 (1,7–11,4) 2,4 (1,3–4,3) 0,54 ÂÏ×-îáóñëîâëåííûé ïëîñêîêëåòî÷íûé ðàê 3,0 (1,2–7,2) 1,4 (0,4–4,7) 0,49 ðîòîâîé ïîëîñòèd ÇÍÍÑíñ 1,4 (1,0–1,9) 1,3 (1,0–1,5) 1,5 (1,3–1,7) 0,44 Äðóãèå âèäû ðàêà ãîëîâû è øåè 2,3 (0,9–6,0) 1,6 (0,7–3,5) 3,8 (2,2–6,3) 0,169 Ðàê ëåãêîãî 3,9 (2,1–7,1) 1,1 (0,6–1,9) 2,1 (1,4–3,2) 0,010 Ìåëàíîìà 2,3 (1,2–4,5) 1,8 (1,1–2,9) 1,5 (1,0–2,4) 0,57 Ðàê ïî÷êè 0,7 (0,1–5,3) 1,7 (0,6–4,2) 1,7 (0,9–3,3) 0,66 Ãåìîáëàñòîçûå 0,8 (0,1–6,0) 1,8 (0,8–4,0) 1,4 (0,7–2,8) 0,70 Êîëîðåêòàëüíûé ðàê 0,6 (0,2–1,8) 1,2 (0,7–2,0) 1,5 (1,0–2,2) 0,26 Ðàê ìîëî÷íîé æåëåçû 1,5 (0,4–4,9) 1,0 (0,4–2,4) 0,7 (0,3–1,6) 0,61 Ðàê ïðîñòàòû 0,3 (0,1–1,1) 0,8 (0,6–1,2) 0,8 (0,6–1,1) 0,26 a ÎÇ, ïîëó÷åííûå â ìîäåëè ðåãðåññèè Ïóàññîíà ñ ó÷åòîì ÂÈ×-ñòàòóñà, âîçðàñòà, ïîëà, êàëåíäàðíîãî ïåðèîäà, à òàêæå ðàñïðåäåëåíèÿ ÂÈ×-ñòàòóñà ïî êàëåíäàðíûì ïåðèîäàì. b Âåëè÷èíà p õàðàêòåðèçóåò îáùóþ ðàçíèöó â ÎÇ çà âñå 3 êàëåíäàðíûõ ïåðèîäà. c Îïðåäåëåíèå ÎÇ äëÿ íåêîòîðûõ ÇÍ (âêëþ÷àÿ ðàê ïîëîâîãî ÷ëåíà, âëàãàëèùà è âóëüâû, æåëóäêà ñðåäè ÇÍÍÑè è ðàê àíàëüíîãî êàíàëà, êðîìå ïëîñêîêëåòî÷íîãî, ðàê êîæè, ñàðêîìó è ðàê ÿè÷êà ñðåäè ÇÍÍÑí) çàòðóäíÿëîñü èç-çà ìàëîãî êîëè÷åñòâà çàðåãèñòðèðîâàííûõ ñëó÷àåâ ýòèõ ÇÍ. d Ïî îïðåäåëåíèþ Chaturvedi et al.19 e Ìíîæåñòâåííàÿ ìèåëîìà è ëåéêîç. 1996–1999 89,9 (59,2–136,5) 34,4 (21,6–54,7) 2,6 (2,1–3,2) 16,9 (11,0–25,9) 159,9 (38,0–672,5) 43,3 (12,1–155,4) 3,3 (0,9–11,7) 4,0 (0,8–19,8) 2004–2007 гг. (p < 0,001). Также ОЗ уменьшилось для ЗННСи с 16,9 в 1996–1999 гг. до 6,2 в 2004–2007 гг. (p < 0,001). Однако оно не изменялось для ЗННСн (p < 0,44). Среди отдельных ЗННСи ОЗ плоскоклеточным раком анального канала уменьшилось с 159,9 в 1996–1999 гг. до 94 в 2004–2007 гг., однако это изменение не было статистически значимым (p = 0,83). Аналогично ОЗ лимфогранулематозом уменьшилось с 43,3 в 1996–1999 гг. до 12 в 2004–2007 гг. (p = 0,10). Среди ЗННСн статистическую значимость имело лишь изменение ОЗ раком легкого — с 3,9 в 1996–1999 гг. до 2,1 в 2004–2007 гг. (p = 0,010). Îáñóæäåíèå Мы установили, что ЗН инфекционной природы (ЗНС и ЗННСи) составляют почти 70 % от общего количества ЗН у ВИЧ-инфицированных лиц, наблюдавшихся в калифорнийской сети медицинских служб, в сравнении с 12 % у ВИЧ-отрицательных лиц того же возраста и пола. У ВИЧ-положительных отмечается более чем 9-кратное увеличение риска ЗННСи в сравнении с ВИЧотрицательными, причем наибольший вклад вносит заболеваемость плоскоклеточным раком анального канала и лимфогранулематозом. У ВИЧ-положительных лиц выявлено 30%-е повышение риска ЗННСн по сравнению с ВИЧ-отрицательными, включая повышенный риск остальных видов рака анального канала, головы, шеи, легкого, однако риск рака простаты у ВИЧ-инфицированных был ниже. Риск ЗННСи со временем снижался у ВИЧ-положительных и увеличивался у ВИЧ-отрицательных. При этом совокупный риск ЗННСн у ВИЧ-положительных и ВИЧ-отрицательных лиц не изменялся. Значительно более высокий риск ЗН с установленной инфекционной природой у ВИЧ-положительных vs ВИЧ-отрицательных может быть объяснен большей частотой вирусной коинфекции у них. Это было показано другими исследователями для герпесвируса 8-го типа, ВПЧ и гепатитов В и С.10-13 Однако распространенность в общей популяции некоторых вирусов, например вируса Эпштейна—Барр, очень велика,21 вследствие чего коинфекция этими вирусами не может объяснять значительную разницу в заболеваемости лимфогранулематозом, наблюдаемую в данном исследовании. Больший риск развития ЗН инфекционной природы, отмеченный у ВИЧ-инфицированных, может быть объяснен тем, что при подавлении функции иммунной системы снижается способность подавления инфекций в целом и онковирусов в частности. В пользу этого механизма свидетельствуют данные, полученные в крупном метаанализе Grulich et al.,17 в ходе которого проводилось сравнение ЗН у пациентов с ВИЧ-инфекцией и у реципиентов органов. Эти две очень разные группы пациентов имеют сходные факторы риска ЗН, поскольку в обоих случаях происходит подавление иммунной системы.17,22 Большинство видов ЗН, наблюдавшихся с более высокой частотой в обеих этих группах по сравнению с общей популяцией, имело установленную инфекционную этиологию, включая ЗНС. В работах других исследователей было обнаружено повышение заболеваемости лимфогранулематозом,2,6,23-26 раком ротовой полости и глотки,2,23 анального канала,26,27 печени,22 а также раком полового члена 23 с прогрессированием иммунодефицита, о котором судили по клиническому диагнозу СПИДа 2,23-25 и низкому числу лимфоцитов CD4.4,6,26,27 Однако еще в одном исследовании выявлена нелинейная взаимосвязь между риском развития лимфогранулематоза и уровнем лимфоцитов CD4.28 Свидетельством наличия сильной связи между иммунной функцией и риском ЗН инфекционной природы является наше наблюдение о том, что увеличенный риск ЗНС и ЗННСи у ВИЧ-положительных в сравне- ÂÈ×-èíôåêöèÿ è ðèñê ðàçâèòèÿ çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé 319 нии с ВИЧ-отрицательными в последнее время сократился. Это согласуется с улучшением функции иммунной системы у больных с началом широкого применения АРТ, которая приводит к лучшему подавлению коинфекций.12,15 Действительно, в недавнем исследовании было показано, что при длительной АРТ происходила элиминация вируса гепатита В,29 хотя изучение эффекта АРТ на другие вирусы, включая вирус гепатита С,30 ВПЧ в анальном канале,31 ВПЧ в шейке матки32 и вирус Эпштейна—Барр,33 дало неоднозначный результат. В работах других исследователей выявлено увеличение заболеваемости лимфогранулематозом,2,4 раком анального канала4,27,34 и раком печени2 с распространением АРТ, из чего можно предположить, что эти виды ЗН не имеют сильной связи с восстановлением иммунной системы на фоне АРТ. Неясно, почему в настоящем исследовании получены иные результаты: у ВИЧ-инфицированных не наблюдалось изменений со временем в скорректированных моделях, за исключением уменьшения заболеваемости плоскоклеточным раком анального канала. Возможное объяснение в том, что во многих ранних исследованиях проводилось сравнение заболеваемости до и после распространения АРТ. В работе Piketty et al.,27 которая является крупнейшим исследованием рака анального канала, было обнаружено увеличение заболеваемости в период 1992–2004 гг. и отсутствие изменений в период 1999–2004 гг. Также возможно, что эти тенденции могут отличаться в разных подгруппах. Наша выборка ВИЧ-инфицированных, состоявшая в основном из белых гомосексуальных мужчин, показала очень высокую заболеваемость плоскоклеточным раком анального канала в начале широкого применения АРТ. Не исключено, что улучшение функции иммунной системы может оказать существенное влияние на нашу выборку. Сведения, полученные в рамках данной работы, необходимо перепроверить в других условиях. Мы также обнаружили, что риск развития ЗН неинфекционной природы у ВИЧ-положительных в сравнении с ВИЧ-отрицательными увеличивается минимально. Метаанализ Grulich et al.17 показал, что заболеваемость ЗН, для которых не установлена инфекционная этиология, включая рак легкого, почки, множественную миелому, лейкозы, также повышалась в обеих группах с иммунодефицитом (ВИЧ-инфицированные лица и реципиенты трансплантатов). В других работах была установлена взаимосвязь между видами ЗН неинфекционной природы и иммуносупрессией,2,23,24,35,36 в наибольшей степени — для рака легкого.2,23,35 Однако, поскольку увеличение риска ЗН неинфекционной природы, о котором сообщалось, невелико, оно может быть связано с отягощающими факторами. К сожалению, необходимая для полного корректировочного анализа информация содержалась лишь в небольшом числе выборок. В недавнем исследовании опухолей кожи высказано предположение, что больший риск развития меланомы у ВИЧ-инфицированных лиц был, вероятнее всего, связан с солнечным облучением, а не с иммуносупрессией.37 В то же время имеется ряд свидетельств в пользу того, что повышенный риск развития рака легкого у ВИЧ-инфицированных остается даже после сопоставления количества выкуриваемых сигарет.35,38,39 Возможно, иммунная функция влияет на развитие некоторых видов ЗН неинфекционной природы, однако необходимы дальнейшие исследования. В настоящем исследовании есть ряд ограничений. Вопервых, не рассматривались такие факторы риска, как курение или потребление алкоголя, хотя маловероятно, чтобы суммарное воздействие этих и других факторов полностью объясняло полученные результаты по ЗН инфекционной этиологии. С другой стороны, реже встречающиеся случаи ЗННСн могут быть объяснены отягощающими факторами. Также не учитывалась связь риска с изменением экологии. Хотя вносилась поправка на различия возрастного и полового состава, не исключено, что изменения факторов риска рака повлияли на наши результаты. Однако, если бы это было так, можно было бы ожидать изменений в заболеваемости всеми видами ЗН, а не только с инфекционной природой. Далее, нет данных о снижении распространенности факторов риска у ВИЧ-положительных лиц, включая курение, потребление алкоголя, вирусную коинфекцию. Поэтому авторы считают, что результаты скорее связаны с улучшением иммунной функции со временем. Для однозначного ответа необходимы исследования, проводимые на индивидуальном уровне. Наконец, результаты настоящего исследования могут быть недостаточно показательными в отношении женщин, лиц без медицинской страховки и некоторых этнических меньшинств, т. к. их доля среди участников была небольшой. Среди основных преимуществ настоящего исследования — отбор для участия и последующего наблюдения больших групп хорошо охарактеризованных групп ВИЧ-положительных лиц и соответствующих им по ряду параметров ВИЧ-отрицательных в одной и той же системе медицинской помощи. Результаты исследования хорошо характеризуют все население, поскольку пациенты сети Kaiser Permanente составляют около 30 % всех застрахованных калифорнийцев, а возрастное, расовое и половое распределение пациентов аналогично распределению населения всего штата (отличие заключалось лишь в недостаточной репрезентативности в отношении лиц с низким и высоким уровнями дохода и образования).16 Демографически ВИЧинфицированные пациенты Kaiser Permanente сходны с ВИЧ-инфицированными всей Калифорнии.40 Другая сильная сторона — высокое качество определения ВИЧ-статуса и диагностики ЗН. Наконец, настоящий анализ уникален, поскольку в нем были изучены различия в эпидемиологии ЗН с установленной инфекционной этиологией и без таковой. В заключение отметим, что почти 70 % случаев ЗН у ВИЧ-положительных лиц в сравнении с 12 % случаев у ВИЧ-отрицательных связаны с инфекциями. Эти результаты имеют значение для предотвращения ЗН у ВИЧ-инфицированных. Во-первых, нами не было обнаружено существенного количества свидетельств в пользу скрининга рака молочной железы, простаты и колоректального рака, рекомендованного для ВИЧинфицированных пациентов. Необходимо далее изучить повышенный риск рака легкого, включая возможную его связь с иммунной функцией и необходимость отказа от курения. У ВИЧ-положительных лиц следует проводить профилактику ЗН инфекционной природы, в т. ч. плановые вакцинации против гепатита В, и, возможно, начать вводить одобренную недавно вакцину против ВПЧ юношам. Однако эта вакцина не проходила испытания у ВИЧ-инфицированных лиц, не изучалось и 320 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 ее превентивное воздействие на развитие обусловленных ВПЧ видов рака (кроме рака шейки матки). Также для этой категории больных было бы полезно проходить регулярное обследование на предмет ранних признаков плоскоклеточного рака анального канала. Данные, полученные в настоящем исследовании, свидетельствуют в пользу раннего начала АРТ,41,42 поскольку с улучшением иммунной функции заболеваемость ЗН инфекционной природы может уменьшаться. M. Silverberg et al. 8. 9. 10. 11. Áëàãîäàðíîñòè 12. Данная работа была частично поддержана грантами Национального института аллергических и инфекционных заболеваний № K01AI071725 и U01-AI069918, а также субсидиями от KPNC Community Benefit, Garfield Memorial Research Fund и Pfizer Pharmaceuticals. Результаты были частично представлены в виде устной презентации (№ 30) на 16-й Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Монреаль, Канада, 8–11 февраля 2009 г., и в виде устной презентации (№ 73) на 11-й Международной конференции по злокачественным новообразованиям при СПИДе и других приобретенных иммунодефицитах, Бетесда, США, 6–7 октября 2008 г. Michael J. Silverberg принадлежит общий замысел и план исследования, он писал статью и получал финансирование. Chun Chao и Michael J. Silverberg были ответственны за административную, техническую и логистическую поддержку. Charles P. Quesenberry Jr проводил статистический анализ. Wendy A. Leyden, Beth Tang и Lanfang Xu собирали и упорядочивали данные, выполняли их анализ. В интерпретации данных, критическом пересмотре и окончательном одобрении статьи участвовали все авторы. Также авторы выражают благодарность Leo Hurley за замечания. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. Ëèòåðàòóðà 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Crum-Cianflone N, Hullsiek KH, Marconi V, Weintrob A, Ganesan A, Barthel RV, et al. Trends in the incidence of cancers among HIVinfected persons and the impact of antiretroviral therapy: a 20-year cohort study. AIDS 2009; 23:41–50. Engels EA, Biggar RJ, Hall HI, Cross H, Crutchfield A, Finch JL, et al. Cancer risk in people infected with human immunodeficiency virus in the United States. Int J Cancer 2008; 123:187–194. Silverberg MJ, Neuhaus J, Bower M, Gey D, Hatzakis A, Henry K, et al. Risk of cancers during interrupted antiretroviral therapy in the SMART study. AIDS 2007; 21:1957–1963. Patel P, Hanson DL, Sullivan PS, Novak RM, Moorman AC, Tong TC, et al. Incidence of types of cancer among HIV-infected persons compared with the general population in the United States, 1992–2003. Ann Intern Med 2008; 148:728–736. Silverberg MJ, Abrams DI. AIDS-defining and non-AIDS-defining malignancies: cancer occurrence in the antiretroviral therapy era. Curr Opin Oncol 2007; 19:446–451. Clifford GM, Polesel J, Rickenbach M, Dal Maso L, Keiser O, Kofler A, et al. Cancer risk in the Swiss HIV Cohort study: associations with immunodeficiency, smoking, and highly active antiretroviral therapy. J Natl Cancer Inst 2005; 97:425–432. Hessol NA, Seaberg EC, Preston-Martin S, Massad LS, Sacks HS, Silver S, et al. Cancer risk among participants in the Women’s Interagency HIV study. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 36:978–985. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. Phelps RM, Smith DK, Heilig CM, Gardner LI, Carpenter CC, Klein RS, et al. Cancer incidence in women with or at risk for HIV. Int J Cancer 2001; 94:753–757. Murillas J, Del Rio M, Riera M, Vaquer P, Salas A, Leyes M, et al. Increased incidence of hepatocellular carcinoma (HCC) in HIV-1 infected patients. Eur J Intern Med 2005; 16:113–115. Evans AS, Kaslow RA. Viral infections of humans: epidemiology and control. 4th edition. New York and London: Plenum Medical Book Company; 2006. Martin JN, Ganem DE, Osmond DH, Page-Shafer KA, Macrae D, Kedes DH. Sexual transmission and the natural history of human herpesvirus 8 infection. N Engl J Med 1998; 338:948–954. Palefsky JM, Minkoff H, Kalish LA, Levine A, Sacks HS, Garcia P, et al. Cervicovaginal human papillomavirus infection in human immunodeficiency virus-1 (HIV)-positive and high-risk HIV-negative women. J Natl Cancer Inst 1999; 91:226–236. Vallet-Pichard A, Pol S. Hepatitis viruses and human immunodeficiency virus co-infection: pathogenesis and treatment. J Hepatol 2004; 41:156–166. Burnet FM. The concept of immunological surveillance. Prog Exp Tumor Res 1970; 13:1–27. Rauch A, Gaudieri S, Evison J, Nolan D, Cavassini M, Weber R, et al. Low current and nadir CD4+ T-cell counts are associated with higher hepatitis C virus RNA levels in the Swiss HIV cohort study. Antivir Ther 2008; 13:455–460. Gordon NP. How does the Adult Kaiser Permanente Membership in Northern California compare with the larger community? Oakland: KP Division of Research. http://www-dor.kaiser.org/dor/mhsnet/public/kpnc_community.htm. [Accessed 13 August 2009]. Grulich AE, van Leeuwen MT, Falster MO, Vajdic CM. Incidence of cancers in people with HIV/AIDS compared with immunosuppressed transplant recipients: a meta-analysis. Lancet 2007; 370:59–67. Parkin DM. The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002. Int J Cancer 2006; 118:3030–3044. Chaturvedi AK, Engels EA, Anderson WF, Gillison ML. Incidence trends for human papillomavirus-related and -unrelated oral squamous cell carcinomas in the United States. J Clin Oncol 2008; 26:612–619. Little RJ, Rubin DB. Statistical analysis with missing data. 1st edition. New York, NY: John Wiley and Sons Inc.; 1987. Mueller NE, Birmann B, Parsonnet J, Schiffman M, Stuver S. Infectious agents. Cancer Epidemiology and Prevention. 3rd ed. In: Schottenfeld D, Fraumeni JF, Jr, editors. New York: Oxford University Press; 2006. Serraino D, Piselli P, Busnach G, Burra P, Citterio F, Arbustini E, et al. Risk of cancer following immunosuppression in organ transplant recipients and in HIV-positive individuals in southern Europe. Eur J Cancer 2007; 43:2117–2123. Frisch M, Biggar RJ, Engels EA, Goedert JJ. Association of cancer with AIDS-related immunosuppression in adults. JAMA 2001; 285:1736–1745. Goedert JJ, Cote TR, Virgo P, Scoppa SM, Kingma DW, Gail MH, et al. Spectrum of AIDS-associated malignant disorders. Lancet 1998; 351:1833–1839. Grulich AE, Wan X, Law MG, Coates M, Kaldor JM. Risk of cancer in people with AIDS. AIDS 1999; 13:839–843. Bedimo R. Non-AIDS-defining malignancies among HIV-infected patients in the highly active antiretroviral therapy era. Curr HIV/AIDS Rep 2008; 5:140–149. Piketty C, Selinger-Leneman H, Grabar S, Duvivier C, Bonmarchand M, Abramowitz L, et al. Marked increase in the incidence of invasive anal cancer among HIV-infected patients despite treatment with combination antiretroviral therapy. AIDS 2008; 22:1203–1211. Biggar RJ, Jaffe ES, Goedert JJ, Chaturvedi A, Pfeiffer R, Engels EA. Hodgkin lymphoma and immunodeficiency in persons with HIV/ AIDS. Blood 2006; 108:3786–3791. ÂÈ×-èíôåêöèÿ è ðèñê ðàçâèòèÿ çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé 321 29. Lee T, Nunez M. Longer duration of HBV-active antiretroviral thera- 36. Grulich AE, Li Y, McDonald A, Correll PK, Law MG, Kaldor JM. Rates py is linked to favorable virological outcome in HIV-HBV co-infected patients. HIV Clin Trials 2009; 10:153–159. Cooper CL, Cameron DW. Review of the effect of highly active antiretroviral therapy on hepatitis C virus (HCV) RNA levels in human immunodeficiency virus and HCV coinfection. Clin Infect Dis 2002; 35:873–879. Palefsky JM, Holly EA, Ralston ML, Da Costa M, Bonner H, Jay N, et al. Effect of highly active antiretroviral therapy on the natural history of anal squamous intraepithelial lesions and anal human papillomavirus infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 28:422–428. Heard I, Schmitz V, Costagliola D, Orth G, Kazatchkine MD. Early regression of cervical lesions in HIV-seropositive women receiving highly active antiretroviral therapy. AIDS 1998; 12:1459–1464. Stevens SJ, Blank BS, Smits PH, Meenhorst PL, Middeldorp JM. High Epstein–Barr virus (EBV) DNA loads in HIV-infected patients: correlation with antiretroviral therapy and quantitative EBV serology. AIDS 2002; 16:993–1001. Hessol NA, Pipkin S, Schwarcz S, Cress RD, Bacchetti P, Scheer S. The impact of highly active antiretroviral therapy on non-AIDSdefining cancers among adults with AIDS. Am J Epidemiol 2007; 165:1143–1153. Chaturvedi AK, Pfeiffer RM, Chang L, Goedert JJ, Biggar RJ, Engels EA. Elevated risk of lung cancer among people with AIDS. AIDS 2007; 21:207–213. of non-AIDS-defining cancers in people with HIV infection before and after AIDS diagnosis. AIDS 2002; 16:1155–1161. Lanoy E, Dores GM, Madeleine MM, Toro JR, Fraumeni JF Jr, Engels EA. Epidemiology of nonkeratinocytic skin cancers among persons with AIDS in the United States. AIDS 2009; 23:385–393. Engels EA, Brock MV, Chen J, Hooker CM, Gillison M, Moore RD. Elevated incidence of lung cancer among HIV-infected individuals. J Clin Oncol 2006; 24:1383–1388. Kirk GD, Merlo C, O’ Driscoll P, Mehta SH, Galai N, Vlahov D, et al. HIV infection is associated with an increased risk for lung cancer, independent of smoking. Clin Infect Dis 2007; 45:103–110. California Department of Health Services, Office of AIDS. California AIDS Surveillance Report, Cumulative Cases as of 31 December 2005. Kitahata M, Gange S, Moore R. Initiating rather than deferring HAART at a CD4+ count > 500 cells/mm3 is associated with improved survival, Paper $71. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; 8–11 February 2009; Montreal, Canada. Sterne J. When should HIV-1-infected persons initiate ART? Collaborative analysis of HIV Cohort Studies, Paper $72LB. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; 8–11 February 2009; Montreal, Canada. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 37. 38. 39. 40. 41. 