Современные методы диагностики и лечения рассеянного

НАУКА
И.Д.СТОЛЯРОВ
Современные методы диагностики
и лечения рассеянного склероза
Столяров И.Д. Современные методы диагностики и лечения рассеянного склероза
В статье рассматриваются современные методы диагностики и лечения рассеянного склероза – хронического прогрессирующего заболевания центральной нервной системы.
Stolyarov I.D. The modern methods of diagnostics and treatment of multiple sclerosis. The Institute of the Human Brain n.a.
N.P.Behtereva RAS, St-Petersburg
The article presents the overview of modern methods of diagnostics and treatment of multiple sclerosis – the chronic progressive disease of
the central nervous system.
Ключевые слова: рассеянный склероз, диагностика, лечение, профилактика, Институт мозга человека им. Н.П.Бехтеревой РАН
Key words:disseminated sclerosis, diagnosis, treatment, prevention, Bekhtereva Institute of the Human Brain of the Russian Academy of
Sciences
Р
ассеянный
склероз
(РС) — тяжелое хроническое заболевание головного и спинного мозга, поражающее сравнительно молодых людей 20—40 лет. В
последние годы отмечается неуклонная тенденция к росту заболеваемости РС и омоложению контингента больных. НеИ.Д.Столяров.
ясность многих вопросов
возникновения и механизмов развития заболевания,
трудности диагностики на ранних стадиях развития,
разнообразие клинических вариантов течения с быстрой инвалидизацией, отсутствие эффективных методов лечения вывели изучение РС в круг наиболее актуальных задач современной медицины. Кроме того,
PC — одна из сложнейших комплексных и глобальных
медико-социальных проблем, существующих на сегодня в России. В настоящее время в стране проживает
как минимум 150 000 больных, не менее 50% которых
уже стали инвалидами [5]. Вместе с членами семей
больных и инвалидов в орбиту проблемы РС вовлечено
от 750 000 до 1 млн. граждан России. В последние годы отмечается неуклонная тенденция к росту заболеваемости РС, в том числе на северо-западе Российской
Федерации, а также омоложение контингента больных
[6]. Причиной этого стало не только улучшение диагностики заболевания, но и повышение качества эпидемиологических исследований, а также реальный
И.Д.СТОЛЯРОВ, заведующий лабораторией нейроиммунологии
Института мозга человека им. Н.П.Бехтеревой РАН, С.-Петербург,
д.м.н., проф., [email protected]
64
ВЕСТНИК РОСЗДРАВНАДЗОРА № 4-2010
рост заболеваемости [3, 7, 12]. В настоящее время в
мире около 3 млн. больных РС. В России заболеваемость РС составляет от 30 до 100 случаев на 100 000
населения [3, 6].
По данным европейских и американских организаций, РС — наиболее дорогостоящее (в расчете на одного
больного в течение жизни) для государства и частных
страховых компаний хроническое неврологическое заболевание. Абсолютное лидерство РС по этому показателю
связано с ранним началом заболевания, значительной
продолжительностью жизни пациентов, высокой стоимостью современных методов диагностики и лечения.
Особенностью РС является то, что у большинства пациентов, особенно на ранних стадиях заболевания, высшая нервная деятельность страдает в минимальной степени, вследствие чего больные сохраняют способность
активно влиять на решение служебных, домашних и социальных проблем. В то же время состояние больных РС
существенно зависит от их психоэмоционального настроя. Социальная изоляция, невозможность активно участвовать в жизни общества, осознание своей «бесполезности» и невостребованности неблагоприятно влияют
на течение заболевания, приводят к психологической
дезадаптации пациентов (по данным статистики, количество суицидных попыток в группе больных РС в 7,5 раз
выше, чем у здоровых людей). Необходимо выделить категорию больных с тяжелым течением заболевания, которые нуждаются в постоянном постороннем уходе,
предметах санитарной гигиены (памперсы, одноразовые
урологические катетеры и др.), специальных технических средствах (инвалидные коляски, ходунки и др.), медикаментах для специального лечения и лечения сопутствующих заболеваний.
Современные методы диагностики и лечения рассеянного склероза
В связи с этим больным РС необходима постоянная
высококвалифицированная специализированная медицинская помощь с привлечением как неврологов, так и
психологов, урологов, логопедов, физиотерапевтов, нейроофтальмологов, гинекологов, хирургов, терапевтов и
врачей других специальностей, специально подготовленных по проблемам рассеянного склероза. Необходимо
постоянное динамическое амбулаторное наблюдение,
периодическая госпитализация для профилактики и лечения обострений и осложнений заболевания.
