На правах рукописи Еремеева Ирина Геннадьевна ОСТРЫЕ
реклама
На правах рукописи Еремеева Ирина Геннадьевна ОСТРЫЕ МЕНИНГИТЫ У ДЕТЕЙ: СИНДРОМ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА, УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ 14.00.09 - педиатрия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук САРАТОВ – 2008 2 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Михайлова Елена Владимировна. Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Горелов Александр Васильевич; доктор медицинских наук, профессор Эйберман Александр Семенович. Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. Защита состоится « 6 » ноября диссертационного 2008 года в 13.00 часов на заседании совета Д 208.094.02 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» по адресу: 410012, Саратов, ул. Большая Казачья, 112. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ» Росздрава. Автореферат разослан «____» _________ 2008года. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Козлова И.В. 3 Общая характеристика работы Актуальность проблемы В структуре общей патологии нервной системы удельный вес инфекций составляет 40%. При этом менингиты и менингоэнцефалиты являются наиболее частыми клиническими формами нейроинфекционных заболеваний; 75% заболевших – дети [Лобзин Ю.В., Пилипенко В.В., Громыко Ю.Н., 2001; Учайкин В.Ф.,2003]. Менингиты вирусной и бактериальной этиологии характеризуются остротой течения, возможностью тяжелых осложнений и резидуальных изменений нервной системы, что делает данную патологию одной из сложных и актуальных проблем здравоохранения. Заболеваемость менингитами остаётся на высоком уровне до настоящего времени [Куприна, 1999; Онищенко Г.Г., 2000; Венгеров Ю.Я., Ющук Н.Д., 2003]. От грамотного и своевременного проведения исследований по определению этиологического агента заболевания и как можно более раннего начала соответствующего этиотропного лечения зависят исход заболевания, показатели летальности, число и тяжесть постинфекционных осложнений [Королёва И.С., 2005]. Синдром системного воспалительного ответа (ССВО) представляет собой универсальный генерализованный ответ организма на различные повреждающие воздействия, то есть на системную и локальную ишемию, и обусловлен выбросом в циркуляторное русло медиаторов воспаления [Останин А.А., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., 2002]. В качестве медиаторов воспаления выступают белки острой фазы (БОФ). Основные критерии ССВО, такие как тахикардия, тахипноэ, лейкоцитоз, температура тела [Bone R.C., 1992] являются, по сути, суррогатными признаками СВО и не в полной мере характеризуют ССВО как ключевой фактор СВО [Гусев Е.Ю, Осипенко А.В., 2001]. Проблема идентификации качественных уровней ССВО в целях обеспечения принятия клинического решения является весьма актуальной и злободневной. В связи с этим ценность тестов на белки ОФ для мониторинга течения заболеваний и контроля эффективности лечения трудно переоценить [Pate VB., 2001]. Однако наблюдение только за одним маркером воспаления рискованно; у некоторых больных возможен дисгармоничный острофазный ответ. Среди медиаторов воспаления особая роль принадлежит цитокинам. На уровне организма цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию защитных реакций [Ковальчук Л.В.,2000]. Изучение уровней цитокинов позволяет получить информацию о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток, о тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень [Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С., 2003]. Комплексных работ по изучению ССВО при острых менингитах у детей с целью усовершенствования ранней диагностики и лечения в доступной литературе не найдено. 4 Медикаментозное воздействие на цитокиновый каскад при тяжелых инфекциях представляется перспективным компонентом патогенетической терапии [Титов Л.П.,1998; Coll R.,2000]. Циклоферон способен вызывать образование α, β, γ - интерферонов в организме, что определяет широкий спектр его биологической активности (противовирусной, иммуномодулирующей, противовоспалительной и антитуморогенной). Препарат относится к перспективной группе противовирусных средств с иммунокорригирующим действием, широко используется для лечения заболеваний, протекающих на фоне вторичных иммунодефицитных состояний. Таким образом, поиск новых лабораторных критериев диагностики ССВО при менингитах различной этиологии и препаратов, обладающих комплексным дезинтоксикационным, иммунокорригирующим действием, а также оценка эффективности препаратов, используемых для лечения менингитов, являются актуальными для врачей педиатров-инфекционистов. Цель исследования Усовершенствовать раннюю диагностику и лечение острых менингитов у детей с учётом клинико-лабораторных показателей синдрома системного воспалительного ответа. Задачи исследования 1. Изучить особенности клинических и лабораторных показателей синдрома системного воспалительного ответа в острый период менингококкового и энтеровирусных менингитов у детей. 2. Оценить клинико-прогностическую значимость показателей синдрома системного воспалительного ответа в зависимости от течения менингококкового менингита. 3. Выявить влияние циклоферона на клинико-лабораторные показатели синдрома системного воспалительного ответа у детей при включении его в комплексную терапию больным менингококковым и энтеровирусными менингитами. 