42. Ôàêòîðû ðèñêà íåñîâìåñòèìîé ñ ëå÷åíèåì òîêñè÷íîñòè ó ïàöèåíòîâ, íà÷èíàþùèõ àíòèðåòðîâèðóñíóþ òåðàïèþ ñî ñõåìû ñ íåâèðàïèíîì Anouk M. Kesselringa, Ferdinand W. Witb, Caroline A. Sabinc, Jens D. Lundgrend, M. John Gille, Jose M. Gatellf, Andri Rauchg, Julio S. Montanerh, Frank de Wolfa, Peter Reissb, Amanda Mocroftc, îò èìåíè Nevirapine Toxicity Multicohort Collaboration Общие сведения. В данном многоцентровом обсервационном исследовании, включавшем 7 когорт пациентов, изучались факторы риска несовместимой с лечением токсичности у пациентов, начинающих комбинированную антиретровирусную терапию (АРТ) схемами, содержащими невирапин (АРТ-Н). Методы. В исследование вошли пациенты, начавшие лечение невирапином после 1 января 1998 г. Исходный уровень лимфоцитов CD4 был разделен на высокий (> 400 клеток/мкл у мужчин и > 250 клеток/мкл у женщин) и низкий. Для выявления факторов риска отмены лечения из-за реакций гиперчувствительности (РГЧ, n = 6547) и отмены АРТ-Н из-за непереносимой токсичности или решения врача либо больного (ТОК, n = 10 186) использована модель Кокса. Пациенты были разделены на группы в зависимости от того, получали они АРТ ранее или нет (леченные vs нелеченные), исходного числа лимфоцитов CD4 и вирусной нагрузки. Анализ проведен по группам с коррекцией по возрасту, полу, наименьшему числу лимфоцитов CD4, календарному году начала приема невирапина и пути передачи инфекции. Результаты. Медиана времени от начала лечения невирапином до ТОК составила 162 дня (межквартильный интервал [МКИ] 31–737 дня), а до РГЧ — 30 дней (МКИ 17–60 дней). В скорректированном анализе Кокса у леченных пациентов с высоким числом лимфоцитов CD4 и вирусной нагрузкой более 400 копий/мл риск РГЧ и ТОК был существенно выше, чем у ранее не леченных пациентов с низким числом лимфоцитов CD4 (РГЧ: отношение рисков [ОР] 1,45, доверительный интервал [ДИ] 1,03–2,03; ТОК в течение 18 нед.: ОР 1,34, ДИ 1,08–1,67). У пациентов, получавших ранее АРТ, с высоким числом лимфоцитов CD4 и вирусной нагрузкой менее 400 копий/мл повышенного риска не было (РГЧ: ОР 1,10, ДИ 0,82– 1,46; ТОК в течение 18 нед.: ОР 0,94, ДИ 0,78–1,13). Выводы. Исследование показало, что пациенты, ранее получавшие АРТ, с высоким числом лимфоцитов CD4 относительно хорошо переносят схемы с невирапином при условии, что вирусная нагрузка у них ниже определяемого уровня. © 2009 Wolters Kluwer Health /Lippincott Williams & Wilkins AIDS 2009, 23:1689–1699 Êëþ÷åâûå ñëîâà: ÂÈ×, âèðóñíàÿ íàãðóçêà, íåâèðàïèí, òîêñè÷íîñòü, ÷èñëî ëèìôîöèòîâ CD4. HIV Monitoring Foundation, b Center for Poverty-Related Communicable Diseases, and Department of Infectious Diseases, Tropical Medicine and AIDS, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands, c University College London Medical School, Royal Free Campus, London, UK, d Rigshospitalet and University of Copenhagen, Copenhagen HIV Programme, Copenhagen, Denmark, e University of Calgary, Calgary, Canada, f Infectious Diseases & AIDS Units, Hospital Clinic, University of Barcelona, Spain, g Division of Infectious Diseases, University Hospital Bern and University of Bern, Bern, Switzerland, h British Columbia Centre for Excellence in HIV/AIDS, St. Paul’s Hospital, Vancouver, BC, Canada. Àâòîð, îòâåòñòâåííûé çà ïåðåïèñêó: Anouk M. Kesselring, MD, HIV Monitoring Foundation, Meibergdreef 9, 1105 AZ, Amsterdam, the Netherlands. Ïîëó÷åíî 22 ÿíâàðÿ 2009 ã.; ïîëó÷åíî ñ ïîïðàâêàìè 20 àïðåëÿ 2009 ã.; ïðèíÿòî â ïå÷àòü 21 àïðåëÿ 2009 ã. DOI:10.1097/QAD.0b013e32832d3b54 © 2009 Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins Ñîêðàùåíèÿ: ÀÐÒ — àíòèðåòðîâèðóñíàÿ òåðàïèÿ; ÀÐÒ-Í — àíòèðåòðîâèðóñíàÿ òåðàïèÿ ñõåìàìè, ñîäåðæàùèìè íåâèðàïèí; ÄÈ — äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë; ÈÌÒ — èíäåêñ ìàññû òåëà; ÌÊÈ — ìåæêâàðòèëüíûé èíòåðâàë; ÎÐ — îòíîøåíèå ðèñêîâ; ÐÃ× — ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè; ÒÎÊ — òîêñè÷íîñòü, íåñîâìåñòèìàÿ ñ ëå÷åíèåì, ëèáî îòìåíà òåðàïèè â ñâÿçè ñ 322 ðåøåíèåì âðà÷à èëè ïàöèåíòà. a Ôàêòîðû ðèñêà íåñîâìåñòèìîé ñ ëå÷åíèåì òîêñè÷íîñòè íåâèðàïèíà 323 Ââåäåíèå Невирапин часто используется в составе схем комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ) и сегодня считается одним из препаратов выбора для пациентов, впервые начинающих АРТ.1 Невирапин применяется также в лечении пациентов, уже получавших другие схемы АРТ, например в случае непереносимости ингибиторов протеазы из-за диареи, или нежелательности применения этих препаратов из-за высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, или во избежание нейропсихических побочных эффектов эфавиренза, или для упрощения режима терапии. Однако в некоторых случаях невирапин вызывает тяжелые побочные эффекты, как правило реакции гиперчувствительности (РГЧ), которые обычно развиваются в первые 18 нед. приема препарата (см. инструкцию к Вирамуну). Около 6–7 % пациентов прекращают прием невирапина из-за клинически выраженных РГЧ.2-5 Отмечены случаи, когда на фоне лечения невирапином развивалась тяжелая, угрожающая жизни и даже фатальная гепатотоксичность6,7 и сыпь.8-10 Особенно высокий риск угрожающих жизни осложнений имеется у взрослых ВИЧ-1отрицательных лиц, получающих невирапин в качестве постконтактной профилактики ВИЧ-инфекции.11 Среди ВИЧ-положительных группу наибольшего риска РГЧ составляют пациенты с высоким числом лимфоцитов CD4, особенно женщины.12 С этим связана рекомендация не назначать невирапин мужчинам с числом лимфоцитов CD4 > 400 клеток/мкл и женщинам — с более 200 клеток/мкл,13 за исключением случаев, когда польза определенно превышает риск. В основу этой рекомендации положены данные клинических исследований с участием ВИЧ-1-инфицированных пациентов, не получавших ранее АРТ. Однако неясно, повышен ли риск РГЧ в такой же степени у пациентов, начинающих лечение невирапином после других схем. Недавнее исследование показало, что риск несовместимой с лечением токсичности у пациентов, начавших лечение схемой с невирапином при высоком числе лимфоцитов CD4, может быть таким же, как у впервые начинающих лечение пациентов с низким числом лимфоцитов CD4.14 Согласно другому исследованию, у ранее леченных пациентов с низким наименьшим числом лимфоцитов CD4 и неопределяемой вирусной нагрузкой риск РГЧ может быть примерно таким же, как у нелеченных пациентов, начинающих терапию невирапином при низком числе лимфоцитов CD4.15 Хотя эти исследования были крупными, число участвовавших в них женщин было относительно мало. Риск угрожающих жизни токсических реакций у леченных пациентов по сравнению с нелеченными не поддается простой оценке в рамках рандомизированного клинического исследования. Поэтому мы провели объединенный ретроспективный анализ 7 когорт пациентов, чтобы оценить безопасность схем с невирапином у леченных ранее пациентов с высоким числом лимфоцитов CD4. Ìåòîäû Ïàöèåíòû В анализ включены участники исследований ATHENA (n = 3906), UK CHIC (n = 3272), EuroSIDA (n = 1035) и когорт из Британской Колумбии (n = 367), Барселонской клиники (n = 750), Южной Альберты (n = 61) и Швейцарии (n = 795).16-22 В каждой когорте собраны такие данные, как социально-демографические характеристики, причины отмены препаратов и смерти, лабораторные данные и анамнез АРТ. Включены все пациенты 16 лет и старше, начавшие комбинированную АРТ с невирапином (АРТ-Н: невирапин и два нуклеоз(т)идных ингибитора обратной транскриптазы) после 1 января 1998 г., у которых имелись сведения по числу лимфоцитов CD4 и вирусной нагрузке, полученные в течение 6 мес. до начала АРТ-Н. Женщины, у которых АРТ-Н начата во время беременности, из анализа были исключены. Пациенты, которые вошли и в когорту EuroSIDA, и в национальную когорту, учитывались только 1 раз. Îöåíèâàåìûå ïîêàçàòåëè Мы выявили все случаи отмены невирапина из-за РГЧ (сыпь и/или гепатотоксичность) среди пациентов с подробными данными о причинах прекращения терапии, а также случаи отмены невирапина в связи с любыми проявлениями токсичности или решением врача либо пациента (ТОК). Если вместе с невирапином пациент прекращал принимать и другой препарат, указанные причины отмены этих препаратов считались причиной отмены невирапина. В некоторых когортах имелись данные по времени отмены препаратов, но причины ее не уточнялись. Из 10 186 пациентов невирапин был отменен у 5269, а причины отмены остались неизвестными у 1645 (31,2 %). Доля пациентов с неизвестной причиной отмены препарата в разных когортах различалась: 111 (57,5 %) из 193 в Британской Колумбии, 44/428 (10,3 %) в Барселоне, 102/702 (14,5 %) в EuroSIDA, 28/482 (5,8 %) в швейцарской когорте, 0/41 (0 %) в Южной Альберте, 1287/1825 (70,5 %) в UK CHIC и 73/1539 (4,7 %) в ATHENA. Подробная информация о причинах отмены АРТ была указана в 5 когортах (EuroSIDA, ATHENA, барселонская, швейцарская и когорта Южной Альберты, n = 6547). Учитывая отсутствие сведений о причинах отмены терапии у части пациентов и взяв в качестве оцениваемого показателя РГЧ, мы могли получить заниженную частоту этого побочного эффекта. Поэтому мы провели дополнительный анализ, рассмотрев все случаи прекращения терапии из-за любых проявлений токсичности невирапина, а также отмены по решению врача или пациента за все время лечения и за первые 18 нед. приема невирапина. Токсичность, проявившаяся после 18-й недели АРТ, скорее всего, не связана с невирапином, а обусловлена другими факторами, в частности побочными эффектами входящих в схему терапии нуклеоз(т)идных ингибиторов обратной транскриптазы. В случаях, когда причины отмены не были указаны, использовалось стандартное определение отмены из-за токсичности, учитывающее вирусную нагрузку (C. Sabin, личное сообщение). Отмена при вирусной нагрузке менее 1000 копий/мл, скорее всего, не была связана с вирусологической неудачей. Используя стандартное определение, отменами, обусловленными токсичностью препарата или решением врача либо пациента, мы считали любые отмены терапии в первые 3 мес. лечения невирапином, а также отмены с 4-го по 6-й месяц у пациентов с вирусной нагрузкой, которая на момент прекращения терапии составляла менее 1000 копий/мл или была неизвестна. 324 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 Îïðåäåëåíèÿ Критерием хронического гепатита С считалось наличие РНК HCV в плазме или (в отсутствие РНК) антител к HCV. Хронический гепатит B подтверждался наличием поверхностного антигена HBV, ядерного антигена или ДНК HBV. Определяемым считался уровень РНК ВИЧ от 400 копий/мл. Ñòàòèñòè÷åñêèé àíàëèç Число лимфоцитов CD4 перед началом АРТ-Н считали высоким, если оно превышало 400 клеток/мкл у мужчин и 250 клеток/мкл у женщин. Меньшие значения принимали за низкий уровень. Пациенты были разделены на группы в зависимости от предыдущей АРТ (леченные vs нелеченные) и вирусной нагрузки (< 400 vs > 400 копий/ мл). Сравнение доли пациентов, прекративших прием невирапина из-за РГЧ и ТОК, проводилось с помощью критерия 2. Для сравнения времени и факторов риска отмены невирапина из-за РГЧ (у пациентов, у которых причины отмены были известны) и ТОК (если данные о причинах отмены отсутствовали) использована регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса. Все модели были стратифицированы по когортам. По каждому пациенту проанализированы данные от даты начала АРТ-Н до отмены невирапина, выбытия из-под наблюдения, смерти или 1 февраля 2008 г., в зависимости от того, что наступило ранее. В качестве потенциальных факторов риска проанализированы демографические показатели (возраст, пол, путь передачи ВИЧ, этническая принадлежность), наименьшее число лимфоцитов CD4, число лимфоцитов CD4 и вирусная нагрузка в начале АРТ-Н, календарный год начала АРТ-Н, диагноз СПИДа до начала АРТ-Н, хронические вирусные гепатиты, предыдущее лечение нуклеоз(т)идными ингибиторами обратной транскриптазы, входящими в состав АРТ-Н, предыдущее лечение эфавирензом и сопутствующее лечение триметопримом/сульфаметоксазолом. В анализе чувствительности также проведена коррекция по индексу массы тела (ИМТ) в тех когортах, в которых этот показатель был известен. Показатели, которые в однофакторном анализе были статистически значимо связаны с РГЧ (p < 0,05), были включены в многофакторную модель анализа РГЧ с пошаговым отбором переменных. Многофакторные модели ТОК за 18 нед. и весь период лечения были скорректированы по переменным, оказавшимся статистически значимо связанными с РГЧ в многофакторном анализе. Смертность за первые 24 нед. АРТ-Н сравнивали между пациентами, у которых невирапин был отменен из-за токсичности или не был отменен. Все виды анализа выполнены с использованием пакета программ SAS, версия 9.1 (SAS Institute, США). Ðåçóëüòàòû Õàðàêòåðèñòèêà ïàöèåíòîâ Из 10 186 пациентов, начавших АРТ-Н, 6227 (61 %) были представителями европеоидной расы, 274 (3 %) — азиатами; 27 % участников составили женщины (n = 2791). У 391 (4 %) пациента был хронический гепа- A. Kesselring et al. тит B, у 732 (7 %) — хронический гепатит C, 1011 (10 %) человек потребляли инъекционные наркотики. Медиана возраста составила 38 лет (межквартильный интервал [МКИ] 33–45 лет). Ранее получали АРТ 6229 пациентов. Медиана числа лимфоцитов CD4 у женщин составила 259 клеток/мкл (МКИ 157–420/мкл), у мужчин — 297 клеток/мкл (МКИ 180–481/мкл). Большинство схем АРТ наряду с невирапином включало комбинацию зидовудин/ламивудин (4620, 45 %). Исходные характеристики пациентов по подгруппам, выделенным в зависимости от предыдущего лечения, числа лимфоцитов CD4 и вирусной нагрузки, приведены в табл. 1. Большинство нелеченных пациентов начали терапию невирапином при низком числе лимфоцитов CD4 (3051, 79 %), а большинство леченных — при высоком числе лимфоцитов CD4 и неопределяемой вирусной нагрузке (2272, 34 %) либо при низком числе лимфоцитов CD4 и определяемой вирусной нагрузке (1865, 29 %). Ïðè÷èíû îòìåíû òåðàïèè Причины отмены АРТ были известны у 6547 участников исследования. Из них 1535 (23 %) человек прекратили лечение из-за токсичности либо по решению врача или собственному выбору. В этой группе 458 (30 %) пациентов прекратили лечение из-за РГЧ: 334 (22 %) — из-за сыпи и 124 (8 %) — из-за гепатотоксичности без сыпи. У других пациентов причиной отмены лечения были желудочно-кишечные нарушения (n = 402), поражение поджелудочной железы (n = 4), ЦНС (n = 23), почек (n = 2), эндокринные нарушения (n = 1), лактат-ацидоз (n = 4), другие проявления токсичности (n = 38) или решение врача либо собственный выбор пациента (603, 39 %). Из 6547 пациентов с известной причиной отмены терапии 727 (11 %) прекратили лечение невирапином в первые 18 нед. приема препарата, из них 375 (52 %) изза РГЧ, проявившейся сыпью (n = 299, 41 %) или гепатотоксичностью без сыпи (n = 76, 11 %). У остальных участников лечение отменили из-за нарушений со стороны ЖКТ (n = 175), ЦНС (n = 5) или почек (n = 1), а также других проявлений токсичности (n = 29) или по решению врача либо пациента (142, 20 %). Ëåòàëüíûå èñõîäû Из общего числа пациентов, начавших лечение невирапином, за 24 нед. терапии умерло 87 (1 %). В 5 случаях смерть наступила от осложнений гепатита. В 27 случаях причина смерти не была связана с ВИЧ-инфекцией, в 33 — неизвестна. Из 5 пациентов, умерших от гепатита, четверо уже получали АРТ ранее, потребляли инъекционные наркотики и были больны хроническим гепатитом C; у 2 пациентов невирапин был назначен в связи с низким числом лимфоцитов CD4 и определяемой вирусной нагрузкой (оба пациента умерли в первые 3 мес. лечения невирапином), а у 2 — при определяемой вирусной нагрузке, но высоком числе лимфоцитов CD4 (один больной умер через 1 мес. после начала приема невирапина, второй — через 5 мес.). Один пациент, не получавший до этого АРТ, начал лечение невирапином при низком числе лимфоцитов CD4 и не имел хронического гепатита; он умер на 49-й день терапии. Два пациента с РГЧ умерли в первые 24 нед. терапии неви- Ôàêòîðû ðèñêà íåñîâìåñòèìîé ñ ëå÷åíèåì òîêñè÷íîñòè íåâèðàïèíà 325 Òàáëèöà 1. Õàðàêòåðèñòèêà 10 369 ïàöèåíòîâ, íà÷àâøèõ ÀÐÒ ñõåìîé ñ íåâèðàïèíîì ïîñëå 1 ÿíâàðÿ 1998 ã. Íå ïîëó÷àëè ÀÐÒ ðàíåå Íèçêîå ÷èñëî ëèìôîöèòîâ CD4 Âûñîêîå ÷èñëî ëèìôîöèòîâ CD4 Ïîëó÷àëè ÀÐÒ Íèçêîå ÷èñëî ëèìôîöèòîâ CD4 (îïðåäåëÿåìàÿ ÂÍ) Íèçêîå ÷èñëî ëèìôîöèòîâ CD4 (íåîïðåäåëÿåìàÿ ÂÍ) Âûñîêîå ÷èñëî ëèìôîöèòîâ CD4 (îïðåäåëÿåìàÿ ÂÍ) Âûñîêîå ÷èñëî ëèìôîöèòîâ CD4 (íåîïðåäåëÿåìàÿ ÂÍ) Êîëè÷åñòâî 3051 796 1865 1349 853 2272 Æåíùèíû, n (%) 841 (28) 456 (57) 360 (13) 161 (6) 361 (13) 612 (22) Ìåäèàíà âîçðàñòà, ëåò 37 (32–43) 33 (29–39) 39 (34–45) 41 (36–49) 37 (32–44) 40 (35–47) (ÌÊÈ) Êëàññ ïî CDC äî íà÷àëà 617 (20) 127 (16) 720 (39) 580 (43) 243 (29) 653 (29) ÀÐÒ-Í, n (%) Ìåäèàíà ÂÍ â íà÷àëå 4,9 (4,3–5,2) 4,3 (3,5–4,9) 4,5 (3,8–5,0) 1,7 (1,7–1,9) 3,7 (2,9–4,3) 1,7 (1,7–1,8) ÀÐÒ-Í, lg êîïèé/ìë (ÌÊÈ) Ìåäèàíà ÈÌÒ, êã/ì2 (ÌÊÈ) 23 (20–25) 23 (21–26) 23 (20–25) 23 (21–25) 23 (21–25) 23 (21–25) Íà÷àëè ÀÐÒ-Í ïîñëå 1209 (40) 251 (32) 398 (21) 566 (42) 131 (15) 853 (38) 2002 ã., n (%) Äëèòåëüíîñòü ïðåäûäóùåãî — — 1174 (525–2196) 761 (312–1645) 1071 (547–910) 1214 (610–2138) ëå÷åíèÿ, äíè Ñòðàíà/ðåãèîí ïðîèñõîæäåíèÿ, n (%) Åâðîïà, ÑØÀ, Àâñòðàëèÿ 1543 (51) 354 (45) 1208 (65) 935 (69) 565 (66) 1622 (71) Àôðèêà 1021 (34) 304 (38) 337 (18) 235 (17) 142 (17) 344 (15) Àçèÿ 91 (3) 13 (2) 52 (3) 31 (2) 25 (3) 62 (3) Äðóãîå 48 (1,6) 14 (1,8) 22 (1,2) 9 (0,7) 4 (0,5) 15 (0,7) Íåèçâåñòíî 348 (11,4) 111 (13,9) 246 (13,2) 139 (10,3) 117 (13,7) 229 (10,1) Òèï êîíòàêòà ñ ÂÈ×, n (%) Ãîìîñåêñóàëüíûé 1298 (43) 243 (31) 898 (48) 778 (58) 362 (42) 1263 (56) Ãåòåðîñåêñóàëüíûé 1200 (39) 435 (55) 477 (26) 316 (23) 316 (37) 687 (30) ÏÈÍ 222 (7) 59 (7) 325 (17) 128 (10) 108 (12,7) 169 (7,4) Äðóãîé 47 (1,5) 6 (0,8) 27 (1,5) 27 (2,0) 28 (3,3) 42 (1,9) Íåèçâåñòíî 284 (9,3) 53 (6,7) 138 (7,4) 100 (7,4) 39 (4,6) 111 (4,9) HBV-ñòàòóñ,à n (%) Îòðèöàòåëüíûé 2070 (68) 506 (64) 1275 (68) 1044 (77) 639 (75) 1742 (77) Ïîëîæèòåëüíûé 81 (3) 17 (2) 103 (5,5) 52 (3,9) 34 (4) 104 (4,6) Íåèçâåñòíûé 900 (30) 127 (16) 720 (39) 580 (43) 243 (29) 653 (29) HCV-ñòàòóñ,à n (%) Îòðèöàòåëüíûé 2169 (71) 519 (65) 1198 (64) 1000 (74) 583 (68) 1697 (75) Ïîëîæèòåëüíûé 129 (4) 33 (4) 234 (13) 105 (7,8) 87 (10,2) 144 (6,3) Íåèçâåñòíûé 753 (25) 244 (31) 433 (23) 244 (18) 183 (22) 431 (19) ÍÈÎÒ â ñõåìå, n (%) Çèäîâóäèí/ëàìèâóäèí 1750 (57) 506 (64) 590 (32) 544 (40) 315 (37) 915 (40) Òåíîôîâèð 445 (15) 48 (6,0) 225 (12,1) 222 (16,5) 69 (8,1) 322 (14) Äðóãèå 744 (24) 231 (29) 851 (46) 440 (33) 396 (46) 779 (34) Àáàêàâèð 111 (3,6) 11 (1,4) 199 (11) 143 (11) 73 (8,6) 256 (11,3) CDC — êëàññèôèêàöèÿ Öåíòðà ïî êîíòðîëþ è ïðîôèëàêòèêå çàáîëåâàíèé ÑØÀ; HBV — âèðóñ ãåïàòèòà Â; HCV — âèðóñ ãåïàòèòà Ñ; ÂÍ — âèðóñíàÿ íàãðóçêà; ÍÈÎÒ — íóêëåîçèäíûå èíãèáèòîðû îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû; ÏÈÍ — ïîòðåáèòåëè èíúåêöèîííûõ íàðêîòèêîâ. a Äî ëå÷åíèÿ íåâèðàïèíîì. рапином. В обоих случаях смерть расценена как не связанная с приемом невирапина. Поскольку сведения о причинах смерти пациентов не были исчерпывающими, полностью исключить связь смерти с невирапином нельзя, однако при анализе имеющихся данных она не прослеживается. ных пациентов, начавших прием невирапина при высоком числе лимфоцитов CD4 и определяемой вирусной нагрузке, — 75 (10,7 %) и 135 (15,8 %) пациентов соответственно. Îòìåíà íåâèðàïèíà èç-çà òîêñè÷íîñòè ó ïîëó÷àâøèõ è íå ïîëó÷àâøèõ ÀÐÒ ðàíåå Однофакторный анализ выявил связь риска отмены терапии из-за РГЧ с текущей вирусной нагрузкой и числом лимфоцитов CD4, наименьшим числом лимфоцитов CD4, этнической принадлежностью, календарным годом начала приема невирапина, базовой схемой терапии и путем передачи ВИЧ (p < 0,05). На рис. 1 представлены результаты скорректированного анализа Кокса для отмены терапии из-за РГЧ и ТОК. Для всех групп анализ скорректирован по когортам, текущей вирусной нагрузке и числу лимфоцитов CD4, наименьшему числу лимфоцитов CD4, происхождению, календарному году начала лечения невирапином и пути передачи ВИЧ. Наличие неопределяемой вирусной нагрузки оказывало существенное влияние на все оцениваемые показатели. По сравнению с не леченными ранее пациентами с низким числом лимфоцитов CD4 и определяемой ви- Медина времени от начала лечения невирапином до развития РГЧ и ТОК составила 30 (МКИ 17–60 дней) и 162 дня (МКИ 31–737 дней) соответственно. В течение 18 нед. невирапин из-за РГЧ был отменен у 80 (5,9 %) пациентов, впервые начавших АРТ и имевших низкое исходное число лимфоцитов CD4 (референтная группа), и у 289 (9,5 %) — из-за ТОК. Частота отмен невирапина в разных подгруппах пациентов показана в табл. 2. В группе леченных пациентов, которые начали получать невирапин при высоком числе лимфоцитов CD4 и неопределяемой вирусной нагрузке, в течение 18 нед. терапию прекратили 142 (7,9 %) пациента из-за РГЧ и 226 (10 %) — из-за ТОК, а в группе лечен- Ôàêòîðû ðèñêà òîêñè÷íîñòè íåâèðàïèíà 326 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 A. Kesselring et al. Òàáëèöà 2. Äîëÿ ïàöèåíòîâ, ïðåêðàòèâøèõ ëå÷åíèå èç-çà ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè, íåñîâìåñòèìîé ñ ëå÷åíèåì òîêñè÷íîñòè â òå÷åíèå 18 íåä. èëè çà âåñü ïåðèîä èññëåäîâàíèÿ â çàâèñèìîñòè îò ïðåäûäóùåé ÀÐÒ, ÷èñëà ëèìôîöèòîâ CD4 è âèðóñíîé íàãðóçêè Íå ïîëó÷àëè ÀÐÒ ðàíåå Ïðè÷èíà îòìåíû Íèçêîå ÷èñëî ëèìôîöèòîâ CD4 Âûñîêîå ÷èñëî ëèìôîöèòîâ CD4 Ïîëó÷àëè ÀÐÒ ðàíåå Íèçêîå ÷èñëî ëèìôîöèòîâ CD4 (îïðåäåëÿåìàÿ ÂÍ) Íèçêîå ÷èñëî Âûñîêîå ÷èñëî ëèìôîöèòîâ ëèìôîöèòîâ CD4 (íåîïðåäåCD4 (îïðåäåëÿåìàÿ ÂÍ) ëÿåìàÿ ÂÍ) Âûñîêîå ÷èñëî ëèìôîöèòîâ CD4 (íåîïðåäåëÿåìàÿ ÂÍ) ÐÃ×, n (%)a 80/1348 (6) 37/378 (10) 90/1265 (7) 34/1011 (3) 75/699 (11) 142/1846 (8) ÒÎÊ çà 18 íåä., n (%)b 289/3051 (10) 139/796 (18) 222/1865 (12) 77/1349 (6) 135/853 (16) 226/2272 (10) ÒÎÊ çà âåñü ïåðèîä èññëåäîâà690/3051 (23) 284/796 (36) 563/1865 (30) 280/1349 (21) 269/853 (32) 524/2272 (23) íèÿ, n (%)c ÂÍ — âèðóñíàÿ íàãðóçêà. a ×èñëî ïàöèåíòîâ èç êîãîðò ñ ïîäðîáíîé èíôîðìàöèåé î ïðè÷èíàõ îòìåíû òåðàïèè. b ×èñëî ïàöèåíòîâ èç âñåõ êîãîðò. c ÒÎÊ — ëþáàÿ òîêñè÷íîñòü, ïðèâåäøàÿ ê îòìåíå ëå÷åíèÿ, à òàêæå îòìåíà ëå÷åíèÿ â ñâÿçè ñ ðåøåíèåì âðà÷à èëè ïàöèåíòà, åñëè òî÷íàÿ ïðè÷èíà îòìåíû òåðàïèè íåèçâåñòíà. ОР ниже, если лечение невирапином начинали при низком числе лимфоцитов CD4 и неопределяемой вирусной нагрузке. У ранее леченных пациентов с высоким числом лимфоцитов CD4, начавших лечение невирапином при определяемой вирусной нагрузке, риск РГЧ и ТОК в течение первых 18 нед. был существенно выше по сравнению с референтной группой; риск РГЧ и ТОК у пациентов с высоким числом лимфоцитов CD4, начавших лечение невирапином при неопределяемой вирусной нагрузке, не отличался от такового в референтной группе. РГЧ ТОК за 18 мес. ТОК 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Пациенты Число CD4 ВН Нелеченные Низкое Опр. Нелеченные Высокое Опр. Леченные Низкое Опр. Леченные Низкое Неопр. Леченные Высокое Опр. Леченные Высокое Неопр. Ðèñ. 1. Îòíîøåíèå ðèñêîâ (ÎÐ)* òîêñè÷íîñòè è ðåàêöèé ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè ó ëå÷åííûõ è íåëå÷åííûõ ïàöèåíòîâ â çàâèñèìîñòè îò ÷èñëà ëèìôîöèòîâ CD4 è âèðóñíîé íàãðóçêè. * Ìíîãîôàêòîðíûå ìîäåëè ñòðàòèôèöèðîâàíû ïî êîãîðòàì è ñêîððåêòèðîâàíû ïî ïîëó, ðåãèîíó ïðîèñõîæäåíèÿ, ïóòè ïåðåäà÷è ÂÈ×, ãîäó íà÷àëà êîìáèíèðîâàííîé ÀÐÒ, âîçðàñòó íà÷àëà ÀÐÒ-Í. Âûñîêèì ñ÷èòàëîñü ÷èñëî ëèìôîöèòîâ CD4 > 400 êëåòîê/ìêë ó ìóæ÷èí è > 250 êëåòîê/ìêë ó æåíùèí. Íåîïðåäåëÿåìîé ñ÷èòàëàñü âèðóñíàÿ íàãðóçêà ìåíåå 400 êîïèé/ìë. ÂÍ — âèðóñíàÿ íàãðóçêà, îïð. — îïðåäåëÿåìàÿ, íåîïð. — íåîïðåäåëÿåìàÿ. русной нагрузкой у леченных пациентов, имевших низкое число лимфоцитов CD4, риск РГЧ и ТОК в течение 18 нед. был выше (хотя для РГЧ статистически незначимо), если невирапин назначался при определяемой вирусной нагрузке. В то же время риск РГЧ и ТОК в течение 18 нед. у впервые начавших АРТ был существенно На риск РГЧ влияли возраст, пол, этническая принадлежность, наименьшее число лимфоцитов CD4, год начала АРТ и потребление наркотиков (табл. 3). Îáñóæäåíèå Ðåçóëüòàòû Мы установили, что риск РГЧ у пациентов, начавших лечение невирапином после других схем АРТ и имеющих высокое число лимфоцитов CD4, существенно зависит от вирусной нагрузки. Если вирусная нагрузка на момент начала лечения невирапином была ниже определяемого уровня, риск отмены АРТ из-за РГЧ был таким же, как у пациентов с низким числом лимфоцитов CD4, впервые начавших АРТ. Неопределяемая вирусная нагрузка снижала риск РГЧ и у больных с низким числом лимфоцитов CD4, при этом у лиц, ранее получавших АРТ, риск РГЧ был даже ниже, чем в референтной группе пациентов с низким числом лимфоцитов CD4, не получавших АРТ ранее. Òàáëèöà 3. Ôàêòîðû ðèñêà (ïîë, ðàñà, ïîòðåáëåíèå èíúåêöèîííûõ íàðêîòèêîâ, íàèìåíüøåå ÷èñëî ëèìôîöèòîâ CD4, ãîä íà÷àëà ÀÐÒ è âîçðàñò) â çàâèñèìîñòè îò èñõîäàa ÐÃ× Âîçðàñò íà÷àëà ÀÐÒ Ïîòðåáèòåëè èíúåêöèîííûõ íàðêîòèêîâ Àçèàòû Æåíñêèé ïîë Ãîä íà÷àëà ÀÐÒ-Í Íàèìåíüøåå ÷èñëî ëèìôîöèòîâ CD4 ÒÎÊ â òå÷åíèå 18 ìåñ. ÒÎÊ ÎÐ 0,98 1,28 ÄÈ 0,89–1,09 0,95–1,72 p 0,75 0,11 ÎÐ 0,97 1,38 ÄÈ 0,91–1,03 1,13–1,68 p 0,31 0,002 ÎÐ 0,91 1,57 ÄÈ 0,87–0,95 1,37–1,80 p < 0,0001 < 0,0001 2,24 1,78 1,37 1,08 1,43–3,52 1,36–2,33 1,11–1,69 1,03–1,12 0,0005 < 0,0001 0,003 0,0004 1,93 1,41 1,20 1,07 1,44–2,59 1,19–1,66 1,05–1,37 1,04–1,11 < 0,0001 < 0,0001 0,006 < 0,0001 1,30 1,22 1,19 1,05 1,04–1,64 1,08–1,36 1,08–1,32 1,03–1,07 0,02 0,0008 0,0004 < 0,0001 ÎÐ — îòíîøåíèå ðèñêîâ; ÄÈ — äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë. Ìíîãîôàêòîðíûé àíàëèç, ñòðàòèôèöèðîâàííûé ïî êîãîðòàì, ñêîððåêòèðîâàííûé ïî ÷èñëó ëèìôîöèòîâ CD4 è âèðóñíîé íàãðóçêå íà ìîìåíò íà÷àëà ÀÐÒ-Í, ïðåäûäóùåé ÀÐÒ, ïîëó, ðåãèîíó ïðîèñõîæäåíèÿ, òèïó ïåðåäà÷è ÂÈ×, ãîäó íà÷àëà ÀÐÒ è ÀÐÒ-Í. Ïî ÐÃ× âêëþ÷åíû òîëüêî êîãîðòû ñ óêàçàíèåì ïðè÷èí îòìåíû òåðàïèè (n = 6547). a Ôàêòîðû ðèñêà íåñîâìåñòèìîé ñ ëå÷åíèåì òîêñè÷íîñòè íåâèðàïèíà 327 Îöåíèâàåìûå ñðîêè Один из недостатков когортных исследований, в т. ч. объединенных, — разные способы сбора данных. Для уверенности в том, что мы не пропустили ни одного случая токсичности невирапина, мы дополнительно проанализировали все отмены препарата за 18 нед., а также за весь период лечения невирапином. РГЧ на невирапин в большинстве случаев развиваются в первые 18 нед. (информация производителя из инструкции к Вирамуну). Результаты дополнительного анализа были сходными с результатами основного. При этом, взяв больший период для оценки токсичности, мы могли получить завышенные оценки частоты токсических реакций невирапина. Äðóãèå èññëåäîâàíèÿ Последние данные исследования EuroSIDA14 показали, что у пациентов, начинающих лечение невирапином после других схем АРТ и имеющих высокое число лимфоцитов CD4, риск отмены невирапина из-за токсичности или решения врача либо пациента существенно ниже, чем у лиц с высоким числом лимфоцитов CD4, начинающих АРТ впервые. Метаанализ рандомизированных исследований 23 не выявил повышенного риска гепатотоксичности, сыпи и смерти в первые 3 мес. лечения невирапином у пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой, получавших АРТ ранее. В исследованиях безопасности и эффективности начала лечения невирапином у больных с длительным подавлением вирусной нагрузки на фоне АРТ с ингибиторами протеазы случаи гиперчувствительности (сыпь) были редкими.24,25 Исследование когорты ATHENA показало, что у леченных пациентов с низким наименьшим числом лимфоцитов CD4 и неопределяемой вирусной нагрузкой на момент назначения невирапина был такой же риск РГЧ, как у нелеченных пациентов, начинающих лечение при низком числе лимфоцитов CD4; при этом у лиц с низким минимальным числом лимфоцитов CD4, высоким текущим числом лимфоцитов CD4 и определяемой вирусной нагрузкой риск РГЧ был существенно выше.15 Однако статистическая мощность этих исследований была недостаточной. Наше исследование, включающее большее число участников, позволяет точнее оценить влияние различных факторов риска, а также подробнее проанализировать некоторые подгруппы пациентов. Èììóííûå ôàêòîðû Мы обнаружили выраженную зависимость риска РГЧ от минимального и текущего числа лимфоцитов CD4. Хотя патофизиология РГЧ к невирапину изучена недостаточно, повышение риска РГЧ при высоком числе лимфоцитов CD4 указывает на наличие CD4-зависимого иммунного ответа. В нескольких исследованиях описана связь HLA и РГЧ к невирапину.26-28 Эксперименты на крысах позволили сделать вывод о возможной корреляции обусловленной невирапином сыпи с иммунным ответом, опосредованным лимфоцитами CD4.29 Âëèÿíèå âèðóñíîé íàãðóçêè Мы обнаружили сильное влияние виремии на риск РГЧ. Это может объясняться тем, что в условиях по- давления репликации меньшая антигенная нагрузка ВИЧ вызывает меньшую гиперактивацию иммунной системы30 и, как следствие, меньшую гиперреактивность на невирапин. У лиц с неопределяемой виремией меньше вероятность отмены невирапина также из-за любых видов токсичности и из-за решения врача или пациента. У этих больных больше вероятность замены невирапина на другой препарат с сохранением остальной схемы терапии (75 %), а следовательно, меньше риск токсичности, связанной с введением новых антиретровирусных препаратов. Другие исследования обнаружили сходную связь между определяемой виремией и РГЧ к абакавиру. 