уропатологические аспекты хронического действия малых доз

ÓÐÎÏÀÒÎËÎÃÈ×ÅÑÊÈÅ ÀÑÏÅÊÒÛ
ÕÐÎÍÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÄÅÉÑÒÂÈß
ÌÀËÛÕ ÄÎÇ ÐÀÄÈÀÖÈÈ
ÏÎÑËÅ ÀÂÀÐÈÈ ÍÀ ×ÀÝÑ
Ïîä ðåäàêöèåé À.Ô. Âîçèàíîâà è À.Ì. Ðîìàíåíêî
“Óêðìåäêíèãà”
Òåðíîïîëü
2003
ÁÁÊ 56.9+28.901
Ó-71
ÓÄÊ 616.6-02-001.28
Ðåöåíçåíòû: ÷ëåí-êîððåñïîíäåíò ÀÌÍ Óêðàèíû, ïðîôåññîð Â.Ã. Áåáåøêî,
ïðîôåññîð Ò.È. Áîãäàíîâà
Óðîïàòîëîãè÷åñêèå àñïåêòû õðîíè÷åñêîãî äåéñòâèÿ ìàëûõ äîç ðàäèàöèè ïîñëå
àâàðèè íà ×ÀÝÑ: Ìîíîãðàôèÿ. – Òåðíîïîëü: Óêðìåäêíèãà, 2003. – 148 ñ.
ISBN 966-673-049-9
 ìîíîãðàôèè îïèñàíû ïðèíöèïèàëüíî íîâûå äàííûå î õðîíè÷åñêîì,
äîëãîâðåìåííîì (áîëåå 17 ëåò) äåéñòâèè ìàëûõ äîç èîíèçèðóþùåãî èçëó÷åíèÿ
íà ïî÷êè è ìî÷åâîé ïóçûðü ó ëèö, ïðîæèâàþùèõ â çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè ðåãèîíàõ Óêðàèíû. Óêàçàííûì äàííûì ïðåäïîñûëàåòñÿ êðàòêàÿ ðàäèîáèîëîãè÷åñêàÿ õàðàêòåðèñòèêà àâàðèè íà ×åðíîáûëüñêîé àòîìíîé ýëåêòðîñòàíöèè. Âïåðâûå îïèñàíû èçìåíåíèÿ â ïî÷êàõ ïðè ïî÷å÷íîêëåòî÷íîì ðàêå,
ðàçâèâàþùèåñÿ ïðè õðîíè÷åñêîì äåéñòâèè ìàëûõ äîç ðàäèàöèè. Èçëîæåíû
ðåçóëüòàòû ìíîãîïëàíîâîãî èññëåäîâàíèÿ è äèíàìè÷åñêîãî íàáëþäåíèÿ
áîëüøîé ãðóïïû áîëüíûõ ñ äîáðîêà÷åñòâåííîé ãèïåðïëàçèåé ïðåäñòàòåëüíîé
æåëåçû, â óðîòåëèè ìî÷åâîãî ïóçûðÿ êîòîðûõ çàêîíîìåðíî îáíàðóæèâàëèñü
èçìåíåíèÿ, îïèñàííûå àâòîðàìè, êàê “÷åðíîáûëüñêèé öèñòèò”. Ðàçðàáîòàíû
íåêîòîðûå ìîëåêóëÿðíûå îñíîâû ïàòîãåíåçà óêàçàííûõ èçìåíåíèé, çíà÷èòåëüíî ðàñøèðÿþùèå ñóùåñòâóþùèå ïðåäñòàâëåíèÿ î êàíöåðîãåíåçå â ïî÷êå
è ìî÷åâîì ïóçûðå.
Êíèãà ðàññ÷èòàíà íà øèðîêèé êðóã ÷èòàòåëåé, âêëþ÷àþùèé îíêîëîãîâ,
óðîëîãîâ, ðàäèîëîãîâ, êëèíè÷åñêèõ ïàòîëîãîâ, ðàäèîáèîëîãîâ è ãåíåòèêîâ.
ISBN 966-673-049-9
ÁÁÊ 56.9+28.901
ÓÄÊ 616.6-02-001.28
 Òåðíîïîëü, “Óêðìåäêíèãà”, 2003.
2
ÎÃËÀÂËÅÍÈÅ
ÂÂÅÄÅÍÈÅ .......................................................................................... 5
ÐÀÇÄÅË I. ÌÀÑØÒÀÁÛ ×ÅÐÍÎÁÛËÜÑÊÎÉ
ÊÀÒÀÑÒÐÎÔÛ Â.Ã. Áåáåøêî è È.Ï. Ëîñü .................................... 8
Ãëàâà 1.1. Îáùàÿ õàðàêòåðèñòèêà àâàðèè .....................................8
Ãëàâà 1.2. Ñòðóêòóðà è õàðàêòåð èñòî÷íèêîâ àâàðèéíîãî
îáëó÷åíèÿ ....................................................................... 11
Ãëàâà 1.3. Õàðàêòåð è óðîâíè ðàäèîàêòèâíîãî çàãðÿçíåíèÿ
ïî÷âû, âîäû, ïðîäóêòîâ ïèòàíèÿ íà òåððèòîðèÿõ,
ïîñòðàäàâøèõ â ðåçóëüòàòå àâàðèè ............................. 15
Ãëàâà 1.4. Äîçû îáëó÷åíèÿ ............................................................ 28
Ëèòåðàòóðà ........................................................................................ 33
ÐÀÇÄÅË II. ÕÐÎÍÈ×ÅÑÊÎÅ ÄÅÉÑÒÂÈÅ ÌÀËÛÕ ÄÎÇ
ÈÎÍÈÇÈÐÓÞÙÅÉ ÐÀÄÈÀÖÈÈ ÍÀ ÏÎ×ÊÈ
À.Ô. Âîçèàíîâ, À.Ì. Ðîìàíåíêî, Antonio Llombart Bosch ........... 35
Ãëàâà 2.1. Ýêîëîãè÷åñêèé ïàòîìîðôîç ïî÷å÷íîêëåòî÷íîãî
ðàêà ó æèòåëåé çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè
ðåãèîíîâ Óêðàèíû ......................................................... 36
Ãëàâà 2.2. Ñîïîñòàâèòåëüíûé àíàëèç ãèñòîëîãè÷åñêèõ
îñîáåííîñòåé è ïðîëèôåðàòèâíîé àêòèâíîñòè
ïî÷å÷íîêëåòî÷íîãî ðàêà è îíêîöèòîì ïî÷êè
ó áîëüíûõ ïîñëå àâàðèè íà ×ÀÝÑ .............................. 49
Ãëàâà 2.3. Ðàäèàöèîííàÿ ñêëåðîçèðóþùàÿ ïðîëèôåðàòèâíàÿ
àòèïè÷åñêàÿ íåôðîïàòèÿ (ÐÑÏÀÍ)
ïåðèòóìîðàëüíîé òêàíè ïðè
ïî÷å÷íîêëåòî÷íîì ðàêå ............................................... 55
Ãëàâà 2.4. Ïîâðåæäåíèå ãåíîâ ð15 INK4B è ð16INK4A,
îáóñëîâëåííîå îêñèäàòèâíûì ñòðåññîì
â ïî÷å÷íîêëåòî÷íîì ðàêå ............................................ 65
Ãëàâà 2.5. INK4α/ARF ëîêóñ: ðîëü ôàêòîðîâ,
êîíòðîëèðóþùèõ êëåòî÷íûé öèêë äëÿ ðàçâèòèÿ
ïî÷å÷íîêëåòî÷íûõ ýïèòåëèàëüíûõ
îïóõîëåé (ÏÊÝÎ) .......................................................... 74
Ëèòåðàòóðà ........................................................................................ 85
3
ÐÀÇÄÅË III. ÕÐÎÍÈ×ÅÑÊÎÅ ÄÅÉÑÒÂÈÅ ÌÀËÛÕ ÄÎÇ
ÈÎÍÈÇÈÐÓÞÙÅÉ ÐÀÄÈÀÖÈÈ ÍÀ ÓÐÎÒÅËÈÉ
ÌÎ×ÅÂÎÃÎ ÏÓÇÛÐß ×ÅËÎÂÅÊÀ.
ÌÎËÅÊÓËßÐÍÛÅ ÎÑÍÎÂÛ ÏÀÒÎÃÅÍÅÇÀ
“×ÅÐÍÎÁÛËÜÑÊÎÃÎ ÖÈÑÒÈÒÀ” À.Ô. Âîçèàíîâ,
À.Ì. Ðîìàíåíêî, Shoji Fukushima ................................................... 93
Ãëàâà 3.1. Ìîëåêóëû è ãåíû, ñâÿçàííûå ñ êàíöåðîãåíåçîì
(ð53, cyclin D1, PCNA, p21WAF1/Cip1 è mdm2) ............... 96
Ãëàâà 3.2. Ìàðêåðû îêñèäàòèâíîãî ñòðåññà ............................. 110
Ãëàâà 3.3. Íàðóøåíèÿ ðåïàðàöèè ïîâðåæäåííîé ÄÍÊ ............. 119
Ãëàâà 3.4. Ýêñòðàöåëëþëÿðíûå è ìåìáðàíîçíûå
ìîëåêóëÿðíûå ïîâðåæäåíèÿ ....................................... 124
Ëèòåðàòóðà ...................................................................................... 131
ÇÀÊËÞ×ÅÍÈÅ............................................................................... 138
Ëèòåðàòóðà ...................................................................................... 146
4
ÂÂÅÄÅÍÈÅ
Ñåìíàäöàòü ëåò îòäåëÿþò íàñ îò àâàðèè íà ×åðíîáûëüñêîé
àòîìíîé ýëåêòðîñòàíöèè – îäíîé èç êðóïíåéøèõ â èñòîðèè ÷åëîâå÷åñòâà, õàðàêòåð è ïîñëåäñòâèÿ êîòîðîé îïðåäåëåíû ìèðîâûì
ñîîáùåñòâîì, êàê ÿäåðíàÿ êàòàñòðîôà. Â ðåçóëüòàòå ýòîé àâàðèè â îêðóæàþùóþ ñðåäó áûë âûáðîøåí ðàäèîàêòèâíûé ìàòåðèàë, àêòèâíîñòü êîòîðîãî ýêâèâàëåíòíà 6 àòîìíûì áîìáàì,
ñáðîøåííûì íà Õèðîñèìó, ïëîùàäü ðàäèîàêòèâíîãî çàãðÿçíåíèÿ
òåððèòîðèè ïðåâûñèëà 50 òûñ. êâ. êì.  ñîîòâåòñòâèè ñ çàêîíîäàòåëüñòâîì Óêðàèíû, ê ÷èñëó ïîñòðàäàâøèõ âñëåäñòâèå àâàðèè
íà ×ÀÝÑ, îòíåñåíî áîëåå 3 ìëí. ÷åëîâåê, â òîì ÷èñëå áîëåå ìèëëèîíà äåòåé.
 ýòè ãîäû ïðîâîäèëàñü àêòèâíàÿ ðàáîòà ïî ïðåîäîëåíèþ
ïîñëåäñòâèé êàòàñòðîôû äëÿ íûíåøíåãî è ãðÿäóùèõ ïîêîëåíèé.
Èñõîäÿ èç îáùåé ãóìàíèñòè÷åñêîé íàïðàâëåííîñòè ñîöèàëüíûõ
ïðîãðàìì íàøåãî ãîñóäàðñòâà, åå çàêîíîäàòåëüíûõ è èñïîëíèòåëüíûõ èíñòèòóòîâ, ìåäèöèíñêèå ïðîáëåìû, ñâÿçàííûå ñ óìåíüøåíèåì èëè îñëàáëåíèåì íåãàòèâíîãî âîçäåéñòâèÿ ôàêòîðîâ
×åðíîáûëüñêîé êàòàñòðîôû, îñòàþòñÿ ïðèîðèòåòíûìè â îáëàñòè ìåäèöèíñêîé íàóêè.
Øèðîêèé êðóã ó÷åíûõ è ñïåöèàëèñòîâ âî ãëàâå ñ Íàó÷íûì
öåíòðîì ðàäèàöèîííîé ìåäèöèíû ÀÌÍ Óêðàèíû íà ïðîòÿæåíèè
âñåõ ýòèõ ëåò àêòèâíî èçó÷àë ðàäèàöèîííî-ãèãèåíè÷åñêóþ ñèòóàöèþ, ñëîæèâøóþñÿ â Óêðàèíå ïîñëå àâàðèè íà ×ÀÝÑ, çàêîíîìåðíîñòè åå ôîðìèðîâàíèÿ, à òàêæå äîçû îáëó÷åíèÿ ðàçëè÷íûõ
êîíòèíãåíòîâ íàñåëåíèÿ. Ïðîâîäèëèñü øèðîêîìàñøòàáíûå ýïèäåìèîëîãè÷åñêèå è ìåäèêî-äåìîãðàôè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ äèíàìèêè
è çàêîíîìåðíîñòåé èçìåíåíèÿ ñîñòîÿíèÿ çäîðîâüÿ ëèö, ïîäâåðãøèõñÿ îáëó÷åíèþ. Äåòàëüíî îñâåùàëèñü âîïðîñû çàáîëåâàåìîñòè ïîñòðàäàâøèõ äåòåé è âçðîñëûõ, îñîáåííîñòè êëèíè÷åñêîãî
òå÷åíèÿ, ýâîëþöèè è èñõîäîâ íàèáîëåå ðàñïðîñòðàíåííûõ áîëåçíåé, ðàçðàáîòêè è óñîâåðøåíñòâîâàíèÿ ìåòîäîâ ïðîôèëàêòèêè,
äèàãíîñòèêè, ëå÷åíèÿ è ðåàáèëèòàöèîííûõ ìåðîïðèÿòèé.
Ñ òå÷åíèåì âðåìåíè ñðåäè ìåäèöèíñêèõ àñïåêòîâ ðàäèàöèîííîãî ïîðàæåíèÿ íà ïåðâûé ïëàí âûøëè íîâûå ïðîáëåìû,
5
ñðåäè êîòîðûõ õðîíè÷åñêîå, äîëãîâðåìåííîå äåéñòâèå ìàëûõ äîç
èîíèçèðóþùåé ðàäèàöèè (ÈÐ) íà îðãàíèçì ÷åëîâåêà ïðèâëåêàåò
â ìèðîâîé ëèòåðàòóðå âñå áîëüøå âíèìàíèÿ.  óñëîâèÿõ ×åðíîáûëüñêîé êàòàñòðîôû ýòîò àñïåêò ïðèîáðåòàåò îñîáåííî
âàæíîå çíà÷åíèå, òàê êàê îêîëî 10 ìèëëèîíîâ íàñåëåíèÿ âîò
óæå áîëåå 17 ëåò ïðîæèâàåò â çàãðÿçíåííûõ äîëãîæèâóùèìè
ðàäèîíóêëèäàìè ðåãèîíàõ Óêðàèíû, Ðîññèè è Áåëàðóñè.
