ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА В БРЯНСКОЙ ОБЛАСТИ Автореферат

На правах рукописи
ХУДЯКОВА Ирина Владимировна
ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА В БРЯНСКОЙ ОБЛАСТИ
14.01.11- нервные болезни
Автореферат
диссертации на соискание учёной степени
кандидата медицинских наук
Саратов - 2009
2
Работа выполнена в Государственном обрзовательном учреждении высшего
профессионального образования «Смоленская государственная медицинская
академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель: доктор медицинских наук,
доцент
Грибова Наталья Павловна.
Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор
Подопригорова Вера Георгиевна.
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор Спирин Николай Николаевич;
доктор медицинских наук,
профессор Нинель Вячеслав Григорьевич.
Ведущая организация: Государственное обрзовательное учреждение высшего профессионального образования “Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному
развитию”.
Защита диссертации состоится «____» ____________20__года в ____ часов
на заседании диссертационного совета Д 208.008.04. при ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава по адресу: 410012, г. Саратов, ул.
Б. Казачья, 112.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава.
Автореферат разослан «______» _______________ 2009 г.
Учёный секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук,
профессор
Бородулин В. Б.
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Рассеянный склероз (РС) представляет собой актуальную медицинскую и
социальную проблему в связи с широкой распространенностью, особенно среди лиц молодого трудоспособного возраста от 18 до 50 лет, ранним развитием и
стойкой инвалидизацией (Бойко, Гусев , 2001, с.109). В результате проведённых ранее специальных исследований выявлено, что через 5-10 лет значительная часть молодых пациентов становятся инвалидами, через 10-15лет они имеют существенные проблемы в передвижении, а через 20 лет – прикованы к инвалидной коляске или постели.
В настоящее время в мире насчитывается, по разным оценкам, около 3
млн больных РС. Из них около 450000 – в Европе. В России на сегодняшний
день их более 150000, причём каждый год регистрируется около 5000 новых
случаев заболевания (Гусев, Завалишин, Бойко , 2004, с. 80). Экономические
затраты на оказание медицинской и социальной помощи больным РС очень велики.
Этиология этого заболевания полностью не изучена. Однако наиболее распространённой является мультифакторная теория, подразумевающая воздействие внешнего фактора на лиц с генетической предрасположенностью.
Значение экзогенного фактора риска РС определяется временем и силой
воздействия на фоне наследственной предрасположенности (Гусев, Бойко, Завалишин, 2003, с.128). Среди внешних факторов, связанных с повышенным
риском РС, наибольшее внимание привлекают инфекционные агенты, в первую
очередь, вирусы (вирус EBV, herpes simpleks VI, JC вирус, ретровирусы, вирусы
кори, краснухи и другие). В последнее время показана возможность развития
при РС двойной и даже тройной вирусной инфекции, например, одновременное
4
присутствие экзогенного и эндогенного ретровирусов, один из которых запускает патогенное действие другого (Rasmussen et al., 2000, с.24).
Вирусные инфекции могут иметь как непосредственное цитопатическое
действие, так и существенно модулировать иммунные реакции, способствовать
срыву толерантности к антигенам мозга, что и приводит к развитию хронического воспалительного и аутоиммунного заболевания (Гусев и соавт., 1997,
с.464).
Механизмы патогенного действия других факторов риска, таких как интоксикация, особенности питания и т.д., вероятнее всего, связаны с иммунорегуляцией и механизмами биохимических, иммуннологических свойств миелина. Всё это позволяет связать повышение частоты РС в ряде популяций с
ухудшением экологической обстановки, внося РС в список «болезней цивилизации» (Lauer , 2001, с. 35).
Мозговая ткань является одной из немногих тканей, обладающих высокой
чувствительностью к окислительному стрессу (ОС). Это обусловлено высокой
активностью прооксидантной системы (ПОС) на фоне низкой антиоксидантной
защиты (АОЗ). Известно, что в очагах демиелинизации происходит повышенное образование супероксид-анион радикала в системе активированных макрофагов и клеток микроглии с образованием пероксида водорода. Сами по себе
О2 и Н2О2 малоактивны, но Н2О2 способен легко проникать в миелин и олигодендроциты, образуя при этом еще более реакционноспособный гидроксильный радикал (Завалишин, Бойко , 2002, с.3-6).
Не только эпидемиологические, но и лабораторно-биохимические исследования пока не могут свидетельствовать о том, является ли внешний фактор
причиной заболевания, или он влияет на особенности патогенеза и течения,
стимулируя обострение заболевания (Гусев, Бойко , 2003, с.47-52 ).
Отсутствие полного представления об этиологии и патогенезе заболевания
(Henriksson , 2005, с.67), трудности лечения, а также большие экономические
затраты в оказании помощи таким больным делают проблему РС актуальной
5
во всех странах мира. Для назначения адекватного лечения необходима правильная диагностика различных типов течения этого заболевания (Гусев и соавт., 2004, с. 200-250).
Применение компьютерной томографии (КТ), нейрофункциональных исследований (Дёмина , 2007, с.35) оказывает существенную помощь в диагностике РС. Внедрение в клинико-диагностическую практику магнитнорезонансной томографии (МРТ) изменило представление о РС как об эпизодической болезни, регистрируя новые патологические очаги значительно чаще,
чем возникают обострения (Hein , 200, с. 6). Однако, по мнению C.Poser (1997),
ни один из существующих лабораторных и инструментальных методов не позволяет с абсолютной достоверностью подтвердить диагноз РС, поэтому представляется актуальным определение сочетаний наиболее значимых клинических симптомов и результатов инструментальных исследований в разные периоды течения заболевания.
Брянская область относится к бассейну Чёрного и Азовского морей, а в
более узком смысле - к бассейну реки Днепр. Её территория в настоящее время
составляет 34900 квадратных километров и имеет расстояние с запада на восток 270 км, а с севера на юг - 190 километров.
