Длительное применение препарата ботулинического токсина типа А:

Реклама
Длительное применение препарата ботулинического токсина типа А:
диспорт в комплексной реабилитации детей со спастическими
формами церебрального паралича
В.А. ЗМАНОВСКАЯ1*, Е.В. ЛЕВИТИНА2, Д.А. ПОПКОВ3, М.Н. БУТОРИНА1, О.Л. ПАВЛОВА1
1
Центр восстановительной медицины и реабилитации для детей с психоневрологической патологией «Надежда», Тюмень; 2ГБОУ
ВПО «Тюменская государственная медицинская академия», Тюмень; 3Российский научный центр «Восстановительная травматология
и ортопедия» им. акад. Г.А. Илизарова, Курган
Botulinum toxin type A (disport) in the complex rehabilitation of children with spastic forms
of cerebral palsy
V.A. ZMANOVSKAYA, E.V. LEVITINA, D.A. POPKOV, M.N. BUTORINA, O.L. PAVLOVA
Center for Restorative Treatment and Rehabilitation «Nadezhda», Tumen; Tumen State Medical Academy, Tumen; Ilizarov Russian Research
Center fof Restorative Traumatology and Orthopedy, Kurgan
Цель наблюдательного исследования — анализ эффективности многократного применения ботулинического токсина
типа А препарата диспорт у детей со спастическими формами детского церебрального паралича (ДЦП). Материал и
методы. Восемь последовательных инъекций диспорта в составе комплексной терапии получили 45 детей с ДЦП (основная
группа). Группу сравнения составили 41 ребенок с ДЦП, прошедшие аналогичное комплексное лечение без инъекций БТА.
Диспорт вводился в мышцы в средней дозе 26±4 ЕД/кг. Результаты и заключение. В результате каждой последующей
инъекции происходило статистически значимое снижение мышечного тонуса в группе детей, получавших инъекции БТА.
Спустя 24 нед после каждой повторной инъекции мышечный тонус не возвращался к исходным показателям и значимо
различался после первых 4 инъекций. После 8 повторных курсов ботулинотерапии число детей, нуждающихся в
оперативном лечении, было статистически значимо выше в группе детей, не получавших инъекций БТА (71% против 47%,
р=0,041).
Ключевые слова: детский церебральный паралич, спастичность, лечение, ботулинический токсин, диспорт.
Objective: To analyze the efficacy of repeated use of disport in children with spastic forms of cerebral palsy (CP). Material and
methods: Forty-five children with CP (main group) received 8 consecutive injections of disport in the complex treatment. A
comparison group consisted of 41 children with CP who received the same complex treatment but without disport. Disport was
used intramuscular in mean dose 26±4 u/kg. Results and conclusion: A significant decrease of the muscle tone was observed
after each following injection of disport. The muscle tone did not return to baseline 24 weeks after each following injection and
significantly differed after the first 4 injections. After 8 repeated courses of botulinotherapy, a number of children needed the
operative treatment, were significantly greater in the comparison group (71% vs 47%, p=0,041).
Key words: children cerebral palsy, spasticity, treatment, botulinum toxin type A, disport.
Детский церебральный паралич (ДЦП) является наиболее частой причиной тяжелой физической инвалидизации в детстве [1, 2]. Ведущим клиническим проявлением
ДЦП является синдром двигательных расстройств, включающий спастичность, парезы, нарушение координации
и мышечную дистонию [3, 4]. Формирование контрактур
и деформаций конечностей у детей с ДЦП нередко вызывает необходимость в хирургической ортопедической
коррекции [2]. Перспективным подходом, более предпочтительным как с медицинской, так и с социальной точки
зрения, является одномоментная — за одну операцию —
коррекция ортопедических осложнений, требующих хирургического лечения [6, 7]. Показано, что в долгосрочной перспективе многоэтапные ортопедические операции у детей старшего возраста с ДЦП имеют меньший
риск рецидивов, чем операции, проведенные в период
активного роста [7, 8]. Для решения этой сложной задачи
требуется как можно более раннее начало и последова-
тельное проведение антиспастической терапии в рамках
комплексной реабилитации детей c ДЦП [9].