Íà ïðîòÿæåíèè ïîñëåäíèõ 10 ëåò Èíñòèòóò Óðîëîãèè ÀÌÍ
Óêðàèíû ïëîäîòâîðíî ñîòðóäíè÷àåò ñ êðóïíûìè íàó÷íûìè
öåíòðàìè Øâåöèè, Àâñòðèè, Èñïàíèè è ßïîíèè, áëàãîäàðÿ ÷åìó
ïîÿâèëàñü âîçìîæíîñòü ïðîâåñòè óíèêàëüíûå ñîâìåñòíûå èññëåäîâàíèÿ íà ìîëåêóëÿðíî-ãåíåòè÷åñêîì óðîâíå, îñâåùàþùèå
òîíêèå ìåõàíèçìû õðîíè÷åñêîãî äåéñòâèÿ ìàëûõ äîç ÈÐ íà ïî÷êè
è ìî÷åâîé ïóçûðü. Àêòóàëüíîñòü èìåííî óðîëîãè÷åñêèõ àñïåêòîâ
ýòîé ïðîáëåìû îáúÿñíÿåòñÿ èçâåñòíûì ïîëîæåíèåì î ïðåîáëàäàíèè 137 Cs (îêîëî 80 %) ñðåäè øèðîêîãî ñïåêòðà ðàäèîíóêëèäîâ,
çàãðÿçíèâøèõ îêðóæàþùóþ ñðåäó ïîñëå àâàðèè íà ×ÀÝÑ, 90 %
êîòîðîãî ýêñêðåòèðóåòñÿ ïî÷êàìè, íàêàïëèâàåòñÿ è óäàëÿåòñÿ
ñ ìî÷îé, ÷òî îáóñëîâëèâàåò çíà÷èòåëüíûé ðèñê ïîðàæåíèÿ â
ïåðâóþ î÷åðåäü ïî÷åê è ìî÷åâîãî ïóçûðÿ èíêîðïîðèðîâàííûì
137
Cs ó ëèö, ïðîæèâàþùèõ áîëåå 17 ëåò íà çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè, è â ïåðâóþ î÷åðåäü 137Cs, òåððèòîðèÿõ Óêðàèíû.
 íàñòîÿùåé ìîíîãðàôèè ïîìèìî êðàòêîé ðàäèîáèîëîãè÷åñêîé õàðàêòåðèñòèêè ×åðíîáûëüñêîé êàòàñòðîôû, ïðîâåäåííîé
Íàó÷íûì öåíòðîì ðàäèàöèîííîé ìåäèöèíû ÀÌÍ Óêðàèíû, îáîáùåíû äàííûå, ïîëó÷åííûå â Èíñòèòóòå óðîëîãèè ÀÌÍ Óêðàèíû
â ñîòðóäíè÷åñòâå ñ çàðóáåæíûìè êîëëåãàìè èç âûøåïåðå÷èñëåííûõ
ñòðàí, êàñàþùèåñÿ èçìåíåíèé â ïî÷êàõ ïðè ïî÷å÷íîêëåòî÷íîì
ðàêå, à òàêæå â óðîòåëèè ìî÷åâîãî ïóçûðÿ ó ëèö, ïðîæèâàþùèõ
íà çàãðÿçíåííûõ 137 Cs òåððèòîðèÿõ Óêðàèíû. Ïðîâåäåííûå àâòîðàìè èññëåäîâàíèÿ ïîçâîëèëè âûÿâèòü ðàíåå íåèçâåñòíûå ïàòîëîãè÷åñêèå ñîñòîÿíèÿ ïî÷åê è ìî÷åâîãî ïóçûðÿ, ðàçâèâàþùèåñÿ
ïðè õðîíè÷åñêîì äåéñòâèè ìàëûõ äîç ÈÐ, èçó÷èòü ìîëåêóëÿðíûå
îñíîâû èõ ïàòîãåíåçà è ñîçäàòü òåîðåòè÷åñêóþ áàçó äëÿ ðàçðàáîòêè íîâûõ ìåòîäîâ ïðîôèëàêòèêè è ëå÷åíèÿ âûÿâëåííûõ ïàòîëîãè÷åñêèõ ñîñòîÿíèé.
6
Ïðåäëàãàåìàÿ âíèìàíèþ ÷èòàòåëåé êíèãà, àäðåñîâàíà øèðîêîìó êðóãó âðà÷åé, à òàêæå ñïåöèàëèñòàì â îáëàñòè êëèíè÷åñêîé
ðàäèàöèîííîé ìåäèöèíû, ðàäèîáèîëîãèè è ãåíåòèêè. Îíà ïðèçâàíà ÷àñòè÷íî âîñïîëíèòü ñóùåñòâóþùèé â ðàäèàöèîííîé ìåäèöèíå ïðîáåë â îáëàñòè èçó÷åíèÿ äîëãîâðåìåííîãî è ïîñòîÿííîãî
äåéñòâèÿ ìàëûõ äîç èîíèçèðóþùåé ðàäèàöèè íà îðãàíèçì ÷åëîâåêà, ðàâíî êàê è ðàñêðûòü íîâûå ìåõàíèçìû êàíöåðîãåíåçà íà
ïðèìåðå ðàçâèòèÿ ðàêà ïî÷êè è ìî÷åâîãî ïóçûðÿ.
Ïðåçèäåíò ÀÌÍ Óêðàèíû, àêàäåìèê À.Ô. Âîçèàíîâ.
7
ÐÀÇÄÅË I. ÌÀÑØÒÀÁÛ ×ÅÐÍÎÁÛËÜÑÊÎÉ
ÊÀÒÀÑÒÐÎÔÛ
Â.Ã. Áåáåøêî è È.Ï. Ëîñü
ÃËÀÂÀ 1.1. Îáùàÿ õàðàêòåðèñòèêà àâàðèè
Àâàðèÿ íà ÷åòâåðòîì ýíåðãîáëîêå ×åðíîáûëüñêîé ÀÝÑ ïðîèçîøëà â íî÷ü ñ 25 íà 26 àïðåëÿ 1986 ã. ïðè ïðîâåäåíèè ïðîåêòíûõ
èñïûòàíèé îäíîé èç ñèñòåì îáåñïå÷åíèÿ áåçîïàñíîñòè. Ñóòü èñïûòàíèé ñîñòîÿëà â èñïîëüçîâàíèè ìåõàíè÷åñêîé ýíåðãèè îñòàíàâëèâàþùèõñÿ òóðáîãåíåðàòîðîâ (ò. í. âûáåãà) äëÿ âûðàáîòêè ýëåêòðîýíåðãèè
â óñëîâèÿõ íàëîæåíèÿ äâóõ òèïîâ àâàðèéíûõ ñèòóàöèé: ïîëíîé ïîòåðè
ýëåêòðîñíàáæåíèÿ ÀÝÑ, à òàêæå ìàêñèìàëüíîé ïðîåêòíîé àâàðèè,
ïðè êîòîðîé ïðîèñõîäèò ðàçðûâ òðóáîïðîâîäà áîëüøîãî äèàìåòðà
öèðêóëÿöèîííîãî êîíòóðà îõëàæäåíèÿ ðåàêòîðà.
Èñïûòàíèÿ âûÿâèëè íåêîòîðûå ñåðüåçíûå ïðîñ÷åòû â êîíñòðóêöèè ðåàêòîðà, íàëè÷èå êîòîðûõ â ñî÷åòàíèè ñ íåäîñòàòêàìè â îðãàíèçàöèè èñïûòàíèé ïðèâåëî ê òîìó, ÷òî ðåàêòîð ê ìîìåíòó ïîëíîãî âûâîäà
íà ðåæèì èñïûòàíèé íàõîäèëñÿ â íåóñòîé÷èâîì, òðóäíîóïðàâëÿåìîì
ñîñòîÿíèè. Âêëþ÷åíèå àâàðèéíîé çàùèòû ïðèâåëî ê íåïðåäóñìîòðåííîìó ïîâûøåíèþ äàâëåíèÿ è ïîäúåìà óðîâíÿ â áàðàáàíàõ – ñåïàðàòîðàõ, ïîâûøåíèþ äàâëåíèÿ è ðàçðûâà òåõíîëîãè÷åñêèõ êàíàëîâ â ðåàêòîðíîì ïðîñòðàíñòâå.  ðåçóëüòàòå â 01 ÷ 23 ìèí 49 ñ ïðîèçîøëè äâà
ìîùíûõ âçðûâà ñ ðàçðóøåíèÿìè ÷àñòè ðåàêòîðíîãî áëîêà è ìàøèííîãî çàëà. Îíè ïîâëåêëè çà ñîáîé âîçíèêíîâåíèå ïîæàðà è âûáðîñ â
àòìîñôåðó ðàäèîàêòèâíûõ âåùåñòâ.
Ïî îôèöèàëüíûì îöåíêàì, ñóììàðíàÿ àêòèâíîñòü âûáðîñà ñîñòàâèëà 50 ÌÊè (áåç èíåðòíûõ ãàçîâ) – îêîëî 4 % îáùåé àêòèâíîñòè
òîïëèâà â ðåàêòîðå. Ñîñòàâ âûáðîñà â öåëîì ñîîòâåòñòâîâàë èçîòîïíîé
ñòðóêòóðå òîïëèâà â ðåàêòîðå, â êîòîðîì ïðåîáëàäàëè êîðîòêîæèâóùèå
ðàäèîíóêëèäû, â ïåðâóþ î÷åðåäü, éîä-131. Èç äîëãîæèâóùèõ ðàäèîíóêëèäîâ â ñîñòàâå âûáðîñà ïðåîáëàäàë öåçèé-137. Ñòðîíöèÿ-90 áûëî
çíà÷èòåëüíî ìåíüøå. Åùå ìåíüøå áûëî ïëóòîíèÿ-239, êîòîðûé, âõîäÿ
â ñîñòàâ ãîðÿ÷èõ ÷àñòèö, îáëàäàþùèõ ÷ðåçâû÷àéíî âûñîêîé óäåëüíîé
àêòèâíîñòüþ, ïðåäñòàâëÿåò íàèáîëüøóþ îïàñíîñòü â ïåðñïåêòèâå,
áëàãîäàðÿ ìåäëåííîìó ðàñïàäó (òàáë. 1.1.1).
8
Òàáëèöà 1.1.1. Ðàäèîíóêëèäíûé ñïåêòð àêòèâíîé çîíû ðåàêòîðà è
âûáðîñà íà ìîìåíò àâàðèè
Ñîäåðжàíèå ðàäèîíóêëèäîâ â
Ñóììàðíûé âûáðîñ â
àêòèâíîé çîíå íà ìîìåíò àâàðèè
ïåðåñчåòå íà ìîìåíò àâàðèè
Íóêëèä
ïåðèîä ïî- àêòèâíîñòü ïðîöåíò îò
àêòèâíîñòü
ëóðàñïàäà
(ÏÁê)
çàïàñà
(ÏÁê)
133
Xe
5,3 ä
6500
100
6500
131
I
8,0 ä
3200
50-60
~1760
134
Cs
2,0 ã
180
20-40
~54
137
Cs
30,0 ã
280
20-40
~85
132
Te
78,0 ÷
2700
25-60
~1150
89
Sr
52,0 ä
2300
4-6
~115
90
Sr
28,0 ã
200
4-6
~10
140
Ba
12,8 ä
4800
4-6
~240
95
Zr
1,4 ÷
5600
3,5
196
99
Mo
67,0 ÷
4800
>3,5
>168
103
Ru
39,6 ä
4800
>3,5
>168
106
Ru
1,0 ã
2100
>3,5
>73
141
Ce
33,0 ä
5600
3,5
196
144
Ce
285,0 ä
3300
3,5
~116
239
Np
2,4 ä
27000
3,5
~95
238
Pu
86,0 ã
1
3,5
0,035
239
Pu
24400,0 ã
0,85
3,5
0,03
240
Pu
6580,0 ã
1,2
3,5
0,042
241
Pu
13,2 ã
170
3,5
~6
242
Cm
163,0 ä
26
3,5
~0,9
Âñåãî
73559,05
~10933,007
 ðåçóëüòàòå ïåðâè÷íîãî âûáðîñà 26 àïðåëÿ 1986 ã. ñôîðìèðîâàëñÿ î÷åíü óçêèé (äëèíîé äî 80 êì è øèðèíîé 1-5 êì) çàïàäíûé
òîïëèâíûé ñëåä, ïðåäñòàâëåííûé, â îñíîâíîì, ìåëêîäèñïåðãèðîâàííûì (â ðåçóëüòàòå ðåçêîãî âîçðàñòàíèÿ ýíåðãîâûäåëåíèÿ) ÿäåðíûì
òîïëèâîì. Îäíîé èç õàðàêòåðíûõ îñîáåííîñòåé àâàðèè íà ×ÀÝÑ
ÿâëÿåòñÿ íàëè÷èå â âûïàäåíèÿõ òîïëèâíûõ ãîðÿ÷èõ ÷àñòèö ñ ìàòðèöåé,
ñîñòîÿùåé èç îêñèäîâ óðàíà ñ ðàçíîîáðàçíûìè ïðèìåñÿìè. Ðàäèîíóêëèäíûé ñîñòàâ ãîðÿ÷èõ ÷àñòèö áëèçîê ê ñîñòàâó ÿäåðíîãî òîïëèâà
4-ãî áëîêà íà ìîìåíò àâàðèè, íî ñ ôðàêöèîíèðîâàíèåì ëåòó÷èõ
âûñîêîïîäâèæíûõ ïðîäóêòîâ äåëåíèÿ. Âî âðåìÿ àâàðèè íà ×ÀÝÑ
ïî÷òè 3 % ÿäåðíîãî òîïëèâà áûëî âûáðîøåíî çà ïðåäåëû ðåàêòîðà â
9
âèäå ãîðÿ÷èõ ÷àñòèö, î ÷åì ñâèäåòåëüñòâóþò äàííûå î âûõîäå öèðêîíèÿ-95, öåðèÿ-141 è 144, à òàêæå òðàíñóðàíîâûõ ýëåìåíòîâ.
Ïðè íà÷àëüíîì âçðûâå 26 àïðåëÿ èç ëîêàëüíîé îáëàñòè ðåàêòîðà
áûëè âûáðîøåíû áîëüøèå òîïëèâíûå ÷àñòèöû ðàçìåðîì â äåñÿòêè
è ñîòíè ìèêðîí, êîòîðûå, èìåÿ áîëüøóþ ñêîðîñòü îñàæäåíèÿ, âûïàëè
â íåïîñðåäñòâåííîé áëèçîñòè îò ðåàêòîðà, à òàêæå íåîêèñëåííûå
ìåëêèå òîïëèâíûå ÷àñòèöû (ìåäèàííûé ðàäèóñ ïîðÿäêà 3 ìêì) â
âèäå êðèñòàëëîâ (çåðåí) äèîêñèäíîãî óðàíîâîãî òîïëèâà.
 ðåçóëüòàòå îñòàòî÷íîãî òåïëîâûäåëåíèÿ è ðàçîãðåâà òîïëèâà
äî òåìïåðàòóð 1800-2300 Ê° ïðîèñõîäèë âûõîä èç ÿäåðíîãî òîïëèâà
âûñîêîïîäâèæíûõ ëåòó÷èõ ïðîäóêòîâ äåëåíèÿ (éîä, òåëëóð, öåçèé) è
èõ ïîäúåì â êîíâåêòèâíîì ïîòîêå íà âûñîòó áîëåå îäíîãî êèëîìåòðà
(26 àïðåëÿ) è äî 600 ì (â ïîñëåäóþùèå äíè). Ýòî ïðèâåëî ê îáðàçîâàíèþ ñåâåðî-çàïàäíîãî (äîñòèãøåãî Øâåöèè), çàïàäíîãî è ñåâåðî-âîñòî÷íîãî êîíäåíñàöèîííûõ ðàäèîàêòèâíûõ ñëåäîâ ñ íåçíà÷èòåëüíîé
÷àñòüþ îêèñëåííûõ òîïëèâíûõ ÷àñòèö. “Öåçèåâûå” ïÿòíà â äàëüíåé
çîíå ñôîðìèðîâàëèñü çà ñ÷åò âûïàäåíèé öåçèÿ-137 ñ îñàäêàìè.
 ñîîòâåòñòâèè ñ ìåæäóíàðîäíîé øêàëîé îöåíîê àâàðèÿ íà 4-ì
áëîêå ×ÀÝÑ êâàëèôèöèðóåòñÿ êàê àâàðèÿ ñåäüìîãî (íàèâûñøåãî)
óðîâíÿ. Ýòà àâàðèÿ ïðèâåëà ê çíà÷èòåëüíîìó çàãðÿçíåíèþ îêðóæàþùåé ñðåäû è, áëàãîäàðÿ ãëîáàëüíîìó õàðàêòåðó âëèÿíèÿ íà íàñåëåíèå
è îêðóæàþùóþ ñðåäó (ðàäèîàêòèâíûå âûïàäåíèÿ áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû íà óäàëåíèè áîëåå 2 òûñ. êì îò ìåñòà àâàðèè, çàòðîíóâ â òîé
èëè èíîé ñòåïåíè òåððèòîðèþ, ïî êðàéíåé ìåðå, 20 ãîñóäàðñòâ),
ïîëó÷èëà íàçâàíèå “×åðíîáûëüñêàÿ êàòàñòðîôà”.
