А.В. Чупрова СИСТЕМА НЕОНАТАЛЬНОГО ГЕМОСТАЗА В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ (научный обзор)

УДК 612.013/014
А.В. Чупрова
СИСТЕМА НЕОНАТАЛЬНОГО ГЕМОСТАЗА В НОРМЕ
И ПРИ ПАТОЛОГИИ (научный обзор)
ГОУ ВПО Новосибирская государственная медицинская академия ФАЗСР
В статье приводятся результаты многолетних исследований системы гемостаза у новорожденных детей в норме и при патологии. С помощью разработанного набора микротестов, выполняющихся на небольших количествах цельной крови, получены ранее мало известные
факты об особенностях и биологической целесообразности изменений в системе гемостаза в
ранний период жизни. При этом впервые вскрыта важная физиологическая роль фосфолипидной и тромбопластической активации свертывания крови, обнаружен феномен транзиторной тромбинемии, показано непосредственное участие лейкоцитов периферической крови в поддержании фибринолиза в условиях ограниченной продукции плазминогена. На
основании этих данных разработана концепция о сбалансированности возникающих сдвигов
в системе гемостаза у большинства здоровых детей. Одновременно получены новые факты о
геморрагической болезни новорожденности, связанной с дефицитом витамина К, и ДВСсиндроме, предложены дополнительные критерии их диагностики, обоснованы рациональные способы коррекции и профилактики этих состояний.
Ключевые слова: новорожденные, гемостаз, геморрагическая болезнь, ДВС-синдром
Различные формы нарушений свертывания
крови в неонатальной практике встречаются часто
и могут быть как первичными, имеющими самостоятельное нозологическое значение, так и вторичными, если являются промежуточным звеном
патогенеза многих тяжелых заболеваний и процессов. К первичным расстройствам относится
витамин-К-зависимая геморрагическая болезнь,
которая наблюдается лишь в период новорожденности и служит классическим примером того,
как физиологическая по своей сути гипокоагуляция трансформируется в геморрагический сдвиг
у практически здорового ребенка. Особую актуальность в период новорожденности приобретает
ДВС-синдром, осложняющий течение тяжелых
внутриутробных и нозокомиальных инфекций,
прежде всего грам-отрицательный сепсис, острый
гемолиз и цитолиз, тяжелую асфиксию, родовую
травму и другие состояния. В рамках указанных
процессов частота развития ДВС крови варьирует достаточно широко — от 10 до 70% и более и
не имеет отчетливой тенденции к снижению на
протяжении последних 10 лет. Не менее серьезную проблему представляют тромбозы магистральных сосудов и фульминантная пурпура как
проявление инфекционного ДВС-синдрома с выраженным дефицитом АТIII и протеина С [14].
Указанные заболевания и синдромы существенно
влияют на течение и исходы базисных заболеваний, делая неэффективной их основную патоБЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН, №4 (118), 2005 г.
генетическую терапию, что определяет раннюю
инвалидизацию больных, неоправданно высокую
летальность.
Значительная распространенность геморрагических и тромботических расстройств обусловлена тем, что в период новорожденности система
гемостаза претерпевает бурные и значительные
изменения, биологическое значение которых осмыслено еще недостаточно. При этом многие неясности в этой проблеме связаны с техническими
трудностями получения необходимого количества венозной крови для лабораторного исследования. Отсутствовали до недавнего времени и нормативные показатели неонатального гемостаза,
полученные с помощью унифицированной системы микротестов.
В настоящей статье обобщены результаты 20летних исследований, выполненных как самим
автором, так и его учениками, и характеризующих особенности становления системы гемостаза
новорожденных в норме и при патологии. За указанный период времени было обследовано более
1700 детей, в том числе здоровых доношенных новорожденных, группы высокого риска по развитию первичной витамин-К-зависимой геморрагической болезни (ГБН), с первичной ГБН, острым
(подострым) инфекционным ДВС-синдромом и
венозными тромбозами. Группу сравнения составили дети в возрасте от 1 года до 14 лет с острым
(подострым) инфекционным ДВС крови.
