миастения у детей и подростков

БЕЛОРУССКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО
ОБРАЗОВАНИЯ
КАФЕДРА ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ
Л.В. Шалькевич
МИАСТЕНИЯ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
Минск БелМАПО
2007
1
УДК 616.831.8-009.17-053.2/.6(075.9)
ББК 56.12я73
Ш 18
Рекомендовано в качестве учебно-методического пособия для врачей ученым
медицинским советом Белорусской медицинской академии последипломного
образования, протокол № 2 от 6.03.2007г.
Автор:
Шалькевич Л.В. – кандидат медицинских наук
Рецензенты:
Астапенко А.В. – канд. мед. наук, руководитель неврологического отдела ГУ
«РНПЦ «Неврологии и нейрохирургии»
Девялтовская М.Г. – канд. мед. наук, руководитель лаборатории проблем
детей и подростков ГУ «РНПЦ «Мать и дитя»
Ш 18
Шалькевич Л.В.
Миастения у детей и подростков: учеб.-метод. пособие /
Л.В.Шалькевич – Минск: БелМАПО, 2007. – 40с.
ISBN 978-985-499-0
В данном пособии рассматриваются особенности клиники,
диагностики и лечения миастении в детском и подростковом
возрасте, представлены современные взгляды на этиопатогенез
миастении. Подробно освещается дифференциальная диагностика
миастении с наиболее часто встречающимися ошибочными
диагнозами в детском возрасте. Пособие предназначено для детских
неврологов, неврологов общего профиля и врачей-реабилитологов.
УДК 616.831.8-009.17-053.2/.6(075.9)
ББК 56.12я73
ISBN 978-985-499-0
© Шалькевич Л.В., 2007
© Оформление БелМАПО, 2007
2
ВВЕДЕНИЕ
Группа нервно-мышечных заболеваний велика и неоднородна по своему
составу. Сюда относятся болезни, поражающие спинной мозг (спинальные
амиотрофии), двигательные и чувствительные нервы (моторные и сенсорные
нейропатии), мышцы (миодистрофии, миотонии, пароксизмальные миоплегии)
и др. Но, пожалуй, наиболее сложной в диагностическом плане является
группа, заболеваний объединяющая болезни с нарушением работы нервномышечного синапса. Именно при нарушенной нервно-мышечной передаче
возникает особый синдром повышенной слабости и утомляемости мышц, когда
первые движения могут быть достаточными по силе, но в процессе
деятельности развивается слабость, вплоть до паралича. Этот синдром
настолько специфичен, что, встречаясь, в основном, при миастении, привел к
появлению терминов «миастенический» и даже «миастеноподобный».
Наиболее известным и распространенным представителем заболеваний с
нарушением нервно-мышечной передачи в синапсах является миастения. Эта
болезнь была впервые описана в 1672 году Willis и с тех пор имела много
названий – астенический бульбарный паралич, ложный бульбарный паралич,
болезнь Эрба, болезнь Гольдфлама (по имени исследователей этой болезни) и
др. Относительно недавно установилось название «миастения» (в странах
бывшего СССР) и «миастения гравис» (myasthenia gravis)
- за рубежом.
Несмотря на длительную историю пристального изучения миастении, только в
последние десятилетия удалось приблизиться к разгадке ее возникновения. Это
стало возможным не только благодаря развитию неврологии, но и смежных
дисциплин – иммунологии, нейрофизиологии, гистологии. Появившиеся новые
данные позволили узнать многие неизвестные до этого механизмы, лежащие в
основе патологической утомляемости мышц, однако и на сегодняшний день
миастения остается болезнью окончательно не изученной.
По данным разных авторов, распространенность миастении в мире
составляет 52,7- 142 больных на миллион населения, а заболеваемость - от 0,5
3
до 9,1 случая в год на 100 тысяч населения. Какой-либо эндемичности при
миастении не наблюдается, хотя и имеется тенденция к некоторому
увеличению частоты ее встречаемости вблизи крупных городов и развитых
промышленных центров.
В целом, заболеваемость миастенией в
мире растет и это можно
объяснить, с одной стороны, действительным ее увеличением, возможно,
вследствие ухудшения экологической обстановки, нарушением иммунного
статуса популяции, а с другой стороны - улучшением качества ее диагностики.
Миастения не щадит никого: она поражает и новорожденных детей, и
глубоких стариков. Но большинство заболевших – люди молодого и среднего
возраста. Удельный вес детей и подростков среди всех больных миастенией
составляет 15-20%. У детей миастения имеет свои особенности клиники,
диагностики и лечения. Именно эти особенности мы и постараемся раскрыть в
данном издании. Настоящее учебное пособие основано на результатах
обследования и лечения 81 больного миастенией с началом заболевания в
детском и подростковом возрасте.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ МИАСТЕНИИ
Миастения
–
заболевание
поперечно-полосатой
мускулатуры,
характеризующееся патологической мышечной слабостью и утомляемостью
вследствие нарушения нервно-мышечной передачи. Что бы понять механизм
этих
нарушений,
рассмотрим
нормальное
функционирование
нервно-
мышечного синапса.
Передача электрического сигнала с окончания моторного нерва на
скелетную
мышцу
организацию.
имеет
Интервал
пресинаптическую
сложную
между
мембрану
и
структурную
прибытием
появлением
и
функциональную
потенциала
действия
электрического
ответа
на
на
постсинаптической мышечной мембране составляет доли секунды. В течение
этого времени происходит большое количество сложных химических реакций.
4
Прибывший потенциал действия активизирует вольтаж-зависимые кальциевые
каналы пресинаптической мембраны, вследствие чего они открываются для
поступления ионов кальция внутрь клетки. Это приводит к активации
пресинаптических везикул и выделению из них медиатора (например,
ацетилхолина)
в
постсинаптической
синаптическую
мембраны
и
щель.
Ацетилхолин
связывается
с
достигает
постсинаптическим
ацетилхолиновым рецептором. Это приводит к раскрытию центральной поры
рецептора, продуцируя тем самым потенциал конечной пластины. В результате
деполяризации конечной мембраны вольтаж-зависимые натриевые каналы
активизирует поступление ионов натрия в клетку. Итогом становится
распространение мышечного потенциала действия по сарколемме и сокращение
миоцита. Движение потенциала регулируется ионами кальция посредством
особых рианидиновых рецепторов. После окончания передачи импульса в
синаптическую
щель
поступает
холинэстераза,
разрушающая
остатки
ацетилхолина и синапс вновь готов к проведению сигнала.
Важную роль в функционировании синапса играет агрин, секретируемый
терминалями
моторных
нейронов
и
связывающийся
с
рецепторами
тирозинкиназы (МuSК) на постсинаптической мембране. Большое значение
имеет также степень активности и плотности ацетилхолиновых рецепторов на
постсинаптической мембране.
Все эти процессы длятся микросекунды или чуть больше. Что же
происходит при миастении? В настоящее время миастения рассматривается как
синаптическая болезнь аутоимунного генеза, органом-мишенью которой
становится
вилочковая
железа
(тимус).
Ацетилхолиновые
рецепторы
миоидного ряда, расположенные в ней, приобретают свойства первичных
антигенов, индуцирующих процесс аутоимунной агрессии в организме.
Образовавшиеся антитела попадают в кровоток, где они, имея сродство к
ацетилхолиновым
рецепторам,
вызывают
нарушение
их
работы
на
постсинаптических мембранах.
5
Ацетилхолиновые рецепторы имеют довольно большие структурные
размеры и образующиеся антитела неоднородны по своему составу и участку
поражаемого
рецептора.
Выделяют
следующие
виды
аутоиммунного
поражения ацетилхолиновых рецепторов постсинаптических мембран при
миастении:
1) Комплемент-зависимый лизис ацетилхолиновых рецепторов;
2) Снижение
активности
ацетилхолиновых
рецепторов
вследствие
действия перекрестных антител;
3) Прямой блок связывания ацетилхолина.
Это
обуславливает
и
определенную
клиническую
гетерогенность
миастении.
Свойства организма вырабатывать антитела против определенного
аутоантигена генетически детерминированы. Риск развития определенного
заболевания значительно повышается при наличии специфического для
данного процесса типа HLA-ассоциации. Эти ассоциации имеются и при
миастении, где патологический процесс обусловлен, в основном, локусами
HLA-B8, DR3, реже A2, B7, DR2.
