Токсоплазмоз среди ВИЧ-инфицированных пациентов

lyivuui О /I.1, Ксноре* П И.', Ж .т о р о н о к С. It
'ifiMriii.i кии государственный медицинскии умиксрс икч, 1омолк 1м*л«»ру< ь
(.илорусский юсударстЬонный медицине кии уникерс итсч, Миш к, Ьелнрусь
Itmi.r.h О. L.1, Kozorez Е. I.1, Zhavoronok S. W /
4 iiinicl Slate Medical University, Gomel, Belarus
liolartisiari State Medical University, Minsk, Belarus
Токсоплазмоз среди ВИЧ-инфицированных
пациентов Гомельской области
Toxoplasmosis in HIV-infected patients of the Gomel region
'i— ------------- Резюме--------------------------------------------------------------------------------------------Целью исследования является изучение факторов риска возникновения церебрального
кжеоплазмоза, распространенность инвазии токсоплазмами среди ВИЧ-инфицированных
пациентов. В качестве объекта исследования были выбраны 349 ВИЧ-инфицированных па­
циентов, проходивших обследование в консультативно-диспансерном кабинете ВИЧ/СПИД
Уi «Гомельская областная инфекционная клиническая больница».
Установлено, что антитела класса G к токсоплазме (IgGtox) были выявлены в крови у 56,3%
обследованных. Уровень ежегодной сероконверсии у ВИЧ-инфицированных лиц составляет
и среднем 1,1%. Большинство случаев выявления IgG tox приходится на больных в клиниче( кой категории С (р = 0,018). Для больных с церебральным токсоплазмозом характерно: низ­
кий уровень СД4 клеток (среднее значение 71,7 клеток/мкл), высокая виремия (более 800 ООО
копий/мл). Пороговым уровнем риска развития токсоплазмоза является уровень СД4 клеток
I28 кл/мкл. Пятилетняя выживаемость пациентов после лечения составила 56,5% .
Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, токсоплазмоз.
Мйп--------------------- Resum e--------------------------------------------------------------------------------------------The purpose o f the rsearch was to study the risk factors for cerebral toxoplasmosis, the preva­
lence o f Toxoplasma invasion in HIV-infected patients. The object o f the study were 349 HIV-infected
patients assessed in a consultative and dispensary study o f HIV/AIDS KM Gomel Regional Clinical
Hospital of Infectious Diseases.
It was determined that G class antibodies to Toxoplasma (IgGtox) were detected in the blood of
56.3% of patients.The annual seroconversion in HIV-infected individuals is on average level made of
1.1%. Most o f IgG tox determination cases were made in patients with clinical category С (p = 0,018).
for patients w ith cerebral toksoplazmosis the following was characteristic: low CD4 cell count (me­
dian 71.7 cells / mm), high viremia (more than 800,000 copies / ml). Threshold level o f the toxoplas­
mosis risk is the level o f CD4 cell count made of 128 cells / mm. Five-year survival of patients after
treatment was 56.5%.
Key words: HIV, toxoplasmosis.
«Клиническая инф ектология и паразитология» № 1 (04), 2013
51
В i iiic юлщее
время в с ф уктуре
<>i н к >|)iyi мистических
1, It'll «Ю ВаНИЙ у больных
ВИЧ инфекцией
церебральный
ю ксоплазм оз занимает
г. I’o u ии третье
место (28,5%) после
i |и юмегаловирусной
hi
|фок| |ии (35,7%) и
1 ,-1 " ‘|жулеза(32,1%) [3].
■. .и с к и цереоральный токсонма змо >. Наиболее часто токсоплазмоз
i оло 11но 1 о мозга возникае т р и уровне СД4 лимфоцитов ниже 100кл/мкл
и протекает в одних случаях в виде латентной инфекции, в других в
виде диссеминированных форм [1-3].
Инвазия T.gondii является своего рода кофактором, ускоряющим и
отягощающим течение СПИДа. При поражении ВИЧ-клеток, в которых
сформировалась циста, латентная токсоплазменная инфекция может
реактивироваться с исходом в диссеминацию. Проведенные клиниче­
ские и экспериментальные исследования свидетельствуют, что сопут­
ствующий токсоплазмоз потенцирует индуцированные ВИЧ-нарушения
деятельности иммунной системы, отягощая тем самым течение СПИДа.
Предполагают, что во всем мире до 65% всего человечества зараже­
но Toxoplasma gondii. При этом процент заражения сильно различается
в разных странах, составляя от 22% в Великобритании и до 88% (или
45% в зависимости от исследования) - во Франции. При этом минималь­
ный уровень заражения регистрируется в Южной Корее 4,3% [5, 6].
