Дилатационная кардиомиопатия. Трудности диагностики и
advertisement
Российский кардиологический научно-производственный комплекс Дилатационная кардиомиопатия Трудности диагностики и лечения Терещенко С.Н. Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова Определения КМП W. Brigden, 1957: “Кардиомиопатия – это группа болезней миокарда неизвестной этиологии некоронарогенного происхождения”. J.F. Goodwin , 1973 : “Острое, подострое или хроническое поражение мышцы сердца неизвестной или неясной этиологии, часто с вовлечением эндокарда или перикарда, не являющееся следствием структурной деформации сердца, гипертензии (системной или легочной) или коронарного атеросклероза” АНА, 2006: «…неоднородная группа заболеваний миокарда, вызываемая различными причинами (многие из которых – генетические), связанная с нарушением механической и/или электрической функции, что обычно (хотя и не обязательно) сопровождается патологической гипертрофией или дилатацией желудочков» Что такое дилатационная кардимиопатия? Кардиомиопатия – характеризуется увеличением одного (левого) или обоих желудочков сердца, систолической дисфункцией и нормальной толщиной стенок ЛЖ Классификация кардиомиопатий АНА, 2006 Кардиомиопатии Первичные Генетические Смешанные ГКМП АДПЖ Некомпактнвй миокрад ЛЖ Гликогеноз Митохондриаль ные КМП Каналопатии Circulation, 2006; 113: 1807-1816 Вторичные Приобретенные ДКМП Рестриктивная негипертрофическая КМП Воспалительная Стресс-индуцированная (tako-tsubo) Перипартальная КМП, индуцированные тахикардиеей КМП у детей матери которых больны ИЗ СД Классификация КМП ESC, 2007 КМП ГКМП ДКМП АДПЖ Семейные/генетические Неизвестный деффект гена Другие подтипы РКМП Неклассифи цируемые Несемейные/негенетические Идиопатические Другие подтипы European Heart Journal, 2008, 29, 270-276 Первичная ДКМП Воспалительная ДКМП Семейная Идиопатическая. В 20-50% случаев в основе лежат генетические нарушения Дилатационная кардиомиопатия Норма ДКМП Распространенность : 1:2500 Третья по частоте причина ХСН Самая частая причина трансплантации сердца Чаще болеют мужчины Появление декомпенсация чаще в 3-4 декаде жизни Семейные ДКМП Диагностика семейной ДКМП Диагноз семейной ДКМП ставится при наличии хотя бы одного из следующих критериев: Наличие у 2 или более близких родственников идиопатической ДКМП или Хорошо документированная внезапная смерть у родственника 1 степени в возрасте <35 лет Reference: 1. Mestroni L, Maisch B, McKenna WJ, et al. Guidelines for the study of familial dilated cardiomyopathies. European Heart Journal 1999;20, 93-102. 2. Burkett EL, Hershberger RE. Clinical and genetic issues in familial dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2005;45:969-81. Формы семейной ДКМП аутосомно - доминантный формы митохондриальные формы аутосомно - рецессивный формы Х-сцепленные формы Генетика ДКМП Семейная ДКМП- моногенное нарушение при котором достаточно единственной мутации для развития заболевания Наиболее частый путь наследования – аутосомно-доминантный с различной частотой проявления мутации Потомок больного с аутосомно-доминантной мутацией имеет 50% вероятность наследования ДКМП-ассоциированной мутации. ДКМП является генетически гетерогенным заболеванием и вызывается мутациями более чем 20 генов с различными функциями.1 Процессы приводящие от единственной мутации к развитию клинически выраженной ДКМП остаются в основном неизвестными Reference: 1. Mestroni L, Maisch B, McKenna WJ, et al. Guidelines for the study of familial dilated cardiomyopathies. European Heart Journal 1999;20, 93-102. 