Следует
отметить,
что
тимус
является
активным
индуктором
аутоиммунного процесса, в среднем, первые 3-5 лет развития болезни. В
дальнейшем выработка аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам становится
функцией других органов ретикулоэндотелиальной системы (лимфоузлы
брыжейки, селезенка и др.). Это имеет определенное значение в выборе тактики
лечения больных в зависимости от сроков заболевания.
Причины развития аутоиммунной агрессии в организме в настоящее
время полностью не раскрыты. Предполагается, что миастения - это
мультифакториальная болезнь, в развитии которой играет роль совокупность
наследственных
и
предрасположенности
средовых
при
факторов
провоцирующем
–
реализация
влиянии
генетической
внешней
среды.
Провоцировать миастенический процесс могут различные инфекционные
6
заболевания, физические и эмоциональные перегрузки и т.д.
Патология вилочковой железы встречается более чем у 60% больных
миастенией. При этом примерно в 9-16% миастения сочетается с тимомами –
опухолями (доброкачественными и злокачественными) переднего средостения.
Гиперплазия вилочковой железы чаще наблюдаются у молодых больных и
преобладает у лиц женского пола. Атрофия тимуса встречается реже, обычно
сопровождает миастению, развившуюся после 40 лет и больше характерна для
мужчин.
КЛАССИФИКАЦИЯ МИАСТЕНИИ
Проявления миастении весьма разнообразны. Именно поэтому всегда
существовала необходимость в ее четкой классификации, которая бы, с одной
стороны, давала полное представление о болезни, и с другой - была проста и
удобна
в
использовании.
В
настоящее
время,
к
сожалению
такой
классификации нет. Первая международная классификация миастении была
предложена в 1958 году К.Е. Оссерманом (Osserman) и получила наибольшее
распространение за рубежом. С некоторыми вариациями она используется в
большинстве стран мира:
Генерализованная миастения
 Миастения новорожденных
 Врожденная миастения
- Доброкачественная с офтальмопарезом или офтальмоплегией
- Семейная детская
 Юношеская миастения
 Генерализованная миастения взрослых (тип II)
- легкая (тип IIа – без поражения бульбарных мышц)
- умеренная
- тяжелая (тип IIб – с поражением бульбарных мышц)
- острая молниеносная (тип III)
7
- поздняя тяжелая (тип IV)
- с ранним развитием атрофий (тип V)
Глазная миастения
 Юношеская
 Взрослых
Ниже приводим один из современных вариантов классификации
миастении, представленный во время проведения Академии Европейской
федерации неврологических обществ для молодых неврологов в Чехии в мае
2003г. (Nils Erik Gilhus, Bergen):
I.Глазная миастения; характерна глазная симптоматика.
II.Миастения с ранним началом; характерно начало до 40-50 лет,
преобладание среди заболевших женщин, обычно наблюдается гиперплазия
тимуса,
имеется наследственная предрасположенность по HLA-B8, DR3,
определяются антитела к ацетилхолиновым рецепторам.
III.Миастения с поздним началом; характерно начало после 40-50
лет, оба пола страдают в равной степени, чаще встречается атрофия тимуса,
нет выраженной HLA-ассоциации.
IV.Миастения с тимомой.
V.Миастения, ассоциированная с антителами к рецепторам
тирозинкиназы (МuSК).
VI.Антителонегативная миастения.
Недостатки
вышеперечисленных
классификаций
заключаются
в
отсутствии единого принципа деления нозологической формы на равноценные
категории – в первой классификации группы выделяются по клиническим
проявлениям (глазная, генерализованная I и II типа), характеру течения (III тип
- острая молниеносная), сопутствующим изменениям (V тип), хотя на практике
некоторые эти признаки могут сочетаться у одного больного.
8
Во второй классификации миастения делится на группы по признаку
клинического течения и результатам инструментальных и лабораторных
исследований.
В то же время такое подразделение имеет и свои достоинства – для
каждой формы имеются предполагаемый прогноз и свои подходы к выбору
тактики лечения.
В СССР использовались классификации, разработанные А.Г.Пановым,
Л.В.Догель, В,С.Лобзиным (1965) и Б.М.Гехтом (1965).
Классификация А.Г.Панова, Л.В.Догель, В.С.Лобзина (1965) делила
миастению по локализации патологического процесса с учетом нарушения
витальных функций:
I. Генерализованная миастения
а) без нарушения дыхания и сердечной деятельности;
б) с нарушением дыхания (или) сердечной деятельности;
II. Локальная миастения
1. Глоточно-лицевая
а) без нарушения дыхания;
б) с нарушением дыхания;
2. Глазная миастения
3. Скелетно-мышечная миастения
а) с нарушением дыхания и сердечной деятельности;
б) без нарушения дыхания и сердечной деятельности.
Классификация Б.М.Гехта (1965) делила миастению по четырем
клиническим и функциональным критериям:
1. По характеру течения миастенического процесса:
1. Миастенические эпизоды
2. Миастенические состояния
3. Прогрессирующая форма
4. Злокачественная форма
9
2. По степени генерализации двигательных расстройств:
1. Генерализованная форма
2. Локальные формы (с поражением глазодвигательных мышц,
бульбарной мускулатуры, мимической, туловищной
мускулатуры)
3. По тяжести двигательных расстройств:
1. Легкая степень
2.Средняя степень тяжести
3.Тяжелая степень
4. По интенсивности восстановления двигательных функций под
влиянием антихолинэстеразных препаратов:
1.Полная компенсация
2.Неполная компенсация
3.Плохая компенсация
Данные классификации были разработаны более 30 лет назад. Наиболее
популярной была классификация Б.М.Гехта, по которой и теперь работают
многие неврологи на территории стран СНГ.
В
нашей
республике
используется
классификация,
предложенная
Е.Н.Пономаревой, Л.С.Гиткиной, А.А.Гончаровым, П.А.Синевичем в 1998г.,
разработанная на основе положений классификации Б.М.Гехта:
1. Возрастная характеристика
1.1 Миастения новорожденных (транзиторная)
1.2 Врожденная миастения
1.3 Юношеская миастения
1.4 Миастения взрослых
1.5 Поздняя миастения
2. Характер течения
2.1 Миастенические эпизоды
2.2 Стационарное течение
10
2.3 Прогрессирующее и злокачественное течение
3. Распространенность мышечной слабости
3.1 Локальные формы
3.1.1 Глазная
3.1.2 Глоточно-лицевая
3.1.3 Скелетно-мышечная
3.2 Генерализованная
4. Тяжесть процесса
4.1 Легкая степень
4.2 Средняя степень тяжести
4.3 Тяжелая степень
5. Обратимость симптомов под влиянием антихолинэстеразных
препаратов
5.1 Полная компенсация
5.2 Неполная компенсация
5.3 Плохая компенсация
6. Состояние вилочковой железы
6.1 Тимомогенная миастения
6.2 Тимогенная миастения
Классификация несколько громоздка, но позволяет наиболее точно
описать состояние, течение и характер миастенических расстройств.
Примеры формулировки диагнозов:
«Миастения юношеского возраста, генерализованная форма, средней
степени тяжести, прогрессирующее течение с неполной компенсациией на
прием антихолиэстеразных препаратов»;
«Врожденная миастения с умеренно выраженным офтальмопарезом,
стационарное течение».
11
КЛИНИКА
К основным проявлениям миастении относятся мышечная слабость и
повышенная утомляемость мышц. Эти симптомы касаются только поперечнополосатой мускулатуры, гладкая остается интактной. Именно поэтому при
миастении не наблюдается первичного нарушения работы внутренних органов
(кишечника, мочевого пузыря, матки и др.). Встречаемая иногда у больных
миастенией (чаще женщин) трудность удержания мочи, как правило, связана со
слабостью произвольных сфинктеров. Нарушение работы кишечника (обычно
по типу спазма) и усиление бронхиальной секреции зачастую вызвана
неадекватной дозировкой антихолинэстеразных препаратов.
Для миастении характерна избирательность поражения – в первую
очередь страдают экстраокулярные мышцы (включая мышцу, поднимающую
верхнее веко), бульбарные, мышцы проксимальных отделов конечностей. Что
касается последних, то и в них нарушение силы распределено неравномерно: в
руках слабость чаще развивается в трицепсах, в ногах – в квадрицепсах. Иногда
избирательно поражаются мышцы, поддерживающие голову в вертикальном
положении, при этом развивается своеобразный симптом, который носит
название «птоз головы».
Следующий очень важный симптом миастении – вариабельность
слабости мышц в течение дня и зависимость ее от физических нагрузок. Как
правило, слабость нарастает к вечеру и после физической активности. Короткий
отдых помогает восстановить силу. В ряде случаев слабость может развиться
после
эмоционального
некоторых
стресса,
лекарственных
перенесенной
средств
инфекции,
употребления
(транквилизаторы,
седативные,
аминогликозиды, фенитоин).
