Секция 5

Секция 5
Диагностика болезни Паркинсона и синдромов паркинсонизма:
нейрофизиологические и нейровизуализационные подходы
Возможности ранней диагностики
нейродегенеративного процесса при болезни
Паркинсона с помощью анализа
траектории движений
Б.Х. Базиян, Л.А.Чигалейчик, Е.Л. Тесленко, В.В. Полещук, А.В. Карабанов,
С.Н. Иллариошкин
Научный центр неврологии РАМН (Москва)
Болезнь Паркинсона является одним из наиболее
распространенных нейродегенеративных заболеваний,
частота встречаемости которого растет с увеличением
возраста. Клинические проявления болезни вызываются
дефицитом выработки дофамина в результате повреждения 60–80% нейронов компактной части черной субстанции. В связи с этим возникает вопрос: возможно ли
с определенной долей вероятности прогнозировать возникновение болезни еще до того, как дегенерация нейронов этой структуры достигнет критического уровня?
Цель исследования
Целью работы явилась оценка возможностей ранней
доклинической диагностики болезни Паркинсона на основе использовании сравнительного статистического
анализа параметров траектории движения здоровых испытуемых и пациентов на ранних стадиях заболевания.
Методы
В исследовании приняли участие 96 испытуемых: 44
здоровых лиц в возрасте от 43 до 67 лет (21 мужчина и 23
женщины) и 52 больных с начальными стадиями болезни Паркинсона (1–2 ст. по Хен-Яру) в возрасте от 45
до 69 лет (25 мужчин и 27 женщин). Средний возраст
больных составил 57 лет, в контрольной группе – 56
лет. Все пациенты с болезни Паркинсона предвари-
АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Часть I
тельно прошли комплексное клинико-диагностическое
обследование на базе НИИ неврологии РАМН (в наст.
время – Научный центр неврологии РАМН) и ММА
им. И.М. Сеченова. Большинство больных не получали
специфической терапии. Число пациентов с правосторонним и левосторонним дебютом симптоматики было
практически одинаковым.
Анализ траектории движений проводился с помощью специально созданного и запатентованного нами
аппаратно-программного комплекса для обследования
двигательной активности человека [1, 2]. Данный комплекс (рисунок) позволяет осуществлять тонкую оценку
ряда ключевых параметров движений глазных яблок
(при перемещении центральных и периферических «мишеней» и взора), головы и руки испытуемого.
У всех испытуемых проводились следующие тесты:
• тест 1 («только саккады») – горизонтальные саккады, возникающие в ответ на переключение
центральной мишени на периферическую;
• тест 2 («только рука») – перемещение рукояти с
курсором по памяти без зрительного контроля в
запомненное место предъявления мишени в ответ
на звуковой щелчок;
• тест 3 – координированные движения глаз, головы
и руки в ответ на включение периферической мишени (перевод рукояти с курсором к мишени);
113
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
• тест 4 – фиксация и удержание взора на неподвижной мишени при горизонтальных движениях
головы влево и вправо;
• тест 5 – фиксация и удержание взора на мишени,
движущейся синхронно с головой в горизонтальной плоскости (от плеча к плечу);
• тест 6 – автосаккады, при которых испытуемый
самостоятельно переводил взор как можно быстрее от одной мишени к другой (саккады на ~30°
влево и вправо от центра).
У здоровых испытуемых и пациентов с ранними стадиями болезни Паркинсона проводился сравнительный статистический анализ латентного периода (ЛП),
длительности, общей продолжительности движений
глаз, головы и рук, а также амплитуды и частоты движения головы (АДГ и ЧДГ), коэффициента асимметрии
движения головы (Kd), отставания по фазе левого и
правого глаза от головы (ОтЛГ, ОтПГ), отклонения глаз
от прямой фиксации взора на движущейся мишени
(ОтклЛГ, ОтклПГ).
Результаты
Латентные периоды и длительности саккад каждого
глаза в каждой попытке при выполнении теста 1 у пациентов отличались на 10–30 мс, чего не наблюдали в
норме (у здоровых испытуемых латентные периоды
обоих глаз практически совпадали, а длительности сак-
кад каждого глаза отличалась друг от друга лишь на несколько мс). Тем не менее, хотя эти параметры и увеличивались при патологии, статистический анализ параметров при выполнении теста 1 не выявил значимых
различий между нормой и начальной патологией. В то
же время, у пациентов с болезнью Паркинсона отмечено
15% двойных саккад от общего количества саккад (в
контрольной группе – лишь 3%, различия статистически значимы, p<0,05).
При выполнении теста 2, за исключением длительности движений руки, которая при выключенном зрении пациентов значимо отличалась от таковой у здоровых испытуемых, остальные параметры движений
пациентов, хотя и увеличивались, но это увеличение не
достигало уровня статистической значимости. Факт
значимого увеличения длительности и незначимых нарушений в точности подвода курсора к мишени пациентами по сравнению с нормой может указывать на 2
взаимосвязанных патогенетических момента: а) на ранней стадии болезни имеет место начальная стадия нарушения программирования движений; б) на этой стадии кинестетический анализатор пока сохранен [4, 5].
При координированном движении глаз, головы и
руки все параметры значимо отличаются от нормы,
мультисаккадность возрастает (p<0,05). Разность между
латентными периодами движений головы и глаз, а также
руки и глаз статистически значимо отличается от нормы
Рисунок. Аппаратно-программный комплекс для исследования двигательной активности человека.
А – общий вид комплекса; Б – работа комплекса (исследование движения руки)
114
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
Секция 5. Диагностика болезни Паркинсона и синдромов паркинсонизма: нейрофизиологические и нейровизуализационные подходы
(p<0,05). Общее время движения каждого органа также
значимо отличается от нормы (p<0,05). Показатели АДГ,
ЧДГ, ОтЛГ, ОтПГ , ОтклЛГ, ОтклПГ в группе пациентов
по сравнению с нормой имеют статистически значимые
различия (р<0,05), тогда как для показателя Kd эти различия недостоверны (критерий Манна Уитни). Отклонение правого и левого глаза от прямой фиксации взора
на мишени у больных болезнью Паркинсона уже на ранних стадиях увеличивается в 3 раза по сравнению с таковым у здоровых испытуемых. Результаты тестов 4 и 5
указывают на то, что у пациентов уже на ранних стадиях
болезни Паркинсона четкая фиксация взора при движениях головы и глаз затруднительна – происходит нарушение вестибуло-окуломоторного взаимодействия.
Автосаккады пациентов отличались меньшей частотой и часто сопровождались мультисаккадами.
Достоверность различий всех вышеперечисленных
параметров существенно возрастает при увеличении
длительности и тяжести (стадии) болезни.
Заключение
На основании полученных данных мы предполагаем,
что возникающие в дебюте нейродегенеративного про-
цесса скрытые структурно-функциональные перестройки, лежащие в основе механизмов формирования
каждого простого движения и не выявляемые на уровне
клинической симптоматики, при совместном координированном движении суммируются и проявляются в виде
статистически значимых изменений [4]. Этот важный
факт говорит о том, что осуществление координированного движения за счет наложения ошибок резко увеличивает вероятность обнаружения двигательных расстройств на самых ранних стадиях болезни Паркинсона
по сравнению с осуществлением лишь какого-либо одного «простого» движения. Важным фактом является
также наличие мультисаккадности [3] и тенденция к
уменьшению амплитуды и замедлению частоты (скорости) движения головы, как и достоверное отставание
глаз от головы по фазе.
Таким образом, нами выдвигается гипотеза наложения ошибок в качестве нейрофизиологической основы
выявления тонких нарушений траектории движений у
пациентов с болезнью Паркинсона. Для ее проверки
необходимы дальнейшие исследования на тщательно
отобранной группе риска.
Литература
1.
Базиян Б.Х. Способ диагностики двигательных функций человека и устройство для его реализации. Заявка № 99105342/14 от 24.03.1999. Патент РФ № 2146494 от 20.03.2000.
2.
Базиян Б.Х., Дмитриев И.Э. Программно-аппаратурный комплекс для изучения координации движений глаз, головы и руки человекаю Журн. высш. нервн. деят. 1996; 2: 396–
399.
3.
Базиян Б.Х., Чигалейчик Л.А., Дмитриев И.Э. Возможные механизмы нарушений саккадических движений глаз у пациентов с болезнью Паркинсона. Бюлл. эксп. биол. мед.
1998; 4: 254–259.
4.
Базиян Б.Х., Чигалейчик Л.А., Тесленко Е.Л., Лачинова Д.Р. Использование анализа траекторий движений глаз, головы и руки для ранней функциональной диагностики болезни Паркинсона. Бюлл. эксп. биол. мед. 2007; 5: 484–486.
5.
Klockgether T., Dichgans J. Visual control of arm movement in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 1994; 9: 48–56.
АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Часть I
115
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
Временные параметры саккадических движений
глаз как дополнительные маркеры
дифференциальной диагностики
и контроля эффективности лечения ряда
экстрапирамидных расстройств
Р.Р. Богданов, П.О. Ратманова, Д.А. Напалков, Л.Г. Турбина, С.В. Котов
МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, МГУ им. М.В. Ломоносова (Москва)
Болезнь Паркинсона – это хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, связанное с
поражением преимущественно нигростиарных нейронов и нарушением функции базальных ганглиев [2-4,
7]. В настоящее время диагноз «болезнь Паркинсона»
ставится на основе достаточно характерной клинической картины [2, 4, 8, 9]. При этом установлено, что
клинические симптомы заболевания появляются только
тогда, когда погибает 50-80% дофаминергических нейронов черной субстанции [6]. Продолжительность доклинической стадии при болезни Паркинсона составляет от 3 до 6 лет [6]. Поскольку основным методом
лечения болезни Паркинсона многие годы было восполнение дефицита дофамина путем назначения препаратов леводопы, клиническая диагностика вполне соответствовала потребностям медицины. В последние
годы, в связи с появлением препаратов, обладающих
возможным нейропротективным действием, становится
актуальной максимально ранняя диагностика болезни
Паркинсона; эта задача, однако, осложняется схожестью
клинических проявлений различных заболеваний, связанных с поражением экстрапирамидной системы, особенно на раннем этапе их развития. Следует добавить,
что, с учетом преимущественно заместительного (симптоматического) характера проводимой при расстройствах движений терапии, важным является наличие способов объективного контроля адекватности и
эффективности проводимого лечения. В последние годы
большое внимание уделяется разработке нейрофизиологических методик, позволяющих отслеживать изменение параметров некоторых двигательных актов при
болезни Паркинсона и экспериментальном паркинсонизме [1, 6]. С учетом изложенного, поиск способов ран-
116
ней диагностики болезни Паркинсона и методик объективного контроля адекватности и эффективности проводимого лечения представляется актуальной задачей.
Цель исследования: совершенствование методов диагностики и лечения болезни Паркинсона, выявление
объективных дифференциально-диагностических маркеров болезни Паркинсона и эссенциального тремора
на основе уточнения их клинико-нейрофизиологических характеристик.
Пациенты и методы исследования
Нами обследовано 20 пациентов с диагнозом болезни Паркинсона, не получавших специфической фармакотерапии, из них женщин – 12, мужчин – 8; средний
возраст – 59,3±2,2 лет, средняя продолжительность заболевания – 2,2±0,4 лет. Диагноз устанавливался согласно стандартным клинико-диагностическим критериям Банка головного мозга общества болезни
Паркинсона Великобритании (Hughes A.J. et al., 1993).
Также обследовано 20 пациентов с эссенциальным тремором, средний возраст 55,3±5,2 лет. Группу контроля
составили 20 практически здоровых испытуемых с аналогичным распределением по полу и возрасту.
В работе применялись клинические и нейрофизиологические методы исследования.
Клинические методы:
• двигательные расстройства при болезни Паркинсона (в том числе гипокинезия, ригидность и тремор
покоя) оценивались по разделу III шкалы UPDRS;
• стадия болезни оценивалась по стандартной
функциональной шкале Хен–Яра.
Нейрофизиологические методы: исследование параметров саккадических движений глаз (СДГ) на основе
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
Секция 5. Диагностика болезни Паркинсона и синдромов паркинсонизма: нейрофизиологические и нейровизуализационные подходы
монокулярной электроокулографии (работа проводилась совместно с кафедрой высшей нервной деятельности биологического факультета МГУ им. М. В. Ломоносова). Для автоматизированного предъявления
стимулов и регистрации электроокулограммы использовался аппаратно-программный комплекс «CONAN»
(Кулаичев А.П., 2002). Оценивались следующие параметры СДГ:
• Латентный период (ЛП) – период времени от момента включения периферического стимула до
начала саккады. В зависимости от длительности
латентного периода, выделялись три класса саккад (в связи с различными физиологическими
механизмами их формирования): экспресс-саккады (ЭС) с длительностью ЛП 90–140 мс, быстрые саккады (БС) с длительностью ЛП 141–190 мс
и медленные саккады (МС) с длительностью ЛП
191–500 мс.
• Время перемещения взора (Т) определялось как
период времени между началом саккады и ее завершением.
• Доля мультисаккад – определялась доля таких
СДГ, когда для достижения зрительной цели выполняется не одна, а несколько, следующих друг
за другом саккад меньшей амплитуды (мультисаккадность).
В качестве препарата для лечения пациентов с болезнью Паркинсона применялся агонист дофаминовых
рецепторов – пирибедил. Обследование пациентов проводились до лечения, в период титрования уровня дозы
на 1-й, 2-й, 3-й, 4-й неделях терапии и далее на фоне
стабильного уровня дозы на 3-м, 6-м, 9-м, 12-м, 15-м,
18-м месяце лечения. Статистическая обработка проводилась с помощью программного пакета Statistica 6.0.
Результаты
Параметры СДГ пациентов с болезнью Паркинсона
до лечения представлены в таблице.
При первом обследовании у всех пациентов с болезнью Паркинсона, помимо основных клинических
симптомов, выявлены достоверные изменения параметров СДГ (увеличение ЛП, времени перемещения
взора, доли мультисаккад). У пациентов с болезнью
Паркинсона ЛП и время перемещения взора были до-
Таблица. Средние исходные значения параметров саккадических движений глаз при болезни Паркинсона и в группе контроля
Параметры саккад
Пациенты с БП (n=20; M±m)
Группа контроля (n=20; M±m)
Латентный период (ЛП), мс
188±2 ***
163±2
Экспресс-саккады (ЭС), %
25,4±1,3 ***
37±1,6
одиночные (ЭСо), %
16,1±1,1***
34,9±1,5
мультисаккады (ЭСм),%
9,3±0,9 ***
2,1±0,5
Быстрые саккады (БС), %
34,9±1,5
39,1±1,6
одиночные (БСо), %
26,5±1,3***
37,6±1,6
мультисаккады (БСм),%
8,5±0,9***
1,5±0,4
Медленные саккады (МС), %
39,6±1,5***
24±1,4
одиночные (МСо), %
34,5±1,5***
23,5±1,4
мультисаккады (МСм),%
5,1±0,7 ***
0,5±0,2
103±3 ***
63±1
22,9±1,3 ***
4,1±0,6
Время перемещения взора (T), мс
Доля мультисаккад (%)
* – p<0,05; ** – p<0,01; *** – p<0,001.
АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Часть I
117
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
стоверно больше, чем у испытуемых контрольной
группы и пациентов с эссенциальным тремором. В то же
время, параметры саккад у пациентов с эссенциальным
тремором не отличаются от возрастной нормы. В частности, как следует из таблицы, у пациентов с болезнью
Паркинсона число МС было достоверно больше
(p<0,001), чем в группе контроля (39,6±1,5%), таково же
было и БС (34,9±1,5%). Меньше всего регистрировались
ЭС (25,4±1,3%). При этом во всех трех классах доля
мультисаккад была больше (p<0,001) чем в норме: это
касалось МС (12,9±1,4%), БС (24,3±1,6%), с максимумом в классе ЭС (36,6±1,6%), тогда как у пациентов с эссенциальным тремором доля мультисаккад не превышает значений, характерных для возрастной нормы.
Время перемещения взора (Т), характеризующее, реализацию СДГ, увеличивалось за счет большей доли
мультисаккад (r=0,98, p<0,0000001). Также обнаружено,
что у пациентов с I стадией болезни Паркинсона глазодвигательные нарушения зависят от стороны клинического дебюта и более выражены на той же стороне, что
и клинические проявления заболевания. В группе пациентов с эссенциальным тремором такой латерализации не выявлено. При этом мультисаккадность в сторону клинически интактных конечностей у пациентов с
I стадией болезни Паркинсона была выражена больше
(10,9±2,6%, p<0,05), чем в норме (4,1±0,6%), что может
служить нейрофизиологическим критерием ранней диагностики болезни Паркинсона.
В процессе лечения пациентов с болезнью Паркинсона пирибедилом отмечено значимое уменьшение всех
анализируемых показателей. Значения ЛП уменьшились
в среднем на 20 мс (p<0,001), время перемещения взора
– на 40 мс (p<0,001), доля мультисаккад – почти в 3 раза
(с 31±5% до 11±4%, p<0,05). В частности, отмечалось
уменьшение ЛП (с 185±4 мс до 147±2 мс, p<0,001) за счет
увеличения (p<0,001) доли ЭС (с 24,8±2,8% до
50,3±2,9%) и уменьшения МС (с 37,4±3,1% до 9,5±1,7%,
p<0,001), т.е. уменьшалось время, необходимое для подготовки СДГ. В процессе реализации саккад отмечалось
уменьшение (p<0,001) мультисаккадности (с 38,1±3,5%
до 9,0±2,2%), т.е. имело место увеличение точности СДГ
за счет улучшения программирования амплитудных параметров (рисунок). Такое влияние пирибедила, вероятно, связано со стимуляцией D2-дофаминовых рецепторов стриатума, которые подавляют ингибиторную
активность ретикулярной части черной субстанции в отношении верхних бугорков четверохолмия. Это приводит к более точному программированию СДГ, уменьшению мультисаккадности и облегчению формирования
ЭС. Результатом является общее уменьшение ЛП.
Динамика времени перемещения взора и мультисаккад в ходе терапии пирибедилом достоверно коррелирует с динамикой гипокинезии (r=0,7, p<0,001 и
r=0,5, p<0,001) и ригидности (r=0,6, p<0,001 и r=0,4,
p<0,01). Динамика тремора не обнаружила выраженной корреляции с параметрами движений глаз.
Рисунок. Динамика классов саккад на фоне терапии пирибедилом
118
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
Секция 5. Диагностика болезни Паркинсона и синдромов паркинсонизма: нейрофизиологические и нейровизуализационные подходы
Обсуждеиие
Полученные результаты показывают, что при болезни Паркинсона имеются достоверные изменения параметров СДГ: латентных периодов, времени перемещения взора и мультисаккадности; это свидетельствует
о нарушении программирования СДГ, обусловленном
дефицитом дофаминергических систем, что коррелирует с выраженностью гипокинезии и ригидности. В то
же время, параметры саккад у пациентов с эссенциальным тремором не отличаются от возрастной нормы. Полученные результаты показывают информативность
оценки параметров СДГ в качестве дополнительных
маркеров диагностики ранних проявлений болезни
Паркинсона и эссенциального тремора. Эти маркеры
могут также применяться в ходе дифференциальной диагностики указанных экстрапирамидных расстройств
расстройств. По нашему мнению, нейрофизиологиче-
ские характеристики СДГ (латентный период саккад,
время перемещения взора, мультисаккадность и доля
одиночных экспресс-саккад), наряду с динамикой клинических проявлений, могут служить объективными
критериями эффективности проводимой фармакотерапии при болезни Паркинсона.
Таким образом, в проведенной работе показана возможность сочетания клинических и нейрофизиологических методов обследования с целью повышения эффективности диагностики начальных проявлений болезни
Паркинсона, дифференциальной диагностики болезни
Паркинсона и эссенциального тремора, адекватного подбора терапии и контроля эффективности лечения болезни Паркинсона на примере терапии пирибедилом.
На основании полученных данных разработан «Способ определения эффективности лечения болезни Паркинсона» (Патент РФ № 2285441).
Работа выполнена при поддержке РГНФ (проекты № 04-06-00261а и № 08-06-00362а).
Литература
1
Андреева Е.А., Хуторская О.Е. Спектральный метод анализа электрической активности мышц. М.: Наука, 1987.
2
Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн A.M. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М.: МЕДпресс, 1999.
3
Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева С.В. и др. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика). М.: Медицина, 2002.
4
Шток В.Н., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона // В кн.: Шток В.Н., Иванова-Смоленская И.А., Левин О.С. (ред.) Экстрапирамидные расстройства: руководство по диагностике и лечению. М.: МЕДпресс-информ, 2002: 87–124.
5
Brooks D.J. Morphological and functional imaging studies in the diagnosis and progression of Parkinson’s disease. J. Neurol. 2000; 247 (Suppl. 2): II/11–II/18.
5
Brooks D.J. The early diagnosis of Parkinson’s disease. Ann. Neurol. 1998; 44 (Suppl. L): 10–18.
6
Jankovic J., Rajput A.H., McDermott M.P. et al. The evolution of diagnosis in early Parkinson’s disease. Parkinson Study Group. Arch. Neurol. 2000; 57: 369–372.
7
Lees A. Alternatives to levodopa in the initial treatment of early Parkinson’s disease. Drugs Aging 2005; 22: 731–740.
8
Schapira A.H. Present and future drug treatment for Parkinson’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2005; 76: 1472–1478.
Нейровизуализация при паркинсонизме
И.В. Литвиненко, М.М. Одинак
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург)
Развитие и совершенствование методов нейровизуализации, позволяющих сегодня изучать не только структуру, но и функциональное состояние мозга, открыло
новую эру в клинической неврологии. Это нашло свое
прямое применение и при наиболее распространенных
нейродегенеративных заболеваниях человека.
1. Транскраниальная сонография
в диагностике паркинсонизма
Убедительно продемонстрировано, что транскраниальная сонография (ТКС) может быть полезной в диагностике болезни Паркинсона (БП) и ее дифференци-
АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Часть I
альной диагностике с другими формами паркинсонизма. Обнаружение гиперэхогенности черной субстанции среднего мозга было установлено в 92% случаев
клинически вероятной БП [Berg D. еt al., 2001; 2002],
причем усиление сигнала было более выражено на стороне, контралатеральной наиболее пораженным конечностям. Патоморфологические исследования показали,
что гиперэхогенность больше обусловлена избыточным
отложением железа в черной субстанции и в меньшей
степени – гибелью дофаминергических нейронов. В 5летнем наблюдении за пациентами с БП не было обнаружено существенных изменений эхогенности по дан-
119
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
ным ТКС в черной субстанции, что подтверждает предположение о том, что данный признак не отражает степень тяжести болезни [Berg D. еt al., 2005). Авторы полагают, что гиперэхогенность среднего мозга отражает
характерную черту БП, и ТКС может быть использована
как скрининговый метод для диагностики самых ранний стадий болезни, когда клинические симптомы еще
не позволяют поставить вероятный диагноз. По данным слепого метода использование ТКС обладает позитивной предикторной ценностью в 85,7% случаев и
негативной – в 82,9% случаев диагноза БП [Prestel J. et
al. 2006]. Для проверки гипотезы о том, что гиперэхогенность черной субстанции является конституциональным фактором риска БП, в настоящее время проводится исследование в 3 неврологических центрах
Европы с участием 1800 клинически здоровых людей.
Участники обследовались на наличие так называемых
премоторных симптомов БП – депрессии, вегетативной дисфункции, нарушений обоняния, нейропсихологических нарушений и легких двигательных расстройств. Предварительные данные показали семейную
(генетическую) предрасположенность гиперэхогенности среднего мозга. Если эти результаты подтвердятся в
дальнейшем, мы получим доступный метод для ранней
диагностики премоторной стадии БП, наряду с ольфакторной дисфункцией и нарушениями поведения в
REM-фазу сна. Безусловно, это открывает новые перспективы для раннего использования препаратов с нейропротективным потенциалом.
ТКС может быть полезной и в дифференциальной
диагностике паркинсонизма. По результатам двух исследований было показано, что гиперэхогенность черной
субстанции среднего мозга не наблюдается при множественной системной атрофии (МСА) и прогрессирующем надъядерном параличе (ПНП), что позволило более
чем в 90% случаев установить правильный диагноз еще
на ранних стадиях заболеваний. Более того, оценка эхогенности лентикулярных ядер дает еще дополнительную
информацию, поскольку их гиперэхогенность была обнаружена в 72–82% случаев МСА и ПНП [Gaenslen A. et
al., 2007]. Таким образом, нормальная эхогеность черной
субстанции при наличии паркинсонизма указывает скорее на МСА, чем на БП (чувствительность 90%, специфичность 98%). Увеличение размеров третьего желудочка более чем 10 мм в комбинации с
гиперэхогенностью лентикулярных ядер указывает на
ПНП с большей вероятность, чем на БП (чувствитель-
120
ность 84%, специфичность 98%, положительная предикторная ценность 89%). При наличии паркинсонизма
с дебютом в возрасте моложе 60 лет и изолированной
нормальной эхогенностью черной субстанции следует
предполагать наличие у пациента либо МСА, либо ПНП
(чувствительность 75%, специфичность 100%, позитивная предикторная ценность 100%).
2. Магнитно-резонансная томография
в диагностике паркинсонизма
МРТ в диагностике паркинсонизма до недавнего
времени рассматривалась в основном с точки зрения
исключения или подтверждения заболеваний, вызывающих вторичный паркинсонизм – опухолей, субдуральных гематом, сосудистого поражения мозга, гидроцефалии и других. Лишь в последние годы описаны
некоторые нейровизуализационные признаки ряда нейродегенеративных заболеваний при МРТ головного
мозга [Schrag A. et al., 2000; Warmuth-Metz M., 2001].
1.1. МРТ при болезни Паркинсона
Основными структурными изменениями при МРТ у
больных БП являются конвекситальная атрофия корковых отделов долей мозга, изменения сосудистого происхождения (лейкоареоз, лакунарные инфаркты, расширение
периваскулярных
пространств),
незначительное расширение боковых желудочков. Церебральная атрофия, выявленная нами у 29 из 63 пациентов с БП без деменции (46,1%), не достигала умеренной и выраженной степени. Только у 11 из 16 больных
с БП и деменцией (68,7%) отмечена умеренная и в нескольких случаях выраженная атрофия в лобных и теменно-височных отделах полушарий мозга. У больных
БП с деменцией наблюдалась относительно большая
степень выраженности атрофии в височной и затылочной долях по сравнению с больными без деменции. Общая сумма баллов по шкале оценки МРТ-изменений
для атрофии головного мозга при БП с деменцией была
достоверно выше (8,5±0,5 балла), чем у всех обследованных больных БП без деменции (3,6±0,4 балла;
p<0,01). Однако при сравнении двух групп больных БП
– с деменцией и без нее, имеющих равную степень двигательных нарушений по шкале Хен и Яра (стадия
2,9±0,5 у 16 дементных больных БП и стадия 2,7±0,4 у
15 пациентов с БП без деменции), оказалось, что степень атрофических изменений головного мозга у них
достоверно не различалась (8,5±0,5 балла и 7,3±0,4;
p>0,05). Достоверными оказались только различия
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
Секция 5. Диагностика болезни Паркинсона и синдромов паркинсонизма: нейрофизиологические и нейровизуализационные подходы
Рисунок 1. МРТ головного мозга (Т2-режим) пациента с БП, осложненной моторными флуктуациями, дискинезиями, деменцией и
психотическими расстройствами
А – представлены обширные гиперинтенсивные сливающиеся очаги, расположенные перивентрикулярно у передних и задних рогов боковых желудочков на фоне их незначительного расширения за счет церебральной атрофии; Б – множественные субкортикальные очаги, вызванные поражением мелких церебральных сосудов.
Рисунок 2. МРТ головного мозга пациентов с БП
А – перивентикулярный лейкоареоз у задних рогов боковых желудочков; Б – лакунарные инфаркты в проекции скорлупы и расширение периваскулярных пространств в проекции бледного бледного шара справа (гиперинтенсиные очаги на Т2-взвешенных изображениях), ликворная киста
кнаружи от левой скорлупы.
АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Часть I
121
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
Рисунок 3. Двусторонние множественные мелкие периваскулярные полости в базальных ядрах (etat crible′) у больного на 3-й
стадии БП по шкале Хен и Яра, осложненной моторными флуктуациями, деменцией и постуральными нарушениями
между группами в степени атрофических изменений в
височной и затылочной коре (p<0,05). Таким образом,
сам факт наличия церебральной атрофии по данным
МРТ не является определяющим в развитии деменции
при БП, а большее значение имеют степень и локализация атрофии.
Изменения мозга сосудистого происхождения в нашем исследовании установлены у 43% больных БП (26
человек). Причем только один из них перенес ранее малый ишемический инсульт с хорошим восстановлением,
а у остальных ишемическое повреждение мозга носило
хронический прогрессирующий характер в рамках субкортикальной энцефалопатии. Наряду с очаговыми сосудистыми изменениями вещества мозга, наиболее часто
у больных БП мы обнаруживали перивентрикулярный и
субкортикальный лейкоареоз.
Количество и площадь гиперинтенсивных в Т2-режиме очагов сосудистого происхождения положительно
коррелировали с возрастом больных (r=0,39, p<0,001). В
группе больных с деменцией несколько чаще (у 4 из 11
больных с сосудистыми очагами, 36,4%) наблюдали выраженный перивентрикулярный лейкоареоз затылочных долях у задних рогов боковых желудочков. В то же
время, среди всей группы больных БП без деменции и с
очагами сосудистого происхождения при МРТ такая
локализация лейкоареоза была отмечена лишь у 1 из 15
пациентов (6,7%, p<0,05). На рис. 1 представлены МР-
122
томограммы больного идиопатическим паркинсонизмом, осложненным моторными флуктуациями, дискинезиями и деменцией. Обращают на себя внимание
крупные очаги лейкоареоза, наиболее выраженные в
затылочной доле у задних рогов боковых желудочков.
Интересно, что при увеличении количества и площади
сосудистых очагов по данным МРТ усугублялись нарушения ходьбы и равновесия (r=0,55, p<0,05).
У больных БП не отмечено никакого влияния сосудистых изменений головного мозга на эффективность
проводимой противопаркинсонической терапии дофаминергическими препаратами в отношении гипокинезии, ригидности, тремора покоя. Чаще у больных с диффузными сосудистыми изменениями головного мозга
мы наблюдали постуральную гипотензию – у 8 из 26
(30,8%) больных с сосудистыми очагами против 9 больных из 53 (17%), не имевших сосудистых очагов; иногда
она сочеталась с артериальной гипертензией лежа. Таким образом, поражение мозга сосудистого генеза может вносить вклад в развитие так называемых немоторных осложнений БП (в первую очередь, когнитивных
нарушений, постуральной неустойчивости) и усугубляет нарушения ходьбы.