13
Чупрова А.В. Система неонатального гемостаза в норме и при патологии (научный обзор) / с. 13-19
Таблица 1
Набор скрининг-микротестов для исследования неонатального гемостаза
№
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Микротесты
Микрокоагуляционный тест (МКТ)
Активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ)
Протромбиновый тест (ПТ)
Тромбиновое время (ТВ)
Фактор Виллебранда
Лизис сгустков разведенной цельной крови (ЛРС)
XIIа-зависимый фибринолиз (XIIа-ЗФ)
Лизис сгустков разведенной цельной крови, стимулированный
стрептазой (СИЛ)
Фибринолитическая активность лейкоцитов (ФАЛ)
Орто-фенантролиновый тест (ОФТ)
Фосфолипидная активация свертывания крови (ФАСК)
Тромбопластическая активность моноцитов (ТАМ)
Исследования проводили в следующих основных направлениях: 1) разработка и внедрение в
практику скрининг-микротестов для комплексной оценки состояния системы гемостаза; 2)
изучение на их основе особенностей становления
основных физиологических и ранее мало известных звеньев системы гемостаза в период новорожденности; 3) уточнение механизмов развития
наиболее распространенных форм кровоточивости тромбообразования.
В таблице 1 представлен используемый в
нашей клинике набор скрининг-микротестов,
который был предложен Л.З. Баркаганом и постоянно дополняется новыми современными лабораторными пробами. Для выполнения одного
гемостазиологического исследования требуется
не более 0,05-0,2 мл плазмы либо цельной крови,
в том числе полученной из прокола кожи пальца,
что позволяет обследовать даже глубоко недоношенных детей. С помощью этих микротестов
можно оценить состояние всех звеньев системы
гемостаза, выявить гипо- либо гиперкоагуляционные тенденции в базисных коагуляционных
пробах, определить в динамике содержание молекулярных маркеров внутрисосудистой активации
свертывания крови и фибринолиза. Большинство
из указанных методик не только не уступает по
диагностической значимости своим зарубежным
аналогам, но и имеет целый ряд преимуществ: они
просты и удобны при выполнении, оперативны,
не требуют для постановки дорогостоящих реактивов и оборудования и доступны для любой клинической лаборатории [1].
С помощью указанного набора микротестов
было показано, что в пуповинной крови из-за попадания плацентарных тромбопластических субстанций обнаруживаются ложные гиперкоагуляционные сдвиги, что не позволяет использовать
ее образцы для коагулогических исследований.
14
Количество крови (плазмы)
на 1 определение, мл
0,05-0,1
0,1
0,05- 0,1
0,05-0,1
0,2
0,1
0,1
0,1
0,2
0,2
0,2-0,3
0,3
В последующие 5-7 дней жизни у всех здоровых
доношенных новорожденных наблюдается облигатное снижение в плазме уровня витамин-К-зависимых факторов свертывания с развитием физиологической гипокоагуляции, что сопряжено с
транзиторным дефицитом естественных физиологических антикоагулянтов АТIII, протеинов C,
S и основных компонентов фибринолиза — плазминогена и его активаторов (таблица 2).
Приоритетность названных исследований
определяется тем, что впервые была доказана
отчетливая связь возникающей гипокоагуляции
с преимущественным дефицитом лишь двух из
четырех витамин-К-зависимых факторов — IX и
VII, то есть установлена мало существенная роль
в ее развитии других известных прокоагулянтов.
С позиции современной модели свертывания
крови это не только расширяет наши представления о патогенезе ГБН, но и открывает новые перспективы ее лечения с помощью рекомбинантного
активированного фактора VIIa.