Сохранность глубоких сухожильно-надкостничных рефлексов – еще один
критерий миастенического процесса. Снижение рефлексов может наблюдаться
лишь при выраженной слабости мышц, участвующих в их реализации.
12
Для миастении не характерны нарушения поверхностной и глубокой
чувствительности. Гипотрофии и атрофии развиваются редко, как правило, в
хронических и нелеченных случаях. Клинические проявления и характер
течения миастении зависят от возраста и формы болезни.
Миастения новорожденных (транзиторная миастения). Наблюдается у
10-20%
детей,
рожденных
от
матерей,
страдающих
миастенией.
Ее
возникновение вызвано трансплацентарным переносом антител к рецепторам
ацетилхолина.
Проявляется
поперхиванием
и
затруднением
при
вскармливании, низким мышечным тонусом. Самый опасный период – первые
три дня жизни, когда может наступить смерть от нарушений дыхания.
Циркуляция антител прекращается к трем месяцам, и к этому периоду
клинические проявления полностью исчезают. В дальнейшем это здоровые
дети.
Врожденная миастения. Редкая форма, для нее характерна высокая
частота случаев в семье. При этом у здоровых родителей рождается ребенок с
миастеническими
нарушениями.
Протекает
в
виде
2-х
вариантов:
доброкачественного, проявляющегося офтальмопарезом или офтальмоплегией
без тенденции к прогрессированию; и варианта с более тяжелым течением, при
котором часто возникают бульбарные и дыхательные нарушения.
Юношеская (ювенильная) миастения. Заболевания начинается в
возрасте от года до 20 лет. Чаще болеют девочки, средний возраст начала
заболевания 10-13 лет. У детей в возрасте от 2 до 10 лет нередко наблюдается
острое молниеносное течение, что при отсутствии своевременного диагноза и
лечения имеет неблагоприятный прогноз.
Выделяют также миастению взрослых (начало от 20 до 60 лет) и позднюю
миастению, возникающую после 60 лет.
13
Клинические
формы
болезни
по
распространенности
мышечной
слабости:
Глазная форма. Проявляется следующей триадой симптомов: птоз,
двоение и косоглазие. Эти симптомы изменчивы и нарастают при утомлении.
Птоз обычно асимметричный, усиливается к вечеру, после зрительной
нагрузки, иногда - при нагрузке в других группах мышц. Двоение может
возникать при взгляде в любую сторону, иногда - при взгляде в определенную
сторону, также усиливается после напряжения зрения. Косоглазие может
меняться в течение суток и не укладывается в синдромы поражения
определенного глазодвигательного нерва. Внутренние мышцы глаза в процесс
не вовлекаются (зрачковые реакции сохранены). Эта форма обычно не
представляет угрозы для жизни больного, хотя и может быть резистентна к
действию антихолиэстеразных препаратов и кортикостероидов.
Глоточно-лицевая форма. Одна из наиболее тяжелых форм, проявляется
расстройством
глотания,
жевания,
осиплостью голоса.
Лицо больного
амимично, веки плотно не смыкаются (положительный феномен «ресниц»).
Расстройство
глотания
может
сопровождаться
гиперсаливацией
и
расстройством дыхания.
Скелетно-мышечная форма. Проявляется слабостью мышц туловища и
проксимальных отделов конечностей. Дистальные отделы страдают редко. Изза слабости мышц шеи может свисать голова. Походка иногда приобретает
черты «миопатической». Важный симптом - сухожильно-надкостничные
рефлексы сохранены и угасают лишь при очень выраженной слабости.
Генерализованная
форма.
Характеризуется
распространенными
мышечными нарушениями, обязательно включающими туловище, конечности
и часть или все краниальные мышцы. Эта форма может трансформироваться из
локальных форм, а возможны
генерализованные проявления и в начале
заболевания.
14
МИАСТЕНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ
Помимо миастении, которую за рубежом называют «миастенией гравис»
или тяжелой миастенией, выделяют еще т.н. миастенические синдромы. К ним
относят синдромы, клинические проявления которых схожи с проявлениями
миастении, имеется нарушение нервно-мышечной передачи на уровне синапса,
но иного генеза, чем при миастении.
Условно миастенические синдромы можно разделить на приобретенные и
врожденные (конгенитальные). Первые развиваются в результате действия
различных внешних причин (новообразования, отравления ботулотоксином и
др.), вторые обусловлены генетической патологией.
Наиболее распространенным приобретенным миастеническим синдромом
является синдром Ламберта-Итона. Впервые он был описан у больного с
бронхогенным
раком
легкого
и
считался
специфическим
для
для
мелкоклеточной легочной карциномы. В дальнейшем этот синдром был
выявлен и при других новообразованиях и даже при их отсутствии. Встречается
он с частотой 1 на 100000 населения, чаще болеют мужчины. Возраст
заболевших колеблется от 17 до 75 лет, но этот синдром может развиться и
раньше (в литературе имеются описания заболевших в возрасте 14 лет).
Характерным для него является повышенная утомляемость в основном
проксимальных отделов конечностей, причем в большей степени страдают
мышцы ног и тазового пояса. Глазодвигательные нарушения развиваются
редко, иногда может быть транзиторная диплопия (у 40% больных). Не
характерно нарушение дыхания. Часто встречаются дистальные симметричные
сенсорные нейропатии.
Глубокие сухожильно-надкостничные рефлексы, как правило, снижены
или отсутствуют; их можно вызвать при повторных ударах неврологического
молотка по сухожилию или после короткого максимального сокращения
исследуемых мышц. При синдроме Ламберта-Итона обычно развивается
дисфункция
вегетативной
нервной
системы
–
снижается
саливация,
15
слезоотделение, развивается ортостатическая гипотензия и др. Характерной
особенностью этого синдрома является феномен «врабатывания» - увеличение
мышечной силы в процессе кратковременной физической нагрузки (возникает
за счет активации ранее не функционировавших синапсов). Длительная же
нагрузка, лихорадка, жаркая погода ухудшают самочувствие больных.
Антихолиэстеразные препараты менее эффективны при лечении, чем средства,
облегчающие выделение ацетилхолина из пресинаптических везикул (3,4
диаминопиридин). Относительным эффектом обладают иммунодепрессанты
(преднизолон, циклоспорин).
Миастенические синдромы могут также развиваться при дифтерии,
интоксикации ботулотоксином, приеме аминогликозидов (редко).
Следующая
большая
группа
миастенических
синдромов
–
конгенитальные синдромы, обусловленные наследственными нарушениями
нервно-мышечной
передачи.
Их
значительное
количество,
поэтому
остановимся на некоторых из них, наиболее распространенных.
Конгенитальная миастения с эпизодическим апноэ (семейная детская
миастения). Заболевание с аутосомно-рецессивным путем передачи. В основе
– снижение ресинтеза ацетилхолина или уменьшение его обратного захвата в
пресинаптических окончаниях. Проявляется сразу после рождения или в
раннем возрасте периодически возникающими приступами апноэ. Характерно
частичное или полное восстановление дыхания после каждого эпизода. В
период между эпизодами ребенок практически здоров (иногда могут быть
нетяжелые миастенические проявления по типу непостоянного птоза). С
возрастом частота эпизодов уменьшается. При осмотре видимых изменений
мышц нет, их объем нормальный. Сухожильно-надкостничные рефлексы
сохранены. Электромиография выявляет декремент М-ответа на частоте от 2 до
3
Герц
(только
в
пораженных
мышцах).
Эффективны
ингибиторы
холинэстеразы (прозерин, калимин и др.), иногда хороший эффект оказывает 3,
4 диаминопиридин.
16
Уменьшение
числа
синаптических
количественного освобождения ацетилхолина.
везикул
и
снижение
Синдром, проявляющийся
сразу после рождения птозом, слабостью бульбарной мускулатуры и мышц
конечностей. У части больных могут быть ограничены движения глазных
яблок. Электрофизиологическое исследование выявляет декремент амплитуды
мышечного ответа. Эффективно использование ингибиторов холинэстеразы.
Дефицит ацетилхолинэстеразы конечной пластины. Миастенический
синдром с рецессивным путем передачи (патология хромосомы 3р25).
Проявляется в возрасте до двух лет задержкой моторного развития, слабостью
дыхательных, глазодвигательных, мимических мышц, проксимальных отделов
конечностей.