Решение множества проблем, возникших перед больным РС, всецело зависит от оперативности применения
адекватной помощи еще на ранних стадиях заболевания,
когда трудоспособность и социальные функции сохранены или нарушены незначительно.
Успешная работа по диагностике, лечению и исследованиям РС ведется в основных центрах Российской Федерации: в Москве — под руководством акад. РАМН Н.Н.Яхно, профессоров А.Н.Бойко и И.А.Завалишина, в С.-Петербурге — под руководством акад. РАМН А.А.Скоромца,
члена-корр. РАМН М.М.Одинака, профессора Н.А.Тотолян,
профессоров Л.Г.Заславского, И.Д.Столярова, Ярославле — под руководством профессора Н.Н.Спирина, Нижнем Новгороде — под руководством профессора А.Н.Беловой и в других центрах.
В результате деятельности специализированных центров РС значительно повысился уровень работы неврологов и радиологов, информированности больных РС и их
родственников.
Ведущими отечественными специалистами проводятся конференции, издаются монографии по данной проблеме, выпускаются периодические издания, в том числе
журнал «Нейроиммунология» и специальные выпуски по
рассеянному склерозу «Журнала неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова».
Диагноз РС основывается прежде всего на клинических характеристиках проявления патологического процесса в центральной нервной системе (ЦНС). Однако дополнительные методы диагностики, к которым относится
магнитно-резонансная томография (МРТ) и исследование ликвора (изофокусирование олигоклональных иммуноглобулинов) могут оказать существенную помощь в
спорных случаях [4].
До настоящего времени МРТ является наиболее информативным параклиническим методом диагностики
РС. Международной экспертной группой под руководством профессора Мак Дональда [20, 25] были разработаны диагностические критерии РС, активно использующие данные МРТ (в том числе с контрастированием) для
определения диссеминации очагов поражения ЦНС во
времени и в пространстве [7]. Наличие характерных изменений на МРТ может служить важным прогностическим критерием вероятности развития достоверного РС
при дебюте демиелинизирующего поражения ЦНС (так
называемый клинически изолированный синдром —
КИС), а также для прогноза скорости развития нетрудоспособности у пациентов с достоверным РС [9, 27]. C целью получения более четкого изображения и увеличения разрешающей способности применяются высокопольные МР-томографы (1,5; 3 Tesla). Высокопольная
МРТ безопасна для пациентов и позволяет более подробно исследовать очаговые изменения головного мозга у больных РС.
В Институте мозга человека им. Н.П.Бехтеревой РАН
(С.-Петербург) (ИМЧ РАН) создан высокоэффективный
центр диагностики и лечения РС, включающий в себя амбулаторную службу, радиологическую службу (МРТ, ПЭТ,
компьютерная томография (КТ) и стационар (заведующий отделением И.Г.Заволоков). На базе института осуществляются диагностика и мониторинг терапии интерфероновыми препаратами и копаксоном у сотен больных
с РС из С.-Петербурга, Северо-Западного федерального
округа и других регионов России.
Сотрудниками нашего института показано, что при
РС, наряду с нейродегенеративным и демиелинизирующим процессами, развивается функциональная реорганизация головного мозга, которая, вероятнее
всего, носит компенсаторный характер. Для изучения
изменений функционального состояния ЦНС применяются функциональная МРТ (фМРТ) и позитронноэмиссионная томография (ПЭТ). Использование
современных МРТ-техник показало наличие ультраструктурных нарушений в «неизмененных» регионах
ЦНС. Функциональная МРТ и ПЭТ продемонстрировали наличие функциональных перестроек в головном
мозге, развивающихся в ответ на повреждение тканей. Дальнейшее изучение развития структурных и
функциональных изменений ЦНС на разных этапах
заболевания может способствовать разработке новых методов восстановления утраченных функций и
определения прогноза заболевания.
Оказание помощи пациентам с РС и их родственникам — важнейшая медико-социальная задача. Научные
сотрудники Института мозга человека работают в тесном
взаимодействии с созданной на базе Института С.-Петербургской общественной организацией инвалидов, больных РС — членом Общероссийской общественной организации инвалидов, больных РС (ОООИБРС), входят в руководящие органы этих организаций. Основные цели
деятельности организаций: защита прав и законных интересов инвалидов, больных РС; содействие в оказании
членам организаций своевременной квалифицированной медицинской, социальной, правовой, психологической и иной помощи; содействие и помощь в улучшении
условий жизни.