Важными в исследовательском плане являются попытки связать возникновение РС с состоянием экологической обстановки в той или иной местности
(Бойко,2003, с.128). Брянская область является одним из регионов центра России, обладающим высокразвитым промышленным потенциалом. На территории области расположены более 300 крупных и средних промышленных предприятий, а также 500 малых предприятий. Промышленный комплекс Брянской
области включает предприятия чёрной металлургии, машиностроения и металлообработки, химической, стекольной, электротехнической, деревообрабатывающей, пищевой и лёгкой промышленности. Всё это в целом создаёт неблагоприятную экологическую обстановку.
6
В Брянске и области не исследовали описательную эпидемиологию РС,
не учитывали заболеваемость, смертность, возрастной и половой составы больных в сравнении с характеристиками популяции. Не оценивали также экзо - и
эндогенные факторы развития демиелинизирующих заболеваний в популяции,
клинические особенности РС. Не исследовали состояние показателей гидроперекиси липидов (ГПЛ) и антиоксидантной активности (АОА) у больных РС.
Актуальными являются определение и выявление возможной взаимосвязи с
экзогенными факторами воздействия на формирование РС. В связи с этим становится актуальным углубленное изучение эпидемиологии и клиниколабораторных особенностей РС в Брянской области.
Цель научного исследования – совершенствование качества специализированной неврологической помощи больным РС на основании
анализа
клинико-эпидемиологических показателей.
Задачи научного исследования
1.
Оценить показатели заболеваемости, распространённости РС в г.
Брянске и Брянской области.
2.
Выявить особенности клинических форм, течения и распределения
рассеянного склероза в г. Брянске и Брянской области с учетом неблагоприятных экзо - и эндогенных факторов.
3.
Уточнить лабораторные биофизические параметры крови больных
с РС с помощью хемилюминесцентных (ХЛ) тестов с определением активных
форм кислорода (АФК) и состояния суммарной антиоксидантной активности
(АОА) для выявления
взаимосвязи результатов
с особенностями клиники,
течения, а также экологическими факторами формирования РС.
4.
Изучить факторы риска формирования заболевания с учетом по-
лученных данных.
7
Научная новизна исследования
1.
Изучены клинико-эпидемиологические
показатели: распростра-
нённость, заболеваемость и структура РС в г. Брянске и Брянской области.
2.
Показано влияние неблагоприятных экзо - и эндогенных факторов
на прогноз развития и течения РС.
3.
Проанализирована карта г. Брянска и выявлена чёткая взаимо-
связь между экологической ситуацией и состоянием параметров оксидант – антиоксидантная система.
Практическая значимость исследования
1. Получены данные об эпидемиологии, особенностях клинической картины РС в изучаемой популяции, что является основой для планирования необходимого объёма медицинской и социальной помощи больным РС. Это чрезвычайно важно ввиду высокой стоимости лечения больных с РС и их ранней
инвалидизации.
2. Созданная база больных с исследованиями передана в кабинет РС при
областной больнице г. Брянска для оптимизации планирования медикосоциальной помощи больным и потребности в современных дорогостоящих
методах диагностики и лечения, а также профилактики развития заболевания
на основе учёта экзогенных факторов риска.
3. Предложено прогностическое использование исследования биорадикальных процессов (активных форм кислорода, суммарной антиоксидантной
активности) для определения степени тяжести РС.
4. Уточнены факторы риска рассеянного склероза.
5. Составлена экологическая карта города, на которой нанесен промышленный комплекс предприятий, обозначены данные клинических и лабораторных исследований больных. Карта передана в экологический комитет при
8
Администрации
Брянской области
для разработки проектов санитарно-
защитных зон.
Положения, выносимые на защиту
1. Эпидемиологическикие показатели РС за период 2003-2008 гг. в популяции Брянской области соответствуют зоне среднего риска по РС.
Распространённость РС составила - 40,6, заболеваемость – 3,5 на 100 000
населения. Наибольшая заболеваемость РС отмечена в возрастной группе от
31 года до 50 лет (74,88%). Средний возраст больных составил 35,7±2,4 года;
средняя длительность заболевания – 7,8+1,6 года, женщины преобладали и составили 1,31: 1 (p< 0,05). Смертность - 3,3 % от числа всех случаев; имеют инвалидность 96,4%больных.
2. Экзо - и эндогенные факторы риска влияют на течение, трудоспособность и прогноз развития РС.
3. Влияние патохимического комплекса на дезинтеграцию метаболизма,
активацию процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и угнетение антиоксидантных систем.
Апробация работы
Основные положения и научные результаты доложены и обсуждены на научно-практических конференциях «Рассеянный склероз, современные вопросы
этиологии и эпидемиологии» (г. Брянск, 2007); «Эпидемиология РС в Брянске и
Брянской области» (г. Смоленск, 2007); V национальная научно-практическая
конференции - Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и
здоровье человека
«Биорадикальные аспекты развития и лечения различных
заболеваний» (г. Смоленск, 2007); «Диагностика РС» (г. Брянск, 2007, 2008);
VII Всероссийская конференция «Клинико-биофизические особенности развития рассеянного склероза в Брянской области» (г. Санкт - Петербург, 2009).
9
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в практику работы врачей - неврологов
МУЗ «Городская больница №2 г. Брянска»; «Клинико-диагностического центра
г. Брянска»; «Областной клинической больницы г. Брянска», а также их использовали при обучении врачей-неврологов циклов общего усовршенствования и профессиональной переподготовки на кафедре неврологии и психиатрии
ФПК и ППС ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия
Росздрава».
Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на 143 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций.
Работа иллюстрирована 10 рисунками, 93 таблицами и 10 формулами.
Список литературы включает 163 источников, из них 57 отечественных и 106
иностранных.