Сухожильно-надкостничные
рефлексы
нормальные
или
несколько угнетены. Специфическим является снижение реакции зрачков на
свет. В дальнейшем у лиц, достигших пожилого возраста, может развиваться
сколиоз. ЭМГ выявляет декремент на частоте 2 Герца. Лечение не разработано;
ингибиторы холинэстеразы не эффективны.
Синдром
медленных
каналов
ацетилхолиновых
рецепторов.
Патология с аутосомно-доминантным путем наследования. Первые проявления
могут появляться как у детей раннего возраста, так и у взрослых. Как правило,
развиваются глазодвигательные нарушения (вплоть до офтальмоплегии),
слабость шейных мышц и разгибателей предплечья. Руки страдают в большей
степени, чем ноги. Двигательные нарушения медленно прогрессируют.
Повторяющаяся
электростимуляция
нерва
демонстрирует
декремент
амплитуды ответа в пораженных мышцах. Антихолинстеразные препараты
мало эффективны.
Дефицит ацетилхолиновых рецепторов с укороченным временем
открытия каналов. Синдром с рецессивным путем передачи. Начинается в
возрасте до 2-х лет, чаще наблюдается у мальчиков. Проявляется слабостью
мышц лица, глазодвигательными нарушениями; у части больных развивается
генерализованная слабость. Течение обычно доброкачественное, хотя слабость
17
может сохраняться и во взрослом периоде. При исследовании декремент
выявляется
в
мышцах лица.
Для
лечения
используются
ингибиторы
холинэстеразы и 3,4 диаминопиридин.
Нарушение
взаимодействия
между
ацетилхолином
и
ацетилхолиновыми рецепторами (синдром быстрого канала вследствие
сниженного родства). Аутосомно-рецессивный синдром, проявляющийся с
рождения
генерализованной
мышечной
слабостью.
Электромиография
выявляет декремент М-ответа. Улучшение наступает при использовании 3,4
диаминопиридина;
возможен
эффект
при
использовании
ингибиторов
холинэстеразы (калимин).
Нарушение
взаимодействия
между
ацетилхолином
и
ацетилхолиновыми рецепторами (синдром быстрого канала вследствие
патологии входных ворот). Этот синдром также с аутосомно-рецессивным
путем передачи. Проявляется с момента рождения нарушением работы
глазодвигательных мышц. Позже, в течение первых лет жизни, присоединяется
слабость и повышенная утомляемость мышц лица, туловища и конечностей.
Может
развиваться
слабость
мышц,
сгибающих
шею.
При
лечении
используется сочетание 3,4 диаминопиридина и местинона (калимина).
Синдром быстрого канала со сниженной возможностью открытия
каналов ацетилхолиновых рецепторов. Аутосомно-рецессивный синдром.
Проявляется, начиная с рождения, диффузной мышечной слабостью и
дыхательными нарушениями. Стимуляционная электромиография выявляет
декремент от 25 до 50%. В ответ на введение калимина наступает лишь
частичное восстановление мышечной силы.
Семейная конечностно-поясная миастения. Характерно аутосомнорецессивное наследование, хотя возможны и спорадические случаи. Первые
симптомы проявляются в
детском и подростковом возрасте. Страдают
конечности и мышцы плечевого и тазового пояса. Глазодвигательные мышцы
остаются интактными. Иногда эта форма сопровождается патологией со
18
стороны сердца и развитием контрактур. Повторная ритмичная стимуляция
всегда
выявляет
декремент.
Хороший
эффект
оказывают
ингибиторы
холинэстеразы.
Снижение числа ацетилхолиновых рецепторов. Наиболее часто
встречающийся миастенический синдром, обычно с рецессивным путем
наследования. Может протекать с различной выраженностью миастенических
расстройств.
Легкая
форма.
достигающий,
как
Основной
правило,
симптом
выраженной
–
двухсторонний
степени.
птоз,
Развитие
не
ребенка
соответствует возрасту. У детей более старшего возраста может быть некоторая
моторная неловкость, затруднен бег. Характерна повышенная чувствительность
к препаратам, ухудшающим нервно-мышечную передачу (реланиум, дифенин и
др.).
Среднетяжелая
форма.
Проявляется
на
первом
году
жизни
глазодвигательными нарушениями (иногда до степени офтальмопареза) и
диффузной
мышечной
слабостью
и
утомляемостью,
обычно
нерезко
выраженными.
Тяжелая форма. Признаки болезни проявляются уже с момента
рождения. Страдают глазодвигательные, бульбарные, дыхательные группы
мышц, поражаются также мышцы конечностей и туловища. Часто бывают
дыхательные нарушения. Ребенок отстает в моторном развитии. Обращают на
себя внимание атрофии и гипотрофии мышц при нормальных или слегка
сниженных сухожильно-надкостничных рефлексах. В дальнейшем у части
детей может развиваться сколиоз.
Конгенитальный миастенический синдром, подобный синдрому
Ламберта-Итона.
Проявляет
себя
с
момента
рождения
выраженной
гипотонией, слабостью рук и ног. Характерны также бульбарные нарушения. В
дальнейшем наступает задержка не только моторного, но и психического
развития. Выявляется интересный электрофизиологический феномен: быстрая
19
стимуляция вызывает повышение амплитуды М-ответа на пятый
импульс
(подобно миастеническому синдрому Ламберта-Итона), медленная стимуляция
приводит к
падению амплитуды. Использование 3,4 диаминопиридина
приводит к улучшению нервно-мышечной проводимости (по данным ЭНМГ),
но, к сожалению, дает лишь небольшой клинический эффект.
Конгенитальная
миастения
с
мальформациями
лица.
Редкий
синдром, описанный у лиц еврейской национальности, проживающих на
территории Ирака и Ирана. Проявляется птозом без нарушения подвижности
глазных яблок, слабостью мышц лица, дизартрией, слабостью жевания. Все это
сопровождается врожденными аномалиями развития лица: нижнечелюстной
прогнатизм, высокое готическое небо, удлиненные размеры лицевого черепа.
Электромиография выявляет декремент мышечного ответа только у части
больных. Для лечения используется ингибиторы холинэстеразы. Течение
данного синдрома стационарное и доброкачественное.
МИАСТЕНИЧЕСКИЕ КРИЗЫ.
При миастении могут наступать внезапные и резкие ухудшения нервномышечной передачи с развитием выраженной мышечной слабости вплоть до
обездвиженности. Эта так называемые кризы. Они могут быть обусловлены
нехваткой ацетилхолина (тогда это называется миастенический криз) или его
избытком (холинэргический криз). Иногда один криз может сочетать в себе
признаки миастенического и холинэргического.
Миастенический криз, как уже говорилось, вызван абсолютным
(снижением количества) или относительным (снижением чувствительности
рецепторов) недостатком ацетилхолина. Частота кризов при миастении
колеблется от 12 до 27%. Провоцирующими факторами могут быть различные
инфекции, физические и эмоциональные перегрузки, операции, прием
препаратов,
ухудшающих
нервно-мышечную
передачу
(седативные,
транквилизаторы, β-адреноблокаторы, аминогликозиды). Примерно в 25% всех
20
случаев причины кризов так и остаются неизвестными. В.С.Лобзин предложил
подразделить миастенические кризы на генерализованные (легкие и тяжелые) и
парциальные.
Легкий
генерализованный
миастенический
криз.
Проявляется
внезапно наступившим усилением мышечной слабости, не достигающим
однако, выраженной степени. Сознание сохранено, нарушения дыхательной и
сердечной деятельности незначительны. Газовый состав крови не изменен.
Артериальное давление стабильно.
Тяжелый генерализованный миастенический криз. Характеризуется
внезапным и быстрым развитием выраженной слабости мышц туловища и
конечностей, прогрессирующими бульбарными и дыхательными нарушениями.
В ряде случаев наступает угнетение сознания. При не оказанной во время
помощи возможен летальный исход.
Парциальный миастенический криз. При его развитии изолированно
нарушается только дыхательная или сердечная деятельность. Он может
протекать в виде трех вариантов:
1) Миастенический сердечный криз. Развивается, в основном, в ночное
время. Внезапно возникает тахикардия, давящее чувство в области
груди. Падает артериальное давление, при дальнейшем развитии
возможна остановка сердца.
2) Парциальный
дыхательный
криз,
вызванный
поражением
межреберных мышц и диафрагмы. Проявляется нарастающими
признаками
дыхательной
недостаточности
вследствие
слабости
дыхательной мускулатуры.