С целью оказания своевременной эффективной диагностической, лечебной и социальной помощи больным
РС создана база данных больных РС в С.-Петербурге и ЛеВЕСТНИК РОСЗДРАВНАДЗОРА № 4-2010
65
Современные методы диагностики и лечения рассеянного склероза
нинградской области. Начинает создаваться база данных по Северо-Западному федеральному округу.
В 2009 г. создан информационно-образовательный интернет–портал «Рассеянный склероз» (www.rscleros.ru),
на котором в свободном доступе размещена подробная
информация о диагностике, лечении и патогенезе РС. Регулярно публикуются последние новости современной
медицины в области изучения РС с анализом информации, представленной на научно-практических конференциях, в книгах и журналах. Организован постоянно действующий форум для всех посетителей, создан список
учреждений и специалистов С.-Петербурга и Ленинградской области, занимающихся проблемой РС. Создан форум для специалистов, в котором в режиме on-line возможно обсуждение диагностики, дифференциальной диагностики, тактики ведения пациентов.
Лечение РС является одной из наиболее актуальных и
сложных проблем современной неврологии. Имеющиеся
в распоряжении врачей препараты могут лишь снизить
частоту и тяжесть обострений, а также замедлить темпы
накопления неврологического дефицита, что подтверждается позитивной динамикой по данным МРТ головного
и спинного мозга [1, 2, 13, 14, 19, 24, 26]. Одной из ключевых проблем лечения РС является создание и клиническое исследование новых препаратов, блокирующих
развитие атрофии головного мозга, воспаления и демиелинизации, снижающих частоту обострений, предотвращающих прогрессирование инвалидизации.
Обнадеживающие результаты последних исследований эффективности патогенетической терапии фокусируют внимание властей, общественности, больных и специалистов на новые возможности лечения и обеспечения
больных РС, дают новые надежды больным и членам их
семей, особенно в случае ремиттирующего варианта течения заболевания.
Современным стандартом лечения обострения заболевания является высокодозная пульс-терапия метилпреднизолоном по 1 г ежедневно в течение 3—5 дней,
внутривенно капельно. Возможно внутримышечное введение дексаметазона в течение 7—14 дней или прием
преднизолона перорально сроком до 30 дней [6, 23]. В
случае проведения гормональной терапии внутримышечно или перорально пациент (страховая компания или государство) сталкивается с меньшими материальными затратами, однако восстановление трудоспособности происходит значительно позже, что может существенно
увеличить непрямые затраты.
Для профилактики обострений и предотвращения
прогрессирования заболевания в настоящее время повсеместно используются 5 препаратов из группы ПИТРС
(препараты, изменяющие течение РС) с доказанной эффективностью. Показана возможность эффективно использовать эти препараты не только во время ремиттирующего течения РС, но и на ранних стадиях РС (клинически
66
ВЕСТНИК РОСЗДРАВНАДЗОРА № 4-2010
изолированный синдром — КИС), и при вторичном прогрессировании с обострениями, особенности действия и
переносимости каждого из них оставляют широкую возможность для индивидуального подбора. При вторичном
прогрессировании без обострений единственным препаратом пока остается митоксантрон. Доказательства длительного устойчивого эффекта этих препаратов получены
и клинически, и по МРТ в динамике. Основные эффекты
ПИТРС: 1) снижение частоты обострений (на 25—30% по
сравнению с плацебо в рандомизированных испытаниях,
на 60—70% по сравнению с периодом до лечения в открытых наблюдениях); 2) замедление скорости прогрессирования необратимых нарушений (инвалидности); 3)
снижение активности воспалительной реакции, демиелинизации и нейродегенерации (последнее — в меньшей
степени) по данным МРТ.
Каждый из препаратов имеет свои недостатки и преимущества, наиболее эффективен в той или иной подгруппе больных. Наиболее эффективны бета-интерфероны (βИФН-1b, βИФН-1а) и глатирамера ацетат (ГА). Исследования показали, что, как правило, эффективность
интерфероновых препаратов увеличивается при раннем
применении в высоких дозах, больший эффект отмечен
от многократного в течение недели применения. Многочисленные клинические исследования пытаются сравнить эффективность интерфероновых препаратов между
собой или с копаксоном. Доказана эффективность ранней и высокодозной терапии интерфероновыми препаратами [2, 16, 17, 21, 23].