31 Ôàêòîðû ðèñêà Наши данные подтвердили результаты других исследований о том, что риск РГЧ выше у женщин и азиатов.32-35 Причины этого неизвестны. Высказывалось предположение о влиянии особенностей фармакокинетики и массы тела,36 однако в исследовании 2NN параметры фармакокинетики невирапина не влияли на побочные эффекты.37 Мы провели дополнительный анализ с разделением подгрупп по ИМТ и не обнаружили зависимости риска РГЧ от него (данные не приводятся). Мы не нашли подтверждения тому, что предыдущий прием эфавиренза — препарата, который индуцирует цитохром P450, — снижает риск токсичности и РГЧ (данные не приводятся). Îãðàíè÷åíèÿ Наше исследование имеет ряд ограничений, обусловленных особенностями ретроспективных обсервационных исследований в целом. В тех случаях, когда врачи отменяли невирапин из-за сыпи или гепатотоксичности, нам неизвестно, полностью ли они следовали рекомендациям в инструкции к препарату. Одна из целей международного сотрудничества — подробнее изучить факторы риска токсичности невирапина, особенно у пациентов, уже менявших схемы АРТ, и у больных азиатского происхождения. К сожалению, хотя размер выборки был большим, выходцев из Азии среди его участников было относительно мало. Поэтому обнаруженный нами повышенный риск РГЧ у азиатов следует трактовать с осторожностью и изучить в дополнительных азиатских исследованиях. Как и при других обсервационных исследованиях, мы не можем исключить роль факторов, влияющих на решение врача назначить невирапин, т. к. мы не могли ретроспективно проанализировать, почему такое решение принималось у каждого конкретного пациента. В когортах с ограниченными данными о причинах отмены препарата мы использовали стандартное определение токсичности, чтобы оценить число связанных с ней отмен. Однако в анализе чувствительности с исключением таких когорт мы обнаружили те же факторы риска (данные не приводятся). Возможно, что у леченных пациентов с определяемой виремией хуже приверженность терапии, а поэтому выше вероятность отмены лечения. Однако маловероятно, что этот возможный источник систематической ошибки влияет на оценку РГЧ. Хотя невирапин в сочетании с абакавиром принимало 793 пациента, одновременно начали лечение этими препаратами только 9 человек и столько же прекратили их прием в одно и то же время. 328 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 Ðåêîìåíäàöèè Мы установили, что определяемая вирусная нагрузка, текущее и наименьшее число лимфоцитов CD4, женский пол и азиатское происхождение являются независимыми факторами риска РГЧ к невирапину и несовместимых с лечением токсических реакций. Наше исследование показало, что у пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой, получавших АРТ ранее, лечение невирапином при высоком числе лимфоцитов CD4 может быть относительно безопасным. Áëàãîäàðíîñòè Мы благодарим все пациентов, врачей, медицинских сестер и других участников когортных исследований. Мы также выражаем благодарность членам исследовательской группы, принимавшим участие в редактировании статьи. Спонсоры. Обсервационное когортное исследование ATHENA получало финансирование из Фонда мониторинга ВИЧ-инфекции при Министерстве здравоохранения Нидерландов. J.S.M. получил грант от Национального института наркологии, входящего в систему Национальных институтов здоровья США. Основную поддержку для EuroSIDA предоставили Европейские комиссии BIOMED 1 (CT94-1637), BIOMED 2 (CT972713) и программы 5th Framework (QLK2-2000-00773) и 6th Framework (LSHP-CT-2006-018632). Финансирование включало также неограниченные гранты, предоставленные Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Roche, Gilead, Pfizer, Merck and Co., Tibotec и Boehringer Ingelheim. Участие Барселонской клиники поддержано RIS (грант № 173). Участие швейцарских центров поддержано грантом Швейцарского национального бюро образования и науки. Швейцарское когортное исследование ВИЧ-инфекции поддержано Швейцарским национальным научным фондом (грант № 3347-069366). Andri Rauch получил грант как перспективный исследователь от Швейцарского национального научного фонда. Исследование UK CHIC получало финансирование от Медицинского исследовательского совета Великобритании (гранты G0000199 и G0600337). Члены 7 когортных исследовательских групп: ATHENA (AIDS Therapy Evaluation Project Netherlands) W. Bronsveld, M.E. Hillebrand-Haverkort (Алкмаар); J.M. Prins, J.C. Bos, J.K.M. Eeftinck Schattenkerk, S.E. Geerlings, M.H. Godfried, J.M.A. Lange, F.C. van Leth, S.H. Lowe, J.T.M. van der Meer, F.J.B. Nellen, K. Pogany, T. van der Poll, P. Reiss, T.A. Ruys, Sankatsing, R. Steingrover, G. vanTwillert, M. van der Valk, M.G.A. van Vonderen, S.M.E. Vrouenraets, M. van Vugt, F.W.M.N. Wit, A. van Eeden, J.H. ten Veen, P.S. van Dam, J.C. Roos, K. Brinkman, P.H.J. Frissen, H.M. Weigel, J.W. Mulder, E.C.M. van Gorp, P.L. Meenhorst, A.T.A. Mairuhu, J. Veenstra, S.A. Danner, M.A. Van Agtmael, F.A.P. Claessen, R.M. Perenboom, A. Rijkeboer, M. van Vonderen (Амстердам); C. Richter, J. van der Berg, R. van Leusen (Арнхайм); R. Vriesendorp, F.J.F. Jeurissen, R.H. Kauff-mann, E.L.W. Koger, HAGA (ДенХааг); B. Bravenboer (Эйндховен);C.H.H. ten Napel,G.J. Kootstra A. Kesselring et al. (Эншеде); H.G. Sprenger, W.M.A.J. Miesen, R. Doedens, E.H. Scholvinck (Гренинген); R.W. ten Kate (Харлем); D.P.F. van Houte, M. Polee (Лейварден); F.P. Kroon, van den Broek, J.T. van Dissel, E.F. Schippers (Лейден); G. Schreij, S. van de Geest, A. Verbon (Маастрихт); P.P. Koopmans, M. Keuter, F. Post, A.J.A.M. van der Ven (Нейменген); M.E. van der Ende, I.C. Gyssens, M. van der Feltz, J.G. den Hollander, S. de Marie, J.L. Nouwen, B.J.A. Rijnders, T.E.M.S. de Vries (Роттердам); J.R. Juttmann, C. van de Heul, M.E.E. van Kasteren, St. Elisabeth (Тилбург); M.M.E. Schneider, M.J.M. Bonten, J.C.C. Borleffs, P.M. Ellerbroek, I.M. Hoepelman, C.A.J.J. Jaspers, I. Schouten, C.A.M. Schurink (Утрехт); W.L. Blok, A.A. Tanis (Влиссинген); P.H.P. Groeneveld (Цволле). Áðèòàíñêàÿ Êîëóìáèÿ, Îáðàçöîâûé öåíòð ïî ëå÷åíèþ ÂÈ×-èíôåêöèè (BCCfE-HIV), Êàíàäà Chris Alexander, Rolando Barrios, Paula Braitstein, Zabrina Brumme, Keith Chan, Helen Cote, Nada Gataric, Josie Geller, Silvia Guillemi, P. Richard Harrigan, Marrianne Harris, Robert Hogg, Ruth Joy, Adrian Levy, Julio Montaner, Val Montessori, Anita Palepu, Elizabeth Phillips, Peter Phillips, Natasha Press, Mark Tyndall, Evan Wood, and Benita Yip. Èññëåäîâàòåëüñêàÿ ãðóïïà EuroSIDA (íàöèîíàëüíûå êîîðäèíàòîðû) Аргентина: (M Losso), C. Elias, Hospital J.M. Ramos Mejia, Buenos Aires. Австрия: (N Vetter) Pulmologisches Zentrum der Stadt Wien, Vienna; (R Zangerle) Medical University Innsbruck, Innsbruck. Беларусь: (I Karpov), A. Vassilenko, Belarus State Medical University, Minsk, V.M. Mitsura, Gomel State Medical University, Gomel; O. Suetnov, Regional AIDS Centre, Svetlogorsk. Бельгия: (N Clumeck) S. De Wit, M. Delforge, Saint-Pierre Hospital, Brussels; R. Colebunders, Institute of Tropical Medicine, Antwerp; (L Vandekerckhove) University Ziekenhuis Gent, Gent. Босния: (V Hadziosmanovic) Klinicki Centar Univerziteta Sarajevo, Sarajevo. Болгария: K. Kostov, Infectious Diseases Hospital, Sofia. Хорватия: J. Begovac, University Hospital of Infectious Diseases, Zagreb. Чехия: (L Machala) H. Rozsypal, Faculty Hospital Bulovka, Prague; D. Sedlacek, Charles University Hospital, Plzen. Дания: (J Nielsen) G. Kronborg, T Benfield, M. Larsen, Hvidovre Hospital, Copenhagen; J. Gerstoft, T. Katzenstein, A-B.E. Hansen, P. Skinhoj, Rigshospitalet, Copenhagen; C. Pedersen, Odense University Hospital, Odense, L. Oestergaard, Skejby Hospital, Aarhus. Эстония: (K Zilmer) West-Tallinn Central Hospital, Tallinn, Jelena Smidt, Nakkusosakond Siseklinik, Kohtla-Jarve. Финляндия: (M Ristola), Helsinki University Central Hospital, Helsinki. Франция: (C Katlama) Hopital de la Pitie-Salpetiere, Paris; J-P Viard, Hopital Necker-Enfants Malades, Paris; P-M Girard, Hospital Saint-Antoine, Paris; J.M. Livrozet, Hopital Edouard Herriot, Lyon; P. Vanhems, University Claude Bernard, Lyon; C. Pradier, Hopital de l’Archet, Nice; F. Dabis, D. Neau, Unite INSERM, Bordeaux. Германия: (J Rockstroh) Universitats Klinik Bonn; R. Schmidt, Medizinische Hochschule Hannover; J. van Lunzen, O. Degen, University Medical Center Ham-burg-Eppendorf, Infectious Diseases Unit, Hamburg; H.J. Stellbrink, IPM Study Center, Hamburg; S. Staszewski, J.W. Goethe University Hospital, Frankfurt; J. Bogner, Medizinische Poliklinik, Munich; G. Fatkenheuer, Universitat Koln, Cologne. Греция: Ôàêòîðû ðèñêà íåñîâìåñòèìîé ñ ëå÷åíèåì òîêñè÷íîñòè íåâèðàïèíà 329 (J Kosmidis) P. Gargalianos, G. Xylomenos, J. Perdios, Athens General Hospital; G. Panos, A. Filandras, E. Karabatsaki, 1st IKA Hospital; H. Sambatakou, Ippokration Genereal Hospital, Athens. Венгрия: (D Banhegyi) Szent Laslo Hospital, Budapest. Ирландия: (F Mulcahy) St. James’s Hospital, Dublin. Израиль: (I Yust) D. Turner, M. Burke, Ichilov Hospital, Tel Aviv; S. Pollack, G. Hassoun, Rambam Medical Center, Haifa; S. Maayan, Hadassah University Hospital, Jerusalem. Италия: (A Chiesi) Istituto Superiore di Sanita, Rome; R. Esposito, I. Mazeu, C. Mussini, Universita Modena, Modena; C. Arici, Ospedale Riuniti, Bergamo; R. Pristera, Ospedale Generale Regionale, Bolzano; F. Mazzotta, A. Gabbuti, Ospedale S. Maria Annunziata, Firenze; V. Vullo, M. Lichtner, University di Roma la Sapienza, Rome; A. Chirianni, E. Monte-sarchio, M. Gargiulo, Presidio Ospedaliero A.D. Cotugno, Monaldi Hospital, Napoli; G. Antonucci, F. Iacomi, P. Narciso, C. Vlassi, M. Zaccarelli, Istituto Nazionale Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani, Rome; A. Lazzarin, R. Finazzi, Ospedale San Raffaele, Milan; M. Galli, A. Ridolfo, Osp. L. Sacco, Milan; A. d’Arminio Monforte, Istituto Di Clinica Malattie Infettive e Tropicale, Milan. Латвия: (B Rozentale) P. Aldins, Infectology Centre of Latvia, Riga. Литва: (S Chaplinskas) Lithuanian AIDS Centre, Vilnius. Люксембург: (R Hemmer), T. Staub, Centre Hospitalier, Luxembourg. Нидерланды: (P Reiss) Academisch Medisch Centrum bij de Universiteit van Amsterdam, Amsterdam. Норвегия: (J Bruun) A. Maeland, V. Ormaasen, Ulleval Hospital, Oslo. Польша: (B Knysz) J. Gasiorowski, Medical University, Wroclaw; A. Horban, E. Bakowska, Centrum Diagnostyki i Terapii AIDS, Warsaw; D. Prokopowicz, R. Flisiak, Medical University, Bialystok; A. Boron-Kaczmarska, M. Pynka, Medical Univesity, Szczecin; M. Beniowski, E. Mularska, Osrodek Diagnostyki i Terapii AIDS, Chorzow; H. Trocha, Medical University, Gdansk; (E Jablonowska) E. Malolepsza, K. Wojcik, Wojewodzki Szpital Specjalistyczny, Lodz. Португалия: (F Antunes) E. Valadas, Hospital Santa Maria, Lisbon; K. Mansinho, Hospital de Egas Moniz, Lisbon; F. Maltez, Hospital Curry Cabral, Lisbon. Румыния: (D Duiculescu) Spitalul de Boli Infectioase si Tropicale: Dr Victor Babes, Bucarest. Россия: (A Rakhmanova), Medical Academy Botkin Hospital, St Petersburg; A. Vinogradova, St Petersburg AIDS Centre, St Peterburg; S. Buzunova, Novgorod Centre for AIDS, Novgorod. Сербия: (D Jevtovic), The Institute for Infectious and Tropical Diseases, Belgrade. Словакия: (M Mokras) D. Stanekova, Derer Hospital, Bratislava. Словения: (J Tomazic) University Clinical Centre Ljubljana, Ljubljana. Испания: (J Gonzalez-Lahoz) V. Soriano, L. Martin-Carbonero, P. Labarga, Hospital Carlos III, Madrid; (S Moreno) Hospital Ramon y Cajal, Madrid; B. Clotet, A. Jou, R. Paredes, C. Tural, J. Puig, I. Bravo, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona; J.M. Gatell, J.M. Miro, Hospital Clinic i Provincial, Barcelona; P. Domingo, M. Gutierrez, G. Mateo, M.A. Sambeat, Hospital Sant Pau, Barcelona. Швеция: (A Karlsson), Karolinska University Hospital, Stockholm; P.O. Persson, Karolinska University Hospital, Huddinge; L. Flamholc, Malmo University Hospital, Malmo. Швейцария: (B Ledergerber) R. Weber, University Hospital, Zurich; P. Francioli, M. Cavassini, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne; B. Hirschel, E. Boffi, Hospital Cantonal Universitaire de Geneve, Geneve; H. Furrer, Inselspital Bern, Bern; M. Battegay, L. Elzi, University Hospital Basel. Украина: (E Kravchenko) N. Chentsova, Kiev Centre for AIDS, Kiev; (G Kutsyna) Luhansk AIDS Center, Luhansk; (S Servitskiy), Odessa Region AIDS Center, Odessa; (S Anto- niak) Kiev; (M Krasnov) Kharkov State Medical University, Kharkov. Великобритания: (S Barton) St. Stephen’s Clinic, Chelsea and Westminster Hospital, London; A.M. Johnson, D. Mercey, Royal Free and University College London Medical School, London (University College Campus); A. Phillips, M.A. Johnson, A. Mocroft, Royal Free and University College Medical School, London (Royal Free Campus); M. Murphy, Medical College of Saint Bartholomew’s Hospital, London; J. Weber, G. Scullard, Imperial College School of Medicine at St. Mary’s, London; M. Fisher, Royal Sussex County Hospital, Brighton; C. Leen, Western General Hospital, Edinburgh. Вирусологическая группа: B. Clotet, R. Paredes (центральный координатор) и вирусологи — участники исследования EuroSIDA. Руководящий комитет: F. Antunes, B. Clotet, D. Duiculescu, J. Gatell, B. Gazzard, A. Horban, A. Karlsson, C. Katlama, B. Ledergerber (председатель), A. D’Arminio Montforte, A. Phillips, A. Rakhmanova, P. Reiss (вице-президент), J. Rockstroh. Персонал координирующего центра: J. Lundgren (руководитель проекта), O. Kirk, A. Mocroft, N. FriisMoller, A. Cozzi-Lepri, W. Bannister, M. Ellefson, A. Borch, D. Podlekareva, J. Kjaer, L. Peters, J. Reekie, J. Kowalska. Êëèíèêà Áàðñåëîíñêîãî óíèâåðñèòåòà Inaki Perez, Jose Gatell. Êëèíèêà Þæíîé Àëüáåðòû, Êàíàäà John Gill, Ron Read, Hartmut Krentz, Brenda Beckthold. Øâåéöàðñêàÿ êîãîðòíîå èññëåäîâàíèå ÂÈ×-èíôåêöèè (SHCS) M. Battegay, E. Bernasconi, J. Boni, H.C. Bucher, Ph. Burgisser, A. Calmy, S. Cattacin, M. Cavassini, R. Dubs, M. Egger, L. Elzi, P. Erb, M. Fischer, M. Flepp, A. Fontana, P. Francioli (президент SHCS, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, CH-1011-Lausanne), H. Furrer (председатель клинико-лабораторного комитета), C. Fux, M. Gorgievski, H. Gunthard (председатель научного совета), H. Hirsch, B. Hirschel, I. Hosli, Ch. Kahlert, L. Kaiser, U. Karrer, C. Kind, Th. Klimkait, B. Ledergerber, G. Martinetti, B. Martinez, N. Muller, D. Nadal, M. Opravil, F. Paccaud, G. Pantaleo, A. Rauch, S. Regenass, M. Rickenbach (руководитель центра данных), C. Rudin (председатель исследования ВИЧ у матери и ребенка), P. Schmid, D. Schultze, J. Schupbach, R. Speck, P. Taffe, P. Tarr, A. Telenti, A. Trkola, P. Vernazza, R. Weber, S. Yerly. Îáúåäèíåííîå êîãîðòíîå èññëåäîâàíèå ÂÈ×-èíôåêöèè Âåëèêîáðèòàíèè (CHIC) Руководящий комитет: Andrew N. Phillips, Richard Gilson, Philippa Easterbrook, Martin Fisher, Brian Gazzard, Margaret Johnson, John Walsh, Clifford Leen, Chloe Orkin, Jane Anderson, Deenan Pillay, Valerie Delpech, Achim Schwenk, David Dunn, Mark Gompels, Teresa Hill, Kholoud Porter, Abdel Babiker, Caroline Sabin. 330 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 Координирующий центр: Royal Free and University College, London (Loveleen Bansi, Teresa Hill, Andrew Phillips, Caroline Sabin); Medical Research Council Clinical Trials Unit (MRC CTU), London (Abdel Babiker, David Dunn, Kholoud Porter, Stephen Sheehan). Участвующие центры: King’s College Hospital, London (Philippa Easterbrook, Anele Waters, Dorian Crates, Siti Mohamed-Saad); Brighton and Sussex University Hospitals NHS Trust (Martin Fisher, Nicky Perry, Anthony Pullin, Duncan Churchill, Wendy Harris); Chelsea and Westminster NHS Trust, London (Brian Gazzard, Steve Bulbeck, Sundhiya Mandalia, Jemima Clarke); Mortimer Market Centre, Royal Free and University College Medical School (RFUCMS), London (Richard Gilson, Julie Dodds, Andy Rider, Ian Williams); Health Protection Agency, Centre for Infections, London (Valerie Delpech); Royal Free NHS Trust and RFUCMS, London (Margaret Johnson, Mike Youle, Fiona Lampe, Colette Smith, Helen Gumley, Clinton Chaloner, Dewi Ismajani Puradiredja); St. Mary’s Hospital, London (John Walsh, Jonathan Weber, Shane Cashin, Christian Kemble, Nicky Mackie, Alan Winston); Barts and The London NHS Trust, London (Chloe Orkin, Rachel Thomas, Kevin Jones); Homerton Hospital, London (Jane Anderson, Selina Gann, Kevin Jones); Edinburgh (Clifford Leen, Alan Wilson); North Middlesex (Achim Schwenk, Jonathan Ainsworth); North Bristol NHS Trust (Mark Gompels). A. Kesselring et al. ятиях, финансированных компаниями Abbott, Argos Therapeutics, Bioject Inc, Boehringer Ingelheim, BMS, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Hoffmann-La Roche, Janssen-Ortho, Merck Frosst, Panacos, Pfizer, Schering, Serono Inc, TheraTechnologies, Tibotec (J&J), Trimeris. Frank de Wolf не имеет потенциальных конфликтов интересов. Peter Reiss получал гонорары за лекторскую деятельность, участие в консультативных комитетах, а также исследовательскую работу от Boehringer Ingelheim, Hoffmann-La Roche, Merck, Tibotec, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Pfizer, Bristol-Myers Squibb и TheraTechnologies. Amanda Mocroft получала финансирование от различных фармацевтических компаний, включая Boehringer Ingelheim, предоставившую средства на исследования, поездки, а также гонорары за лекторскую и консультативную деятельность. Ëèòåðàòóðà 1. 2. 3. Anouk Kesselring помогал в разработке проекта, имел доступ к анализируемым данным каждой когорты, выполнял статистический анализ и готовил черновой вариант статьи. Ferdinand Wit участвовал в разработке проекта, интерпретации анализа и написании статьи и контролировал статистический анализ. Caroline Sabin, Jens Lundgren, John Gill, Jose Gatell, Andri Rauch, Julio Montaner и Frank de Wolf предоставили данные своих когортных исследований, участвовали в интерпретации результатов анализа и написании статьи. Peter Reiss участвовал в проведении исследования, разработке его дизайна, интерпретации результатов и написании статьи. Amanda Mocroft осуществляла общий надзор за ходом исследования, участвовала в разработке дизайна, контроле за статистической обработкой, предоставлении данных, интерпретации результатов статистического анализа и написании статьи. Anouk Kesselring и Ferdinand Wit заявляют об отсутствии конфликтов интересов. Caroline Sabin в последние 3 года получала гонорары за лекторскую деятельность, участие в консультативных комитетах, организации учебной и консультативной работы от нескольких компаний, включая Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences и Tibotec. Jens Lundgren получал финансирование от различных фармацевтических компаний, включая Boehringer Ingelheim, на исследования, поездки, лекторскую и консультативную деятельность. John Gill получал гранты и входил в консультативные комитеты GSK, Merck, Pfizer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Tibotec, Gilead sciences и Abbott laboratories. Jose Gatell получал гранты на исследования и участие в консультативных советах и лекторских бюро от Boehringer Ingelheim. Andri Rauch не имеет потенциальных конфликтов интересов. Julio Montaner получал гранты и был советником или лектором на различных меропри- 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. U.S. Department of Health and Human Services (DHHS). BETA 1997:11–22. Montaner JS, Reiss P, Cooper D, Vella S, Harris M, Conway B, et al. A randomized, double-blind trial comparing combinations of nevirapine, didanosine, and zidovudine for HIV-infected patients: the INCAS Trial. Italy, The Netherlands, Canada and Australia Study. JAMA 1998; 279:930–937. Carr A, Vella S, de J, Sorice F, Imrie A, Boucher CA, et al. A controlled trial of nevirapine plus zidovudine versus zidovudine alone in p24 antigenaemic HIV-infected patients. The Dutch-Italian-Australian Nevirapine Study Group. AIDS 1996; 10:635–641. D’Aquila RT, Hughes MD, Johnson VA, Fischl MA, Sommadossi JP, Liou SH, et al. Nevirapine, zidovudine, and didanosine compared with zidovudine and didanosine in patients with HIV-1 infection. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. National Institute of Allergy and Infectious Diseases AIDS Clinical Trials Group Protocol 241 Investigators. Ann Intern Med 1996; 124:1019–1030. de J, Vella S, Carr A, Boucher CA, Imrie A, French M, et al. Highdose nevirapine in previously untreated human immunodeficiency virus type 1-infected persons does not result in sustained suppression of viral replication. J Infect Dis 1997; 175:966–970. Cattelan AM, Erne E, Salatino A, Trevenzoli M, Carretta G, Meneghetti F, et al. Severe hepatic failure related to nevirapine treatment. Clin Infect Dis 1999; 29:455–456. Leitze Z, Nadeem A, Choudhary A, Saul Z, Roberts I, Manthous CA. Nevirapine-induced hepatitis treated with corticosteroids? AIDS 1998; 12:1115–1117. Warren KJ, Boxwell DE, Kim NY, Drolet BA. Nevirapine-associated Stevens-Johnson syndrome. Lancet 1998; 351:567. Descamps V, Tattevin P, Descamps D, L’Heriteau F, Schortgen F, Regnier B. HIV-1 infected patients with toxic epidermal necrolysis: an occupational risk for healthcare workers. Lancet 1999; 353:1855– 1856. Barner A, Myers M. Nevirapine and rashes. Lancet 1998; 351:1133. Serious adverse events attributed to nevirapine regimens for postexposure prophylaxis after HIV exposures: worldwide, ‘97-’00. HIV Clin 2001; 13:11. Ananworanich J, Moor Z, Siangphoe U, Chan J, Cardiello P, Duncombe C, et al. Incidence and risk factors for rash in Thai patients randomized to regimens with nevirapine, efavirenz or both drugs. AIDS 2005; 19:185–192. Baylor MS, Johann-Liang R. Hepatotoxicity associated with nevirapine use. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35:538–539. Mocroft A, Staszewski S, Weber R, Gatell J, Rockstroh J, Gasiorowski J, et al. Risk of discontinuation of nevirapine due to toxicities in an- Ôàêòîðû ðèñêà íåñîâìåñòèìîé ñ ëå÷åíèåì òîêñè÷íîñòè íåâèðàïèíà 331 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. tiretroviral-naive and -experienced HIV-infected patients with high and low CD4+ T-cell counts. Antivir Ther 2007; 12:325–333. Wit FW, Kesselring AM, Gras L, Richter C, van der Ende ME, Brinkman K, et al. Discontinuation of nevirapine because of hypersensitivity reactions in patients with prior treatment experience, compared with treatment-naive patients: the ATHENA cohort study. Clin Infect Dis 2008; 46:933–940. Gras L, Kesselring AM, Griffin JT, van Sighem AI, Fraser C, Ghani AC, et al. CD4 cell counts of 800 cells/mm3 or greater after 7 years of highly active antiretroviral therapy are feasible in most patients starting with 350 cells/mm3 or greater. J Acquir Immune Defic Syndr 2007; 45:183–192. Mocroft A, Vella S, Benfield TL, Chiesi A, Miller V, Gargalianos P, et al. Changing patterns of mortality across Europe in patients infected with HIV-1. EuroSIDA Study Group. Lancet 1998; 352:1725–1730. Krentz HB, Kliewer G, Gill MJ. Changing mortality rates and causes of death for HIV-infected individuals living in Southern Alberta, Canada from 1984 to 2003. HIV Med 2005; 6:99–106. The creation of a large UK-based multicentre cohort of HIV-infected individuals: The UK Collaborative HIV Cohort (UK CHIC) Study. HIV Med 2004; 5:115–124. Martinez E, Mocroft A, Garcia-Viejo MA, Perez-Cuevas JB, Blanco JL, Mallolas J, et al. Risk of lipodystrophy in HIV-1-infected patients treated with protease inhibitors: a prospective cohort study. Lancet 2001; 357:592–598. Phillips E, Gutierrez S, Jahnke N, Yip B, Lima VD, Hogg RS, et al. Determinants of nevirapine hypersensitivity and its effect on the association between hepatitis C status and mortality in antiretroviral drug-naive HIV-positive patients. AIDS 2007; 21:1561–1568. Ledergerber B, Egger M, Opravil M, Telenti A, Hirschel B, Battegay M, et al. Clinical progression and virological failure on highly active antiretroviral therapy in HIV-1 patients: a prospective cohort study. Swiss HIV Cohort Study. Lancet 1999; 353:863–868. De Lazzari E, Leon A, Arnaiz JA, Martinez E, Knobel H, Negredo E, et al. Hepatotoxicity of nevirapine in virologically suppressed patients according to gender and CD4 cell counts. HIV Med 2008; 9:221–226. Barreiro P, Soriano V, Blanco F, Casimiro C, de la Cruz JJ, GonzalezLahoz J. Risks and benefits of replacing protease inhibitors by nevirapine in HIV-infected subjects under long-term successful triple combination therapy. AIDS 2000; 14:807–812. Dieleman JP, Sturkenboom MC, Wit FW, Jambroes M, Mulder JW, ten Veen JH, et al. Low risk of treatment failure after substitution of 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. nevirapine for protease inhibitors among human immunodeficiency virus-infected patients with virus suppression. J Infect Dis 2002; 185:1261–1268. Martin AM, Nolan D, James I, Cameron P, Keller J, Moore C, et al. Predisposition to nevirapine hypersensitivity associated with HLADRB1*0101 and abrogated by low CD4 T-cell counts. AIDS 2005; 19:97–99. Gatanaga H, Yazaki H, Tanuma J, Honda M, Genka I, Teruya K, et al. HLA-Cw8 primarily associated with hypersensitivity to nevirapine. AIDS 2007; 21:264–265. Littera R, Carcassi C, Masala A, Piano P, Serra P, Ortu F, et al. HLAdependent hypersensitivity to nevirapine in Sardinian HIV patients. AIDS 2006; 20:1621–1626. Shenton JM, Popovic M, Chen J, Masson MJ, Uetrecht JP. Evidence of an immune-mediated mechanism for an idiosyncratic nevirapineinduced reaction in the female Brown Norway rat. Chem Res Toxicol 2005; 18:1799–1813. Pirmohamed M, Park BK. HIV and drug allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2001; 1:311–316. Rauch A, Nolan D, Thurnheer C, Fux CA, Cavassini M, Chave JP, et al. Refining abacavir hypersensitivity diagnosis using a structural clinical assessment and genetic testing in the Swiss HIV Cohort Study. Antivir Ther 2008; 13:1019–1028. Bersoff-Matcha SJ, Miller WC, Aberg JA, van Der HC, Hamrick HJ Jr, Powderly WG, et al. Sex differences in nevirapine rash. Clin Infect Dis 2001; 32:124–129. Antinori A, Baldini F, Girardi E, Cingolani A, Zaccarelli M, Di GS, et al. Female sex and the use of antiallergic agents increase the risk of developing cutaneous rash associated with nevirapine therapy. AIDS 2001; 15:1579–1581. van LF, Andrews S, Grinsztejn B, Wilkins E, Lazanas MK, Lange JM, et al. The effect of baseline CD4 cell count and HIV-1 viral load on the efficacy and safety of nevirapine or efavirenz-based first-line HAART. AIDS 2005; 19:463–471. Ho TT, Wong KH, Chan KC, Lee SS. High incidence of nevirapineassociated rash in HIV-infected Chinese. AIDS 1998; 12:2082– 2083. Sanne I, Mommeja-Marin H, Hinkle J, Bartlett JA, Lederman MM, Maartens G, et al. Severe hepatotoxicity associated with nevirapine use in HIV-infected subjects. J Infect Dis 2005; 191:825–829. Kappelhoff BS, van LF, Robinson PA, MacGregor TR, Baraldi E, Montella F, et al. Are adverse events of nevirapine and efavirenz related to plasma concentrations? Antivir Ther 2005; 10: 489–498. Òîì 2 N¹ 4 Îê òÿáðü – Äåêàáðü 20 09 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И СОЦИАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ 335 Âëèÿíèå âûñîêîàêòèâíîé àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè è êîìáèíàöèé àíòèðåòðîâèðóñíûõ ïðåïàðàòîâ, ïðîíèêàþùèõ â ÖÍÑ, íà ðèñê ÂÈ×-ýíöåôàëîïàòèè ó ïåðèíàòàëüíî èíôèöèðîâàííûõ äåòåé è ïîäðîñòêîâ Kunjal Patel, Xue Ming, Paige L. Williams et al. 345 Ðîëü êîìïîíåíòîâ ìåòàáîëè÷åñêîãî ñèíäðîìà â ðàçâèòèè ÂÈ×-àññîöèèðîâàííîé ñåíñîðíîé íåéðîïàòèè Beau M. Ances, Florin Vaida, Debralee Rosario et al. Âëèÿíèå âûñîêîàêòèâíîé àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè è êîìáèíàöèé àíòèðåòðîâèðóñíûõ ïðåïàðàòîâ, ïðîíèêàþùèõ â ÖÍÑ, íà ðèñê ÂÈ×-ýíöåôàëîïàòèè ó ïåðèíàòàëüíî èíôèöèðîâàííûõ äåòåé è ïîäðîñòêîâ Kunjal Patela,b,*, Xue Mingc,*, Paige L. Williamsb,d, Kevin R. Robertsone, James M. Oleskec, George R. Seage IIIa,b, äëÿ èññëåäîâàòåëüñêîé ãðóïïû International Maternal Pediatric Adolescent AIDS Clinical Trials 219/219C Цель. До внедрения в клиническую практику антиретровирусной терапии у ВИЧинфицированных детей часто наблюдалась энцефалопатия, приводящая к инвалидизации и смерти. В статье представлено первое крупное исследование, посвященное изучению влияния высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) и комбинаций антиретровирусных препаратов, проникающих в ЦНС, на частоту возникновения ВИЧ-энцефалопатии у перинатально инфицированных детей и продолжительность жизни после постановки диагноза ВИЧ-энцефалопатии. Дизайн. Проспективное когортное исследование, выполненное в США за период с 1993 по 2007 г. при участии 2398 перинатально ВИЧ-инфицированных детей, прошедших не менее одного неврологического обследования. Методы. Чтобы оценить влияние прерывистой ВААРТ и комбинаций антиретровирусных препаратов, проникающих в ЦНС, на риск ВИЧ-энцефалопатии и продолжительность жизни после постановки диагноза этого заболевания, была изучена динамика частоты ВИЧэнцефалопатии за период исследования и построена регрессионная модель Кокса. Результаты. В течение периода наблюдения, медиана которого составляла 6,4 года, было зарегистрировано 77 случаев впервые диагностированной ВИЧ-энцефалопатии (заболеваемость 5,1 случая на 1000 человеко-лет; 95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 4,0– 6,3). За период с 1996 по 2002 г. частота ВИЧ-энцефалопатии снизилась в 10 раз, после чего оставалась стабильной. Применение ВААРТ было сопряжено со снижением частоты ВИЧ-энцефалопатии на 50 % (95% ДИ 14–71 %) по сравнению с другими режимами антиретровирусной терапии. Комбинации антиретровирусных препаратов с высокой суммарной степенью проникновения в ЦНС оказывали более значительное положительное влияние на выживаемость пациентов с ВИЧ-энцефалопатией (снижение риска смерти на 74 %; 95% ДИ 39–89 %), чем комбинации плохо проникающих через гематоэнцефалический барьер препаратов. Выводы. ВААРТ значительно снизила частоту ВИЧ-энцефалопатии. ВААРТ является высокоэффективным средством предупреждения ВИЧ-энцефалопатии у перинатально инфиDepartment of Epidemiology, Harvard School of Public Health Boston, b Center for Biostatistics in AIDS Research (CBAR), Boston, Massachusetts, c Department of Neurology and Neurosciences, and Pediatrics, New Jersey Medical School, Newark, New Jersey, d Department of Biostatistics, Harvard School of Public Health, Boston, Massachusetts, e Department of Neurology, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina, USA. Àâòîð, îòâåòñòâåííûé çà ïåðåïèñêó: Kunjal Patel, DSc, MPH, Department of Epidemiology, Harvard School of Public Health, 677 Huntington Avenue, Boston, MA 02115, USA. Tel: +1 617 432 3174; fax: +1 617 566 7805; email: [email protected] * K.P. è X.M. âíåñëè ðàâíûé âêëàä â íàïèñàíèå ñòàòüè. Ïîëó÷åíî 9 ìàðòà 2009 ã.; ïîëó÷åíî ñ ïîïðàâêàìè 29 àïðåëÿ 2009 ã.; ïðèíÿòî â ïå÷àòü 5 ìàÿ 2009 ã. DOI:10.1097/QAD.0b013e32832dc041 © 2009 Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins Ñîêðàùåíèÿ: Q — êâàðòèëü; 95% ÄÈ — 95%-é äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë; ÀÐÒ — àíòèðåòðîâèðóñíàÿ òåðàïèÿ; ÂÀÀÐÒ — 335 âûñîêîàêòèâíàÿ àíòèðåòðîâèðóñíàÿ òåðàïèÿ; ÎÐ — îòíîøåíèå ðèñêîâ; ÖÑÆ — öåðåáðîñïèíàëüíàÿ æèäêîñòü. a 336 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 K. Patel et al. цированных детей и подростков. При лечении ВИЧ-энцефалопатии большое значение имеют антиретровирусные препараты с высокой степенью проникновения в ЦНС, т. к. они способствуют повышению продолжительности жизни у пациентов с данной патологией. © 2009 Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins AIDS 2008, 23:1893–1901 Êëþ÷åâûå ñëîâà: àíòèðåòðîâèðóñíàÿ òåðàïèÿ, ÂÀÀÐÒ, ÂÈ×-ýíöåôàëîïàòèÿ, äåòè, ïîäðîñòêè. Ââåäåíèå Первые случаи ВИЧ-энцефалопатии у детей со СПИДом были описаны в 1985 г.1-3 Распространенность ВИЧэнцефалопатии среди пациентов данной категории составляет 30–50 %, латентный период длится от 2 мес. до 5 лет.3,4 Клиническими проявлениями ВИЧэнцефалопатии являются утрата либо замедление развития психомоторных и речевых навыков, нарушение роста головного мозга и двигательные расстройства.1-4 В одних случаях это заболевание быстро прогрессирует и приводит к смерти, в других — имеет волнообразное течение с краткими эпизодами ухудшения неврологического статуса, сменяющимися длительными периодами стабилизации.1-3 В 1987 г., учитывая высокую заболеваемость и смертность от ВИЧэнцефалопатии, она была причислена к категории СПИД-индикаторных состояний.5 При исследовании цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) у детей с ВИЧ-энцефалопатией была обнаружена персистирующая либо активная ВИЧ-инфекция головного мозга, что указывает на необходимость применения антиретровирусных средств, проникающих через гематоэнцефалический барьер. 3,6 Способность различных антиретровирусных препаратов проникать в ЦСЖ изучалась как фармацевтическими компаниями, так и независимыми исследователями.7 Чтобы облегчить врачам выбор препаратов для лечения пациентов с неврологическими симптомами, на основании этих данных была разработана классификация антиретровирусных средств по их способности проникать в ЦНС.7 Однако, прежде чем эту классификацию можно будет использовать в клинической практике, необходимо убедиться, что она применима по отношению к детям, а также подтвердить ее значимость в клинических исследованиях по изучению влияния различных антиретровирусных препаратов на неврологический статус пациентов с ВИЧэнцефалопатией.7 Внедрение высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) повысило выживаемость ВИЧинфицированных пациентов.8,9 Что же касается эффектов ВААРТ при неврологических осложнениях, таких как ВИЧ-энцефалопатия, полной ясности в этом вопросе еще нет. В ряде посвященных этой теме исследований было продемонстрировано снижение частоты ВИЧ-энцефалопатии в результате ВААРТ.10-13 Однако вследствие несопоставимости этих исследований по продолжительности периода наблюдения и характеристикам пациентов трудно прийти к однозначным выводам относительно изменения частоты ВИЧ-энцефалопатии и ее связи с антиретровирусной терапией (АРТ). В большинстве клинических исследований взаимосвязи между АРТ и ВИЧ-энцефалопатией основное внимание уделялось влиянию терапии на нейропсихический статус пациентов с энцефалопатией.14-17 В одном исследовании антиретровирусные препараты назначались профилактически, до постановки диагноза ВИЧ-энцефалопатии, однако в нем участвовали исключительно дети с подозрением на это заболевание.18 При этом было установлено, что АРТ сопряжена с постановкой диагноза ВИЧ-энцефалопатии в более позднем возрасте. В другом клиническом исследовании путем сравнения двух групп пациентов (13 детей, которым когда-либо был установлен диагноз ВИЧэнцефалопатии, и 113 детей без упоминаний об этом заболевании в анамнезе) было определено, что доля получавших ВААРТ лиц значительно выше среди детей первой группы.13 Однако остается неясным, каковы были временные взаимоотношения между ВААРТ и постановкой диагноза энцефалопатии; многофакторный анализ для внесения поправки на влияние показаний к назначению ВААРТ также не был выполнен. В 3 недавних исследованиях, посвященных сравнению влияния ранней и отсроченной АРТ на темпы прогрессирования СПИДа и/или смертность от этого заболевания, количество случаев ВИЧ-энцефалопатии было большим в группе отсроченного лечения.19-21 Однако из-за малого количества таких случаев (от 3 до 9 в каждом из исследований) разница между группами ранней и отсроченной терапии недостоверна. Исследований по оценке влияния АРТ на величину риска ВИЧэнцефалопатии до настоящего времени не проводилось. В ходе настоящего многоцентрового когортного исследования, выполненного в США, была изучена динамика частоты ВИЧ-энцефалопатии в крупной группе перинатально ВИЧ-инфицированных детей за период с 1994 по 2006 г., а также влияние на этот показатель ВААРТ и комбинаций антиретровирусных препаратов, проникающих в ЦНС. Дополнительно было исследовано влияние ВААРТ и комбинаций проникающих в ЦНС антиретровирусных препаратов на общую выживаемость и продолжительность жизни после постановки диагноза ВИЧ-энцефалопатии. Ìåòîäû В данное исследование были включены участники двух проспективных клинических исследований — PACTG 219 и PACTG 219С, которые были посвящены Âëèÿíèå ÂÀÀÐÒ íà ðèñê ÂÈ×-ýíöåôàëîïàòèè 337 изучению долгосрочных исходов ВИЧ-инфекции и эффектов внутриутробного либо постнатального воздействия АРТ. В исследование PACTG 219 вошли пациенты из более 80 исследовательских центров США в период с апреля 1993 г. по сентябрь 2000 г.: инфицированные и неинфицированные лица младше 21 года, которые были рождены ВИЧ-инфицированными матерями, входившими в посвященные перинатальной ВИЧ-инфекции исследования PACTG, либо сами ранее участвовали в подобных или других клинических исследованиях PACTG. В сентябре 2000 г. всем участникам PACTG 219 было предложено продолжить наблюдение в рамках PACTG 219C; упрощенные критерии включения позволяли задействовать в этом исследовании любых ВИЧ-инфицированных детей, наблюдавшихся в исследовательских центрах. Оба клинических исследования были одобрены экспертными советами каждого исследовательского центра; родителем либо официальным опекуном каждого ребенка было дано письменное согласие на участие в исследовании. Критериям включения в настоящее исследование соответствовало 2398 перинатально ВИЧ-инфицированных детей, участвовавших в PACTG 219 и PACTG 219C в период с 1993 по 2006 г. и прошедших не менее одного неврологического обследования. Во время каждого посещения пациентов регистрировали их демографические характеристики, клинические диагнозы, назначенные антиретровирусные препараты и уровень лимфоцитов CD4. До 2000 г. протокол не предусматривал определения уровня РНК ВИЧ у всех пациентов, поэтому значения этого показателя известны лишь для 46 % участников настоящего исследования. Таким образом, оценить потенциальное влияние вирусной нагрузки на изучаемые показатели можно было лишь путем дополнительного статистического анализа, ограниченного этой подгруппой пациентов. В качестве исходного уровня лимфоцитов CD4 и исходной вирусной нагрузки учитывали те значения этих показателей, которые были получены при самом позднем определении, предшествовавшем неврологическому обследованию пациента, либо анализе, выполненном в течение последующей недели. Даты постановки диагноза ВИЧ-энцефалопатии были определены задействованным в настоящем исследовании детским неврологом на основании данных, указанных в формах регистрации результатов неврологического обследования и клинических диагнозов. Учитывались лишь те случаи ВИЧэнцефалопатии, когда совокупность имеющихся в этих документах сведений свидетельствовала в пользу этого диагноза. Случаем применения ВААРТ считали одновременный прием пациентом не менее трех препаратов, принадлежащих не менее чем к двум классам антиретровирусных средств. Антиретровирусные средства разделяли на три основных класса: нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы. При анализе учитывалась возможность назначения ВААРТ вместо иных режимов лечения. Однако для упрощения статистической обработки данных считали, что пациенты получали ВААРТ с момента назначения вплоть до окончания периода наблюдения. В ходе первого исследования (PACTG 219) фактические даты назначения и отмены препаратов не регистрировались. Как и другие исследователи, использовавшие данные PACTG 219,7-8 моментом назначения ВААРТ мы считали середину интервала времени между посещением, когда впервые был зарегистрирован прием препаратов, и предыдущим посещением пациента. Для оценки способности различных комбинаций антиретровирусных средств проникать в ЦНС использовалась модифицированная версия соответствующей классификации антиретровирусных препаратов, разработанной Letendre et al.7 Данная модификация учитывает общее количество компонентов АРТ и позволяет прогнозировать влияние лечения на уровень РНК ВИЧ в ЦСЖ.22 Степень проникновения каждого из антиретровирусных препаратов в ЦНС была оценена по 3-балльной шкале, в которой 1 балл соответствовал минимальной проникающей способности, 3 балла — максимальной (табл. 1). Для каждой комбинации антиретровирусных средств путем суммирования баллов всех ее компонентов рассчитывали показатель суммарной степени проникновения в ЦНС. Если этот показатель был менее 4 баллов, считали, что комбинация препаратов имеет низкую суммарную степень проникновения в ЦНС; 4–5 баллов — среднюю степень; 6 баллов и более — высокую. При анализе учитывалась возможность замены комбинации с низкой суммарной степенью проникновения в ЦНС на режим с большей проникающей способностью. Однако для упрощения статистической обработки данных полагали, что после назначения комбинации препаратов с максимальной суммарной степенью проникновения в ЦНС из всех указанных в медицинской документации ребенка, этот пациент продолжал получать данное лечение вплоть до окончания периода наблюдения. Датой начала периода наблюдения считали дату первого неврологического обследования пациента. Случаи, когда ВИЧ-энцефалопатия была диагностирована ранее этой даты, исключались из даль- Òàáëèöà 1. Êëàññèôèêàöèÿ àíòèðåòðîâèðóñíûõ ïðåïàðàòîâ ïî èõ ñïîñîáíîñòè ïðîíèêàòü â ÖÍÑ 1 (ñàìàÿ íèçêàÿ ñòåïåíü ïðîíèêíîâåíèÿ â ÖÍÑ) 2 (ñðåäíÿÿ ñòåïåíü ïðîíèêíîâåíèÿ â ÖÍÑ) 3 (ñàìàÿ âûñîêàÿ ñòåïåíü ïðîíèêíîâåíèÿ â ÖÍÑ) Äèäàíîçèí (ddI) Òåíîôîâèð (TFV) Çàëüöèòàáèí (ddC) Íåëôèíàâèð (NFV) Ðèòîíàâèð (RTV) Ñàêâèíàâèð (SQV) Ñàêâèíàâèð/ðèòîíàâèð (SQV-r) Òèïðàíàâèð/ðèòîíàâèð (TPV-r) Ýíôóâèðòèä (T-20) Ýìòðèöèòàáèí (FTC) Ëàìèâóäèí (3TC) Ñòàâóäèí (d4T) Ýôàâèðåíç (EFV) Àìïðåíàâèð (APV) Àòàçàíàâèð (ATV) Ôîñàìïðåíàâèð (f-APV) Èíäèíàâèð (IDV) Àáàêàâèð (ABC) Çèäîâóäèí (ZDV) Äåëàâèðäèí (DLV) Íåâèðàïèí (NVP) Àìïðåíàâèð/ðèòîíàâèð (APV-r) Àòàçàíàâèð/ðèòîíàâèð (ATV-r) Ôîñàìïðåíàâèð/ðèòîíàâèð (f-APV-r) Èíäèíàâèð/ðèòîíàâèð (IDV-r) Ëîïèíàâèð/ðèòîíàâèð (LPV-r) 338 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 нейшего анализа. Однако эти случаи учитывались при расчете описательных показателей смертности от ВИЧ-энцефалопатии и среднего возраста на момент постановки диагноза ВИЧ-энцефалопатии. При анализе частоты ВИЧ-энцефалопатии датой окончания периода наблюдения считали дату наиболее раннего из следующих событий: постановка диагноза ВИЧ-энцефалопатии, смерть пациента либо последнее посещение, предшествовавшее дате окончания исследования PACTG 219C (31 мая 2007 г.). При анализе общей смертности датой окончания периода наблюдения считали дату смерти пациента; выжившие дети были исключены из анализа в день своего последнего посещения. При анализе продолжительности жизни после постановки диагноза ВИЧ-энцефалопатии моментом окончания периода наблюдения считали день смерти; выжившие дети были исключены из анализа в день своего последнего посещения. Число ВИЧинфицированных детей, досрочно выбывших из исследования PACTG 219C по собственному решению, составляло 3–4 % в год.23 Для сравнения влияния прерывистой ВААРТ и других режимов АРТ на частоту ВИЧ-энцефалопатии, общую выживаемость и продолжительность жизни после постановки диагноза ВИЧ-энцефалопатии использовали расширенную регрессионную модель Кокса. Влияние на указанные выше показатели прерывистой терапии комбинациями антиретровирусных препаратов с высокой либо средней степенью проникновения в ЦНС по сравнению с режимами лечения с низкой степенью проникновения в ЦНС также оценивали с помощью расширенной регрессионной модели Кокса. Во всех случаях в