В ходе выполнения работы были существенно
дополнены сведения о влиянии сроков первого
кормления на становление коагуляционного потенциала крови в ранний период жизни. В частности,
установлено, что у новорожденных, приложенных
к груди в первые 2 часа после рождения, уровень
витамин-К-зависимых прокоагулянтов в среднем
на 25% выше, чем у детей, получивших грудное молоко через 8-10 час после рождения. При этом раннее первое кормление практически адекватно по
профилактическому эффекту введению 1 мг викасола [4, 8]. Полученные данные свидетельствуют о
том, что у здоровых доношенных новорожденных
в основе физиологической гипокоагуляции лежит
транзиторный дефицит витамина К, а не снижение
белковосинтезирующей функции печени, как это
принято считать. Поэтому сложившееся правило вводить препараты витамина К детям первого
БЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН, №4 (118), 2005 г.
Чупрова А.В. Система неонатального гемостаза в норме и при патологии (научный обзор) / с. 13-19
Таблица 2
Показатели системы гемостаза у здоровых доношенных детей первого месяца жизни
Показатели
Возраст (дни жизни)
1
300,0±22,5
139,6±10,1*
Количество тромбоцитов, 109/л
Фактор Виллебранда в плазме, %
Параметр МА в
71,6±0,9*
микрокоагуляционном тесте, %
Активированное парциальное
46,3±2,1*
тромбопластиновое время, с
Протромбиновый тест, %
63,4±1,2*
Тромбиновое время, с
19,0±0,4*
Фибриноген, г/л
3,3±0,4
Антитромбин III, %
66,4±2,6*
Орто-фенантролиновый тест, мкг/мл
83,0±4,0*
Фосфолипидная активация
77,9=3,9*
свертывания крови, %
Тромбопластическая активность моноцитов:
— базальная, %
1,8±0,1
— стимулированная, %
27,4±2,2
XIIa-зависимый фибринолиз, мин
9,0±0,1
Лизис сгустков разведенной цельной
крови, стимулированный стрептазой,
4,8±0,2*
мин
Фибринолитическая активность
18,2±2,3
лейкоцитов, мкг/мл
2-5
275,0±20,5
148,7±9,5*
6-14
270,6±19,8
144,5±9,8*
15-30
273,9±19,5
132,3±9,3
1 год
281,0±15,3
103,7±4,3
42,3±2,5*
75,3±0,9*
86,3±1,6*
100,0±1,1
53,9±2,5*
44,6±2,1*
36,9±0,5*
32,6±0,2
41,1±1,2*
16,3±0,2
3,2±0,3
65,9±3,5*
147,1±4,2*
97,5±2,2
16,2±0,2
3,3±0,4
69,5±2,7*
52,1±2,1*
98,5±2,7
15,8±0,1
3,4±0,5
76,3±7,8*
36,0±1,2
99,0±2,8
16,0±0,1
2,8±0,2
100,4±1,2
35,0±1,0
167,6±4,5*
73,5±3,5*
98,2±3,6*
122,3±1,5
0,9±0,1*
7,6±1,5*
36,9±3,8*
2,0±0,1
24,7±2,2
15,6±0,7*
1,9±0,2
27,7±1,3
11,1±1,3
1,8±0,2
28,5±1,2
10,2±0,9
23,8±2,3*
9,3±0,8*
3,3±0,3*
1,4±0,2
9,4±1,5*
4,1±0,4
4,0±0,5
3,8±0,3
Примечание: * — достоверность различий по сравнению с детьми в возрасте 1 года
месяца жизни при угрозе или развитии кровоточивости вполне обосновано. Однако не менее эффективным и более физиологическим методом
профилактики гипокоагуляции и кровоточивости
является раннее первое кормление ребенка грудным молоком. При этом существенно смягчается
дефицит витамина К, что обеспечивает такой уровень факторов протромбинового комплекса, при
котором риск развития геморрагической болезни
практически исчезает. Сказанное не исключает необходимость превентивного назначения викасола
или других препаратов витамина К группе риска
по развитию ГБН.