Появление психических нарушений при БП является
нередким осложнением поздних стадий и может легко
усыпить бдительность врача в отношении объемного
процесса головного мозга, что недопустимо. Наш опыт
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
Секция 5. Диагностика болезни Паркинсона и синдромов паркинсонизма: нейрофизиологические и нейровизуализационные подходы
показывает настоятельную необходимость выполнения
МРТ-исследования головного мозга у больных паркинсонизмом при развитии деменции, поведенческих нарушений и особенно при неуклонном прогрессировании
таких клинических симптомов с целью исключения сопутствующего паркинсонизму объемного образования.
Таким образом, выполненные при БП МРТ-исследования головного мозга обнаружили различную частоту и степень структурных изменений мозга в зависимости от стадии заболевания и развития немоторных
осложнений (деменции, психотических расстройств).
В случае появления психических нарушений МРТ-исследование является обязательным и позволяет исключить объемное образование головного мозга. Изменения
МРТ-картины сосудистого генеза достаточно часто
встречаются на поздних стадиях БП и у больных, страдающих артериальной гипертензией и/или постуральной гипотензией. Больные с множественными очагами
сосудистого происхождения имели более выраженные
нарушения ходьбы и равновесия, а также когнитивные
расстройства. Не отмечено влияния МРТ-изменений
сосудистого характера на основные проявления паркинсонизма (дрожание, гипокинезию, ригидность) и
на эффекты дофаминергических препаратов в отношении этих симптомов болезни.
2.2. МРТ при множественной системной атрофии
При обследовании 27 больных со стриатонигральным вариантом МСА нами были выявлены изменения
интенсивности сигнала от скорлупы в Т2-взвешенных
изображениях у 87,5% обследованных больных и при использовании режима протонной плотности – в 83,3%
случаев. Среди больных БП такие же изменения выявлялись у 11,1% при использовании Т2-режима и ни в
одном случае в режиме протонной плотности. Тем не
менее, этот признак неспецифичен и может выявляться
при сосудистом паркинсонизме, ПНП, кортикобазальной дегенерации (КБД) и несколько реже при БП [Левин О.С., 2003]. Более специфичным, по мнению большинства исследователей, является появление
гиперинтенсивной полоски по наружному краю скорлупы на фоне ее атрофии и снижения сигнала в Т2взвешенном изображении [Schrag A. et al., 2000]. Такие
изменения не обнаруживаются при других формах паркинсонизма. При оливопонтоцеребеллярной атрофии
как варианте МСА чаще встречаются инфратенториальные изменения атрофия моста и мозжечка, изме-
Рисунок 4. МРТ-изменения в проекции лентикулярных ядер при МСА.
А – гиперинтенсивный сигнал в виде полоски по наружному краю скорлупы в Т2-режиме при стриатонигральном варианте МСА; Б – сочетание гипоинтенсивного сигнала с гиперинтенсивной полоской по наружному краю скорлупы в Т2-режиме при стриатонигральном варианте МСА
АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Часть I
123
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
Рисунок 5. Симптом «креста» или «пасхальной булочки» при
оливопонтоцеребеллярном варианте МСА. В его основе лежит
крестообразное повышение интенсивности сигнала на Т2взвешенном изображении от основания моста за счет глиоза и
атрофии
нения интенсивности сигнала от основания моста с
формированием так называемого симптома «креста»
или феномена «пасхальной булочки» [Schrag A. et al.,
1998; Bhattacharya K. et al., 2002]. Повышение интенсивности сигнала в Т2-режиме при МРТ головного
мозга у больных МСА связывают с глиозом в тех структурах мозга, где его обнаруживают. Вместе с тем, выше-
описанные позитивные МРТ-признаки выявляются далеко не у всех больных МСА, особенно на начальных
стадиях болезни; многие из них не являются строго специфичными.
В исследовании G. Nicoletti (2006) было показано,
что степень атрофии средней ножки мозжечка может
служить дифференциально-диагностическим критерием при МСА и БП (рис. 6). Так, значения размеров
средней ножки мозжечка в этом исследовании составили при МСА 6,10±1,18 мм, при БП – 9,32±0,77 мм и
в контроле – 9,80±0,66 мм.
К сожалению, все вышеперечисленные специфические нейровизуализационные критерии МСА обладают
низкой чувствительностью, особенно на ранних стадиях болезни. При длительности заболевания до 1 года
эти признаки были обнаружены только у 33% больных,
при длительности болезни от 1 до 3 лет – уже у 60% пациентов, и только при длительности заболевания свыше
3 лет эти специфические изменения были почти абсолютными (87–90% больных). Полученные нами и другими исследователями результаты свидетельствуют об
информативности МРТ в дифференциальной диагностике МСА с другими вариантами паркинсонизма
только при длительности болезни свыше 3 лет, хотя их
более раннее обнаружение позволяет более точно диагностировать МСА.
2.3. МРТ при прогрессирующем надъядерном параличе
При ПНП на МРТ обнаруживается атрофия среднего
мозга как наиболее частый признак болезни [WarmuthMetz M. et al., 2001], хотя такие же изменения (в меньшей степени) выявляются у части больных МСА и КБД.
Рисунок 6. Уменьшение ширины средней ножки мозжечка при МСА (В) по сравнению с контролем (А) и пациентом с БП (Б).
124
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
Секция 5. Диагностика болезни Паркинсона и синдромов паркинсонизма: нейрофизиологические и нейровизуализационные подходы
Атрофия среднего мозга была выявлена у 2/3 больных.
Мы не обнаружили ее у больных с продолжительностью
заболевания до 1 года. Средний сагиттальный размер
среднего мозга у больных ПНП с признаками его атрофии составлял 13,4±0,9 мм, при вариациях от 12 до 15
мм. У больных без признаков атрофии среднего мозга
его сагиттальный размер был равен 17 мм. В целом по
группе больных ПНП сагиттальный размер среднего
мозга составил 14,6±1,9 мм. Во всех других группах
больных с паркинсонизмом сагиттальный размер среднего мозга не уменьшался менее 16 мм. У больных БП
средние значения равнялись 18,2±0,6 мм, при МСА –
17,5±0,7 мм, что достоверно отличало этот показатель от
больных ПНП. У здоровых людей в контрольной группе
сагиттальный диаметр среднего мозга составлял
19,2±0,6 мм. Атрофия среднего мозга сочеталась с расширением третьего желудочка. Степень расширения
третьего желудочка была достоверно выше у больных
ПНП по сравнению с группами больных, страдающих
БП (p<0,0001) и МСА (p<0,05).
Другими МРТ-изменениями у больных ПНП могут
быть атрофия моста, особенно покрышки среднего
мозга, лобной и височной коры, расширение третьего
желудочка. Наблюдаются также изменения интенсивности МР-сигнала от бледного шара, околоводопроводного серого вещества среднего мозга, красного ядра
и нижних олив [Hauser R.A., Olanow C.W., 1994; Schrag
A. et al., 2000]. Однако последние признаки являются
еще менее специфичными, поскольку могут наблюдаться при болезни Галлервордена–Шпатца, сосудистом паркинсонизме.
Степень атрофии среднего мозга при ПНП существенно выше, чем при БП и в контроле. Однако передне-задний размер существенно не отличался от
группы больных с МСА. Поэтому при оценке только
размеров среднего мозга могут возникнуть трудности в
дифференциальной диагностике ПНП и МСА. Самую
высокую диагностическую точность в этом случае продемонстрировала оценка изменений площади среднего
мозга, которая обладала чувствительностью в 100% случаев, специфичностью в 90,5% и вычисленным диагностическим порогом в 122 см2.
2.4. МРТ при кортико-базальной дегенерации
На ранней стадии КБД методы структурной нейровизуализации малоинформативны и позволяют лишь
исключить другие причины паркинсонизма (сосудистый, объемный процесс и др.). По мере прогрессирования заболевания развивается асимметричная атрофия в лобно-теменной области полушарий и стриатуме
на стороне, контралатеральной пораженным конечностям. Явная асимметричная атрофия, однако, наблюдается лишь около в 50% случаев. Определенную ценность в таких случаях представляют проведение МРТ в
динамике с интервалами в 6 месяцев.
Рисунок 7. Т2-взвешенное сагиттальное изображение при БП (А) и ПНП (Б).
Стрелками указан измеряемый диаметр среднего мозга. На рис. А он составляет 1,9 см, а на рис. Б он уменьшен за счет атрофии среднего
мозга до 1,4 см
АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Часть I
125
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
Рисунок 8. Т2-взвешенное изображение на уровне среднего мозга при БП (А) и ПНП (Б).
Стрелками указан измеряемый диаметр среднего мозга. При ПНП наблюдается уменьшение этого диаметра за счет атрофии среднего мозга
(в первом наблюдении он составляет 1,8 см, а во втором – 1,2 см) с формированием симптома «Микки Мауса»
2.5. МРТ при сосудистом паркинсонизме
Данные МРТ-исследований головного мозга у больных сосудистым паркинсонизмом подтверждают поло-
жение об облигатном наличии диффузных и очаговых
изменений вещества мозга при этом варианте паркинсонизма. У подавляющего большинства больных на-
Рисунок 9. А – Аксиальное изображение в режиме протонной плотности у больного с БП (поперечный размер скорлупы слева и
справа составляет 1,2 см); Б – резко асимметричная двусторонняя атрофия скорлупы при КБД (более выраженная справа).
Поперечный размер скорлупы слева 0,9 см, справа – 0,7 см.
126
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
Секция 5. Диагностика болезни Паркинсона и синдромов паркинсонизма: нейрофизиологические и нейровизуализационные подходы
Рисунок 10. Пример МР-изменений при нигростриатном варианте сосудистого паркинсонизма у больного с постгеморрагическим
очагом в среднем мозге и оральных отделов моста.
А – лакунарный инфаркт в правом таламусе и бледном шаре, геморрагический очаг в среднем мозге и оральных отделах моста; Б – геморрагический очаг в левой ножке
блюдалась картина паркинсонизма, отличающегося рядом признаков, нехарактерных для БП (низкая эффективность или ее отсутствие при приеме дофаминергических препаратов, отсутствие тремора покоя,
преимущественное поражение нижней половины тела,
наличие мозжечковых и пирамидных нарушений, особенности течения заболевания), и наличием анамнестических данных о сосудистом поражении мозга (артериальная гипертензия, указания на перенесенные острые
нарушения мозгового кровообращения, сахарный диабет
и др.). В одном случае (рис. 10) на МРТ головного мозга
у больного, перенесшего геморрагический инсульт,
определялся очаг, захватывающий средний мозг (с поражением левой ножки мозга) и орально-дорзальные
отделы моста (преимущественно левой половины). Перивентрикулярно наблюдались очаги лейкоареоза, лакунарные инфаркты в бледном шаре справа, единичный лакунарный инфаркт в правом таламусе. Несмотря
на наличие лакунарных ишемических очагов в базальных
ядрах справа, мы считаем их асимптомными, поскольку
никаких проявлений паркинсонизма до развития геморрагического инсульта у больного не отмечалось. Поэтому полагаем правомочным в данном клиническом
случае постановку диагноза нигростриатного варианта
сосудистого паркинсонизма.
Значительно чаще мы наблюдали диффузное поражение белого вещества мозга в виде множественных об-
АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Часть I
ширных очагов лейкоареоза, расположенных перивентрикулярно и субкортикально, лакунарные инфаркты в проекции скорлупы, бледного шара. Общая
сумма баллов по лейкоареозу была достоверно выше,
чем во всех группах больных c другими вариантами паркинсонизма (p<0,001). Такая же значимая статистическая разница была отмечена в сумме баллов лакунарных
инфарктов и ликворных кист по сравнению с группами
больных БП, МСА, ПНП. Первостепенное значение
имела локализация этих сосудистых изменений мозга.
Так, при сосудистом паркинсонизме достоверно чаще,
чем при БП и мультисистемных дегенерациях, выявлялись очаги в лентикулярных ядрах (скорлупа, бледный
шар) и глубинных отделах лобных долей.
МРТ-картина при сосудистом паркинсонизме не
ограничивалась очаговыми и/или диффузными изменениями вещества головного мозга. Результаты исследования показали наличие умеренных и выраженных
атрофических изменений на фоне прогрессирующего
сосудистого поражения мозга. Атрофия полушарий
была более выражена конвекситально и уменьшалась в
переднезаднем направлении (от лобных долей к затылочным). У всех больных сосудистым паркинсонизмом
нами выявлены атрофические изменения лобной коры,
у 86% наблюдали атрофию теменной и височной долей,
в 28% случаев в атрофический процесс вовлекалась затылочная кора.
127
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
Сумма баллов, отражающая выраженность конвекситальной атрофии по всем долям мозга, при сосудистом паркинсонизме (8,9±0,5 баллов) была сопоставима
с результатами, полученными у больных БП с деменцией (8,5±0,5 баллов, p>0,05). Степень атрофии лобной доли была даже выше (2,8±0,2 баллов), чем при
ПНП (2,4±0,4 баллов), хотя достоверных различий
между двумя группами больных достигнуто не было.
Таким образом, наиболее типичными МРТ-признаками сосудистого паркинсонизма являлись лакунарные
очаги в лентикулярных ядрах, среднем мозге, выраженные изменения белого вещества по типу лейкоареоза и
распространенная церебральная атрофия преимущественно конвекситальной локализации.
В нашем исследовании наиболее частыми вариантами сосудистого паркинсонизма оказались стриатопаллидарный и фронтостриатный. Нигростриатный вариант был диагностирован в одном случае, и еще в одном
был выставлен смешанный или комбинированный тип
сосудистого паркинсонизма. При стриатопаллидарном
варианте на МРТ наблюдались, как правило, двусторонние множественные лакуны в базальных ганглиях
и/или множественное диффузное расширение периваскулярных пространств в проекции лентикулярных ядер.
Для фронтостриатного варианта характерными МРТизменениями являлись обширный субкортикальный и
перивентрикулярный лейкоареоз в глубинных отделах
лобных долей в сочетании с лакунарными инфарктами в
базальных ядрах. В случае нигростриатного варианта необходимо наличие очагового поражения среднего мозга,
захватывающее черную субстанцию.
Вместе с тем, основываясь только на данных МРТ,
ни в коем случае нельзя ставить диагноз сосудистого
паркинсонизма. По нашим данным, достаточно выраженные изменения вещества мозга сосудистого происхождения могут быть обнаружены у больных на поздних стадиях БП. Для постановки диагноза важно
установление причинно-следственной связи между сосудистыми изменениями мозга и паркинсонизмом. Как
правило, сосудистый паркинсонизм сочетался с другими признаками органического поражения мозга –
пирамидными, мозжечковыми, псевдобульбарными,
постуральными и когнитивными нарушениями. Такой
полиморфизм клинических проявлений может вызвать
значительные затруднения в дифференциальной диагностике сосудистого паркинсонизма с мультисистемными нейродегенеративными заболеваниями (МСА,
ПНП, КБД). Применение методов нейровизуализации
во многом облегчает эту задачу. В данном случае достаточным может быть выполнение МРТ.
Попытки применение методов объемной морфометрии, пока не привели к существенному повышению диагностической значимости МРТ при разграничении различных форм паркинсонизма [Ghaemi M. et al., 2002;
Рисунок 11. Двусторонние множественные лакуны в базальных ядрах – стриатопаллидарный вариант сосудистого паркинсонизма
128
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
Секция 5. Диагностика болезни Паркинсона и синдромов паркинсонизма: нейрофизиологические и нейровизуализационные подходы
Yekhlef F. et al., 2003], несмотря на последние более оптимистические публикации [Brenneis C. et al., 2004].
Возможно, это связано с исходными индивидуальными
различиями объемных показателей мозга.