3) Парциальный
дыхательный
криз,
вызванный
бульбарными
нарушениями. Поражаются мышцы гортани и глотки, возникает
закупорка верхних дыхательных путей слизью и слюной, сужение
голосовой щели. Дыхательные нарушения при этом носят вторичный
характер.
21
Значительно реже встречается холинэргический криз (в среднем, у 1%
больных миастенией). Его развитие связано, в основном, с передозировкой
ингибиторов холинэстеразы. Он тоже проявляется нарастающей мышечной
слабостью, бульбарными и дыхательными нарушениями, но темп развития его
более медленный по сравнению с миастеническим. В силу того, что
антихолинэстеразные препараты действуют еще и на мускарин- и никотинчувствительные рецепторы, холинэргический криз имеет ряд признаков,
позволяющих отличить его от миастенического:
- мускариновые эффекты: схваткообразные боли в животе, усиление
бронхиальной секреции, повышенное слезо- и слюнотечения, тошнота,
диарея;
- никотиновые эффекты: фибрилярные и фасцикулярные подергивания
мышц, судороги.
Все это может сопровождаться сильным психомоторным возбуждением.
Кризы являются грозным и опасным осложнением миастении, их развитие
может привести к смерти больного.
ДИАГНОСТИКА.
Предположить миастению можно на основании характерных клиникоанамнестических признаков, описанных выше. Диагноз подтверждается
проведением следующего ряда диагностических тестов:
1. Механические тесты. Основаны на выявлении патологической
слабости и утомляемости мышц при повторных движениях. Сила оценивается
по 6-бальной шкале: нормальная - 5 балов; преодоление мышцей значительного
дополнительного сопротивления – 4; полный объем активных движений без
дополнительного сопротивления со стороны обследующего –3; мышца
выполняет свою функцию после устранения силы тяжести – 2; наличие
минимальных движений или только сокращения мышцы при напряжении – 1;
полное отсутствие всяких движений –0. Способы провоцирования слабости
22
могут быть совершенно различными. Можно попросить ребенка моргать с
усилием или пристально смотреть на точку, поднятую выше уровня глаз. Это
способствует выявлению патологической утомляемости глазных мышц. Для
оценки состояния мышц конечностей ребенку следует сжимать и разжимать
кисти рук, приседать без помощи рук. Быстрое нарастание слабости
конечностей на 2 и более баллов расценивается как положительная проба на
миастению.
В
тех случаях, когда ребенок не может четко сформулировать свои
жалобы (двоение, усиление патологической утомляемости мышц после
физической
нагрузки и др.), не умеет читать или еще не разговаривает,
учитываются данные возможной повышенной утомляемости на основании
рассказов родственников и людей, имеющих постоянный или длительный
контакт с этими детьми.
Нами были предложены механические тесты, направленные на выявление
патологической мышечной слабости у детей младшего возраста:
1) проба на двоение: ребенку с предполагаемым двоением предлагаем
взять
игрушку. Затем просим его рассматривать цветные картинки,
находящиеся вблизи и вдалеке от него. Через некоторое время вновь
предлагаем взять игрушку. При возникновении (усилении) двоения, ребенок не
может сразу взять ее (промахивается);
2) проба на отнимание игрушки: попытка забрать у ребенка прижатую к
груди игрушку вызывает его сопротивление. Резкое уменьшение мышечного
сопротивления при третьей - четвертой попытке расценивается как повышенная
утомляемость мышц рук.
2. Фармакологические тесты. Они основаны на свойствах различных
лекарственных
средств
облегчать
или
угнетать
нервно-мышечную
проводимость. Соответственно и диагностика базируется на улучшении или
ухудшении состояния больного после их приема.
23
Основная группа – пробы с антихолинэстеразными препаратами.
Разрушая холинэстеразу, они увеличивают количество ацетилхолина в
синаптической щели, что приводит к возбуждению большего количества
постсинаптических рецепторов и облегчает передачу нервного импульса.
Используются для этого ингибиторы холинэстеразы короткого действия. В
странах СНГ – это проба с прозерином, за рубежом – с тензилоном
(эдрофониумом). Прозерин в виде 0,05% раствора вводят подкожно в
возрастной дозировке (табл.1).
Таблица 1. Дозировка прозерина для проведения миастенического теста.
Возраст
Доза 0,05% р-ра прозерина
Новорожденные и дети грудного возраста
0,018 мл/кг
1-5 лет
0,016 мл/кг
6-10 лет
0,014 мл/кг
11-14 лет
0,012 мл/кг
взрослые
1,5 - 2 мл
Оценивают мышечную силу до и через 30 минут после введения. Проба
считается положительной при регрессе миастенических нарушений (в
зависимости от степени улучшения состояния выделяют резко положительную,
положительную,
слабоположительную,
сомнительную
и
отрицательную
пробы).
Иногда при отрицательной прозериновой пробе (чаще это глазная форма,
хотя резистентность к прозерину может быть и при других формах),
используются препараты, ухудшающие нервно-мышечную проводимость. У
больных миастенией, как правило, к ним повышенная чувствительность.
3.
Электрофизиологические
электрофизиологических
тестов
тесты.
Наибольшую
имеет
ценность
из
стимуляционная
электронейромиография (ЭНМГ). Тестирование нервно-мышечной передачи
24
проводится методом ритмической стимуляции двигательного нерва с частотой
от 2 до 40 в сек.
Оценивается степень уменьшения (декремент) амплитуды пятого М ответа по отношению к первому по формуле:
Д= 100 - А5/ А1 х 100%, где
Д - величина декремента в процентах,
100 - амплитуда первого М- ответа, принятая за 100%, А1- амплитуда
первого М- ответа, А5 - амплитуда пятого М- ответа.
Признаком нарушения нервно-мышечной передачи считается наличие
декремента амплитуды М - ответа более 10%.
Иногда
сочетают
между
собой
фармакологические
и
электрофизиологические тесты (проведение ЭНМГ до и после введения
прозерина).
Для уточнения характера патологических процессов в вилочковой железе
используют визуализирующие методы исследования. Чаще это рентгеновская
компьютерная
или
магнитнорезонансная
томография,
реже
пневмомедиастинография. По данным некоторых исследователей (М.И.Кузин,
Б.М.Гехт, 1996), последняя имеет более высокую диагностическую ценность.
Значение имеет также определение антител к рецепторам ацелилхолина
(выявляется у 70-90% больных), к скелетным мышцам (у 20-50% больных),
рецепторам тирозин-киназы (эти методы распространены в основном за
рубежом). В ряде случаев у больных миастенией имеется сопутствующая
патология щитовидной железы (по данным наших исследований - до 24%).
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Диагностика миастении вызывает определенные затруднения. Ошибки
при постановке первичного диагноза у детей и подростков достигают 82,7-91%.
Нами, совместно с руководителем Республиканского миастенического центра
25
Е.Н.Пономаревой были проанализированы случаи ошибочной диагностики у 67
больных миастенией с началом болезни в детском и подростковом возрасте.
Большинство ошибочных диагнозов приходилась на энцефалиты или
арахноидиты - 17 (25,4%). Вторыми по числу ошибочных диагнозов стояли
невроз и последствия перенесенной нейроинфекции - по 11 (16,4%) больных.
Далее следовали рассеянный склероз (9; 13,4%), миодистрофия (6; 8,9%) и др.
болезни – 13 (19,5%).
На основании этих данных была разработана таблица дифференциальной
диагностики миастении с наиболее часто встречающимися ошибочными
нозологическими формами (табл. 2).
ЛЕЧЕНИЕ.
Лечение
миастении
патогенетическое.
Первое
можно
разделить
направлено
на
на
симптоматическое
улучшение
и
нервно-мышечной
передачи в синапсе, второе – на ликвидацию аутоиммунного процесса,
лежащего в основе миастенических нарушений (как консервативным, так и
оперативным способами).
I.Симптоматическая терапия. Улучшить передачу в нервно-мышечном
синапсе можно за счет увеличения количества ацетилхолина и удлинения срока
его пребывания в синаптической щели. Достигается это назначением
антихолинэстеразных препаратов (АХЭП), которые, разрушая холинэстеразу,
препятствуют распаду ацетилхолина. Стандартных схем лечения АХЭП не
существует. Важно подобрать оптимальный препарат и выработать режим его
применения (дозировку и частоту приема). Оптимальной является минимальная
доза АХЭП, оказывающая максимальный эффект без выраженных побочных
реакций. Начинают лечение с самой малой дозы и частоты (в зависимости от
длительности действия АХЭП), постепенно увеличивая дозу до оптимальной.