Препараты ботулинического токсина типа А (БТА)
входят в состав базисной терапии локальной спастичности при ДЦП уже более 20 лет. Обсуждается целый ряд
аспектов применения БТА у детей с ДЦП [10]. Большая
часть проводимых исследований посвящена анализу краткосрочного действия терапии, сообщается о положительных, но временных ее эффектах в виде увеличения
объема движений в суставах конечностей, снижения мышечного тонуса, изменения длины мышц и улучшения
походки [11, 12]. Данных о длительных функциональных
эффектах терапии БТА, ее модифицирующем влиянии на
течение ДЦП и сроки формирования ортопедических
проблем в литературе недостаточно [13].
Целью данной работы явился анализ эффективности
многократного применения БТА типа А — препарата диспорт у детей со спастическими формами ДЦП.
© Коллектив авторов, 2014
*e-mail: [email protected]
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 7, 2014
33
ЛЕЧЕНИЕ НЕРВНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Материал и методы
В наблюдательное исследование были включены 86
детей со спастическими формами ДЦП в возрасте с 2 до
13 лет (на начало лечения — в среднем 5,5±2,1 года), ранее
не лечившиеся диспортом, с I—III уровнем двигательного
развития по шкале Gross Motor Function Classification System (GMFCS), степенью спастичности мышц по шкале
Эшворта более 1 балла, отсутствием контрактур суставов
конечностей, у которых имелась возможность использования функций синергистов и антагонистов для овладения новым локомоторным актом. Обязательным являлось
проведение повторных инъекций БТА с интервалом минимум в 24 нед с последующим наблюдением за пациентом через 2, 6, 10, 16 и 24 нед, а также получение информированного согласия родителей/опекунов на включение
в наблюдательное исследование.
Из наблюдательного исследования исключались дети
со спастическими формами ДЦП с уровнем двигательного развития по шкале GMFCS IV—V, дети с неспастическими формами ДЦП, степенью спастичности мышц 0—1
балл по шкале Эшворта, фиксированными контрактурами суставов конечностей. Исключающими факторами
были также прием антибиотиков группы аминогликозидов (гентамицин, канамицин, стрептомицин), эритромицина, тетрациклина, линкомицина, полимиксинов в течение 2 нед до и 4 нед после инъекции БТА; непроведение
повторных инъекций БТА и невозможность наблюдения
за результатами терапии.
Наблюдательное исследование проводилось в соответствии с этическими принципами, изложенными в
Хельсинкской декларации, требованиями Good Clinical
Practice. Проведение настоящего наблюдательного исследования было одобрено комитетом по этике Тюменской
государственной медицинской академии.
Исходно были выделены две группы пациентов: в основную группу вошли 45 детей с ДЦП, 21 девочка и
24 мальчика (средний возраст на начало лечения — 4,8±
1,8 года), получивших в комплексе реабилитационных
мероприятий 8 последовательных инъекций препарата
диспорт. Группу сравнения составили 41 ребенок с ДЦП,
19 девочек и 22 мальчика (средний возраст на начало лечения — 5,1±2,2 года), прошедшие аналогичное комплексное лечение, но без инъекций БТА. Между группами не
было статистически значимых различий по полу, возрасту
и клинической картине заболевания до начала лечения
(табл. 1).
Все дети, включенные в наблюдательное исследование, в течение 1,5 мес в обязательном порядке получали
комплекс реабилитационных мероприятий: массаж, ле-
чебную физкультуру, динамическую проприоцептивную
коррекцию с использованием костюмов «Адель», «Гравитон», корригирующие укладки, ортезирование, электромиостимуляцию, иглорефлексотерапию. Дети основной
группы повторно получали инъекции диспорта не ранее
чем через 24 нед после предыдущих инъекции. Препарат
вводился в мышцы в расчетной дозе от 14 до 30 ЕД/кг, в
среднем 26±4 ЕД/кг. Расчет дозы БТА для групп инъецируемых мышц осуществлялся по оригинальной методике,
основанной на математической обработке количественных показателей пассивных движений в суставах
конечностей с дифференцированной клинической
оценкой синдромов двигательных нарушений у детей с
ДЦП.