10
ÃËÀÂÀ 1.2. Ñòðóêòóðà è õàðàêòåð èñòî÷íèêîâ àâàðèéíîãî
îáëó÷åíèÿ
 ðåçóëüòàòå àâàðèè â îêðóæàþùóþ ñðåäó áûëè âûáðîøåíû
îêîëî 1,1·1019 áåêêåðåëåé (Áê) ðàäèîíóêëèäîâ, ÷òî ïðèâåëî ê ïðàêòè÷åñêè ïîâñåìåñòíîìó ðàäèîàêòèâíîìó çàãðÿçíåíèþ òåððèòîðèè Óêðàèíû. Çàãðÿçíåíèå ñâûøå 1 Êè·êì -2 (37 êÁê·ì-2) ïî öåçèþ-137 îáùåé
ïëîùàäüþ 42 òûñ. êì2 íàáëþäàëîñü íà òåððèòîðèÿõ 18 èç 25 îáëàñòåé.
 íàñòîÿùåå âðåìÿ îñíîâíîå çàãðÿçíåíèå òåððèòîðèè îïðåäåëÿåòñÿ öåçèåì-137 è â ìåíüøåé ìåðå ñòðîíöèåì-90. Òðàíñóðàíîâûå
ýëåìåíòû ×åðíîáûëüñêîãî ïðîèñõîæäåíèÿ òàêæå ðàñïðîñòðàíåíû
ïðàêòè÷åñêè ïî âñåé òåððèòîðèè Óêðàèíû. Îäíàêî â îïàñíûõ êîëè÷åñòâàõ îíè ñîñðåäîòî÷åíû ïðåèìóùåñòâåííî â Çîíå îò÷óæäåíèÿ, â
íåïîñðåäñòâåííîé áëèçîñòè îò èñòî÷íèêà (5-10 êì).
Íà ïðîòÿæåíèè ïåðâûõ äíåé è íåäåëü ïîñëå àâàðèè ðàäèàöèîííàÿ
îáñòàíîâêà îïðåäåëÿëàñü, â ïåðâóþ î÷åðåäü, ïðîöåññàìè ðàñïàäà
êîðîòêîæèâóùèõ ðàäèîíóêëèäîâ, ñðåäè êîòîðûõ âàæíóþ ðîëü èãðàëè
èçîòîïû éîäà: I-131, -132, -133, -135.
 äàëüíåéøåì äîìèíèðóþùèé âêëàä â äîçîâûå íàãðóçêè íà÷àëè
âíîñèòü äîëãîæèâóùèå ðàäèîíóêëèäû, â ÷àñòíîñòè öåçèé, ñòðîíöèé,
à â ïðåäåëàõ Çîíû îò÷óæäåíèÿ – òàêæå òðàíñóðàíîâûå ýëåìåíòû.
 íàñòîÿùåå âðåìÿ îñíîâíûì èñòî÷íèêîì “àâàðèéíîãî” îáëó÷åíèÿ íàñåëåíèÿ ÿâëÿåòñÿ öåçèé-137, êîòîðûé îïðåäåëÿåò 90-95 % ñóììàðíîé äîçû. Öåçèé-134, ñòðîíöèé-90 âñå èçîòîïû ïëóòîíèÿ è àìåðèöèé ñóììàðíî äàþò âêëàä íå áîëåå 5 %. Íàèáîëüøóþ áèîëîãè÷åñêóþ
îïàñíîñòü ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé öåçèé-137.
Õàðàêòåðèñòèêè íåêîòîðûõ ðàäèîíóêëèäîâ
Éîä. Èç âñåõ ðàäèîèçîòîïîâ éîäà íàèáîëüøåå çíà÷åíèå èìååò
éîä-131 ñ ïåðèîäîì ïîëóðàñïàäà 8,04 ñóòîê. Îí ÿâëÿåòñÿ áåòà- è
ãàììà-èçëó÷àòåëåì. Ýòî î÷åíü àêòèâíûé ýëåìåíò, êîòîðûé õîðîøî
óñâàèâàåòñÿ ðàñòåíèÿìè, âîäíûìè îðãàíèçìàìè. Ïðè ïîïàäàíèè â
æåëóäî÷íî-êèøå÷íûé òðàêò ñ ïèùåé (ìîëîêîì, îãîðîäíîé çåëåíüþ,
îâîùàìè è ò.ä.) íà 100 % âñàñûâàåòñÿ â êðîâü è èçáèðàòåëüíî íàêàïëèâàåòñÿ â ùèòîâèäíîé æåëåçå (äî 60-80 %) .
Ñîäåðæàíèå îêîëî 2200 Áê (0,06 ìêÊè) éîäà-131 â ùèòîâèäíîé
æåëåçå âçðîñëîãî ÷åëîâåêà ñîçäàåò äîçó îáëó÷åíèÿ â 10 ìÇâ. Áîëüøèå
11
äîçû éîäà-131 ïðèâîäÿò ê ñóùåñòâåííûì èçìåíåíèÿì â íåðâíîé è
ýíäîêðèííîé ñèñòåìàõ.
Ðàäèîàêòèâíûå èçîòîïû éîäà ìîãóò èíäóöèðîâàòü îïóõîëè â
ùèòîâèäíîé æåëåçå è äðóãèõ îðãàíàõ. Ïðè íàêîïëåíèè â ëåãêèõ îíè
ìîãóò ñïîñîáñòâîâàòü âîçíèêíîâåíèþ çàáîëåâàíèé áðîíõèòîì, ïíåâìîíèåé.
Öåçèé-137. Èç 30 ðàäèîàêòèâíûõ èçîòîïîâ öåçèÿ áîëüøèíñòâî
ÿâëÿþòñÿ êîðîòêîæèâóùèìè ñ ñåêóíäíûìè è ìèíóòíûìè ïåðèîäàìè
ïîëóðàñïàäà è òîëüêî äâà ðàäèîèçîòîïà äîëãîæèâóùèå – öåçèé-134
ñ ïåðèîäîì ïîëóðàñïàäà 2,06 ãîäà è öåçèé-137 ñ ïåðèîäîì ïîëóðàñïàäà îêîëî 30 ëåò. Íàèáîëüøóþ ðàäèîëîãè÷åñêóþ îïàñíîñòü ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé öåçèé-137. Ýòî áåòà-èçëó÷àòåëü ñî ñðåäíåé ýíåðãèåé áåòà÷àñòèö 170,8 êýÂ. Ïðè åãî ðàñïàäå îáðàçóåòñÿ äî÷åðíèé ðàäèîíóêëèä
áàðèé – 137 ñ ïåðèîäîì ïîëóðàñïàäà 2,55 ìèí, êîòîðûé ñîïðîâîæäàåòñÿ èñïóñêàíèåì ãàììà-êâàíòîâ ñ ýíåðãèåé 661,6 êýÂ. Õèìè÷åñêèå è áèîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà öåçèÿ àíàëîãè÷íû ñâîéñòâàì êàëèÿ.
Ïîäîáíî êàëèþ îí àêòèâíî âêëþ÷àåòñÿ â áèîëîãè÷åñêèé êðóãîâîðîò,
ìèãðèðóåò ïî áèîëîãè÷åñêèì öåïî÷êàì, äîñòèãàÿ îðãàíèçìà ÷åëîâåêà.
Ðàñòâîðèìîñòü ñîëåé öåçèÿ, âûïàâøèõ íà ïî÷âó ñ ãëîáàëüíûìè
îñàäêàìè, ñîñòàâëÿåò 80-100 %. Ïîñêîëüêó öåçèé íå îáðàçóåò òðóäíî
ðàñòâîðèìûõ ñîåäèíåíèé â øèðîêîì äèàïàçîíå ðÍ, îí ëåãêî äîñòóïåí
äëÿ ðàñòåíèé è íàêàïëèâàåòñÿ â íèõ.
 îðãàíèçì æèâîòíûõ öåçèé ïîïàäàåò ñ çàãðÿçíåííûì êîðìîì,
âîäîé è, â ìåíüøåé ìåðå, ñ âäûõàåìûì âîçäóõîì. Âñàñûâàåìîñòü èç
æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà â êðîâü ñîñòàâëÿåò äëÿ êðóïíîãî ðîãàòîãî ñêîòà 90-100 %.  îðãàíèçìå ÷åëîâåêà âñàñûâàåìîñòü öåçèÿ-137
äîñòèãàåò 100 %.
Öåçèé íàêàïëèâàåòñÿ â îñíîâíîì â ìÿãêèõ òêàíÿõ, òîëüêî 4 %
åãî îòêëàäûâàåòñÿ â êîñòÿõ. Âûâîäèòñÿ öåçèé èç îðãàíèçìà ñ êàëîì
(10-30 %) è ìî÷îé (70-90 %). Ó ëàêòèðóþùåãî æèâîòíîãî è êîðìÿùåé
ìàòåðè öåçèé õîðîøî âûâîäèòñÿ ñ ìîëîêîì. Ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ
öåçèÿ èç îðãàíèçìà çàâèñèò îò âèäà æèâîòíîãî, åãî âîçðàñòà è õàðàêòåðà ïèòàíèÿ. Ó âçðîñëîãî ÷åëîâåêà îí ñîñòàâëÿåò îêîëî 100 ñóòîê,
ó äåòåé äî 1 ãîäà – 10-20 ñóòîê. Öåçèé õîðîøî ïåðåõîäèò èç îðãàíèçìà
ìàòåðè â ïëîä. Âåëè÷èíà ïåðåõîäà çàâèñèò îò ñðîêà áåðåìåííîñòè è
ïðîäîëæèòåëüíîñòè ïîñòóïëåíèÿ ðàäèîíóêëèäîâ.
12
Ïðè ïîñòóïëåíèè öåçèÿ â âîäîåì îí áûñòðî ìèãðèðóåò â äîííûå
îòëîæåíèÿ, óñâàèâàåòñÿ ïëàíêòîíîì è áåíòîñîì. Ðûáà àêòèâíî íàêàïëèâàåò èçîòîïû öåçèÿ è ìîæåò áûòü îäíèì èç îñíîâíûõ èñòî÷íèêîâ
ïîñòóïëåíèÿ åãî â îðãàíèçì ÷åëîâåêà.
Íàêàïëèâàÿñü â ìÿãêèõ òêàíÿõ è ïî÷òè ðàâíîìåðíî ïî âñåìó
îðãàíèçìó, öåçèé ñîçäàåò âíóòðåííåå îáëó÷åíèå, êîòîðîå ïðè ðàâíîâåñíîì ñîäåðæàíèè öåçèÿ ≈ 246,5 êÁê èëè 6,66 ìêÊè â ãîä ìîæåò
äîñòèãàòü 10 ìÇâ.
Âíóòðåííåå îáëó÷åíèå öåçèåì-137 âûçûâàåò òàêîé æå áèîëîãè÷åñêèé ýôôåêò, êàê è âíåøíåå îáëó÷åíèå îðãàíèçìà ïðè àíàëîãè÷íûõ
äîçàõ.
Ñòðîíöèé-90. Îí õîðîøî ðàñòâîðÿåòñÿ â âîäå, ïîýòîìó åãî ïîäâèæíîñòü â ïî÷âå äîâîëüíî âûñîêà. Íàèáîëüøàÿ ðàñòâîðèìîñòü
ñòðîíöèÿ îòìå÷åíà â ïî÷âàõ ñ íèçêèì ðÍ è ìèíèìàëüíûì ñîäåðæàíèåì îáìåííîãî êàëüöèÿ, ïîýòîìó èç òàêèõ ïî÷â ñòðîíöèé ëåãêî
óñâàèâàåòñÿ ðàñòåíèÿìè.
20-30 % ñòðîíöèÿ èç æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà ÷åëîâåêà
ïîñòóïàåò â æèäêîñòè îðãàíèçìà. Ïðè íåäîñòàòêå êàëüöèÿ è áåëêà â
ðàöèîíå ïèòàíèÿ, â îïðåäåëåííûå âîçðàñòíûå ïåðèîäû, àíàëîãè÷íî
êàëüöèþ, âñàñûâàåìîñòü ñòðîíöèÿ ìîæåò ïîâûñèòüñÿ äî 50-60 %.
Ïðè âäûõàíèè ðàñòâîðèìûå ñîåäèíåíèÿ ñòðîíöèÿ áûñòðî ýëèìèíèðóþò èç ëåãêèõ, à ïëîõî ðàñòâîðèìûå îáìåíèâàþòñÿ â ëåãêèõ êðàéíå ìåäëåííî. Ïðîíèêíîâåíèå ñòðîíöèÿ ÷åðåç íåïîâðåæäåííóþ êîæó
ñîñòàâëÿåò îêîëî 1 %, ÷åðåç ïîâðåæäåííóþ – ïî÷òè 100 %. Íåçàâèñèìî îò ïóòè è ðåæèìà ïîñòóïëåíèÿ â îðãàíèçì ðàñòâîðèìûå ñîåäèíåíèÿ ñòðîíöèÿ èçáèðàòåëüíî íàêàïëèâàþòñÿ â êîñòÿõ.  ìÿãêèõ òêàíÿõ
çàäåðæèâàåòñÿ ìåíåå 1 % ñòðîíöèÿ-90.
Áèîëîãè÷åñêîå äåéñòâèå ñòðîíöèÿ-90 ïðè ïîïàäàíèè â îðãàíèçì
÷åëîâåêà îáóñëîâëèâàåòñÿ áåòà-÷àñòèöàìè, èñïóñêàåìûìè èì ñàìèì
è åãî äî÷åðíèì ïðîäóêòîì ðàñïàäà – èòòðèåì-90. Ñðåäíèé ïðîáåã
áåòà-÷àñòèö â òêàíÿõ æèâîòíûõ ñîñòàâëÿåò ó ñòðîíöèÿ-90 0,5 ìì,
èòòðèÿ-90 – 4 ìì. Â êîñòíîé òêàíè èç-çà åå áîëüøåé ïëîòíîñòè ïî
ñðàâíåíèþ ñ ìÿãêèìè òêàíÿìè ïðîáåã áåòà-÷àñòèö ìåíüøå.
Íàêàïëèâàÿñü â ñêåëåòå, ñòðîíöèé-90 îñòàåòñÿ òàì äëèòåëüíîå
âðåìÿ, ïîñòîÿííî îáëó÷àÿ òêàíè, âñëåäñòâèå ÷åãî êîñòíàÿ òêàíü è
êðîâåòâîðíûé êîñòíûé ìîçã ïîäâåðãàþòñÿ îáëó÷åíèþ â áîëüøåé
ñòåïåíè, ÷åì äðóãèå îðãàíû è òêàíè îðãàíèçìà.
13
Ïëóòîíèé. Èç 15 èçâåñòíûõ èçîòîïîâ ïëóòîíèÿ íàèáîëåå çíà÷èìûé – ïëóòîíèé-239 ñ ïåðèîäîì ïîëóðàñïàäà 24400 ëåò, èçëó÷àþùèé
ïðè ðàñïàäå àëüôà-÷àñòèöû ñ ýíåðãèåé 5,5 ÌýÂ. Îí îáðàçóåòñÿ â
óðàíîâîì òîïëèâå ïðè çàõâàòå óðàíîì-238 íåéòðîíà ñ ïîñëåäóþùèì
îòíîñèòåëüíî áûñòðûì áåòà-ðàñïàäîì óðàíà-239 è íåïòóíèÿ-239.