По теме диссертации опубликовано 11 работ, две из них в изданиях, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ, и одно методическое руководство для врачей.
10
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Материал и методы исследования
Работа выполнена на кафедре неврологии и психиатрии ФПК и ППС лаборатории ПНИЛ ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия»; МУЗ «Городская больница №2 г. Брянска».
Климато-демографическая характеристика Брянской области
Брянская область относится к бассейну Чёрного и Азовского морей, а в
более узком смысле к бассейну реки Днепр. Её территория в настоящее время
составляет 34900 квадратных километров и имеет расстояние с запада на восток 270 км, а с севера на юг - 190 километров. Общяя численность постоянного
населения на 2009 год состоавила 1331,4 тыс. чел., в том числе городского –
906,6 тыс. чел. и 424,8 тыс. чел. сельского населения. Область относится к густонаселённым регеонам России. Средняя плотность проживания населения в
Брянской области 38 человек на 1 км2 территориии (в 4,6 раз выше среднего
показателя по РФ – 8,3 чел). Экологическая ситуация в Брянской области связана с загрязнением атмосферного воздуха, производственными отходами, радиационной обстановкой и является территорией с высокой степенью загрязнения.
Эпидемиологическое исследование
Описательные эпидемиологические исследования в г. Брянске начались в
2003 году на базе неврологического отделения МУЗ «Городская больница №2
г. Брянска» и проводились в три этапа.
На первом этапе были изучены 2160 единиц первичной медицинской документации неврологических больных г. Брянска и Брянской области. Для этого были посещены городские поликлиники и стационары, ведомственные медицинские учреждения города. Для сбора данных о количестве прикрепленного
населения и числе больных использовали материалы статистических кабинетов
поликлиник, протоколы заседаний комиссий КЭК по представлению инвалидности больным РС; журналы регистрации приема больных неврологами и тера-
11
певтами поликлиник; карты диспансерного учета больных с РС; журналы регистрации больных неврологических отделений стационаров города.
Для второго этапа исследования были отобраны 450 больных с диагнозом
РС. Больные были осмотрены неврологически для подтверждения диагноза, в
клинически сомнительных случаях их наблюдали в динамике; им проводили
повторное МРТ исследование с контрастированием в условиях стационара.
Одновременно у больных дополнительно собирали информацию о других
больных с таким же заболеванием, которых они знали и которые проживали в
городе Брянске. У больных, включенных в наше исследование, были выявлены
характерные клинические проявления РС в виде симптомов многоочагового
поражения проводниковых систем ЦНС различной степени выраженности. Ни
в одном случае не было отмечено каких-либо других заболеваний, сопровождающихся таким повреждением ЦНС, для
исключения влияния известных
факторов риска РС, таких как возраст, пол, национальность, место рождения,
т.е. ошибки конфаундера. Контроли подбирались парным методом. Для каждого больного подбирали контроль, соответствующий его возрасту (в интервале ±
3 года), полу, национальности и рождению в Брянске или за его пределами
(коренные жители Брянска и области). Для проведения обследования пациентов за основу была взята анкета, разработанная для эпидемиологических исследований «Международной Рабочей Группой по изучению рассеянного склероза» в г. Осло (Норвегия).
Для усиления рандомизации в вопросах не упоминали диагноз РС (за исключением семейного медицинского анамнеза), а использовали термин «заболевание». Заполнение анкет больных и контролей производили вместе с опрашиваемыми. Часто для заполнения анкет привлекались матери больных РС и,
по возможности, контролей, для того чтобы ответы на вопросы, касающиеся
детского периода, были максимально точны. Для определения особенности
клиники учитывались клинические формы на основе типа течения заболева-
12
ния: ремиттирующий (РРС), вторично-прогрессирующий (ВПРС), первичнопрогрессирующий (ППРС) и прогрессирующий РС с обострениями (ПРСО).
На третьем этапе исследования была отобрана группа из 54 человек, которую составили больные с достоверным диагнозом «рассеянный склероз», по
критериям G. Schumacher et al., C.M. Poser et al., с несомненным диагнозом РС по критериям А.О. Хондкариана и соавт;1983, с подтвержденным диагнозом
методом магнитно-резонансной томографии (МРТ). Данные представлены в
табл. 3, часть из них была исключена из анализа. Основные причины исключения:
1) неполное заполнение анкеты;
2) не найдено соответствующей пары по критериям рандомизации;
3) исключены анкеты тяжелых больных РС, которые даже с помощью родственников не смогли ответить на вопросы анкеты из-за снижения памяти (с
выраженными интеллектуально-мнестическими нарушениями).
Клиническая характеристика больных и распределение больных по течению заболевания представлены в табл. 1 и табл. 2.
Таблица 1
Клинические характеристики 54 больных достоверным РС, включенных в
аналитическое эпидемиологическое исследование по методу
«случай-контроль»
Показатель
Достоверный РС
Тяжесть РС: средний балл по FS,
средний балл по EDSS
Течение РС: ремиттирующее,
ремиттирующее прогрессирующее,
вторично прогрессирующее,
первично прогрессирующее
Средняя длительность ремиссии (в месяцах,
при ремиттирующем течении): первой
второй
Средняя длительность заболевания (в годах)
Средний индекс прогрессирования
Характеристики больных
РС
54 (100%)
17,4±0,99
3,5±0,32
4 (7,5%)
27 (50,9%)
14 (26,4%)
0 (0%)
25,11±1,66
16,5±1,61
7,9 ±1,33
2,33
13
Таблица 2
Распределение 54 больных по тяжести заболевания в
соответствии со шкалой инвалидизации Куртцке
Уровень инвалидизации
EDSS 0-2
EDSS 2,5-4
EDSS 5-6
Уровень инвалидизации
EDSS >6
Итого
Количество больных
13
24
11
Количество больных
5
54
%
24,5
45,3
20,8
%
9,4
100
Около 45% больных, принявших участие в исследовании, достигли EDSS
от 2,5 до 4 баллов, то есть имели среднюю степень тяжести заболевания.