Дальнейшие исследования в указанном направлении позволили открыть ряд других ранее
мало известных феноменов. В частности, показано, что, несмотря на наличие транзиторной гипокоагуляции, в первые часы после рождения у
всех здоровых детей существенно повышается в
плазме содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) — промежуточных
продуктов усиленной ферментативной деятельности тромбина (Таблица 2). Причем в динамике
указанный показатель не только не снижается,
а наоборот, быстро и прогрессивно увеличивается, особенно к 3-5 дням жизни (по сравнению
с нормой в среднем в 4,2 раза). В последующем
количество этих продуктов заметно снижается
и к концу периода новорожденности становится
практически нормальным [5 ].
БЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН, №4 (118), 2005 г.
В свете этих данных одновременное физиологическое снижение концентрации витамин-Кзависимых факторов свертывания, естественных
антикоагулянтов, плазминогена и нарастание
тромбинемии у всех здоровых доношенных детей
может рассматриваться как важная биологическая закономерность, отражающая уравновешивание различных звеньев системы гемостаза на
ином, свойственном только периоду новорожденности, функциональном уровне.
С использованием новых количественных
методик впервые была изучена коагуляционная
активность свободных плазменных фосфолипидных мембран (ПФМ), на поверхности которых взаимодействуют и активируются факторы свертывания крови, показана роль этих
образований в формировании гемостатического
потенциала крови в ранний период жизни [3].
При этом установлено, что коагуляционная активность ПФМ у здоровых детей при рождении
низка. В последующие 3-5 дней она отчетливо
возрастает — по сравнению с контролем в среднем в 1,5 раза, после чего вновь снижается до
исходного уровня (Таблица 2). Поскольку в эти
же сроки жизни количество факторов свертывания, взаимодействующих на ПФМ, существенно снижено, то степень увеличения фосфолипидной активации свертывания крови (ФАСК)
в реальном масштабе может оказаться значительно более высокой.
15
Чупрова А.В. Система неонатального гемостаза в норме и при патологии (научный обзор) / с. 13-19
Как показал сравнительный анализ, увеличение ФАСК идет параллельно с нарастанием в
плазме уровня РФМК (то есть с тромбинемией) и
появлением гипокоагуляции в общих коагуляционных тестах. С указанных позиций снижение в
первые 5 дней жизни синтеза витамин-К-зависимых факторов, взаимодействующих между собой
не в жидкой фазе, а на поверхности ПФМ, следует рассматривать как важный физиологический
адаптивный процесс, направленный на смягчение
неблагоприятных эффектов высокой активности
ПФМ и дефицита естественных антикоагулянтов.
Эти принципиально новые данные дают нам основание утверждать, что у здоровых доношенных
новорожденных имеется определенная сбалансированность процессов гипо- и гиперкоагуляции,
на формирование которой существенно влияют
коагуляционноактивные ПФМ.
Впервые проведенное у детей первого месяца жизни исследование альтернативных путей
инициации гемокоагуляции позволило доказать
участие в становлении коагуляционного потенциала моноцитов/макрофагов периферической
крови, которые способны продуцировать полный
тромбопластин, идентичный по своим физикохимическим свойствам тканевому тромбопластину, и частично активированные витамин-Кзависимые факторы свертывания. Полученные
данные [7] свидетельствуют о том, что у здоровых новорожденных детей тромбопластическая активность моноцитов (ТАМ) циклически
изменяется, проделывая ту же эволюцию, что и
синтез витамин-К-зависимых факторов свертывания в печени. Так, в первые часы после рождения указанный показатель определяется нормальным, однако к 3-5 дням жизни он быстро и
резко снижается, а к середине-концу 2-й недели
вновь достигает исходного уровня (Таблица 2).
Эта ранее неизвестная закономерность представляется весьма важной, поскольку дает основание
предполагать, что в раннем неонатальном периоде ограничение синтеза витамин-К-зависимых
факторов свертывания возникает не только в гепатоцитах, но и макрофагах/моноцитах – второй
известной клеточной популяции, где продуцируются эти белки.
Одновременно вскрыты [9] другие новые
факты — жидкое состояние крови в период новорожденности, когда снижена продукция плазминогена, поддерживается с помощью полиморфноядерных лейкоцитов, то есть альтернативного
механизма фибринолиза (Таблица 2).