Ñîåäèíåíèÿ ïëóòîíèÿ â ïî÷âå ìàëîðàñòâîðèìû, ïîýòîìó ïðàêòè÷åñêè
íåïîäâèæíû è íåäîñòóïíû äëÿ êîðíåâîé ñèñòåìû ðàñòåíèé.
Ïðè ïîâåðõíîñòíîì çàãðÿçíåíèè ëèñòüåâ ðàñòåíèé ïëóòîíèé
ìîæåò ïîïàñòü â æåëóäî÷íî-êèøå÷íûé òðàêò, îäíàêî èç íåãî â æèäêîñòè îðãàíèçìà âñàñûâàåòñÿ ïëîõî. Ïðè âäûõàíèè îáëó÷àåò ëåãî÷íóþ
òêàíü. Ïðè ýòîì âåëè÷èíà îáëó÷åíèÿ â 100 ðàç âûøå, ÷åì ïðè ïîñòóïëåíèè ñ ïèùåé.
14
ÃËÀÂÀ 1.3. Õàðàêòåð è óðîâíè ðàäèîàêòèâíîãî çàãðÿçíåíèÿ ïî÷âû, âîäû, ïðîäóêòîâ ïèòàíèÿ íà òåððèòîðèÿõ,
ïîñòðàäàâøèõ â ðåçóëüòàòå àâàðèè
Çàãðÿçíåíèå ïî÷âû
Áîëüøàÿ âûñîòà ðàäèîàêòèâíîãî âûáðîñà (äî 2 êì) è èçìåí÷èâîñòü ìåòåîðîëîãè÷åñêîé îáñòàíîâêè â ïåðèîä 26 àïðåëÿ – 10 ìàÿ
1986 ã. (ïðåæäå âñåãî èçìåíåíèå íàïðàâëåíèÿ âåòðà) îïðåäåëèëè îñîáåííîñòè ïîñëåäóþùåãî âûïàäåíèÿ (îñàæäåíèÿ) ðàäèîàêòèâíûõ
ìàòåðèàëîâ íà ïî÷âó è âîäó, à òàêæå õàðàêòåð çàãðÿçíåíèÿ òåððèòîðèè
(ïðåæäå âñåãî åãî îãðîìíóþ ïëîùàäü). Ðàäèîàêòèâíûå âûïàäåíèÿ
áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû íà óäàëåíèè áîëåå òûñÿ÷è êèëîìåòðîâ îò
ìåñòà àâàðèè. Íà òåððèòîðèè Áåëàðóñè, Óêðàèíû è Ðîññèè, ïîñòðàäàâøèõ áîëüøå âñåãî, çàãðÿçíåíèþ öåçèåì-137 ñ ïëîòíîñòüþ âûïàäåíèé
ñâûøå 37 êÁê·ì-2 (1 Êè·êì-2), ïîäâåðãëàñü â ñîâîêóïíîñòè òåððèòîðèÿ
131 òûñ. êì2 ñ íàñåëåíèåì îêîëî 4 ìëí. ÷åëîâåê, â òîì ÷èñëå 1 ìëí.
äåòåé. Âòîðàÿ îñîáåííîñòü âûáðîñà – íåðàâíîìåðíîñòü çàãðÿçíåíèÿ
òåððèòîðèè ðàäèîíóêëèäàìè. Íàèáîëüøåå èõ êîëè÷åñòâî âûïàëî â
Áåëàðóñè – îêàçàëèñü çàãðÿçíåííûìè áîëåå 13 òûñ. êì 2 (â òîì ÷èñëå
áîëåå 9 òûñ. êì 2 ñåëüñêîõîçÿéñòâåííûõ óãîäèé). Íàèáîëüøåå çàãðÿçíåíèå ñòðîíöèåì-90 è ïëóòîíèåì-239 îáíàðóæåíî â ðàäèóñå 30 êì îò
ìåñòà àâàðèè.
 öåëîì ïî Åâðîïå ñèòóàöèÿ õàðàêòåðèçóåòñÿ òåì, ÷òî íà äâóõ
òðåòÿõ åå òåððèòîðèè àâàðèÿ íà ×ÀÝÑ îñòàâèëà ñëåä, è óðîâíè
çàãðÿçíåíèÿ ïðåâûøàþò äîàâàðèéíûå.
Äî àâàðèè, ñîãëàñíî ìàòåðèàëàì ìîíèòîðèíãà îêðóæàþùåé ñðåäû,
êîòîðûé íà ïðîòÿæåíèè 30 ëåò ïðîâîäèëñÿ ïîäðàçäåëåíèÿìè Ãîñóäàðñòâåííîãî Êîìèòåòà ãèäðîìåòåîðîëîãèè, Ìèíèñòåðñòâà çäðàâîîõðàíåíèÿ è Ìèíèñòåðñòâà ñåëüñêîõîçÿéñòâåííîé ïðîäóêöèè ÑÑÑÐ, íà
òåððèòîðèè Óêðàèíû çàïàñû öåçèÿ-137 è ñòðîíöèÿ-90 â ïðèïîâåðõíîñòíûõ ñëîÿõ ïî÷âû ñîñòàâëÿëè 0,8÷2,2 êÁê·ì-2 (0,02÷0,06 Êè·êì-2) [1-3].
Ñèñòåìàòè÷åñêîå èçó÷åíèå ðàñïðåäåëåíèÿ èçîòîïîâ ïëóòîíèÿ è
àìåðèöèÿ â ðàçíûõ îáúåêòàõ îêðóæàþùåé ñðåäû ïðàêòè÷åñêè íå ïðîâîäèëîñü.  ñîîòâåòñòâèè ñ îòäåëüíûìè íàó÷íûìè ïóáëèêàöèÿìè îòå÷åñòâåííûõ è çàðóáåæíûõ èññëåäîâàòåëåé, â ñåâåðíîì ïîëóøàðèè
íà øèðîòàõ, ñîîòâåòñòâóþùèõ ìåñòó ðàñïîëîæåíèÿ Óêðàèíû (4415
52 ãðàäóñà ñåâåðíîé øèðîòû) ïëîòíîñòü çàãðÿçíåíèÿ ïîâåðõíîñòè
ïî÷âû èçîòîïàìè ïëóòîíèÿ è àìåðèöèÿ íàõîäèëàñü â ïðåäåëàõ 1060 Áê·ì-2 (0,0003-0,0017 Êè·êì-2).
Àâàðèÿ íà ×åðíîáûëüñêîé ÀÝÑ ñóùåñòâåííî èçìåíèëà ðàäèàöèîííóþ îáñòàíîâêó íà òåððèòîðèè Óêðàèíû. Èç-çà öåëîãî êîìïëåêñà
ïðè÷èí, ñâÿçàííûõ ñ ïðèðîäíûìè óñëîâèÿìè è îñîáåííîñòÿìè ðàçâèòèÿ àâàðèè, ñëîæèëàñü ÷ðåçâû÷àéíî ñëîæíàÿ è ðàçíîîáðàçíàÿ ñòðóêòóðà çàãðÿçíåíèÿ ïî ñîñòàâó ðàäèîíóêëèäîâ.
Ãëàâíûìè îáúåêòàìè èçó÷åíèÿ äî êîíöà 1987 ãîäà áûëè òåððèòîðèè
Êèåâñêîé, Æèòîìèðñêîé, ×åðíèãîâñêîé îáëàñòåé, ãäå íàáëþäàëèñü
óðîâíè çàãðÿçíåíèÿ âûøå 55 êÁê·ì -2 (1,5 Êè·êì-2), ãëàâíûì îáðàçîì,
â íàïðàâëåíèè “çàïàäíîãî ñëåäà”. Â òîì æå ãîäó â Ðèâíåíñêîé è Âîëûíñêîé îáëàñòÿõ áûëî îáíàðóæåíî ïîñòóïëåíèå â ðàöèîí íàñåëåíèÿ
ïðîäóêòîâ ïèòàíèÿ ìåñòíîãî ïðîèçâîäñòâà ñ ïîâûøåííûìè óðîâíÿìè
ñîäåðæàíèÿ ðàäèîöåçèÿ, â ÷àñòíîñòè, áîëåå 370 Áê·ë -1 â ìîëîêå è
3700 Áê·êã-1 â ãðèáàõ. Ñ 1988 ãîäà íà÷àëîñü ñèñòåìàòè÷åñêîå è ïëàíîìåðíîå îáñëåäîâàíèå þæíûõ ðàéîíîâ, à ïîçäíåå è âñåé òåððèòîðèè
Óêðàèíû. Ê êîíöó 1992 ãîäà ïî ðåçóëüòàòàì àýðîãàììàñïåêòðîìåòðè÷åñêîé ñúåìêè áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî ó÷àñòêè ñ óðîâíÿìè çàãðÿçíåíèÿ
ðàäèîöåçèåì áîëåå 37 êÁê·ì-2, îáíàðóæåííûå â âîñòî÷íûõ è þæíûõ
ðàéîíàõ, çàíèìàþò ïëîùàäü îêîëî 500 êì2.
Ðàäèîàêòèâíîå çàãðÿçíåíèå çàïàäíîãî ñëåäà ñôîðìèðîâàëîñü,
â îñíîâíîì, 26-27 àïðåëÿ 1986 ã. Êðîìå Êèåâñêîé è Æèòîìèðñêîé
îáëàñòåé, â ïðåäåëàõ Óêðàèíû îí îõâàòûâàåò ñåâåðíóþ ÷àñòü Ðèâíåíñêîé è ñåâåðî-âîñòî÷íóþ ÷àñòü Âîëûíñêîé îáëàñòåé. Ïðåîáëàäàþùåå çàãðÿçíåíèå çäåñü ñîñòàâëÿåò 20÷100 êÁê·ì-2. Îòäåëüíûå ïÿòíà
èìåþò ïëîòíîñòü çàãðÿçíåíèÿ öåçèåì-137 äî 190 êÁê·ì-2 (~ 5 Êè·êì-2)
(ðèñ. 1.3.1). Õàðàêòåðíîé ÷åðòîé Óêðàèíñêîãî Ïîëåñüÿ, îñîáåííî åãî
ðàéîíîâ, ðàñïîëîæåííûõ â Ðèâíåíñêîé è Âîëûíñêîé îáëàñòÿõ, ÿâëÿþòñÿ àíîìàëüíî âûñîêèå êîýôôèöèåíòû ïåðåõîäà öåçèÿ-137 â öåïè
ïî÷âà-ðàñòåíèå, ÷òî ñóùåñòâåííî âëèÿåò íà ôîðìèðîâàíèå äîç îáëó÷åíèÿ ëþäåé, ïðîæèâàþùèõ â ýòèõ ðàéîíàõ è óïîòðåáëÿþùèõ ìåñòíûå
ïðîäóêòû ïèòàíèÿ.
Ñëåäóþùåé ïî ïëîùàäè è óðîâíþ çàãðÿçíåíèÿ âûäåëÿåòñÿ òåððèòîðèÿ þæíîãî ñëåäà, êîòîðàÿ îõâàòûâàåò òåððèòîðèè Êèåâñêîé,
×åðêàññêîé, Êèðîâîãðàäñêîé, ÷àñòè÷íî Âèííèöêîé, Îäåññêîé è
Íèêîëàåâñêîé îáëàñòåé.
16
Ðèñóíîê 1.3.1. Çàãðÿçíåíèå òåððèòîðèè Óêðàèíû öåçèåì-137
(ãëîáàëüíîå + “÷åðíîáûëüñêîå”) ïî ñîñòîÿíèþ íà 01.01.1998 ã.
 Êèåâñêîé, ×åðêàññêîé è ñåâåðî-çàïàäíîé ÷àñòè Êèðîâîãðàäñêîé îáëàñòåé þæíûé ñëåä èìååò íåïðåðûâíîå ðàñïðîñòðàíåíèå è ïðåèìóùåñòâåííûå óðîâíè çàãðÿçíåíèÿ äî 100 êÁê·ì-2 (äî 2,7 Êè·êì -2)
ïðè íàëè÷èè ïÿòåí ñ çàãðÿçíåíèåì äî 185 êÁê·ì-2 (äî 5 Êè·êì-2). Â
äðóãèõ èç íàçâàííûõ âûøå îáëàñòåé öåçèåâîå çàãðÿçíåíèå èìååò
ïÿòíèñòûé õàðàêòåð ñ ïðåîáëàäàþùèìè ïëîòíîñòÿìè 10÷40 êÁê·ì-2
(0,3÷1,1 Êè·êì-2).
Îò þæíîãî ñëåäà â çàïàäíîì íàïðàâëåíèè ïðîñëåæèâàåòñÿ ïÿòíèñòàÿ ïîëîñà çàãðÿçíåíèÿ, êîòîðàÿ îõâàòûâàåò ÷àñòè Âèííèöêîé,
Õìåëüíèöêîé, Òåðíîïîëüñêîé, Èâàíî-Ôðàíêîâñêîé è ×åðíîâèöêîé
îáëàñòåé. Ïðåîáëàäàþùèìè çäåñü ÿâëÿþòñÿ óðîâíè çàãðÿçíåíèÿ
10÷40 êÁê·ì-2 (0,3÷1,1 Êè·êì-2) ïðè íàëè÷èè îòäåëüíûõ ó÷àñòêîâ ñ
çàãðÿçíåíèåì äî 100÷150 êÁê·ì-2 (2,7÷4 Êè·êì-2).
17
Ñóùåñòâåííûå çàãðÿçíåíèÿ öåçèåì-137 îòìå÷åíû òàêæå â çàïàäíîé
è ñåâåðî-âîñòî÷íîé ÷àñòÿõ ×åðíèãîâñêîé îáëàñòè (äî 185 êÁê·ì-2),
ñåâåðíîé ÷àñòè Ñóìñêîé îáëàñòè, à òàêæå Äîíåöêîé, Ëóãàíñêîé, Õàðüêîâñêîé îáëàñòÿõ (â îñíîâíîì, äî 40 êÁê·ì-2).
Ïîâûøåíèå ôîíîâîãî óðîâíÿ çà ñ÷åò çàãðÿçíåíèÿ öåçèåì-137
äî 4÷20 êÁê·ì-2 (äî 0,1÷0,5 Êè·êì-2) îòìå÷àåòñÿ â ïðåäåëàõ áîëüøåé
÷àñòè Óêðàèíû. Òåððèòîðèè â Çàïàäíîé Óêðàèíå (Ëüâîâñêàÿ, ÷àñòè÷íî
Òåðíîïîëüñêàÿ, Çàêàðïàòñêàÿ, Õìåëüíèöêàÿ îáëàñòè è ïðèëåãàþùèå
ê íèì ðàéîíû äðóãèõ îáëàñòåé), â Þæíîé Óêðàèíå (Õåðñîíñêàÿ, ÷àñòü
Çàïîðîæñêîé, Äíåïðîïåòðîâñêîé, Íèêîëàåâñêîé, Îäåññêîé îáëàñòåé)
õàðàêòåðèçóþòñÿ óðîâíÿìè çàãðÿçíåíèÿ öåçèåì-137 íèæå 4 êÁê·ì-2.
Ïî äàííûì ìîíèòîðèíãà íà òåððèòîðèþ Óêðàèíû, êîòîðàÿ çàíèìàåò
îêîëî 6 % ïëîùàäè âñåé Åâðîïû, ïðèõîäèòñÿ îêîëî 14 % öåçèÿ-137,
âûáðîøåííîãî âî âðåìÿ àâàðèè. Ïðîñòðàíñòâåííûé àíàëèç ðàñïðåäåëåíèÿ ýòîãî ðàäèîíóêëèäà ïî òåððèòîðèè Óêðàèíû ñâèäåòåëüñòâóåò,
÷òî ïî÷òè 40 % îò åãî ñóììàðíîãî êîëè÷åñòâà (áåç ó÷åòà ðàäèîàêòèâíûõ îòõîäîâ, çàõîðîíåííûõ â Çîíå îò÷óæäåíèÿ) ðàäèîöåçèÿ â Óêðàèíå
íàõîäèòñÿ â ïðåäåëàõ 100-êèëîìåòðîâîé çîíû âîêðóã ×ÀÝÑ, ÷òî ñîñòàâëÿåò íåìíîãèì áîëüøå 3 % òåððèòîðèè ñòðàíû.