В исследовании использовались два основных источника контролей. Первый – госпитальные контроли – 41 (77,4% от всей группы контролей) составляли больные с другими, не воспалительными, не наследственными заболеваниями ЦНС, находящиеся на лечении в неврологическом отделении МУЗ «Городакая больница №2 г. Брянска». Вторую группу контролей составили здоровые добровольцы – 12 человек (22,6% от всей группы контролей) (табл. 3).
Таблица 3
Основные диагнозы госпитальных контролей, включенных в аналитическое эпидемиологическое исследование по методу «случай-контроль» (общее
количество и в процентах от всего числа контролей)
Диагноз
Вегетативная дистония
Корешковый синдром при остеохондрозе позвоночника
Начальные стадии недостаточности мозгового кровообращения
Дисметаболические полинейропатии
Последствия травм головы
Мононевропатии
Другие
Количество
8
8
6
6
5
3
6
14
Для определения состояния активных форм кислорода и суммарной антиоксидантной активности у больных с РС изучали показатели ГПЛ и АОА у
больных РС и здоровых (контролей).
Был проведен множественный корреляционно-регрессионный анализ с целью выявления влияния у пациентов показателей ГПЛ и АОА на показатель
EDSS. Для проведения статистического анализа были выбраны по 24 пациента
из 4 районов города (общее число 96). Кроме того, были проведены исследования хемилюминесцентных тестов у здоровых в каждом районе города (всего
N контр. = 42, по Cn = 11, Bn = 10, Фn = 11, Бn = 10 контролей из четырех районов города). Данные представлены в табл. 4 и табл. 5.
Таблица 4
Сравнение показателей ГПЛ больных и здоровых по районам города
N
п/п
1
2
3
4
Район
M[x]
здоров
Бежицкий 76,20±2,40
Фокинский 63,09±1,25
Советский 79,72±1,34
Володар63,50±1,60
ский
S[x]
здоров
10,18
5,59
6,03
6,80
M[x]
болен
81,70±0,99
65,91±1,01
87,25±1,14
57,91±0,93
S[x]
болен
6,72
6,87
7,79
6,36
t
расчет
1,57
1,28
3,11
2,22
t
кр
2,05
2,04
2,04
2,03
Таблица 5
Сравнение показателей АОА больных и здоровых по районам города
N
п/п
1
2
3
4
Район
Бежицкий
Фокинский
Советский
Володарский
M[x]
здоров
31,10±1,01
35,81±0,95
35,45±1,54
34,20±1,45
S[x]
здоров
4,30
4,26
6,91
6,17
M[x]
болен
17,54±1,93
34,00±2,74
13,00±2,25
42,50±2,08
S[x]
болен
13,13
18,63
15,30
14,16
t
расчет
4,50
0,45
5,97
2,37
t
кр
2,09
2,10
2,06
2,07
15
Методы исследования
1. Эпидемиологическое исследование включало в себя анализ архивных
историй болезни, основных показателей, рассчитываемых для данной популяции на 100000 населения, проживающих на данной территории в определённый
период времени. Такими показателями явились: распространённость, заболеваемость, смертность и инвалидность. Рассчитывали усреднённые показатели
за 5 лет. Показатель заболеваемости считался наиболее информативным для
исследования реальных изменений в частоте заболевания. Обязательным являлся анализ в зависимости от возраста и пола. Для сравнения показателей в
разных популяциях производились специальные расчёты по «выравниванию»
популяций по полу и возрасту, т. е исключение влияния этих факторов. Анализировались полученные нами результаты распространения РС по Брянской области в сравнении с другими областями России.
Аналитическая эпидемиология включала в себя когортные исследования,
исследования по методу «случай – контроль».
2. Клинико-неврологическое обследование заключалось в осмотре больных для выявления очаговой симптоматики. Тяжесть клинического состояния
больных оценивали с помощью двух шкал, составленных на основе соответствующих шкал J.F. Kurtzke в модификации H.L.Weiner и G.W. Ellison. С помощью первой шкалы в баллах оценивали выраженность объективных неврологических симптомов по 7 системам с суммарной оценкой неврологического
дефицита (Functional System scales - FS). Вторая шкала позволяла
оценить
трудоспособность больного, степень его адаптации к патологическим изменениям. С помощью шкалы инвалидизации (шкала EDSS – Expanded Disability
Status Scale)
оценивали
пирамидную систему, мозжечковые и стволовые
функции, чувствительность, функцию тазовых органов, функцию зрения, церебральные функции; туда же вносилось описание клинических проявлений
дебюта, анамнеза настоящего заболевания, соматического обследования с ре-
16
зультатами общеклинических (общий анализ крови, мочи) и биохимических
(биохимический анализ крови, мочи) исследований, результаты обследования
офтальмолога (глазное дно).
3. Обязательным являлось использование инструментальных методов:
МРТ головного и спинного мозга. МР-диагностика включала в себя обязательное получение томограмм, взвешенных по Т1- и Т2- режимам, которые достигались соответствующим выбором параметров импульсивной последовательности. Стандартное время сканирования в зависимости от типа томографа составило от 4 до 12 минут. Использовалась FLAIR- методика (инверсия – восстановление с подавлением сигнала от свободной воды). Метод позволил получить Т1+Т2 – взвешенное изображение с подавлением МР-сигнала от свободной воды (ЦСЖ в желудочковой системе, в подпаутинных пространствах и
цистернах основания мозга).
4. Лабораторные биофизические методы исследования крови больных РС:
хемилюминесцентные тесты исследования активных форм кислорода, суммарной антиоксидантной активности с использованием хемилюменометра, «Ира03», PH-метрии, центрифуги, буферных смесей, Fe, SO4, KCl,KOH, родамиона.