Для врачей, работающих с больными ВИЧ-инфекцией в нашей стра­
не, клиника этого тяжелого поражения практически незнакома, так как
до 1998 г. клинически выраженные формы токсоплазмоза среди боль­
ных ВИЧ-инфекцией не регистрировались.
Известно, что во всех случаях развитие клинических форм ток­
соплазмоза связано с реактивацией латентной инфекции у больных
ВИЧ-инфекцией при низком содержании СР4-клеток (менее 0,1х109/л).
Обнаружение IgG указывает на перенесенную инфекцию, вероятное на­
личие цист и возможный риск развития острого процесса на фоне им­
мунодефицита.
У ВИЧ-инфицированных пациентов наиболее частые клинические
варианты токсоплазмоза (поражение мозга, глаз, легких, миокарда,
костного мозга, лимфатических узлов и т. д.) редко протекают изоли-.
рованно и почти всегда сопровождаются клиникой генерализованного
процесса, в которой преобладают высокая лихорадка, признаки сепси­
са или септического шока с ДВС-синдромом, мультиорганные пораже­
ния, нарушения психики. В клинической картине церебрального ток­
соплазмоза преобладают симптомы очагового энцефалита. По данным
зарубежной литературы, головная боль отмечается приблизительно у
50%, лихорадка - более чем у 60%, судороги очагового или генерализо­
ванного характера - у 15-43% больных, менингеальные знаки наблюда­
ются редко [4].
Клинико-лабораторная диагностика токсоплазмозного поражения
центральной нервной системы (ЦНС) очень трудна. С аналогичной сим­
птоматикой могут протекать и другие оппортунистические заболева­
ния (цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ), первичная лимфома мозга,
прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, поражение
мозга микобактериями, грибами, саркомой Калоши) [2].
Вследствие полиморфизма клинических проявлений при токсоплазмозе и разнообразного характера течения болезни практически
исключается возможность постановки диагноза только на основании
* цгль
Ичучение факторов риска возникновения церебрального токсо
• им (мо ia у ВИЧ-инфицированных больных, распространенность инва||ut гоксоплазмами среди ВИЧ-инфицированных пациентов.
я
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Ьыли обследованы 349 ВИЧ-инфицированных пациентов на базе
i ' н к умьтативно-диспансерного кабинета ВИЧ/СПИД УЗ «Гомельская обii.li т а я инфекционная клиническая больница».
( реди обследованных пациентов женщины составили 51% (178),
мужчины - 49% (171), возраст обследуемых 32 (28-36) лет. Характери| i ика исследуемой группы представлена в таблице 1 и 2.
Критерием для начала антиретровирусной терапии (APT) в исследу­
емой группе явились протоколы ВОЗ 2006 года.
Таблица 1
Характеристика пациентов в исследуемой группе
Таблица 2
Распределение пациентов по стадиям (классификации СДС 1993 для взрослых) и отношению к
антиретровирусной терапии
Клиническая инф ектология и паразитология» № 1 (04), 2013
53
InKf Oiuie imii i среди НИЧ инфицированных пациентов Гомельской области
та обнаружения IgG tox у пациентов с выраженной иммуносупрессией
(CD4 менее 200 кл/мл) составляет 66,16% от общего числа всех серопо­
зитивных ВИЧ-инфицированных пациентов (рис. 2, 3). Можно предпо­
ложить, что доля серопозитивных больных увеличивается по мере про­
грессирования заболевания.
Учитывая, что одним из проявлений хронического токсоплазмоза
является длительная лихорадка, был проведен анализ зависимости вы­
явления у пациентов данного симптома (при исключении других оппор­
тунистических инфекций) от обнаружения в крови IgGtox. У длительно
лихорадящих ВИЧ-инфицированных пациентов достоверно чаще выяв­
лялись в крови IgGtox в 28,8 % (57) случаев по сравнению с серонега­
тивными больными 17,22% (26) (Fisher exact р, р = 0,007). Таким образом,
можно предположить, что одним из проявлений активации латентной
токсоплазменной инфекции у серопозитивных ВИЧ-больных является
лихорадка при условии исключения других оппортунистических инфек­
ций. Необходимо провести более детальное обследование больного на
токсоплазмоз, учитывая, что серологические методы имеют лишь вспо­
могательное значение: наличие антител класса G свидетельствует об
инфицированности T.gondii пациента и может быть обнаружено прак­
тически у всех людей, но при этом их отсутствие не является доказатель­
ством отсутствия токсоплазмоза у ВИЧ-инфицированных больных.