Еще менее определенными представляются перспективы применения МРТ для ранней диагностики
изменений мозга, лежащих в основе развития деменции
при БП и других видах паркинсонизма. Дело в том, что
обнаруживаемая атрофия вещества мозга, как правило,
является уже исходом состоявшегося нейродегенеративного процесса, и мы может только констатировать
очевидный факт сформировавшейся деменции. Кроме
этого, МРТ не позволяет спрогнозировать последующую вероятность ее развития. В связи с этим, весьма
перспективным представляется изучение метаболических нарушений мозга при помощи современных методов функциональной нейровизуализации – протонной
магнитно-резонансной спектроскопии ((1Н)-МРС), позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и однофотонной компьютерной томографии (ОФЭКТ).
3. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия
в дифференциальной диагностике болезни
Паркинсона и паркинсонизма при
мультисистемных дегенерациях
В конце ХХ века в распоряжении специалистов появился метод, позволяющий прижизненно осуществлять оценку метаболизма в единице объема вещества
практически в любой зоне головного мозга [Bates T. E. et
al., 1996; Ross B.D. et al., 1997; Rudkin T.M., Arnold D.L.,
1999]. Этот метод получил название протонная магнитно-резонансная спектроскопия ((1Н)-МРС). В основе
этого метода лежит эффект химического сдвига – различие резонансных частот в зависимости от атомарного
состава, обусловленное тем, что ядра испытывают магнитное влияние разных химических связей. Так, (1Н)МРС позволяет проводить анализ спектроскопических
сигналов от различных химических соединений, которые содержатся в головном мозге и представляют собой
его естественные метаболиты. В результате становится
возможной как идентификация, так и определение в
различных структурах головного мозга концентрации
естественных метаболитов в виде их пиков. Основными
метаболитами, регистрируемыми с помощью (1Н)-МРС,
являются: N-ацетиласпартат (NAA), холин (Cho), креатин (Cr) [Ross B.D. et al., 1997; Maton B.M., Kuzniecky
R.I., 2000]. При патологических состояниях установ-
АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Часть I
лено появление метаболических пиков лактата и липидов, которые в норме при (1Н)-МРС мозга не определяются. NАА является аминокислотой, почти исключительно содержащейся внутри нейронов мозга
взрослого человека [Bjartmar C. et al., 2002]. Уменьшение
пика NAA может быть связано со снижением нейрональной плотности в единице объема вещества мозга
и/или снижением митохондриального синтеза NAA, отражающее уровень жизнеспособности нейронов. Другой
регистрируемый метаболит холин является составным
компонентом клеточных мембран и его уровень повышается при повреждении мембран и гибели клеток. Некоторые авторы указывают на повышение уровня Cho
при демиелинизирующем процессе, за счет распада фосфолипидных мембран и высвобождения Cho, фосфохолина, глицерофосфохолина [Matthews P.M. et al., 1991;
Ross B.D. et al., 1997; Rudkin T.M., Arnold D.L., 1999]. Существует точка зрения, что увеличенный сигнал Cho
может выступать как маркер глиальной дисфункции и
глиоза [Garnett M.R. et al., 2000]. Содержание метаболитов креатина и фосфокреатина отражает состояние
энергетических систем клетки и оценивается как маркер
клеточной целостности [Тютин Л. А. и др., 1999; Поздняков А.В., 2001; Maton B.M., Kuzniecky R.I., 2000]. Глутамин и глутамат являются нейромедиаторами играющими важнейшую роль в процессах памяти и обучения,
при этом избыточное накопление глутамата в синаптической щели приводит к запуску механизмов, приводящих к клеточной гибели. Самым высоким пиком, регистрируем при (1Н)-МРС в норме, является пик NAA,
затем следует пик Cr и еще меньший пик Cho. Содержание остальных метаболитов в норме очень низкое. С
помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии удается выявить типичные сдвиги биохимических показателей головного мозга при различных заболеваниях [Hu M.T.M. et al., 1999, 2000; Catani M. et al.,
2001; Podell M. et al., 2003].
Первые исследования метаболических процессов в
головном мозгу при помощи (1Н)-МРС у больных паркинсонизмом были выполнены в 90-е годы ХХ века.
Тогда было показано, что при мультисистемных дегенерациях (МСА и ПНП) наблюдается достоверное снижение пика NAA и повышение пика Cho в проекции
лентикулярных ядер по сравнению с контрольной группой и больными БП, что привело к изменениям соотношений NAA/Cho и/или NAA/Cr [Davie C.A. et al.,
1995, 1998; Simoes F. et al., 1996; Abe K. et al., 2000; O‘Ne-
129
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
ill J. et al., 2002]. Однако по данным некоторых других
исследователей метаболические нарушения при (1Н)МРС в виде снижения соотношений NAA/Cho и/или
NAA/Cr обнаруживались и у больных БП в стриатуме
[Chaudhuri K.R. et al., 1996; Ellis C.M., et al., 1997], в
корковых и субкортикальных отделах теменных долей
[Hu M.T.M. et al., 1999, 2000] и в поясной извилине [Camicioli R.M. et al., 2004] у больных БП без деменции, и
в затылочной доле при развитии деменции [Summerfield
C. et al., 2001]. В специальных исследованиях установлено, что зрелый мозг, начиная с 16-тилетнего возраста,
содержит стабильный уровень NAA в коре и белом веществе мозга и любые отклонения его от нормативных
показателей указывают на повреждение и/или нейроаксональную дисфункцию. Иммуногистохимические
исследования показали, что NAA имеет в первую очередь нейрональную и аксональную локализацию [Bjartmar C. et al., 2002]. Вместе с тем, в ряде работ было показано, что снижение спектроскопического пика NAA
может носить обратимый характер, и последующее восстановление церебральных функций на фоне терапии
сопровождается повышением исходно сниженного пика
NAA [Narayana P.A. et al., 1998]. Следовательно, обратимость изменения уровня NAA указывает на то, что лежащая в основе этого явления патология может быть
связана не только с необратимой гибелью нейронов и
аксонов, но и с другими патологическими процессами,
в частности с демиелинизацией и повреждением миелин-продуцирующих клеток олигодендроцитов. Принимая за основу только нейрон-специфическую локализацию NAA, трудно объяснить парадокс снижения
его уровня в корковых и субкортикальных отделах головного мозга на ранних стадиях рассеянного склероза
с клинико-морфологическими признаками дегенерации миелина и сохранным неизмененным серым веществом. Эти данные указывают на возможность вклада в
формирование пика NAA при (1Н)-МРС еще и других
клеток. Оказалось, что олигодендроциты головного
мозга способны экспрессировать спектроскопический
сигнал NAA в сопоставимых с нейронами значениях
[Bhakoo K.K., Pearce D., 2000]. Кроме этого, экспериментальные исследования на изолированных митохондриях показали, что даже частичное ухудшение состояния митохондриальной дыхательной цепи приводит
к снижению синтеза NAA [Bates T.E. et al., 1996]. Таким
образом, наряду с нейроаксональным повреждением,
патология миелина и миелинпродуцирующих клеток –
130
олигодендроцитов, а также ухудшение функций митохондрий могут вносить вклад в снижение спектроскопического пика NAA при (1Н)-МРС.
К настоящему времени в мире накоплен относительно небольшой опыт применения (1Н)-МРС в диагностике паркинсонизма, но данный метод нейровизуализации привлекает огромный интерес ведущих
научно-исследовательских центров во всем мире и весь
его потенциал еще далеко не раскрыт.
Протонная магнитно-резонансная спектроскопия
была выполнена нами 51 больному БП, находящимся на
разных стадиях заболевания, 11 больным МСА, 6 больным ПНП и 2 больным КБД; 12 человек составили
контрольную группу. Распределение пациентов с БП
по шкале Хен и Яра: 5 человек – стадия 1; 4 человека –
стадия 1,5; 9 больных – стадия 2; 7 человек – стадия 2,5;
6 больных – стадия 3; 4 пациента – стадия 4. БП, осложненная деменцией (БПД): 9 человек – стадия 3 и 7 человек – стадия 4.
По данным (1Н)-МРС, метаболические нарушения
обмена естественных метаболитов мозга были выявлены
у 57 из 60 обследованных больных паркинсонизмом (см.
рис 12 и 13 на цветной вклейке). В контрольной группе
соотношения основных церебральных спектроскопических метаболитов соответствовали нормативным данным, полученными и другими авторами в предыдущих
исследованиях [Abe K. et al., 2000; O‘Neill J. et al., 2002].
Но представлял интерес не столько сам факт наличия
метаболических нарушений, сколько их локализация.
Оказалось, что при первичном паркинсонизме снижение уровня NAA и повышение концентрации Cho, которые привели к достоверному снижению соотношения NAA/Cho, мы выявили в первую очередь в
проекции компактной части черной субстанции. Причем у больных на ранних стадиях БП (1–2 стадии по Хен
и Яру) эти метаболические сдвиги были единственными
изменениями по данным (1Н)-МРС. Только у 2 больных
с унилатеральными симптомами поражения при БП
нами не было отмечено никаких метаболических сдвигов в исследуемых регионах мозга. Оба этих больных
страдали дрожательной формой БП.
В проекции скорлупы и бледного шара у больных с
начальной стадией БП нарушений соотношений спектроскопических метаболитов не было отмечено.
По мере прогрессирования заболевания и расширения границ нейродегенеративного процесса локализация нарушений, выявляемых у больных с БП, расши-
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
Секция 5. Диагностика болезни Паркинсона и синдромов паркинсонизма: нейрофизиологические и нейровизуализационные подходы
рялась. Так, при появлении постуральной неустойчивости мы отметили незначительное снижение уровня
NAA и/или повышения пика Cho в проекции компактной части черной субстанции и в проекции лентикулярных ядер.
Наиболее выраженные изменения соотношений
NAA/Cho и Cho/Cr наблюдались в контралатеральных
наиболее пораженной стороне лентикулярных ядрах,
достигая достоверных различий и с группой контроля и
с больными на ранней стадии БП (р<0,05). Возможно,
такие метаболические изменения отражают более выраженную утрату нигростриарных аксонов на поздних
стадиях заболевания. Несмотря на отчетливую тенденцию к снижению соотношения NAA/Cr в этой группе
больных, достоверных различий достигнуто не было, а
повышение соотношения холина к креатину в контралатеральных наиболее пораженной стороне лентикулярных ядрах было достоверно выше контрольных
значений
(1,51±0,32
у
больных
БП,
при
Cho/Cr=0,93±0,26 в контрольной группе, р<0,05). Следует отметить, что у больных, начиная со стадии 2,5,
при отсутствии деменции мы выявили небольшие достоверные изменения соотношений NAA/Cho в контралательной наиболее пораженным конечностям теменной доле и аналогичные двусторонние нарушения в
лобных долях (p<0,05).
Учитывая контралатерализацию (наиболее пораженной стороне) метаболических нарушений в теменной коре, следует полагать их роль в формировании моторного дефекта. Кортикостриарные связи между
теменной и височной корой и ипсилатеральным стриатумом имеют отношение к подготовке и кинематическому кодированию движения [Yeterian E.H., Pandya
D.N., 1993]. Нарушение этих связей при БП с уменьшением восходящих кортикальных проекций может вносить вклад в кортикальные метаболические нарушения,
которые мы наблюдали у наших больных. В других корковых отделах мозга достоверных различий с группой
контроля получено не было. У больных с БП, осложненной деменцией были обнаружены выраженные метаболические сдвиги практически во всех исследованных нами отделах головного мозга, включая
подкорковые образования и зоны коры полушарий. При
этом наиболее выраженными были изменения соотношений NAA/Cho и NAA/Cr в теменно-височных отделах полушарий мозга и затылочной доле (p<0,01). Интересно, что при изучении влияния стороны
АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Часть I
двигательного дефекта на соотношения церебральных
метаболитов в корковых отделах мозга при развитии деменции наличие такой связи не подтвердилось (коэффициент корреляции Спирмена не превышал r=0,12,
при p>0,05). Это может свидетельствовать об относительной самостоятельности механизмов развития немоторных осложнений.
Особый интерес и важное практическое значение
имело исследование возможностей применения (1Н)МРС в дифференциальной диагностике БП с заболеваниями из группы мультисистемных дегенераций с паркинсонизмом на ранних стадиях болезни. Поскольку
известно, что по патогенезу развития основных двигательных проявлений первичный паркинсонизм отличает пресинаптический дефект дофаминергической
нейротрансмисии, а все виды мультисистемных дегенераций представляют постсинаптический вариант развития дофаминергической недостаточности в стриатуме, мы посчитали возможным для первичного анализа
всех больных разбить на две группы. Поскольку наши
данные показали, что на поздних стадиях болезни нейродегенеративный процесс захватывает и стриатум, и
корковые отделы мозга, в первую группу были
включены только больные на ранней стадии БП. Во
вторую вошли все больные из группы мультисистемных дегенераций (ПНП, МСА).
Оказалось, что больные из второй группы (паркинсонизм «плюс») имели особую локализацию метаболических нарушений. У 14 из 17 (82,4%) пациентов было
установлено снижение NAA и повышение Cho, что нашло отражение в достоверном изменении соотношений
спектроскопических метаболитов (NAA/Cho; NAA/Cr) в
проекции лентикулярных ядер по сравнению с группой
больных идиопатическим паркинсонизмом на начальной стадии заболевания. У 2 больных МСА (мозжечковый вариант) и в одном случае ПНП соотношения основных метаболитов находились в пределах колебаний
этих показателей в контрольной группе.
Исследование корреляционной связи между двигательными проявлениями болезни по шкале УШОБП и
соотношением основных спектроскопических метаболитов NAA/Cho, NAA/Cr и Cho/Cr в контралатеральных
наиболее пораженной стороне лентикулярных ядрах не
позволило установить какой-либо достоверной зависимости. Также отсутствовала корреляционная связь раздела III шкалы УШОБП и при сопоставлении соотношений спектроскопических метаболитов в корковых
131
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
отделах мозга. А вот увеличение общей тяжести заболевания, оцениваемой по шкале Хен и Яра, сопровождалось снижением соотношений NAA/Cho, NAA/Cr в
лентикулярных ядрах (r=0,45 и r=0,33 соответственно,
p<0,01) и черной субстанции (r=0,5 и r=0,4 соответственно, p<0,05). Отсутствие связи со шкалой двигательных нарушений может быть связано с влиянием
фармакотерапии противопаркинсоническими препаратами на выраженность основных симптомов БП.
При изучении корреляционных отношений между
выраженностью метаболических нарушений по данным
(1Н)-МРС в корковых отделах мозга и результатами нейропсихологического обследования были установлены
определенные закономерности. Выраженность определенных когнитивных нарушений (слухо-речевая, зрительная память, внимание) коррелировала с проявлениями нейрональной дисфункции при (1Н)-МРС в
височной (r=0,5, p<0,001) и затылочной долях (r=0,44,
p<0,001). Нарушения зрительно-пространственных
функций, конструктивного праксиса (тест на невербальные картинки, S-тест, соответствующие разделы
шкал MMSE, Маттиса) коррелировали со снижением
соотношений NAA/Cho и NAA/Cr в затылочной и теменной долях (r=0,44, p<0,01). Причем при нарушениях
зрительно-пространственных функций такая связь более
сильной оказалась для левых отделов затылочных долей
мозга независимо от латерализации двигательного дефекта (r=0,6; p<0,001), а при расстройствах конструк-
тивного праксиса более сильной была связь с правой теменной долей. Тесты на лобную дисфункцию (батарея
оценки функции лобной доли, разделы шкалы деменции
Маттиса на инициацию и персеверацию, концептуализацию) коррелировали со степенью метаболических расстройств (снижение NAA/Cho и NAA/Cr) в лобной доле
головного мозга при (1Н)-МРС (r=0,41; p<0,05). Но при
этом не было получено статистически значимой корреляционной связи дисметаболических нарушений в лобных долях с выраженностью когнитивных нарушений по
шкалам MMSE и сумме баллов шкалы деменции Маттиса. Общая тяжесть когнитивных нарушений коррелировала со степенью снижения соотношения NAA/Cho в
теменной, височной и затылочной долях. Вероятно, отсутствие корреляции лобных спектроскопических метаболических нарушений с общим уровнем когнитивного дефекта (при формировании деменции) связано с
более широкой локализацией дегенеративных изменений мозга при развитии деменции.
