006099 Предпосылки изобретения

006099
Предпосылки изобретения
Глутамат является доминирующим нейротрансмиттером в центральной нервной системе, и он играет важную роль в нейропластичности. Избыточная внеклеточная концентрация глутамата, как таковая,
связана с патофизиологией как острых нейродегенеративных нарушений, таких как удар, преходящий
приступ ишемии и травма спинного/головного мозга, так и хронических нейродегенеративных нарушений, таких как эпилепсия, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, деменция при СПИДе и заболевания сетчатки (Holt, W. F. et al., Glutamate in
Health and Disease: The Role of Inhibitors. In: Neuroprotection in CNS Diseases. Bar, P.R. and Beal, M.F., ed.,
Marcel Dekker, Inc., New York 1997, pp. 87-199; Engelsen, B.A. et al., Alterations in Excitatory Amino Acid
Transmitters in Human Neurological Disease and Neuropathology. In: Neurotoxicity of Excitatory Amino Acids.
Guidotti, A., ed., Raven Press Ltd., New York 1990, pp. 311-332; Ince, P.G. et al., The Role of Excitotoxicity in
Neurological Disease. Res. Contemp. Pharmacother. 1997, 8, 195-212; Meldrum, B.S. The Glutamate Synapse
as a Therapeutical Target: Perspective for the Future. Prog. Brain. Res. 1998, 441-458). Соединения, ингибирующие высвобождение глутамата, как ожидается, могли бы применяться при лечении хронических заболеваний, при которых играет роль дисфункция глутамата, таких как хроническая нейродегенерация,
болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз,
эпилепсия, шизофрения, деменция при СПИДе и заболевания сетчатки.
Соединения, ингибирующие или ослабляющие высвобождение глутамата, также, вероятно, представляют потенциальные нейропротекторные средства для лечения ишемии, явившейся результатом удара, преходящего приступа ишемии и травмы спинного/головного мозга (Koroshetz, W. J. and Moskowitz,
M. A., Emerging Treatment for Stroke in Humans. Trends in Pharmacol. Sci 1996, 17, 227-233; Dunn, С D. R.
Stroke: Trends, Treatments and Markets. Scrip Reports, PJB Publications, Richmond 1995).
Ишемия также может быть результатом хирургического вмешательства, когда кровяной поток должен быть остановлен в течение некоторого периода времени (например кардиохирургия шунтирования)
вследствие возникшей в результате аноксии и гипогликемии (Arrowsmith, J. E. et al., Neuroprotection of
the Brain During Cardiopulmonary Bypass. A Randomized Trial of Remacemide During Coronary Artery Bypass in 171 Patients, Stroke 1998, 29, 2357-2362, и ссылки в данном источнике). Соединения, ингибирующие или ослабляющие высвобождение глутамата, как ожидается, могли бы оказывать нейропротекторное и противоишемическое действие в данных условиях.
Обнаружено, что избыточные концентрации глутамата вызывают хроническую невропатическую
или постоянную боль, включая фибромиалгию, послепеченочную невралгию, рефлекторную симпатическую дистрофию и диабетическую периферическую невропатию. Meldrum, В. S., supra.
Серотониновые 5-НТ1A-рецепторы локализуются в областях головного мозга, которые являются
высокочувствительными к ишемии, таких как гиппокамп и кора головного мозга. Активация данного
подтипа рецепторов приводит к нейронной гиперполяризации и сопутствующему ингибированию нейронной активности (DeVry, J., 5-HT1A Agonists : Recent Developments and Controversial Issues, Psychopharmacology, 1995, 121, 1-26).
Было показано, что агонисты и частичные агонисты 5-НТ1А-рецепторов способны ослаблять высвобождение глутамата, вероятнее всего, посредством активации 5-НТ1А-рецепторов, находящихся на глутаматергических окончаниях (Matsuyama, S. et al., Regulation of Glutamate Release via NMDA and 5-HT1A
Receptors in Guinea Pig Dentate Gyrus. Brain Res. 1996, 728, 175-180). В то время как некоторые агонисты
и частичные агонисты 5-HT1A, как было показано, проявляют нейропротекторные свойства in vivo
(DeVry, J. et al., BAY x 3702, Drugs of the Future 1997, 22, 341-349, и ссылки в данном источнике), агонисты 5-НТ1А-рецепторов обладают различными эффектами в отношении выживания нейронов (BodeGreuel, K.M. et al., Serotonin (5-HT1A) Receptor Agonists as Neuroprotective Agents in Cerebral Ischemia. In:
Pharmacology of Cerebral Ischemia 1990, Krieglstein, J. and Oberpichler, H., ed., Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mgH, Stuttgart (1990), pp. 485-491).