11 Молекулярная патофизиология ДКМП различна Тем не менее изучены некоторые механизмы, вызывающие ДКМП для ряда генов: ACTC1 Нарушение силы передачи MYH7 TNNC1 TNNT2 TPM1 Нарушение силы генерации Ламин А/С Изменения структуры ядра и его ф-ции LDB3 Изменениия чувтвительности растяжения Фосфо люмбан Обмен кальция SCN5A Обмен натрия ДКМП References: 1. Kärkkäinen S, Peuhkurinen K. Genetics of dilated cardiomyopathy. Ann Med. 2007;39:91-107. 2. Ruan Y, Liu N, Priori SG. odium channel mutations and arrhythmias. Nat Rev Cardiol. 2009;6:337-48. 12 Приобретенные ДКМП Воспалительная Наиболее частая причина – вирусный миокардит Идиопатическая Причины неизвестны, но также предполагается связь с вирусным миокардитом От острого миокардита к ДКМП Клинические и гистологические наблюдения Средняя длительность наблюдений составила 33 месяца ДКМП развилась в 33% случаев Клинический диагноз – 39% Гистологический диагноз – 61% D’Ambrosio Am Heart J; 2001;85:499 Патогенез постмиокардитической ДКМП Вирусная инфекция Миоцитолиз (Ауто-) Иммунный ответ Воспаление и нарушение миокардиальной функции Клеточный иммунитет Т-лимфоциты Макрофаги NK-клетки Гуморальный иммунитет Аутоантитела Иммуномодуляция Цитокины TNF-α, IFN, Il 1,2,6 Персистенция вирусов Репликация вирусов ДИЛАТАЦИОННАЯ КАРДИОМИПАТИЯ Патогенез вирус-индуцированной ВКМП Coxsakie-/ Adeno-/Parvo-/HHV6 -вирусы Генетическая предрасположенность Рецепторы к вирусу Лимфоидные органы Экстракардиальный Вторичное инфицирование резервуар сердца Репликация вируса в сердце Экспрессия вирусных белков Активация иммунной системы Внедрение вирусов в кардиомиоциты/эдотели альные клетки Аутоиммунное заболевание В-клетки АТ Цитокины Активация MMPs Деградация коллагена Нарушение ф-ции ЛЖ Репликация вирусов Т-клетки Миоцитолиз Повреждение миоцитов ВКМП Клеточная дисфункция Дилатация желудочков Схема стадийности развития ДКМП Фаза I Фаза II Фаза III Первичное миокардиальное повреждение Аутоиммунное миокардиальное повреждение ДКМП Mason J.W. Сardiovascular Research 2003; 60: 5–10. ПАТОГЕНЕЗ ДКМП Диагностика ДКМП Диагностика ДКМП Симптомы и признаки, характерные только для ДКМП отсутствуют Обследование направлено на исключение других причин ХСН и выявление этиологии ДКМП Клинические проявления ДКМП Симптомы: сердцебиение, синкопы, слабость, одышка, снижение, снижение толерантности к физ.нагрузкам и внезапная сердечная смерть.1,2 – Симптомы ДКМП чаще всего появляются в 3 или 4 декаде жизни Клинические проявления ДКМП связаны с: – Прогрессирующей ХСН – Снижением сердечного выброса – Желудочковыми и наджелудочковыми НРС – Нарушениями проводимости – Тромбоэмболиями, в т.ч. ТЭЛА и ОНМК – Внезапная смерть или смерть от сердечной недостаточности Внезапная смерть может наступить до развития ХСН.3 References: 1. Mestroni L, Maisch B, McKenna WJ, et al. Guidelines for the study of familial dilated cardiomyopathies. European Heart Journal 1999;20, 93-102. 2. Luk A, Ahn E, Soor GS, et al. Dilated cardiomyopathy: a review. J Clin Pathol. 2009;62:219-25. 3. Meune C, Van Berlo JH, Anselme F, et al. Primary prevention of sudden death in 21 patients with lamin A/C gene mutations. N Engl J Med 2006;354:209 -10. Диагностические критерии ДКМП Структурнофункциональные нарушения: Критерии исключения: АГ (>160/100 мм.рт.