Таким образом, с помощью разработанных
микротестов, многие из которых в неонатологии
были применены впервые, удалось установить
новые важные закономерности процессов станов16
ления свертывающей и фибринолитической систем крови у здоровых новорожденных. При этом
показано, что в ранний период жизни физиологическая гипокоагуляция сочетается со снижением
уровня основных противосвертывающих белков,
усилением альтернативного пути фибринолиза
и ФАСК и повышенным образованием тромбина в плазме крови. Вместе с тем все эти сдвиги в
значительной мере уравновешивают друг друга,
что предупреждает развитие у здоровых новорожденных детей ДВС-синдрома, тромбозов и
геморрагий. В целом указанные факты свидетельствуют об удивительной слаженности функционирования механизмов коагуляционного
гемостаза, участвующих в формировании и поддержании гемостатического потенциала в ранний
период жизни.
Одно из основных направлений работы
— расшифровка ранее не исследовавшихся у
новорожденных детей механизмов развития основных форм кровоточивости и ДВС-синдрома,
оптимизация способов их диагностики, терапии
и профилактики. При этом отдельный раздел
исследований посвящен изучению первичной
геморрагической болезни, которая возникает у
клинически здоровых новорожденных первых
5-7 дней жизни. Как показали полученные данные, первичную ГБН характеризует не только
глубокий дефицит факторов протромбинового комплекса, но и крайне низкое содержание в
плазме РФМК — в среднем в 4,5 раза по сравнению со здоровыми детьми этих же сроков жизни.
При этом криоплазма (10-15 мл/кг) и викасол
(3-5 мг) при внутривенном введении эффективно обрывают кровоточивость и полностью ликвидируют возникающие нарушения в системе
гемостаза.
Результаты проведенных исследований позволили предложить следующие лабораторные
критерии первичной ГБН — протромбиновый индекс (по кривой разведения) менее 10%, уровень
РФМК по данным орто-фенантролинового теста
(ОФТ) менее 50 мкг/мл при отсутствии изменений в других базисных параметрах коагулограммы. Указанная комбинация лабораторных показателей позволяет легко отграничить первичную
ГБН от других видов кровоточивости, в том числе связанных с ДВС-синдромом, при котором
плазменная концентрация РФМК не снижается,
а наоборот, повышается, в то время как количество АТIII, других естественных противосвертывающих белков и тромбоцитов в исследуемых
анализах крови прогрессивно уменьшается. Полученные факты лишний раз подтверждают идею
о том, что транзиторный прирост в сосудистом
русле концентрации тромбина — биологически
БЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН, №4 (118), 2005 г.
Чупрова А.В. Система неонатального гемостаза в норме и при патологии (научный обзор) / с. 13-19
целесообразное явление, предупреждающее развитие геморрагий в условиях усугубляющегося
дефицита витамина К.
В ходе выполнения работы была также выделена группа высокого риска по развитию первичной ГБН с уточнением показаний протромбинового индекса (ПИ) и ОФТ. При этом установлено,
что у здоровых доношенных детей первых 7 дней
жизни могут наблюдаться следующие 3 уровня
гипокоагуляции: физиологический (ПИ 30-70%,
ОФТ не более 100-190 мкг/мл); пограничный
(ПИ 10-30%, ОФТ 50-130 мкг/мл) с угрозой возникновения ГБН и патологический (ПИ менее
10%, ОФТ менее 50 мкг/мл), облигатный для
ГБН. С помощью указанной номограммы можно
не только разграничивать гипер-, нормо- и гипокоагуляционные состояния, но и поднять на новый методический уровень диагностику и профилактику первичной ГБН.
Одной из широко обсуждаемых неонатальных проблем является ДВС-синдром. Подход к
его диагностике у новорожденных, в отличие от
детей старшего возраста и взрослых, не должен
быть ситуационным, поскольку распознавание
основного заболевания не всегда объясняет генез
нарушений в системе свертывания крови. Так, при
генерализованных внутриутробных инфекциях в
основе геморрагической симптоматики могут лежать не только ДВС-синдром, но и другие механизмы: глубокий К-гиповитаминоз, печеночные и
кишечные дисфункции, гетероиммунная тромбоцитопения [6] и другие состояния.