На сегодняшний день нет данных об эффективности
какого-либо препарата при первично прогрессирующем
РС, а при вторично прогрессирующем РС без обострений
препаратом выбора является митоксантрон.
В последние годы резко увеличивается количество и
обеспеченность клинических исследований новых методов патогенетического лечения РС, в проведении которых
весьма существенный вклад делают ведущие отечественные центры. В этих исследованиях активное участие принимает и центр РС ИМЧ РАН. Ставящаяся организаторами
исследований задача ограничена стремлением максимально быстро создать препарат, превосходящий по своей эффективности ранее используемые аналоги. Существующий же опыт создания новых препаратов, влияющих
на аутоиммунный патологический процесс, свидетельствует о необходимости сбалансированной оценки прямого и побочного терапевтического эффекта, проведения
специализированных исследований, расширяющих представления о патогенезе рассеянного склероза и других
нейроиммунологических заболеваний.
Клинические исследования новых методов патогенетического лечения РС проходят по ряду направлений:
препараты более сильные, чем βИФН, ГА и митоксантрон, при хорошей переносимости (в основном моноклональные антитела) (Алемтузумаб (Campath®), Ритукси-
Современные методы диагностики и лечения рассеянного склероза
маб (Rituxan®) и Даклизумаб (Zenapax®) [10, 11, 28];
препараты более удобные в использовании (как правило, иммуносупрессоры и противовоспалительные лекарственные средства в таблетированной форме), при
хорошей переносимости (Кладрибин, Терифлуномид,
Финголимод, Лаквинимод) [15, 18, 22];
более эффективные и имеющие меньше побочных реакций лекарственные формы известных препаратов или
их комбинации [2].
К 2010 г. позитивные результаты показал ряд препаратов моноклональных антител. В то же время мы являемся свидетелями большой борьбы за первенство в производстве неинъекционного препарата для лечения РС,
ИСТОЧНИКИ
1. Бойко А.Н., Давыдовская М.В., Демина Т.Л. и соавт. Опыт длительного использования Бетаферона и Копаксона в повседневной практике неврологов — результаты 5-летнего лечения больных рассеянным склерозом в Московском городском центре рассеянного склероза. Ж. неврол. и психиатр. им. Корсакова 2007;
спецвыпуск 4 «Рассеянный склероз»: 84—94.
2. Бойко А.Н., Столяров И.Д., Сидоренко Т.В., Кулакова О.В., Кольяк
Е.В., Петров А.М., Ильвес А.Г., Никифорова И.Г., Фаворова О.О.,
Гусев Е.И. Патогенетическое лечение рассеянного склероза: настоящее и будущее. Журн. неврологии и психиатрии им.
С.С.Корсакова 2009; 109 (7, вып.2): 90—99.
3. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения. М.: ООО «Губернская медицина», 2001. — 128 с.
4. Гусев Е.И., Бойко А.Н., Столяров И.Д.. Рассеянный склероз. Справочник. М.: Реал Тайм, 2009.— 296 с.
5. Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. и соавт. Эпидемиологические характеристики рассеянного склероза в России. Журнал
неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова 2002; спецвыпуск
«Рассеянный склероз»: 3—6.
6. Рассеянный склероз: диагностика, лечение, специалисты. Под
ред. И.Д.Столярова, А.Н.Бойко. СПб: ЭЛБИ-СПб., 2008. — 320 с.
7. Aladro Y., Alemany M.J., Perez-Vieitez M.C., et al. Prevalence and incidence of multiple sclerosis in Las Palmas, Canary Islands, Spain.
Neuroepidemiology 2005; 24 (1—2): 70—75.
8. Barkhof F., Filippi M., Miller D.H., et al. Comparison of MRI criteria at
first presentation to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. Brain 1997; 120: 2059—2069.
9. Bergamaschi R. Prognostic factors in multiple sclerosis. Int. Rev.
Neurobiol. 2007; 79: 423—447.
10. Bielekova B., Richert N., Howard T., et al. Humanized anti-CD25
(daclizumab) inhibits disease activity in multiple sclerosis patients
failing to respond to interferon beta. Proc. Natl. Acad. Sci. USA
2004; 101(23): 8705—8708.