При синдроме трехглавой мышцы мышцами-мишенями были m. triceps surae (медиальная и латеральная головки икроножной мышцы — caput mediale et caput laterale
m. gastrocnemius), камбаловидная мышца — m. soleus и
m. tibialis posterior. Для инъекции использовали стандартную иглу для внутримышечного введения длиной не менее 4 см. Препарат разводился непосредственно перед
процедурой. После введения БТА пациентов осматривали
через 2, 6, 10, 16 и 24 нед для контроля адекватности проводимого курса коррекционной терапии и побочных эффектов. Эффективность лечения оценивалась на основании неврологического обследования, а также путем полуколичественной оценки по ряду шкал:
— двигательного развития — по шкале GMFCS;
— динамики приобретения новых локомоторных навыков — по шкале степени тяжести клинических проявлений ДЦП, при этом отсутствие изменений расценивалось как 0 баллов; улучшение отдельных двигательных
навыков в пределах первоначального уровня, существенно не влияющее на двигательный стереотип больного, —
1 балл; улучшение комплекса двигательных возможностей
в пределах первоначального уровня, подготавливающее
больного к переходу на следующий уровень (переход с подуровня А на подуровень Б), — 2 балла; улучшение в двигательной сфере, позволяющее отнести больного к более
высокому уровню по сравнению с первоначальным, —
3 балла;
— степени повышения мышечного тонуса — по модифицированной шкале спастичности Эшворта;
— объема активных и пассивных движений в суставах
конечностей — посредством углометрии;
— объема активных движений в голеностопных суставах — по шкале избирательного двигательного контроля;
— походки — по субшкале начального контакта стопы
с опорой для каждой ноги отдельно (раздел шкалы
Physican’s Rating Scale).
Таблица 1. Распределение детей с ДЦП по возрасту, полу и уровню двигательного развития по шкале GMFCS
Показатель
Пол
девочки
мальчики
Возраст, годы
Уровень двигательного развития по GMFCS, n (%)
I
II
III
Основная группа (n=45)
Группа сравнения (n=41)
21
24
4,8±1,8
19
22
5,1±2,2
15 (34)
13 (28)
17 (38)
13 (32)
12 (29)
16 (39)
Примечание. В скобках — процент детей в соответствующей группе.
34
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 7, 2014
ПРИМЕНЕНИЕ БОТУЛИНИЧЕСКОГО ТОКСИНА ПРИ ДЦП
Таблица 2. Динамика показателей спастичности по шкале Эшворта у обследованных детей при проведении 8 инъекций диспорта
(баллы, М±SD)
Инъекция
1-я
2-я
3-я
4-я
5-я
6-я
7-я
8-я
До введения
диспорта
2,96±0,48
2,84±0,49
2,73±0,39
2,55±0,48
2,4±0,58
2,4±0,52
2,32±0,41
2,1±0,58
Через 6 нед
после инъекции
1,72±0,52
1,81±0,49
1,75±0,49
1,72±0,47
1,6±0,53
1,56±0,54
1,48±0,61
1,45±0,55
р1
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
Через 24 нед
после инъекции
2,68±0,51
2,60±0,39
2,52±0,39
2,32±0,36
2,3±0,36
2,24±0,51
2,18±0,48
1,9±0,41
р2
=0,009
=0,012
=0,012
=0,012
=0,320
=0,144
=0,140
=0,062
Примечание. Здесь и в табл. 3: различия по t-критерию Стьюдента при сравнении исходных показателей с показателями: p1 — через 6 нед; р2 — через 24 нед
от начала лечения.