качестве ковариат в статистическую модель включали возраст на момент начала периода наблюдения, пол, расу и этническую принадлежность, массу тела при рождении и исходный уровень лимфоцитов CD4. При дополнительном анализе расширенную регрессионную модель Кокса использовали для оценки влияния ВААРТ и комбинаций антиретровирусных препаратов с различной степенью проникновения в ЦНС на частоту ВИЧ-энцефалопатии с учетом поправки на вирусную нагрузку РНК ВИЧ, а также для оценки влияния ВИЧэнцефалопатии на смертность. Анализ данных был выполнен с помощью статистического пакета SAS, версия 9 (SAS Institute, США). Ðåçóëüòàòû Из 3553 ВИЧ-инфицированных детей, участвовавших в исследованиях PACTG 219 и PACTG 219C, перинатально были инфицированы 3193 ребенка, в свою очередь, 2398 (75 %) из них прошли как минимум одно неврологическое обследование. Среди перинатально ВИЧ-инфицированных детей между подгруппами пациентов, прошедших и не прошедших неврологическое обследование, не было существенных различий. При этом можно отметить, что среди 795 исключенных из исследования детей показатели доли девочек, среднего возраста и уровня лимфоцитов CD4 были несколько более высокими. Из 2398 детей, прошедших неврологическое обследование, у 126 (5,3 %) ВИЧ-энцефалопатия была диагностирована до начала периода наблюдения (95%-й доверительный ин- K. Patel et al. Òàáëèöà 2. Õàðàêòåðèñòèêà ïàöèåíòîâ, âêëþ÷åííûõ â àíàëèç ÷àñòîòû ÂÈ×-ýíöåôàëîïàòèè è îáùåé ñìåðòíîñòè, íà ìîìåíò ïåðâîãî íåâðîëîãè÷åñêîãî îáñëåäîâàíèÿ (n = 2272) Ïîêàçàòåëü Ïîë Ìóæ÷èíû Æåíùèíû Âîçðàñò 1 ãîäà 2–5 ëåò 6–10 ëåò > 10 ëåò Ãîä ðîæäåíèÿ < 1990 1990–1994 1995 Ðàñîâàÿ/ýòíè÷åñêàÿ ïðèíàäëåæíîñòü Áåëàÿ ðàñà, íå ëàòèíîàìåðèêàíñêîãî ïðîèñõîæäåíèÿà ×åðíàÿ ðàñà, íå ëàòèíîàìåðèêàíñêîãî ïðîèñõîæäåíèÿ Ëàòèíîàìåðèêàíöû Ìàññà òåëà ïðè ðîæäåíèè, ã < 2500 2500 Äàííûå îòñóòñòâóþò Äîëÿ ëèìôîöèòîâ CD4, % < 15 15–24 25 Äàííûå îòñóòñòâóþò Âèðóñíàÿ íàãðóçêà ÐÍÊ ÂÈ×, êîïèè/ìë 400 401–99 999 100 000 Äàííûå îòñóòñòâóþò Àíòèðåòðîâèðóñíàÿ òåðàïèÿ ÂÀÀÐÒ Äðóãèå ðåæèìû Ñïîñîáíîñòü ïðîíèêàòü â ÖÍÑ Íèçêàÿ Ñðåäíÿÿ Âûñîêàÿ n (%) 1136 (50) 1136 (50) 268 828 833 343 (12) (36) (37) (15) 874 (38) 996 (44) 402 (18) 342 (15) 1247 (55) 683 (30) 551 (24) 1640 (72) 81 (4) 433 505 1271 63 (19) (22) (56) (3) 327 550 167 1228 (14) (24) (7) (54) 786 (35) 1486 (65) 896 (39) 765 (34) 611 (27) a Ëèöà ñ èíîé ðàñîâîé/ýòíè÷åñêîé ïðèíàäëåæíîñòüþ (n = 36) âêëþ÷åíû â êàòåãîðèþ «Áåëàÿ ðàñà, íå ëàòèíîàìåðèêàíñêîãî ïðîèñõîæäåíèÿ». тервал [95% ДИ] 4,4–6,2 %). Медиана возраста детей этой подгруппы составляла 1,7 года (квартиль: Q1 — 0,9 года, Q3 — 3,9 года). Среди 126 детей, уже страдавших ВИЧ-энцефалопатией на момент начала периода наблюдения, 20 (16 %) пациентов получали ВААРТ до постановки диагноза, 60 (48 %) — АРТ в режимах, отличных от ВААРТ, и 46 (36 %) детей до постановки диагноза не получали АРТ. В этой группе из 126 детей имело место 42 случая смерти, медиана продолжительности жизни после постановки диагноза ВИЧ-энцефалопатии составляла 1,4 года (Q1 — 0,7 года, Q3 — 2,9 года). Большинство умерших детей (62 %) никогда не получали ВААРТ. Исходные характеристики 2272 пациентов, включенных в анализ частоты ВИЧ-энцефалопатии и общей выживаемости, представлены в табл. 2. Половину из этих детей составляли девочки, 48 % детей на момент первого неврологического обследования были в возрасте 5 лет или менее, 82 % родились ранее 1995 г., 55 % принадлежали к негроидной расе, 24 % имели низкую массу тела при рождении (< 2500 г), у 19 % наблюдался тяжелый иммунодефицит (число лимфоцитов CD4 < 15 %). Из Âëèÿíèå ÂÀÀÐÒ íà ðèñê ÂÈ×-ýíöåôàëîïàòèè 339 частота ВААРТ, % Число случаев ВИЧ-энцефалопатии на 1000 человеко-лет 90 80 20 70 60 15 50 40 10 30 5 20 10 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 Доля пациентов, получавших ВААРТ 100 25 0 Годы Ðèñ. 1. Äèíàìèêà ÷àñòîòû ÂÈ×-ýíöåôàëîïàòèè è äîëÿ ïîëó÷àâøèõ ÂÀÀÐÒ äåòåé çà ïåðèîä ñ 1994 ïî 2006 ã. 1044 детей с известным уровнем РНК ВИЧ на момент начала периода наблюдения у 16 % этот показатель составлял 100 000 копий/мл или более. На момент первого неврологического обследования 35 % детей получали ВААРТ, 27 % — схемы АРТ с высокой степенью проникновения в ЦНС. В течение периода наблюдения с медианой 6,4 года (Q1 — 3,6 года, Q3 — 9,9 года) было зарегистрировано 77 случаев впервые выявленной ВИЧэнцефалопатии, таким образом, частота ее составила 5,1 случая на 1000 человеко-лет (95% ДИ 4,0–6,3; всего 15 178 человеко-лет). Медиана возраста у 77 детей с впервые выявленной ВИЧ-энцефалопатией составляла 6,3 года (Q1 — 3,3 года, Q3 — 11,4 года). На рис. 1 представлены динамика частоты ВИЧэнцефалопатии и доли детей, получавших ВААРТ, среди участников исследования за 1994–2006 гг. За период с 1996 по 2002 г. частота ВИЧ-энцефалопатии снизилась в 10 раз, после чего оставалась стабильной. Доля пациентов, получавших ВААРТ, после 1996 г., напротив, значительно возросла, что свидетельствует в пользу положительного влияния ВААРТ на частоту возникновения энцефалопатии. На момент окончания периода наблюдения ВААРТ получали 1806 (79 %) детей, в т. ч. 31 (40 %) из 77 больных энцефалопатией. 466 пациентов никогда не получали ВААРТ, в т. ч. 46 (60 %) из 77 детей с ВИЧ-энцефалопатией. Среди 1741 пациента, который на момент окончания периода наблюдения получал комбинации антиретровирусных препаратов с высокой суммарной степенью проникновения в ЦНС, ВИЧ-энцефалопатия имела место у 34 (2 %) детей. Среди 267 детей, которые на момент окончания периода наблюдения получали комбинации антиретровирусных препаратов со средней степенью проникновения в ЦНС, соответствующий показатель составлял 24 (9 %) случая, а среди 264 детей, получавших схемы с низкой проникающей способностью в ЦНС, — 19 (7 %) случаев. За период с медианой 6,5 года (Q1 — 3,9 года, Q3 — 10 лет) от первого неврологического обследования до смерти либо исключения из анализа имело место 207 летальных исходов, таким образом, смертность составила 13,5 случая на 1000 человеко-лет (95% ДИ 11,7–15,4; всего 15 389 человеко-лет). На момент окончания этого периода ВААРТ получали 1826 детей, среди них зарегистрирован 101 (6 %) случай смерти. Различие между указанным здесь количеством пациентов, получавших ВААРТ на момент окончания наблюдения, и соответствующим показателем, приведенным при анализе частоты ВИЧ-энцефалопатии, объясняется тем, что в ряде случаев ВААРТ была назначена после постановки диагноза энцефалопатии. 446 детей никогда не получали ВААРТ, среди них зарегистрировано 106 (24 %) летальных исходов. Из 1756 пациентов, получавших комбинации препаратов с высокой степенью проникновения в ЦНС, в течение периода наблюдения умерло 111 (6 %) детей. Среди 255 пациентов, получавших терапию со средней степенью проникновения в ЦНС, соответствующий показатель составил 26 (10 %) случаев; среди 261 ребенка, получавшего комбинации препаратов с низкой степенью проникновения в ЦНС, — 70 (27 %). Суммарная продолжительность наблюдения за 77 пациентами с впервые выявленной ВИЧ-энцефалопатией, которые были включены в анализ продолжительности жизни после постановки диагноза, составила 219 человеко-лет. За период наблюдения было зарегистрировано 43 случая смерти, таким образом, смертность составила 196,3 на 1000 человеко-лет (95% ДИ 142,1–264,5). Медиана продолжительности жизни после постановки диагноза — 2 года (Q1 — 0,1 года, Q3 — нет данных). На момент окончания периода наблюдения из 77 детей с ВИЧ-энцефалопатией ВААРТ получал 51 ребенок, умерло 18 человек, в то время как среди 26 детей, никогда не получавших ВААРТ, умерло 25 человек. Число летальных исходов, зарегистрированных в трех группах численностью 50, 12 и 15 детей, которые получали комбинации препаратов с высокой, средней и низкой степенью проникновения в ЦНС, составляло 19, 11 и 13 соответственно. Риск развития ВИЧ-энцефалопатии у получавших ВААРТ детей был на 50 % ниже по сравнению с группой, не получавшей ВААРТ (отношение рисков [ОР] 0,50; 95% ДИ 0,29–0,86) (табл. 3). Исходный уровень лимфоцитов CD4 < 15 % был сопряжен с более чем 8-кратным увеличением риска ВИЧ-энцефалопатии (ОР 8,41; 95% ДИ 4,79–14,76). Возраст на момент первого неврологического обследования 1 год или менее независимо коррелировал с более чем 3-кратным увеличением риска энцефалопатии (ОР 3,38; 95% ДИ 1,36–8,44). При дополнительном анализе, ограниченном подгруппой пациентов с известной вирусной нагрузкой, после внесения поправки на влияние этого фактора ОР ВИЧэнцефалопатии у пациентов, получавших и не получавших ВААРТ, было еще более низким — 0,32 (95% ДИ 0,12–0,85). Также была рассчитана поправка на каленÒàáëèöà 3. Âëèÿíèå ÂÀÀÐÒ è êîìáèíàöèé àíòèðåòðîâèðóñíûõ ïðåïàðàòîâ, ïðîíèêàþùèõ â ÖÍÑ, íà ÷àñòîòó ÂÈ×ýíöåôàëîïàòèè Ïîêàçàòåëü ÎÐa (95% ÄÈ) p Àíòèðåòðîâèðóñíàÿ òåðàïèÿ ÂÀÀÐÒ 0,50 (0,29–0,86) 0,01 Äðóãèå ðåæèìû Ðåôåðåíòíûé óðîâåíü Ñïîñîáíîñòü ïðîíèêàòü â ÖÍÑ Íèçêàÿ Ðåôåðåíòíûé óðîâåíü Ñðåäíÿÿ 0,86 (0,46–1,62) 0,64 Âûñîêàÿ 0,59 (0,31–1,10) 0,10 a Ìíîãîôàêòîðíîå ÎÐ ñ ó÷åòîì ïîïðàâîê íà âîçðàñò, ïîë, ðàñó, ìàññó òåëà ïðè ðîæäåíèè è èñõîäíûé óðîâåíü ëèìôîöèòîâ CD4. 340 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 Òàáëèöà 4. Âëèÿíèå ÂÀÀÐÒ è êîìáèíàöèé àíòèðåòðîâèðóñíûõ ïðåïàðàòîâ, ïðîíèêàþùèõ â ÖÍÑ, íà îáùóþ âûæèâàåìîñòü è ïðîäîëæèòåëüíîñòü æèçíè ïîñëå ïîñòàíîâêè äèàãíîçà ÂÈ×-ýíöåôàëîïàòèè Ïîêàçàòåëü ÎÐa (95% ÄÈ) p Âëèÿíèå íà îáùóþ âûæèâàåìîñòü â îáùåé ãðóïïå íàáëþäåíèÿ (n = 2272) Àíòèðåòðîâèðóñíàÿ òåðàïèÿ ÂÀÀÐÒ 0,41 (0,29–0,58) < 0,0001 Äðóãèå ðåæèìû Ðåôåðåíòíûé óðîâåíü Ñïîñîáíîñòü ïðîíèêàòü â ÖÍÑ Íèçêàÿ Ðåôåðåíòíûé óðîâåíü Ñðåäíÿÿ 0,25 (0,16–0,40) < 0,0001 Âûñîêàÿ 0,31 (0,22–0,45) < 0,0001 Âëèÿíèå íà ïðîäîëæèòåëüíîñòü æèçíè ïîñëå ïîñòàíîâêè äèàãíîçà ÂÈ×-ýíöåôàëîïàòèè (n = 77) Àíòèðåòðîâèðóñíàÿ òåðàïèÿ ÂÀÀÐÒ 0,51 (0,25–1,05) 0,07 Äðóãèå ðåæèìû Ðåôåðåíòíûé óðîâåíü Ñïîñîáíîñòü ïðîíèêàòü â ÖÍÑ Íèçêàÿ Ðåôåðåíòíûé óðîâåíü Ñðåäíÿÿ 0,51 (0,20–1,33) 0,17 Âûñîêàÿ 0,26 (0,11–0,61) 0,002 a Âñå ïîêàçàòåëè ðàññ÷èòàíû ñ ó÷åòîì ïîïðàâîê íà âîçðàñò, ïîë, ðàñó, ìàññó òåëà ïðè ðîæäåíèè è èñõîäíûé óðîâåíü ëèìôîöèòîâ CD4. дарный год, однако из-за тесной корреляции между календарным годом и долей получавших ВААРТ пациентов после внесения этой поправки сила взаимосвязи между лечением и частотой энцефалопатии уменьшилась и оказалась незначимой (результаты анализа не приводятся). Применение комбинаций антиретровирусных препаратов с высокой суммарной степенью проникновения в ЦНС было связано со снижением частоты ВИЧэнцефалопатии на 41 % по сравнению с режимами с низкой проникающей способностью, однако это различие не было статистически значимым (ОР 0,59; 95% ДИ 0,31–1,10) (см. табл. 3). После внесения поправки на вирусную нагрузку ОР ВИЧ-энцефалопатии у пациентов, получавших комбинации препаратов с высокой и низкой суммарной степенью проникновения в ЦНС, уменьшилось до 0,41 (95% ДИ 0,13–1,29). Учитывая малое количество пациентов, включенных в дополнительный анализ, эта выраженная взаимосвязь между режимом терапии и риском энцефалопатии оказалась статистически недостоверной. Так же, как и при анализе влияния ВААРТ, из-за наличия корреляции между календарным годом и долей пациентов, получавших комбинации препаратов с высокой суммарной степенью проникновения в ЦНС, после внесения поправки на календарный год сила связи между лечением и частотой энцефалопатии уменьшилась (результаты анализа не приводятся). В общей группе пациентов ВА АРТ и схемы с высокой суммарной степенью проникновения в ЦНС были связаны с большей продолжительностью жизни после постановки диагноза ВИЧ-энцефалопатии по сравнению с режимами, отличными от ВА АРТ, и комбинациями с низкой суммарной степенью проникновения в ЦНС (табл. 4). При этом риск смерти у пациентов с ВИЧ-энцефалопатией был в 12 раз больше, чем у детей, не страдавших этим заболеванием (ОР 12,42; 95% ДИ 8,46–18,24). У 77 детей с впервые выявленной ВИЧ-энцефалопатией ВА АРТ вдвое снизи- K. Patel et al. ла риск смерти по сравнению с отличными от ВА АРТ режимами (ОР 0,51; 95% ДИ 0,25–1,05); однако комбинации препаратов с высокой суммарной степенью проникновения в ЦНС улучшали выживаемость пациентов с ВИЧ-энцефалопатией в значительно большей степени: риск смерти на 74 % ниже по сравнению с комбинациями с низкой суммарной степенью проникновения в ЦНС (ОР 0,26; 95% ДИ 0,11–0,61) (см. табл. 4). Îáñóæäåíèå В настоящем проспективном исследовании было продемонстрировано 10-кратное снижение частоты ВИЧэнцефалопатии в крупной группе перинатально ВИЧинфицированных детей, включенных в наблюдение в течение более чем 14-летнего периода — с 1993 по 2006 г. Значительное снижение частоты этого заболевания сопровождалось повышением доли пациентов, получавших ВААРТ, что позволяет предположить, что ВААРТ влияет на риск развития ВИЧ-энцефалопатии. Хотя эта гипотеза выдвигалась также и другими исследователями,12,24 данное исследование первое, в котором была оценена степень влияния ВААРТ на частоту ВИЧэнцефалопатии. Нами было обнаружено, что ВААРТ снижает риск ВИЧ-энцефалопатии на 50 % по сравнению с прочими режимами терапии. Также нами установлено, что по сравнению с другими режимами ВААРТ вызывает более выраженное повышение общей выживаемости пациентов с энцефалопатией, что согласуется с данными предыдущих исследований.8,9 Кроме того, ВААРТ сопровождалась удлинением продолжительности жизни после постановки диагноза ВИЧ-энцефалопатии, однако из-за малого числа наблюдений эта взаимосвязь не была статистически значимой. Поскольку установлено, что ВИЧ способен персистировать и размножаться в тканях головного мозга, данные настоящего исследования свидетельствуют о том, что ВААРТ подавляет либо замедляет диссеминацию вируса в ЦНС, а также подавляет репликацию ВИЧ. В одном исследовании было показано, что при увеличении количества препаратов, проникающих в ЦНС, вирусная нагрузка ВИЧ в ЦСЖ значительно снижается независимо от того, можно ли отнести схему терапии к высокоактивной или нет. 25 Нами изучено влияние комбинаций проникающих в ЦНС антиретровирусных препаратов на риск ВИЧэнцефалопатии: применение таких комбинаций было связано со снижением частоты ВИЧ-энцефалопатии, однако эта связь не была статистически достоверной. При этом комбинации препаратов с высокой степенью проникновения в ЦНС значительно улучшали выживаемость пациентов с ВИЧ-энцефалопатией. Представляется вероятным, что для подавления репликации ВИЧ в тканях головного мозга, которая ведет к прогрессивному ухудшению неврологического статуса и смерти, необходимо создать оптимальную концентрацию антиретровирусных препаратов в ЦСЖ, что возможно при применении определенных схем ВА АРТ. Важное клиническое значение антиретровирусных препаратов с высокой степенью проникновения в ЦНС для повышения выживаемости па- Âëèÿíèå ÂÀÀÐÒ íà ðèñê ÂÈ×-ýíöåôàëîïàòèè 341 циентов с ВИЧ-энцефалопатией теперь не вызывает сомнений, что же касается эффектов этих препаратов в отношении когнитивных расстройств, результаты посвященного этому вопросу исследования неоднозначны. 26 Для уточнения путей воздействия этих препаратов на патогенез неврологических расстройств требуются дополнительные исследования. В недавнем исследовании, посвященном изучению способности ингибитора протеазы атазанавира проникать в ЦНС,27 было показано, что концентрация этого препарата в ЦСЖ варьирует в широких пределах, даже в случае его усиления ритонавиром. Эти данные говорят о том, что предложенная Letendre et al. классификация антиретровирусных средств по степени их проникновения в ЦНС нуждается в уточнении.7 Принимая во внимание то, что в настоящем исследовании усиленный ритонавиром атазанавир в составе комбинаций, классифицированных как обладающие высокой степенью проникновения в ЦНС, получал лишь 1 % детей, маловероятно, чтобы эта неточность отразилась на полученных нами результатах. В данное исследование были включены участники PACTG 219 и PACTG 219C, прошедшие не менее одного неврологического обследования. Благодаря наличию этого критерия включения детский невролог получил возможность отделить детей, уже страдавших ВИЧ-энцефалопатией, и вести наблюдение за теми, у кого энцефалопатия могла развиться в ходе исследования. В соответствии с этим критерием в исследование не были включены 795 перинатально инфицированных детей, ни разу не прошедших неврологического обследования в ходе PACTG 219 и PACTG 219C. По сравнению с группой наблюдения среди исключенных пациентов были значительно больше доля девочек и уровень лимфоцитов CD4. Кроме того, средний возраст исключенных детей был значимо выше, чем участников исследования. В нашем исследовании риск ВИЧ-энцефалопатии не был связан с полом, однако коррелировал с возрастом и уровнем лимфоцитов CD4, что указывает на более низкий риск энцефалопатии у исключенных детей по сравнению с группой наблюдения. Данное исследование не предусматривало наблюдения за детьми с момента рождения. Поэтому полученный показатель частоты ВИЧ-энцефалопатии может быть заниженным из-за того, что не были учтены случаи ранней смерти от этого заболевания. Медиана возраста, в котором в ходе исследования регистрировались случаи впервые выявленной энцефалопатии, была выше, чем у детей, уже страдавших энцефалопатией на момент начала периода наблюдения, что также указывает на то, что часть детей с энцефалопатией «не дожила» до начала исследования. Если предположить, что участники исследования, «пережившие» угрозу смерти от ВИЧ-энцефалопатии в раннем возрасте, имели меньший риск этого заболевания, чем ВИЧ-инфицированные дети в общей популяции, это также приведет нас к заключению, что установленная частота ВИЧ-энцефалопатии занижена. Однако следует отметить, что эти потенциальные неточности не могли отразиться на динамике частоты ВИЧ-энцефалопатии, на которой основываются наши выводы. Поскольку для 46 % участников исследования данные о величине вирусной нагрузки отсутствовали, учесть этот важный сопутствующий фактор при основном статистическом анализе не представлялось возможным. Анализ чувствительности статистической модели, выполненный для подгруппы пациентов с известными данными о вирусной нагрузке, показал, что внесение поправки на влияние этого фактора приводило к усилению связи между ВААРТ и комбинациями препаратов с высокой степенью проникновения в ЦНС, с одной стороны, и снижением риска ВИЧэнцефалопатии и повышением продолжительности жизни с момента постановки диагноза энцефалопатии — с другой. Учитывая, что в первые годы наблюдения за пациентами при назначении лечения врачи не руководствовались значением вирусной нагрузки, влияние этого показателя в тот период времени не могло быть значительным. Данные о постановке диагноза ВИЧ-энцефалопатии были почерпнуты из выписок из карт пациентов и из форм регистрации результатов неврологического обследования. Неизвестно, были ли указанные в выписках из карт пациентов диагнозы установлены лечащим врачом либо детским неврологом. Учитывая широкий спектр неврологических заболеваний, наблюдаемых у перинатально инфицированных детей, можно предположить, что в ряде случаев диагноз ВИЧэнцефалопатии был выставлен ошибочно. Поскольку вероятность назначения различных видов лечения детям с ошибочным диагнозом одинакова, на показателях степени влияния ВААРТ и комбинаций антиретровирусных препаратов, проникающих в ЦНС, на риск ВИЧ-энцефалопатии и длительность жизни после постановки диагноза это не отразится. Резюмируя, следует отметить, что ВААРТ является высокоэффективным средством предупреждения ВИЧ-энцефалопатии у перинатально инфицированных детей и подростков. При назначении лечения детям с ВИЧ-энцефалопатией необходимо учитывать степень проникновения препаратов в ЦСЖ. Комбинации антиретровирусных препаратов с высокой степенью проникновения в ЦНС значительно улучшают выживаемость детей с ВИЧ-энцефалопатией по сравнению с комбинациями препаратов, плохо проникающих в ЦНС. Безусловно, помимо способности проникать через гематоэнцефалический барьер при назначении лечения ВИЧ-инфицированным детям следует принимать во внимание потенциальные токсические эффекты отдельных препаратов и их комбинаций.28 Áëàãîäàðíîñòè Авторы выражают благодарность участвовавшим в PACTG 219 и PACTG 219C детям и их семьям, а также задействованным в этих исследованиях медицинским учреждениям и персоналу. K.P. имел неограниченный доступ ко всем данным исследования и несет ответственность за их полноту и точность статистического анализа. K.P., X.M., P.L.W., K.R.R., J.M.O. и G.R.S. являются авторами идеи и дизайна исследования. 