 îòëè÷èå îò ìíîãî÷èñëåííûõ êàðò çàãðÿçíåíèÿ öåçèåì-137
êàðòîãðàôè÷åñêèõ ìàòåðèàëîâ ïî äðóãèì äîëãîæèâóùèì ðàäèîíóêëèäàì ×åðíîáûëüñêîãî âûáðîñà – ñòðîíöèÿ-90 è òðàíñóðàíîâûõ ýëåìåíòîâ, òàêèõ, êàê ïëóòîíèé-238, àìåðèöèé-241 è äð. – çíà÷èòåëüíî
ìåíüøå. Òàêîå ïîëîæåíèå îáóñëîâëåíî ðÿäîì ïðè÷èí, ñðåäè êîòîðûõ –
îòñóòñòâèå âîçìîæíîñòè îïðåäåëåíèÿ ýòèõ ðàäèîíóêëèäîâ äèñòàíöèîííûì ñïîñîáîì, à òàêæå âûñîêàÿ ñòîèìîñòü ñîîòâåòñòâóþùèõ ðàäèîõèìè÷åñêèõ àíàëèçîâ ïðîá ïî÷âû íà ñîäåðæàíèå ñòðîíöèÿ è
òðàíñóðàíîâûõ ýëåìåíòîâ.
Ñ öåëüþ óñòðàíåíèÿ îòìå÷åííîãî íåäîñòàòêà è ïîñòðîåíèÿ ñîîòâåòñòâóþùèõ êàðò áûë âïåðâûå âûïîëíåí â 1989-90 ãã. äëÿ 30-êèëîìåòðîâîé çîíû ×ÀÝÑ ìàññîâûé àíàëèç ïðîá ïî÷âû íà ñòðîíöèé è òðàíñóðàíîâûå ýëåìåíòû [4]. Óðîâíè çàãðÿçíåíèÿ ñòðîíöèåì-90, â îñíîâíîì,
õîðîøî êîððåëèðóþò ñ çàãðÿçíåíèåì öåçèåì-137. Íàèáîëåå èíòåíñèâíîå çàãðÿçíåíèå îòìå÷åíî íà çàïàäíîì ñëåäå (â íàïðàâëåíèè íà Òîëñòûé Ëåñ). Ìàêñèìàëüíûå ïëîòíîñòè çàãðÿçíåíèÿ, çà 2÷5 êì îò ×ÀÝÑ,
äîñòèãàþò 1800÷3700 êÁê·ì-2 (50÷100 Êè·êì-2), ïðè óäàëåíèè äî 30 êì
îíè ïîíèæàþòñÿ äî 40÷1500 êÁê·ì-2 (1÷40 Êè·êì-2) (ðèñ. 1.3.2).
18
Ðèñóíîê 1.3.2. Çàãðÿçíåíèå òåððèòîðèè Óêðàèíû ñòðîíöèåì-90
(ãëîáàëüíîå + “÷åðíîáûëüñêîå”) ïî ñîñòîÿíèþ íà 01.01.1998 ã.
Äëÿ òåððèòîðèé, íàõîäÿùèõñÿ çà ïðåäåëàìè 30-êèëîìåòðîâîé çîíû,
íàèáîëåå âûñîêèå ïëîòíîñòè çàãðÿçíåíèÿ ñòðîíöèåì-90 îáíàðóæåíû
â Êèåâñêîé îáëàñòè [4], ãäå îêîëî 1 òûñ. êì2 èìåþò ïëîòíîñòü çàãðÿçíåíèÿ > 111 êÁê·ì-2 (> 3 Êè·êì-2); îêîëî 1,5 òûñ. êì 2 – 37÷111 êÁê·ì-2
(1÷3 Êè·êì-2); 3,5 òûñ. êì2 – 18,5÷37 êÁê·ì-2 (0,5÷1,0 Êè·êì-2); åùå íà
10,3 òûñ. êì2 ïëîòíîñòü çàãðÿçíåíèÿ ñîñòàâëÿåò 5,55÷18,5 êÁê·ì-2
(0,15÷0,5 Êè·êì-2).
Íà âòîðîì ìåñòå ïî óðîâíþ çàãðÿçíåíèÿ ñòðîíöèåì-90 íàõîäèòñÿ
Æèòîìèðñêàÿ îáëàñòü, ãäå åãî ìàêñèìàëüíûå çíà÷åíèÿ äîñòèãàþò
37÷74 êÁê·ì-2 (1,0÷2,0 Ê·êì-2) íà ïëîùàäè îêîëî 200 êì2, à îêîëî
4,5 òûñ. êì 2 õàðàêòåðèçóþòñÿ ïëîòíîñòüþ çàãðÿçíåíèÿ îò 5,6 äî
37 êÁê·ì-2 (0,15÷1,0 Êè·êì-2).
19
Ïîâûøåííûå óðîâíè ñîäåðæàíèÿ ñòðîíöèÿ-90 â ïî÷âå íàáëþäàþòñÿ òàêæå â íåêîòîðûõ ðàéîíàõ ×åðíèãîâñêîé è ×åðêàññêîé
îáëàñòåé.
Îáùàÿ ïëîùàäü óãîäèé íà òåððèòîðèè ñòðàíû, ãäå ïëîòíîñòü
çàãðÿçíåíèÿ ñòðîíöèåì-90 ïðåâûøàåò 5,5 êÁê·ì-2 (0,5 Êè·êì-2), ñîñòàâëÿåò îêîëî 27,5 òûñ. êì 2.
Êàê óæå áûëî îòìå÷åíî âûøå, â öåëîì çàãðÿçíåíèå ñòðîíöèåì-90
ôîðìèðîâàëîñü ïî òåì æå çàêîíîìåðíîñòÿì, ÷òî è öåçèÿ-137. Íî,
ó÷èòûâàÿ òî, ÷òî ñòðîíöèé îòíîñèòñÿ ê òóãîïëàâêèì ýëåìåíòàì âòîðîé ùåëî÷íîé ãðóïïû òàáëèöû Ìåíäåëååâà, õèìè÷åñêîå ñîñòîÿíèå
åãî â ìîìåíò âûáðîñà è ïîâåäåíèå â ïî÷âàõ îòëè÷àþòñÿ îò ïîâåäåíèÿ
öåçèÿ-137. Ñòðîíöèé-90 áûë âûáðîøåí èç ðåàêòîðà, â îñíîâíîì â
ñîñòàâå ìàòðèöû òîïëèâíûõ ÷àñòèö, ÷òî îáóñëîâèëî åãî íèçêóþ ìèãðàöèîííóþ ñïîñîáíîñòü â ïåðâûå ãîäû ïîñëå àâàðèè. Ñî âðåìåíåì, â
ïðîöåññå èõ äèñïåðãèðîâàíèÿ è âûùåëà÷èâàíèÿ íà÷àëîñü óâåëè÷åíèå
êîëè÷åñòâà äîñòóïíîãî äëÿ îáìåííûõ ïðîöåññîâ ñòðîíöèÿ-90 â ïî÷âå,
÷òî â ðåçóëüòàòå ïðèâåëî ê ïîâûøåíèþ ñîäåðæàíèÿ ðàäèîíóêëèäîâ â
ðàñòåíèÿõ â çîíå çàãðÿçíåíèé.
Ðèñóíîê 1.3.3. Çàãðÿçíåíèå òåððèòîðèè Óêðàèíû èçîòîïàìè ïëóòîíèÿ
(ãëîáàëüíîå + “÷åðíîáûëüñêîå”) ïî ñîñòîÿíèþ íà 01.01.1998 ã.
20
Ïîâûøåííûå êîíöåíòðàöèè òðàíñóðàíîâûõ ýëåìåíòîâ, ïðîäóêòîâ
äåëåíèÿ ÿäåðíîãî òîïëèâà è èõ ðàñïàäà â îáúåêòàõ îêðóæàþùåé ñðåäû áûëè îáíàðóæåíû ïðàêòè÷åñêè íà âñåé òåððèòîðèè Óêðàèíû. Â
êàæäîé èç îáëàñòåé îáðàçîâàëèñü áîëüøèå ïîëÿ ñ ïëîòíîñòüþ çàãðÿçíåíèÿ ðàäèîíóêëèäàìè 40÷300 Áê·ì-2 (0,0001÷0,0008 Êè·êì-2), ÷òî â 45 ðàç ïðåâûøàåò äîàâàðèéíûé ôîí. Äëèòåëüíûé (â òå÷åíèå 10 ñóòîê)
âûáðîñ ðàäèîíóêëèäîâ èç ðàçðóøåííîãî 4-ãî áëîêà ×ÀÝÑ ïðè èçìåíÿþùèõñÿ ìåòåîðîëîãè÷åñêèõ óñëîâèÿõ è ôèçèêî-õèìè÷åñêèõ ïðîöåññàõ
â ðåàêòîðå, ðàçíîîáðàçèå ôîðì ðåëüåôà è ðàçíàÿ ñòåïåíü “øåðîõîâàòîñòè” ïîâåðõíîñòè ïî÷âû, îáóñëîâëåííàÿ ïðèðîäíûìè è àíòðîïîãåííûìè ïðè÷èíàìè, ðàçíûå ìèêðîêëèìàòè÷åñêèå óñëîâèÿ â èòîãå îáóñëîâèëè ôîðìèðîâàíèå ÷ðåçâû÷àéíî ñëîæíûõ ïîëåé ðàäèîàêòèâíîãî
çàãðÿçíåíèÿ ïî êîíôèãóðàöèè è àêòèâíîñòè, ðàäèîíóêëèäíîìó ñîñòàâó
è õèìè÷åñêèì ôîðìàì âûïàäåíèé.
Íàèáîëåå çàãðÿçíåííîé ÿâëÿåòñÿ ÷àñòü Çîíû îò÷óæäåíèÿ, ðàñïîëîæåííàÿ â ïðåäåëàõ 10-êèëîìåòðîâîãî óäàëåíèÿ îò ×ÀÝÑ (ðèñ. 1.3.41.3.6).
Ðèñóíîê 1.3.4. Çàãðÿçíåíèå òåððèòîðèè Çîíû îò÷óæäåíèÿ öåçèåì-137
íà 01.01.1998 ã.
21
Ðèñóíîê 1.3.5.Çàãðÿçíåíèå òåððèòîðèè Çîíû îò÷óæäåíèÿ ñòðîíöèåì-90
íà 01.01.1998 ã.
Çîíà îò÷óæäåíèÿ – ýòî òåððèòîðèÿ Óêðàèíû, ìàêñèìàëüíî çàãðÿçíåííàÿ ðàäèîíóêëèäàìè àâàðèéíîãî ïðîèñõîæäåíèÿ è âûâåäåííàÿ
èç íàðîäíîõîçÿéñòâåííîãî îáîðîòà â ñîîòâåòñòâèè ñ Çàêîíîì Óêðàèíû “Î ïðàâîâîì ðåæèìå òåððèòîðèè, ïîäâåðãøåéñÿ ðàäèîàêòèâíîìó
çàãðÿçíåíèþ âñëåäñòâèå ×åðíîáûëüñêîé êàòàñòðîôû” [5].  1986 ãîäó
ñ åå òåððèòîðèè áûëî ýâàêóèðîâàíî íàñåëåíèå. Ïëîùàäü çîíû ñîñòàâëÿåò 2,044 òûñ. êì2 è âêëþ÷àåò äâà ãîðîäà (Ïðèïÿòü è ×åðíîáûëü) è
74 ñåëüñêèõ íàñåëåííûõ ïóíêòà.
Îïàñíîñòü ïðîæèâàíèÿ íà çàãðÿçíåííîé òåððèòîðèè îïðåäåëÿåòñÿ
íå ñòîëüêî óðîâíåì çàãðÿçíåíèÿ, êàê âåëè÷èíîé äîçû îáëó÷åíèÿ,
ôîðìèðóåìîé ðàäèîíóêëèäàìè ïî÷âû è ïîñòóïàþùèìè â îðãàíèçì
ìåñòíûõ æèòåëåé ñ êîìïîíåíòàìè äèåòû.
Çîíà Óêðàèíñêîãî Ïîëåñüÿ, ãäå ïðåîáëàäàþò çåìëè ñ ëóãîâî-áîëîòíûìè, òîðôÿíî-áîëîòíûìè, äåðíîâî-ïîäçîëèñòûìè, ïåñ÷àíûìè è
ñóïåñ÷àíûìè ïî÷âàìè õàðàêòåðèçóåòñÿ ïîâûøåííîé áèîëîãè÷åñêîé
äîñòóïíîñòüþ àâàðèéíûõ ðàäèîíóêëèäîâ è ìèãðàöèîííîé ñïîñîáíîñòüþ
â áèîëîãè÷åñêèõ öåïî÷êàõ. Íà ÷åðíîçåìíûõ ïî÷âàõ Âèííèöêîé,
22
Ðèñóíîê 1.3.6. Çàãðÿçíåíèå òåððèòîðèè Çîíû îò÷óæäåíèÿ èçîòîïàìè
ïëóòîíèÿ íà 01.01.1998 ã.
×åðêàññêîé, íåêîòîðûõ ðàéîíîâ Êèåâñêîé îáëàñòè ðàäèîíóêëèäíîå
çàãðÿçíåíèå â ðàñòåíèÿõ íåçíà÷èòåëüíîå. Ðàçëè÷èå êîýôôèöèåíòîâ
ïåðåõîäà, íàïðèìåð, ðàäèîöåçèÿ, íà çàãðÿçíåííûõ òåððèòîðèÿõ äîñòèãàåò òðåõ ïîðÿäêîâ: íàèìåíüøèå çíà÷åíèÿ õàðàêòåðíû äëÿ ãëèíèñòûõ
÷åðíîçåìîâ, íàèáîëüøèå – äëÿ áîëîòíûõ, êèñëûõ ïî÷â.
Òàê íàçûâàåìûå “ãîðÿ÷èå ÷àñòèöû”, êîòîðûå îáíàðóæèâàëèñü
ïðàêòè÷åñêè íà âñåõ çàãðÿçíåííûõ òåððèòîðèÿõ è âûçûâàëè îïàñåíèÿ
íå òîëüêî ó íàñåëåíèÿ, íî è ñðåäè ñïåöèàëèñòîâ, íåñìîòðÿ íà âûñîêóþ
àêòèâíîñòü, îêàçàëèñü â ðåçóëüòàòå èõ íåçíà÷èòåëüíîé ðàñòâîðèìîñòè
â âîäå è áèîëîãè÷åñêèõ æèäêîñòÿõ íàèìåíåå îïàñíûìè ñðåäè âîçìîæíûõ èñòî÷íèêîâ âíóòðåííåãî îáëó÷åíèÿ ÷åëîâåêà.
Ðàäèîàêòèâíîå çàãðÿçíåíèå âîäíûõ ðåñóðñîâ
Îñíîâíûìè äîçîîáðàçóþùèìè ðàäèîíóêëèäàìè îñòàþòñÿ äî
íàñòîÿùåãî âðåìåíè ñòðîíöèé-90 è öåçèé-137. Ìîíèòîðèíãîâûå
23
èññëåäîâàíèÿ ïîñëåäíèõ ëåò ïîêàçàëè, ÷òî íàèáîëåå çíà÷èìûì èñòî÷íèêîì ðàäèîàêòèâíîãî çàãðÿçíåíèÿ âîä Äíåïðîâñêèõ âîäîõðàíèëèù
ÿâëÿþòñÿ ïîâåðõíîñòíûå ñòîêè ñòðîíöèÿ -90 (îí áîëåå ïîäâèæåí) è
öåçèÿ-137 ñ çàãðÿçíåííûõ òåððèòîðèé áëèæíåé çîíû ×ÀÝÑ, à òàêæå
ôèëüòðóþùèå âîäû èç âîäîåìà-îõëàäèòåëÿ è ïîäòîïëåííûõ òåððèòîðèé. Ñóììàðíûé âêëàä ïîäçåìíîé ñîñòàâëÿþùåé ñòîêà â ðàäèîàêòèâíîì çàãðÿçíåíèè ðåê íå ïðåâûøàë íåñêîëüêèõ ïðîöåíòîâ åæåãîäíîãî
ïîâåðõíîñòíîãî ñìûâà ðàäèîàêòèâíîñòè ñ âîäîñáîðîâ.