Несмотря на определенную общность локализации
нейродегенеративного процесса при паркинсонизме в
рамках мультисистемных дегенераций, существует ряд
характерных отличий распространения патологических
изменений головного мозга при ПНП, МСА и КБД. В
большей степени это имеет отношение к корковым отделам головного мозга. Поэтому в дальнейшем были
произведены сопоставления соотношений спектроскопических метаболитов как в проекции черной субстан-
Рисунок 14. Соотношения NAA/Cho и NAA/Cr в проекции лентикулярных ядер при БП и паркинсонизме в рамках
мультисистемных дегенераций
132
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
Секция 5. Диагностика болезни Паркинсона и синдромов паркинсонизма: нейрофизиологические и нейровизуализационные подходы
ции и лентикулярных ядер, так и в корковых отделах головного мозга по долям. К сожалению, для проведения
статистического анализа мы не смогли выделить в отдельную группу больных КБД из-за ее малочисленности, однако (1Н)-МРС позволяла четко дифференцировать локализацию дегенеративного процесса у этих
больных – асимметричное снижение соотношений
NAA/Cho и NAA/Cr в лобно-теменных отделах полушарий и в лентикулярных ядрах контралатерально стороне поражения. У больных ПНП наряду со снижением
уровня NAA в лентикулярных ядрах выраженные изменения соотношений NAA/Cho и NAA/Cr наблюдали в
лобной доле.
По данным многих исследователей, снижение уровня
NAA отражает нейроаксональное повреждение, а повышение содержания Cho является свидетельством пролиферации глии и, в конечном итоге, глиоза [Garnett M.R.
et al., 2000]. Наши прижизненные исследования мозга у
больных ПНП с помощью (1Н)-МРС выявили метаболические признаки нейроаксонального повреждения,
глиоза и демиелинизации в лобной доле, лентикулярных
ядрах и в черной субстанции, по всей вероятности отражающие описанные многими авторами патоморфологические изменения (см. рис. 15 на цветной вклейке). Полученные нами и некоторыми другими исследователями
данные могут поставить вопрос о наличии повреждения
миелина при БП. Повышение концентрации Cho может
отражать пролиферацию нейроглии с развитием глиоза в
проекции стриатума на поздних стадиях болезни.
Имеются также сведения о митохондриальной дисфункции при БП [Greenamyre J.T. et al., 1999].
Таким образом с помощью (1Н)-МРС возможно повысить точность нозологической диагностики паркинсонизма и выявить ранние метаболические признаки
нейроаксонального повреждения в субкортикальных
отделах головного мозга при прогрессировании БП и
развитии деменции.
4. Перспективы и возможности применения
позитронно-эмиссионной томографии и
однофотонной эмиссионной компьютерной
томографии в нозологической диагностике
паркинсонизма и церебральных метаболических
нарушений при осложнениях поздних стадий
болезни Паркинсона
Появление методов функциональной нейровизуализации существенно расширило диагностические воз-
АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Часть I
можности при изучении церебральных патологических
процессов. Причем изменения, выявляемые этими методами, опережают по времени те структурные изменения, которые выявляются при МРТ и КТ. Благодаря
способностям радиолигандов метить интересующие исследователей рецепторы, пресинаптические окончания
и даже переносчики медиаторов в синаптической щели,
при помощи позитронно-эмиссионной томографии
(ПЭТ) и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) оказалось возможным прижизненное изучение состояния синаптической передачи на всех
уровнях [Brooks D.J., 1998, 2000; Ito K. et al., 2002]. Для
оценки состояния нигростриатного пути, который страдает в первую очередь при идиопатическом паркинсонизме, применяют ПЭТ с F18-флюородопой или ОФЭКТ
c β-CIT (маркер переносчика дофамина в синаптической щели) [Snow B.J. et al., 1993; Seibyl J.P. et al., 1998].
Эти методы делают возможной доклиническую диагностику БП путем выявления снижения накопления флюородопы или β-CIT в полосатом теле, поскольку известно,
что к моменту появления клинических симптомов болезни гибнет около 60-70% дофаминергических нейронов. Оценить состояние самих дофаминовых рецепторов
можно, выполнив ПЭТ с лигандом D2-рецепторов раклопридом. Так было установлено, что при БП уменьшается количество пресинаптических дофаминергических
окончаний и переносчика дофамина в синаптической
щели, а при других нейродегенерациях (МСА, ПНП,
КБД) уменьшается количество дофаминовых рецепторов
в полосатом теле [Eidelberg D. et al., 1994; Ukmar M. et al.,
2003]. Исходя из этих данных, принято говорить о пресинаптическом паркинсонизме в случае БП и постсинаптическом при МСА и других нейродегенеративных
заболеваниях. Тем самым ПЭТ с флюродопой и раклопридом позволяет отдифференцировать БП от других
видов паркинсонизма. Однако, к сожалению, ни один
исследовательский центр в России не имеет возможностей выполнять ПЭТ с F18-дофа, раклопридом или
ОФЭКТ с β-CIT. Стоимость радиоизотопов крайне высока и во всем мире пока выполняются лишь единичные
исследования. При этом ПЭТ пока не позволяет дифференцировать синдромы паркинсонизма в рамках
мультисистемных дегенераций между собой. Вместе с
тем, далеко не исчерпаны диагностические возможности
более доступных методик, таких как ПЭТ с 18F-фтордезоксиглюкозой (18F-ФДГ) и ОФЭКТ с [99mTc]-гексаметилпропиленаминоксимом (ГМПАО).
133
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
ПЭТ головного мозга с 18F-ФДГ мы выполняли в
Центральном научно-исследовательском рентгено-радиологичском институте (руководитель отдела д.м.н.
профессор Л.А. Тютин, заведующий отделением к.м.н.
Н.А. Костенников, врач-рентгенолог к.м.н. А.А. Станжевский) на томографах Ecat Exact 47 и Ecat Exact HR+
(Siemens). Обработка данных включала стандартную реконструкцию и получение послойных срезов толщиной
0,5 см в трех проекциях (коронарной, трансаксиальной,
сагиттальной). Данные представляли в виде количественного показателя метаболической активности ткани
– стандартизированного уровня захвата РФП «Standard
Uptake Value (SUV)». Обработка полученных ПЭТ-данных включала вычисление отношений радиоактивности, накопленной в области интереса, по отношению к
контралатеральной зоне и к среднему значению данного показателя во всей коре головного мозга по стандартной методике. Достоверным считалось снижение
метаболизма глюкозы более чем на 10%. Для статистической обработки использовали специально разрабо-
танную рейтинговую шкалу: снижение метаболизма 18FФДГ на 11-20% оценивали в 1 балл, на 21-30% - в 2
балла, на 31-40% − в 3 балла, более 40% – в 4 балла. Отдельно рассчитывали метаболические изменения для
левых и правых отделов головного мозга.
У пациентов с БП на начальных стадиях заболевания
в 6 случаях наблюдался мелкоочаговый незначительный гипометаболизм в различных структурах коры головного мозга мозаичного характера. У 8 из 14 больных
этой группы какие-либо патологические изменения метаболизма в коре головного мозга установлены не были.
В проекции лентикулярных ядер и зрительных бугров
метаболизм глюкозы во всех случаях был неизменен
или незначительно повышен.
У больных на поздних стадиях заболевания при отсутствии деменции в 16 из 18 случаев был выявлен гипометаболизм в хвостатых ядрах и дорзолатеральной
префронтальной коре при сохранном метаболизме в других структурах мозга, в том числе в лентикулярных ядрах.
Неврологически эти больные отличались от пациентов с
Таблица 1. Основные метаболические изменения, выявленные при ПЭТ с 18F-ФДГ у больных с различными стадиями БП
Нозологическая форма паркинсонизма
Ранние стадии
Метаболизм
лентикулярных ядер
Не изменен
или повышен
Метаболизм
различных
структур головного мозга
Число больных
Абс.
Абс.
%
100
Незначительный мелкоочаговый гипометаболизм
в различных
отделах коры
головного
мозга мозаичного характера.
8
57,1
18
100
Гипометаболизм в хвостатых ядрах,
орбитофронтальной и
дорзолатеральной префронтальной
коре.
18
100
100
Диффузное
снижение метаболизма в
корковых отделах полушарий мозга
и лимбических структурах (гиппокамп,
поясная извилина)
17
100
14
%
Болезнь Паркинсона без
деменции
Поздние стадии
Болезнь Паркинсона,
осложненная
деменцией и
психотическими расстройствами
134
Не изменен
Не изменен
17
Число больных
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
Секция 5. Диагностика болезни Паркинсона и синдромов паркинсонизма: нейрофизиологические и нейровизуализационные подходы
Таблица 2. Основные метаболические изменения, выявленные при ПЭТ с 18F-ФДГ у больных с паркинсонизмом
при нейродегенеративных заболеваниях
Число больных
Нозологическая форма паркинсонизма
М
С
А
Оливопонтоцеребеллярный
тип
Метаболизм лентикулярных ядер
Снижен
Абс.
%
4
100
%
4
100
2
66,7
1
33,3
100
Снижение метаболизма в таламусах,
головках хвостатых ядер и коре
лобных долей.
7
100
100
Снижение метабоaлизма, более
выраженное в
лобно-теменной
коре и таламусе,
контралатеральных пораженным
конечностям
4
100
3
100
Смешанный тип
3
100
КБД
Снижен
Снижен, больше в лентикулярном ядре, контралатеральном стороне поражения
начальными стадиями наличием моторных флуктуаций,
постуральной неустойчивости и более выраженными нарушениями ходьбы. При нейропсихологическом тестировании у этих больных отмечалось ухудшение выполнения тестов на функции лобной доли (снижение
способности к обобщению, анализу и синтезу информации), негрубые ухудшение памяти, внимания и т.д.
Однако степень этих нарушений не достигала уровня
деменции. Значимых нарушений зрительно-пространственных функций также не отмечалось. Следует подчеркнуть, что в данной группе пациентов отсутствовали
метаболические изменения в затылочной доле.
В группе больных БП, осложненной деменцией, метаболические нарушения во всех случаях характеризовались диффузным гипометаболизмом в корковых отделах полушарий мозга. Необходимо отметить отсутствие
значимых изменений метаболизма глюкозы в лентикулярных ядрах у всех пациентов этой группы. Во всех случаях БП, осложненной деменцией и сопровождающейся
зрительными галлюцинациями, наиболее выраженные
изменения были отмечены в области затылочных долей
(p<0,001). Необходимо подчеркнуть, что гипометаболизм глюкозы в затылочной области не был выявлен ни
у больных первичным паркинсонизмом без деменции,
ни при каком-либо другом нейродегенеративном заболевании с синдромом паркинсонизма. Кроме этого, у
всех пациентов с деменцией и галлюцинациями (17 че-
АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Часть I
7
4
Число больных
Абс
Стриатонигральный тип
ПНП
Метаболизм различных структур
головного мозга
Снижение метаболизма в области
мозжечка
ловек) было выявлено диффузное снижение метаболизма глюкозы в корковых отделах полушарий, включая
поясные извилины, орбитофронтальную кору и область
гиппокампов. Эти изменения отражают тяжелые полимедиаторные нарушения, определяющие формирование психических расстройств и распространяющиеся за
пределы нигростриатной системы.
При паркинсонизме в рамках мультисистемных нейродегенеративных заболеваний нейровизуализационная
картина во всех случаях характеризовалась резким снижением метаболизма глюкозы в лентикулярных ядрах.
Во всех случаях КБД эти изменения имели несимметричный характер и были более выражены в лентикулярных ядрах, контралатеральном пораженным конечностям. Одновременно у больных КБД наблюдалось
снижение метаболизма глюкозы в лобно-теменных отделах коры и зрительных буграх, также более существенное в структурах, противоположных пораженной
стороне. Для ПНП было характерно сочетание гипометаболизма в глубоких структурах мозга с гипометаболизмом в лобной и теменной коре (p<0,001). Такой вариант метаболических нарушений разной степени
выраженности был выявлен у всех 7 обследованных
больных ПНП. Метаболизм коры других отделов головного мозга во всех случаях ПНП был сохранен. При
МСА у всех обследованных пациентов наблюдался гипометаболизм глюкозы в области стриатума (p<0,001).
135
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
Несмотря на то, что достоверных различий снижения
метаболизма глюкозы между различными вариантами
МСА в указанных структурах получено не было, при
стриатонигральном типе эти изменения были более выражены. Гипометаболизм в мозжечке выявлялся у всех
больных с оливопонтоцеребеллярным типом МСА, у
одного пациента со смешанным типом МСА, а также у
2 больных со стриатонигральным вариантом заболевания. Метаболизм в корковых отделах больших полушарий мозга во всех случаях МСА был сохранен.
Варианты метаболических изменений, типичные для
различных нозологических форм паркинсонизма, представлены в таблицах 1 и 2. Как видно из представленных
таблиц, наиболее важным ПЭТ-признаком для диффе-
ренциальной диагностики БП и паркинсонизма в рамках нейродегенеративных заболеваний является изменение метаболизма глюкозы в лентикулярных ядрах (в
первую очередь в скорлупе), которое позволяет судить о
состоянии постсинаптического звена дофаминергической системы.
Таким образом, ПЭТ с 18F-ФДГ позволяет успешно
проводить дифференциальную диагностику БП и синдромов «паркинсонизм плюс». Более широкое использование этого метода в неврологической практике позволит своевременно выбрать тактику лечения больных
паркинсонизмом в зависимости от нозологической
формы заболевания, что будет способствовать повышению эффективности терапии.
Литература
1.
Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М.: МЕДпресс, 1999.
2.
Левин О.С., Федорова Н.В., Шток В.Н. Дифференциальная диагностика паркинсонизма. Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова 2003; 2: 54–60.
3.
Литвиненко И.В. Болезнь Паркинсона. М.: Миклош, 2006.
4.
Литвиненко И.В. Деменция и психотические нарушения при паркинсонизме: общность возникновения и новые перспективы в терапии. Успехи геронтологии 2004; 13: 94–101.
5.
Литвиненко И.В., Одинак М.М. Дифференциальная диагностика болезни Паркинсона и синдромов паркинсонизма. Вестн. Российской Военно-медицинской академии 2003; 1:
47–52.
6.
Шток В.Н., Левин О.С., Федорова Н.В. Экстрапирамидные расстройства: Учеб. пособие. М., 1998.
7.
Brooks D.J. The early diagnosis of Parkinson’s disease. Ann. Neurol. 1998; 44 (Suppl 1): S10–S18.
8.
Chaudhuri K.R., Lemmens G.M., Williams S.C. et al. Proton magnetic resonance spectroscopy of the striatum in Parkinson’s disease patients with motor fluctuations. Parkinsonism Relat. Disord. 1996; 2: 63– 67.
9.