4. Рассчитать и дать оценку экономической эффективности применения циклоферона в комплексной терапии острых менингитов у детей. Научная новизна • Впервые проведено комплексное изучение клинико-лабораторных показателей синдрома системного воспалительного ответа при различных нозологических формах острых менингитов. • Впервые определена роль белков острой фазы в прогнозировании течения и исхода менингококкового менингита у детей. • Впервые доказано положительное влияние циклоферона в комплексной терапии на клинико-лабораторные показатели синдрома системного воспалительного ответа у детей, больных острыми менингитами. 5 • Впервые клинически, патогенетически и экономически дано обоснование целесообразности применения циклоферона в комплексной терапии менингококкового и энтеровирусных менингитов у детей. Практическая значимость 1. Изучение клинико-лабораторных показателей синдрома системного воспалительного ответа при менингококковом менингите у детей позволяет рекомендовать подсчёт лейкоцитарного индекса интоксикации, молекул средней массы, С-реактивного белка, прокальцитонина крови, лактоферрина крови и ликвора в качестве важных прогностических критериев для определения характера течения и исхода болезни. 2. Установлено, что у больных менингококковым менингитом повышение концентрации лактоферрина в ликворе более 385,2нг/мл и снижение его в сыворотке крови ниже 963 нг/мл в совокупности с подъёмом концентрации прокальцитонина сыворотки крови выше 10 нг/мл являются прогностически неблагоприятными критериями. 3. Определение прокальцитонина является ранним лабораторным тестом в дифференциальной диагностике вирусных и бактериальных менингитов. 4. Клинически и патогенетически обоснованное включение в комплексную терапию циклоферона у детей, больных острыми менингитами, позволяет повысить качество лечебного процесса, облегчить течение заболевания и сократить длительность лечения больных Основные положения, выносимые на защиту Все нозологические формы острых менингитов у детей сопровождаются синдромом системного воспалительного ответа. Изменения концентрации лабораторных показателей синдрома системного воспалительного ответа (молекул средней массы, лейкоцитарного индекса интоксикации, С-реактивного белка, прокальцитонина крови, лактоферрина крови и ликвора) у больных менингококковым менингитом позволяют прогнозировать течение и исход болезни. Циклоферон обладает иммунокорригирующим, противовоспалительным и детоксицирующим действием; он позволяет повысить качество лечебного процесса, облегчить течение и сократить сроки терапии больных острыми менингитами. Включение циклоферона в комплексную терапию менингитов у детей экономически эффективно, так как сокращает длительность пребывания больных в стационаре. Внедрение в практику По материалам диссертации опубликовано 19 работ, в том числе 4 - в журналах, рекомендованных ВАК. Результаты исследования используются в учебном и лечебном процессах на кафедре детских инфекционных болезней 6 Саратовского государственного медицинского университета; в отделении ГУЗ «ОДИКБ» г. Саратова; МУЗ «Городская больница № 2» г. Энгельса. Апробация работы Материалы диссертации доложены на 4-м, 5-м и 6-м конгрессах педиатровинфекционистов России (Москва, 2005, 2006, 2007); межкафедральной конференции кафедр детских инфекционных болезней, госпитальной педиатрии, детских болезней лечебного факультета СГМУ. Доклад на тему: «Эффективность циклоферона в комплексной терапии больных менингококковым менингитом» отмечен дипломом III степени на 4-м конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2005); научная статья «Эффективность циклоферона в комплексной терапии больных различными нейроинфекциями» награждена дипломом I степени на конкурсе молодых учёных СГМУ (Саратов, 2006). Объем и структура работы Диссертация изложена на 166 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа проиллюстрирована 33 таблицами, 7 рисунками. Указатель литературы включает 189 отечественных и 162 иностранных источника. Содержание работы Материалы и методы исследования Проводили клинико-лабораторное наблюдение за 274 детьми в возрасте с 6 месяцев до 14 лет. Основную группу составили 106 больных менингококковым менингитом и 126 пациентов с энтеровирусным менингитом, находившихся на лечении с 2003 по 2007гг. в ГУЗ «Областная детская инфекционная клиническая больница» г. Саратова. В контрольной группе обследованы 30 практически здоровых детей и 12 человек с нейротоксикозом того же возраста. Перед началом исследования получали информированное согласие законного представителя больного на участие в нем. Текст информированного согласия был одобрен локальным независимым этическим комитетом СГМУ. Диагноз устанавливали на основании совокупности клинико-лабораторных данных в соответствии с классификацией МКБ-10. Диагноз «Менингококковая инфекция» ставился в соответствии с клинической классификацией В.Н. Тимченко (2006); диагноз «Энтеровирусный менингит» - согласно методическим указаниям МУ 3.1.1.2130-06 “Энтеровирусные заболевания: клиника, лабораторная диагностика, эпидемиология, профилактика” (утв. и введены в действие главным государственным санитарным врачом РФ 9 сентября 2006 г.). Расшифровка этиологии менингита проводилась путём бактериоскопии ликвора, бактериологическим методом (посев спинномозговой жидкости и носоглоточной слизи), серологическими методами диагностики (ВИЭФ и РНГА). Вирусологическая диагностика менингита осуществлялась путём выявления вируса из ликвора, фекалий и идентификации его на культуре клеток, а также обнаружением РНК энтеровирусов в ликворе и крови с помощью ПЦР. 7 У больных менингококковым менингитом этиология подтверждена в 17,9% (19 чел.) бактериологически, в 52,9% (56 чел.) - методом иммуноэлектрофореза, 6,6% (7чел.) - РНГА, в 4,7% (5 чел.) - бактериологически и методом РНГА, 17,9% (19 чел.) - бактериологически и методом ВИЭФ. Диагноз «Энтеровирусный