Таблица 3. Динамика показателей движения по шкале видеоанализа походки у обследованных детей после проведения 8 инъекций
диспорта (баллы, М±SD)
Инъекция
1-я
2-я
3-я
4-я
5-я
6-я
7-я
8-я
До введения
диспорта
3,12±0,91
2,39±0,79
2,34±0,87
2,21±0,79
2,19±0,74
2,19±1,01
2,17±0,86
2,17±0,74
Через 6 нед
после инъекции
1,57±0,78
1,39±0,58
1,49±0,64
1,58±0,72
1,45±0,61
1,51±0,77
1,45±0,61
1,5±0,61
Анализ полученных данных проводили на персональном компьютере с использованием программ для статистической обработки данных Microsoft Office Excel 7.0 и
SPSS 17.0. Данные представлены в виде среднего (М) и его
стандартного отклонения (SD). После проверки гипотезы
о нормальности распределения по критерию Колмогорова—Смирнова уровень значимости различий сравниваемых средних определяли с помощью t-критерия Стьюдента или с применением однофакторного дисперсионного
анализа. Для тестирования межгрупповых различий частот в несвязанных выборках применяли критерий χ2, а
для связанных выборок — критерий Мак-Нимара. За критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался р<0,05.
Результаты и обсуждение
Анализу подвергались краткосрочные эффекты ботулинотерапии в отношении снижения уровня спастичности мышц, а также ее влияние на темп формирования новых двигательных навыков и вторичных ортопедических
осложнений, требующих прекращения лечения и проведения ортопедохирургического вмешательства. В группе
детей, получавших инъекции диспорта, было отмечено
статистически значимое (p<0,05) снижение мышечного
тонуса после каждой последующей инъекции. В качестве
положительного результата было отмечено, что, спустя
24 нед после каждой повторной инъекции мышечный тонус не возвращался к исходным показателям и достоверно
отличался при проведении первых 4 инъекций. После
5—8 инъекций диспорта тонус мышц также не возвращалЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 7, 2014
р1
<0,001
<0,001
<0,001
=0,002
<0,001
=0,006
<0,001
<0,001
Через 24 нед
после инъекции
2,39±079
2,25±0,89
2,07±0,79
1,99±0,81
1,96±0,73
1,95±0,91
1,89±0,87
1,87±0,73
р2
<0,001
=0,450
=0,127
=0,196
=0,141
=0,240
=0,128
=0,056
ся к исходному уровню, но в этом случае изменения соответствующих показателей на достигали степени статистической достоверности (табл. 2).
Применение шкалы видеоанализа походки после повторных инъекций БТА позволило установить, что после
каждой последующей инъекции происходило статистически значимое улучшение опороспособности стопы. Положительным результатом явилось и то, что спустя 24 нед
после каждой повторной инъекции показатели не возвращались к исходным, хотя статистически значимо это проявлялось только после 1-й инъекции (табл. 3).
Анализируя динамику улучшения двигательных возможностей у детей с ДЦП после повторных инъекций
БТА, было установлено, что значительный эффект наступал через 24 нед после первых двух инъекций. Улучшение
по шкале уровня тяжести двигательных нарушений на 2 и
более баллов было отмечено после 1-й инъекции у 32
(72%) детей и после 2-й инъекции — у 29 (64%). Последующие инъекции оказались менее эффективными: только
у 18 (41%), 14 (31%) и 6 (14%) детей с ДЦП в такой же степени улучшались двигательные возможности соответственно после 3-й, 4-й и 5-й инъекций. После 6-й и 7-й
инъекций число детей, перешедших на новый двигательный уровень, вновь увеличивалось: так, после 6-й инъекции у 25 (55%) и после 7-й — у 32 (72%) детей с ДЦП было
отмечено улучшение на 2 и более баллов.
При наблюдении на протяжении 24 и 48 мес была
установлена тенденция к уменьшению числа детей,
нуждающихся в хирургической коррекции ортопедического дефекта, после регулярного введения диспорта
(табл. 4).