Основные АХЭП, используемые при лечении миастении:
26
Прозерин (неостигмина бромид, простигмин). Антихолинэстеразный
препарат с длительностью действия до 2-3 часов. Выпускается как в
пероральной, так и парентеральной форме в виде таблеток по 15 мг и ампул 1
мл 0,05% раствора. В связи с коротким и сильным действием используется для
диагностики миастении, купирования острых ситуаций (инъекционная форма),
реже – в качестве постоянной терапии (инъекционная и таблетированная
формы). Лечебная дозировка соответствует диагностической.
Калимин (пиридостигмина бромид, местинон) - АХЭП, наиболее широко
используемый как в нашей стране, так и за рубежом. Также имеет пероральную
и парентеральную формы выпуска: таблетки 60 мг, ампулы 0,5% раствора по
1мл. Длительность действия от 4 до 8 часов (в среднем 5-6 часов). Начинает
действовать через 60 минут после приема внутрь, поэтому последующая доза
принимается за 30 минут до окончания действия предыдущей. Основной
препарат для базисного лечения миастении. Начальная доза 15-30 мг 3-4 раза в
день, максимальная
может достигать 120 мг каждые 3 часа. Дальнейшее
наращивание дозы клинического эффекта не дает, но значительно увеличивает
количество побочных эффектов.
Оксазил (амбенония хлорид, мителаза) - препарат с длительностью
действия 5-10 часов и началом действия через 0,5-1,5 часа после приема внутрь.
Выпускается в виде таблеток по 1, 5 и 10 мг. Его особенность преимущественное действие на мышцы туловища. Средняя суточная доза у
детей 1-2 лет – 1-2 мг/сут., 2-5 лет – 2-3 мг/сут., 6-10 лет – 3-5 мг/сут., 11-14 лет
– 5-7 мг/сут., старше 14 лет - 7-10 мг/сут. Первоначально дается минимальная
доза, которую затем постепенно увеличивают на 1 мг до оптимальной. В
настоящее время при миастении используется редко.
Убретид
(дистигмина
бромид)
-
антихолистеразный
препарат
длительного действия. Выпускается в виде таблеток по 5 мг и раствора,
содержащего 1 мг в 1 мл. Продолжительность действия от 24 до 72 часов.
Использование данного препарата при миастении у детей нежелательно,
27
поскольку состояние больных может меняться
в зависимости от нагрузки
несколько раз за сутки и тогда возникает угроза передозировки.
Дополнительно
к
АХЭП
можно
назначать
другие
препараты,
улучшающие нервно-мышечную проводимость.
Нейромидин (ипидакрин) – обратимый ингибитор холинэстеразы и
блокатор калиевых каналов. Выпускается в таблетках по 20 мг. Дозировка у
детей 1 – 1,5 мг/кг в сутки, деленная на 2-3 приема. Лечение курсовое (1-1,5
месяца) на фоне приема классических АХЭП.
Препараты калия (улучшают синтез и экскрецию ацетилхолина).
Оптимальным является хлорид калия в дозе до 3,0 г в сутки, спиронолактон
(вызывает задержку К
в организме за счет подавления активности
альдостерона) в дозе 2-3мг/кг в сутки.
Некоторый эффект дает диета, богатая калием – печеный картофель,
курага, бананы и др.
II. Патогенетическая терапия. К ней относятся:
1. Иммуносупрессивная терапия
 глюкокортикостероидная
 цитостатическая
2. Человеческий иммуноглобулин для внутривенного введения.
3. Плазмаферез
4. Тимэктомия
Иммуносупрессивная терапия. Наибольшее распространение в качестве
иммунорегуляторов
получили
кортикостероиды.
Чаще
используют
преднизолон (преднизон) в дозе 1-1,5 мг/кг через день в утренние часы.
Оптимальным является постепенное наращивание дозы, начиная примерно с ¼
от рассчитанной (при назначении сразу максимального количества гормонов в
первые недели приема возможно ухудшение состояния). При недостаточном
эффекте или при тяжелом состоянии больного преднизолон назначается
ежедневно, чередуя максимальную дозу в 1-й день и примерно половину от нее
28
– во второй. После достижения эффекта (при ежедневном приеме – это
компенсация бульбарных и дыхательных нарушений) отменяется сначала
половинная доза, а затем более медленно – максимальная. Длительность
приема гормональной терапии от 3 до 6 месяцев. Общие принципы отмены
глюкокортикостероидной
терапии
хорошо
сформулированы
проф.
Н.Ф.Сорокой в работе «Глюкокортикостероидные гормоны в терапевтической
практике» (2000): «В разных литературных источниках можно найти десятки
схем
снижения
дозы
глюкокортикостероидов
при
достижении
терапевтического эффекта. Они все разные, и врачу нелегко выбрать
наилучшую рекомендацию. Не стоит из этого делать проблему. Необходимо
знать общие принципы снижения, а остальное, как говорят, дело техники.
Общие подходы к снижению дозы глюкокортикостероидных гормонов
следующие:
 Чем выше исходная доза препарата, тем более быстрым темпом можно
от нее «уходить».
 От высокой дозы «уходят» быстрее; достигнув средней дозы, темп
снижения замедляется; при низкой дозе отмена препарата идет очень
медленным темпом.
 Чем
более
длительное
время
больной
принимал
глюкокортикостероиды, тем медленнее следует «уходить» от их
приема.
 Чем большую роль в патогенезе заболевания играет состояние
функции коры надпочечников или эндокринной системы в целом, тем
медленнее
необходимо
снижать
дозу
принимаемых
глюкокортикостероидов.
 Чем быстрее склонны пациенты с конкретной патологией к развитию
гормонозависимости, тем более медленным должен быть темп
снижения дозы экзогенных глюкокортикостероидов.
29
 Чем дольше больной принимал препарат с длительным периодом
полувыведения, тем медленнее следует снижать суточную дозу».
Иногда
(при
тяжелых
состояниях)
эффективна
«пульс-терапия»:
внутривенно вводится преднизолон в дозе 10-20 мг/кг в течение нескольких
дней, после чего больной переводится на пероральный прием относительно
небольшой дозы с последующей довольно быстрой отменой препарата.
Для снижения побочных эффектов от приема кортикостероидов следует
использовать диету с низким содержанием натрия и углеводов, высоким
содержанием калия и белка.
Цитостатики. Гормональная терапия не всегда приводит к улучшению
состояния больного. Кроме того, могут быть противопоказания к ее
назначению (стойкая артериальная гипертензия, язвенная болезнь желудка и
12-перстной кишки, тяжелая форма сахарного диабета и др.). В таких случаях
назначается цитостатическая терапия. Используется она с целью длительной
иммуносупрессии у больных с относительно стабильным состоянием. Период
от начала приема до начала действия препарата исчисляется месяцами. За
некоторым исключением при миастении у детей практически не применяется.
Азатиоприн (имуран). Начальная доза составляет 2,5-3 мг/кг в сутки, в
дальнейшем – 1,5-2,5 мг/кг в сутки. Эффект наступает довольно поздно в сроки
от 6 до 24 месяцев приема, имеется большое количество серьезных побочных
эффектов: угнетение красного и белого кроветворения, поражение печени,
повышение тератогенного риска. Возможно (у 20-30% больных) развитие таких
симптомов, как тошнота, рвота, диарея. Относительным недостатком является
высокая стоимость препарата. Часто назначается в качестве дополнительного
средства при глюкокортикостероидной терапии.
Циклоспорин А. Начальная доза 5 мг/кг в сутки, делится на два приема, в
дальнейшем эта доза уменьшается. В отличие от азатиоприна эффект наступает
быстрее (от 1 до 3-х месяцев). Обладает высокой нефротоксичностью и
тератогенностью.
Нельзя
сочетать
с
приемом
нестероидных
30
противовоспалительных средств. Оптимальный препарат при невозможности
приема преднизолона. Также обладает относительно высокой ценой.
Человеческий иммуноглобулин для внутривенного введения. Механизм
основан на связывании циркулирующих цитокинов и подавлении продукции
аутоантител. Доза составляет 200-400 мг/кг в сутки внутривенно в течение 2-5
дней. Преимуществом данного препарата является быстрый эффект и малое
число побочных реакций, недостатком – опять же высокая стоимость и
короткая длительность достигнутого эффекта. Используется, в основном, для
купирования миастенических кризов.
Плазмаферез.
Обладает
способностью
быстро
снижать
уровень
циркулирующих антител к ацетилхолиновым рецепторам, хотя положительный
эффект отмечется и при серонегативной миастении. В среднем проводится 5-6
сеансов, интервал между сеансами составляет 2-5 дней, возможно и ежедневное
проведение.