менингит» поставлен в 10,3% (13чел.) вирусологически; 69,8% (88чел.) методом ПЦР-диагностики; 8,7% (11чел.) - вирусологически и методом ПЦРдиагностики. Для клинико-лабораторного анализа обследованных больных разделили на несколько групп: • по этиологии менингита: энтеровирусный, менингококковый; • по тяжести заболевания: легкая, среднетяжелая, тяжелая формы; • по характеру течения и исходу ММ: гладкое неосложнённое течение ММ с благоприятным исходом, негладкое течение ММ, осложнённое отёком и набуханием головного мозга с благоприятным исходом и негладкое течение, осложнённое отёком и набуханием головного мозга с летальным исходом. Лабораторные показатели исследовались трижды – при поступлении, на 5-й6-й дни лечения и на момент санации ликвора. Общеклинические исследования: общие анализы крови, мочи, ликвора. Исследовались показатели СЭИ: МСМ крови - скрининговым методом на спектрофотометре [Габриэлян Н.И., 1984], ЛИИ [Кальф-Калиф Я.Я., 1940]. Изучали показатели ССВО: С-реактивный белок крови - полуколичественным методом, лактоферрин крови и ликвора - методом ИФА, ИНФ-гамма и ИЛ-4 ликвора методом ИФА, прокальцитонин крови иммунохроматографическим методом экспресс-тестом, ЦИК крови [Косицкая А.С., 1986]. Среди всех больных нейроинфекциями лёгкая форма отмечалась у 7,3% детей, среднетяжёлая встречалась у 44%, тяжелая регистрировалась у 48,7% заболевших. Среди больных мальчики составили 72,4 % пациентов, девочки – 27,6 %. Менингококковым менингитом чаще болели дети в возрасте до 3 лет - 64 ребёнка; энтеровирусным менингитом страдали преимущественно дети старше 7 лет – 81 человек, что составило соответственно 60,4% и 64,3% заболевших. Лечение всех больных было комплексным и проводилось в соответствии с общепринятыми стандартами (приказ 375 от 23.12.1998г. и методические указания МУ 3.1.1.2130-06). Всем больным с целью дезинтоксикации и дегидратации проводилась инфузионная терапия. У больных тяжелой неосложнённой формой менингококкового менингита в зависимости от метода лечения были сформированы две группы. В первую (основную) группу (33 ребёнка), наряду с традиционными препаратами, в программу терапии был включен циклоферон в дозе 10мг/кг*сут, но не более 250 мг/сут по схеме 1,2,4,6,8,11-е дни терапии. Вторую группу (сравнения) составили 30 пациентов, получавших стандартную терапию, без иммуномодуляторов. Больные энтеровирусным менингитом со среднетяжёлой формой также были разделены на группы в зависимости от назначенной терапии. Первую 8 (основную) группу составили 38 детей, получавших наряду со стандартной терапией циклоферон в дозе 10мг/кг*сут, но не более 250 мг/сут по схеме 1,2,4,6,8,11,14-е дни терапии. Во вторую группу (сравнения) включён 31 ребёнок, получавший стандартную терапию, без иммуномодулятора. Группы были репрезентативны по возрасту, полу, основным клиниколабораторным показателям. Проведен анализ экономической эффективности изменения схемы лекарственной терапии ММ и ЭМ у детей по сравнению со стандартной, общепринятой терапией, без индукторов интерферона. Экономический эффект изменения схемы медикаментозного лечения в обоих случаях оценивали путем сравнения влияния удорожания стоимости курсового медикаментозного лечения на сроки пребывания пациентов в стационаре. Статистическую обработку цифрового материала проводили путем вычисления средней арифметической (M), ошибки средней арифметической (m), критерия Стьюдента (t), достоверности различий (p) (Урбах В.Ю.,1975; Сергиенко В.И., Бондарева И.Б.,2000). В ходе обработки применялись следующие пакеты программного обеспечения: программа Microsoft Excel Windows XP (Microsoft Corp). Проведение автоматизированных табличных расчетов и определение силы и характера связей качественных признаков. пакет прикладных программ статистической обработки данных SPSS 13.0 (Apache Software Foundation, USA, 2004). Результаты собственных наблюдений и их обсуждение При анализе клинических материалов выяснено, что у всех детей ММ протекал в тяжёлой форме. У 12 (16,5%) заболевание осложнялось отёком и набуханием вещества головного мозга, из них летальный исход наступил у 4 пациентов (5,5%). ЭМ протекал преимущественно в среднетяжёлой форме (81%), летальных исходов не было. Дети с ММ поступали в стационар в первые двое суток от начала заболевания (84,9%) в среднем на 1,91±0,6 дня, с ЭМ несколько позже - на 2,42±0,7сутки. Заболевание начиналось остро, с резкого повышения температуры тела до высоких цифр, появлением сильной головной боли и рвоты. У 100% больных ММ при поступлении регистрировалось повышение температуры до фебрильных цифр. Для больных ЭМ также была характерна лихорадка при поступлении, однако степень выраженности её была меньше: фебрильные цифры отмечались у 79 (62,7%) чел, у остальных 47 детей (37,3%) – субфебрильные. На фоне высокой температуры у всех детей наблюдались симптомы интоксикации: дети становились вялыми, сонливыми, резко снижался аппетит. Одновременно у всех детей старше 2 лет появлялись жалобы на сильную головную боль распирающего характера без четкой локализации; у детей младшего возраста - монотонный постоянный крик. Головная боль усиливалась при движениях головы, световых, звуковых раздражителях. У 89(84%) детей ММ и 110 (87,3%) больных ЭМ появлялась рвота: многократная была более характерна для больных ММ, одно - 9 двукратная – для ЭМ. Рвота была не связана с приёмом пищи, не приносила облегчения. Гиперестезия фиксировалась у 60 (56,6%) человек ММ и 18 (14,3%)ЭМ, светобоязнь и боль в глазных яблоках соответственно у 21(16,7%) и 12 (11,3%) заболевших ММ и у 11 (8,7%) у 15 (11,9%) больных ЭМ. Достоверно сильнее симптомы эндогенной интоксикации (СЭИ) были выражены у больных ММ (ρ<0,05). У больных ММ менингеальный синдром наблюдался в 100% случаев, ЭМ в 86,5% соответственно. Более выраженный менингеальный синдром фиксировался у заболевших ММ; менее, соответственно, у пациентов с ЭМ. Продолжительность менингеального синдрома варьировала в широких пределах от 2 до 7 суток - и в среднем составляла 4,6±1,4 дня для больных ММ и 3,24±1,4 у заболевших ЭМ. Судорожная готовность и клонико-тонические судороги были характерны преимущественно для пациентов с ММ. Данная симптоматика отмечалась у детей с отягощённым анамнезом: гипертензионно-гидроцефальным синдромом, с наличием закрытой черепно-мозговой травмы. Симптомы отёка и набухания головного мозга в виде нарушения сознания (сомналентность), преходящей очаговой симптоматики (сходящееся косоглазие, сглаживание носогубной складки) наблюдались в остром периоде болезни достоверно чаще у больных ММ. Обращает на себя внимание, что достоверно чаще дети с ЭМ, чем больные ММ в начале заболевания, отмечали боли в животе, учащение и разжижение стула, что, по-видимому, было связано с тропизмом энтеровируса к эпителиоцитам кишечника. У больных ММ лабораторные показатели СЭИ были более выражены, чем у пациентов с ЭМ, и значительно отличались от контрольных значений (ρ<0,05). Лейкоцитоз сыворотки крови соответственно составлял 15,6±0,9 и 9 9,2±0,3×10 /л (ρ<0,05), ЛИИ 5,3±0,3 усл. ед при ММ и 3,5±0,3 усл. ед при ЭМ (р<0,05). Уровень МСМ был 0,46±0,04 усл. ед. опт. плот у больных ММ и 0,25±0,02 у детей ЭМ (р<0,05). Уровень БОФ у всех обследованных детей был достоверно выше контрольных значений и более высоким у больных ММ (ρ<0,05). У больных ММ и ЭМ уровень СРБ на момент поступления соответствовал 48,2±5,8 и 7,2±1,5 мг/л (р<0,05), лактоферрина ликвора - 270,4±15,9 нг/мл при ММ и 75,1±8,8 нг/мл у больных ЭМ (р<0,05). Исключение составлял уровень ЛК, показатель которого у больных ММ был достоверно ниже, чем у пациентов с ЭМ (ρ<0,05). Наиболее точным из всех лабораторных показателей, помогающим в проведении дифференциальной диагностики между менингитами вирусной и бактериальной природы, являлся ПКТ крови. Его уровень при ЭМ никогда не отличался от контрольных показателей и составлял менее 0,5 нг/мл. При ММ концентрация данного белка не опускалась ниже 2 нг/мл. Выявлен регуляторный дисбаланс иммунной системы: снижение провоспалительного цитокина ИНФ–гамма и одновременное повышение уровня ИЛ-4 – цитокина, обладающего мощным противовоспалительным действием в цереброспинальной жидкости. Более выраженный регуляторный дисбаланс иммунного ответа определялся у детей с ММ. 10 Таким образом, менингиты любой этиологии сопровождаются ССВО. ССВО проявляется симптомами эндогенной интоксикации, повышением лабораторных показателей СЭИ (лейкоцитоз, ЛИИ, МСМ) и БОФ (СРБ, лактоферрина, ПКТ, ЦИК и цитокинов). Выраженность клинических и лабораторных показателей ССВО зависела от нозологической формы менингита и характера воспалительного ответа (вирусный или бактериальный). Основным лабораторным показателем, помогающим в дифференциальной диагностике между вирусной и бактериальной этиологией менингитов при смешанном цитозе ликвора, является ПКТ сыворотки крови. При ЭМ уровень ПКТ не превышает 0,5 нг/мл; при ММ данный показатель всегда превышает уровень 2 нг/мл. Дополнительными диагностическими лабораторными критериями являются МСМ, СРБ, ЛК, ЛЛ и цитокины. 73 больных тяжёлой формой менингококкового менингита в возрасте от 6 мес. до 14 лет согласно общепринятой классификации [Тимченко В.Н., 2006] распределены на группы в зависимости от характера течения и исхода заболевания. У 61 (83,5%) больного ММ отмечали гладкое течение и благоприятный исход, у 12 (16,5%) больных тяжёлая форма осложнилась отёком и набуханием головного мозга, из них у 4 детей ММ - с летальным исходом (5,5%). Нами проводилось сравнение продолжительности основных клинических симптомов и лабораторных показателей ССВО больных с тяжёлой формой, гладким течением ММ и негладким течением, осложнённым ОГМ. У всех больных ММ независимо от характера течения отмечаются симптомы эндогенной интоксикации, выраженный менингеальный синдром. Достоверно чаще больные ММ с ОГМ жалуются на боль в глазных яблоках, гиперестезию; при поступлении у них чаще отмечаются сонливость, поза «легавой собаки», судорожный синдром, нарушение сознания и преходящая очаговая симптоматика. У больных с гладким течением ММ длительность тяжёлого состояния, гипертермии, менингеальных симптомов и нарушение сознания достоверно были короче, чем у больных с ОГМ (ρ<0,05). У больных ММ с гладким неосложнённым течением наблюдалось повышение уровня лейкоцитоза в 2 раза, МСМ - в 1,46 раза (ρ<0,05), ЛИИ - в 4,75 раза (ρ<0,05), ЛК - в 2,39 раза (ρ<0,05), ЛЛ - в 39,8 раза (ρ<0,05), СРБ - до 26,5 мг/л (ρ<0,05), ПКТ - в диапазоне от 2 до 10 нг/мл (ρ<0,05). Выявлена быстрая положительная динамика лабораторных показателей ССВО на фоне проводимой терапии. К 5-6-му дню лечения при гладком течении ММ показатели лейкоцитоза, ЛИИ снизились до нормальных значений, уровни остальных значительно уменьшились (ρ<0,05). У больных ММ с ОГМ благоприятным исходом выявлены повышение уровней лейкоцитоза, МСМ и ЛИИ крови соответственно в 2,94, 2,1 и 7,5 раза по сравнению с контролем (ρ<0,05) и статистически достоверное отличие по сравнению с гладким течением ММ (ρ<0,05). Отмечались повышение ЛЛ в 52,64 раза по сравнению с контролем (ρ<0,05) и достоверное отличие с гладким 11 течением ММ (ρ<0,05). Уровень повышения ЛК по сравнению с контрольными значениями был ниже, чем в группе больных с гладким течением ММ, и составлял 1,82 раза (ρ<0,05). Показатель СРБ достигал 