ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ. КАРДИОЛОГИЯ М.В. КУРОВ КЛИНИКО-СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ФАКТОРОВ РИСКА ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОЙ ЭПИЛЕПСИИ

ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ. КАРДИОЛОГИЯ
УДК: 616.853-07:616.831-005.1-036.22
М.В. КУРОВ
Самарский государственный медицинский университет
Кафедра неврологии и нейрохирургии
КЛИНИКО-СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ФАКТОРОВ РИСКА
ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОЙ ЭПИЛЕПСИИ
Научный руководитель – профессор И.Е. Повереннова
Аннотация: черепно-мозговая травма (ЧМТ) является этиологическим фактором развития посттравматической эпилепсии (ПТЭ). Среди всех форм симптоматической эпилепсии ПТЭ является наиболее частой и достигает по данным проведенного в России исследования 27,7%.
Особый интерес вызывает вопрос о предрасположенности и факторах риска
развития ПТЭ после ЧМТ. Большую роль в этом плане играют данные анамнеза
(факторы перинатальной патологии, признаки морфо-функциональной незрелости ЦНС, наклонность к пароксизмальным состояниям и др.), а также тяжесть перенесенной ЧМТ, длительность бессознательного периода, степень морфологического повреждения мозговой ткани по данным нейровизуализации.
Сделан вывод о многофакторности эпилептогенеза ПТЭ и вероятности возникновения эпилептических приступов, что определяет правомочность дифференцированного подхода к терапии острого периода ЧМТ и последующего наблюдения
за больными. В отдельных случаях при крайне высоком риске развития ПТЭ возможно назначение противоэпилептических препаратов с профилактической целью.
Ключевые слова: посттравматическая эпилепсия, факторы риска, клиникостатистический анализ.
Summary. The craniocereberal trauma (CT) is an etiology factor of development of
post-traumatic epilepsy (PTE). PTE is the most frequent among all forms of symptomatic
epilepsy, and reaches of 27,7% according to the researches conducted in Russia.
The particular interest causes a question of predisposition and risk factors of
development of PTE after a craniocerebral injury. A major role plays anamnesis
data (factors of perinatal pathology, signs of morfo-functional immaturity
of CNS, predisposed paroxysmal states, etc.), the undergone CT severity, the
duration of unconscious period, etc. Objective data are obtained by means of an
electroencephalography (EEG) and a new modern electrophysiological technique of
the caused potentials of a brain (VP).
The conclusion is drawn that epileptoid multi-factor of PTE and probability of
epileptic attacks emergence define competency of the differentiated approach to
therapy of the acute period of CT and the subsequent supervision over the patients. In
some cases at the highest risk of the development of PTE antiepileptic preparations with
the preventive purpose is possible.
Ключевые слова: post-traumatic epilepsy, risk factors, clinical-statistical analysis.
Введение. Черепно-мозговая травма
(ЧМТ) на протяжении многих десятилетий
продолжает привлекать внимание исследователей1. Весьма актуальной остается проблема прогнозирования исходов ЧМТ. Так,
посттравматическая эпилепсия (ПТЭ) является наиболее частым и тяжелым послед1
Коновалов А.Н., Потапов А.А., Лихтерман Л.Б. и др.
Патогенез, диагностика и лечение черепно-мозговой
травмы и ее последствий//Журн.Вопр. нейрохирургии. –
1994. – В.4. – С. 18-25; Лихтерман Л.Б. Принципы современной периодизации течения черепно-мозговой травмы
// Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. – 1990. –
№6. – С. 13-18.
ствием ЧМТ2.
2
Авакян Г.Н. Симптоматическая посттравматическая
эпилепсия. Клиника, диагностика, лечение (методические
рекомендации) / Г.Н. Авакян, В.О Генералов, О.М. Олейникова, Н.Н. Маслова, О.Л. Бадалян, С.Г. Бурд, А.Н. Бойко. – М.:
Поматур, 2004. – 40 с.; Алексеенко, Ю.В. Посттравматическая эпилепсия: проблемы диагностики, лечения и профилактики //Журнал медицинские новости. – 2006. – № 11. –
С. 25-28; Гехт, А.Б. Эпидемиологическое исследование
эпилепсии в Москве /А.Б. Гехт, И.В. Куркина, О.Б. Локшина.