Статистическая обработка данных
Статистический анализ полученных данных проводили с использованием
возможностей программ Epi Info 6, STATISTICA . Использовали также критерий χ2 (хи-квадрат), тест Fisher (критерий Фишера), метод Стьюдента, корреляционный анализ; для проверки гипотез – однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA), математический интегральный показатель дисбаланса (коэффицент К). Различия считались достоверными при р<0,05; К<1.
17
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Эпидемиологические показатели РС в Брянской области
Показатель распространенности заболевания в изучаемый период составил 40,6 случая на 100000 населения, заболеваемость – 3,5 на 100 000 населения. Наибольшая заболеваемость РС отмечена в возрастной группе от 31 года
до 50 лет (74,88%); при этом в возрастной группе 31-40 лет (39,72 + 3,28) в 3
раза выше, чем в группе 16-30 лет (13,61 + 2,41), p <0,01. Средний возраст
больных составил 35,7±2,4 года, средняя длительность заболевания – 7,9+1,5
года. Средний показатель заболеваемости в популяции жителей Брянска за период 2003-2008 составляет 3,5 на 100 000 населения. Наименьший уровень заболеваемости установлен в 2005 г.- 38,2 на 100 тыс. человек, наибольший в
2008 г. - 3,5 на 100 тыс. человек, что связано как с улучшением качества диагностики, так и, вероятно, с ухудшением экологической ситуации. Распространённость РС среди женщин выше, чем среди мужчин (25,98+1,64 и 19,82
+1,62), соотношение болеющих женщин и мужчин - 1,31: 1 (p< 0,05).
Отмечена разница выраженности неврологического дефецита в зависимости от половой пренадлежности. Наиболее часто в Брянской области болезнь
дебютирует ретробульбарным невритом, двигательными нарушениями.
Смертность составила 3,33% от числа всех случаев зарегистрированного
РС. Трудоспособность выглядела следующим образом: вынужден (а) сменить
работу – 12,9%; вынужден (а) не работать – 42,9%; прикован (а) к постели –
29,3%; работает на прежней работе – 11,5%.
Анализ клинической картины
В клинической картине РС вначале преобладали зрительные и двигательные нарушения. При РТРС средняя продолжительность первой ремиссии составила 25,1+1,66 месяцев, а второй – 16,5+1,61. На момент первичного обследования возраст больных был от 16 до 60 лет, длительность заболевания - от 1
года до 28 лет. Достоверный РС с его оценкой по тяжести: в варианте первом
18
по баллу FS наблюдался у 17,5±0,99 больных; в варианте втором - по баллу
EDSS - у 3,5±0,32 больных.
С оценкой по течению: ремиттирующее – наблюдалось у 4 (7,5%); ремиттирующее прогрессирующее - у 27 (50,9%); вторичное прогрессирование было у 14 (26,4%) больных. Полисимптомное начало отмечалось у 35 (66%)
больных.
Доминирующими являлись симптомы поражения двигательных путей,
мозжечковые нарушения и признаки поражения черепных нервов. Чувствительные расстройства, зрительные, тазовые и психические нарушения встречались несколько реже и были выражены в меньшей степени. Пирамидные нарушения отмечены у всех 54 больных (100%). Нарушения проявлялись в форме
парезов, как правило, более выраженные в нижних конечностях, повышение
сухожильных рефлексов, анизорефлексии, наличие патологических рефлексов
сгибательной и разгибательной групп, повышение тонуса мышц по спастическому типу (как правило, в нижних конечностях).
Симптомы поражения черепных нервов различной степени выраженности
отмечены у 46 больных (86,8%). Нарушение зрения вследствие перенесенного
ретробульбарного неврита, поражения зрительных путей выявлены у 33 больных (62,3 %), из них у 15 в дебюте был ретробульбарный неврит (РБН). Наиболее часто выявлялись центральные парезы лицевого и подъязычного нервов.
Расстройства чувствительности в виде онемения, нарушения глубокой чувствительности, преимущественно
в нижних конечностях, определялись чаще и
стабильнее, чем нарушения поверхностной чувствительности.
Тазовые функции эпизодически или постоянно были нарушены у 44 больных (83%).
Нарушения в психо-эмоциональной сфере выражались, как правило, в депрессивном состоянии, синдроме хронической усталости; некоторые больные
были эйфоричны, жаловались на перепады настроения. Эмоциональные изменения отмечены у 49 больных (92,5%).
19
Для выявления наличия ассоциаций между риском развития РС и инфекциями и рядом других факторов внешнего воздействия мы провели анализ результатов воздействий самых разнообразных факторов на формирование РС. За
основу была взята анкета, разработанная для эпидемиологических исследований «Международной Рабочей Группой по изучению рассеянного склероза» в
г. Осло (Норвегия). Анкета включала три раздела:
I раздел. Демографические данные (возраст анкетируемого, место рождения, место жительства; его национальность, отца, матери; пол, семейное положение, наличие и количество детей, образование и профессия опрашиваемого и т.д.).
II раздел. Все вопросы, касающиеся типов, возраста, продолжительности
воздействия экзогенных факторов (обобщенно их можно объединить по группам: работа с вредными факторами, проживание в промышленных районах,
инфекционные заболевания, семейный анамнез (болезни родственников).
III раздел. Дополнение к вопросникам, предлагаемым пациентам из группы заболевших рассеянным склерозом, а также вопросы по особенностям начала и течения рассеянного склероза, описания неврологического статуса и дополнительных методов обследования.
Результаты исследований приведены в табл. 6.