ст.) ФВ ЛЖ<45% ИБС (>50% стеноз в основной артерии) Конечно-диастолический диаметр ЛЖ > 117% , скорректированной по возрасту и площади поверхности тела Хроническое злоупотребление алкоголя (>40 г/день для женщин и > 80 г/день для мужчин Системные заболевания Болезни перикарда Врожденные дефекты Легочное сердце Mestroni L, Maisch B, McKenna WJ, et al. Guidelines for the study of familial dilated cardiomyopathies. European Heart Journal 1999;20, 93-102. 22 Физикальное обследование 1. Симптомы ХСН! 2. Относительно часто: 3-х или 4-х членный ритм, систолический шум на верхушке ЭКГ Нет специфических признаков. Может быть снижение вольтажа R, нарушение проводимости, неспецифические изменения ST и Т. При обширном фиброзе ЛЖ может регистрироваться зубец Q – имитация переднего ИМ Рентгенограмма органов грудной клетки 15.09.2010 г. Эхокардиография ЛП = 4,9 см (N до 4,0 см) КДР = 6,2 см (N до 5,5 см) ФВ ЛЖ = 32% (biplane Simpson) Легочная гипертензия СДЛА = 50 мм рт.ст. Оценка диссинхронии миокарда Q Ao - Q Pu = 118 ms -110 ms = 8 ms Критерий диссинхронии > 40 ms Оценка диссинхронии миокарда по ТМД ПЖ / МЖП ≈ 0-10 ms; ПЖ / БСЛЖ ≈ 40 ms; МЖП/ БСЛЖ ≈ 40 ms Критерий диссинхронии > 65 ms Радионуклидные методы Могут использоваться при технических проблемах с ЭХОКГ: оценка размеров камер сердца, сократимости левого и правого желудочков, диссинхронии, очаговых изменений. Диф. диагноз с ИБС. Использование МИБГ позволяет провести раннюю диагностику зон поражения и выполнить биопсию из этих зон МРТ и МСКТ 1. Диф. диагностика с другими кардиомиопатиями: АДПЖ, эндокардиальным фиброэластозом, амилоидозом, саркоидозом, миокардитом, между инфильтративной и воспалительной КМП. 2. Выявление пациентов с высоким риском внезапной смерти (с обширными зонами фиброза). КВГ Выявляются интактные артерии. Инвазивное измерение параметров гемодинамики Лабораторные тесты при подозрении на ДКМП СОЭ КФК Серологические вирусные реакции (при остром развитии) Печеночные пробы Сывороточное железо, трансферрин Оценка функции щитовидной железы По специальным показаниям: - определение в крови: аутоантител, карнитина, лактата/пирувата, селена, ацилкарнитиновый профиль, транскетолазы (бери-бери), маркеров ВИЧ, гепатита С, энтеровирирусов, наркотических веществ - определение в моче: органических кислот, аминокислот Эндомиокардиальная биопсия Проведение диф. диагноза со вторичными КМП, исключение гигантоклеточного и лимфоцитарного миокардита. Определение наличия воспаления в миокарде и персистенции вирусов- определение дальнейшей тактики лечения Норма ДКМП Гипертрофия миоцитов увеличение их ядер , потеря миофибрил, интерстициальный фиброз Проблемные вопросы ЭМБ Инвазивное исследование. Возможны осложнения, в первую очередь перфорация стенки желудочка, жизнеугрожающие НРС Неоднородность гистологической картины в разных биоптатах Различия в трактовке гистологической картины Проведение, как правило только ПЖ ЭМБ, в то время как в большей степени поражается ЛЖ Пути преодоления Чем больше практика – тем меньше осложнений Проведение биопсии под флуороскопически или ультразвуковым контролем. Выполнение ЭМБ из МЖП Забор как можно больше биоптатов из разных зон, использование МР-томографии и/или сцинтиграфии для определения участков наибольшего поражения Трактовка гистологической картины разными экспертами, использование иммуногистохимических методов Бивентрикулярная биопсия Недостатки «Далласких» критериев Противоположные заключения разных экспертов Противоречия с другими маркерами вирусной инфекции и иммунного воспаления в сердце Противоречия с исходом лечения Иммуногистохимический метод: Позволяет провести количественную и качественную оценку воспалительных клеток, в первую очередь