Cruz C.J., Aminoff M.J., Meyerhoff D.J. et al. Proton MR spectroscopic imaging of the striatum in Parkinson’s disease. Magn. Reson. Imag. 1997; 15: 619 624.
10. Davie C.A., Wenning G.K., Barker G.J. et al. Differentiation of multiple system atrophy from idiopathic Parkinson’s disease using proton magnetic resonance spectroscopy. Ann. Neurol. 1995;
37: 204–210.
11. Eidelberg D., Moeller J.R., Dhawan V. et al. The metabolic topography of parkinsonism. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1994; 14: 783–801.
12. Ellis C.M., Lemmens G., Williams S.C. et al. Changes in putamen N-acetylaspartate and choline ratios in untreated and levodopa-treated Parkinson’s disease: A proton magnetic resonance
spectroscopy study. Neurology 1997; 49: 438–444.
13. Frey K.A., Wieland D.M., Kilbourn M.R. Imaging of monoaminergic and cholinergic vesicular transporters in the brain. Adv. Pharmacol. 1998; 20: 269–272.
14. Horstink M.W., Morrish P.K. Preclinical diagnosis of Parkinson’s disease. Adv. Neurol. 1999; 80: 327–333.
15. Hu M.T.M., Taylor-Robinson S.D., Chaudhuri K.R. et al. Evidence for cortical dysfunction in clinically non-demented patients with in Parkinson’s disease: A proton MR spectroscopy study. J.
Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1999; 67: 20–26.
16. Hughes A.J., Ben-Shlomo Y., Daniel S.E., Lees A.J. What features improve the accuracy of clinical diagnosis in Parkinson’s disease: A clinicopathologic study. Neurology 1992; 42: 1142 1146.
17. Hughes A.J., Daniel S.E., Kilford L., Lees A.J. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: A clinicopathological study of 100 cases. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1992;
55: 181–184.
18. Koller W.C. Classification of Parkinsonism. In: Handbook of Parkinsons disease. New York Basel, 1987: 99–126.
19. Koller W.C. How accurately can Parkinson’s disease be diagnosed. Neurology 1992; 42 (Suppl 1): S6–S16.
20. Koller W.C., Montgomery E.B. Issues in the early diagnosis of Parkinson’s disease. Neurology 1997; 49 (Suppl. 1): S10–S25.
21. Leenders K.L., Salmon E.P., Tyrrell P. The nigrostriatal dopaminergic system assessed in vivo by positron emission tomography in healthy volunteer subjects and patients with Parkinson’s disease. Arch. Neurol. 1990; 47: 1290–1298.
22. Litvan I., Agid Y., Calne D. et al. Clinical research criteria for the diagnosis of progressive supranuclear palsy (Steele-Richardson-Olszewski syndrome): Report of the NINDS-SPSP international workshop. Neurology 1996; 47: 1–9.
23. Marek K. Dopaminergic dysfunction in parkinsonism: New lesions from imaging. Neuroscientist 1999; 12: 333–340.
24. Olanow C.W., Tatton W.G. Etiology and pathogenesis of Parkinson’s disease. Annu. Rev. Neurosci. 1999; 22: 123–144.
25. Olanow C.W. Magnetic resonance imaging in parkinsonism. Neurol. Clin. 1992; 10: 405–420.
26. Pate B.D., Kawamata T., Yamada T. et al. Correlation of striatal fluorodopa uptake in the MPTP monkey with dopaminergic indices. Ann. Neurol. 1993; 34: 331 338.
27. Piccini P., Morrish P.K., Turianski N. et al. Dopaminergic function in familial Parkinson’s disease: A clinical and 18F-dopa positron emission tomography study. Ann. Neurol. 1997; 41: 222–
229.
28. Ross B.D., Bluml S., Cowan R. et al. In vivo magnetic resonance spectroscopy of human brain: The biophysical basis of dementia. Biophys. Chem. 1997; 68: 161– 172.
29. Schneider J.A., Watts R.L., Gearing M. et al. Corticobasal degeneration: Neuropathologic and clinical heterogeneity. Neurology 1997; 48: 959–969.
30. Seibyl J.P., Marek K., Sheff K. et al. Iodine-123-beta-CIT and iodine-123-FPCIT SPECT measurement of dopamine transporters in healthy subjects and Parkinson’s patients. J. Nucl. Med.
1998; 39: 1500–1508.
31. Simoes F., Ribiero J.A., Scares R. et al. In vivo localized proton MR spectroscopy in the striatum in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 1996; Vol.11 (Suppl. 1): S178.
32. Snow B.J., Tooyama I., McGeer E.G. et al. Human positron emission tomographic [18F] fluorodopa studies correlate with dopamine cell counts and levels. Ann. Neurol. 1993; 34: 324–330.
33. Stacy M., Jankovic J. Differential diagnosis of Parkinson’e disease and the parkinsonism plus syndromes. Neurol. Clin. 1992; 10: 341– 359.
34. Vingerhoets F.J., Schulzer M., Calne D.B., Snow B.J. Which clinical sign of Parkinson’s disease best reflects the nigrostriatal lesion. Ann. Neurol. 1997; 41: 58–64.
35. Vingerhoets F.J., Snow B.J., Lee C.S. et al. Longitudinal fluorodopa positron emission tomographic studies of the evolution of idiopathic parkinsonism. Ann. Neurol. 1994; 36: 759–764.
36. Wenning G.K., Ben-Shlomo Y., Hughes A. et al. What clinical features are most useful to distinguish definite multiple system atrophy from Parkinson’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry
2000; 68: 434–440.
136
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
Секция 5. Диагностика болезни Паркинсона и синдромов паркинсонизма: нейрофизиологические и нейровизуализационные подходы
Особенности метаболизма мозга у недементных
и дементных больных болезнью Паркинсона:
диффузионно-взвешенная
МРТ и МР-спектроскопия
И.Н. Карабань, З.З. Рожкова, Н.В. Карабань, Т.Н. Калищук-Слободин
Институт геронтологии АМН Украины, клиника «БОРИС»,
кафедра неврологии №1 Национальной медицинской академии последипломного образования
Минздрава Украины (Киев)
Современные методы нейровизуализации (магнитно-резонансная томография – МРТ и in vivo 1H магнитно-резонансная спектроскопия – МРС) позволяют
выявлять тонкие структурные и метаболические изменения нейродегенеративного характера в веществе головного мозга пациентов с болезнью Паркинсона (БП),
а также совместно с нейропатологическими и клиническими данными оценивать, насколько глубоко под
влиянием нейродегенерации затронуты когнитивные
функции, и прогнозировать риск их дальнейшего снижения. Подобно тому, как при болезни Альцгеймера в
определенных структурах головного мозга наблюдаются
специфические морфологические и нейрохимические
изменения, отражающие связь между нейродегенерацией и прогрессивным снижением когнитивных функций, можно предположить, что аналогичные региональные изменения будут наблюдаться и при появлении
когнитивных расстройств у пациентов с БП. Более того,
можно полагать, что постепенное прогрессирующее накопление этих изменений позволит сформировать массив специфических биомаркеров, которые задолго до
появления клинических симптомов деменции могут
рассматриваться как признаки начинающегося снижения когнитивных функций [1, 3, 15].
Установлено [2, 4, 6, 7, 9], что как у дементных, так и у
недементных пациентов с БП и у пациентов с болезнью
Альцгеймера выраженность атрофии гиппокампа коррелирует со степенью нарушения когнитивных функций.
Следовательно, можно предположить, что атрофия гиппокампа является морфологическим признаком этих нейродегенеративных заболеваний. При обследовании пациентов с болезнью Альцгеймера методом МРС было
обнаружено, что в области поясной извилины содержание
АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Часть I
основных церебральных метаболитов (N-ацетиласпартата
- NAA, креатина - Cr и холина - Cho) уменьшается, а миоинозитола (mIns) увеличивается [12]. К метаболическим
признакам болезни Альцгеймера относят уменьшение отношений NAA/Cr и Cho/Cr, а также увеличение соотношения mIns/Cr в области поясной извилины. При этом
уменьшение NAA/Cr и Cho/Cr является отражением общих для множества нейродегенеративных заболеваний
процессов, в возрастание mIns/Cr в области поясной извилины специфическим признаком болезни Альцгеймера [12]. Общность морфологических признаков болезни
Альцгеймера и БП позволяет предположить также и сходство характерных для них биохимических изменений [16].
Диффузионно-взвешенные изображения значительно более чувствительны к структурно-метаболическим изменениям, происходящим в веществе головного
мозга при нейродегенерации, по сравнению со стандартными МР-изображениями. В процессе нейродегенерации при изменении нормального церебрального
метаболизма возникают новые метаболические пути и
одновременно новые продукты метаболизма, которые,
в свою очередь, изменяют нормальную микро- и макроструктуру клеток мозга. Все эти процессы можно охарактеризовать количественно по изменению значений
парциальной анизотропии и значениям измеряемых
коэффициентов диффузии (ИКД) в различных структурах головного мозга.
Целью данного исследования является проверка гипотезы об уменьшении содержания метаболитов в области поясной извилины и уменьшении значений ИКД
как о маркерах риска развития деменции при БП по
аналогии с тем, что наблюдается для пациентов с болезнью Альцгеймера [16].
137
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
Пациенты и методы исследования
В данной работе были проведены измерения объема
гиппокампа, определено содержание основных церебральных метаболитов (NAA, Cr и Cho) и отношений
NAA/Cr, Cho/Cr и mIns/Cr в области поясной извилины, а также изучена зависимость между этими показателями и выраженностью когнитивных нарушений у
пациентов с БП без признаков и с признаками деменции. В дополнение к значениям отношений NAA/Cr в
области поясной извилины в работе определены времена спин-спиновой релаксации Т2 протонов метаболитов NAA, Cr и Cho и проведено сравнение этих значений с данными литературы [8]. Для визуализации
структурных изменений на основании карт распределения ИКД построены изображения проводящих путей в
белом веществе головного мозга для пациентов обеих
групп и показано, какие из структур головного мозга
подвержены наибольшему вовлечению в процесс нейродегенерации.
В исследовании приняли участие 15 пациентов с БП
со стадией болезни 1,5-3,0 (по Хен Яру) без признаков
деменции в возрасте от 48 до 70 лет, а также 10 больных
БП с когнитивными нарушениями (общий балл по
шкале MMSE ниже 27).
МРТ и МРС проведены на томографе 1,5 Т Signa Excite HD (GE). Для точной локализации области интереса
(ОИ) для записи 1Н спектров in vivo были получены МРизображения в трех ортогональных проекциях. Параметры импульсной последовательности, используемой
для получения Т1-взвешенных изображений в аксиальной и фронтальной проекциях: TR = 4,4 мс (TR – временной интервал между возбуждающими импульсами),
TE = 2,24 мс (ТЕ – время формирования эхо-сигнала), FA
= 70° (FA – угол отклонения вектора намагниченности
после воздействия на спиновую систему возбуждающего импульса), NS = 1 (NS – количество накоплений),
FoV = 275 мм (FoV – величина поля обзора), толщина
среза 5 мм. Т1-взвешенные изображения получены в
сагиттальной проекции с помощью последовательности: TR = 200 мс, TE = 4,6 мс, NS = 1, FoV = 200 мм, толщина среза 5 мм, расстояние между срезами 1,5 мм. Дополнительно получены Т1-взвешенные изображения в
сагиттальной проекции и, для более точной локализации области поясной извилины, проведена 3D
MPRAGE-реконструкция: TR = 1800 мс, TE = 3,84 мс,
NS = 1, FA = 15о , FoV = 256 мм, толщина среза 1,5 мм,
количество срезов 128.
138
Для пациентов с БП без деменции и больных с признаками когнитивных нарушений были получены спектры в области поясной извилины с использованием импульсной последовательности SVS STEAM: TR = 1365
мс, TE = 144 мс, NS = 128, объем ОИ = 2×2×2 см3. Для
определения значений T2i протонов основных церебральных метаболитов (i = Cho, Cr, и NAA) были получены спектры при варьировании значений TE (TE = 270,
235, 200, 135, 100 и 30 мс) и определены зависимости
значений амплитуд сигналов трех основных церебральных метаболитов от TE. Из графиков зависимостей lnAi
от времени TE были рассчитаны значения T2 для протонов Cho, Cr и NAA (см. таблицу 1).
Для визуализации проводящих путей в белом веществе головного мозга были получены диффузионновзвешенные изображения (ДВИ) и построены карты
распределения коэффициентов диффузии молекул воды
в белом веществе головного мозга. ДВИ получены методом EPI с использованием следующих параметров
сбора и обработки данных: TR/TE = 10000/38 мс, b =
1000 с/мм2. Значения ИКД молекул воды и средние
коэффициенты анизотропии (СКА) рассчитаны в следующих структурах головного мозга: в затылочной зоне
коры (ЗЗК) в правом и левом полушарии, (соответственно, ЗЗКПП и ЗЗКЛП), в лобных долях в белом веществе обоих полушарий головного мозга (ЛБВГМПП,
ЛБВГМЛП), в хвостатом ядре (ХЯ), в черной субстанции (ЧС), в теменно-височной области в сером веществе
головного мозга (ТВСВГМ) и в скорлупе (СК).
Результаты и обсуждение
Из анализа изображений в трех ортогональных анатомических проекциях в соответствии с методикой [17]
был определен объем различных сегментов, а также суммарный объем гиппокампа. Последовательная выборка
срезов толщиной 1,2 мм (по изображениям, реконструированным во фронтальной проекции) позволила
рассчитать суммарный внутричерепной объем, а также
оценить парциальные объемы супратенториальной субарахноидальной области и срединных структур. Коэффициенты корреляции для каждой из исследованных
структур головного мозга свидетельствуют о достаточно
высокой точности данного метода расчета: 0,79 при расчете объема гиппокампа и 0,99 для внутричерепного
объема. Полученные нами значения сравнивались с ранее опубликованными [15]. Результаты волюметрических исследований приведены в таблице 1.
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
Секция 5. Диагностика болезни Паркинсона и синдромов паркинсонизма: нейрофизиологические и нейровизуализационные подходы
Рисунок 1.
Пример 1Н спектра, полученного в области поясной извилины пациента с БП
В in vivo 1H спектрах в белом веществе головного
мозга наблюдаются сигналы двадцати различных метаболитов, наиболее интенсивными из которых, а, следовательно, используемыми для описания региональных
особенностей церебрального метаболизма в норме и
при патологии, являются сигналы NAA, Cr и Cho. Из
анализа данных, полученных в области поясной извилины, были определены средние значения концентрации NAA, а также средние значения отношений
NAA/Cr. На рисунке 1 приведен спектр, полученный в
области поясной извилины (мужчина, 57 лет, длитель-
ность БП - 5 лет, возраст начала заболевания - 52 года).
Из спектров были определены значения сигналов основных метаболитов и соответствующие соотношения
(табл. 1).
Результаты анализа ДВИ и карт распределения коэффициентов диффузии приведены на рисунках 2 и 3 (cм.
цветную вклейку). Визуализацию проводящих путей в
белом веществе головного мозга иллюстрируют рисунки
4 и 5 (cм. цветную вклейку).