Также показано, что некоторые 5-НТ2-антагонисты обладают нейропротекторным действием. Соединения, такие как (S)-эмопамил (Lin, В. W. et al., (S)-Emopamil Protects against Global Ischemic Brain
Injury in Rats. Stroke 1990, 21, 1734-1739; Nakayuama, H. et al., (S)-Emopamil, a Novel Calcium Channel
Blocker and Serotonin S2 Antagonist, Markedly reduces Infarct Size Following Middle Cerebral Artery Occlusion in the Rat. Neurology 1989, 38, 1667-1673) и нафтидрофурил (Krieglstein, J. et al., Naftidrofuryl Protects
Neurons Against Ischemic Damage. Eur. Neurology. 1989, 29, 224-228; Fujikura, H. et al., A Serotonin S2 Antagonist, Naftidrofuryl, Exhibited a Protective Effect on Ischemic Neuronal Damage in the Gerbil. Brain Res.
1989, 494, 387-390) обладали нейропротекторным действием на моделях церебральной ишемии на животных.
DE 4138756 описывает агонисты 5НТ1А-рецепторов, производные аминометилхромана, которые
усиливают нейропротекторное действие антагонистов 5-НТ2-рецепторов, таких как кетансерин, ритансерин и другие производные 4-фторфенила (Bode-Greuel, К., Kombination mit Neuroprotektiver Wirkung.
German Patent DE 4,138,756, 5/27/93).
Сопутствующее введение ипсапирона, соединения, обладающего активностью 5-НТ1А-агониста, и
кетансерина, соединения, обладающего активностью 5НТ2-агониста, обеспечивало нейропротекцию на
-1-
006099
модели ишемии у животных в большей степени, чем при введении одного из указанных средств (BodeGreuel, К. М. et al., Serotonin (5-HT1A) Receptor Agonists as Neuroprotective Agents in Cerebral Ischemia. In :
Pharmacology of Cerebral Ischemia 1990, Krieglstein, J. and Oberpichler, H., ed., Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mgH, Stuttgart (1990), pp. 485-491).
Нейропротекторное действие соединения может определяться более чем одним аспектом профиля
его активности в отношении рецепторов. Например, существует гипотеза, что в случае 5НТ1А-агониста
BAY R 1531 важную роль в его нейропротекторном действии может играть не его 5НТ1А-активность, но
его связывание с низкими аффинностями с 5НТ2, D2 и сигма-рецепторами. Bode-Grueul, supra.
Примерно 5-6 млн американцев страдают хроническими или острыми нейродегенеративными заболеваниями. Таким образом, существует потребность в эффективном соединении для лечения и профилактики нейродегенеративных состояний. Настоящее изобретение относится к средству, подходящему
для лечения острых нейродегенеративных расстройств.
Описание чертежей
На чертеже схематически представлено действие адатансерина в отношении азид-индуцированного
ишемического выброса глутамата из гиппокампальных долей крысы. Действия трех концентраций адатансерина, 10 (понижающаяся диагональная штриховка), 100 (повышающаяся диагональная штриховка)
и 1000 нМ (клетка), сравнивали с контролем (заливка). При концентрациях 100 и 1000 нМ наблюдалось
статистически значимое снижение концентрации глутамата (72 и 71%, соответственно).
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым терапевтическим способам применения N-[2-[4-(2пиримидинил)-1-пиперазинил]этил]-трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбоксамида или адатансерина, и его
фармацевтических солей. Настоящее изобретение относится к новым способам лечения острых нейродегенеративных расстройств у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении.
Подходящие соли могут быть образованы фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, сульфоновая, серная,
фосфорная, азотная, малеиновая, фумаровая, бензойная, аскорбиновая, памовая, янтарная, метансульфоновая, уксусная, пропионовая, винная, лимонная, молочная, яблочная, миндальная, коричная, пальмитиновая, итаконовая и бензолсульфоновая кислоты.
Адатансерин и его фармацевтические соли также могут применяться при опосредовании или ингибировании активности глутамата, связанной с расстройствами, известными как хроническая, невропатическая или постоянная боль.
Патент США № 5380725 и патент США № 5482940 описывают N-[2-[4-(2-пиримидинил)-1пиперазинил]этил]трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбоксамид или адатансерин, способы их получения и
некоторые способы их применения. Раскрытые способы применения относятся к лечению депрессии,
тревоги, таких психозов, как паранойя и шизофрения, снижению избыточного веса и снижению избыточного потребления этанола. Вышеуказанные патенты включены в описание в качестве ссылки.