Т-лимфоцитов. Наличие > 14 лейкоцитов/мм2, особенно Т –лимфоцитов или активированных Т-клеток и/или скопления Т-лимфоцитов (СD3+, CD68) свидетельствует о наличии воспаления (>7 CD3+ в мм2 или 2 в поле зрения) Предикторы прогрессирования миокардита в кардиомиопатию и неблагоприятного прогноза Зависимость прогноза от этиологии КМП Течение заболевания неодинаковое: длительные периоды стабильного состояния могут сменяться декомпенсациями или быть постоянно прогрессирующим Прогностическая ценность ЭКГ критериев при ВКМП Влияние персистенции вирусов в миокарде на его функцию Kühl et al, Circulation 112 (2005): 1965-1970 Прогностическое значение определения вирусов в миокарде р = 0,02 Kindermann, et al, Circulation, 2009 A. Caforio,et al EHJ, 2007 Лечение Современный подходы к лечению ДКМП 1. Лечение сердечной недостаточности! Проводится по общим стандартам. Бета-блокаторы!!! 2. Иммуносупресивная терапия 3. Иммуномодулирующая терапия 4. Противовирусная 5. Немедикаментозное лечение: - РСТ и/или ИКД - Хирургические методы лечение - Иммуносорбция? - Клеточная терапия? Исследование MDC Изучение эффектности метопролола у больных дилатационной кардиомиопатией Lancet 1993; 342: 1441-46 Алгоритм лечения больного ДКМП ЭНДОМИОКАРДИАЛЬНАЯ БИОПСИЯ ≥ 14 Лфц и Мф/мм2 ПЦР на кардиотропные вирус «+» = вирусположительный ВКМП < 14 Лфц и Мф/мм2 ≥ 14 Лфц и Мф/мм2 < 14 Лфц и Мф/мм2 ПЦР на кардиотропные вирус «+» ПЦР на кардиотропные вирус «-» ПЦР на кардиотропные вирус «-» = Хроническая вирусная КМП = ВКМП = ДКМП Стандартная симптоматическая терапия ХСН Специфическая противовирусная терапия Иммуносупрессивная терапия. Иммуномдуляторы? Иммуносорбция Иммуносупрессивная терапия Иммуносупрессивная терапия вирус-негативной ВКМП «TIMIC STUDY» Рандомизированное, двойное-слепое, плацебо-контролируемое исследование -Включено 85 пациентов -Критерии включения: Миокардит по данным ЭМБ (положительная иммуногистохимия) ХСН > 6 месяцев, толерантная к обычной терапии Отсутствие в миокарде кардиотропных вирусов по данным ПЦР Группа 1 (иммуносупрессивной терапии) - 43 пациента: - Преднизолон 1мг/кг/с – 4 недели, затем – 0.33 мг/кг/с – 5 месяцев + азатиоприн 2 мг/кг/с в течении 6 месяцев Группа 2 – 42 пациента - плацебо Frustaci et al; EHJ 2009 Изменение объемов ЛЖ «TIMIC STUDY» 200 257,3 80 68,4 245,4 КСО ЛЖ , мл КДО ЛЖ, мл 300 * 280,6 * 140,7 100 68,8 * *74 54,4 60 40 20 0 0 Активная терапия Исходно Плацебо Активная терапия 6 месяцев терапии *- Плацебо Р < 0,001 Frustaci et al; EHJ. 2009 Изменение ФВ ЛЖ «TIMIC STUDY» 60 * ФВ ЛЖ, % 45,6 40 27,7 26,5 * 21,3 Лишь 20 у 12% пациентов группы иммуносупрессивной терапии не было улучшения гемодинамики (увеличение ФВ ЛЖ 0> 10 процентных пунктов и уменьшение объема ЛЖ > 10%) Активная терапия Плацебо * - p < 0,001 Исходно 6 месяцев Frustaci et al; EHJ. 2009 Клинические пример из исследования TIMIC STUDY Пациент 54 лет, с воспалительной кардиопатией. А, В – до лечения иммуносуппресиной терапией (КДДЛЖ – 90 мм, ФВ – 18%) С, Д – через 6 месяцев терапии (КДДЛЖ – 73, ФВ – 38%). Исследование «TIMIC STUDY» Выводы Результаты исследования подтверждают эффективность иммуносупрессивной терапии вирус-негативной ВКМП. Отсутствие эффекта у 12% пациентов может объясняться присутствием нескринированных вирусов или механизмами воспаления устойчивыми к иммуносупрессии Необходимо проведения большого мультицентрового исследования с оценкой влияния иммуносупрессивной терапии на прогноз пациентов Frustaci et al; EHJ. 2009 ИММУНОМОДУЛЯЦИЯ Контролируемое исследование по применению