Значения ИКД молекул воды и СКА в области
ЗЗКПП и ЗЗКЛП, ЛБВГМПП и ЛБВГМЛП, ХЯ, ЧС,
Таблица 1. Результаты МРТ и МРС-исследований
Пациенты с БП без признаков деменции
(усредненное значения ± стандартное
отклонение)
Данные для пациентов с БП с признаками
деменции (усредненное значения +стандартное отклонение)
Внутричерепной объем, см3
1270,5±184,2
1310,3±184,2
Объем гиппокампа в левом полушарии, мм3
3019,4±380,1
2859,2±483,8
Объем гиппокампа в правом полушарии, мм3
3204,2±551,1
3161,5±340,2
NAA/Cr (TE = 135 мс)
1,77±0,02
1,54±0,19
Cho/Cr (TE = 135 мс)
0,82±0,05
0,84±0,11
mIns/Cr (TE = 30 мс)
0,36±0,02
0,42±0,11
T2NAA
293,3±45,2
279,4±40,0
T2Cr
208,7±77,5
195,5±49,0
T2Cho
397,8±115,1
472,3±110,2
Показатели
АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Часть I
139
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
Таблица 2. Значения СКА в различных участках головного мозга недементных пациентов с БП
и у пациентов с когнитивными нарушениями
Область интереса
Недементные больные БП
Больные БП с когнитивными нарушениями
ЗЗКПП
0,63±0,13
0,69±0,08
ЗЗКЛП
0,67±0,11
0,76±0,03
ЛБВГМПП
0,67±0,08
0,71± 0,05
ЛБВГМЛП
0,70± 0,01
0,77±0,05
ХЯ
0,35±0,09
0,34±0,05
ЧС
0,32±0,05
0,27±0,03
ТВСВГМ
0,69±0,03
0,63±0,05
СК
0,29±0,05
0,41±0,05
Таблица 3. Значения ИКД в различных участках головного мозга недементных пациентов с БП и у пациентов
с когнитивными нарушениями
Область интереса
Недементные больные БП
Больные БП с когнитивными нарушениями
ЗЗКПП
0,665±0,09
0,659±0,08
ЗЗКЛП
0,732±0,09
0,721±0,09
ЛБВГМПП
0,711±0,07
0,708±0,75
ЛБВГМЛП
0,743±0,08
0,740±0,79
ХЯ
0,345±0,14
0,341±0,06
ЧС
0,619±0,09
0,547±0,05
ТВСВГМ
0,369±0,08
0,380±0,085
СК
0,563±0,12
0,634±0,09
ТВСВГМ и СК приведены в таблицах 2 и 3. Для области
поясной извилины рассчитаны значения отношений
объемов.
Из анализа данных, приведенных в таблице 1, следует, что в области поясной извилины у недементных
пациентов с БП отношение NAA/Cr, рассчитанное по
спектрам при TE = 135 мс, существенно ниже наблюдаемого для пациентов с БП и признаками когнитивных
нарушений, а отличия отношений Cho/Cr и mIns/Cr
менее значительные.
Из анализа данных, приведенных в таблицах 2 и 3,
140
обнаружена положительная корреляция между значениями отношений NAA/Cr и СКА (в правом полушарии: r=0,410, p=0,018, в левом полушарии: r=0,570,
p=0,001), а также между значениями отношений
NAA/Cr и средними значениями отношений объемов (в
правом полушарии: r=0,441, p=0,008, в левом полушарии: r=0,590, p=0,001). Обнаружена отрицательная корреляция между средними значениями ИКД и значениями отношений NAA/Cr (в правом полушарии: r=
0,440, p=0,008, в левом полушарии: r= 0,540, p=0,001).
Показано, что для корреляций между средними значе-
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
Секция 5. Диагностика болезни Паркинсона и синдромов паркинсонизма: нейрофизиологические и нейровизуализационные подходы
ниями NAA/Cr и значениями отношений объемов наблюдается большая чувствительность и специфичность,
по сравнению с корреляцией между величинами содержания NAA и значениями отношений объемов.
Заключение
Основным результатом данной работы является обнаруженное в области поясной извилины у пациентов с
БП и признаками когнитивных нарушений убывание
отношений NAA/Cr по сравнению с значениями, найденными у недементных пациентов с БП. Эта тенденция
к убыванию NAA/Cr аналогична ранее обнаруженной
для пациентов с болезнью Альцгеймера [12]. Более того,
поскольку уменьшение NAA/Cr в области поясной извилины не является специфическим биохимическим
маркером болезни Альцгеймера, это дополнительно подтверждает предположение о существовании единых механизмов формирования когнитивных нарушений при
различных нейродегенеративных заболеваниях [12]. Этот
результат подтверждает также представление об эффективности метода МРС для изучения нейрохимических
механизмов когнитивных расстройств при БП, несмотря
на отсутствие корреляции между убыванием NAA/Cr и
степенью нарушения моторных функций у больных с
БП [5, 10, 11, 14]. Для недементных пациентов с БП
среднего возраста (моложе 55 лет) отсутствует корреляция между атрофией гиппокампа, значениями Cho/Cr,
mIns/Cr, а также величинами T2i. Сравнение полученных
результатов с приведенными в литературе [13] позволяет объяснить большой разброс данных, и, как, след-
ствие, отличие выводов, сделанных на их основе. Основным фактором, влияющим на величины отношений
NAA/Cr у пациентов с БП без признаков деменции и с
признаками когнитивного дефицита, является возраст
исследуемых и возраст дебюта заболевания.
У пациентов с БП в процессе развития когнитивных
нарушений при отсутствии существенных различий в
значении объема гиппокампа по сравнению с недементных пациентами с БП (то есть при отсутствии выраженной атрофии срединных структур и гиппокампа)
наблюдается достоверное уменьшение отношения
NAA/Cr в области поясной извилины. Региональные
отличия значений NAA/Cr могут быть использованы
для прогноза развития деменции у пациентов с БП.
Метод 1H МРС обладает принципиально новыми
возможностями, по сравнению со стандартными методами нейровизуализации, для изучения биохимических
особенностей головного мозга пациентов с БП. Комплексное исследование с применением метода in vivo
1
H МРС и метода МРТ для получения ДВИ позволяет
изучать взаимоотношения между изменениями диффузионных характеристик вещества головного мозга и церебральным метаболизмом при БП. Визуализация участков нарушения целостности проводящих путей в
белом веществе головного мозга может быть использована в дальнейшем для изучения специфики аксональных нарушений при БП у пациентов без признаков деменции и в процессе нарастания когнитивных
нарушений.
Литература
1.
Aarsland D., Andersen K., Larsen J.P. et al. Prevalence and characteristics of dementia in Parkinson’s disease: an 8-year prospective study. Arch. Neurol. 2003; 60: 387–392.
2.
Camicioli R., Moore M.M., Kinney A. et al. Parkinson’s disease is associated with hippocampal atrophy. Mov. Disord. 2003; 18: 784–790.
3.
Coleman P., Federoff H., Kurlan R. A focus on the synapse for neuroprotection in Alzheimer disease and other dementia. Neurology 2004; 63: 1155–1162.
4.
Cordato N.J., Pantelis C., Malliday G.M. et al. Frontal atrophy correlates with behavioural changes in progressive supranuclear palsy. Brain 2002; 125: 789–800.
5.
Hanstock C.C., Cwik V.A., Martin W.R. Reduction in metabolite transverse relaxation times in amyotrophic lateral sclerosis. J. Neurol. Sci. 2002; 198: 37–41.
6
Hu M.T., Taylor-Robinson S.D., Chaudhuri K.R. et al. Cortical dysfunction in non-demented Parkinson’s disease patients: a combined 31P-MRS and 18FDGPET study. Brain 2000; 123(Pt.
2): 340–352.
7.
Hu M.T., Taylor-Robinson S.D., Chaudhuri K.R. et al. Evidence for cortical dysfunction in clinically non-demented patients with Parkinson’s disease: a proton MR spectroscopy study. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1999; 67: 20–26.
8.
Kantarchi K., Smith R.J., Ivnik R.J. et al. 1H magnetic resonance spectroscopy, cognitive function, and apolipoprotein E genotype in normal aging, mild cognitive impairment and Alzheimer’s
disease. J. Int. Neuropsyhol. Soc. 2002; 8: 934–942.
9.
Laakso M.P., Partanen K., Riekkinen P. et al. Hippocampal volumes in Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease with and without dementia, and in vascular dementia: an MRI study. Neurology
1996; 46: 678–681.
10. Molina J.A., Garcia-Segura J.M., Benito-Leon J. Proton magnetic resonance spectroscopy in dementia with Lewy bodies. Eur. Neurol. 2002; 48: 158–163.
12. Pruessner J.C., Li L.M., Serles W. et al. Volumetry of hippocampus and amigdala with high resolution MRI and three-dimensional analysis sоftware: minimizing the discrepancies between laboratories. Cerebr. Cortex 2000; 10: 433–442.
13. Riekkinen P., Kejonen K., Laakso M.P. et al. Hippocampal atrophy is related to impaired memory, but not frontal functions in non-demented Parkinson’s disease patients. NeuroReport 1998;
9: 1507–1511.
14. Rozhkova Z., Kalishchuk-Slobodin T., Golovtshchenko J., Karaban I. Combined in vivo 1H MRS and diffusion tensor imaging study in non-demented patients with Parkinson disease (PD)
and PD patients with neuropsychological deficits. In: 18th Meeting of the ENS. Nice, 7–11 June, 2008: 408.
15. Rozhkova Z., Kalishchuk-Slobodin T., Karaban N. et al. Peculiarities of brain metabolism in the region of posterior cingulate gyrus in non-demented patients with Parkinson’s disease: diffusion
tensor imaging and in vivo 1H MRS study. In: 18th Meeting of the ENS. Nice, 7–11 June, 2008: 407.
16. Selkoe D.J. Alzheimer’s Disease is a synaptic failure. Science 2002; 298: 789–791.
17. Summerfeld C., Gomez-Anson B., Tolosa E. et al. Dementia in Parkinson’s disease: a proton magnetic resonance spectroscopy study. Arch. Neurol. 2002; 59: 1415–1420.
18. Vander-Borght T., Minoshima S., Giordani B. et al. Cerebral metabolic differences in Parkinson’s and Alzheimer’s diseases matched for dementia severity. J. Nucl. Med. 1997; 38: 797–802.
АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Часть I
141
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
Транскраниальная сонография в диагностике
болезни Паркинсона
А.О. Чечёткин, Е.Ю. Федотова, С.Н. Иллариошкин, И.А. Иванова-Смоленская
Научный центр неврологии РАМН (Москва)
До последнего времени диагноз болезни Паркинсона (БП) ставился преимущественно на основании
клинической картины заболевания. Однако провести
клинически дифференциальный диагноз между БП и
синдромом паркинсонизма при других нозологических
формах (мультисистемной атрофии, прогрессирующем
надъядерном параличе и др.) довольно трудно, особенно
на ранней стадии заболевания. Определенные трудности
также возникают в дифференцировании БП с эссенциальным тремором, когда дрожание фигурирует в качестве единственного симптома БП. Четкое нозологическое разграничение БП с этими заболеваниями имеет
принципиальное значение, поскольку подходы к терапии, прогноз и ожидаемое качество жизни совершенно
различны. Между тем, до сих пор возможности прижизненной инструментальной диагностики БП оставались крайне ограниченными как в силу недостаточной
информативности применяемых методов (МРТ, КТ)
при этих заболеваниях, так и из-за их недоступности в
широкой клинической практике (ОФЭКТ и ПЭТ головного мозга). Обычные методы нейровизуализиции,
такие как МРТ и КТ головного мозга, используются,
чтобы исключить ряд других заболеваний, вызывающих синдром паркинсонизма. Самым информативным
методом является ПЭТ, которая позволяет выявлять изменения в полосатом теле как на ранней, так и на доклинической стадии заболевания. Однако, как говорилось выше, метод это чрезвычайно дорог, технически
сложен и не доступен в ряде стран (в том числе пока и в
Российской Федерации).
Сравнительно недавно было показано, что транскраниальная сонография (ТКС) при различных нейродегенеративных заболеваниях (БП, дистонии, кортикобазальная
дегенерация,
хорея
Гентингтона,
прогрессирующий надъядерный паралич, гепатолентикулярная дегенерация) может выявлять специфические
изменения, которые невозможно определить при КТ и
которые, в лучшем случае, едва уловимы при МРТ [2, 6].
В последние годы значительный интерес вызывают ра-
142
боты, посвященные возможностям этой методики в визуализации структур головного мозга. Растущий интерес
к ТКС обусловлен ее способностью выявлять специфический маркер нейродегенеративного процесса при БП
– феномен гиперэхогенности черной субстанции среднего мозга.
В то время как ТКС относительно бесперспективна
при большинстве заболеваний головного мозга (воспалительные, ишемические и т.д.), его способность выявлять характерные изменения при БП поразительна.
По-видимому, это основано на различиях физических
принципов (при ТКС – отражение ультразвуковых волн
от сред с различной акустической плотностью) между
допплерографическими и компьютерно-томографическими (рентгеновская КТ и МРТ) методами, заложенными в получении серошкального изображения.
Основными преимуществами ТКС по сравнению с
другими нейровизуализационными технологиями являются относительно низкая стоимость приборов и самого исследования, неинвазивность, короткое время
для проведения исследовании и возможность многократно проводить обследование без риска для здоровья
пациента.
Следует отметить, что на результаты ТКС влияют качество височного акустического окна, класс используемых ультразвуковых приборов и уровень подготовки
врача, проводящего исследование. Отсутствие височного окна встречается в 10–20% случаев и чаще встречается у женщин пожилого возраста (более 60 лет) [1].
Очень многое зависит от класса используемой ультразвуковой аппаратуры, которая может давать разное качество изображения. На приборах среднего класса качество серошкального изображения низкое, поэтому
оценка качественных и, главным образом, количественных параметров при выполнении ТКС малоинформативна. Постоянное развитие и совершенствование ультразвуковых технологий в последние годы привело к
возможности при ТКС получать высокоразрешающее
изображение структур головного мозга на современных
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
Секция 5. Диагностика болезни Паркинсона и синдромов паркинсонизма: нейрофизиологические и нейровизуализационные подходы
приборах экспертного класса. Дополнительным фактором, ограничивающим наиболее широкое использование ТКС, является общая точка зрения, что ультразвуковые находки являются в значительной степени
субъективными и, следовательно, имеют невысокую диагностическую точность. Другим фактором, ограничивающим использование этого метода в англо-американских странах, является то, что данную методику там
обычно выполняет специально обученный персонал, но
не врачи, как это принято в странах Европы. Врачи же в
Европе, выполняющие ТКС, являются специалистами
при цереброваскулярных заболеваниях, поэтому их интерес к заболеваниям базальных ганглиев ограничен.
Первое описание феномена гиперэхогенности в
области черной субстанции (ЧС) у больных БП при проведении ТКС принадлежит Becker и соавт. [3], которые
при обследовании 30 пациентов с БП в 40% случаев (12
пациентов) отметили вышеуказанные изменения. Позднее появились работы, где использовалась уже более
современная аппаратура, что позволило выявить данный ультразвуковой феномен у 90–100% больных БП.
Гиперэхогенная область ЧС, площадь которой ≥ 0,20 см2
(хотя бы с одной стороны), считается специфическим
признаком для БП [10, 13, 16, 17].
Считается, что гиперэхогенность ЧС отражает повышенное содержание железа как в виде солей, так и
связанного с белками. Это объяснение подтверждается
экспериментальными работами на животных и посмертными исследованиями у человека [7, 8]. При введении крысам стереотаксическим методом солей различных металлов (железа, цинка и ферритина)
непосредственно в область ЧС повышение эхогенности при ультразвуковом сканировании области ЧС было
обнаружено только у тех животных, которым были введены именно соли железа.