Нарушенное высвобождение глутамата и, в частности, избыточное высвобождение глутамата, связано с патофизиологией острых и хронических нейродегенеративных расстройств. Обнаружено, что адатансерин ингибирует высвобождение глутамата и, соответственно, может применяться для лечения и
профилактики острых и хронических нейродегенеративных нарушений с целью ослабления или отмены
симптомов. Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество, достаточное для
обеспечения некоторой степени нейропротекции, или лечения, ингибирования или ослабления симптомов, связанных с нейродегенерацией, хронической болью или избыточным или нарушенным высвобождением глутамата.
Острые нейродегенеративные заболевания включают в качестве неограничивающих примеров удар,
травму головы или спинного мозга и асфиксию.
Удар включает острый тромбоэмболический удар, фокальную или глобальную ишемию, преходящий приступ ишемии головного мозга и другие церебральные сосудистые осложнения, сопровождающиеся церебральной ишемией.
Другие острые нейродегенеративные состояния связаны с травмой головы, травмой спинного мозга,
общей аноксией, гипоксией, включая гипоксию плода, гипогликемией, гипертензией, также как и со
сходными повреждениями, наблюдаемыми во время процедур вследствие эмболии, гиперфузии и гипоксии.
Настоящее изобретение, возможно, также может применяться при различных случаях, имеющих
место в хирургии, особенно в кардиохирургии, в случаях черепной геморрагии, при перинатальной асфиксии, при остановке сердца и эпилептическом статусе, особенно когда мозговое кровообращение остановлено на некоторый период времени.
Терапевтически эффективное количество адатансерина или его фармацевтической соли может вводиться перорально или парентерально, в чистом виде или в комбинации с общепринятыми фармацевтическими носителями. Приемлемые твердые носители могут включать одно или несколько веществ, которые также могут действовать как корригенты, смазывающие вещества, солюбилизаторы, суспендирующие средства, наполнители, скользящие вещества, уплотнители, связующие компоненты, средства, де-2-
006099
зинтегрирующие таблетки или инкапсулирующие материалы. В порошках носитель представляет собой
мелкоизмельченное твердое вещество, находящееся в смеси с мелкоизмельченным активным ингредиентом. В таблетках активный ингредиент смешивается с носителем, обладающим необходимыми свойствами уплотнения, в подходящих пропорциях, и прессуется с получением требуемых формы и размера.
Порошки и таблетки могут содержать до 99% активного ингредиента. Подходящие твердые носители
включают, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, поливинилпирролидин, низкоплавкие воска и ионообменные смолы. Жидкие носители могут использоваться для приготовления растворов,
суспензий, эмульсий, сиропов и эликсиров. Активный ингредиент по настоящему изобретению может
быть растворен или суспендирован в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода,
органический растворитель, их смесь, или фармацевтически приемлемые масла или жир. Жидкий носитель может содержать другие приемлемые фармацевтические добавки, такие как солюбилизаторы,
эмульгаторы, буферы, консерванты, подсластители, корригенты, суспендирующие средства, загустители,
красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы или осморегуляторы. Подходящие жидкие носители для
перорального или парентерального введения включают воду (в частности, содержащую вышеуказанные
добавки, например производные целлюлозы, предпочтительно раствор карбоксиметилцеллюлозы натрия), спирты (включая одноатомные и многоатомные спирты, например гликоли) и их производные, и
масла (например фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло). Носитель для парентерального введения также может представлять собой маслянистый сложный эфир, такой как этилолеат и изопропилмиристат. Стерильные жидкие носители применяются в стерильных жидких композициях для
парентерального введения. Жидкие фармацевтические композиции, которые являются стерильными растворами или суспензиями, могут использоваться, например, для внутримышечной, внутрибрюшинной
или подкожной инъекции.
Стерильные растворы также могут вводиться внутривенно. Пероральное введение может осуществляться, или в жидкой, или в твердой форме композиции. Предпочтительно, фармацевтические композиции, содержащие настоящие соединения, находятся в виде стандартной дозированной формы, например,
такой как таблетки или капсулы. В такой форме композиция разделена на отдельные дозы, содержащие
подходящие количества активного ингредиента. Стандартные дозированные формы могут представлять
собой упакованные композиции, например упакованные порошки, пузырьки, ампулы, предварительно
наполненные шприцы или пакетики, содержащие жидкость. Альтернативно стандартная дозированная
форма может представлять собой, например, капсулу или таблетку, или она может представлять собой
подходящее количество любых таких композиций в форме упаковки. Терапевтически эффективное количество, подлежащее применению в лечении конкретного заболевания, должно быть определено лечащим
врачом. В общем, человеку может вводиться суточная доза примерно от 100 до 1500 мг в сутки, предпочтительно примерно между 300 и 1200 мг в сутки, предпочтительнее примерно между 500 и 1000 мг в сутки. При определении подходящей терапевтической дозы учитывают конкретное состояние(-я), подлежащее(-ие) лечению, и физические параметры, возраст и характер ответной реакции пациента.