342 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 J.M.O. проводил сбор данных. K.P., X.M., P.L.W., K.R.R., J.M.O. и G.R.S. выполнили статистическую обработку и интерпретацию данных. K.P., P.L.W. и G.R.S. подготовили данную статью. K.P., X.M., P.L.W., K.R.R., J.M.O. и G.R.S. участвовали в критическом анализе основных идей, содержащихся в данной статье. K.P., P.L.W. и G.R.S. выполнили статистический анализ. G.R.S. нашел источник финансирования исследования. P.L.W. и G.R.S. оказывали административную и техническую поддержку, а также помощь в обеспечении материалами. K.P., X.M., P.L.W., K.R.R., J.M.O. и G.R.S. осуществляли контроль над проведением исследования. Ниже перечислены медицинские учреждения и персонал, которые были задействованы в исследованиях PACTG 219 и 219C. Национальный институт аллергологии и инфекционных болезней и Национальный институт здоровья детей и развития человека были задействованы в разработке дизайна, сборе сведений и непосредственном выполнении исследований 219 и 219C, однако не участвовали в настоящем анализе, интерпретации данных, написании статьи и принятии решения о ее публикации. Исследование было частично представлено на XVII Международной конференции, посвященной проблеме СПИДа, г. Мехико-Сити, Мексика, август 2008 г. Медицинские учреждения и персонал, участвовавшие в исследовании PACTG 219C, в порядке включения в исследование: Baylor Texas Children’s Hospital: Mary E. Paul, MD, Chivon D. Jackson, RN, BSN, ADN, Faith Minglana, RN, BSN, Heidi Schwarzwald, MD; University of Florida, Jacksonville: Mobeen H. Rathore, MD, Ayesha Mirza, MD, Kristy Champion, Almer Mendoza; Chicago Children’s Memorial Hospital: R. Yogev, E. Chadwick; University of Puerto Rico, University Children’s Hospital AIDS Program: Irma L. Febo, MD, Licette Lugo, MD, Ruth Santos, RN, Ibet Heyer, RN; Bronx Lebanon Hospital Center; M Purswani, S Baksi, E Stuard, M Dummit; San Juan Hospital: M Acevedo, M Gonzalez, L Fabregas, ME Texidor; University of Miami: Gwendolyn B. Scott, MD, Charles D. Mitchell, MD, Claudia Florez, MD, Joan Gamber; University of Medicine & Dentistry of New Jersey: Arlene Bardeguez, MD, Arry Dieudonne, MD, Linda Bettica, Mark Mintz, Juliette Johnson; Charity Hospital of New Orleans & Earl K. Long Early Intervention Clinic: M Silio, T Alchediak, C Boe, M Cowie, R Van Dyke; UCSD Mother, Child & Adolescent HIV Program: Stephen A. Spector, MD, Rolando M. Viani, MD, MTP, Mary Caffery, RN, MSN, Kimberly Norris, RN; Howard University: Sohail Rana, MD, Helga Finke, MD, Patricia Yu, MS, Jhoanna Roa, MD; Jacobi Medical Center: M Donovan, R Serrano, M Burey, R Auguste; St. Christopher’s Hospital for Children, Philadelphia: J. Chen, J. Foster; Baystate Medical Center Children’s Hospital: BW Stechenberg, DJ Fish- K. Patel et al. er, AM Johnston, M Toye; Los Angeles County Medical Center/USC: J Homans, M Neely, LS Spencer, A Kovacs; Children’s Hospital Boston: S Burchett, N Karthas; Children’s Hospital of Michigan: E. Moore, C. Cromer; St. Jude Children’s Research Hospital, Memphis: Aditya Gaur, MD, Katherine Knapp, MD, Nehali Patel, MD, Marion Donohoe, RN, MSN, PNP; New York University School of Medicine/Bellevue Hospital: Maryam Minter, RN, Thomas Hastings, Seham Akleh, William Borkowsky, MD; The Children’s Hospital at Downstate: E Handelsman, HJ Moallem, DM Swindell, JM Kaye; The Columbia Presbyterian Medical Center & Cornell University New York Presbyterian Hospital: A Higgins, M Foca, P LaRussa, A Gershon; The Children’s Hospital of Philadelphia: Steven D. Douglas, MD, Richard M. Rutstein, MD, Carol A. Vincent, CRNP, MSN, Patricia C. Coburn, RN, BSN; Children’s Hospital of Oakland: Ann Petru, MD, Teresa Courville, RN, MN, Katherine Eng, RN, PNP, Karen Gold, RN, MA; UCSF, Moffitt Hospital: Diane W. Wara, MD, Nicole Tilton, PNP, Mica Muscat, PNP; Children’s Hospital, University of Colorado, Denver: E. McFarland, C. Salbenblatt; Johns Hopkins University Pediatrics: N Hutton, B Griffith, M Joyner, C Kiefner; Children’s Hospital and Regional Medical Center, University of Washington: Michele Acker, MN, ARNP, Ann J. Melvin, MD, MPH, Kathleen M. Mohan, ARNP, Suzanne Phelps, MS; Metropolitan Hospital Center: Mahrukh Bamji, MD, Indu Pathak, MD, Savita Manwani, MD, Ekta Patel, MD; Children’s National Medical Center: Diana Dobbins, RN, MSN, Deidre Wimbley, RN, Tracy Perron, RN, Hans Spiegel, MD, PhD; University of Massachusetts Medical School: K Luzuriaga, R Moriarty; University of Alabama at Birmingham: R Pass, M Crain; University of Maryland School of Medicine: D Watson, J Farley, K Klipner, C Hilyard; Schneider Children’s Hospital: VR Bonagura, SJ Schuval, C Colter, L Campbell; Boston Medical Center: Stephen I. Pelton, MD, E.R. Cooper, MD, Lauren Kay, RN, Ann Marie Regan, PNP, MEd; University of Illinois: KC Rich, K Hayani, M Bicchinella, J Camacho; SUNY Stony Brook: Sharon Nachman, MD, Denise Ferraro, RN, Jane Perillo, PNP, Michele Kelly, PNP; North Broward Hospital District: Ana M. Puga, MD, Guillermo Talero, MD, James Blood, MSW, Stefanie Juliano, MSW; Duke University: Carole Mathison, Kareema Whitfield, Felicia Wiley, RN, Margaret Donnelly, PA; Harlem Hospital: S Champion, M Frere, M DiGrado, EJ Abrams; Cook County Hospital: James B. McAuley, MD, Kenneth M. Boyer, MD, Maureen Haak, RN, MSN, Jamie Martinez, MD; University of South Alabama: Mary Mancao, MD, Benjamin Estrada, MD; Connecticut Children’s Medical Center: Juan C. Salazar, MD, MPH, Gail Karas, RN; University of North Carolina at Chapel Hill: Tom Belhorn, MD, PhD, Jean Eddleman, ACSW, CCSW, Betsy Pitkin, RN; Ruiz Arnau University Hospital: W. Figueroa, E. Reyes; SUNY Upstate Medical University: LB Weiner, KA Contello, WA Holz, MJ Famiglietti; Children’s Medical Center of Dallas; University of Florida at Gainesville: R Lawrence, J Lew, C Delany, C Duff; Children’s Hospital at Albany Medical Center: AD Fernandez, PA Hughes, N Wade, ME Adams; Lincoln Medical & Mental Health Center; Phoenix Children’s Hospital: JP Piatt, J Foti, L Clarke-Steffen; Public Health Unit of Palm Beach County: J. Sleasman, C. Delaney; Medical College of Georgia: Stuart Foshee, MD, Chitra S. Mani, MD, Dennis L. Murray, MD, Christopher White, MD; Yale University School of Medicine: Warren A. Andiman, MD, Leslie Hurst, MS, Âëèÿíèå ÂÀÀÐÒ íà ðèñê ÂÈ×-ýíöåôàëîïàòèè 343 Janette de Jesus, MD, Donna Schroeder, BS; Vanderbilt University Medical Center: G Wilson; University of Rochester Medical Center: Geoffrey A. Weinberg, MD, Francis Gigliotti, MD, Barbra Murante, MS, RN, PNP, Susan Laverty, RN; St. Josephs Hospital and Medical Center, New Jersey: N. Hutchcon, A. Townley; Emory University Hospital: S. Nesheim, R. Dennis; University of South Florida: P Emmanuel, J Lujan-Zilberman, C Graisberry, S Moore; Children’s Hospital of the King’s Daughters: RG Fisher, KM Cunnion, TT Rubio, D Sandifer; Medical University of South Carolina: GM Johnson; University of Mississippi Medical Center: H. Gay, S. Sadler; Harbor-UCLA Medical Center: Margaret A. Keller, MD, Nasser Redjal, MD, Spring Wettgen, RN, PNP, Sheryl Sullivan, LVN; Mount Sinai Medical Center: D. Johnson; Children’s Hospital of Los Angeles: J. Church, T. Dunaway, C. Salata; Long Beach Memorial: Susan Marks, RN, Karen Elkins, PNP, Jagmohan Batra, MD, Audra Deveikis, MD; Robert Wood Johnson Medical School: S Gaur, P Whitley-Williams, A Malhotra, L Cerracchio; Sinai Children’s Hospital: M Dolan, J D’Agostino, R Posada; The Medical Center, Pediatric Columbus, Georgia: C. Mani, S. Cobb; Medical College of Virginia: SR Lavoie, TY Smith; Cooper Hospital — University Medical Center: A. Feingold, S. Burrows-Clark; University of Cincinnati: J. Mrus, R. Beiting; Columbus Children’s Hospital: M Brady, J Hunkler, K Koranyi; Sacred Heart Children’s CMS of Florida: W. Albritton; St. Luke’s/Roosevelt Hospital Center: R Warford, S Arpadi; Incarnation Children’s Center, New York: A. Gershon, P. Miller; Montefiore Medical — AECOM: A. Rubinstein, G. Krienik; Children’s Hospital of Los Angeles: A. Kovacs and E. Operskalski; San Francisco General Hospital: D. Wara, A. Kamrin, S. Farrales, N. Tilton, M. Muscat; Cornell University New York Presbyterian: R. Johan-Liang, K. O’Keefe; St. Louis Children’s Hospital: KA McGann, L Pickering, GA Storch; North Shore University Hospital: S. Pahwa, L. Rodriquez; Oregon Health and Science University: P. Lewis, R. Croteau. Общую поддержку международной группе исследователей СПИДа у матерей, детей и подростков оказывал Национальный институт аллергологии и инфекционных заболеваний США (U01 AI068632) и Национальный институт здоровья детей и развития человека имени Юнис Кеннеди Шрайвер. Авторы несут полную ответственность за содержание статьи, точка зрения авторов не обязательно совпадает с позицией Национального института аллергологии и инфекционных болезней и Национальных институтов здоровья. Согласно соглашениям о сотрудничестве № 5 U01 AI41110 между Национальным институтом аллергологии и инфекционных болезней и группой исследователей СПИДа у детей и № 1 U01 AI068616 между Национальным институтом аллергологии и инфекционных болезней и международной группой исследователей СПИДа у матерей, детей и подростков, данная работа была выполнена при поддержке Центра статистики и анализа данных при Гарвардском институте здравоохранения. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. Ëèòåðàòóðà 1. Epstein LG, Sharer LR, Joshi VV, Fojas MM, Koenigsberger MR, Oleske JM. Progressive encephalopathy in children with acquired immune deficiency syndrome. Ann Neurol 1985; 17:488–496. 19. Belman AL, Ultmann MH, Horoupian D, Novick B, Spiro AJ, Rubinstein A, et al. Neurological complications in infants and children with acquired immune deficiency syndrome. Ann Neurol 1985; 18:560–566. Epstein LG, Sharer LR, Oleske JM, Connor EM, Goudsmit J, Bagdon L, et al. Neurologic manifestations of human immunodeficiency virus infection in children. Pediatrics 1986; 78:678–687. Epstein LG, Sharer LR, Goudsmit J. Neurological and neuropathological features of human immunodeficiency virus infection in children. Ann Neurol 1988; 23 (Suppl):S19–S23. Revision of the CDC surveillance case definition for acquired immunodeficiency syndrome. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1987; 36 (1S Suppl):3S–15S. Epstein LG, Goudsmit J, Paul DA, Morrison SH, Connor EM, Oleske JM, et al. Expression of human immunodeficiency virus in cerebrospinal fluid of children with progressive encephalopathy. Ann Neurol 1987; 21:397–401. Letendre S, Marquie-Beck J, Capparelli E, Best B, Clifford D, Collier AC, et al. Validation of the CNS penetration-effectiveness rank for quantifying antiretroviral penetration into the central nervous system. Arch Neurol 2008; 65:65–70. Gortmaker SL, Hughes M, Cervia J, Brady M, Johnson GM, Seage GR III, et al. Effect of combination therapy including protease inhibitors on mortality among children and adolescents infected with HIV-1. N Engl J Med 2001; 345:1522–1528. Patel K, Hernan MA, Williams PL, Seeger JD, McIntosh K, Van Dyke RB, et al. Long-term effectiveness of highly active anti-retroviral therapy on the survival of children and adolescents infected with HIV-1: a ten-year follow-up study. Clin Infect Dis 2008; 46:507–515. Lobato MN, Caldwell B, Ng P, Oxtoby MJ. Encephalopathy in children with perinatally acquired human immunodeficiency virus infection. J Pediatr 1995; 126 (5 Pt 1):710–715. Cooper ER, Hanson C, Diaz C, Mendez H, Abboud R, Nugent R, et al. Encephalopathy and progression of human immunodeficiency virus disease in a cohort of children with perinatally acquired human immunodeficiency virus infection. J Pediatr 1998; 132:808–812. Tardieu M, Le Chenadec JL, Persoz A, Meyer L, Blanche S, Mayaux MJ. HIV-1-related encephalopathy in infants compared with children and adults. Neurology 2000; 54:1089–1095. Chiriboga CA, Fleishman S, Champion S, Gaye-Robinson L, Abrams EJ. Incidence and prevalence of HIV encephalopathy in children with HIV infection receiving highly active antiretroviral therapy (HAART). J Pediatr 2005; 146:402–407. Pizzo PA, Eddy J, Falloon J, Balis FM, Murphy RF, Moss H, et al. Effect of continuous intravenous infusion of zidovudine (AZT) in children with symptomatic HIV infection. N Engl J Med 1988; 319:889–896. Brouwers P, Moss H, Wolters P, Eddy J, Balis F, Poplack DG, et al. Effect of continuous-infusion zidovudine therapy on neuropsychologic functioning in children with symptomatic human immunodeficiency virus infection. J Pediatr 1990; 117:980–985. Saavedra-Lozano J, Ramos JT, Sanz F, Navarro ML, de Jose MI, Martin-Fontelos P, et al. Salvage therapy with abacavir and other reverse transcriptase inhibitors for human immunodeficiency-associated encephalopathy. Pediatr Infect Dis J 2006; 25:1142–1152. McCoig C, Castrejon MM, Castano E, De Suman O, Baez C, Redondo W, et al. Effects of combination antiretroviral therapy on cerebrospinal fluid HIV RNA, HIV resistance, and clinical manifestations of encephalopathy. J Pediatr 2002; 141:36–44. Sanchez-Ramon S, Resino S, Bellon JM, Ramos JT, Gurbindo D, Munoz-Fernandez A. Neuroprotective effects of early antire-trovirals in vertical HIV infection. Pediatr Neurol 2003; 29:218–221. Faye A, Le Chenadec J, Dollfus C, Thuret I, Douard D, Firtion G, et al. Early versus deferred antiretroviral multidrug therapy in infants infected with HIV-1. Clin Infect Dis 2004; 39:1692–1698. 344 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 K. Patel et al. 20. Violari A, Cotton MF, Gibb DM, Babiker AG, Steyn J, Madhi SA, 24. Hamid MZA, Aziz NA, Zulkifli ZS, Norlijah O, Azhar RK. Clinical et al. Early antiretroviral therapy and mortality among HIV-infected features and risk factors for HIV-encephalopathy in children. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2008; 39:266–272. De Luca A, Ciancio BC, Larussa D, Murri R, Cingolani A, Rizzo MG, et al. Correlates of independent HIV-1 replication in the CNS and of its control by antiretrovirals. Neurology 2002; 59:342–347. Cysique LAJ, Maruff P, Brew BJ. Antiretroviral therapy in HIV infection: are neurologically active drugs important? Arch Neurol 2004; 61:1699–1704. Best BM, Letendre SL, Brigid E, Clifford DB, Collier AC, Gelman BB, et al. Low atazanavir concentrations in cerebrospinal fluid. AIDS 2009; 23:83–87. Van Dyke RB, Wang L, Williams PL. Toxicities associated with dual nucleoside reverse transcriptase inhibitor regimens in HIV-infected children. J Infect Dis 2008; 198:1599–1608. infants. N Engl J Med 2008; 359:2233–2244. 21. Goetghebuer T, Haelterman E, Le Chenadec J, Dollfus C, Gibb D, 25. Judd A, et al. Effect of early antiretroviral therapy on the risk of AIDS/ death in HIV-infected infants. AIDS 2009; 23:597–604. 22. Marra C, Sinha S, Evans S, Letendre S, Coombs R, Aweeka F, et al. 26. ACTG 736: CSF HIV-1 and cognitive function in individuals receiving potent ART. Poster presented at 13th Annual Conference in Retroviruses and Opportunistic Infections; 5–8 February 2006; Denver CO. 27. 23. Williams PL, Van Dyke R, Eagle M, Smith D, Vincent C, Ciupak G, et al. Association of site-specific and participant-specific factors with retention of children in a long-term pediatric HIV cohort study. Am J Epidemiol 2008; 167:1375–1386. 28. Ðîëü êîìïîíåíòîâ ìåòàáîëè÷åñêîãî ñèíäðîìà â ðàçâèòèè ÂÈ×-àññîöèèðîâàííîé ñåíñîðíîé íåéðîïàòèè Beau M. Ancesa, Florin Vaidab, Debralee Rosarioc, Jennifer Marquie-Beckc, Ronald J. Ellisd, David M. Simpsone, David B. Clifforda, Justin C. McArthurf, Igor Grantc, J. Allen McCutchang, èññëåäîâàòåëüñêàÿ ãðóïïà ìåòàáîëè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ CHARTER Цель. Сенсорная нейропатия является распространенным осложнением ВИЧ-инфекции и высокоактивной антиретровирусной терапии со стороны периферической нервной системы. Развитие сенсорной нейропатии у не инфицированных ВИЧ пациентов связывают с метаболическим синдромом (МС), включающим группу факторов риска атеросклероза и микроваскулярной патологии. Мы исследовали, способствуют ли МС или его компоненты развитию ВИЧ-ассоциированной сенсорной нейропатии (ВИЧ-СН). Дизайн. Из когорты 1556 ВИЧ-положительных пациентов, принимавших участие в проспективном многоцентровом исследовании, была выделена подгруппа (n = 130), в которой проводились лабораторные исследования крови и выявлялось наличие сенсорной нейропатии. Методы. Диагноз сенсорной нейропатии ставился при снижении рефлексов или отсутствии чувствительности в ногах. Метаболический синдром определялся по наличию как минимум трех факторов риска: среднее АД как минимум 100 мм рт. ст., минимальный уровень тригли церидов (ТГ) 150 мг/дл, уровень холестерина липопротеидов высокой плотности менее 40 мг/дл у мужчин и менее 50 мг/дл у женщин, индекс массы тела более 25 кг/м,2 уровень глюкозы в крови минимум 100 мг/дл, наличие сахарного диабета типа 2. Взаимосвязь между ВИЧ-СН и МС оценивалась с помощью многофакторного регрессионного логистического анализа. Результаты. После поправки на факторы риска ВИЧ-инфекции, такие как возраст, текущее число лимфоцитов CD4, длительность ВИЧ-инфекции, использование дидезоксинуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы, связи между МС и ВИЧ- СН выявлено не было. Однако при оценке каждого из компонентов МС оказалось, что повышенный уровень ТГ является фактором риска ВИЧ-СН. В основной когорте как сахарный диабет типа 2 (отношение шансов [ОШ] 1,4; p < 0,01), так и повышенный уровень ТГ (ОШ 1,4; p < 0,01) были факторами риска ВИЧ-СН. Department of Neurology, Washington University, St Louis, Missouri, b Departments of Family and Preventive Medicine, University of California San Diego, c Department of Psychiatry, University of California, d Department of Neurosciences, University of California, San Diego, California, e Department of Neurology, Mt Sinai School of Medicine, New York, New York, f Department of Neurology, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland, g Department of Medicine, University of California, San Diego, California, USA. Àâòîð, îòâåòñòâåííûé çà ïåðåïèñêó: Beau M. Ances, MD, PhD, Department of Neurology, Washington University, St Louis, 660 South Euclid Avenue, Box 8111, St Louis, MO 63110, USA. Tel: +1 (314) 747 8423; fax: +1 (314) 747 8427; e-mail: [email protected] Ïîëó÷åíî 13 ìàÿ 2009 ã.; ïîëó÷åíî ñ ïîïðàâêàìè 2 àâãóñòà 2009 ã.; ïðèíÿòî â ïå÷àòü 13 àâãóñòà 2009 ã. DOI:10.1097/QAD.0b013e328332204e © 2009 Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins Ñîêðàùåíèÿ: 95% ÄÈ — 95%-é äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë; ÂÀÀÐÒ — âûñîêîàêòèâíàÿ àíòèðåòðîâèðóñíàÿ òåðàïèÿ; ÂÈ×-ÑÍ — ÂÈ×-àññîöèèðîâàííàÿ ñåíñîðíàÿ íåéðîïàòèÿ; ÈÌÒ — èíäåêñ ìàññû òåëà; ËÏÂÏ — ëèïîïðîòåèäû âûñîêîé ïëîòíîñòè; ÌÑ — 345 ìåòàáîëè÷åñêèé ñèíäðîì; ÎØ — îòíîøåíèå øàíñîâ; Òà — òðèãëèöåðèäû; ÖÑÆ — öåðåáðîñïèíàëüíàÿ æèäêîñòü. a 346 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 B. Ances et al. Выводы. При наличии сахарного диабета типа 2 и повышенного уровня ТГ риск ВИЧ-СН увеличивался. Другие компоненты МС не оказывали влияния на развитие ВИЧ-СН. Оба эти компонента повышают риск развития сенсорной нейропатии у больных с ВИЧ-инфекцией, однако механизмы этого явления остаются неизвестны. © 2009 Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins AIDS 2009, 23:2317–2322 Êëþ÷åâûå ñëîâà: ÂÈ×, âûñîêîàêòèâíàÿ àíòèðåòðîâèðóñíàÿ òåðàïèÿ, ìåòàáîëè÷åñêèé ñèíäðîì, ñåíñîðíàÿ íåéðîïàòèÿ. Ââåäåíèå Термин «метаболический синдром» (МС) отражает сочетание факторов риска атеросклероза и микроваскулярной патологии и включает ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, артериальную гипертонию и дислипидемию. Распространенность МС среди ВИЧположительных лиц колеблется от 25 до 96 % в зависимости от того, что вкладывается в это понятие.1,2 ВИЧ-ассоциированная сенсорная нейропатия (ВИЧСН) вызывается самой ВИЧ-инфекцией либо развивается вследствие применения некоторых антиретровирусных препаратов, включая дидезоксинуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (d-препараты), и является одним из наиболее распространенных неврологических осложнений ВИЧ-инфекции.3 У больных ВИЧ-СН отмечаются жалобы на онемение, парестезию или боль, приводящие к ограничению движений.4 До введения в практику высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) риск развития и тяжесть ВИЧ-СН были связаны с выраженной иммуносупрессией (низкое число лимфоцитов CD4) и высокой вирусной нагрузкой.5 Применение ВААРТ привело к улучшению функции иммунной системы, подавлению репликации ВИЧ и снижению частоты новых случаев ВИЧ-СН. При этом распространенность ВИЧ-СН осталась прежней.6-8 Сохранение нейропатии на фоне ВААРТ предполагает наличие других факторов, способствующих ее развитию.4 была выделена подгруппа больных, у которых определяли показатели метаболизма («метаболическая» подгруппа). Ïàöèåíòû За период с июня 2006 г. по сентябрь 2007 г. в рамках исследования CHARTER было обследовано 1556 ВИЧположительных больных. Перед регистрацией от каждого пациента было получено информированное согласие. Пациентам, вошедшим в «метаболическую» подгруппу (n = 130), проводили неврологическое обследование и анализ крови натощак. Õàðàêòåðèñòèêà ÂÈ×-èíôåêöèè Число лимфоцитов CD4 измеряли с помощью проточной цитометрии. Уровень РНК ВИЧ в крови и ЦСЖ определяли путем высокочувствительной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (Amplicor; Roche Diagnostic Systems, США) с порогом чувствительности 50 копий/мл. Абсолютные значения титров РНК ВИЧ были переведены в log10 и анализировались в соответствии с принципами анализа непрерывных и категориальных переменных в зависимости от того, находилось ли значение выше или ниже порога чувствительности (определяемся вирусная нагрузка vs неопределяемая). Ìåòîäû Подробности, касавшиеся применения антиретровирусных препаратов, текущего или в прошлом, выяснялись с помощью комбинированных анкет и вопросников. Полученные данные включали информацию о дате, дозе и схеме применения каждого антиретровирусного препарата. Использование антиретровирусных препаратов разделялось на текущее применение, применение в прошлом и отсутствие применения. Акцент делался на использовании d-препаратов, таких как ставудин и диданозин, поскольку именно с ними ассоциируется развитие ВИЧ-СН. Наименьший уровень лимфоцитов CD4 в прошлом уточнялся со слов пациентов. Äèçàéí èññëåäîâàíèÿ ÂÈ×-àññîöèèðîâàííàÿ ñåíñîðíàÿ íåéðîïàòèÿ В исследовании CHARTER принимали участие ВИЧположительные пациенты из шести североамериканских клиник. В каждой клинике исследование было одобрено наблюдательным советом. Всем пациентам проводили всестороннее неврологическое обследование, биохимический анализ крови и исследование цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Из этой когорты Специально обученным персоналом выполнялось целенаправленное стандартизованное неврологическое обследование с целью выявить ВИЧ-СН. Клинические признаки ВИЧ-СН включали снижение вибрационной чувствительности больших пальцев стоп, уменьшение или отсутствие способности различать прикосновение острого и тупого предмета к стопе, снижение или от- Развитие сенсорной нейропатии у ВИЧ-отрицательных пациентов связывают с наличием компонентов МС.9,10 В рамках многоцентрового проспективного популяционного исследования (CHARTER), в котором проводилось изучение влияния антиретровирусной терапии на нервную систему, мы исследовали, являются ли МС или его компоненты предрасполагающими факторами развития ВИЧ-СН. Ðîëü ìåòàáîëè÷åñêîãî ñèíäðîìà â ðàçâèòèè ñåíñîðíîé íåéðîïàòèè 347 сутствие ахиллова рефлекса с обеих сторон. Диагноз ВИЧ-СН ставился при наличии хотя бы одного из перечисленных признаков симметрично с обеих сторон.4 Симптомы ВИЧ-СН, указанные пациентами (включая потерю чувствительности, повышение болевой чувствительности, покалывание, боль или жжение в обеих стопах), учитывались, однако их наличие не было обязательным для постановки диагноза ВИЧ-СН. ров протеазы ВИЧ и d-препаратов. Для выравнивания показателей все компоненты МС переводили в логарифмический вид. Однофакторный анализ для каждого компонента МС и ВИЧ-СН проводился как в «метаболической» подгруппе, так и во всей когорте. Все вычисления проводились с помощью пакета статистической обработки данных JMP (V6.0; SAS Institute, Inc., США). Îïðåäåëåíèå ìåòàáîëè÷åñêîãî ñèíäðîìà Ðåçóëüòàòû МС диагностировался при наличии как минимум трех из перечисленных ниже критериев Национальной образовательной программы по холестерину у взрослых (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III):11 повышение среднего АД минимум до 100 мм рт. ст., повышение уровня триглицеридов (ТГ) натощак ( 150 мг/дл), снижение холестерина липопротеидов высокой плотности — ЛПВП (< 40 мг/дл у мужчин и < 50 мг/дл у женщин), ожирение с повышением индекса массы тела — ИМТ (> 25 кг/м2), повышение уровня гликемии натощак ( 100 мг/дл).12 Ñðàâíåíèå ïàöèåíòîâ ñ ÂÈ×àññîöèèðîâàííîé ñåíñîðíîé íåéðîïàòèåé è áåç íåå Êëèíè÷åñêèå è ëàáîðàòîðíûå ïîêàçàòåëè ìåòàáîëè÷åñêîãî ñèíäðîìà Все пациенты из «метаболической» подгруппы прекращали прием пищи за 8 ч до забора крови. Для определения уровня глюкозы кровь собиралась в специальные пробирки для отделения сыворотки. Сыворотка отсылалась в лабораторию в каждом институте для определения уровня глюкозы, общего холестерина, ТГ, ЛПВП и липопротеидов низкой плотности. Показатели, характеризующие МС, оценивались как соответствующие норме и не соответствующие норме. Измерение АД проводилось с помощью автоматических калиброванных ртутных сфигмоманометров с манжетами соответствующего размера. Систолическое и диастолическое АД определялось в положении больного сидя.13,14 Рост и массу тела, необходимые для вычисления ИМТ, измеряли при включении пациента в исследование. Информация о наличии сахарного диабета типа 2 и использовании сахароснижающих препаратов выяснялась со слов пациента. Когорта состояла преимущественно из мужчин (85 %) в возрасте от 20 до 67 лет, причем больные с ВИЧ-СН были старше (табл. 1). Большинство пациентов находились на стабильном режиме ВААРТ (72 %), и у них отмечалось восстановление иммунитета, о чем свидетельствовали высокое число лимфоцитов CD4 (медиана 513 клеток/мкл) и низкая вирусная нагрузка как в крови, так и в ЦСЖ, находившаяся за порогом обнаружения (медиана 50 или 1,7 log10 копий/мл), несмотря на относительно низкий наименьший уровень CD4 клеток в прошлом (медиана 137 клеток/мкл). Ôàêòîðû ðèñêà ÂÈ×-àññîöèèðîâàííîé ñåíñîðíîé íåéðîïàòèè Пожилой возраст (ОШ 1,06; p < 0,001; 95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 1,05–1,15), большая длительность заболевания (ОШ 1,11; p < 0,001; 95% ДИ 1,07–1,25) и меньший уровень лимфоцитов CD4 в прошлом (ОШ 1,01; p = 0,04; 95% ДИ 1,00–1,01) значительно повышали риск ВИЧ-СН. Кроме того, с развитием ВИЧ-СН также было связано применение в прошлом d-препаратов (ОШ 1,71; p < 0,01; 95% ДИ 1,30–6,68) и ингибиторов протеазы (ОШ 2,63; p < 0,01; 95% ДИ 1,23–5,52). Ни гепатит С (n = 17), ни наличие сахарного диабета (n = 11) не влияли на частоту ВИЧ-СН. Ìåòàáîëè÷åñêèé ñèíäðîì è ÂÈ×àññîöèèðîâàííàÿ ñåíñîðíàÿ íåéðîïàòèÿ íå áûëè ñâÿçàíû äðóã ñ äðóãîì Ñòàòèñòè÷åñêèé àíàëèç Для выявления возможных различий в распространенности МС среди больных с ВИЧ-СН и без нее применялся однофакторный анализ с использованием критерия 2. Факторы риска, включая демографические характеристики (пол и возраст), показатели прогрессирования ВИЧ-инфекции (текущее число лимфоцитов CD4, наименьшее число лимфоцитов CD4, вирусная нагрузка в крови и ЦСЖ), характеристики антиретровирусной терапии (использование d-препаратов, ингибиторов протеазы ВИЧ, длительность ВААРТ), наличие сахарного диабета и гепатита С, оценивались на предмет различия у больных с ВИЧ-СН и без нее с помощью либо t-критерия, либо критерия 2. Для определения нескорректированного отношения шансов (ОШ) для каждой независимой переменной как предиктора ВИЧ-СН использовался метод логистической регрессии. Скорректированные показатели ОШ оценивались после поправки на возраст, текущее число лимфоцитов CD4, длительность инфекции, применение ингибито- Как МС, так и ВИЧ-СН были широко распространены в «метаболической» подгруппе. В целом приблизительно 32 % (42 из 130) пациентов соответствовали критериям МС. ВИЧ-СН была диагностирована у 55 % (71 из 130) пациентов. Тем не менее взаимосвязи МС с ВИЧСН выявлено не было (p = 0,69). Ïîñëå ïîïðàâêè íà ôàêòîðû ðèñêà ÂÈ×àññîöèèðîâàííîé ñåíñîðíîé íåéðîïàòèè ñâÿçü ìåòàáîëè÷åñêîãî ñèíäðîìà ñ íåé ïî-ïðåæíåìó îòñóòñòâîâàëà Нами были проанализированы четыре возможных фактора риска ВИЧ-инфекции, которые могли повлиять на оценку связи между МС и ВИЧ-СН (см. табл. 1): демографические показатели, статус ВИЧ-инфекции, применение антиретровирусных препаратов и особенности анамнеза. После поправок на возраст, текущий уровень лимфоцитов CD4, длительность ВИЧ-инфекции, применение d-препаратов и использование ингибито- 348 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 B. Ances et al. Òàáëèöà 1. Ñðàâíåíèå äåìîãðàôè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé, ñòàòóñà ÂÈ×-èíôåêöèè, àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè è ñîïóòñòâóþùèõ çàáîëåâàíèé ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ ñ ñåíñîðíîé íåéðîïàòèåé è áåç íåå ÂÈ×-ÑÍ åñòü (n = 71) ÂÈ×-ÑÍ íåò (n = 59) p ÎØ 95% ÄÈ Äåìîãðàôè÷åñêèå ïîêàçàòåëè Âîçðàñò, ëåò 49 43 < 0,001 1,06 1,05–1,15 < 30 ëåò, n (%) 1 (1,4) 3 (5,1) Ðåô. 30–39 ëåò, n (%) 9 (12,7) 15 (25,4) 0,63 1,8 0,16–20,02 40–49 ëåò, n (%) 30 (42,2) 33 (55,9) 0,62 2,72 0,27–27,66 50–59 ëåò, n (%) 21 (29,6) 7 (11,9) 0,08 9,0 0,80–101,2 10 (14,1) 1 (1,7) 0,03 30,0 1,41–638,15 60 ëåò, n (%) Ìóæ÷èíû, % 86 83 0,81 ÂÈ×-ñòàòóñ Òåêóùåå ÷èñëî ëèìôîöèòîâ CD4, 599 431 0,04 1,01 1,00–1,01 êëåòêè/ìêë Íàèìåíüøåå ÷èñëî ëèìôîöèòîâ 112 181 0,14 CD4, êëåòêè/ìêë Äëèòåëüíîñòü èíôåêöèè, ìåñ. 15 9 < 0,001 1,11 1,07–1,25 Âèðóñíàÿ íàãðóçêà â ÖÑÆ, log10 1,7 1,7 0,60 Âèðóñíàÿ íàãðóçêà â êðîâè, log10 1,7 1,7 0,31 Õàðàêòåðèñòèêà àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè Äëèòåëüíîñòü ïðèìåíåíèÿ 4,6 4,0 0,53 d-ïðåïàðàòîâ, ìåñ. Ïðèìåíåíèå d-ïðåïàðàòîâ Òåêóùåå 19 11 0,04 2,65 1,04–6,63  ïðîøëîì 31 16 < 0,01 1,71 1,30–6,68 Íèêîãäà íå ïðèìåíÿëèñü 21 32 — — Ïðèìåíåíèå èíãèáèòîðîâ ïðîòåàçû Òåêóùåå 6 5 0,41  ïðîøëîì 45 25 < 0,01 2,63 1,23–5,52 Íèêîãäà íå ïðèìåíÿëèñü 20 29 — — Àíàìíåç Áîëüíûå ãåïàòèòîì C, % 11 15 0,6 Áîëüíûå ñàõàðíûì äèàáåòîì, % 11 4 0,18 Ðåô. — ðåôåðåíòíîå çíà÷åíèå. Âîçðàñò, òåêóùåå ÷èñëî ëèìôîöèòîâ CD4, äëèòåëüíîñòü ÂÈ×-èíôåêöèè, ïðèìåíåíèå d-ïðåïàðàòîâ, òåêóùåå è â ïðîøëîì, è ïðèìåíåíèå â ïðîøëîì èíãèáèòîðîâ ïðîòåàçû èìåëè ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìóþ âçàèìîñâÿçü ñ ÂÈ×-ÑÍ. ров протеазы ВИЧ в прошлом в модели многофакторной логистической регрессии связи МС и ВИЧ-СН попрежнему выявлено не было. Èç âñåõ êîìïîíåíòîâ ìåòàáîëè÷åñêîãî ñèíäðîìà òîëüêî ïîâûøåííûé óðîâåíü òðèãëèöåðèäîâ óâåëè÷èâàë ðèñê ðàçâèòèÿ ÂÈ×-àññîöèèðîâàííîé ñåíñîðíîé íåéðîïàòèè Поскольку МС является комбинацией нарушений, мы исследовали роль каждого компонента МС в развитии ВИЧ-СН. Однофакторный анализ с использованием каждого параметра в качестве непрерывной переменной показал, что только повышение уровня ТГ было связано с развитием ВИЧ-СН (p = 1,009) (табл. 2). Среди пациентов всей когорты, принимавшей участие в исследовании CHARTER, была выявлена взаимосвязь между повышением уровня ТГ натощак или после еды и ВИЧ-СН (ОШ 1,30; p = 0,001; 95% ДИ 1,06–1,59). Тем не менее статистически значимой взаимосвязи между возрастом и уровнем ТГ в обеих группах не обнаружено. Íàëè÷èå ñàõàðíîãî äèàáåòà òèïà 2 áûëî ôàêòîðîì ðèñêà ó âñåõ ó÷àñòíèêîâ èññëåäîâàíèÿ CHARTER Поскольку общее количество пациентов с сахарным диабетом типа 2 в «метаболической» подгруппе было небольшим (11 из 130), мы исследовали связь между наличием заболевания в анамнезе и ВИЧ-СН во всей когорте CHARTER. Повышенный риск развития ВИЧСН был связан с имеющимся сахарным диабетом типа 2 (ОШ 1,41; p < 0,01; 95% ДИ 1,08–1,81). Îáñóæäåíèå В данной когорте ВИЧ-положительных пациентов из различных лечебных учреждений взаимосвязи между МС и ВИЧ-СН выявлено не было (p = 0,72). Тем не менее наличие двух компонентов МС — сахарный диабет типа 2 и повышенный уровень ТГ — увеличивало риск ВИЧ-СН. Так, повышение уровня ТГ приводило к увеличению риска ВИЧ-СН на 30 %, а наличие в анамнезе сахарного диабета типа 2 — на 40 %. Оба фактора были связаны с развитием идиопатической сенсорной нейропатии у ВИЧ-отрицательных пациентов.15 Без контрольной группы ВИЧ-отрицательных пациентов нельзя судить о том, суммируется ли влияние повышенного риска ВИЧ-СН при наличии этих компонентов МС с действием самой ВИЧ-инфекции. Взаимосвязь ВИЧ-СН с другими факторами риска была сходна с обнаруженной в предыдущих исследованиях. Эти факторы риска включали пожилой возраст, низкое текущее число лимфоцитов CD4, длительность ВИЧинфекции, применение d-препаратов.4,16,17 Высокая распространенность ВИЧ-СН сохраняется, несмотря на широкое применение режимов ВААРТ, не Ðîëü ìåòàáîëè÷åñêîãî ñèíäðîìà â ðàçâèòèè ñåíñîðíîé íåéðîïàòèè 349 Òàáëèöà 2. Èç êîìïîíåíòîâ ìåòàáîëè÷åñêîãî ñèíäðîìà òîëüêî ïîâûøåíèå óðîâíÿ òðèãëèöåðèäîâ îêàçàëîñü ôàêòîðîì ðèñêà ÂÈ×-àññîöèèðîâàííîé äèñòàëüíîé ñåíñîðíîé ïîëèíåéðîïàòèè Ñðåäíèå çíà÷åíèÿ êîìïîíåíòîâ ÌÑ Ãëþêîçà, ìã/äë Ïàöèåíòû < 30 ëåò Ïàöèåíòû 30–39 ëåò Ïàöèåíòû 40–49 ëåò Ïàöèåíòû 50–59 ëåò Ïàöèåíòû 60 ëåò ÈÌÒ, êã/ì2 Ñðåäíåå ÀÄ, ìì ðò. ñò. ËÏÂÏ, ìã/äë ÒÃ, ìã/äë Ïàöèåíòû < 30 ëåò Ïàöèåíòû 30–39 ëåò Ïàöèåíòû 40–49 ëåò Ïàöèåíòû 50–59 ëåò Ïàöèåíòû 60 ëåò ÂÈ×-ÑÍ åñòü ÂÈ×-ÑÍ íåò p 86 85 84 89 86 84 26 93 42 176 64 280 248 177 203 89 81 90 92 93 78 25 95 46 138 149 136 174 131 57 0,44 0,65 0,22 0,57 0,54 0,75 0,36 0,92 0,41 0,009 0,18 0,36 0,005 0,63 0,11 включающих d-препараты.6 Возможно, это происходит вследствие сохранения симптомов заболевания после отмены d-препаратов.18 Настоящее исследование, подобно проведенным ранее работам, показывает, что частота ВИЧ-СН зависит от используемых для ее определения критериев. Если диагностика ВИЧ-СН была основана на электромиографических признаках, то показатель распространенности был низким (1,8 %).19 Однако, если в диагностические критерии включались признаки субклинической или бессимптомной нейропатии, то показатель распространенности был выше (62 %).20,21 Частота ВИЧ-СН в наблюдавшейся нами подгруппе (57 %) аналогична таковой во всей когорте CHARTER, из которой эта подгруппа была выделена.22 Взаимосвязь между сахарным диабетом типа 2, повышенным уровнем ТГ и сенсорной нейропатией аналогична таковой в исследовании ВИЧ-отрицательных взрослых.23 Связь с сахарным диабетом типа 2 была четко продемонстрирована в основной когорте CHARTER, однако, возможно, была упущена в «метаболической» подгруппе, поскольку малое количество пациентов с этим заболеванием (8 %) могло привести к недооценке распространенности ВИЧ-СН. Влияние ТГ на развитие ВИЧ-СН может быть усилено действием статинов, используемых для снижения уровня ТГ, поскольку эти препараты представляют дополнительный риск развития нейропатии. Для определения роли статинов в развитии ВИЧ-СН необходимы дальнейшие исследования. Взаимосвязь между сахарным диабетом типа 2 и ВИЧСН подобна той, которая выявлена в этой же когорте между сахарным диабетом типа 2 и когнитивной дисфункцией. Риск развития нейрокогнитивных расстройств у больных диабетом в 5 раз выше, чем у ВИЧ-положительных пациентов, не страдающих диабетом. При оценке когнитивного дефицита по шкале GDS (global deficit score) у больных диабетом показатели были выше, чем у пациентов без него (медиана GDS 0,87 vs 0,13; p < 0,01). Находятся ли в основе повреждения ЦНС и периферической нервной системы одни и те же механизмы, пока неизвестно. Недостатками исследования являются его поперечный дизайн и небольшое число участников, что могло уменьшить возможность определения роли каждого из компонентов МС в развитии ВИЧ-СН. Преимущества исследования включают участие ВИЧ-положительных пациентов из различных лечебных учреждений США, оценку ВИЧ-СН специально обученным персоналом с использованием стандартизованных методов и всесторонний учет потенциально значимых факторов, таких как возраст, статус ВИЧ-инфекции, применение лекарственных препаратов. Полученные результаты свидетельствуют о сложности патогенеза ВИЧ-СН, на развитие которой оказывают влияние как сама ВИЧ-инфекция, так и препараты, применяющиеся для ее лечения. Кроме того, это исследование показывает, что сахарный диабет типа 2 и гипертриглицеридемия способствуют развитию сенсорной нейропатии. Несмотря на то что повсеместный отказ от применения d-препаратов в развитых странах должен был снизить частоту ВИЧ-СН, продолжение использования других препаратов ВААРТ, особенно ингибиторов протеазы, вызывающих развитие сенсорной нейропатии, может повысить риск МС и способствовать сохранению его высокой распространенности. Áëàãîäàðíîñòè Отделения исследовательской группы CHARTER были созданы в университете Джонса Хопкинса, Школе медицины Mount Sinai, Калифорнийском университете (Сан-Диего), Техасском университете (Галвестон), Вашингтонском университете (Сиэтл), Вашингтонском университете (Сент-Луис). Штаб-квартира исследовательской группы располагается в Калифорнийском университете (Сан-Диего). В составе группы CHARTER работают: Igor Grant, MD (директор), J. Allen McCutchan, MD, Ronald J. Ellis, MD, PhD, Thomas D. Marcotte, PhD (содиректоры), Donald Franklin, Jr (менеджер центрально офиса). Нейромедицинское отделение исследовательской группы: Ronald J. Ellis, MD, PhD (ведущий исследователь), J. Allen McCutchan, MD, Terry Alexander, RN. Лабораторное, фармакологическое и иммунологическое отделение: Scott Letendre, MD (ведущий исследователь), Edmund Capparelli, PharmD, Janis Durelle. Нейроповеденческое отделение: Robert K. Heaton, PhD (ведущий исследователь), J. Hampton Atkinson, MD, Steven Paul Woods, PsyD, Matthew Dawson. Вирусологическое отделение: Joseph K. Wong, MD (ведущий исследователь). Отделение визуализации: Terry Jernigan, PhD (второй исследователь), Michael J. Taylor, PhD (второй исследователь), Rebecca Theilmann, PhD. От- 350 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 B. Ances et al. деление сбора и обработки данных: Anthony C. Gamst, PhD (ведущий исследователь), Christopher Ake, PhD, Florin Vaida, PhD. Отделение ведения протоколов исследования: Thomas D. Marcotte, MD (ведущий исследователь), Rodney von Jaeger, MPH. Университет Джона Хопкинса: Justin McArthur (ведущий исследователь), Gilbert Mbeo, MBChB. Школа медицины Mount Sinai: Susan Morgello, MD (ведущий исследователь), David Simpson, MD (второй исследователь), Letty Mintz, NP. Калифорнийский университет, Сан-Диего: J. Allen McCutchan, MD (ведущий исследователь), Susan Ueland, NP. Вашингтонский университет, Сиэтл: Ann Collier, MD (второй исследователь), Christina Marra, MD (второй исследователь), Trudy Jones, ARNP. Техасский университет, Галвестон: Benjamin Gelman, MD, PhD (ведущий исследователь), Eleanor Heckendorn, BSN. Вашингтонский университет, Сент-Луис: David Clifford, MD (ведущий исследователь), Muhammad Al-Lozi, MD, Mengesha Teshome, MD. 8. Участие авторов: дизайн исследования разработан B.M.A., D.R., J.M.-B., R.J.E., J.A.M.; статистический анализ выполнен B.M.A., F.V., D.R.; проект статьи разработан B.M.A., D.R., R.J.E., D.M.S., D.B.C., J.C.M., I.G., J.A.M.; редактирование статьи выполнено B.M.A., F.V., D.R., R.J.E., D.M.S., D.B.C., J.C.M., I.G., J.A.M. 14. 9. 10. 11. 12. 13. 15. Ëèòåðàòóðà 16. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Carr A, Samaras K, Thorisdottir A, Kaufmann GR, Chisholm DJ, Cooper DA. Diagnosis, prediction, and natural course of HIV-1 proteaseinhibitor-associated lipodystrophy, hyperlipidaemia, and diabetes mellitus: a cohort study. Lancet 1999; 353:2093–2099. Fantoni M, Del Borgo C, Autore C, Barbaro G. Metabolic disorders and cardiovascular risk in HIV-infected patients treated with antiretroviral agents. Ital Heart J 2002; 3:294–299. Bacellar H, Munoz A, Miller EN, Cohen BA, Besley D, Selnes OA, et al. Temporal trends in the incidence of HIV-1-related neurologic diseases: multicenter AIDS Cohort Study, 1985–1992. Neurology 1994; 44:1892–1900. Ellis RJ, Marquie-Beck J, Delaney P, Alexander T, Clifford DB, McArthur JC, et al. Human immunodeficiency virus protease inhibitors and risk for peripheral neuropathy. Ann Neurol 2008; 64:566–572. Tagliati M, Grinnell J, Godbold J, Simpson DM. Peripheral nerve function in HIV infection: clinical, electrophysiologic, and laboratory findings. Arch Neurol 1999; 56:84–89. Lichtenstein KA, Armon C, Baron A, Moorman AC, Wood KC, Holmberg SD. Modification of the incidence of drug-associated symmetrical peripheral neuropathy by host and disease factors in the HIV outpatient study cohort. Clin Infect Dis 2005; 40:148–157. Morgello S, Estanislao L, Simpson D, Geraci A, DiRocco A, Gerits P, et al. HIV-associated distal sensory polyneuropathy in the era of highly active antiretroviral therapy: the Manhattan HIV Brain Bank. Arch Neurol 2004; 61:546–551. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. Schifitto G, McDermott MP, McArthur JC, Marder K, Sacktor N, Epstein L, Kieburtz K. Incidence of and risk factors for HIV-associated distal sensory polyneuropathy. Neurology 2002; 58:1764–1768. Costa LA, Canani LH, Lisboa HR, Tres GS, Gross JL. Aggregation of features of the metabolic syndrome is associated with increased prevalence of chronic complications in type 2 diabetes. Diabet Med 2004; 21:252–255. Isomaa B, Henricsson M, Almgren P, Tuomi T, Taskinen MR, Groop L. The metabolic syndrome influences the risk of chronic complications in patients with type II diabetes. Diabetologia 2001; 44:1148– 1154. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato KA, Eckel RH, Franklin BA, et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation 2005; 112:2735–2752. Pi-Sunyer X. The metabolic syndrome: how to approach differing definitions. Med Clin North Am 2007; 91:1025–1040; vii. Banegas JR, Segura J, Sobrino J, Rodriguez-Artalejo F, de la Sierra A, de la Cruz JJ, et al. Effectiveness of blood pressure control outside the medical setting. Hypertension 2007; 49:62–68. Pickering TG, Hall JE, Appel LJ, Falkner BE, Graves J, Hill MN, et al. Recommendations for blood pressure measurement in humans and experimental animals. Part 1: blood pressure measurement in humans — a statement for professionals from the Subcommittee of Professional and Public Education of the American Heart Association Council on High Blood Pressure Research. Hypertension 2005; 45:142–161. Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SE, Ward JD, Manes C, Ionescu-Tirgoviste C, et al. Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Engl J Med 2005; 352:341–350. Gonzalez-Duarte A, Robinson-Papp J, Simpson DM. Diagnosis and management of HIV-associated neuropathy. Neurol Clin 2008; 26:821–832; x. Luciano CA, Pardo CA, McArthur JC. Recent developments in the HIV neuropathies. Curr Opin Neurol 2003; 16:403–409. Swanson B, Zeller JM, Paice JA. HIV-associated distal symmetrical polyneuropathy: clinical features and nursing management. J Assoc Nurses AIDS Care 1998; 9:77–80. Dorsey SG, Morton PG. HIV peripheral neuropathy: pathophysiology and clinical implications. AACN Clin Issues 2006; 17:30–36. Simpson DM, Kitch D, Evans SR, McArthur JC, Asmuth DM, Cohen B, et al. HIV neuropathy natural history cohort study: assessment measures and risk factors. Neurology 2006; 66:1679–1687. Villelabeitia-Jaureguizar K, Rivas-Gonzalez P, Ibarra-Luzar JI, Fernandez-Garcia C, Goyenechea-Herrero A, Frenadas Bravo-Rueda A, Gorgolas Hernandez-Mora M. Clinical and subclinical neuropathy in patients with human immunodeficiency virus receiving antiretroviral therapy. Rev Neurol 2006; 42:513–520. Ellis RJ, Rosario D, Clifford DB, McArthur JC, Simpson DM, Alexander T, et al. Continued high prevalence and adverse clinical impact of HIV-associated sensory neuropathy in the era of combination antiretroviral therapy (CART): The CHARTER study. Arch Neurol (in press). Kassem HS, Azar ST, Zantout MS, Sawaya RA. Hypertriglyceridemia and peripheral neuropathy in neurologically asymptomatic patients. Neuro Endocrinol Lett 2005; 26:775–779. Òîì 2 N¹ 4 Îê òÿáðü – Äåêàáðü 20 09 CООБЩЕНИЯ ИССЛЕДОВАТЕЛЕЙ 353 Èñõîäû ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ ñ ìíîæåñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ ïðè ïåðåõîäå ñ ýíôóâèðòèäà íà ðàëòåãðàâèð íà ôîíå ñóïðåññèè âèðóñà êîìáèíèðîâàííîé ñõåìîé àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè Marianne Harris, Gerene Larsen, Julio S. G. Montaner 356 Êðèïòîêîêêîâûé ñèíäðîì âîññòàíîâëåíèÿ èììóíèòåòà, ïðîÿâëÿþùèéñÿ â âèäå ýðîçèâíûõ êîñòíûõ ïîâðåæäåíèé, àðòðèòà è ïîäêîæíûõ àáñöåññîâ Rosie Burton, Neliswa Gogelà, Kevin Rebe et al. 359 Óâåëè÷åíèå ÷àñòîòû ðàçâèòèÿ ëåïðû ïîñëå íà÷àëà âûñîêîàêòèâíîé àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè êàê ïðîÿâëåíèå ñèíäðîìà âîññòàíîâëåíèÿ èììóíèòåòà Pierre Couppie, Valerie Domergue, Emmanuel Clyti et al. Èñõîäû ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ ñ ìíîæåñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ ïðè ïåðåõîäå ñ ýíôóâèðòèäà íà ðàëòåãðàâèð íà ôîíå ñóïðåññèè âèðóñà êîìáèíèðîâàííîé ñõåìîé àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè Marianne Harrisa, Gerene Larsena, Julio S. G. Montanera,b AIDS 2008, 22:1224–1226 Энфувиртид — основное средство резервной терапии у ВИЧ-инфицированных с множественной устойчивостью к антиретровирусным препаратам. Ралтегравир является представителем нового класса антиретровирусных средств, к достоинствам которого относятся простота применения и хорошая переносимость. В ходе исследования у 35 взрослых пациентов, получавших антиретровирусную терапию, заменили энфувиртид на ралтегравир, оставив другие препараты без изменений. По прошествии периода наблюдения с медианой 7 мес. у всех пациентов отмечалось стойкое подавление вирусной нагрузки, за исключением одного больного, у которого после 5 мес. лечения периодически определялась РНК ВИЧ. Новая схема лечения хорошо переносилась пациентами. Явных побочных эффектов и изменений лабораторных показателей, связанных с введением нового препарата, не наблюдалось. Как ингибитор слияния энфувиртид, так и ингибитор интегразы ВИЧ ралтегравир эффективен при устойчивости ВИЧ к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ) и ингибиторам протеазы (ИП) у больных, ранее получавших антиретровирусную терапию.1-4 В этих условиях энфувиртид служит основным средством резервной терапии, но долговременное его применение затруднено из-за стойких местных реакций, которые возникают вследствие п/к введения препарата 2 раза в сутки.5 В последнее время при лечении таких больных появилась возможность выбрать между энфувиртидом и ралтегравиром. Ралтегравир — препарат для приема внутрь. Лечение им хорошо переносится пациентами, а при устойчи- вости к НИОТ, ННИОТ и ИП не отмечается перекрестной устойчивости к ралтегравиру.6 Мы предложили перейти с энфувиртида на ралтегравир взрослым ВИЧ-инфицированным пациентам с вирусной нагрузкой менее 50 копий/мл (HIV-1 RNA Ultrasensitive PCR assay, Roche), получавшим лечение в специализированном медицинском центре (Клиника иммунодефицитов им. Джона Руэди, больница Св. Павла, Ванкувер, Британская Колумбия, Канада) и страдавшим от местных реакций на п/к введение препарата и/или усталости от инъекций. Переход осуществлялся в течение суток без параллельного назначения препаратов. В остальном схема лечения осталась без изменений. Ралтегравир был получен в рамках Программы AIDS Research Programme, St Paul’s Hospital, Providence Healthcare, b British Columbia Centre for Excellence in HIV/AIDS and the University of British Columbia, Vancouver, British Columbia, Canada. Àâòîð, îòâåòñòâåííûé çà ïåðåïèñêó: Dr Marianne Harris, B518 1081 Burrard Street, Vancouver, British Columbia, V6Z 1Y6, Canada. Tel: +1 604 806 8771; fax: +1 604 806 8412; e-mail: [email protected] © 2009 Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins Ñîêðàùåíèÿ: ÈÏ — èíãèáèòîðû ïðîòåàçû; ÍÈÎÒ — íóêëåîçèäíûå èíãèáèòîðû îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû; ÍÍÈÎÒ — 353 íåíóêëåîçèäíûå èíãèáèòîðû îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû. a 354 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 M. Harris et al. специального доступа Министерства здравоохранения Канады и назначался в дозе 400 мг внутрь 2 раза в сутки. Больные проходили клиническое и лабораторное наблюдение в соответствии со стандартами при смене схемы лечения. С 20 ноября 2006 г. по 19 октября 2007 г. с энфувиртида на ралтегравир перешло 35 ВИЧ-инфицированных (из них 34 — мужчины). На момент перехода больные получали энфувиртид в течение периода времени с медианой 25 мес. (5–75 мес.). У них наблюдалось стойкое снижение вирусной нагрузки менее 50 копий/мл в течение периода времени с медианой 24 мес. (1–72 мес.) (табл. 1). Кроме энфувиртида в схему лечения входило от одного до четырех нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы (у всех больных), один ННИОТ (у 6 больных) и один или два ИП (у всех больных). 