Îñíîâíîé âêëàä â ñîâðåìåííîå çàãðÿçíåíèå âñåé Äíåïðîâñêîé
âîäíîé ñèñòåìû îêàçàëè ðàäèîàêòèâíûå âûïàäåíèÿ ïåðâûõ íåäåëü
ïîñëå àâàðèè. Ñïóñòÿ 10 ëåò ïîñëå àâàðèè â äîííûõ îòëîæåíèÿõ âîäîõðàíèëèù Äíåïðà ñóììàðíîå ñîäåðæàíèå öåçèÿ-137 îöåíèâàëîñü âåëè÷èíîé 4,5÷5,2 òûñ. Êè, à ñòðîíöèÿ-90 – îêîëî 1,5 òûñ. Êè. Âûíîñ ðàäèîíóêëèäîâ ðå÷íîé ñåòüþ çàâèñèò îò ïîãîäíûõ óñëîâèé, ðàçìåðîâ ïàâîäêîâ è ïîëîâîäèé.  öåëîì, íà ôîíå ñêà÷êîîáðàçíûõ èçìåíåíèé ñîäåðæàíèÿ ðàäèîíóêëèäîâ â âîäàõ ð. Äíåïð íàáëþäàåòñÿ óñòîé÷èâàÿ òåíäåíöèÿ ñíèæåíèÿ èõ çàãðÿçíåíèÿ öåçèåì-137 è ñòðîíöèåì-90 âî âðåìåíè.
Ê òîìó æå, èìåííî âîäîõðàíèëèùà Äíåïðîâñêîãî êàñêàäà ÿâèëèñü
îñíîâíûì áàðüåðîì, íå äîïóñòèâøèì ñóùåñòâåííîãî ðàñïðîñòðàíåíèÿ
ðàäèîàêòèâíûõ ñòîêîâ èç çîíû ×ÀÝÑ çà ñ÷åò î÷åíü âûñîêèõ òåìïîâ
èõ ñåäèìåíòàöèîííîãî è áèîëîãè÷åñêîãî î÷èùåíèÿ.
 öåëîì íàèáîëüøèé ñóììàðíûé âêëàä â çàãðÿçíåíèå ðå÷íûõ âîä
âíîñèò çàãðÿçíåíèå òåõ ÷àñòåé ïëîùàäè âîäîñáîðà, êîòîðûå àêòèâíî
ó÷àñòâóþò â ôîðìèðîâàíèè èõ ñòîêà. Èç òàêèõ ëîêàëüíûõ ó÷àñòêîâ,
âíîñÿùèõ çíà÷èòåëüíûé âêëàä â çàãðÿçíåíèå ðå÷íûõ âîä ñòðîíöèåì-90,
âûäåëÿåòñÿ òåððèòîðèÿ ïîéìû ð. Ïðèïÿòü âáëèçè ×ÀÝÑ. Ðåàëèçîâàííûé êîìïëåêñ ìåðîïðèÿòèé, íàïðàâëåííûé íà óìåíüøåíèå âûíîñà
ðàäèîíóêëèäîâ, åñòåñòâåííûå áàðüåðû è ïðîöåññû íà ïóòè èõ ìèãðàöèè ïðèâîäÿò ê òîìó, ÷òî ñîäåðæàíèå öåçèÿ-137 è ñòðîíöèÿ-90 â âîäå
ð. Äíåïð â ðàéîíå ã. Êèåâà íà îäèí-äâà ïîðÿäêà íèæå äåéñòâóþùåãî
ãèãèåíè÷åñêîãî íîðìàòèâà (2 Áê·ë-1) [6] ïî êàæäîìó èç ðàäèîíóêëèäîâ.
Ðàäèîàêòèâíîå çàãðÿçíåíèå ïîäçåìíûõ âîä, èñïîëüçóåìûõ äëÿ
âîäîñíàáæåíèÿ íàñåëåíèÿ, èçó÷àëîñü â ïðåäåëàõ çîíû âëèÿíèÿ ïðîìûøëåííîñòè è õîçÿéñòâåííîé èíôðàñòðóêòóðû ã. Êèåâà, â íàñåëåííûõ
ïóíêòàõ âáëèçè ×åðíîáûëüñêîé Çîíû îò÷óæäåíèÿ.  ãðóíòîâîì âîäîíîñíîì ãîðèçîíòå, çàëåãàþùåì íà ãëóáèíàõ â îñíîâíîì îò 2 äî 15 ìåòðîâ,
ïî äàííûì îïðåäåëåíèé â ïðîáàõ, îòîáðàííûõ â êîëîäöàõ è ñêâàæèíàõ,
24
çàãðÿçíåíèå âîäû öåçèåì-137 äîñòèãàëî 0,01÷0,08 Áê·ë -1. Ýòî ïîäòâåðäèëî íåçíà÷èòåëüíîñòü âêëàäà âîäû â ñóììàðíóþ äîçó îáëó÷åíèÿ.
Çàãðÿçíåíèå ñåëüñêîõîçÿéñòâåííîé ïðîäóêöèè
Ïðè çàãðÿçíåíèè ñåëüõîçóãîäèé ðàäèîíóêëèäàìè íàèáîëåå êðèòè÷åñêîé îòðàñëüþ ÿâëÿåòñÿ ìîëî÷íîå ñêîòîâîäñòâî.  1987-1989 ãîäàõ
â íàèáîëåå çàãðÿçíåííîé Æèòîìèðñêîé îáëàñòè äîëÿ ìîëîêà ñ ïðåâûøåíèåì äîïóñòèìîãî ñîäåðæàíèÿ 370 Áê·ë-1 (ÂÄÓ-88) [7], â ïåðèîä
ïàñòáèùíîãî ñîäåðæàíèÿ ñêîòà, äîñòèãàëà 13÷14 %, â ñòîéëîâûé –
7÷8 %; â Ðèâíåíñêîé, Êèåâñêîé, ×åðíèãîâñêîé – ñîîòâåòñòâåííî 1÷3 %
è 0,1÷0,6 %. Äëÿ óëó÷øåíèÿ îáñòàíîâêè, ñëîæèâøåéñÿ â ïðîèçâîäñòâå
ìîëîêà, â ïåðâóþ î÷åðåäü áûëè âûâåäåíû èç îáîðîòà óãîäüÿ ñ ïëîòíîñòüþ çàãðÿçíåíèÿ âûøå 555 êÁê·ì 2 (15 Êè·êì 2). Ñ òîé æå öåëüþ â
êîëëåêòèâíîì ñåêòîðå áûë ïðîâåäåí êîìïëåêñ àãðîìåëèîðàòèâíûõ
ìåðîïðèÿòèé, äèôôåðåíöèðîâàííûé ïî óðîâíÿì çàãðÿçíåíèÿ çàãîòîâëÿåìûõ êîðìîâ. Äëÿ ÷àñòíîãî ñåêòîðà áûëî ïðèíÿòî ðåøåíèå î âûäåëåíèè íàñåëåíèþ óëó÷øåííûõ ïàñòáèù ïðè îäíîâðåìåííîì çàïðåòå
âûïàñàòü ñêîò íà íåîêóëüòóðåííûõ ïàñòáèùàõ.
 èòîãå, íà÷èíàÿ ñ 1993 ãîäà ìîëîêî ñ ïðåâûøåíèåì âðåìåííî
äîïóñòèìîãî óðîâíÿ 370 Áê·ë-1 (ÂÄÓ-91), [8], ïåðåñòàëî ïîñòóïàòü èç
êîëëåêòèâíûõ õîçÿéñòâ. Â èíäèâèäóàëüíûõ êðåñòüÿíñêèõ õîçÿéñòâàõ
Ðèâíåíñêîé, Âîëûíñêîé, Æèòîìèðñêîé îáëàñòåé ïðîáëåìà ïîëó÷åíèÿ
“÷èñòîé” ïðîäóêöèè è ñåãîäíÿ îñòàåòñÿ àêòóàëüíîé, ïîñêîëüêó àãðîìåëèîðàòèâíûå ìåðîïðèÿòèÿ, ïðîâåäåííûå â îáùåñòâåííîì ñåêòîðå
æèâîòíîâîäñòâà, òðóäíî ðåàëèçóåìû â óñëîâèÿõ ïðèðîäíûõ è ïîëóïðèðîäíûõ ýêîñèñòåì, ÿâëÿþùèõñÿ åäèíñòâåííîé êîðìîâîé áàçîé ÷àñòíîãî ñåêòîðà Ïîëåññêîãî ðåãèîíà.
Ïîòðåáëåíèå ñåëüñêèìè æèòåëÿìè çàãðÿçíåííûõ òåððèòîðèé ìîëîêà ìåñòíîãî ïðîèçâîäñòâà ïðèâîäèò ê çíà÷èòåëüíîìó ïîñòóïëåíèþ
ðàäèîíóêëèäîâ â îðãàíèçì è ôîðìèðîâàíèþ âûñîêèõ äîç âíóòðåííåãî
îáëó÷åíèÿ. Íà ðèñóíêå 1.3.7 ïðåäñòàâëåíî ÷àñòîòíîå ðàñïðåäåëåíèå
óäåëüíîé àêòèâíîñòè öåçèÿ-137 â ìîëîêå, ïðîèçâîäèìîì â èíäèâèäóàëüíûõ õîçÿéñòâàõ ñåëüñêèõ æèòåëåé òåððèòîðèé Óêðàèíû, îòíîñÿùèõñÿ ê çîíå ïîâûøåííîãî ðàäèàöèîííîãî êîíòðîëÿ.
Ìåäèàííîå çíà÷åíèå óäåëüíîé àêòèâíîñòè ñîñòàâëÿåò 45 Áê·ë-1
ïðè íàáëþäàåìîì ëîãíîðìàëüíîì ðàñïðåäåëåíèè ÷àñòîò ïîâòîðÿåìîñòè çíà÷åíèé. Äîëÿ ìîëîêà, çàãðÿçíåííîãî öåçèåì-137 ñâûøå
25
66,4
ñðåäíåå = 83 Бк/ë;
ìåäèàíà = 45 Бк/ë
n = 2161
0,7
0,7
0,4
0,2
0,1
0,2
0,1
0,1
0,1
0,1
450
500
600
700
800
900
>1000
250
200
150
1,9
400
9,3
350
8,1
300
11,5
100
80
75
70
65
60
55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
50
Îòíîñèòåëüíàÿ ÷àñòîòà, %
äîïóñòèìîãî óðîâíÿ, ðàâíîãî, â ñîîòâåòñòâèè ñ Ãîñóäàðñòâåííûìè
ãèãèåíè÷åñêèìè íîðìàòèâàìè, ïðèíÿòûìè â Óêðàèíå â 1997 ã,
100 Áê·ë-1 [6], ñîñòàâëÿåò 22,1 %.
Óäåëüíàÿ àêòèâíîñòü öåçèÿ-137 â ìîëîêå, Áê/ë
Ðèñóíîê 1.3.7. ×àñòîòíîå ðàñïðåäåëåíèå óñðåäíåííûõ ïî íàñåëåííûì
ïóíêòàì çíà÷åíèé óäåëüíîé àêòèâíîñòè öåçèÿ-137 â ìîëîêå, ïðîèçâîäèìîì
â èíäèâèäóàëüíûõ õîçÿéñòâàõ Óêðàèíû â 1999 ã. [20].
 ñâÿçè ñ âûñîêèì óðîâíåì ðàäèîàêòèâíîãî çàãðÿçíåíèÿ æèâîòíûõ, ïîñòóïàâøèõ íà ìÿñîïåðåðàáàòûâàþùèå ïðåäïðèÿòèÿ, â íà÷àëå
1987 ãîäà áûëà ðàçðàáîòàíà è âíåäðåíà òåõíîëîãèÿ òðåõñòàäèéíîãî
çàêëþ÷èòåëüíîãî îòêîðìà êðóïíîãî ðîãàòîãî ñêîòà ñ èñïîëüçîâàíèåì
“÷èñòûõ” êîðìîâ. Êðîìå òîãî, íà ìÿñîïåðåðàáàòûâàþùèõ ïðåäïðèÿòèÿõ ñ ïîìîùüþ ñïåöèàëüíî ðàçðàáîòàííûõ ïðèáîðîâ íà÷àëè èñïîëüçîâàòü ìåòîäèêó ïðèæèçíåííîé îöåíêè ñîäåðæàíèÿ ðàäèîíóêëèäîâ â
ìûøå÷íîé òêàíè æèâîòíûõ. Ýòî ïîçâîëèëî èñêëþ÷èòü óáîé çàãðÿçíåííîãî ñêîòà áåç ïðåäâàðèòåëüíîãî ñîäåðæàíèÿ íà “÷èñòûõ” êîðìàõ. Â
èòîãå êîëè÷åñòâî ìÿñà, çàãðÿçíåííîãî âûøå äîïóñòèìîãî óðîâíÿ (êîòîðûé â ñîîòâåòñòâèè ñ ÂÄÓ-91 ñîñòàâëÿë äëÿ öåçèÿ-137 200 Áê·êã-1)
ðåçêî ñîêðàòèëîñü è â íàñòîÿùåå âðåìÿ íà ìÿñîïåðåðàáàòûâàþùèå
ïðåäïðèÿòèÿ îíî íå ïîñòóïàåò.
Ñîäåðæàíèå ðàäèîíóêëèäîâ â ðàñòåíèÿõ â ïåðâûé ïîñëåàâàðèéíûé ãîä ÿâëÿëîñü ðåçóëüòàòîì èõ ïîâåðõíîñòíîãî çàãðÿçíåíèÿ. Â ìàå
1986 ã. îñíîâíûì çàãðÿçíèòåëåì áûë êîðîòêîæèâóùèé éîä-131 [9]. Ê
26
ñåðåäèíå ëåòà òîãî æå ãîäà çàãðÿçíåíèå ðàñòèòåëüíîñòè îïðåäåëÿëîñü
óæå â îñíîâíîì öåçèåì-137, -134. Â òàáëèöå 1.3.1 ïðèâåäåíû ñðåäíèå
çíà÷åíèÿ ñîäåðæàíèÿ ðàäèîàêòèâíûõ çàãðÿçíèòåëåé íåêîòîðûõ âèäîâ
îâîùíîé ïðîäóêöèè â Ïîëåññêîì ðàéîíå [9].
Òàáëèöà 1.3.1. Óäåëüíàÿ àêòèâíîñòü ðàäèîíóêëèäîâ â îâîùíîé
ïðîäóêöèè ìåñòíîãî ïðîèçâîäñòâà â Ïîëåññêîì ðàéîíå, ëåòî 1986 ã.
Вèä îâîùíîé
ïðîäóêöèè
Сóììàðíàÿ бåòààêòèâíîñòü,
Бê·êã -1
Êàðòîôåëü
Ïîìèäîðû
Óêðîï
Яáëîêè, ãðóøè
370
260
200
810
Óäåëüíàÿ
àêòèâíîñòü
èçîòîïîâ öåçèÿ,
Бê·êã-1
185
220
180
740
Дîëÿ
ðàäèîöåçèÿ,
%
50
85
90
90
27
ÃËÀÂÀ 1.4. Äîçû îáëó÷åíèÿ
Äîçû îáëó÷åíèÿ íàñåëåíèÿ Óêðàèíû
Çàãðÿçíåíèå îêðóæàþùåé ñðåäû ðàäèîíóêëèäàìè ïðèâåëî ê
äîïîëíèòåëüíîìó îáëó÷åíèþ íàñåëåíèÿ Óêðàèíû.