77,1±2,8 мг/мл и также достоверно отличался от группы контроля и группы с гладким течением (ρ<0,05). ПКТ регистрировался выше 10 нг/мл (табл.1). К 5-6-му дню лечения у больных ММ с ОГМ, благоприятным исходом уровни всех показателей ССВО снижались, но не достигали контрольных значений и достоверно отличались от соответствующих показателей у больных с гладким течением ММ в те же сроки (ρ<0,05) (табл.1). У больных с неблагоприятным исходом ММ подъем уровней показателей ССВО был следующим: лейкоцитоза - в 4 раза, МСМ - в 4,2 раза, ЛИИ - в 10 раз, ЛЛ - в 66,8 раза по сравнению с контрольными значениями и достоверно отличался от соответствующих показателей в двух предыдущих группах (ρ<0,05) (табл.1). Показатель ЛК в этой группе повышался в 1,42 раза и был достоверно ниже, чем в группах с благоприятным исходом (ρ<0,05) (табл.1). Таким образом, у больных ММ выявлена зависимость между лабораторными показателями ССВО, характером течения и исходом заболевания. Уровни лейкоцитоза, ЛИИ, МСМ, СРБ, ЛК, ЛЛ, ПКТ были наибольшими у больных ММ с неблагоприятным исходом, в то время как ЛК в данной группе больных был наименьшим (табл.1). Установлено, что повышение концентрации ЛЛ более 300,2нг/мл и снижение его в сыворотке крови ниже 1280 нг/мл в совокупности с подъёмом концентрации прокальцитонина сыворотки крови выше 10 нг/мл являются важными прогностическими критериями манифестации отёка и набухания головного мозга у больных ММ. Одной из основных задач патогенетической терапии менингитов является борьба с ССВО, который проявляется симптомами эндогенной интоксикации и регуляторным дисбалансом иммунной системы. Проведено исследование клинико-лабораторной и экономической эффективности применения циклоферона в качестве иммунокорригирующего препарата при различных менингитах, что включало в себя сравнительную оценку клинических и лабораторных показателей ССВО и стоимости лечения пациентов с учетом клинической эффективности всех используемых препаратов. Циклоферон (метилглюкамина акридонацетат) отечественный синтетический низкомолекулярный индуктор эндогенного интерферона, относящийся к классу акридонов. Для этого препарата характерен ряд свойств, далеко выходящих за рамки простой индукции интерферона, что в значительной степени объясняет необычный диапазон его клинической активности [Горячева Л.Г., Ботвиньева В.В., Романцов М.Г., 2004], (производитель НТФФ «Полисан», Санкт-Петербург). Циклоферон способен вызывать образование α, β, γ - интерферонов в организме. Это определяет широкий спектр его биологической активности (противовирусной, иммуномодулирующей, противовоспалительной и антитуморогенной). *13,9±0,6* **3,8±0,3 *0,35±0,03 *26,5±3,1 *246,1±8,3 *1460,4±15,9 *>2,0 - >10 *20,6±0,8 *42,8±1,5 0,8±0,1 0,24±0,02 0 6,18±0,98 612,8±40,7 <0,5 32,2±8,4 23,8±7,2 при поступлении *40,9±1,1 *22,4±0,2 --- *1170,5±17,6 *130,7±2,6 *8,3±0,99 *0,29±0,02 0,93±0,06 10,4±0,5 На 5-6-й день от начала лечения Тяжёлая форма (n =61) 6,9±0,2 Контроль *49,9±0,97* *16,7±0,2* *>10 *1114,8±18,03* *325,3±4,2* *77,1±2,8* *0,50±0,01* *6,0±0,3* *20,3±0,3* *46,4±0,2 *17,4±0,15* --- *988,7±21,7* *180,8±4,4* *22,0±3,7* *0,38±0,01* *1,7±0,1* *14,4±1,2* Тяжёлая с ОГМ, благоприятный исход (n =8) при На 5-6-й день от поступлении начала лечения *54,5±0,3* *15,6±0,1* *>10 *874,2±26,2* *412,6±4,9* *100,5±5,1* *1,0±0,07* *8,0±0,2* *27,6±1,4* Тяжелая с ОГМ, летальный исход (n=4) при поступлении Таблица 1 Обозначения: n- число наблюдений, *- достоверность отличия: слева - при сравнении с контролем, справа – при сравнении между изучаемыми группами. Кол-во лейкоцитов (*109/л) ЛИИ усл.ед. МСМ опт.ед СРБ (мг/л) ЛЛ (нг/мл) ЛК (нг/мл) ПКТ (нг/мл) ИНФ-гамма (пг/мл) ИЛ-4 (пг/мл) Показатель Лабораторные показатели синдрома воспалительного ответа у детей, больных менингококковым менингитом, в группах с различным характером течения 12 13 Исследование было выполнено в дизайне простого открытого сравнительного рандомизированного исследования в параллельных группах. Характер исследования согласован с этическим комитетом ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» и медицинскими службами данного учреждения. Для оценки влияния препарата «циклоферон» проведен анализ сроков течения заболевания (продолжительность и выраженность симптомов, температурная реакция); изучено влияние препарата на показатели СЭИ (лейкоцитоз, ЛИИ, МСМ) и продукцию БОФ (СРБ, ЛЛ, ЛК, ЦИК, ИЛ-4, ИНФ гамма) в ликворе и сыворотке крови. Клинический анализ результатов включения циклоферона в комплекс терапевтических мероприятий у больных тяжелой неосложнённой формой ММ позволил установить, что в первой группе (циклоферон) под влиянием циклоферона почти на сутки быстрее уменьшалась длительность тяжелого состояния, быстрее снижалась температура, купировалась головная боль, исчезала вялость. По всем перечисленным параметрам различия между группами достоверны (ρ<0,05), только длительность фебрильной температуры не имела достоверных отличий в двух группах (р>0,05) (рис. 1). К 5-6-му дню стационарного лечения в первой группе (циклоферон) одновременно с клиническими симптомами достоверно ниже снижались лабораторные показатели интоксикации и ССВО. Концентрация МСМ крови снижалась до 0,23 ±0,02 опт.ед., уровень лейкоцитоза - до 8,8 ±0,7×109/л, ЛИИ - до 0,8±0,07 усл. ед. В группе сравнения эти показатели находились соответственно на уровнях: 0,3±0,02 опт.ед. , 10,9±0,6×109/л, 1,2±0,09 усл. ед. (ρ<0,05). Введение циклоферона в комплексную терапию ММ позволило достоверно быстрее восстановить уровень БОФ, в частности, СРБ, ЛЛ, ЦИК (ρ<0,05).В основной группе при повторном обследовании СРБ находился на уровне 3,3±0,9 мг/л, ЛЛ-100,8±5,6 нг/мл, ЦИК-181,4±5,2 опт.