В процессе работы был специально отобран
набор микротестов, пригодных для экспрессдиагностики и количественной оценки в динамике ряда важнейших свидетелей тромбинемии
и внутрисосудистого свертывания крови. В неонатологии многие из этих тестов применены
впервые нами, что позволило получить важную
новую информацию об особенностях течения
ДВС-синдрома при генерализованных внутриутробных инфекциях и неонатальном сепсисе
[2, 10, 11]. В частности, установлено, что неонатальный ДВС-синдром характеризуют типичные разнонаправленные сдвиги в показаниях
общих коагуляционных тестов, убыль из циркуляции основных противосвертывающих белков
и прогрессирующее увеличение в плазме уровня
РФМК. При этом тромбоцитопения как ключевой атрибут ДВС крови обычно отсутствует у
больных со стафилококковым сепсисом. Наоборот, у подавляющего большинства из них количество кровяных пластинок в анализах крови не
только сохраняется нормальным, но и существенно увеличивается, вплоть до развития тромбоцитоза.
БЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН, №4 (118), 2005 г.
Важная особенность кандидозного сепсиса
— резкое увеличение в плазме уровня фактора
Виллебранда (ФВ), что может служить визитной
карточкой данного заболевания. Генез указанного
сдвига был вскрыт при проведении посмертных
патоморфологических исследований, выявивших
глубокий распространенный некроз эндотелиальной выстилки сосудов – основного места синтеза
ФВ.
С использованием новой методологии удалось
показать важную роль фосфолипидной активации
свертывания крови и тромбопластической активности моноцитов в развитии и прогрессировании
ДВС-синдрома, изучить динамику этих показателей в ходе основной и антитромботической терапии, на основе выявленных фактов установить
новые прогностически неблагоприятные признаки — неуклонное снижение ФАСК и параметров
ТАМ у больных с неэффективным лечением.
Поскольку единая классификация неонатального ДВС-синдрома не разработана, то рядом исследователей предлагаются отдельные ее
варианты, в том числе «декомпенсированный»,
«сверхкомпенсированный», «гипоергический»,
«гиперергический» [12, 13]. В нашей клинике
применяется следующее предложенное нами
ранжирование ДВС-синдрома: по этиологии инфекционный, неинфекционный; по набору и
степени выраженности клинических проявлений
— гиперреактивный, гипореактивный; с учетом
степени выраженности выявляемых гемостазиологических сдвигов — компенсированный, субкомпенсированный и декомпенсированный; по
течению — молниеносный, острый, подострый и
волнообразный.
В ходе выполнения настоящих исследований
серьезное внимание было уделено оптимизации
методов терапии неонатального ДВС-синдрома. При этом учитывались как наиболее существенные общие концепции его развития, так и
особенности течения отдельных клинико-патогенетических вариантов этой коагулопатии, требующих разных подходов к их лечению. К общим
закономерностям формирования ДВС крови
относится срыв противосвертывающих механизмов, в связи с чем ставка в лечении всех больных
должна делаться на заместительные трансфузии
криоплазмы. Причем при преобладании в клинической картине ДВС-синдрома тромботических
(ишемических) проявлений, а в системе гемостаза тромбоцитоза, высокого уровня в плазме
РФМК и выраженной гиперкоагуляции в общих
коагуляционных пробах криоплазму в количестве 5 мл/кг необходимо использовать способом
внутривенной непрерывной инфузии вместе с
гепарином (от 5-10 до 20 Ед/кг/час.), препара17
Чупрова А.В. Система неонатального гемостаза в норме и при патологии (научный обзор) / с. 13-19
тами никотиновой кислоты и дипиридамолом
(5 мг/кг/сут.). При доминировании в клинической симптоматике тяжелых геморрагических
расстройств, наличии тромбоцитопении, гипокоагуляции, несмотря на высокое содержание
в крови РФМК, и чрезмерной активации фибринолиза наиболее целесообразен следующий
комплексный подход: криоплазма внутривенно
струйно из расчета 10-15 мл/кг вместе с минидозами гепарина (1 Ед на 1 мл плазмы) 2-3 раза
в день, трасилол (по 500-1000 Ед/кг внутривенно
капельно однократно) и концентрат донорских
тромбоцитов.