//Журнал неврологии и психиатрии. – 1999. – № 10. –
С. 51-54; Макаров, А.Ю. Последствия черепно-мозговой
травмы и их классификация // Неврологический журнал. – 2001. – Т. 6, № 2. – С. 38-41; Posner, E. Posttraumatic
epilepsy Emedicine.com /E. Posner, N. Lorenzo //Retrieved on
2008. – Vol. 07. – P. 30.
Аспирантский вестник Поволжья № 1-2, 2014
53
ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ. КАРДИОЛОГИЯ
Черепно-мозговая травма относится к
основным факторам риска развития симптоматической эпилепсии. Из всех установленных причин симптоматической эпилепсии
ЧМТ является самой частой и достигает по
данным проведенного в России эпидемиологического исследования 27,7%3.
В зависимости от сроков возникновения
эпилептических припадков после полученной травмы выделяют немедленные приступы, возникающие в течение первых 24 часов.
При возникновении припадков в течение
первой недели после травмы приступы являются ранними, поздние припадки возникают
при давности ЧМТ более недели.
Как правило, половина пациентов с
посттравматической эпилепсией испытывает первый приступ в течение 12 месяцев после перенесенной травмы4.
Наличие многофакторного характера
возникновения посттравматической эпилепсии формирует несколько гипотез патогенеза
данной патологии. Одной из самых распространенных, имеющей экспериментальное
подтверждение, считается гипотеза, что возникновение посттравматической эпилепсии
связано с активностью свободных радикалов,
катализирующихся из железа гемоглобина.
При этом кровоизлияние может быть самым
незначительным, но образование гидроксильных радикалов приводит к повреждениям клеток мозга при перекисном окислении
липидов в мембранах, следствием чего является эксайтотоксичность в виде избыточного
высвобождения глутамата и аспартата. Так, по
данным эксперимента на животных моделях,
локальная эксайтотоксичность приводит к
формированию хронического локального
эпилептического фокуса. Данная теория в
определенной мере объясняет возникновения фокальных эпилептических приступов в
клинике посттравматической эпилепсии5.
В некоторых случаях наблюдается трансформация эпилептических припадков в течение некоторого времени после перенесенной ЧМТ. Такая трансформация возникает за
счет реорганизации нейронных сетей припадками, возникающими сразу после травмы,
и формирует приступы, которые позднее возникают спонтанно и самостоятельно. Данная
реорганизация нейронных сетей обусловли3
Гехт А.Б. Эпидемиологическое исследование эпилепсии в Москве /А.Б. Гехт, И.В. Куркина, О.Б. Локшина. //Журнал неврологии и психиатрии. – 1999. – № 10. – С. 51-54.
4
Карлов В.А. Эпилепсия как клиническая и нейрофизиологическая проблема // Ж. неврологии и психиатрии. – 2000. – №9. – С. 7-15; Макаров, А.Ю. Последствия
черепно-мозговой травмы и их классификация // Неврологический журнал. – 2001. – Т. 6, № 2. – С. 38-41.
5
Гейбатова Л.Г. Клинико-нейрофизиологические
соотношения у пациентов с префронтальными эпилептиформными очагами на ЭЭГ /Л.Г. Гейбатова, В.А. Карлов,
В.В. Гнездицкий //Неврологический журнал. – 2009. –
№ 4. – С. 20-27; Arndt, D.H., Lerner J.T., et al. Subclinical early
posttraumatic seizures detected by continuous EEG monitoring
in a consecutive pediatric cohort // Epilepsia. – 2013. Vol. 54.
P. 1780-8; D’Ambrosio R. et al. Functional definition of seizure
provides new insight into post-traumatic epileptogenesis //
Brain. – 2009. – Pt 10: Vol. 132. – P. 2805-21.
54
вает процесс «разжигания» эпилептической
активности за счет образования новых нейронных связей и повышения общей возбудимости участвующих в этом нейронов. Также
нейронная реорганизация объясняет теорию
«разжигания» не только повышением возбудимости нейронов, но и потерей тормозных
нейронов.
Таким образом, патогенез ранних и
поздних припадков отличается друг от друга.
Ранние приступы обусловлены провоцирующими факторами, возникающими в момент
получения травмы, или в результате полученных осложнений, и являются кортикальной
реакцией, тогда как поздние приступы связаны с патологической нейронной организацией, приводящей к чрезмерной возбудимости нейронов или снижению активности
тормозных нейронов6.