Среди 60 пациентов, находящихся на момент исследования на APT,
IgGtox были обнаружены в крови у 61,67%, без APT - у 55,71% пациен­
тов. Статистических различий в данных группах выявлено не было (%2 =
0,718, р = 0,396).
Определение антител класса G к гоксоплазме (IgGtox) в крови
у пациентов с клиникой церебрального токсоплазмоза
В исследуемую группу вошли пациенты с клиникой токсоплазмо­
за головного мозга (ГМ) (N = 23). Диагноз церебральный токсоплазмоз
выставлялся при обнаружении характерных изменений на МРТ/КТ
головного мозга у больных с очаговой неврологической симптомати­
кой, положительной динамикой на МРТ/КТ на фоне приема триметоприм/сульфаметоксазола (для лечения токсоплазмоза использовалась
данная схема, так как пириметамин не был зарегистрирован на терри
тории РБ). Доля мужчин составила 70% (16/23), женщин 30% (7/23) слу­
чаев. Медиана возраста составил 33 (30-35) года. На основании анализа
установлено, что половым путем инфицировалось 52,2% (12/23) боль­
ных, парентеральным (введение загрязненных наркотических веществ)
47,8% (11/23) ВИЧ-инфицированных больных. Не было выявлено стати­
стически значимой зависимости возникновения токсоплазмоза от пути
инфицирования и пола (табл. 3).
Большинство больных с клиникой церебрального токсоплазмоза
(91,3%) имели уровень Сд4-клеток менее 200 кл/мкл, 52,2% больных - уро
вень СД4-клеток менее 50 кл/мкл, что статистически значимо меньше по
сравнению с больными без поражения головного мозга(х2= 8,09, р - 0,01 7).
Медиана СД4 клеток в данной группе составила 49 клеток/мкл, что ста
гистмчески достоверно ниже, чем у ВИЧ-инфицированных finm-нм»
____ ______________________________
без ю к т и п '
г * ' '• ■
Оригинальные исследования Ш
с уровнем СД4-клеток более 100 кл/мкл. Для вычисления порогового
значения СД4-клеток, при котором требуется проводить первичную
лекарственную профилактику пациентам из-за риска развития токсо­
плазмоза, была использована верхняя граница 80% интерпроцентильно 1 о размаха. При анализе был исключен случай развития церебраль­
ного токсоплазмоза у мужчины 55 лет, заразившегося половым путем,
с уровнем СД4-клеток 440 кл/мкл, данное состояние было расценено
как проявление синдрома иммунореставрации, возникшее спустя 5 ме­
сяцев после старта APT Пороговый уровень для исследуемой выборки
составила 123 кл/мкл (медиана 42,5кл/мкл (Q1 -Q 3 :13,0-73,6)).
Для проверки полученного результата был произведен стандартный
анализ таблицы 2x2 с разделением исследуемой выборки по двум при­
знакам: наличие токсоплазмоза и уровень Сй4-клеток ниже 123 кл/мл.
Полученные значение (%2 = 17,94, р < 0,01) статистически доказывают
правильность определения порогового значения. Таким образом пер­
вичную профилактику токсоплазмоза целесообразно начинать при
уровне СД4 менее 130 кл/мкл.
В 89% (CI 95% 75,93 - 102,07) (16/18) случаев регистрировался вы­
сокий уровень виремии у больных с токсоплазмозом ГМ, что статисти­
чески значимо выше, чем у ВИЧ-больных без токсоплазмоза (U = 1563,
р < 0,001).
У больных с клиникой церебрального токсоплазмоза IgGtox были
выявлены в 79% случаев. Риск развития острого состояния был значи­
тельно выше у серопозитивных пациентов, так у серопозитивных паци­
ентов острый токсоплазмоз развился в 7,6% (15 из 198) по сравнению с
серонегативными больными, где данное состояние регистрировалось
в 2,65% случаев{4/151) (Fisher exact, р = 0,035). Статистически доказано,
что существует зависимость реактивации латентной токсоплазменной
Несмотря на попытки
выявления ДНК
токсоплазмы в ликворе,
ни в одном из случаев
не был получен
положительный
результат.