Пригодность применения адатансерина и его фармацевтически приемлемых солей в качестве
средств для лечения острых нейродегенеративных расстройств показана посредством стандартных экспериментальных процедур.
Пример 1. Снижение ишемического выброса глутамата в гиппокампальных долях крысы.
Адатансерин оценивали в плане его способности снижать азид-индуцированный ишемический выброс глутамата в гиппокампальных долях крысы. В эксперименте использовали три вида буфера Кребса.
Нормальный буфер Кребса состоял из раствора, содержащего следующее: 122 мМ NaCl, 3 мМ КСl, 24
мМ NaHCO3, 10 мМ глюкозы, 0,315 мМ К2НРО4, 1,2 мМ MgSO4, 4 мМ СаСl2. Агликемический буфер
Кребса был сходным с нормальным буфером, за исключением того, что не добавляли глюкозы. Ишемический буфер Кребса представлял собой агликемический раствор, содержащий переменные концентрации азида натрия (0-30 мМ).
Гиппокампы крысы иссекали на охлажденной подложке и суспендировали в ледяном оксигенированном нормальном буфере Кребса. Ткань измельчали до 350 мкм в гомогенизаторе для ткани McIlwain,
затем ресуспендировали и три раза промывали ледяным нормальным буфером Кребса. Примерно 80 мг
ткани (один целый гиппокамп) в 130 мл жидкости добавляли в лунку суперперфузионного устройства
Brandel. Образцы перфузировали оксигенированным нормальным буфером Кребса и позволяли им достигнуть равновесия в течение 30 мин при скорости потока 0,4 мл/мин. Собирали три 10-минутные фракции, и затем индуцировали ишемию добавлением ишемического буфера Кребса (содержащего азид натрия). Затем собирали три дополнительные 10-минутные фракции. При экспериментах, в которых исследовали тестовое соединение, добавляли лекарственное вещество, растворенное в агликемическом буфере
Кребса, за одну фракцию до индукции ишемии. Концентрации аминокислот анализировали посредством
ВЭЖХ на катехоламиновой колонке с обращенной фазой (Keystone Scinetific, 150 х 3 мм) с применением
градиента 0,05М ацетат/метанол. В качестве внутреннего стандарта использовали альфааминоадипиновуьо кислоту. Аминокислоты визуализировали путем дериватизации нафтален-2,3дикарбоксальдегидом и флуориметрического определения (Dawson, L. A. et al., Improved Temporal Reso-3-
006099
lution of Microdialysis Measurement of Glutamate and Aspartate Using Capillary Electrophoresis with Laser
Induced Fluorescence Detection. J. Chromatogr. В 1997, 694, 1204-1212). Концентрации аминокислот первых трех равновесных фракций усредняли, и все последующие значения выражали как процент от данного среднего, используя площадь под кривой (ППК = AUC) для каждого эксперимента, полученную
трапециевидным методом. Результаты представлены на фиг. 1.
Как показано на фиг. 1, адатансерин значительно снижает азид-индуцированный выброс глутамата
в гиппокампальных долях крысы. Концентрации, равные 100 нМ и 1 мкМ, снижали высвобождение глутамата на 72 и 71%, соответственно.
Настоящее изобретение может осуществляться в других конкретных формах без отклонения от его
сущности, и, следовательно, скорее следует ссылаться на прилагаемую формулу изобретения, как указывающую объем изобретения, чем на описание изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения острого нейродегенеративного расстройства, включающий введение терапевтически эффективного количества адатансерина или его фармацевтической соли пациенту при необходимости указанного лечения.
2. Способ по п.1, где нейродегенеративное расстройство представляет собой удар.
3. Способ по п.2, где удар является острым тромбоэмболическим ударом, фокальной ишемией, глобальной ишемией или преходящей ишемической атакой.
4. Способ по п.1, где нейродегенеративное расстройство представляет собой ишемию, возникшую в
результате хирургической процедуры, сопровождающейся пролонгированной остановкой кровообращения головного мозга.
5. Способ по п.1, где нейродегенеративное расстройство представляет собой травму головы, травму
спинного мозга или гипоксию.
6. Способ по п.5, где гипоксия представляет собой гипоксию плода.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
-4-