ед. Соответственно в группе сравнения уровень СРБ снижался до 7,6±0,8 мг/л, ЛЛ до 135,9±6,4 нг/мл, ЦИК до 214,1±6,5 опт.ед. У больных, получавших в комплексной терапии циклоферон, на 5-6-е сутки отмечается значительное снижение концентрации ИЛ-4 в ликворе (до 35,7±1,2пг/мл), в то время как у больных в группе сравнения этот показатель уменьшается до 42,2±1,2 пг/мл (ρ<0,05). Это свидетельствовало о выраженности местного патологического процесса даже на фоне антимикробной терапии у больных ММ, не получавших циклоферон. На момент санации ликвора у больных первой группы (циклоферон) уровни ИНФ-гамма ликвора и ЦИК крови достигали нормальных значений, 14 соответственно в 93,9% и 81,8% случаев, в то время как во второй группе эти показатели были достоверно ниже (73,3% и 40,0%). Таким образом, включение в комплекс лечебных мероприятий иммунокорректора «циклоферон» у больных ММ с неосложнённым течением оказывало благоприятное влияние на течение и исход заболевания, способствовало более быстрому купированию клинических и лабораторных показателей ССВО. 1группа-циклоферон 2группа-сравнения 16 14,5 14 11,3 12 10 8 5,3 6 4 3,1 4,8 3,7 3,2 3,2 2,53 1,8 3,8 2,3 2 сроки санации менинг.знаки вялость гол.боль лихорадка тяжёлое состояние 0 Рис. 1. Длительность основных симптомов у больных ММ в двух группах с различными методами терапии У больных ЭМ включение в комплексную терапию циклоферона способствовало сокращению сроков снижения температуры, купированию головной боли, исчезновению вялости, уменьшению длительности менингеальных знаков и сроков санации ликвора (рис.2). По всем перечисленным параметрам различия между группами достоверны (р<0,05) (рис. 2). На фоне проводимого лечения все лабораторные показатели интоксикации в двух группах достоверно снижались по сравнению с исходными цифрами. Показатели крови (ЛИИ, ЦИК, лактоферрин) на 5 – 6-е сутки у больных первой группы (циклоферон) стали достоверно ниже по сравнению с группой сравнения. Показатели ЛИИ, ЦИК, ЛК у больных первой группы соответствовали 1,0±0,08усл.ед., 373,5±20,7 опт.ед, 1046,3±36,6 нг/мл, в то 15 время как у детей группы сравнения они фиксировались на цифрах 1,43±0,08 усл.ед., 522,2±35,3 опт.ед., 1218,2±46,3 нг/мл. (р<0,05). К 13-14-м суткам от начала лечения у больных первой группы (циклоферон) отмечались достоверно ниже концентрации лактоферрина ликвора, ЦИК и цитокинов, чем во второй группе (сравнения) (ρ<0,05). На момент санации ликвора нормальные цифры ИЛ-4 и ИНФ-гамма определялись у 81,6 % (31чел) и 92,1% (35чел) детей, получавших циклоферон, в то время как у больных, лечённых традиционно, соответственно лишь у 53,3% (16чел) и 73,3% (22чел). 16 14,1 14 16,7 12 10 8 6 4 3,8 3,7 2,84 2,17 1,65 2 2,31 2,87 1,7 0 лихорадка 1группа-циклоферона гол.боль вялость менинг.знаки сроки санации ликвора 2группа-сравнения Рис. 2. Длительность основных симптомов у больных ЭМ в двух группах с различными методами терапии Таким образом, включение циклоферона в комплексную терапию больных острыми менингитами способствовало улучшению течения болезни. Отмечали более раннее купирование клинических симптомов эндогенной интоксикации, сокращение сроков санации ликвора, более быстрое восстановление лабораторных показателей ССВО, улучшение иммунологических характеристик (восстановление цитокинового дисбаланса). Выявленные достоверные различия в уровне ЛИИ, ЦИК, ЛК, ЛЛ, ИЛ-4 и ИНФ - гамма ликвора в группе больных, получавших в комплексной терапии циклоферон, свидетельствовали о наличии противовоспалительного и иммунокорригирующего действия данного препарата. При анализе экономической эффективности применения циклоферона в комплексной терапии детей ММ установлено, что у пациентов первой группы (циклоферон) продолжительность стационарного лечения составила 15,7±1,18 суток, что на 4,4 дня меньше, чем в группе сравнения, где продолжительность лечения равнялась 20,1±1,06 дня. Стоимость медикаментов на курс терапии в группе сравнения с пребыванием в стационаре до 16 койко-дней - 1565 руб., более 16 койко-дней - 16 2034 руб., в основной (при добавлении циклоферона) соответственно - 1674 руб. и 2143 руб. Общий объем дополнительных затрат на лечение больных основной группы составил 3597 рублей [33*(1674-1565)]. Общий объем экономии ресурсов оценивался, исходя из стоимости койко-дня пребывания в отделении инфекционной больницы (505 рублей, по данным на 1.02.2008) и составил 73326 рублей [4,4*505*33]. Коэффициент экономической эффективности составил 20,38. При анализе экономической эффективности применения циклоферона в комплексной терапии детей с ЭМ установлено, что у пациентов первой группы (стандартная терапия плюс циклоферон) средний срок составляет 17,1±0,52 койко-дня, а пациенты группы сравнения (получавших стандартную терапию) находились в аналогичных условиях - 19,7±0,73 койко-дня. Стоимость медикаментозного курса лечения больных с ЭМ в среднем 316 руб. При добавлении циклоферона - соответственно 532 руб. Стоимость удорожания составляет 216 рублей. Общий объем дополнительных затрат на лечение больных первой группы (циклоферон) составил 8208 рублей [38*(532316)]. Общий объем экономии ресурсов оценивался, исходя из стоимости койко-дня пребывания в отделении инфекционной больницы (505 рублей по данным на 1.02.2008), и составил 49894 рубля [2,6*505*38]. Коэффициент экономической эффективности составил 6,1. Таким образом, внедрение новой схемы медикаментозного лечения пациентов с менингитами имеет экономический эффект – у больных ММ на каждый рубль дополнительных затрат получено 19,38 рубля условного дохода, у больных ЭМ на каждый рубль дополнительных затрат - 5,1 рубля условного дохода. На основании вышеизложенного можно сделать вывод о целесообразности использования препарата «Циклоферон» как средство патогенетической терапии менингитов бактериальной и вирусной природы. Выводы 1. Особенностью современного клинического течения острых менингитов у обследованных детей являлось преобладание тяжёлых форм при менингококковом менингите (100%), в 16,5% - осложнённых отёком и набуханием головного мозга, закончившихся летальным исходом, - 5,5 % . Энтеровирусный менингит чаще протекал в среднетяжёлой форме (81%). Клинически синдром системного воспалительного ответа при острых менингитах у детей проявлялся симптомами интоксикации (лихорадка, головная боль, вялость, тахикардия, тахипноэ), с наибольшей выраженностью при менингококковом менингите. 