Улучшение
сохраняется
в
течение
нескольких
недель.
Преимущество данного метода – быстрый эффект, недостатки – требует
специального оборудования и обученного персонала, высокая стоимость
проведения, и, по сравнению с введением человеческого иммуноглобулина,
чаще встречаются различные осложнения. Используется для купирования
резких ухудшений и в качестве предоперационной подготовки перед
тимэктомией.
Тимэктомия. Кардинальный метод лечения миастении, направленный на
удаление источника аутоантител в организме. Максимальная эффективность –
при проведении операции в течение первых пяти лет от начала заболевания. В
дальнейшем, когда тимус теряет свою определяющую роль в аутоиммунном
процессе, операция значительного улучшения состояния не приносит. Е.Н.
Пономаревой с соавт. (1998) были сформулированы следующие показания и
противопоказания к операции:
31
Показания
к
операции:
1)
опухоль
вилочковой
железы;
2)
прогрессирующее (злокачественное) течение миастении; 3) выраженная
тенденция к генерализации.
Противопоказания к операции: 1) злокачественная нерезектотельная
тимома, метастазы; 2) тяжелые соматические заболевания; 3) высокие дозы
АХЭП и кортикостероидов.
ТЕРАПИЯ КРИЗОВ.
Возникновение миастенического криза связано с недостататочным
действием АХЭП, поэтому большинство авторов (Б.М.Гехт, В.С.Лобзин) с
целью его купирования предлагают вводить внутримышечно или внутривенно
0,05% раствор прозерина в возрастной дозировке каждые 30 минут, но не более
трех раз. При отсутствии эффекта – добавление кортикостероидов. По мнению
других авторов (Е.Н.Пономарева) это нецелесообразно, поскольку при
отсутствии эффекта от прозерина возникает необходимость интубации трахеи,
а АХЭП вызывают гиперсаливацию и усиление бронхиальной секреции, что
затрудняет в дальнейшем проведение ИВЛ. Кроме того, развитие криза
зачастую связано с внезапным снижением чувствительности к ингибиторам
холинэстеразы, и введение прозерина усиливает их побочные эффекты, не
оказывая положительного действия на нервно-мышечную проводимость.
Исходя из этого, они рекомендуют начинать лечение криза сразу с
внутривенного введения преднизолона в больших дозах (пульс-терапия) с
последующим переводом на пероральный прием. Методами выбора лечения
криза
также
являются
плазмаферез
и
внутривенный
человеческий
иммуноглобулин.
Холинэргический криз встречается реже миастенического и обусловлен
избытком АХЭП. Поэтому основным этапом его лечения является полная
отмена АХЭП не менее чем на 2-3 дня, с одновременным назначением больших
доз преднизолона. Возможно проведение плазмафереза. При необходимости
32
больному своевременно назначается ИВЛ. Подбор новой дозы АХЭП
начинается после полной ликвидации мускариновых и никотиновых эффектов.
В заключение приводим схемы выбора тактики лечения миастении у
детей
и
подростков,
разработанные
совместно
с
руководителем
республиканского миастенического центра Е.Н.Пономаревой (2000г.).
33
Таблица 2
Диагностические различия миастении и других заболеваний у детей и подростков
Симптом
Миастения
1
2
Чаще
асимметричный,
усиливающийся
после нагрузки и
к вечеру
Птоз
Поражение
глазодвигательных
мышц
Поражаются
наружные
мышцы глаз без
вовлечения
внутренних; как
правило,
сопровождается,
как правило
множественной
(во всех
направлениях)
диплопией.
Симптомы не
Последствия
перенесенной
нейроинфекции
3
4
5
Сопровождается Носит
Возникает за счет
другими
изолированный
поражения III
симптомами
характер без
пары черепных
поражения ЦНС признаков
нервов и
органического
симпатических
поражения
центров
глазодвигательиннервации
ных нервов, чаще (сегменты С8в виде
Th1),
блефароспазма
сопровождается
другими
симптомами
поражения ЦНС
Наблюдается при Чаще в виде
Резидуальные
поражении
блефароспазма;
явления,
определенного
возможны
проявляющиеся в
глазодвигательистерические
виде поражения
ного нерва в
реакции с четкой III, IV, VI пар
сочетании с
фиксацией взора, черепных нервов
другими призна- трубчатым
в различных
ками поражения зрением и др.
комбинациях.
ЦНС
Энцефалит
Невроз
Рассеянный
склероз
6
Птоз за счет
поражения III
пары черепных
нервов, обычно
носит
преходящий
характер; не
встречается в
изолированном
виде
Чаще поражаются
мышцы,
иннервируемые
III парой
черепных нервов
( больше страдает
m.Rectus
medialis).
Нередко
сочетается с
межъядерной
офтальмоплегией.
Миодистрофия
и
амиотрофия
7
Наблюдается при
глазных и
офтальмофарингеальной формах
миодистрофий,
как правило
симметричен.
Динамика
симптома в
течение суток
отсутствует
Поражение
наружных глазодвигательных
мышц носит
симметричный
характер.
Двоение
отсутствует
34
1
2
укладываются в
рамки поражения
конкретного
глазодвигательного нерва
Является
Слабость
круговых мышц характерным
признаком,
глаз
усиливается при
моргании
Бульбарные
расстройства
Проявляются
расстройством
голоса ( вплоть
до афонии),
нарушением
глотания,
смазанностью
речи. Возможны
нарушения
жевания. Может
проявляться
изолированным
симптомом
каждого из них
Двигательные
нарушения
Проявляются
патологической
утомляемостью,
иногда
3
4
Наблюдается при Практически не
сопутствующем
встречается
поражении VII
пары черепных
нервов
5
6
Возникает за счет
недостаточности
VII пары
черепных нервов
Наблюдается
редко, чаще
односторонняя за
счет поражения
VII пары
черепных нервов
7
Наблюдается при
глазной и
офтальмофарингеальной формах;
чаще носит
симметричный
характер
Наблюдаются при Возможны
Возможны
Встречаются
При офтальмолокализации
нарушения речи в дисфагия,
редко. Речь носит фарингеальной
процесса в
виде логоневроза, дизартрия ,
скандированный форме
области ствола
афонии,
обычно нерезко
характер
миодистроголовного мозга. расстройства
выраженные и без
фии наблюдается
Характерны
глотания по типу тенденции к
дисфагия и
дисфагия,
«комка в горле». прогрессировадисфония в
дисфония,
Характерно
нию
сочетании с
дизартрия. Могут повышение
поражением
быть
рвотного
наружных
фибриллярные
рефлекса.
глазодвигательподергивания и
Жевание не
ных мышц
атрофия
нарушено
языка.Расстройства жевания
практически не
встречаются
Проявляются
Обычно носят
Обычно в виде
Проявляются в
Характеризуютцентральными
демонстративпирамидной
виде поражения
ся вялыми
парезами с
ный характер,
недостаточности пирамидной
парезами с
повышением
проявляются
без
системы,
атрофиями
35
1
Вестибулярномозжечковые
расстройства
2
постоянной
слабостью мышц,
нарастающей при
физической
нагрузке и
восстановлением
силы после
отдыха.
Характерны
сохранность
сухожильнонадкостничных
рефлексов и
отсутствие
патологических
рефлексов.
Возможна легкая
гипотрофия
мышц
Не встречаются
3
мышечного
тонуса по
спастическому
типу,
повышением
сухожильнонадкостничных
рефлексов и
появлением
патологических
рефлексов
4
5
псевдопарезами в прогрессировавиде моно, пара, ния
три и тетрапареза
с сохранением
мышечного
тонуса и
нормальных
сухожильнонадкостничных
рефлексов.
6
часто сочетается с
мозжечковыми
нарушениями и
характеризуются
повышением
глубоких
сухожильнонадкостничных
рефлексов,
появлением
патологических
рефлексов,
дистоничным
мышечным
тонусом и
различными
видами дрожания
(интенционный,
рубральный
гемитремор,
гемибализм и др.)
Встречаются при Носят
Не носят
Встречаются
поражении
демонстративвыраженного
часто, в том числе
мозжечка,
ный характер, не характера, не
на начальных
мозжечковх
сопровождаются имеют тенденции стадиях
путей, лабиринта, объективными
к прогрессирова- заболевания,
VIII пары
признаками
нию
сочетаются с
черепных нервов. поражения ЦНС и
поражением
Сопровождане
пирамидного
ются другими
подтверждаются
пути, нередко
лабораторно-
7
мышц, при
миодистрофиях
могут сочетаться
с псевдогипертрофиями.