Как показал анализ, при таком дифференцированном подходе к выбору терапии удается
смягчить ведущие клинические и лабораторные
симптомы в течение первых суток у 82% больных,
а через 48 часов — у 89%, то есть у большинства
детей с разными клинико-патогенетическими
вариантами ДВС-синдрома. По крайней мере,
в нашей клинике показатель летальности после
внедрения указанных методов лечения снизился
в среднем в 3 раза.
Полученные данные о закономерностях развития и прогрессирования ДВС-синдрома открывают новые перспективы его терапии с помощью рекомбинантных препаратов протеина С, способного
оборвать как течение ДВС крови, так и обусловившего его развитие сепсиса. Таким образом, появилась новая реальная возможность для дальнейшей
оптимизации лечения такого потенциально летального осложнения, как синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.
Для уточнения различий в показаниях разработанных в нашей клинике микротестов и определения степени их универсальности при диагностике и контроле за лечением ДВС-синдрома
у детей разных возрастных групп были сопоставлены изучавшиеся параметры коагулограммы
у новорожденных и детей старше года (группу
сравнения составили 200 детей в возрасте от 1 г
до 14 лет с острым (подострым) инфекционным
ДВС крови). В сравнительных исследованиях установлено, что индексы всех тестов, характеризующих нарушения гемостаза при ДВС-синдроме,
практически идентичны, за исключением показаний орто-фенантролиновой пробы. Последние
у новорожденных оказались значительно ниже,
чем у детей 1 года, что связано с наличием фоновой тромбинемии в ранний период жизни.
Определение этих индексов целесообразно,
поскольку неонатальные ДВС-синдромы возникают на фоне физиологической гипокоагуляции
и тромбинемии, чего нет у детей старшего возраста. Это подтверждает ранее выдвинутую нами
концепцию о том, что гипокоагуляция у новорож18
денных является биологически целесообразной
адаптивной реакцией, предупреждающей развитие различных видов внутрисосудистого свертывания крови. Указанный механизм чрезвычайно
важен, поскольку в первые дни жизни ребенок испытывает пресс бактериальных и других воздействий, в то время как антитромботическая защита
у него существенно снижена. Эти принципиально новые данные показывают, что для получения
правильного представления о сдвигах гемокоагуляции, возникающих у новорожденных при
ДВС-синдроме, необходимо руководствоваться
не абсолютными значениями тестов, а их отношением к нормальным показателям у детей того же
возраста. Нет также оснований утверждать, что
общие механизмы развития неонатального ДВСсиндрома в какой-либо степени отличаются от таковых у детей более старшего возраста.
Таким образом, разработанная и внедренная в
неонатальную практику система скрининг-микротестов позволила вскрыть ранее неизвестные
феномены и механизмы становления свертывающей системы крови у новорожденных детей,
осмыслить их физиологическое значение, уточнить закономерности развития важнейших нарушений свертывания крови, предложить новые
лабораторные критерии геморрагических и тромботических заболеваний и синдромов, обосновать
рациональные способы их коррекционно-заместительной терапии.
NEONATAL HEMOSTASIS SYSTEM
IN NORM AND PATHOLOGY
(SCIENTIFIC REVIEW)
A.V. Chuprova
The results of long-term study of hemostasis system in norm and pathology in newborns are observed
in the article. By means of microtest set applying
on small quantity of blood specimens, little known
results of peculiarities and biological changes expediency in hemostasis system in early childhood are
explored. It was found an important physiological
role of phospholipids and thromboplastic coagulation activity. It was also found the phenomenon of
transit thrombinemia and peripheral blood leucocytes straight activity in supporting fibrinolysis in
conditions of plasminogene production limitation.