Таблица 4
Значение уровней СД4-клеток и вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пацменчов с
клиникой церебрального токсоплазмоза и без токсоплазмоза головного мозга
ок<оплазмоз среди ВИЧ-инфицированных пациентов Гомельской области
Диагностика токсоплазмоза осуществлялась наборами реагентов
для иммуноферментного качественного определения иммуноглобу­
линов класса G к Toxoplasma gondii «Векто-Токсо-lgG», производства
ЗАО «Вектор-Бест» (Россия). Для выделения ДНК возбудителя из кли­
нического материала использовали коммерческий набор, зарегистри­
рованные для использования в Беларуси «ДНК-сорб-В» («ФГУН ЦНИИЭ
Роспотребнадзора», Россия).
Статистическая обработка полученных результатов выполне
на с использованием статистического модуля программы Microsoft
Excel 2003, а также пакета статистического анализа данных STATISTICA
v.6.0. Использованы параметрические и непараметрические статисти­
ческие критерии в зависимости от параметров распределения данных.
Для описания центральной тенденции рассчитаны среднее (М) и стан­
дартное отклонение (о) - для нормального распределения, медиана
(Me) и интерквартильный размах (25; 75%) - для ненормального распре
деления. Для оценки относительного риска возникновения заболевания
рассчитывалось отношение шансов (ОШ) с 95% доверительным интер­
валом. Статистически значимой считалась 95% вероятность различий
(р < 0,05).
■ РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Определение антител класса G к токсоплазме в крови у пациен­
тов с ВИЧ-инфекцией
Среди 349 ВИЧ-инфицированных пациентов антитела класса G к ток
соплазме (IgGtox) в крови были выявлены у 56,3% (198/349) пациентов,
что сопоставимо с данными по другим странам мира.
У мужчин частота обнаружения IgGtox в крови статистически выше,
чем у женщин, составляя соответственно 62,6% (107) и 51,1% (91) (х2-4,66, р = 0,03).
Доля серопозитивных больных увеличивалась с возрастом: так,
у пациентов 29 лет и моложе - антитела в крови выявлены в 49,1%
60
Оригинальные исследования Щ
(57/116) случаев, у пациентов в возрасте от 30 до 39 лет - в 60,1%
(110/183) случаев и 40 лет и старше - в 62% (31/50). Ежегодная частота
сероконверсии в исследуемой группе составила 1,1% (рис. 1).
Все больные были разбиты на группы по иммунологическим и кли­
ническим категориям согласно классификации СДС1993. В результате
проведенного анализа не было выявлено статистически значимых раз­
личий между группами при сравнении попарно и по суммарным груп­
повым показателям по уровню СД4 клеток (U = 13455,0; р = 0,109) и ви­
русной нагрузке (U = 9225,0; р = 0,251).
Доля серопозитивных больных среди пациентов, находящихся в
мадии преСПИД и ассимптомной стадии, значимо не отличаются друг
от друга, составляя соответственно 50,0% и 50,79%. Доля серопозитив­
ных больных увеличивается при наличии оппортунистических инфек­
ций (клиническая категория С), составляя 65,33%, что статистически
выше, чем для других клинических категорий (%2= 7,9, р = 0,018). Часто-
т
Рисунок 2
Распределение ВИЧ-инфицированных пациентов по клиническим стадиям ВИЧ-инфекции
(классификация СДС 1993 г.) в зависимости от обнаружения IgG tox в крови
тлазмоз среди ВИЧ инфицированных пациентов Гомельской области
инфекции у серопозитивных лиц при наличии у пациента ГЛП в сочета­
нии с длительной лихорадкой при исключении туберкулеза и опухолей.
(X2= 8,6, р = 0,035).
Анализ клинического течения церебрального токсоплазмоза пока­
зал, что в большинстве случаев заболевание начиналось постепенно
с преобладанием общемозговой симптоматики. Больных беспокоили
общая слабость и головная боль различной интенсивности (100,0%), по­
явление субфебрильной (58,3%) и фебрильной (41,7%) лихорадки, нару­
шение зрения (50,0%), психические нарушения - некритичность к свое­
му состоянию, дезориентация во времени и пространстве, замедленное
мышление, снижение памяти, моторная афазия - (33,3%), гемипарезы и
парастезии (33,3%), судороги (16,7%).
При нейровизуализации (магнитно-резонансная томография и ком­
пьютерная томография) были выявлены множественные очаги пораже­
ния головного мозга размером от 2 до 40 мм, имевших округлую форму
с размытыми контурами. В процессе лечения отмечалась динамика в
виде значительного уменьшения и исчезновения зоны перифокального
отека с сохранением прежних размеров очагов.