Ìåðîé âîçäåéñòâèÿ ðàäèàöèîííîãî ôàêòîðà íà çäîðîâüå ëþäåé
ÿâëÿåòñÿ ñóììàðíàÿ äîçà (âíóòðåííåãî è âíåøíåãî) îáëó÷åíèÿ.
Îñíîâíûå èñòî÷íèêè äëèòåëüíîãî ðàäèàöèîííîãî âîçäåéñòâèÿ
íà ÷åëîâåêà – ãàììà-èçëó÷àþùèå ðàäèîíóêëèäû, âûïàâøèå íà ïî÷âó
(âíåøíåå ãàììà-îáëó÷åíèå) [5, 7], à òàêæå ðàäèîàêòèâíûå èçîòîïû
öåçèÿ è ñòðîíöèÿ, ïîñòóïàþùèå â îðãàíèçì ñ ðàäèîàêòèâíî-çàãðÿçíåííûìè ïðîäóêòàìè ïèòàíèÿ (âíóòðåííåå îáëó÷åíèå).
Çà âðåìÿ ñ ìîìåíòà àâàðèè íà ×ÀÝÑ íàêîïëåí áîëüøîé ìàññèâ
íàó÷íûõ äàííûõ, ðàçðàáîòàíû íîâûå ìåòîäû ðàñ÷åòà, ìîäåëè ðåòðîñïåêòèâíîãî âîññòàíîâëåíèÿ è ïðîãíîçà äîç îáëó÷åíèÿ íàñåëåíèÿ
[10-16].
Ñîãëàñíî ïîñëåäíèì îöåíêàì [12], êîëëåêòèâíàÿ ýôôåêòèâíàÿ
äîçà æèòåëåé Óêðàèíû, êîòîðûå ïîñòðàäàëè âñëåäñòâèå àâàðèè íà
×åðíîáûëüñêîé ÀÝÑ, çà ïåðèîä ñ ìîìåíòà àâàðèè ïî 1996 ã. ñîñòàâëÿåò
îêîëî 47,5 òûñ. ÷åë.·Çâ (áåç ó÷åòà äîçû îáëó÷åíèÿ ùèòîâèäíîé æåëåçû
ðàäèîíóêëèäàìè éîäà). Ïðè ýòîì áîëåå 95 % ýòîé äîçû ñîñòàâëÿåò
äîçà îò öåçèÿ-137, îêîëî 5 % – îò ñòðîíöèÿ-90 è äîëè ïðîöåíòà îò
ïëóòîíèÿ (òàáë. 1.4.1).
Òàáëèöà 1.4.1. Ñòðóêòóðà äîç îáëó÷åíèÿ ñåëüñêîãî íàñåëåíèÿ,
óñðåäíåííàÿ ïî âñåì íàñåëåííûì ïóíêòàì, êîòîðûå íàõîäÿòñÿ â çîíå
ðàäèàöèîííîãî êîíòðîëÿ
Èññëåäîâàíèÿ [10] ïîêàçàëè, ÷òî âêëàä ñòðîíöèÿ-90 â ñóììàðíóþ äîçó âíóòðåííåãî îáëó÷åíèÿ ïîñòåïåííî óâåëè÷èâàåòñÿ, ÷òî îáóñëîâëåíî óâåëè÷åíèåì äîëè ýòîãî ðàäèîíóêëèäà â ïî÷âå, äîñòóïíîãî
28
äëÿ óñâîåíèÿ ðàñòåíèÿìè. Â 1994 ã. íàèáîëüøèé âêëàä äîñòèã 6 % ó
âçðîñëûõ è 16 % ó äåòåé, êîòîðûì íà ìîìåíò àâàðèè èñïîëíèëñÿ 1 ãîä.
Âåëè÷èíà äîçû îáëó÷åíèÿ íàñåëåíèÿ òðàíñóðàíîâûìè ýëåìåíòàìè â
äåñÿòêè – ñîòíè ðàç íèæå âåëè÷èí äîç îáëó÷åíèÿ, êîòîðûå íàñåëåíèå
ïîëó÷èò çà ñ÷åò ðàäèîíóêëèäîâ öåçèÿ-137 è ñòðîíöèÿ-90 íà ïðîòÿæåíèè 70 ëåò ïîñëå àâàðèè.
Äîçà âíåøíåãî îáëó÷åíèÿ ñîñòàâëÿëà ñóùåñòâåííûé âêëàä â
ñóììàðíóþ äîçó ïåðâûå äâà ãîäà ïîñëå àâàðèè. Åå âåëè÷èíà è äèíàìèêà èçìåíåíèÿ îïðåäåëÿëèñü ïëîòíîñòüþ çàãðÿçíåíèÿ òåððèòîðèé
ðàäèîöåçèåì è åãî ðàäèîàêòèâíûì ðàñïàäîì. Èçìåíåíèå êîëëåêòèâíîé äîçû âíóòðåííåãî îáëó÷åíèÿ íîñèëî èíîé õàðàêòåð. Ôàêòîðàìè,
îïðåäåëÿþùèìè äîçó âíóòðåííåãî îáëó÷åíèÿ, áûëè ïàðàìåòðû ïåðåõîäà ðàäèîíóêëèäîâ â öåïî÷êàõ “ïî÷âà-ðàñòåíèÿ” è “ïî÷âà-ìîëîêî”,
à òàêæå ñòðóêòóðîé ðàöèîíà ïèòàíèÿ æèòåëåé çàãðÿçíåííûõ òåððèòîðèé.  íàñòîÿùåå âðåìÿ âíóòðåííåå îáëó÷åíèå îñòàåòñÿ äîìèíèðóþùåé êîìïîíåíòîé ñóììàðíîé àâàðèéíîé äîçû îáëó÷åíèÿ äëÿ áîëüøèíñòâà íàñåëåíèÿ çàãðÿçíåííûõ òåððèòîðèé.
Îñíîâíóþ ÷àñòü äîçû âíóòðåííåãî îáëó÷åíèÿ ôîðìèðóåò èçëó÷åíèå öåçèÿ-137, ïîñòóïàþùåãî â îðãàíèçì ëþäåé ñ ïðîäóêòàìè ïèòàíèÿ.
Иñòî÷íèê
âíóòðåííåãî
â äîçóñåëüñêîãî
âíóòðåííåãî
Ñòðóêòóðà
äîçû âíóòðåííåãîВêëàä
îáëó÷åíèÿ
íàñåëåíèÿ îò ðàçîáëó÷åíèÿ
îáëó÷åíèÿ, %
ëè÷íûõ èñòî÷íèêîâ àâàðèéíîãî ïðîèñõîæäåíèÿ, ïî óñðåäíåííûì îöåíÂîäà
1
êàì, ïðîâåäåííûì äëÿ çîí ïîâûøåííîãî< ðàäèàöèîííîãî
êîíòðîëÿ â
Âîçäóõ
1
1997
ã.
ïðåäñòàâëåíà
â
òàáëèöå
1.4.2.
Ïðîäóêòû ïèòàíèÿ, â ò.÷.:
98-99
Ìîëîêî
71-76
Òàáëèöà 1.4.2. Ñòðóêòóðà äîç âíóòðåííåãî
îáëó÷åíèÿ ñåëüñêîãî
Ìÿñî
7
íàñåëåíèÿ, 1997 ã.
Îâîùè
7
Äðóãèå
9
Ñîãëàñíî [17], ñòðóêòóðà ñóììàðíîé êîëëåêòèâíîé ýôôåêòèâíîé
äîçû îáëó÷åíèÿ íàñåëåíèÿ, ïðîæèâàþùåãî íà çàãðÿçíåííûõ
29
òåððèòîðèÿõ Óêðàèíû, îöåíèâàåòñÿ ñëåäóþùèì îáðàçîì: âíóòðåííåå
îáëó÷åíèå – 65 %, âíåøíåå – 35 %.
Ñðåäè ëþäåé, ïîëó÷èâøèõ äîçû îáëó÷åíèÿ îò àâàðèéíûõ èñòî÷íèêîâ èçëó÷åíèÿ, ðàçëè÷àþò äâå íàèáîëåå ìíîãî÷èñëåííûå ãðóïïû:
ëèêâèäàòîðû (ïðèíèìàâøèå íåïîñðåäñòâåííîå ó÷àñòèå â ëèêâèäàöèè
ïîñëåäñòâèé àâàðèè íà ×ÀÝÑ) è íàñåëåíèå (ïðåáûâàâøåå èëè ïðîæèâàþùåå íà ðàäèîàêòèâíî çàãðÿçíåííûõ òåððèòîðèÿõ). Äëÿ îáåèõ ãðóïï
íà ñåãîäíÿøíèé äåíü ðàçðàáîòàíû ñïåöèàëüíûå ïîäõîäû ê îöåíêå
ïîëó÷åííûõ è îæèäàåìûõ äîç îáëó÷åíèÿ, â çàâèñèìîñòè îò ìåñòîíàõîæäåíèÿ ëþäåé âî âðåìÿ àâàðèè èëè ëèêâèäàöèè ïîñëåäñòâèé àâàðèè,
ðàäèîíóêëèäíîãî ñïåêòðà, âðåìåíè ïðåáûâàíèÿ â çîíå ðàäèîàêòèâíîãî
çàãðÿçíåíèÿ, îñîáåííîñòåé ïèòàíèÿ, óêëàäà æèçíè è ò.ä.
Äîçû îáëó÷åíèÿ ëèêâèäàòîðîâ
Íàöèîíàëüíûé Ðåãèñòð Óêðàèíû, ñôîðìèðîâàííûé ïîñëå àâàðèè,
íàñ÷èòûâàåò 175 òûñ. ëèêâèäàòîðîâ [17], èç êîòîðûõ 126 òûñ. – ýòî
ëèêâèäàòîðû 1986 – íà÷àëà 1987 ãîäîâ, ïîëó÷èâøèå íàèáîëüøèå äîçû
îáëó÷åíèÿ. Ñðåäíèå äîçû îáëó÷åíèÿ ëèêâèäàòîðîâ 1986-1987 ãîäîâ
ïî äàííûì Ðåãèñòðà, ñîñòàâëÿþò 120÷180 ìÇâ. Ñóùåñòâóþùèå äàííûå îïèñûâàþòñÿ ëîãíîðìàëüíûì çàêîíîì ðàñïðåäåëåíèÿ, ïðèòîì,
÷òî äîñòîâåðíîñòü ýòèõ äàííûõ íå î÷åíü âåëèêà è òðåáóåò äàëüíåéøåãî óòî÷íåíèÿ. Äëÿ ïðèáëèæåííîé îöåíêè êîëëåêòèâíîé äîçû, ïîëó÷åííîé ëèêâèäàòîðàìè, áûëè èçó÷åíû, ñèñòåìàòèçèðîâàíû è ïðîàíàëèçèðîâàíû “ìàðøðóòíûå” ëèñòû, óñîâåðøåíñòâîâàíû ìåòîäû ðåòðîñïåêòèâíîãî âîññòàíîâëåíèÿ äîç. Áûëî ïîëó÷åíî, ÷òî êîëëåêòèâíàÿ
ïîãëîùåííàÿ äîçà äëÿ ó÷àñòíèêîâ ëèêâèäàöèè ïîñëåäñòâèé àâàðèè
×åðíîáûëüñêîé êàòàñòðîôû â 1986-1987 ãîäàõ îöåíèâàåòñÿ çíà÷åíèåì
16 òûñ. ÷åë.·Ãð.
Ê ñîæàëåíèþ, â Íàöèîíàëüíîì Ðåãèñòðå Óêðàèíû ñðåäè ëèêâèäàòîðîâ 1986-1987 ãã. òîëüêî 22 % èìåþò ïåðñîíàëüíûå äîçû îáëó÷åíèÿ. Ñðåäè ëèêâèäàòîðîâ óêàçàííîé ãðóïïû ïîãëîùåííûå äîçû
250 ìÃð è âûøå ìîãëè ïîëó÷èòü 6-15 % ÷åëîâåê, à âûøå 500 ìÃð –
áîëåå ïîëîâèíû èç íèõ [10].
Ïî äàííûì îòäåëà ×åðíîáûëüñêîé ÀÝÑ, êîòîðûé çàíèìàëñÿ
âîññòàíîâëåíèåì äîç îáëó÷åíèÿ ðàáîòíèêîâ ñòàíöèè, ó÷àñòâîâàâøèõ
â àâàðèéíûõ ðàáîòàõ, ÷èñëåííîñòü ïåðñîíàëà, íàõîäÿùåãîñÿ íà
30
äîçèìåòðè÷åñêîì ó÷åòå ×åðíîáûëüñêîé ÀÝÑ, ñîñòàâëÿëà 3500 ÷åë.
Ñðåäíÿÿ èíäèâèäóàëüíàÿ ïîãëîùåííàÿ äîçà îáëó÷åíèÿ îöåíåíà â
97 ìÃð. ×èñëåííîñòü ïåðñîíàëà, êîòîðûé ïðèíèìàë íåïîñðåäñòâåííîå
ó÷àñòèå â ëèêâèäàöèè àâàðèè (26-30 àïðåëÿ), ðàâíà 600 ÷åëîâåê,
ñðåäíÿÿ èíäèâèäóàëüíàÿ ïîãëîùåííàÿ äîçà, ðàññ÷èòàííàÿ äëÿ ýòîé
êîãîðòû, ñîñòàâëÿåò 406 ìÃð. Ïî ïðè÷èíå îñòðîãî îáëó÷åíèÿ ïîãèáëè
18 ÷åëîâåê (ñðåäíÿÿ èíäèâèäóàëüíàÿ äîçà 6250 ìÃð) [11]. Êîëëåêòèâíàÿ äîçà àâàðèéíîãî îáëó÷åíèÿ ïåðñîíàëà ÀÝÑ çà 1986 ãîä ñîñòàâèëà 980 ÷åë.·Ãð, à ñ ó÷åòîì ïîãèáøèõ ðàáîòíèêîâ – 1086 ÷åë.·Ãð. Ñ
ó÷åòîì ïðèâåäåííûõ äàííûõ êîëëåêòèâíàÿ äîçà 126 òûñÿ÷ ó÷àñòíèêîâ
àâàðèè îöåíèâàåòñÿ çíà÷åíèåì îêîëî 40 òûñ. ÷åë.·Ãð.
Äîçû îáëó÷åíèÿ æèòåëåé, ýâàêóèðîâàííûõ èç 30-êèëîìåòðîâîé
çîíû
Æèòåëè ã. Ïðèïÿòü áûëè ýâàêóèðîâàíû ÷åðåç 36 ÷àñîâ ïîñëå
íà÷àëà àâàðèè íà ×ÀÝÑ. Çà ýòî âðåìÿ â ãîðîäå ñôîðìèðîâàëîñü ïîëå
âíåøíåãî ãàììà-îáëó÷åíèÿ, êîòîðîå â ñâîå âðåìÿ áûëî äåòàëüíî èçó÷åíî. Íà îñíîâå ýòèõ äàííûõ âïîñëåäñòâèè áûëà ðàçðàáîòàíà ïðîöåäóðà îöåíêè ïîëó÷åííûõ èíäèâèäóàëüíûõ äîçîâûõ íàãðóçîê [13-15,
18]. Ñòàòèñòè÷åñêèé àíàëèç ðàññ÷èòàííûõ èíäèâèäóàëüíûõ äîç âíåøíåãî îáëó÷åíèÿ 12632 ÷åëîâåê, ýâàêóèðîâàííûõ èç ã. Ïðèïÿòü, ïîêàçàë,
÷òî èõ çíà÷åíèÿ ïîä÷èíÿþòñÿ ëîãíîðìàëüíîìó çàêîíó ðàñïðåäåëåíèÿ.