11. Buttmann M., Rieckmann P. Treating multiple sclerosis with monoclonal antibodies. Expert Rev Neurother 2008; 8: 433—455.
12. Cocco E., Sardu C., Lai M., et al. Anticipation of age at onset in multiple sclerosis: a Sardinian cohort study. Neurology 2004; 62 (10):
1794—1798.
13. Jacobs L.D., Cookfair D.L., Rudick R.A., et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG)
Ann Neurol. 1996; 39(3): 285—94.
14. Johnson K.P., Brooks B.R., Cohen J.A., et al. Extended use of glatiramer acetate (Copaxone) is well tolerated and maintains its clinical effect on multiple sclerosis relapse rate and degree of disabili-
который будет гораздо удобнее для пациентов и будет
способствовать повышению приверженности и общей
удовлетворенности процессом лечения. На стадии изучения находится несколько препаратов для перорального
приема. После регистрации эти препараты должны значительно изменить спектр выбора методов лечения для
пациентов с РС.
Результаты исследований лекарственных препаратов создадут в ближайшие 2—3 года принципиально новые возможности терапии РС, потребуют нового понимания и оценки соотношения прямых и побочных эффектов, индивидуального подхода к оценке терапевтического эффекта.
ty. Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1998; 50:
701—708.
15. Kappos L., Radue E.W., Antel J., et al. FTY720 in relapsing MS: results
of a double-blind placebo-controlled trial with a novel oral immunomodulator. Presented at The 15th European Neurological
Society Meeting. Vienna (18–22 June 2005).
16. Kappos L. New aspects in treatment of multiple sclerosis with interferon beta-1b. J. of Neurology 2004; 251 (4): 1.
17. Krupp L., Banwell B.L., Picone M., et al. Safety and tolerability of
Copaxone in paediatric patient with relapsing-remitting multiple
sclerosis. Multiple sclerosis 2005; 11 (1): 85.
18. Leist T.P., Vermersch P. The potential role for cladribine in the treatment of multiple sclerosis: clinical experience and development of
an oral tablet formulation. Curr Med Res Opin 2007; 23: 2667—
2676.
19. Martinelli Boneschi F., Rovaris M., et al. Mitoxantrone for multiple
sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4.
Art. No.: CD002127. DOI: 10.1002/14651858.CD002127.pub2/
20. McDonald I.W., Compston A., Edan G., et al. Recommended
Diagnostic Criteria for Multiple sclerosis: Guidelines from the
International Panel on the Diagnosis of Multiple Sclerosis. Ann
Neurol. 2001; 50 (1): 121—127.
21. Montalban X. The pros and cons of early treatment of relapsing forms
of multiple Sclerosis. J. of Neurology 2004; 251 (4): 30.
22. O’Connor P., Confavreux C., Comi G., et al. Oral teriflunomide in patients with relapsing MS: baseline clinical features of patients in the
TEMSO phase III trial. Multiple sclerosis 2008; suppl.1: S85.
23. Oliveri R.L., Valentino P., Russo C., et al. Randomized trial comparing
two different high doses of methylprednisolone in MS. A clinical and
MRI study. Neurology 1998; 50: 1833—1836.
24. Once Weekly Interferon for MS Study Group (OWIMS). Evidence of interferon b-1a dose response in relapsing-remitting MS. Neurology
1999; 53: 679—686.
25. Polman C.H., Reingold S.C., Edan G., et. al. Diagnostic criteria for
multiple sclerosis: 2005 revisions to the «McDonald Criteria». Ann
Neurol. 2005; 58(6): 840—846.
26. PRISMS Study Group. Randomized double-blind placebo-controlled
study of interferon b-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis.
Lancet 1998; 352: 1498–504
27. Rovaris M., Agosta F., Sormani M.P. et al. Conventional and magnetization transfer MRI predictors of clinical multiple sclerosis evolution:
a medium-term follow-up study. Brain 2003; 126(10): 2323—2332.
28. Rudick R.A., Stuart W.H., Calabresi P.A., et al. SENTINEL
Investigators. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing
multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006; 354(9): 911—23.
29. Vermersch P., Denev M., Waucquier N. et al. Long-term follow-up of
multiple sclerosis patients treated with interferon beta-1a (Avonex).
Multiple sclerosis 2005; 11 (1): 75.
ВЕСТНИК РОСЗДРАВНАДЗОРА № 4-2010
67