Повышенная гиперэхогенность ЧС также выявляется у 9% клинически здоровых лиц во всех возрастных группах, от 16 до 83 лет [5, 6, 17]. Исходя из того,
что только у 1–2% лиц старше 60 лет развивается БП,
можно предположить, что высокая частота встречаемости гиперэхогенности ЧС у клинически здоровых лиц не
является достаточно специфическим маркером заболевания. Однако было показано, что при проведении нейропатологических исследований приблизительно 10%
лиц старше 60 лет достигают пресимптоматической стадии БП, с наличием телец Леви и признаков дегенерации ЧС [11]. Это согласуется с частотой гиперэхоген-
АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Часть I
ности ЧС в общей популяции. В то время как процент
лиц с гиперэхогенностью ЧС не меняется с возрастом
[5], пожилые пациенты без предварительно диагностированных экстрапирамидных заболеваний, но с гиперэхогенностью ЧС, намного чаще и отчетливее по
сравнению с остальной выборкой исследуемых проявляют признаки «паркинсонической» замедленности
движений [9]. Более того, у пациентов с гиперэхогенностью ЧС (но без БП) намного чаще и тяжелее развиваются экстрапирамидные паркинсоноподобные симптомы при применении нейролептиков по поводу других
заболеваний [4]. При исследовании с помощью ПЭТ
клинически здоровых лиц в возрасте 30 лет, имеющих
выраженную гиперэхогенность ЧС, в 60% выявлялось
уменьшение захвата 18F-дофы стриатумом, что указывает на функциональную несостоятельность нигростриарной системы за несколько десятилетий до возможного проявления паркинсонизма [5, 8].
Таким образом, разнообразные клинические наблюдения и результаты ПЭТ обосновывают функциональную значимость выявляемой гиперэхогенности
ЧС, которая у здоровых лиц, по-видимому, может служить маркером нигрального «неблагополучия» и риска
развития БП.
Показано, что гиперэхогенность ЧС, выявляемая при
ТКС, помогает провести дифференциальную диагностику между идиопатическим паркинсонизмом и синдромами атипичного паркинсонизма (мультисистемной
атрофией, прогрессируюущим надъядерным параличом)
более чем в 90% случаев [16]. Появились данные о значимости ТКС у больных эссенциальным тремором: низкая
частота встречаемости гиперэхогенности ЧС (около 10%)
при эссенциальном треморе позволяет рассматривать
данный метод исследования как перспективный в плане
дифференциальной диагностики сложных случаев эссенциального тремора и дрожательной формы БП, особенно на начальных стадиях [12, 14].
Однако в целом в мире накоплен ещё относительно
небольшой опыт применения ТКС при нейродегенеративных заболеваниях и, в частности, при БП, что требует проведения дальнейших исследований в этом направлении.
Пациенты и методы исследования
Всего нами было обследовано 49 пациентов (26 мужчин и 17 женщин) с первичным (идиопатическим) паркинсонизмом. В исследуемой группе 39 пациентов были
143
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
с типичным поздним фенотипом паркинсонизма (ПП) и
10 пациентов с ранним паркинсонизмом (РП). Как известно, ранним паркинсонизмом (или паркинсонизмом
с ранним началом) принято называть случаи первичного
паркинсонизма, развивающегося в возрасте до 45 лет.
В каждом случае для статистической обработки регистрировали следующие данные: возраст на момент
осмотра, длительность заболевания, возраст начала заболевания и тяжесть состояния (последнее оценивалось
по стандартной унифицированной рейтинговой шкале
UPDRS).
Методику ТКС выполняли на ультразвуковом сканере «Logiq 9» фирмы «GE» (США). Для визуализации
структур среднего мозга использовали фазированный
секторный датчик 2,5 МГц. Исследование выполняли в
продольной сканирующей плоскости по орбито-меатальной линии (по направлению зрительного канала).
Устанавливали глубину 140-160 мм, зона фокуса на глубине 7-8 см, динамический диапазон находился в пределах 45-50 dB. Яркость и контрастность выставляли индивидуально при каждом исследовании. Локацию
выполняли через височное ультразвуковое окно (рис. 1
на цветной вклейке). После получения четкого изображения структур мозга увеличивали область ножек среднего мозга. Визуализировали «бабочковидной» формы
ножки среднего мозга, которые выглядят как относительно гомогенные сниженной эхогенности структуры,
окруженные эхогенными базальными цистернами (рис.
2а на цветной вклейке). В пределах низкой эхогенности
ножек среднего мозга идентифицировали эхогенные
красные ядра, гиперэхогенную среднюю линию среднего мозга и водопровод мозга. ЧС в норме имеет сигнал
относительно низкой эхогенности. При БП область ЧС
становится гиперэхогенной (рис. 2б на цветной вклейке).
Структура описывается как гиперэхогенная, если интенсивность ультразвукового сигнала значительно по-
вышена по сравнению с окружающим белым веществом.
После «замораживания» изображения его увеличивали в
2-3 раза. Видимую гиперэхогенную область ЧС обводили вручную маркером и в последующим проводили автоматический расчет ее площади, тем самым получая
количественную оценку интересующей области (рис. 3
на цветной вклейке). Увеличение изображения является
обязательным условием, так как позволяет более точно
обводить, а, следовательно, рассчитывать, гиперэхогенную структуру. Обычно площадь ЧС рассчитывается с
гомолатеральной по отношению к проведению исследования стороны, однако при хорошем акустическом окне
(особенно в случае «плохого окна» с другой стороны) и
четкой визуализации гиперэхогенной ЧС можно рассчитать площадь сразу с двух сторон. Размер ЧС считали
нормальным, если он был менее 0,20 см2 [5, 17].
Обработка данных проводилась в пакете Statistica 6.0
с помощью статистических методов Манна-Уитни,
Спирмена и Мак-Нимара.
Результаты
Из 49 больных БП у 6 пациентов (5 женщин и 1 мужчина) ЧС при ТКС не визуализировалась в связи с отсутствием акустического височного окна. Они составили
12% от общего числа обследованных (все пациенты входили в группу ПП). Таким образом, оценить эхогенность
и площадь ЧС было возможно у 43 пациентов с БП.
По данным ТКС, гиперэхогенная ЧС площадью не
менее 0,20 см2 выявлена у 94% (27 больных) с ПП и у
70% (7 больных) с РП.
Характеристика двух групп по возрасту на момент
осмотра, длительности заболевания, возрасту начала заболевания и тяжести состояния, а также по площади
ЧС представлена в таблице.
Из таблицы видно, что обследованные группы статистически значимо различались по возрасту на момент
Таблица 1. Результаты ТКС у обследованных больных
Группа больных с ранним паркинсонизмом
(n=10)
Группа больных с поздним паркинсонизмом
(n=33)
Возраст на момент осмотра (годы)
36±9*
59±8
Длительность заболевания (годы)
6,0±3
6,2±4
Возраст начала заболевания (годы)
30±9*
52±8
Тяжесть заболевания (сумма баллов по
шкале UPDRS)
32±10*
47±21
0,23±0,10*
0,33±0,10
Характеристики группы
Площадь ЧС (см2)
Примечание: * – статистически значимое различие между группами (р<0,05). Данные представлены в виде M±S
144
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
Секция 5. Диагностика болезни Паркинсона и синдромов паркинсонизма: нейрофизиологические и нейровизуализационные подходы
осмотра, возрасту начала заболевания и тяжести состояния. Получено статистически значимое различие в
площади ЧС между группами ПП и РП.
В группе пациентов с типичной БП (группа ПП),
как и в группе с РП, не выявлено зависимости площади
ЧС от возрастных характеристик, длительности клинической манифестации или тяжести состояния.
Не получено связи сторонности ультразвукового гиперэхогенного поражения (по данным ТКС) с контралатеральной сторонностью клинических проявлений
паркинсонизма.
Обсуждение
Из 49 больных БП в 12% случаев при ТКС не визуализировалась ЧС в связи с отсутствием акустического
височного окна. Полученная частота такого феномена
согласуется с данными других исследований (10-20%)
[1]. Считается, что основными факторами, предрасполагающими к отсутствию акустического окна, являются
женский пол и возраст старше 60 лет, что может быть
связано как с гиперостозом, так и остеопорозом височной кости. Такая же тенденция получена и по результатам нашей работы.
Гиперэхогенность ЧС является высокоспецифичным признаком БП, что и подтверждено в настоящем
исследовании. В нашей работе в группе с ПП гиперэхогенность ЧС выявлена в 94% случаев. По данным
же большинства авторов, встречаемость данного феномена также составляет около 90-100% всех случаев «типичной» БП [10, 16, 17].
Некоторые авторы отмечают так называемую «сторонность поражения» контралатеральное увеличение
гиперэхогенности ЧС по отношению к клинически более пораженной стороне. Однако в группе типичного
ПП мы такой связи не отметили, что, однако, может
быть лишь статистическим артефактом, связанным с
небольшим количеством обследованных больных.
В нашей работе в группе с типичной БП (группа ПП)
мы не выявили зависимости площади ЧС ни от возрастных характеристик, ни от тяжести состояния пациентов.
Полученные данные полностью согласуются с литературными данными [15], на основании которых можно
констатировать, что гиперэхогенность ЧС, скорее всего,
является биомаркером БП, нежели отражением прогрессирующего течения патологического процесса. Гиперэхогенность не связана с возрастными изменениями и не
меняется в течение заболевания (т.е. не зависит ни от
АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Часть I
длительности клинической манифестации, ни от тяжести
состояния). Следовательно, гиперэхогенность не отражает потерю нейронов ЧС и замену их глиальными клетками или продолжающееся накопление токсических веществ со временем. Таким образом, метод ТКС в
принципе не показывает дегенерацию нейронов, а отражает изменение определенных физико-химических
свойств ЧС. Накопление солей железа и нарушение его
связывания с белками является маркером повышенной
ранимости ЧС и предрасположенности данной области к
окислительному стрессу при повреждающем воздействии
тех или иных факторов. При БП окислительный стресс
развивается гораздо раньше, чем наступает гибель 70%
нейронов ЧС с мианифестацией клинической симптоматики (то есть изменения возникают задолго до видимого «возникновения» болезни).
Что касается группы больных с РП, то она отличалась
от группы с ПП не только более молодым возрастом,
ранним началом заболевания и менее тяжелым течением (что можно было заранее предположить), но и
меньшей площадью ЧС (0,23 см2 и 0,33 см2, соответственно). Кроме того, частота встречаемости гиперэхогенности была ниже (70%), чем в группе с ПП (94%).
Считается, что в генезе РП в большей степени преобладает генетическая предрасположенность, нежели влияние средовых факторов, тогда как при ПП, наоборот,
преобладают последние. Исходя из этого можно предположить, что б льшая гиперэхогенность ЧС при идиопатическом ПП является маркером предрасположенности к заболеванию, которое развивается под действием
неблагоприятных средовых факторов. Меньшую же гиперэхогенность ЧС при РП возможно объяснить другими генетически детерминированными механизмами
дегенерации клеток ЧС, отличными от таковых при ПП.
Это предположение еще раз подчеркивает чрезвычайную
гетерогенность механизмов развития заболевания, которые приводят к сходным клиническим проявлениям.
В свою очередь в группе РП, как при ПП, не было
выявлено зависимости площади ЧС от возрастных характеристик и тяжести течения, которые можно также
объяснить относительной статичностью и неизменяемостью феномена гиперэхогенности, играющего роль
ультразвукового биомаркера патологического процесса.
Заключение
При идиопатическом паркинсонизме ТКС является
высокоинформативным, неинвазивным и доступным
145
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
инструментальным методом диагностики. Полученные
нами данные подтверждают, что в подавляющем числе
случаев у пациентов с первичным паркинсонизмом выявляется увеличенная гиперэхогенность ЧС. Предполагается, что площадь гиперэхогенной зоны в области
ЧС не является количественным отражением дегенерации ЧС, а скорее представляет собой статичный биомаркер предрасположенности к развитию заболевания.
Выявленные различия в гиперэхогенности ЧС между
ранним и поздним паркинсонизмом еще раз подтвер-
ждают гетерогенность механизмов, лежащих в основе
развития сходной клинической симптоматики (гетерогенность первичного паркинсонизма в целом). Гиперэхогенность ЧС в качестве доступного доклинического
маркера нейродегенеративного процесса при первичном паркинсонизме открывает новые возможности для
скринингового выявления лиц с повышенным риском
развития данной патологии и проведения целенаправленной нейропротективной терапии.
Работа выполнена при поддержке гранта Российского Фонда Фундаментальных исследований РФФИ (№ 07-04-01682).
Литература
1.
Чечеткин А.О., Реброва О.Ю. Отсутствие височных ультразвуковых окон – главное техническое ограничение для проведения транскраниального допплерографического исследования. Ультразвуковая и функциональная диагностика 2005; 3: 54–62.
2.
Becker G., Berg D. Neuroimaging in basal ganglia disorders: perspectives for transcranial ultrasound. Mov. Disord. 2001; 16: 23–32.
3.
Becker G., Seufert J., Bogdahn U. et al. Degeneration of substantia nigra in chronic Parkinson’s disease visualized by transcranial color-coded real-time sonography. Neurology 1995; 45: 182–
184.
4.
Berg D., Jabs B., Merschdorf U. et al. Echogenicity of substantia nigra determined by transcranial ultrasound correlates with severity of parkinsonian symptoms induced by neuroleptic therapy.
Biol. Psychiatry 2001; 50: 463–467.
5.
Berg D., Becker G., Zeiler B. et al. Vulnerability of nigrostrial system as detected by transcranial ultrasound. Neurology 1999; 53: 1026–1031.
6.
Berg D., Behnke S., Walter U. Application of transcranial Sonography in extrapyramidal disorder: Updated Recommendation. Ultraschall. Med. 2006; 27: 12–19.
7.
Berg D., Grote C, Rausch W. et al. Iron accumulation in the substantia nigra in rats visualized by ultrasound. Ultrasound Med. Biol. 1999, 25: 901–904.
8.
Berg D., Roggendorf W., Schroder U. et al. Echogenicity of the substantia nigra: Association with increased iron content and marker for susceptibility to nigrostriatal injury. Arch. Neurol. 2002;
59: 999–1005.
9.
Berg D., Siefker C., Ruprecht-Dorfler P., Becker G. Relationship of substantia nigra echogenicity and motor function in elderly subjects. Neurology 2001; 56: 13–17.
10. Berg D., Siefker Ch., Becker G. Echogenicity of the substantia nigra in Parkinson’s disease and its relation to clinical findings. J. Neurol. 2001; 248: 684–689.
11. Fearnley J.M., Lees A.J. Ageing and Parkinson’s disease: Substantia nigra regional selectivity. Brain 1991;114: 2283–2301.
12. Niehaus L., Savyer N., Weber U. et al. Brain parenchyma sonography in patients with essential tremor and Parkinson’s disease. Cerebrovasc. Dis. 2004; 17 (Suppl.4): 3.
13. Schweitzer K., Hilker R., Walter U. еt al. Substantia nigra hyperechogenicity as a marker of predisposition and slower progression in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2006; 21: 94–98.
14. Stockner H., Sojer M., Seppi K. et al. Midbrain sonography in patients with essential tremor. Mov. Disord. 2007; 22: 414–417.
15. Walter U., Behnke S., Eyding J. et al. Transcranial brain parenchyma sonography in movement Disorders: state of the art. Ultrasound Med. 2007; 33: 15–25.
16. Walter U., Niehaus L., Probst T. еt al. Brain parenchyma sonography discriminates Parkinson’s disease and atypical parkinsonian syndromes. Neurology 2003; 60: 74–77.
17. Walter U., Wittstock M., Benecke R., Dressler D. Substantia nigra echogenicity is normal in non-extrapyramidal cerebral disorders but increased in Parkinson’s disease. J. Neural. Transm.
2002; 109: 191–196.
146
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