Таблица 6
Ассоциации риска развития РС с внешними факторами по данным исследования «случай – контроль» в городе Брянске
Уровень ассоциации и её досФактор
товерность*
Проживание в возрасте до 15 лет в небла- OR=8,29(CI
1,6356,61);
гоприятных районах (близко химические p=0,005
предприятия)
Проживание в возрасте до 15 лет в небла- OR=3,33 (CI 1,29- 8,75);
гоприятных районах (близко - металлур- p=0,001
гические предприятия)
Наличие хронического тонзиллита с нача- OR=3,67 (CI 1,27- 10,95);
лом в возрасте от 7 до 15 лет
p=0,013
Наличие простого герпеса с началом в воз- OR=9,24 (CI 1,1- 204,62);
расте от 7 до 15 лет
p=0,031
20
Ежедневное потребление в возрасте от 7 до
15 лет копченого мяса
Проживание в семье до 15 лет домашних
животных (собаки, кошки)
Наличие в семье до 15 лет хронического
стресса
Длительный профессиональный и бытовой контакты с бензином или продуктами
переработки
OR=20,53 (CI 2,64- 434,43);
p=0,0004
OR=2,55 (CI 1,03- 6,35); p=0,04
OR=5,42
p=0,0001
OR=3,79
p=0,025
(CI
2,18-
13,69);
(CI
1,15-
13,23);
Примечание*: по относительному риску (OR) и его интервалу 95% достоверности (CI)
При выявлении прогностического значения различных факторов риска
нами была получена дополнительная информация, касающаяся ассоциаций
между некоторыми характеристиками течения РС и внешними факторами.
Оказалось, что при наличии в анамнезе фактора «тонзиллит» с началом в возрасте до 15 лет РС имеет более тяжелое и быстро прогрессирующее течение,
что выражается в коротких первой и второй ремиссиях (соответственно
20,1+3,3 и 12,2+2,1 месяцев), а также более высокий уровнень инвалидизации
по шкале EDSS (4,72+0,38 балла) по сравнению с показателями у тех больных,
у которых этого анамнестического фактора не было (соответственно 29,8+3,2 и
18,6+2,2 месяцев 3,71+0,32 балла). Для всех отличий уровень достоверности
был высокий (р< 0,05).
Такое же отрицательное влияние на течение РС имеет наличие в анамнезе
хронических стрессовых ситуаций, что наиболее ярко проявляется отличием в
частоте случаев вторичного прогрессирования РС среди больных, имеющих
такой фактор в анамнезе, – 37,1%, и не имеющих его – 5,5% (p< 0,05 по χ2). При
наличии в анамнезе фактора ”герпес” на момент осмотра больных выявлено
достоверно более тяжелое течение по шкале EDSS и по шкале FS, что обусловливает изменение течения с ремиттирующего на вторично прогрессирующее
( табл. 7).
21
Таблица 7
Влияние заболеваемости герпесом на течение РС
Показатель
Возраст (лет)
Индекс EDSS
Сумма баллов по шкалам FS
Длительность РС (лет)
Длительность 1 ремиссии (мес.)
Длительность 2 ремиссии (мес.)
Больные с вторичным прогрессированием (%)
Благоприятное начало с оптического неврита (ОН) или чувствительных нарушений
Достигли EDSS=3
после начала РС
Достигли EDSS=6
после начала РС
*
Есть (n=20)
35,5±2,5
4,94±0,48
15,6±1,3
8,20±1,19
26,1±3,8
14,4±2,5
9 (45,0%)
Нет (n=33)
35,8±1,9
3,63±0,29
12,1±1,2
7,22±0,89
24,6±3,2
16,5±2,1
5 (15,2%)
Уровень р
>0,05
<0,05
<0,05
>0,05
>0,05
>0,05
<0,05*
4 (20,0%)
8 (24,2%)
>0,05
13 (65,0%)
5,69±0,94
6 (30,0%)
10,3±3,1
22 (66,7%)
6,90±1,01
5 (15,2%)
9,8±1,3
>0,05
>0,05
- при расчете χ2 с поправкой по Йетсу, соотношение вероятностей СВ = 4,58 (95% CI 1,07-20,70)
Так как общая длительность РС в подгруппах «с» и «без» этого фактора
существенно не отличалась, возможно, эта вирусная инфекция способствует
более раннему переходу к неблагоприятному с неуклонным прогрессированием симптоматики РС.
Наличие в анамнезе фактора «частое употребление в детстве копчёного
мяса» оказалось связанным с повышенным риском развития РС, но по ряду параметров отмечалось более лёгкое течение РС. Статистически достоверно эта
тенденция к менее
тяжелому течению заболевания проявилась только при
сравнении времени достижения необратимой инвалидности с EDSS = 3.
Влияние экологии на эпидемиологические показатели РС в Брянской
области
Для выявления связи этиологических факторов на формирование характера течения РС нами проведён анализ экологической карты г. Брянска по состоянию окружающей среды с учётом промышленного комплекса, включаю-
22
щего предприятия чёрной металлургии, машиностроения и металлообработки,
химической, стекольной, электротехнической, деревообрабатывающей, пищевой и лёгкой промышленности. Было установлено, что в пределах г. Брянска и
Брянской области сформировались технические аномалии тяжёлых металлов
во всех природных средах, кроме того, минеральных и органических соединений в поверхностных и подземных водах. Уровень загрязнения компонентами
геологической среды изменяется от допустимого до чрезвычайно опасного
(рис. 1).
0,5; 1%
твердые вещества
3,3; 7%
1,2; 3%
диоксид серы
18,4; 38%
12,3; 26%
диоксид углерода
оксиды азота
углеводороды(без ЛОС)
летучие органические
соединения (ЛОС)
8,2; 17%
3,8; 8%
прочие газообразные и
жидкие
Рис. 1. Выбросы загрязняющих веществ в атмосферу г. Брянска в 2008 году
(47,7 тыс. тонн). А.В.Городков, Г.В Левкина, А.И.Сахаров, И.В Худякова. Государственный доклад «О состоянии окружающей природной среды Брянской
области».