26 пациентов получали только один ИП: лопинавир/ритонавир (n = 9), дарунавир/ритонавир (n = 8), атазанавир/ритонавир (n = 7) и атазанавир без ритонавира (n = 1). Следует также отметить, что один больной получал типранавир/ритонавир, который может понижать минимальную сывороточную концентрацию ралтегравира на 55 %.7 8 пациентов получали по два ИП в сочетании с ритонавиром: лопинавир/саквинавир (n = 5), лопинавир/атазанавир (n = 2) и атазанавир/саквинавир (n = 1). Один больной получал атазанавир/саквинавир без усиления ритонавиром. На 10 января 2008 г. все 35 пациентов продолжали принимать ралтегравир в течение периода времени с медианой 7 мес. (1–13 мес.), ни один не вернулся к лечению энфувиртидом. У 34 пациентов концентрация РНК ВИЧ была менее 50 копий/мл. У одного больного вирусная нагрузка была ниже 50 копий/мл через 1 и 2 мес. лечения ралтегравиром и 60 копий/мл — через 5 мес. Схема лечения у него состояла из атазанавира и ламивудина в сочетании с ритонавиром, а увеличение вирусной нагрузки около 100 копий/мл отмечалось и во время лечения энфувиртидом. У больного, который наряду с ралтегравиром получал типранавир/ритонавир, а также тенофовир, зидовудин, ламивудин и абакавир, вирусная нагрузка не превышала 50 копий/мл через 6 мес. после Òàáëèöà 1. Õàðàêòåðèñòèêè 35 ïàöèåíòîâ íà ìîìåíò îòìåíû ýíôóâèðòèäà è íà÷àëà ëå÷åíèÿ ðàëòåãðàâèðîì Âîçðàñò, ëåò Âðåìÿ, â òå÷åíèå êîòîðîãî ïàöèåíò ïîëó÷àë ýíôóâèðòèä äî ïåðåõîäà íà ðàëòåãðàâèð, ìåñ. Âðåìÿ, â òå÷åíèå êîòîðîãî êîíöåíòðàöèÿ ÐÍÊ ÂÈ× îñòàâàëàñü íèæå 50 êîïèé/ìë äî ïåðåõîäà íà ðàëòåãðàâèð, ìåñ. ×èñëî ëèìôîöèòîâ CD4 â 1 ìêë Äîëÿ ëèìôîöèòîâ CD4, % Êîëè÷åñòâî äðóãèõ àíòèðåòðîâèðóñíûõ ñðåäñòâ, âõîäÿùèõ â ñîñòàâ ñõåìû òåðàïèè Íóêëåîçèäíûå èëè íóêëåîòèäíûå èíãèáèòîðû îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû ÍÍÈÎÒa ÈÏb a b Ìåäèàíà 49 25 Äèàïàçîí 34–69 5–75 24 1–72 350 16 90–770 4–43 перехода на ралтегравир. Сывороточная концентрация ралтегравира у испытуемых не измерялась. После отмены энфувиртида у всех больных разрешились местные реакции. У 5 пациентов отмечались новые клинические события, но лабораторные показатели оставались без изменений. В течение первого месяца после перехода на ралтегравир у пациентов наблюдались легкая периферическая нейропатия и диарея, обострение депрессии и рак простаты (у 56-летнего мужчины). У одного больного дважды развивалась пневмония — через 1 и 6 мес. после перехода на ралтегравир. У 52-летнего мужчины на 9-м месяце лечения ралтегравиром диагностирована B-клеточная лимфома. Но вероятность того, что эти заболевания и состояния напрямую спровоцированы приемом ралтегравира, низка. В клинических исследованиях II и III фаз не отмечена повышенная частота депрессии на фоне лечения ралтегравиром (по сравнению с плацебо),3,4,6 однако изредка появляются сообщения о психических нарушениях, в т. ч. депрессии, возникновение которых по времени совпадает с началом приема ралтегравира (из личной беседы/переписки с J. Gatell, P. Ruane). Эти наблюдения необходимо проверить в ходе дальнейших исследований по мере того, как лечение ралтегравиром получит все больше больных. По результатам исследования, замена энфувиртида ралтегравиром во время антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных с множественной устойчивостью, по-видимому, эффективна и хорошо переносится больными, по крайней мере, при относительно коротком курсе лечения. Переход от инъекций к приему препаратов внутрь приветствуется пациентами и может способствовать длительной приверженности лечению. Кроме того, эта схема привлекательна с экономической точки зрения, т. к. энфувиртид дороже ралтегравира. Áëàãîäàðíîñòè Исследование отчасти проведено на средства, предоставленные в виде гранта фармацевтической компанией Merck-Frosst Canada Ltd. Ралтегравир получен в рамках Программы специального доступа Министерства здравоохранения Канады. Над анализом данных и подготовкой статьи работала д-р Harris. Г-жа Larsen вела переговоры с Министерством здравоохранения Канады и фармацевтической компанией Merck-Frosst Canada Ltd. о получении ралтегравира, распределяла препарат среди пациентов и наблюдала за их клиническим состоянием. Д-р Montaner занимался лечением ВИЧ-инфекции, включая принятие врачебных решений, и руководил проектом. Ëèòåðàòóðà 3 1–4 0 1 0–1 1–2 Ýòðàâèðèí (n = 3), ýôàâèðåíç (n = 2), íåâèðàïèí (n = 1). Ó 33 áîëüíûõ èç 35 — â ñî÷åòàíèè ñ ðèòîíàâèðîì. Lalezari JP, Henry K, O’Hearn M, Montaner JSG, Piliero PJ, Trottier B, et al. Enfuvirtide, an HIV-1 fusion inhibitor, for drug-resistant HIV infection in North and South America. N Engl J Med 2003; 348:2175–2185. 2. Lazzarin A, Clotet B, Cooper D, Reynes J, Arasteh K, Nelson M, et al. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. N Engl J Med 2003; 348:2186–2195. 1. Ïåðåõîä ñ ýíôóâèðòèäà íà ðàëòåãðàâèð 355 Cooper DA, Gatell J, Rockstroh J, Katlama C, Yeni P, Lazzarin A, et al. 48-week results from BENCHMRK-1, a Phase III study of raltegravir in patients failing antiretroviral therapy with triple-class resistant HIV-1 [abstract 788]. In: 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, Massachusetts, February 3–6, 2008. 4. Steigbigel R, Kumar P, Eron J, Schechter M, Markowitz M, Loutfy M, et al. 48-week results from BENCHMRK-2, a Phase III study of raltegravir in patients failing antiretroviral therapy with triple-class resistant HIV-1 [abstract 789]. In: 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, Massachusetts, February 3–6, 2008. 5. Trottier B, Walmsley S, Reynes J, Piliero P, O’Hearn M, Nelson M, et al. Safety of enfuvirtide in combination with an optimized back3. ground of antiretrovirals in treatment-experienced HIV-1-infected adults over 48 weeks. J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 40:413– 421. 6. Grinsztejn B, Nguyen B-Y, Katlama C, Gatell JM, Lazzarin A, Vittecoq D, et al. Safety and efficacy of the HIV-1 integrase inhibitor raltegravir (MK-0518) in treatment-experienced patients with multidrug-resistant virus: a phase II randomized controlled trial. Lancet 2007; 369:1261–1269. 7. Wenning LA, Hanley W, Stone J, Moreau J, Kost JT, Mangin E, et al. Effect of tipranavir + ritonavir (TPV + RTV) on pharmacokinetics of MK-0518 [abstract A374]. In: 46th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, California, September 27–30, 2006. Êðèïòîêîêêîâûé ñèíäðîì âîññòàíîâëåíèÿ èììóíèòåòà, ïðîÿâëÿþùèéñÿ â âèäå ýðîçèâíûõ êîñòíûõ ïîâðåæäåíèé, àðòðèòà è ïîäêîæíûõ àáñöåññîâ Rosie Burtona,b, Neliswa Gogelaa, Kevin Rebea,b, Matt McNallyc, Graeme Meintjesa,b,d AIDS 2009, 23:2371–2373 35-летнему мужчине, жителю ЮАР, в августе 2007 г. был поставлен диагноз туберкулеза легких, после чего начат 6-месячный курс лечения (в течение 2 мес. интенсивная фаза лечения, включавшая рифампицин, изониазид, этамбутол и пиразинамид; затем, в течение 4 мес. поддерживающая фаза, включавшая рифампицин и изониазид). На фоне лечения состояние больного быстро улучшилось. При постановке диагноза туберкулеза пациенту проведен тест на ВИЧ, который дал положительный результат. Число лимфоцитов CD4 12/ мкл, вирусная нагрузка более 500 000 копий/мл. Спустя 6 нед. пациент начал антиретровирусную терапию (АРТ) (ставудин, ламивудин, эфавиренз). После 16 нед. АРТ число лимфоцитов CD4 составило 62/мкл, вирусная нагрузка была менее 50 копий/мл. Спустя 5 мес. после начала АРТ и вскоре после завершения противотуберкулезной терапии пациент обратился в клинику по месту жительства с болью и припухлостью в области гипотенара. Он был направлен к специалисту в клинику, специализирующуюся на заболеваниях кисти, где проведено рассечение и дренирование гипотенара. Через 10 дней из-за вновь появившихся симптомов процедура была повторена. Более никаких проблем не возникало, пациент продолжал АРТ. Спустя 6 мес. он впервые обратился в нашу клинику по поводу красных болезненных подкожных абсцессов над краем грудины (рис. 1, а) и на левом боку. Наблюдались отек, гиперемия и сильная болезненность левого локтевого сустава с сильно ограниченной подвижностью. Рентгенограмма сустава в задней проекции выявила остеолитический очаг в околосуставной области плечевой кости и эрозию проксимального конца лучевой кости; суставная щель не прослеживалась (рис. 1, b). Рентгенограмма грудной клетки в боковой проекции показала наличие инфильтрата в основании левого легкого и эрозивное повреждение V и VI ребер (рис. 1, с). За 6 нед. до этих проявлений число лимфоцитов CD4 у пациента составляло 81/мкл, вирусная нагрузка — менее 50 копий/мл. Мы связались с клиникой по заболеваниям кисти и запросили дополнительную информацию, касающуюся ранее проведенных вмешательств. Операционные записи описывали трещину локтевой кости, гной внутри V пястно-фалангового сустава и патологический перелом V пястной кости. В образцах, полученных при рассечении и дренировании, с помощью посева выделен Cryptococcus neoformans. В течение нескольких месяцев пациент ежедневно принимал 400 мг флуконазола внутрь. При прекращении приема флуконазола у пациента развился надгрудинный подкожный абсцесс, который регрессировал при возобновлении лечения. Текущие проблемы появились, когда пациент вновь прекратил прием препарата. В ходе текущей госпитализации проведены аспирация содержимого абсцесса и хирургическое дренирование левого легкого. При посеве гноя из обоих очагов выделен C. neoformans. Титр криптококкового антигена в сыворотке, определенный с помощью латекс-агглютинации, составил 1:1024. Гистологическое исследование тканей, полученных после кюретажа локтевого сустава, показало наличие воспалительной реакции и многочисленных криптококковых спор; гранулемы обнаружены не были (рис. 1, d). Люмбальная пункция показала отсутствие Department of Medicine, University of Cape Town, b Infectious Diseases Unit, GF Jooste Hospital, Cape Town, c Hannan Crusaid Treatment Centre, Gugulethu, d Institute of Infectious Diseases and Molecular Medicine, University of Cape Town, Cape Town, South Africa. Àâòîð, îòâåòñòâåííûé çà ïåðåïèñêó: Dr Rosie Burton, GF Jooste Hospital, Duinefontein Road, Manenberg, 7764, South Africa. Tel: +27 21 6901000; fax: +27 21 6920289; e-mail: [email protected] Ïîëó÷åíî 30 èþíÿ 2009 ã.; ïðèíÿòî â ïå÷àòü 7 èþëÿ 2009 ã. DOI:10.1097/QAD.0b013e328330975f © 2009 Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins 356 Ñîêðàùåíèÿ: ÀÐÒ — àíòèðåòðîâèðóñíàÿ òåðàïèÿ; ÑÂÈ — ñèíäðîì âîññòàíîâëåíèÿ èììóíèòåòà. a Êðèïòîêîêêîâûé ñèíäðîì âîññòàíîâëåíèÿ èììóíèòåòà 357 Ðèñ. 1. Ïîäêîæíûé àáñöåññ è ýðîçèâíûå ïîðàæåíèÿ êîñòåé, âûçâàííûå Cryptococcus neoformans. (a) Ïîäêîæíûé àáñöåññ â íàäãðóäèííîé îáëàñòè, èç êîòîðîãî áûë óäàëåí ãíîé. (b) Ðåíòãåíîãðàììà ëåâîãî ëîêòÿ â çàäíåé ïðîåêöèè ïîêàçàëà íàëè÷èå îñòåîëèòè÷åñêîãî î÷àãà â îêîëîñóñòàâíîé îáëàñòè ïëå÷åâîé êîñòè (ñòðåëêà). Âî âðåìÿ õèðóðãè÷åñêîãî äðåíèðîâàíèÿ èç ñóñòàâà áûë óäàëåí ãíîé. (ñ) Áîêîâàÿ ðåíòãåíîãðàììà ãðóäíîé êëåòêè äåìîíñòðèðóåò íàëè÷èå äåñòðóêòèâíûõ ïîðàæåíèé â V è VI ðåáðàõ (ñòðåëêè). (d) Ïðåïàðàòû êîñòíîé òêàíè. Ñðåäè âîñïàëèòåëüíûõ êëåòîê, ãëàâíûì îáðàçîì ãèñòèîöèòîâ ñî «âñïåíåííîé» öèòîïëàçìîé è íåéòðîôèëîâ, âèäíû ñïîðû êðèïòîêîêêà. Ãðàíóëåì íåò. 200. клеток в цереброспинальной жидкости и увеличение концентрации белка до 0,85 г/л и содержание глюкозы 2,7 ммоль/л, а также положительный тест на криптококковый антиген с титром 1:16. Все посевы на Mycobacterium tuberculosis дали отрицательный результат. Была диагностирована диссеминированная инфекция C. neoformans, приводящая к эрозивным поражениям костей, артритам и образованию подкожных абсцессов. В течение 14 дней пациента лечили амфотерицином В (1 мг/кг/сут в/в). Подкожный абсцесс рассосался, а проявление локтевых симптомов заметно уменьшилось, что привело к повышению подвижности. При выписке пациенту был назначен флуконазол внутрь. Причиной прогрессирования инфекции у данного больного, скорее всего, было неудачное лечение противогрибковыми препаратами при первом проявлении болезни и прерывание приема флуконазола. В дальнейшем при проведении АРТ состояние пациента оставалось стабильным, рецидива симптомов не наблюдалось. Через 19 мес. АРТ число лимфоцитов CD4 составило 138/ мкл, вирусная нагрузка — менее 50 копий/мл. Мы также пришли к выводу, что вклад в развитие болезни внес синдром восстановления иммунитета (СВИ). Клинические симптомы включали множественные очаговые поражения в редкой локализации с признаками острого воспаления и нагноением. Это нетипичные проявления для пациентов с поздними стадиями ВИЧинфекции, у которых криптококковая инфекция чаще всего проявляется в виде подострого менингоэнцефалита.1 Другими распространенными симптомами являются поражение легких, папулезные кожные поражения и криптококкемия. Очаговое заболевание и атипичные воспалительные проявления служат отличительными признаками СВИ.2,3 Время появления симптомов после начала АРТ, хороший иммунологический и вирусологический ответ на АРТ свидетельствуют в пользу диагноза СВИ. Подкожные абсцессы и глубокие язвы кожи как проявления криптококкового СВИ уже были описаны в литературе.3-8 Необычным является криптококковый остеомиелит, как правило встречающийся при диссеминированной болезни у пациентов с ослабленным иммунитетом, но не вследствие ВИЧ-инфекции.9-11 Криптококковый артрит также встречается редко.12,13 Áëàãîäàðíîñòè Все авторы внесли существенный вклад при лечении и написании статьи, а также одобрили окончательный вариант рукописи. Работа д-ра Graeme Meintjies была поддержана грантом Wellcome Trust. Мы благодарим Sally-Anne Rhulani Khosa из отделения патологической анатомии Университета Кейптауна и 358 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 R. Burton et al. лабораторию Государственной службы здравоохранения ЮАР за помощь в подготовке гистологических микрофотографий. 6. Конфликты интересов отсутствуют. 7. Ëèòåðàòóðà 8. 1. 2. 3. 4. 5. Jarvis JN, Harrison TS. HIV-associated cryptococcal meningitis. AIDS 2007; 21:2119–2129. Dhasmana DJ, Dheda K, Ravn P, Wilkinson RJ, Meintjes G. Immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV-infected patients receiving antiretroviral therapy: pathogenesis, clinical manifestations and management. Drugs 2008; 68:191–208. French MA, Price P, Stone SF. Immune restoration disease after antiretroviral therapy. AIDS 2004; 18:1615–1627. Lehloenya R, Meintjes G. Dermatologic manifestations of the immune reconstitution inflammatory syndrome. Dermatol Clin 2006; 24:549–570. Gasiorowski J, Knysz B, Szetela B, Gladysz A. Cutaneous cryptococcosis as a rare manifestation of the immune reconstitution syndrome in an HIV-1-infected patient. Postepy Hig Med Dosw (Online) 2008; 62:1–3. 9. 10. 11. 12. 13. Haddow LJ, Sahid F, Moosa MY. Cryptococcal breast abscess in an HIV-positive patient: arguments for reviewing the definition of immune reconstitution inflammatory syndrome. J Infect 2008; 57:82– 84. Jenny-Avital ER, Abadi M. Immune reconstitution cryptococcosis after initiation of successful highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2002; 35:e128–e133. Manfredi R, Pieri F, Pileri SA, Chiodo F. The changing face of AIDSrelated opportunism: cryptococcosis in the highly active antiretroviral therapy (HAART) era. Case reports and literature review. Mycopathologia 1999; 148:73–78. Murphy SNT, Parnell N. Fluconazole treatment of cryptococcal rib osteomyelitis in an HIV negative man. A case report and review of the literature. J Infect 2005; 51:e309–e311. Goldshteyn N, Zanchi A, Cooke K, Agha R. Cryptococcal osteomyelitis of humeral head initially diagnosed as avascular necrosis. South Med J 2006; 99:1140–1141. Al-Tawfiq JA, Ghandour J. Cryptococcus neoformans abscess and osteomyelitis in an immunocompetent patient with tuberculous lymphadenitis. Infection 2007; 35:377–382. Stead KJ, Klugman KP, Painter ML, Koornhof HJ. Septic arthritis due to Cryptococcus neoformans. J Infect 1988; 17:139–145. Bunning RD, Werner FB. Cryptococcal arthritis and cellulitis. Ann Rheum Dis 1984; 43:508–510. Óâåëè÷åíèå ÷àñòîòû ðàçâèòèÿ ëåïðû ïîñëå íà÷àëà âûñîêîàêòèâíîé àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè êàê ïðîÿâëåíèå ñèíäðîìà âîññòàíîâëåíèÿ èììóíèòåòà Pierre Couppiea,b, Valerie Domerguea, Emmanuel Clytia,b, Myriam El Guedjc, Tania Vazc, Dominique Sainte-Mariea,b, Christian Martyb,d, Mathieu Nacherb,e AIDS 2009, 23:1599–1600 Выполнено ретроспективное когортное исследование с целью выяснить, зависит ли частота развития лепры от продолжительности антиретровирусной терапии. Было зарегистрировано 7 случаев лепры за период с 1992 по 2006 г. Среди нелеченных пациентов заболеваемость составила 0,7 случая на 1000 человеко-лет; среди пациентов, получавших высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) менее 3 мес., — 13 случаев; среди лиц, получавших ВААРТ более 3 мес., — 0,9 случая на 1000 человеко-лет. Скорректированное отношение рисков (ОР) составило 18,5 (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 1,6–217; p = 0,02). Врачам тропических регионов, где ВААРТ используется все более широко, необходимо учитывать возможность развития лепры вскоре после назначения этой терапии. Синдром восстановления иммунитета (СВИ) представляет собой нетипичную воспалительную реакцию на возбудителей оппортунистических инфекций, которая развивается у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом (число лимфоцитов CD4 < 200 клеток/мкл) в первые месяцы после начала высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ).1 Нередко он проявляется в виде поражения кожи, в частности опоясывающего лишая и генитального герпеса. На сегодняшний день опубликовано около десятка сообщений о случаях развития лепры после назначения ВААРТ, в некоторых из них наблюдались необычные воспалительные реакции.2,3 Однако на основании этих случаев трудно судить о том, была ли лепра связана с ВААРТ, поскольку частота возникновения лепры на фоне ВААРТ до на- стоящего времени не изучалась. Недавние сообщения о развитии реакций гиперчувствительности 1-го типа у 2 ВИЧ-положительных пациентов, не получавших ВААРТ, свидетельствуют о том, что СВИ не является единственной причиной подобных реакций.4 Цель настоящего исследования — изучить частоту развития лепры в период после назначения ВААРТ и сравнить ее с соответствующим показателем у пациентов, не получавших ВААРТ. В ретроспективном когортном исследовании были проанализированы сведения о ВИЧ-инфицированных пациентах из Французской Гвианы, включенных во французскую клиническую базу данных по ВИЧ-инфекции в период с 1 января 1992 г. по 31 декабря 2006 г. Сбор данных осуществлялся проспективным методом обу- a Service de Dermatologie, b Institut Guyanais de Dermatologie Tropicale, c Hopital de Jour, Centre Hospitalier de Cayenne, d Centre de depistage et de Diagnostic des Infections Sexuellement Transmissibles, Croix Rouge, e Centre d’Investigation Clinique Epidemiologie Clinique Antilles-Guyane (CICEC CIE), Centre Hospitalier de Cayenne, Cayenne, French Guiana. Ïîëó÷åíî 3 ìàðòà 2009 ã.; ïðèíÿòî â ïå÷àòü 16 ìàðòà 2009 ã. DOI:10.1097/QAD.0b013e32832bb5b7 © 2009 Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins Ñîêðàùåíèÿ: 95% ÄÈ — 95%-é äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë; ÂÀÀÐÒ — âûñîêîàêòèâíàÿ àíòèðåòðîâèðóñíàÿ òåðàïèÿ; ÎÐ — 359 îòíîøåíèå ðèñêîâ; ÑÂÈ — ñèíäðîì âîññòàíîâëåíèÿ èììóíèòåòà. 360 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 4 P. Couppie et al. Òàáëèöà 1. ×àñòîòà ðàçâèòèÿ è ñêîððåêòèðîâàííîå îòíîøåíèå ðèñêîâ ëåïðû äëÿ ïàöèåíòîâ ñ ðàçëè÷íîé ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ ÂÀÀÐÒ Êîëè÷åñòâî ÷åëîâåêî-ëåò äî ðàçâèòèÿ ëåïðû ëèáî îêîí÷àíèÿ ïåðèîäà íàáëþäåíèÿ Êîëè÷åñòâî ñëó÷àåâ ëåïðû ×àñòîòà ðàçâèòèÿ ëåïðû Ñêîððåêòèðîâàííîå íà 1000 ÷åëîâåêî-ëåò ÎÐa (95% ÄÈ) p Íå ïîëó÷àëè ÂÀÀÐÒ 2870,1 2 0,7 1 — 158,5 2 13,0 18,5 (1,6–217) 0,02 Ïîëó÷àëè ÂÀÀÐÒ 3 ìåñ. Ïîëó÷àëè ÂÀÀÐÒ > 3 ìåñ. 3545,0 3 0,9 1,17 (0,2–6,9) 0,8 a Ðàññ÷èòàíû ñ ïîìîùüþ ìîäåëè ïðîïîðöèîíàëüíûõ ðèñêîâ Êîêñà ñ ðàçâèòèåì ëåïðû â êà÷åñòâå êëþ÷åâîãî ñîáûòèÿ, ñ ó÷åòîì ïîïðàâîê íà âîçðàñò, ïîë è ÷èñëî ëèìôîöèòîâ CD4. ченным персоналом клинического исследования. Все пациенты дали информированное согласие на участие в исследовании, сбор данных был согласован с лечебными учреждениями. В анализ было включено 1726 ВИЧположительных пациентов, суммарное количество осмотров которых составило 28 664. Сравнивали частоту развития лепры между тремя группами пациентов: не получавшие ВААРТ, получавшие ВААРТ менее 3 мес. и более 3 мес. При этом учитывались поправки на число лимфоцитов CD4, возраст и пол. При анализе данных использовали статистический пакет STATA 9 (STATA Corp., США). Для изучения взаимосвязи между независимыми переменными и временем до ключевого события использовалась модель пропорциональных рисков Кокса для однократного события. Ключевым событием считали развитие лепры вне зависимости от ее типа. В течение периода наблюдения пациенты могли переходить из одной группы в другую. Предположение о пропорциональности рисков проверяли с помощью процедуры STPH программного пакета STATA, основанной на расчете ошибок Шенфельда и взвешенных ошибок Шенфельда. Было обнаружено 7 случаев лепры. Как видно из табл. 1, наибольшая частота лепры наблюдалась среди пациентов, на момент выявления этого заболевания получавших ВААРТ менее 3 мес. После внесения поправок на возраст, пол и число лимфоцитов CD4 риск лепры у пациентов этой группы по-прежнему был выше, чем у не получавших ВААРТ. Между группами пациентов, получавших ВААРТ более 3 мес. и не получавших антиретровирусной терапии, значимых различий не наблюдалось. В литературе есть сообщения о развитии лепры в первые недели после назначения ВААРТ.2,3 Однако следует учесть, что лепра наблюдалась у ВИЧ-инфицированных пациентов с различным числом лимфоцитов CD4, как получавших, так и не получавших антиретровирусную терапию. Таким образом, взаимосвязь между началом ВААРТ и развитием лепры могла быть случайной, однако в настоящем исследовании было продемонстрировано отчетливое увеличение заболеваемости в течение первых 3 мес. ВААРТ. Патогенез СВИ остается неясным. Возможно, он связан с тем, что раннее восстановление активности Т-лимфоцитов памяти в присутствии пребывающих в латентном состоянии возбудителей, таких как микобактерии (микобактерии туберкулеза, атипичные микобактерии, микобактерии лепры),3 некоторые виды вирусов (цитомегаловирус) и грибов (Cryptococcus, Histoplasma и Candida), приводит к избыточной воспалительной реакции. Что касается проанализированных нами случаев лепры, можно предположить, что восстановление иммунитета ускорило клиническую манифестацию заболевания, которая при других обстоятельствах (при большей стабильности иммунного статуса, что и наблюдается у пациентов, получавших антиретровирусную терапию более 3 мес. либо не получавших лечения) возникла бы значительно позже либо не возникла бы вовсе. Результаты настоящего исследования, несмотря на небольшое количество включенных в него пациентов, убедительно указывают на то, что врачам тропических регионов, где ВААРТ получает все более широкое распространение, следует принимать во внимание возможность развития лепры в первые месяцы после назначения этого вида терапии. Ëèòåðàòóðà Shelburne SA 3rd, Hamill RJ, Rodriguez-Barradas MC, Greenberg SB, Atmar RL, Musher DW, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome: emergence of a unique syndrome during highly active antiretroviral therapy. Medicine (Baltimore) 2002; 81:213–227. 2. Ustianowski AP, Lawn SD, Lockwood DN. Interactions between HIV infection and leprosy: a paradox. Lancet Infect Dis 2006; 6:350–360. 3. Couppie P, Abel S, Voinchet H, Roussel M, Helenon R, Huerre M, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome associated with HIV and leprosy. Arch Dermatol 2004; 140:997–1000. 4. Trindade MAB, Valente NYS, Manini MIP, Takahashi MDF, Anjos CFD, Benard G, Naafs B. Two patients coinfected with Mycobacterium leprae and human immunodeficiency virus type 1 and naive for antiretroviral therapy who exhibited type 1 leprosy reactions mimicking the immune reconstitution inflammatory syndrome. J Clin Microbiol 2006; 44:4616–4618. 1.