17 2. Синдром системного воспалительного ответа при менингококковом и энтеровирусных менингитах у детей лабораторно характеризовался изменением концентрации белков острой фазы: повышением уровней С-реактивного белка до 100,5 мг/л, прокальцитонина сыворотки крови - до 10 нг/мл, лактоферрина крови - до 1926 нг/мл, лактоферрина ликвора - до 412,6 нг/мл и интерлейкина -4 ликвора - до 54,5 пг/мл, снижением интерферонагамма ликвора до 15,6 пг/мл. Более медленный регресс данных показателей отмечался у больных менингококковым менингитом. 3. У больных менингококковым менингитом определение лабораторных показателей синдрома системного воспалительного ответа (лейкоцитарного индекса интоксикации, молекул средней массы, С-реактивного белка, прокальцитонина крови, лактоферрина крови и ликвора) позволяло оперативно отслеживать изменения тяжести состояния, течение болезни с возможным развитием отёка и набухания головного мозга и своевременно корригировать интенсивность проводимой терапии. Важными прогностическими критериями манифестации отёка и набухания головного мозга являлись: повышение концентрации лактоферрина в ликворе более 385,2нг/мл, снижение данного показателя в сыворотке крови ниже 1280нг/мл, увеличение концентрации прокальцитонина сыворотки крови выше 10 нг/мл. 4. Включение иммунокорректора «циклоферон» в комплексное лечение больных менингококковым и энтеровирусными менингитами способствовало положительной динамике основных клинических проявлений болезни: достоверному сокращению длительности тяжёлого состояния в среднем на 0,7 сут., головной боли, менингеальных знаков и лихорадки - на 1 сут., сокращению сроков санации ликвора - на 1,5 сут. 5. Включение циклоферона в комплексную терапию острых менингитов у детей оказывало нормализующее действие на лабораторные показатели синдрома системного воспалительного ответа (молекул средней массы, лейкоцитарного индекса интоксикации, С-реактивного белка, циркулирующие иммунные комплексы крови, лактоферрина крови и ликвора, цитокинов ликвора), что свидетельствовало о существенном противовоспалительном действии циклоферона. 6. Применение иммуномодулятора «Циклоферон» в комплексной терапии при менингитах энтеровирусной и менингококковой этиологии позволило снизить продолжительность сроков пребывания в стационаре и получить экономический эффект - на каждый 1 рубль дополнительных затрат 5,1 и 19,38 руб. условного дохода. 18 Практические рекомендации 1. Лабораторными показателями синдрома системного воспалительного ответа являются белки острой фазы, концентрация которых зависит от нозологической формы острого менингита. При менингококковом менингите уровень белков острой фазы определяется в пределах: МСМ крови - от 0,33 до 1,2 опт.ед., С-реактивного белка - от 18 до124 мг/л, лактоферрина ликвора - от 127 до 450нг/мл, лактоферрина крови - от 690 до 1583 нг/мл, прокальцитонина крови - >2 нг/мл, ИЛ-4 выше 38 пг/мл, ИНФ- гамма ниже 26,2 пг/мл. При энтеровирусном менингите уровень белков острой фазы находится в диапазоне: МСМ крови - 0,22 -0,26 опт.ед., С-реактивный белок – 0-18 мг/л, лактоферрин ликвора -29,7 – 157 нг/мл, лактоферрин крови – 1530 – 1966 нг/мл, прокальцитонин крови- <0,5нг/мл, ИЛ-4 -22,661,8 пг/мл, ИНФ- гамма -21,4 -48 пг/мл. 2. При смешанном цитозе спинномозговой жидкости рекомендуется проводить больным с острыми менингитами определение уровня прокальцитонина сыворотки крови. При вирусной этиологии менингита уровень ПКТ не превышает 0,5 нг/мл; при бактериальной этиологии данный показатель находится на уровне выше 2 нг/мл. 3. Определение уровней ЛИИ, МСМ, С-реактивного белка, прокальцитонина крови, лактоферрина крови и ликвора служит важным критерием прогнозирования характера течения менингококкового менингита у детей. Манифестация отёка и набухания головного мозга у больных менингококковым менингитом детектируется следующими показателями: повышением уровней МСМ крови выше 0,46 опт.ед., ЛИИ крови более - 4,9 усл.ед., СРБ крови - выше 66 мг/л, прокальцитонина крови - выше 10нг/мл, лактоферрина ликвора - более 300,2 нг/мл, лактоферрина крови - ниже 1280нг/мл. 4. Больным острыми менингитами с первых дней заболевания в состав комплексной терапии рекомендуется включать циклоферон в/м в дозе 10мг/кг в сутки, но не более 250 мг по схеме введения в 1,2,4,6,8,11-е дни терапии при менингококковом менингите и по схеме введения в 1,2,4,6,8,11,14-е дни терапии при энтеровирусном менингите. 19 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Список работ, опубликованных по теме диссертации Еремеева, И.Г. Динамика показателей интоксикации и гемореологии у больных серозными менингитами на фоне квантовой терапии / И.Г. Еремеева //Материалы научно- практической конференции студентов и молодых специалистов Саратовского государственного медицинского университета. – Саратов, 2004.-С.79. Еремеева, И.