35
ЛЕЧЕНИЕ НЕРВНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Таблица 4. Число детей, нуждающихся в оперативном лечении, после 24 и 48 мес наблюдения
Число детей, нуждающихся в операции
Через 24 мес
Через 48 мес
Основная группа (n=45)
n
%
18
40
21
47
Заключение
Результаты наблюдательного исследования показали,
что долгосрочные инъекционные программы лечения
препаратом диспорт значительно улучшают двигательные
возможности у детей с ДЦП. Уже первые инъекции БТА
оказывают существенное положительное влияние в виде
появления новых двигательных навыков или их выражен-
Группа сравнения (n=41)
n
%
18
45
29
71
p
0,883
0,041
ного улучшения. Краткосрочные эффекты терапии БТА в
режиме многократного применения в рамках комплексной реабилитации позволяют оптимизировать условия
для двигательной реабилитации больного ребенка, замедлить темпы формирования вторичных ортопедических
осложнений и проводить ортопедическое вмешательство
как можно в более поздние сроки со сведением к минимуму риска рецидивов ортопедических проблем.
ЛИТЕРАТУРА
1.
Бадалян Л.О., Журба Л.Т., Тимонина О.В. Детские церебральные параличи. К: Здоровья 1988; 328.
2.
Gage J.R. The treatment of Gait Problems in cerebral palsy. London: Mac
Keith Press 2004; 1—3.
3.
Семенова К.А. Перинатальное поражение ЦНС и детский церебральный паралич: Руководство для врачей. М: Медика 2007; 506.
4.
Himpens E., Van den Broeck C., Oostra A., Calders P., Vanhaesebrouck P.
Prevalence, type, distribution, and severity of cerebral palsy in relation to
gestational age: a meta-analytic review. Developmental Medicine and Child
Neurology 2008; 50: 334—340.
5.
Saraph V. Multilevel surgery in spastic diplegia: evaluation by physical examination and gait analysis in 25 children. J Pediatr Orthop 2002; 22:150—
157.
6.
McGinley J., Dobson F., Ganeshalingam R. Single-event multilevel lsurgery
for children with cerebral palsy. Dev Med Child Neurol 2012; 54: 2: 117—
128.
7.
Godwin E., Spero C., Nof L. The gross motor function classification system
for cerebral palsy and single-event multilevel surgery: is there a relationship
between level of function and intervention over time? J Pediatr Orthop
2009; 29: 8: 910—1015.
36
8.
Svehlík M., Steinwender G., Kraus T., Saraph V., Lehmann T., Linhart W.E.,
Zwick E.B. The influence of age at single-event multilevel surgery on outcome in children with cerebral palsy who walk with flexed knee gait. Dev
Med Child Neurol 2011; 53: 8: 730—735.
9.
Lannin N., Scheinberg A., Clark K. AACPDM systematic review of the effectiveness of therapy for children with cerebral palsy after botulinum toxin
A injections. Dev Med and Child Neurology 2006; 48: 533—539.
10.
Blackmore A.M., Boettcher-Hunt E., Jordan M. A systematic review of the
effect of casting on eguinus in children with cerebral palsy: an evidence report of the AACPDM. Dev Med and Child Neurology 2007; 49: 781—790.
11.
Niall W. Влияние ботулинического токсина на длину икроножной
мышцы. Devel Med and Child Neurol 1999; 41: 226—232.
12.
Sutherland D., Kaufman K., Wyatt M. Double-blind study of botulinum A
toxin injections into the gastrocnemius muscle in patients with cerebral
palsy. Gait & Posture 1999; 10: 1—9.
13.
Ryll U., Bastiaenen C., De Bie R., Staal B. Effects of leg muscle botulinum
toxin A injections on walking in children with spasticity-related cerebral
palsy: a systematic review. Dev Med Child Neurol 2011; 53: 3: 210—216.
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 7, 2014
Скачать