При анализе клинической картины РС выявлено, что в районах с благоприятной (по уровню выброса вредных веществ в атмосферу и по уровню
жидких стоков) экологической обстановкой для больных РС были характерны
большая продолжительность заболевания и тенденция к более медленному
темпу прогрессирования, а у пациентов, проживающих в детстве около металлургических предприятий, при одинаковой длительности РС отмечалось более
раннее наступление выраженной инвалидности – 6 и более баллов по шкале
23
EDSS (8,20+1,11 года при наличии этого фактора и 12,3+1,14 года при его отсутствии).
Для изучения физико-химических свойсв крови, а именно: анализа, выявляющего влияние показателей гидроперекиси липидов (ГПЛ) и антиокислительной активности (АОА) на распространённость и течение РС, рассмотрены: 1) характеристика обследованных больных по районам; 2) средние значения показателя ГПЛ у пациентов, проживающих в различных районах города;
3) показатели АОА у пациентов, проживающих в различных районах города;
4) характеристика обследованных контролей по районам; 5) сравнение показателей ГПЛ больных и здоровых по районам города; 6) сравнение показателей
АОА больных и здоровых по районам города; 7) оценка степени оксидативноантиоксидантного дисбаланса с использованием коэффициента К, определяемого как отношение уровня ГПЛ (в % от нормы) к уровню АОА (в % от нормы). При отсутствии дисбаланса коэффициент К не превышает 1. Выраженность дисбаланса – умеренная при значении К от 1,1 до 2,5; значительная –
при К≥2,5.
Нами было выявлено выраженное изменение суммарной АОА сыворотки
крови больных до 36,6% в Советском районе; 56,3% - в Бежицком районе;
94,9% - в Фокинском районе и 124% - в Володарском районе (табл. 8).
Таблица 8
Оценка степени оксидативно-антиоксидантного дисбаланса
N Районы
ГПЛ в % от нормы
АОА в % от нормы
Коэф. К%
1 Бежицкий
107,2
56,3
1,09
2 Фокинский
104,5
94,9
1,1
3 Советский
109,4
36.6
2,8
4 Володарский
91,2
124
0,7
При анализе видно, что показатель К превышает норму в трёх районах города (Советском – 2,8; Фокинском – 1,1; Бежицком – 1,09 и только в Володар-
24
ском в пределах нормы - 0,7). Уровень дисбаланса сыворотки крови достигает
максимального значения в Советском и Бежицком районах г. Брянска, причём
в Советском районе дисбаланс выявлен преимущественно за счёт уровня ГПЛ,
а в Бежицком – за счёт снижения АОА. У больных РС отмечается положительная корреляция между уровнем дисбаланса оксидант-антиоксидантной
системы и клинической степенью тяжести РС (по системе шкалы EDSS). Этот
дисбаланс выявлен за счёт увеличения ГПЛ и снижения АОА.
На основании полученных данных построена аддитивная регрессионная
модель, описывающая количественную взаимосвязь между значимыми входными факторами ГПЛ и АОА и выходным фактором EDSS. Модель имеет вид:
EDSS = 0,5672+0,05465*ГПЛ-0,03464*АОА
Модель признана адекватной (проверка по критерию Фишера). Факторы,
включенные в исследование, признаны значимыми (проверка по критерию
Стьюдента).
Таким образом, повышение степени EDSS проявлялось активацией процессов ПОЛ на фоне напряжения в системе антиоксидантной защиты, а также
свободнорадикальным дисбалансом, который прогрессивно усиливался прямо
пропорционально нарастанию прогрессирования заболевания и тяжести клинических проявлений. Выявленные изменения детерминированы характером
течения и тяжестью клинических проявлений заболевания. Прямая корреляционная зависимость выраженности процессов ПОЛ и АОА выявлена у больных
РС в экологически неблагоприятных районах.
В районах города Брянска и Брянской области с благоприятной экологической обстановкой отмечены большая продолжительность заболевания и тенденция к более медленному темпу прогрессирования.
25
ВЫВОДЫ
1. В Брянской области средний показатель распространённости рассеянного склероза за период наблюдения 2003-2008 гг. составил 40,6 на 100000
населения, а заболеваемость – 3,5 на 100000 населения, что позволяет отнести
г. Брянск к зоне среднего риска; смертность - 3,33% от числа всех случаев; инвалидность - 96,4%.Женщины страдают этим заболеванием чаще; соотношение болеющих женщин и мужчин 1,31: 1. Наибольшая заболеваемость в возрастной группе 35 – 39 лет.
2. Наиболее часто в г. Брянске РС дебютирует ретробульбарным невритом,
двигательными нарушениями, а также сочетанием нескольких неврологических проявлений. В большинстве (50,9%) это пациенты с ремиттирующим
прогрессирующим типом течения заболевания и средней степенью тяжести
заболевания. Относительно благоприятное течение РС наблюдается
при на-
личии раннего возраста начала заболевания (до 30 лет), зрительного дебюта,
короткого первого обострения (до 1 месяца), длительной первой ремиссии
(более 3 лет), а относительно неблагоприятное течение отмечено при позднем
возрасте начала заболевания (старше 35 лет); двигательных
и мозжечковых
дебютах; длительном первом обострении (более 3 месяцев); короткой первой
ремиссии (до 1 года) для своевременной оценки результатов лечения и подбора
соответствующей терапии на разных стадиях заболевания.
3. РС ассоциируется и коррелируется с целом рядом эндогенных факторов: старший возраст отца, инфекционные заболевания (герпетическая инфекция, отиты и хронические тонзиллиты, психотравмирующие ситуации), а также
экзогенных факторов. Достоверно выше частота проживания у людей в возрасте до 15 лет в экологически неблагоприятных районах, одновременное проживание в семье кошек и собак; частое употребление в пищу мяса и кофе.