внутривенного иммуноглобулина Было включено 62 пациента с ДКМП длительность < 6 месяцев и ФВ ЛЖ ≤ 40% Рандомизированы в 2 группы: Группа 1: в/в иммуноглобулин 2 г/кг Группа 2 - плацебо McNamara et al; Circ 2001 Контролируемое исследование по применению внутривенного иммуноглобулина Разницы между группами не было. В обеих группах отмечалось увеличение ФВ ЛЖ через 6 и 12 месяцев наблюдения McNamara et al; Circ 2001 Контролируемое исследование по применению внутривенного иммуноглобулина Средняя стоимость лечения при использования пентаглобина составляет около 700 тыс. рублей Разницы между группами не было. В обеих группах отмечалось увеличение ФВ ЛЖ через 6 и 12 месяцев наблюдения McNamara et al; Circ 2001 Иммуносорбция Антитела при миокардите и ДКМП Какова же роль аутоантетел при ДКМП? Если антитела вносят вклад в развитие дисфункции миокарда при ДКМП, то удалив их, можно улучшит гемодинамику Антитела можно удалить путем иммуносорбции (IG A/G аферез) Иммуносорбция при ДКМП Удаление антител путем иммунабсорбции улучшает функцию сердца при ДКМП Иммуносорбция при ДКМП …и уменьшает миокардиальное воспаление Недостатки иммуноабсорбции Маленькая доказательная база. Эффективность иммуноабсорции должна быть доказана в больших исследованиях Высокая цена Сложность в определении титра антител Далеко не у всех пациентов присутствуют АТ в высоком титре Антивирусная терапия (валцикловир, фамцикловир, интерфероны) Бетаферон при вирусной КМП («BICC Trial») Уменьшение вирусной нагрузки p=0,294 Группа 1 AV или EV PVB19, n=15 Плацебо p=0,063 p=0,048 Группа 1 Вместе Только PVB19, n=128 4 млн. 8 млн Интерферон в общем BICC Улучшение ФК ХСН (NYHA) Follow up 12/24 недели 12 недель Группа 1 Группа 2 Вместе Группа 1 : AV/EV PVB19 Группа 2: только PVB19 24 недели Плацебо Плацебо Бетаферон обе группы Бетаферон обе группы Группа 1 Группа 2 Вместе Выводы Терапия бетафероном приводит к значимому снижению вирусной нагрузки и клиническом улучшению пациентов с хронической вирусной КМП Терапия безопасна и хорошо переносится пациентами Необходимы большие исследования для изучения влияния противовирусной терапии на прогноз Первые результаты N Возраст ФВ ЛЖ,% Вирус в крови Вирус в миокарде Воспаление в миокарде 1 45 24 - PVВ19, EBV ХМ 2 40 24 - PVВ19 ХМ 3 22 26 - PVВ19 - 4 40 25 HHV6 PVВ19 ХМ 5 45 6 7 8 9 33 имели HHV6, EBV в миокарде. HHV6 71% вирусы 45 Из них30 - (64% всех PVВ19, HHV6 - PVB19 пациентов). Признаки90% активного хронического миокардита ХМ? 46 35 - подтверждены Данные ПЦР определялись у 50% пациентов. PVВ19 В 21% случаев 56 35 ХМ иммуногистохимией. В 3-хPVВ19 случаяхнаблюдалась промежуточная картина 49 38 сочетание PV -с другими вирусами 10 53 33 EBV - ХМ 11 70 35 EBV - ХМ 12 52 35 EBV, PVB19 PVB19 ХМ 13 25 30 - PVB19, HHV6 ХМ? 14 43 36 EBV - XM? Распространенность PVB19 и HBoV у пациентов без ДКМП и миокардита (биопсия предсердий, n=100) 10% 5% PVB19 HBoV нет вирусов 85% Виремия PVB19 – 4% Kuethe F et al, Clin Infect Dis. 2009 Dec 1;49(11):1660-6 Заключение: В настоящее время выглядит оправданным использование интенсивной иммуносупрессивной терапии у пациентов с вируснегативной ВКМП при наличии активного воспалительного процесса в миокарде, выявленного иммуногистохимическим методом Вопросы Какова роль PVB19: этиологическая причина, «соучастник» или «свидетель» заболевания пациента? Имеет ли значение величина вирусной нагрузки для определения его роли? Стоит ли проводить активную противовирусную терапию, добиваясь элиминации парвовируса? Как лечить пациентов, имеющих «промежуточную» гистологическую и иммуногистохимическую картину в биоптате? Ресинхронизирующая терапия и/или ИКД: Руководствуются общими принципами Высокая эффективность Большие зоны фиброза при МРТ – прогностический признак жизнеугрожающих НРС Мутация гена LMNA Клеточная и генная терапия Противоречивые, но многообещающие данные ХИРУРГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ вентрикулопластика, эктракардиальный сетчатый каркас, вспомогательное кровообращение, ортотопическая аллотрансплантация сердца, искуственное сердце Вентрикулопластика (операция Батиста, модификация по Дору) Высокая смертность Экстракардиалные каркасы (CorCap, Paracor) Может сочетаться с пластикой или протезированием клапанов Искусственный левый желудочек Конечная стадия ХСН 1. 10% от всех пациентов с данным диагнозом 2. Годичная выживаемость менее 50% 3. Частота госпитализаций повышена в 3 раза 4. Резкое ухудшение качества жизни Lund et al., 2010 Трансплантация сердца 1. Ежегодная необходимость – около 40000 случаев 2. Ежегодно пересаживается – около 3500 органов (из них в России 15-20 в год) 3. До операции ежегодно не доживают приблизительно 30% больных, поставленных в «лист ожидания» http://www.dhzb.ru/transplant_heart.htm Показания к имплантации ИЛЖ Критериям регистра INTERMACS Уровень 1 – пациенты с критической гипотензией, несмотря на инотропную и вазопрессорную поддержку (bridge-tobridge) Уровень 2 – пациенты, завивисимые от инотропной стимуляции Показания к имплантации ИЛЖ Критериям регистра INTERMACS Уровень 3 – пациенты с развитием полиорганных поражений при попытке прекращения инотропной стимуляции Уровень 4 – пациенты, требующие неуклонного повышения доз диуретиков вследствие задержки жидкости Показания к имплантации ИЛЖ Однозначно показана. 1. 2. 3. 4. 5. 6. IV ФК ХСН в течение 60-90 дней Максимальная фармакотерапия, имплантированый КРТ (при показаниях) Постоянная зависимость от инотропной поддержки ФВЛЖ менее 25% ДЗЛА >20 мм рт ст САД < 80-90 мм рт ст или СИ < 2 л/мин/м2 или почечная дисфункция или ПЖнедостаточность Lund et al., 2010 Показания к имплантации ИЛЖ Скорее всего показана 1. 2. 3. 4. 5. IV ФК ХСН в течение 30 дней Максимальная фармакотерапия, имплантированый КРТ (при показаниях) Рецидивирующая зависимость от инотропной поддержки ФВЛЖ менее 25% Пиковое VO2 < 12 мл/кг/мин Lund et al., 2010 Схематическое изображение Heart Mate II Сравнение ИЛЖ 1 и 2 поколения Срок нахождения ИЛЖ в организме – до 7 лет Через 5 дней Через 520 дней Годичная выживаемость после имплантации ИЛЖ Уровень 1 – пациенты с критической гипотензией, несмотря на инотропную и вазопрессорную поддержку - 65% Уровень 2 – пациенты, хронически зависимые от инотропной стимуляции – 72% INTERMACS Study, 2009 Годичная выживаемость после имплантации ИЛЖ Уровень 3 – пациенты с развитием полиорганных поражений при попытке прекращения инотропной стимуляции – 82% Уровень 4 – пациенты, требующие неуклонного повышения доз диуретиков вследствие задержки жидкости – 75% INTERMACS Study, 2009 Долгосрочная эффективность ИЛЖ. Смертность Intrepid Trial, 2007 ИЛЖ с пульсовым и постоянным кровотоком. Различия по эффективности при ХСН 2009 Massachusetts Medical Society. « … в специальных исследованиях доказано, что постановка ИЛЖ значимо улучшает прогноз больных с критической ХСН (уровень доказанности В). По своей эффективности (влиянию на выживаемость) метод имплантации ИЛЖ превосходит все терапевтические методы Российские рекомендации по лечению ХСН лечения…» (третий пересмотр), 2009