Наблюдается
утрата или
снижение сухожильнонадкостничных
рефлексов
Не встречаются
( за исключением
болезни РуссиЛеви).
36
1
2
Чувствительные Не характерны
нарушения
3
симптомами
поражения ЦНС
Зависят от
локализации
процесса, носят
проводниковый
характер
Связь развития
клинической
картины болезни
с сопутствующими
инфекционными
заболеваниями
Развитие
клинической
картины через 12 недели после
острого периода
предшествующей инфекции
(носит
провоцирующий
характер)
Возникновение
первых
симптомов после
стресса
Характерно,
Нет
особенно в
пубертатном и
постпубертатном периоде
Прогредиентное Острое начало,
и прогредиентно- прогредиентное
течение с
Течение
заболевания
Развитие
клинической
картины на пике
инфекционного
процесса или
сразу после
острого периода
4
инструментальными методами
обследования
Нарушение
чувствительности не
соответствуют
анатомофизиологическим данным
5
чаще по
проводниковомут
ипу, редко носят
выраженный
характер.
Нет
Развитие
очаговой
неврологической
симптоматики,
которая не
исчезает после
острого периода
инфекции
Является
характерным
признаком
Нет
Носит
индивидуальный
характер,
Клинические
проявления носят стойкий
6
гиперкинезами
7
Перестезии,
дистальная
гиперестезия,
преимущественное нарушение
вибрационной
чувствительности
Инфекция носит
провоцирующий
характер. При
остром
диссеминированном
энцефаломиелите
клиническая
картина может
развиваться на
высоте
лихорадочного
периода
Редко (стресс
носит
провоцирующий
характер)
Не встречаются
при первичных
мышечных
дистрофиях.
Нарушения по
дистальному типу
при невральных
амиотрофиях
Четкой связи нет;
возможна
декомпенсация
текущего
процесса
Процесс всегда
прогрессирующий ( воз-
Прогрессирующее для
большинства
Нет
37
1
Механические
тесты
на
выявление
патологической
мышечной
утомляемости
Прозериновый
тест
Электронейромиография
Изменение
состояния после
приема
седативных
препаратов
2
ремиттирующее у
большинства
больных.
Характерны
ремиссии
3
последующим
регрессом
симптомов,
нередко
остаточными
явлениями
Резкое и
Отрицательные
патологическое
усиление
слабости при
повторных
движениях; восстановление силы
после короткого
отдыха
Положительный Отрицательный
Выявляется блок
на уровне синапса.
Декремент
амплитуды
первого и пятого
мышечного ответа
не менее 10%
Резкое
ухудшение
4
заметно
связанный с
эмоциональными факторами
5
характер без
тенденции к
прогрессированию
6
можны
прогредиентные и
прогредиентноремиттирующие
варианты
течения)
7
миодистрофий,
хотя возможно и
стационарное
течение
(особенно при
врожденных
формах)
Отрицательные
Отрицательные
Отрицательные
(демонстративное усиление
слабости, не
подтверждающееся
обследованием
нервной системы)
Возможно
некоторое
усиление
слабости. Отдых
не дает
значительного
восстановления
силы
Отрицательный
Отрицательный
Отрицательный
Отрицательный
Специфических
изменений нет
Специфических
изменений нет
Выявляется
первичный
мышечный,
невральный или
спинальный
уровень
поражения
Не изменяется
Возможно некоторое Не изменяется
субъективное
улучшение за счет
повышения
эмоционального
фона
Данные зависят
Изменения
от локализации
отсутствуют
процесса. При
двигательных
нарушениях
выявляется
надсегментарный
уровень поражения
Не изменяется
Значительное
улучшение
38
Таблица 3
Выбор терапии при миастении у детей и подростков
Препараты и
методы
воздействия
1
Антихолинэстеразные
препараты
(АХЭП)
Глюкокортикостероидные
препараты
(ГКС)
АХЭП + ГКС
Цитотоксические иммунодепрессанты
Контроль
Показания
Противопоказания
Осложнения
2
Диагностика
миастении;
генерализованная
форма со
стационарным
течением и
минимальными
клиническими
проявлениями,
хорошей реакцией
на АХЭП; глазная
и скелетномышечная формы
Все формы с
прогрессирующим
течением
заболевания; плохая
и неполная
компенсация на
прием АХЭП;
миастенический и
холинэргический
кризы
3
Эпилепсия,
гиперкинезы,
бронхиальная астма,
стенокардия,
спастический колит
4
Тошнота , рвота,
боли в животе,
диаррея,
гиперсаливация,
усиление секреции
бронхиальных желез,
гипергидроз,
фибрилярные и
фасцикулярные
подергивания мышц,
судороги
5
ЭНМГ, ЭКГ,
профиль
системного
артериального
давления,
внутриглазное
давление
Язвенная болезнь
желудка и 12перстной кишки,
остеопороз, нефрит,
психоз, тяжелая
форма сахарного
диабета, глаукома,
недостаточность
кровообращения III
cт., ветряная оспа
ЭНМГ, общий
анализ крови,
уровень калия
и глюкозы в
сыворотке
крови
Недостаточная
реакция на АХЭП;
все формы
миастении
(преимущественно
генерализованная) с
прогрессирующим
течением; глоточнолицевая форма
Все формы
миастении с
недостаточным
эффектом от
гормональной
терапии и сочетания
АХЭП с
глюкокортикоидами; противопоказа-
Смотри выше
Головные боли,
головокружение,
артериальная
гипертензия,
синдром Кушинга,
стероидный диабет,
снижение
сопротивляемости к
инфекциям,
ульцерогенное
действие на
желудочнокишечный тракт,
гипернатриемия,
гипокалиемия и др.
Смотри выше
Артериальная
гипертензия,
тошнота, рвота,
диаррея, угнетение
кроветворения,
поражение печени,
почек, повышение
подверженности
ЭНМГ, общий
анализ крови и
мочи,
печеночные
ферменты,
калий,
мочевина в
сыворотке
крови;
Анемия, лейкопения,
тромбоцитопения,
сердечная недостаточность, тяжелые
заболевания печени и
почек
Смотри выше
39
1
2
ния к гормональной
терапии
Человеческий
иммуноглобулин
для
внутривенного
введения
Все формы
миастении с
недостаточным
эффектом от АХЭП
и гормональной
терапии,
миастенический
криз
Плазмаферез
Миастенический
криз,подготовка
к операции и
ранний посттим
эктомический
период
Опухоль тимуса;
прогрессирующее
или злокачественное
течение; склонность
к генерализации
Тимэктомия
3
5
профиль
системного
артериального
давления
Тяжелый системный Повышение
ЭНМГ, общий
ответ или
температуры тела,
анализ крови и
анафилактичестошнота, рвота, боль мочи
кий шок на ввев спине, пояснице,
ЭКГ
дение препарата в
кожный зуд,
анамнезе
анафилактический шок,
парентеральные
инфекции
Парентеральные
ЭНМГ, общий
инфекции
анализ крови и
мочи, белки
сыворотки,
электролиты
Нерезектатильная
тимома с
метастазами;
применение больших
доз АХЭП и
глюкокортикоидов
(индивидуально),
тяжелые
сопутствующие
инфекционные
заболевания
4
инфекционным
заболеваниям
Возможное
ухудшение
состояния в раннем
посттимэктомическом
периоде
ЭНМГ,
дыхание,
глотание,
сердцебиение
40
УТВЕРЖДАЮ
Руководитель учреждения, в котором
проведено внедрение
М.П. "____"_______________20___г.
АКТ
О ВНЕДРЕНИИ
1. Наименование предложения для внедрения:
Миастения у детей и подростков
2. Кем предложено: Белорусская медицинская академия последипломного
образования: 220714, г.Минск, ул. Бровки, 3; Л.В.Шалькеви
3. Источник информации: Инструкция по применению
4. Где и когда начато внедрение: ___________________________________
________________________________________________________________
(наименование учреждения, дата начала внедрения)
5. Общее количество наблюдений:
6. Результаты применения метода за период с _________ по___________
Положительные (к-во наблюдений)______________________________
Отрицательные (к-во наблюдений)_______________________________
7. Эффективность внедрения _____________________________________
8. Замечания предложения:________________________________________
_____________________________________________________________
_____________________________________________________________
Дата _____________
Ответственный за внедрение:__________________
(Ф.И.О., должность, подпись)
41