4. Выявлена прямая корреляционная зависимость между уровнем «неблагоприятных» (экологически) районов и клиническими проявлениями РС. Нев-
26
рологический дефицит более высокий у мужчин (EDSS - 5,3 ). У всех больных
РС отмечены выраженные изменения в биорадикальном дисбалансе: чем выше гидроперекись липидов, тем ниже антиоксидантная активность.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
Эпидемиологические данные могут быть использованы для диаг-
ностических, лечебных и реабилитационных мероприятий больных РС.
Все полученные результаты, переданные в кабинет РС, позволят осуществить
динамическтй контроль течения заболевания, определение методов исследования с дальнейшим подбором эффективной терапии.
2. Лицам, имеющим случаи РС в семье, рекомендуется по возможности
избегать проживания с детьми в возрасте до 15 лет в непосредственной близости от металлургических и химических предприятий, избегать контактов с содержащими бензин продуктами, а также ограничить потребление продуктов,
содержащих жиры животного происхождения, особенно копчёного мяса.
3. В детском и подростковом возрасте врачам общей практики активно
проводить профилактику и лечение хронических очагов инфекции носоглотки
- тонзиллитов, синуситов и герпетической инфекции.
4. Врачам - неврологам следует учитывать наличие в анамнезе перенесенных в детском возрасте тонзиллитов, герпетической инфекции. В
экологиче-
ски неблагоприятных районах города рекомендуется уделять внимание неспецифическим неврологическим симптомам и болему раннее проведению детям
нейровизуализации (МРТ, МРТ с контрастом).
5. С целью оптимизации ранней диагностики РС рекомендовано исследование фракций крови больных РС для выявления активации процессов гидроперекиси липидов на фоне напряжения в системе антиоксидантной активности с использованием коэффициента К.
27
6. Для предприятий г. Брянска и области необходимо разработать проекты санитарно-защитных зон.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Худякова, И.В. Эпидемиология рассеянного склероза в Брянске и Брянской области // Актуальные проблемы клинической неврологии: сборник трудов научно-практической конференции / И.В. Худякова. – Смоленск, 2005. – С.
45-47.
2. Худякова, И.В. Эпидемиология РС в Брянске и Брянской области // Актуальные проблемы современной медицины: сборник научных трудов / И.В.
Худякова, Н.П. Грибова. – Смоленск, 2007. – С. 94-103.
3. Биорадикальные аспекты развития и лечения РС / Н.П.Грибова, И.В.
Худякова, В.Г. Подопригорова и др.: материалы 5-й национальной научнопрактической конференции с международным участием. – Смоленск, 2007. – С.
349-351.
4. Худякова, И.В.Оксидативно-антиоксидантный статус больных РС/
Н.П.Грибова, И.В. Худякова, В.Г. Подопригорова и др.: материалы 5-й национальной научно-практической конференции с международным участием. Смоленск, 2007. – С. 326-327.
5. Худякова, И.В. Состояние и динамика биофизических параметров крови
больных РС/ Н.П.Грибова, И.В. Худякова, В.Г. Подопригорова // Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии:
материалы 15-й международной конференции: – Ялта, 2007. – С. 461-462.
6. Худякова, И.В. Клинико-биофизические особенности развития и лечения рассеянного склероза в Брянской области/ И.В Худякова // Брянский вестник. – 2007. – №5 (34). – С. 47-54.
28
7. Худякова, И.В. Торможение прогрессирования рассеянного склероза
при лечении глатирамером ацетатом (Копаксоном ®) на примере клинического случая / Н.П.Грибова, И.В. Худякова. – М.: Атмосфера, 2008. – С. 36-39.
8. Худякова, И.В. Клинико-эпидемиологические и биорадикальные аспекты рассеянного склероза города Брянска / Н.П.Грибова, И.В. Худякова // Нейроиммунология – 2009: материалы 17-й Всеросийской научно-практической
конференции неврологов. – 2009.- Т.VII (№1). – С. 24.
9. Худякова, И.В. Клиника, диагностика и лечение рассеянного склероза:
учебно-методическое пособие для практикующих врачей / Н.П.Грибова, И.В.
Худякова. – Смоленск: Графика, 2009. – Спец. выпуск. – С. 49.
10. Худякова, И.В. Особенности течения рассеянного склероза в зависимости от наличия факторов риска в анамнезе (аналитическое эпидемиологическое
исследование) / Н.П.Грибова, И.В Худякова // Вестник новых медицинских
технологий. – 2009. – Т.XVI (№4). – С.159-160.
11. Худякова, И.В. Современные аспекты оценки биорадикального дисбаланса больных рассеянным склерозом в городе Брянске (оксидативный стресс и
рассеянный склероз на примере Брянской популяции) / Н.П.Грибова, И.В. Худякова // Саратовский научно-медицинский журнал. – 2009. – Т.5 (№4). – С.584587.
СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АОА - антиоксидантная активность
АФК - активные формы кислорода
ANOVA - однофакторный дисперсионный анализ
БМЗ - Брянский машиностроительный завод
ВПРС - вторично-прогрессирующий рассеянный склероз
ГПЛ – гидроперекись липидов
Kч - коэффициент частной корреляции
29
МРТ - магнитно-резонансная томография
ПО - перекисное окисление
ПОС – прооксидантная система
ППРС - первично-прогрессирующий рассеянный склероз
ПРРС - прогрессирующий рассеянный склероз
РС - рассеянный склероз
РРС - ремиттирующий рассеянный склероз
РБН - ретробульбарный неврит
СОД - супероксиддисмутаза
СРОЛ - свободно радикальное окисление липидов
ХЛ - хемилюминесцентные тесты
ЦНС - центральная нервная система
30
Подписано в печать 17.12.09. Печать офсетная. Усл. печ. л 1,0
Тираж 100. Заказ № 587.
Отпечатано в типографии ООО “ СВ – ПРИНТ ”по адресу:
242500, г. Брянск, ул. Ленина,1