Одной из наиболее актуальных проблем
является профилактика факторов риска возникновения посттравматической эпилепсии.
Прогнозирование вероятности возникновения эпилептических припадков у больных
после перенесенной ЧМТ позволит оптимизировать терапевтические и реабилитационные мероприятия у этих пациентов и снизить
распространенность
посттравматической
эпилепсии.
Несмотря на длительную историю изучения данной патологии, остаются неясными
многие вопросы, касающиеся посттравматической эпилепсии. В частности, недостаточно изучены факторы риска развития эпилепсии после ЧМТ и их роль в возникновении и
течении заболевания. Это определило цель и
задачи настоящего исследования.
Цель исследования. Изучить факторы
риска развития посттравматической эпилепсии у пациентов после перенесенной ЧМТ.
Оценить вероятность возникновения ПТЭ
после ЧМТ различной степени тяжести. Изучить влияние клинической картины ЧМТ и
выраженности морфологических изменений
в головном мозге (по данным КТ и МРТ головного мозга) на риск развития ПТЭ.
Материалы и методы исследования.
Проведен проспективно-ретроспективный
анализ пациентов, проходивших лечение в
условиях нейрохирургического отделения
Самарской областной клинической больницы им М.И. Калинина в период с 2009 по 2013
гг. Всего было изучено 52 пациента (32 мужчины и 20 женщин) с диагнозом ЧМТ различной степени тяжести в остром периоде
заболевания. Средний возраст обследуемых
6
Гриндель О.М. Электрофизиологические исследования при ЧМТ/О.М, Гриндель //В кн.: Клиническое
руководство по ЧМТ. – М.: Антидор,1998. – С. 367-392;
Зенков, Л.Р. Клиническая эпилептология (с элементами
нейрофизиологии): Руководство для врачей. – 2-е издание. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2010. – 408 с.; Chung, M.C. The impact of self-efficacy,
alexithymia and multiple traumas on posttraumatic stress
disorder and psychiatric co-morbidity following epileptic
seizures: a moderated mediation analysis/ M.C. Chung, R.D.
Allen, I.Dennis // Psychiatry Res. – 2013. – Vol. 3. – P. 1033-41.
Научно-информационный межвузовский журнал
ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ. КАРДИОЛОГИЯ
составил 32 года (от 16 до 54 лет). Всем пациентам проводили компьютерную (КТ) или
магнитно-резонансную томографию головного мозга (МРТ). В исследование были включены пациенты с ЧМТ тяжелой или среднетяжелой степени. Обязательным условием
было наличие бессознательного периода после получения травмы, а также наличие очага
посттравматической энцефаломаляции по
данным КТ или МРТ. Подтверждением возникновения ПТЭ считали эпилептические
припадки, возникшие не ранее чем через 7
дней после ЧМТ. Оценивалось влияние степени тяжести ЧМТ и локализации очага травматического поражения головного мозга на
скорость возникновения ПТЭ.
В качестве исключающих критериев
явились данные о наличии эпилептических
припадков в анамнезе (до ЧМТ), не травматические поражения головного мозга (новообразования, пороки развития или сопутствующие заболевания центральной нервной
системы) по данным КТ или МРТ, которые
могли явиться ведущими факторами эпилептогенеза.
В качестве статистического пакета использована программа SPSS 17.0 (USA). Для
оценки сроков возникновения ПТЭ после
ЧМТ использовался метод Каплан-Майера. В
ходе анализа факторов, влияющих на риски
развития ПТЭ, использовалась непараметрическая корреляция Спирмана; при изучении
факторов, определяющих скорость возникновения ПТЭ, использовался непараметрический критерий Манна-Уитни.
Результаты и их обсуждение. Развитие первого припадка после ЧМТ наблюдалось в сроки от 2 месяцев до 4 лет. Всего
возникновение ПТЭ отмечено у 12 обследованных больных, что составило 23,1% от их
общего количества. Столь высокая распространенность согласуется с литературными
данными, указывающими на высокие риски
возникновения ПТЭ, составляющие по данным разных авторов 2-36%7. В среднем сроки
развития ПТЭ составили от 5 до 18 месяцев.