Нужно отметить, что 17,4% пациентов до первого эпизода токсо­
плазмоза получали антиретровирусную терапию по следующим схемам:
комбивир + эфавир, инвираза + норвир + эпивир + зидовудин. Критери­
ем для начала APT у данных пациентов явился уровень СД4-клеток ме­
нее 200 кл/мкл. У двоих больных длительность APT до развития эпизода
токсоплазмоза ГМ составила 1 месяц, что указывает на возникновения
токсоплазмоза, как проявления симптома иммунной реконструкции.
Лечение проводилось всем пациентам по одной схеме: триметоприм/сульфаметоксазол (ТМП/СМК) - 10/50 мг/кг/сутки [7]. Средний
курс лечения составил 33 дня. Выживаемость пятилетняя после кур­
са терапии по поводу токсоплазменного энцефалита составила 56,5%
(CI 95% 35,78-77,22) (13/23) случаев.
■ ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Антитела класса G к токсоплазме в крови были выявлены у 56,3%
пациентов. Инфицированность токсоплазмозом была выше среди
ВИЧ-инфицированных мужчин (р = 0,03). Уровень сероконверсии у
ВИЧ-инфицированных лиц составляет в среднем 1,1% в год. Таким
образом, чрезвычайно важно знать инфицированность популяции
в регионе, поскольку это может служить показателем местного за­
ражения T.gondii у ВИЧ-инфицированных пациентов. Необходимо
постоянно регистрировать и обновлять данные о распространенно­
сти токсоплазменной инфекции, чтобы сотрудники органов здраво­
охранения могли оценить риск заражения T.gondii в их районе.
2. Большинство случаев выявления IgG tox приходится среди боль­
ных в стадии СПИД (х2 = 7,9, р = 0,018) и уровень СД4-клеток менее
200 Кл/мкл (р = 0,018). Статистически доказано, что существует за­
висимость реактивации латентной токсоплазменной инфекции у се­
ропозитивных лиц при наличии у пациента длительной лихорадкой
Оригинальные исследования Ш
ных данной группы характерно: низкий уровень СД4-клеток (меди­
ана 49,0 клеток/мкл), высокая виремия (более 800 ООО копий/мл)
в 89% (CI 95% 75,93-102,07) случаев. В 17,3%(С1 95% 1,49-33,11) слу­
чаев церебральный токсоплазмоз развился у больных с уровнем
СД4-клеток более 100 кл/мкл. Первичную профилактику токсоплаз­
моза целесообразно начинать при уровне СД4 менее 130 кл/мкл.
4. Выживаемость пациентов после курса лечения в течение 5 лет со­
ставила 56,5% (CI 95% 35,78-77,22) случаев.
В ЛИТЕРАТУРА
1. Церебральный токсоплазмоз у больных ВИЧ-инфекцией / А.Б. Перегудова [и др.] / / Тера­
певтический архив. - 2007. - № 11. - С. 36-39.
2. Церебральный токсоплазмоз у больных ВИЧ-инфекцией/Т.Н. Ермак [и др); / / Эпидемиоло­
гия и инфекционные болезни. - 2004. - № 4. - С.27-29.
3. Клинические особенности и структура оппортунистических заболеваний у больных
ВИЧ-инфекцией в России / Т. Н. Ермак//Дис. в виде науч. д о кл .... д-ра мед. наук./ - М., 1999.
4. Токсоплазмоз у больных ВИЧ-инфекцией / Т. Н. Ермак, А. В. Кравченко / / Эпидемиология и
инфекционные болезни. - 2001. - № 1. - С. 28-31.
5. Hegab, S.M., AL-Mutawa, S.A. Immunopathogenesis of toxoplasmosis //C lin. Exp. Med. - 2003. Vol. 3, № 2. -P. 84-105.
6. Распространение токсоплазмоза и методы его лабораторной диагностики / Т.П. Пашанина,
Г.М. Напалкова, И.И.Корсакова, В.В.Мананков / / Мед. паразитология и паразитарные болез­
ни. - 2005.-№ 1 С. 51-54.
7. Клинические стандарты
(протоколы) проведения антиретровирусной терапии
ВИЧ-инфекции. Диагностика, лечение и профилактика оппортунистических заболеваний у
ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом взрослых и подростков: утв. М-вом здравоохра­
нения Республики Беларусь 25.03.05. - Минск: Белсенс, 2005. - 130 с.
Поступила в редакцию 11.02.2013 г.
Контакты:
email: [email protected]