Г. Гемореологические нарушения и методы их коррекции у больных серозными менингитами / И.Г. Еремеева, Е.В.Михайлова, Е.Е.Раскина // Педиатрия в ПФО. Нижегородский медицинский журнал: Материалы научно- практической конференции. - Нижний Новгород, 2004. - С.183. Еремеева, И.Г. Эффективность циклоферона в комплексной терапии больных серозными менингитами / Е.В. Михайлова, И.Г. Еремеева // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (инфекция и иммунитет): Материалы конгресса. – М., 2005. - С.74. Клинические особенности течения серозных менингитов энтеровирусной этиологии у детей / И.Г. Еремеева, Е.В.Михайлова, А.В.Корженевич, Б.А.Кащаев //Актуальные вопросы здравоохранения. Проблемы, поиски, решения: Материалы 40-й научно- практической межрегиональной конференции врачей. – Ульяновск, 2005.-С.21. Eremeeva, I.G. The clinico-laboratory characteristics of children enterovirus meningitis / E. V. Michaylova. I.G. Eremeeva, A.V.Korzhenevich //4th world congress of the world society for pediatric infectious diseases - wspid.Warsaw, Poland, 2005.- P.106. Опыт лабораторной диагностики сезонных серозных менингитов энтеровирусной и арбовирусной этиологии / Т.Ю. Красовская, Е.В.Михайлова, И.Г.Еремеева и др. //Санитарная охрана территорий государств участников содружества независимых государств: проблемы биологической безопасности и противодействия биотерроризму в современных условиях: Материалы VI межгосударственной научнопрактической конференции государств-участников СНГ.- Волгоград, 2005.- С.250. Эффективность циклоферона в комплексной терапии больных менингококковыми менингитами / И.Г. Еремеева, Е.В.Михайлова, А.В.Корженевич, Н.С. Исаева //Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: Материалы четвёртого конгресса детских инфекционистов. – М., 2005. - С.124. Клинические особенности и вирусологическая диагностика серозных менингитов у детей / И.Г. Еремеева, Е.В.Михайлова, А.В.Корженевич, Т.Ю. Красовская //Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: Материалы четвёртого конгресса детских инфекционистов. – М., 2005.-С.125. 20 9. Еремеева, И.Г.Асептические менингиты энтеровирусной этиологии (диагностика, клиника, лечение) / Е.В. Михайлова, И.Г. Еремеева, А.В.Корженевич // Противовирусная терапия инфекционных болезней детского возраста: Сб. науч. трудов.- М.,2005.- С.39-44. 10.Различные формы менингококковой инфекции по данным детской инфекционной больницы г. Саратова / И.Г. Еремеева, Е.В Михайлова, Б.А Кащаев и др. // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней: Материалы VII российского съезда инфекционистов.- Нижний Новгород, 2006.- С.80. 11.Еремеева, И.Г Значение острофазового белка - лактоферрина в дифференциальной диагностике менингитов у детей / Е.В. Михайлова, И.Г. Еремеева, А.В. Корженевич // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней: Материалы VII российского съезда инфекционистов.- Нижний Новгород, 2006.- С.247. 12.Поражение сердечно-сосудистой системы при энтеровирусных менингитах у детей / И.Г. Еремеева, Е.В.Михайлова, А.В.Корженевич, О.В. Жужукина // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: Материалы пятого конгресса детских инфекционистов. – М.,2006.-С.107. 13.Определение прокальцитонина при менингитах у детей /Е.В.Михайлова, И.Г. Еремеева А.В.Корженевич, С.А. Каральский // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: Материалы пятого конгресса детских инфекционистов.- М.,2006.-С.107. 14.Еремеева, И.Г. Патогенетическая терапия асептических менингитов у детей / Е.В. Михайлова, И.Г. Еремеева // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова.-2007.№1.-С.49-52. 15.Еремеева, И.Г. Клинико-патогенетическое обоснование применения циклоферона у детей с асептическими менингитами / И.Г. Еремеева, Е.В. Михайлова //Серозные менингиты у детей: Сб. науч. тр. – СПб., 2007.С.19. 16. Еремеева, И.Г. Роль белков острой фазы в диагностике нейроинфекций / И.Г. Еремеева, Е.В.Михайлова, А.В.Корженевич // Детские инфекции: Материалы конференции VI конгресса педиатров-инфекционистов. 2007.-Приложение. - С.110. 17. Иммунокорригирующая терапия при нейроинфекциях у детей /И.Г. Еремееева, Е.В. Михайлова, А.В. Штейнберг и др. // Врач-аспирант.2008.-№2(23).-С.113-117. 18. Еремеева, И.Г. Менингиты энтеровирусной этиологии у детей: современные подходы к диагностике и особенности клинического течения /Е.В. Михайлова, А.В.Штейнберг, И.Г. Еремеева// Инфекционные болезни .-2008.- Т.6.- №1.- С.31-34. 21 19.Еремеева, И.Г. Клинико-экономическое обоснование использования противовирусных препаратов в комплексной терапии нейроинфекций у детей / Е.В. Михайлова, А.В.Штейнберг, И.Г. Еремеева // Вестник СанктПетербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова.-2008.- №1.-С.43-47. Список принятых сокращений БОФ - белки острой фазы ВИЭФ - встречный иммуноэлектрофорез ИЛ-4 – интерлейкин 4 ликвора ИНФ - гамма – гамма-интерферон ликвора ИФА - иммуноферментный анализ ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации ЛК – лактоферрин сыворотки крови ЛЛ – лактоферрин ликвора ММ - менингококковый менингит МСМ – молекулы средней массы сыворотки крови ПКТ - прокальцитонин сыворотки крови ПЦР - полимеразная цепная реакция РНГА – реакция непрямой гемагглютинации СВО – системный воспалительный ответ СМЖ - спинномозговая жидкость СРБ – С - реактивный белок сыворотки крови ССВО – синдром системного воспалительного ответа СЭИ – синдром эндогенной интоксикации ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы сыворотки крови ЭМ - энтеровирусный менингит 22 Подписано к печати 17.09.08 Тираж 100. Заказ № Отпечатано в типографии г. Саратов, ул. , д. Обьем - 1 печ. л. : , тел.