Медиана пришлась на 6,8 месяцев. Согласно распределению сроков возникновения
эпилептических приступов, которые можно
охарактеризовать как дебют ПТЭ, согласно
анализу Каплан-Мейера, получена кривая,
представленная на рис. 1.
Согласно полученной кривой, оказалось,
что вероятность возникновения эпилептического припадка, характеризующего начало
ПТЭ, составляет 76% на первом году заболевания. Вероятность возникновения ПТЭ к концу второго года возрастает до 83%.
7
Авакян Г.Н. Симптоматическая посттравматическая
эпилепсия. Клиника, диагностика, лечение (методические
рекомендации) / Г.Н. Авакян, В.О Генералов, О.М. Олейникова, Н.Н. Маслова, О.Л. Бадалян, С.Г. Бурд, А.Н. Бойко. – М.:
Поматур, 2004. – 40 с.; Алексеенко, Ю.В. Посттравматическая эпилепсия: проблемы диагностики, лечения и профилактики //Журнал медицинские новости. – 2006. – № 11. –
С. 25-28; Posner, E. Posttraumatic epilepsy Emedicine.com /E.
Posner, N. Lorenzo //Retrieved on 2008. – Vol. 7. – P. 30.
Рис. 1. Вероятность возникновения припадка
в зависимости от давности ЧМТ
(кривая Каплана-Мейера)
Данные сроки возникновения эпилептических припадков можно охарактеризовать
как ранний дебют ПТЭ. У 20% обследуемых
отмечен поздний дебют эпилептических
приступов. Полученные данные свидетельствуют о высоких рисках возникновения
ПТЭ в первые 6-12 месяцев после ЧМТ и сохранении высоких рисков в последующие
годы. Причиной данного обстоятельства
могут служить формирующиеся механизмы
эпилептогенеза не напрямую связанные с локальным повреждением участков головного
мозга, а например, с последующими медиаторными изменениями и несостоятельностью репаративных механизмов.
Другим немаловажным аспектом изучения ПТЭ является выявление факторов, снижающих латентность дебюта ПТЭ. В литературных источниках обсуждается большое
многообразие данных факторов, на некоторые из них можно повлиять проведением
терапевтических мероприятий, на другие
факторы оказывать влияние не удается, и
они являются облигатными или перманентными. Был проведен статистический анализ факторов, оказывающих влияние на сокращение латентного периода между ЧМТ и
временем возникновения первого припадка.
В проведенном анализе не принималась во
внимание клиническая характеристика эпилептического припадка. Не было получено
каких-либо значимых влияний на длительность латентного периода нейрохирургического вмешательства и дислокационного
синдрома в острейшем периоде ЧМТ (р=0, 25
по критерию Манна-Уитни). Несмотря на это,
в литературных источниках указывается и
обратная ситуация, характеризующаяся возрастанием вероятности возникновения ПТЭ
после нейрохирургических вмешательств8.
С одной стороны, расхождение данных
можно объяснить небольшой выборкой пациентов. С другой стороны, объяснением
может служить совершенствование оказыва8
Chung, M.C. The impact of self-efficacy, alexithymia and
multiple traumas on posttraumatic stress disorder and psychiatric
co-morbidity following epileptic seizures: a moderated mediation
analysis/ M.C. Chung, R.D. Allen, I.Dennis // Psychiatry Res. – 2013.
– Vol. 3. – P. 1033-41; D’Ambrosio R. et al. Functional definition of
seizure provides new insight into post-traumatic epileptogenesis
// Brain. – 2009. – Pt 10: Vol. 132. – P. 2805-21.
Аспирантский вестник Поволжья № 1-2, 2014
55
ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ. КАРДИОЛОГИЯ
емой нейрохирургической помощи пациентам. Также не отмечено значимого влияния
латерализации поражения (р=0,7 по критерию Манна-Уитни). Несмотря на это, наблюдалось достоверное влияние на снижение латентности возникновения первого припадка
локализации очага поражения в той или
иной доле головного мозга.
Значительное влияние на сокращение
латентности возникновения ПТЭ наблюдалось у пациентов с первичной утратой сознания после ЧМТ длительностью более 14 суток
(10 больных, а это практически все пациенты
с ПТЭ) в сравнении с 42 пациентами с менее
длительной утратой сознания (р=0,01 критерий Манна-Уитни). Длительность первичной утраты сознания является своеобразным
универсальным маркером тяжести ЧМТ. Таким образом, у пациентов с более тяжелой
ЧМТ эпилепсия формируется быстрее.