The conception of shift balance in hemostasis system
in majority of healthy children was shown using the
results obtained. At the same time some new facts
about hemorrhagic disease in newborns were found,
followed by vitamin K deficit and DIC syndrome.
The extra criteria at diagnosis of the diseases were
approved. The estimation was given for advantage
methods of correction and prevention of these disorders.
БЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН, №4 (118), 2005 г.
Чупрова А.В. Система неонатального гемостаза в норме и при патологии (научный обзор) / с. 13-19
Литература
1. Баркаган Л.З. Нарушения гемостаза у детей / Л.З.
Баркаган. — М., 1993. — 209 с.
2. Белоусова Т.В. Диагностика и терапия неонатального ДВС-синдрома / Т.В. Белоусова, А.В.
Чупрова // Бюллетень СО РАМН. — 1998. — № 2.
— С. 124-128.
3. Клиническое значение мембранной активации
свертывания крови у новорожденных / А.В. Чупрова,
Т.Н. Солоха, И.В. Пикалов, Т.В. Белоусова // Педиатрия. — 1998. — № 5. — С. 7-10.
4. Малаховский Ю.Е. К вопросу о геморрагической
болезни новорожденных / А.В. Чупрова, Л.З. Баркаган, Ю.Е. Малаховский // Педиатрия. – 1987. — № 8.
— С. 46-49.
5. Роль и физиологическое значение тромбинемии у здоровых новорожденных / Л.З. Баркаган, А.В.
Чупрова, И.В. Королева, Д.Г. Браим // Гематология и
трансфузиология. — 1990. — № 5. — С. 5-7.
6. Самсыгина Г.А. Тромбоцитопенические состояния неонатального периода / Г.А. Самсыгина
// Гематология и трансфузиология. — 1991. — № 5.
— С. 14-17.
7. Состояние моноцитарного механизма активации
свертывания крови у детей первых месяцев жизни /
А.В. Чупрова, Н.В. Пименова, И.В. Пикалов, Т.В. Белоусова // Педиатрия. — 1996. — № 5. — С. 9-12.
8. Чупрова А.В. Роль раннего кормления и введения
викасола в становлении гемокоагуляции у новорож-
БЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН, №4 (118), 2005 г.
денных / А.В. Чупрова, Л.З. Баркаган., Ю.Е. Малаховский // Педиатрия. — 1983. — № 10. — С. 8-10.
9. Чупрова А.В. Состояние фибринолитической системы крови у новорожденных / А.В. Чупрова // Педиатрия. — 1987. — № 9. — С. 13-16.
10. Чупрова А.В. Особенности терапии диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови при
перинатальных инфекциях / А.В. Чупрова, Т.В. Белоусова // Междунар. журнал мед. практики. — 2000.
— № 4. — С. 31-33.
11. Чупрова А.В. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови у детей / А.В. Чупрова, Т.В.
Белоусова. — М., 2004. — 158 с.
12. Шабалов Н.П. Варианты течения ДВС-синдрома при неонатальном сепсисе // Современная перинатология и перинатологические аспекты патологии
детского возраста: Тез докл. Междунар. научн.-практ.
конф.: / Н.П. Шабалов, Д.О. Иванов, Н.Н. Шабалова.
— СПб., 1996. — Ч. 2. — С. 57-58.
13. Шабалов Н.П. Особенности ДВС-синдрома при
различных формах тяжелой перинатальной патологии / Н.П. Шабалов, О.Д. Иванов, Н.Н. Шабалова //
Клиническая патофизиология. — 2002. — Т. 1. — № 3.
— С. 81-88.
14. Williams M. Haemostasis and thrombosis task force.
The investigation and management of neonatal Haemostasis and thrombosis / M. Williams, Е. Chalmers, В. Gibson
// Br. J. Haematol. — 2002. — Nov. — Vol. 119. — № 2.
— Р. 295-309.
19