Еще одним отражением тяжести полученной ЧМТ является уровень восстановления продуктивной психической деятельности. Пациенты с экстремально тяжелой ЧМТ
характеризуются формированием затяжных
бессознательных состояний, либо состояния
с хроническим дезинтегрированным сознанием. Был проведен статистический анализ
разницы в сроках дебюта ПТЭ у пациентов,
имевших тяжелую ЧМТ, с длительным (более
2-х лет) нарушением сознания (угнетенное и
дезинтегрированное сознание) – 3 больных,
и группой достигших ясного сознания – 49
пациентов. Больные, которые находились в
хронически нарушенном сознании, характеризовались более ранним дебютом ПТЭ
по сравнению с группой пострадавших, достигших ясного сознания (р=0,05, критерий
Манна-Уитни).
Одним из наиболее часто обсуждаемых
факторов риска развития ПТЭ является локализация поражения головного мозга вследствие ЧМТ. Наиболее значимыми маркерами явились кистозно-глиозные изменения в
структуре мозговой ткани после организации
очага энцефаломаляции. Преимущественное
поражение одной доли мозга отмечено у 32
пациентов, двух долей – у 13, трех и более – у
7 больных. Структурные нарушения в лобных
долях выявлены у 25 больных, в височных – у
28, в теменных – у 12, в затылочных – у 5 пациентов. Наличие посттравматических изменений в перероландическом регионе, кото-
рый включает в себя первичные сенсорные
и моторные представительства, удалось установить у 27 пострадавших из 52, что составило 51,9%. Данные нейровизуализационных
исследований были сопоставлены с семиологией приступов, и была выделена группа
(7 больных) с перероландической формой
эпилепсии. Длительность латентного периода в этой группе была статистически значимо
меньшей (р=0,05, критерий Манна- Уитни).
Таким образом, у больных с неокортикальным поражением, которое включает первичные сенсорные и моторные представительства, ПТЭ проявляется в более ранние сроки.
Данные результаты сопоставимы с опубликованными работами, показывающими более
частую локализации эпилептического очага в неокортикальных отделах. При этом не
проводилось сравнения влияния латерализации поражения от стороны доминантного
полушария головного мозга9.
Заключение. Можно предположить,
что ПТЭ имеет несколько различных механизмов эпилептогенеза, на проявления которого влияет множество различных факторов.
Первоначальные повреждающие воздействия свободных радикалов могут обусловливать возникновение ПТЭ в ранние сроки
после ЧМТ (таких пациентов в проведенном
исследовании оказалось большинство).
Не менее значимым механизмом формирования ПТЭ в поздние сроки являлась
нейрональная перестройка, имеющая определенные дефекты, в результате чего может возникать так называемая спонтанная
«пейсмеккерная» активность, оказывающая
влияние на формирование эпилептического
очага. Обнаружение значимого влияния на
формирование ПТЭ первичного поражения
неокортикальной области является одним
из подтверждений механизма эпилептогенеза вследствие повреждения пирамидальных
клеток 3 и 5 слоев коры головного мозга.
Таким образом, многофакторность эпилептогенеза ПТЭ и вероятности возникновения эпилептических приступов определяет
правомочность дифференцированного подхода к терапии острого периода ЧМТ и последующего наблюдения за больными. В отдельных случаях при крайне высоком риске
развития ПТЭ возможно назначение противоэпилептических препаратов с профилактической целью.
9
Гейбатова Л.Г. Клинико-нейрофизиологические
соотношения у пациентов с префронтальными эпилептиформными очагами на ЭЭГ /Л.Г. Гейбатова, В.А. Карлов,
В.В. Гнездицкий //Неврологический журнал. – 2009. –
№ 4. – С. 20-27; Arndt, D.H., Lerner J.T., et al. Subclinical early
posttraumatic seizures detected by continuous EEG monitoring
in a consecutive pediatric cohort // Epilepsia. – 2013. Vol. 54.
P. 1780-8; Posner, E. Posttraumatic epilepsy Emedicine.com
/E. Posner, N. Lorenzo //Retrieved on 2008. – Vol. 07. – P. 30.
56
Научно-информационный межвузовский журнал