Ïî ðàñ÷åòàì, 95 % æèòåëåé ã. Ïðèïÿòü ïîëó÷èëè äîçó íå âûøå 24 ìÇâ.
Ïðè ýòîì ñðåäíÿÿ äîçà ñîñòàâëÿåò 10 ìÇâ, ìåäèàíà – 8,9 ìÇâ [16].
Ýâàêóàöèÿ ñåëüñêèõ æèòåëåé 30-êèëîìåòðîâîé çîíû äëèëàñü äî
ñåðåäèíû ìàÿ. Äîçû âíåøíåãî îáëó÷åíèÿ ýòîé ãðóïïû íàñåëåíèÿ âíà÷àëå îöåíèâàëèñü èñêëþ÷èòåëüíî çà âðåìÿ ïðåáûâàíèÿ â 30-êèëîìåòðîâîé çîíå. Òàêèì îáðàçîì, ñðåäíåå çíà÷åíèå ýôôåêòèâíîé äîçû
âíåøíåãî îáëó÷åíèÿ çà ïðåäýâàêóàöèîííûé ïåðèîä (ïî ðåçóëüòàòàì
àíêåòèðîâàíèÿ 25 % ýâàêóèðîâàííîãî íàñåëåíèÿ) ñîñòàâèëî 16 ìÇâ.
Ïðè ýòîì ó 1260 ëèö ýòîé ãðóïïû äîçû áûëè âûøå 50 ìÇâ, à ó 120 ëèö –
âûøå 100 ìÇâ. Áîëüøîé êîýôôèöèåíò âàðèàöèè ïîëó÷åííûõ ñòàòèñòè÷åñêèõ äàííûõ (142 %) îáúÿñíÿåòñÿ ñóùåñòâåííûìè îòëè÷èÿìè ìîùíîñòè äîçû â ðàçíûõ ñåëàõ 30-êèëîìåòðîâîé çîíû, ðàçíîé ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ ïðåáûâàíèÿ íàñåëåíèÿ â 30-êèëîìåòðîâîé çîíå, à òàêæå
òåì èíäèâèäóàëüíûì äëÿ êàæäîãî æèòåëÿ âðåìåíåì, êîòîðîå îí ïðîâåë íà îòêðûòîì âîçäóõå.
31
Äëÿ ýâàêóàíòîâ èç ã. Ïðèïÿòü ñóììàðíàÿ ýôôåêòèâíàÿ äîçà îáëó÷åíèÿ (áåç ó÷åòà îáëó÷åíèÿ ùèòîâèäíîé æåëåçû) çà ñ÷åò èíãàëÿöèè
îêàçàëàñü â 2 ðàçà âûøå âíóòðåííåé äîçû îáëó÷åíèÿ. Äëÿ ñåëüñêèõ
æèòåëåé, ýâàêóàöèÿ êîòîðûõ íà÷àëàñü ïîçäíåå (÷åðåç 10-15 äíåé),
âíóòðåííåå îáëó÷åíèå ìîãëî ïðåâûøàòü âíåøíåå â 2-4 ðàçà.
 öåëîì ìîæíî êîíñòàòèðîâàòü, ÷òî ñðåäíèå äîçû âíåøíåãî
îáëó÷åíèÿ æèòåëåé ã. Ïðèïÿòü çà 36 ÷àñîâ, ïðåäøåñòâîâàâøèõ ýâàêóàöèè, ìîãëè ñîñòàâëÿòü 10-12 ìÇâ, ýâàêóèðîâàííûõ æèòåëåé ã. ×åðíîáûëÿ – 20 ìÇâ, äëÿ ýâàêóèðîâàííûõ èç ñåë 30-êèëîìåòðîâîé çîíû –
20-30 ìÇâ, õîòÿ, êàê óòâåðæäàþò àâòîðû [18], çà ñ÷åò âíóòðåííåé
êîìïîíåíòû ýòè îöåíêè ìîãóò áûòü óäâîåíû. Êðîìå òîãî, ñîãëàñíî
ðàñ÷åòàì [19], ýâàêóàíòû, â çàâèñèìîñòè îò ðåàëèçîâàííîãî ìàðøðóòà
ýâàêóàöèè, ìîãëè ïîëó÷èòü äîïîëíèòåëüíóþ äîçó âíóòðåííåãî îáëó÷åíèÿ, ñðàâíèìóþ ñ äîçîé ïðåäýâàêóàöèîííîãî ïåðèîäà.
32
Ëèòåðàòóðà
1. United Nations. Ionizing radiation: sousers and biological effects. UNSCEAR,
UN, New York, 1982.
2. Ìîðîçîâ Â.Â., Êîíñòàíòèíîâ Å.À., Ôèëèïïîâ Å.Ì. Èññëåäîâàíèå
ðàñïîëîæåíèÿ ÒÑÌ, ñîñòîÿíèÿ ïîìåùåíèé è ñèñòåìàòèçàöèÿ äàííûõ ïî
ïîìåùåíèÿì îáúåêòà “Óêðûòèå”. Îò÷åò ÂÍÈÏÈÝÒ ¹ 2669 îò 10.12.90 ã. –
Ëåíèíãðàä. – 267 ñ.
3. Äîâ³äíèê ç àãðîõ³ì³÷íîãî òà àãðîåêîëîã³÷íîãî ñòàíó ãðóíò³â Óêðà¿íè/ Çà
ðåäàêö³ºþ Íîñêî Á.Ñ., Ïð³ñòåðà Á.Ñ., Ëîáîäè Ì.Â. òà ³í. – Ê: Óðîæàé, 1994.
4. Àòëàñ ×îðíîáèëüñüêî¿ çîíè â³ä÷óæåííÿ / Çà ðåä. Â.Ì. Øåñòîïàëîâà.
Êàðòîãðàô³ÿ, – Ê.: 1996.
5. Ëèõòàðåâ È.À., Êîâãàí Ë.Í. Îáùàÿ ñòðóêòóðà ÷åðíîáûëüñêîãî èñòî÷íèêà
è äîçû îáëó÷åíèÿ íàñåëåíèÿ Óêðàèíû // Ìåæäóíàð. æóðíàë ðàäèàö.
ìåäèöèíû. – 1999. – Ò. 1 (1). – Ñ. 29-38.
6. Íîðìû ðàäèàöèîííîé áåçîïàñíîñòè ÍÐÁ-76/87 è Îñíîâíûå ñàíèòàðíûå
ïðàâèëà ÎÑÏ-72/87. Ì.: Ýíåðãîàòîìèçäàò, 1988.
7. Mück K., Pröhl G., Meckbach R., Likhtarev I., Kovgan L., Golikov S. A new
approach to Assess the Doses to the Population in the 30-km Zone after the
Chernobyl Accident // Report IRPA. – 2000. – V. – 12-3. – P. 11-257.
8. Ïðî ïðàâîâèé ðåæèì òåðèòîð³¿, ùî çàçíàëà ðàä³îàêòèâíîãî çàáðóäíåííÿ
âíàñë³äîê ×îðíîáèëüñüêî¿ êàòàñòðîôè. Çàêîí Óêðà¿íè. ³äîìîñò³ Âåðõîâíî¿
Ðàäè (ÂÂÐ). – 1991. –¹ 16. – ñ. 198.
9. Øåñòü ëåò ïîñëå àâàðèè íà ×ÀÝÑ. Îñíîâíûå çàêîíîìåðíîñòè èçìåíåíèÿ
ðàäèàöèîííîé îáñòàíîâêè è åå ïðîãíîç. /È.Ï. Ëîñü, Ã.Â. Ôåäîñåíêî, È.Þ.
Êîìàðèêîâ è äð. // Èíôîðì. áþë. ÓÍÖÐÌ ÌÇ è ÀÍ Óêðàèíû. – 1992. – 1,
âûï. 2. – Ñ.93-151.
10. Chumak V., Sholom S., Pasalskaya L. Application of high precision EPR
dosimetry with teeth for reconstruction of doses to Chernobyl populations //
Radiation Protection Dosimetry. – 1999. – V. 84. – P. 515-520.
11. Äåñÿòü ëåò ïîñëå àâàðèè íà ×åðíîáûëüñêîé ÀÝÑ, Íàöèîíàëüíûé äîêëàä
Óêðàèíû. – Ìèí÷åðíîáûëü. – Ê., 1996. – 250ñ.
12. Âàñèëü÷åíêî À.Â., Íîñîâñêèé, Ñ.Â. Ïîêàçàòåëè îáëó÷àåìîñòè ïåðñîíàëà
×ÀÝÑ çà 1986 ã. Ðàäèàöèîííàÿ è ýêîëîãè÷åñêàÿ áåçîïàñíîñòü ïðåäïðèÿòèé
ÿäåðíîãî òîïëèâíîãî öèêëà / Ïîä ðåä. Ñ.Â. Áàðáàøåâà, Óêðàèíñêîå ÿäåðíîå
îáùåñòâî, Îäåññà, 1995. – 5ñ.
13. ×óìàê Â.Â., Áàõàíîâà Å.Â., Ìóñèÿ÷åíêî Í.Â., Øîëîì Ñ.Â., Ïàñàëüñêàÿ Ë.Ô.
Äîçèìåòðèÿ ëèêâèäàòîðîâ ÷åðåç 14 ëåò ïîñëå ×åðíîáûëüñêîé àâàðèè:
ïðîáëåìû è äîñòèæåíèÿ // Ìåæä. æóðí. ðàäèàö. ìåäèöèíû. – 2000. – ¹1
(5). – Ñ. 26-45.
33
14. Chumak V., Bondarenko A. Analysis of dosimetric data of The National
liquidator registry of Ukraine. The IRPA Regional symposium on Radiation
Protection in neighbouryng countries of central Europe, September 8-12,
Prague, Proceedings, P. 394-397.
15. Chumak V.V., Krjuchkov V.P. Problem of Verification of Chernobyl Dosimetric
Regisrties. Proceedings of the 1998 ANS Radiation Pritection and Shielding
Division Topical Conference Technologies for the New centyry, April 19-23,
1998, Sheraton Music City, Nashville, Tennessee, USA, V. 1, P. 545-552
16. 15 ðîê³â ×îðíîáèëüñüêî¿ êàòàñòðîôè. Äîñâ³ä ïîäîëàííÿ. Íàö³îíàëüíà
äîïîâ³äü Óêðà¿íè. –Ê., 2001. –143 ñ.
17. Buzunov V., Omelyanetz N., Strapko N. Chernobyl NPP consequences cleaning
up participants in Ukraine health status epidemiologic study main results/
The radiological consequences of the Chernobyl accident, Proceedings of
the first international conference, Minsk, Belarus, 18-22 march 1996, 871 p.
18. Chumak V., Likhtarev I., Sholom S., Meckbach R., Krjuchkov V. Chernobyl
Experience in Field of Retrospective Dosimetry: Reconstruction of Doses to
the Population and Liquidators Invioved into the Accident // Radiation
Protection Dosimetry. 1998. – V. 77, P. 91-97.
19. ×óìàê Â.Â. Ðåòðîñïåêòèâíà äîçèìåòð³ÿ çîâí³øíüîãî îïðîì³íåííÿ êîãîðò,
ùî çàçíàëè âïëèâó ðàä³àö³¿ ó ãîñòðèé ïåð³îä âåëèêî¿ êîìóíàëüíî¿ àâàð³¿:
Äèñ. ä-ðà á³îë. íàóê: 14.02.01. – Ê., 2001.
20. Êîìï’þòåðèçîâàí³ äàí³ äëÿ ïàðëàìåíòàð³â òà êåð³âíèê³â âèùî¿ ëàíêè.
ENVREG 9602. ÐÐ 14 Óêðà¿íà. – ²íñòèòóò ðàä³àö³éíîãî çàõèñòó ÀÒÍ Óêðà¿íè
2000-2001, ²íòåëåêòóàëüí³ ñèñòåìè ÃÅÎ 2000-2001.
34
ÐÀÇÄÅË II. ÕÐÎÍÈ×ÅÑÊÎÅ ÄÅÉÑÒÂÈÅ ÌÀËÛÕ
ÄÎÇ ÈÎÍÈÇÈÐÓÞÙÅÉ ÐÀÄÈÀÖÈÈ ÍÀ ÏÎ×ÊÈ
À.Ô. Âîçèàíîâ, À.Ì. Ðîìàíåíêî, Antonio Llombart Bosch
Íà ïðîòÿæåíèè ïîñëåäíåé äåêàäû íàìè ïðîâîäèëèñü ýïèäåìèîëîãè÷åñêèå, ãèñòîëîãè÷åñêèå, èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèå è ìîëåêóëÿðíîãåíåòè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ðàçëè÷íûõ ôîðì ïî÷å÷íî-êëåòî÷íîãî ðàêà
(ÏÊÐ), îíêîöèòîì, ïåðèòóìîðàëüíîé ïî÷å÷íîé òêàíè ó áîëüíûõ ñ
ðàçíûìè äîçàìè èíêîðïîðèðîâàííîãî îáëó÷åíèÿ, îáóñëîâëåííîãî èõ
äëèòåëüíûì ïðîæèâàíèåì íà çàãðÿçíåííîé ðàäèîíóêëèäàìè òåððèòîðèè Óêðàèíû. Èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèé àíàëèç è ìîëåêóëÿðíî-ãåíåòè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ïðîâîäèëèñü â Îòäåëå Ïàòîëîãèè Ìåäèöèíñêîé
øêîëû Óíèâåðñèòåòà ã. Âàëåíñèè, Èñïàíèÿ (çàâ. – ïðîôåññîð Antonio
Llombart-Bosh), ñîãëàñíî íàó÷íîãî ñîòðóäíè÷åñòâà ìåæäó Èíñòèòóòîì
Óðîëîãèè ÀÌÍ Óêðàèíû è Îòäåëîì Ïàòîëîãèè Ìåäèöèíñêîé Øêîëû
Óíèâåðñèòåòà ã. Âàëåíñèÿ.  ðàáîòå, êðîìå òîãî, ó÷àñòâîâàëè êàíäèäàò
ìåäèöèíñêèõ íàóê Â.Í. Íåïîìíÿùèé (ëàáîðàòîðèÿ Ïàòîëîãèè Èíñòèòóòà Óðîëîãèè ÀÌÍ Óêðàèíû), à ñ èñïàíñêîé ñòîðîíû – äîêòîðà
Ëóèçà Ìîððåë-Êâàäðåíè, Õîñå-Àíòîíèî Ëîïåñ-Ãóåððåðî è Àíòîíèî
Ïåéèí.
Ðàäèîìåòðè÷åñêèå èçìåðåíèÿ 137Cs â ñóòî÷íîé ìî÷å ïåðåä îïåðàöèåé ó áîëüíûõ ñ îïóõîëÿìè ïî÷êè, ïðîæèâàþùèõ â ðàçëè÷íûõ
ðåãèîíàõ Óêðàèíû, ïðîâîäèëèñü â Ëàáîðàòîðèè Ðàäèîýêîëîãèè (ðóêîâîäèòåëü – ïðîôåññîð È.Ï. Ëîñü) Íàó÷íîãî Öåíòðà Ðàäèàöèîííîé
Ìåäèöèíû ÀÌÍ Óêðàèíû.
35
ÃËÀÂÀ 2.1. Ýêîëîãè÷åñêèé ïàòîìîðôîç ïî÷å÷íîêëåòî÷íîãî ðàêà ó æèòåëåé çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè ðåãèîíîâ
Óêðàèíû
Ñîãëàñíî äàííûì Ìåæäóíàðîäíîãî Èíñòèòóòà ýïèäåìèîëîãèè
(Rockville, USA) ïî÷å÷íîêëåòî÷íûé ðàê ÿâëÿåòñÿ äîñòàòî÷íî ðàñïðîñòðàíåííîé ïàòîëîãèåé – íà åãî äîëþ íåçàâèñèìî îò ýòíè÷åñêèõ èëè
ãåîãðàôè÷åñêèõ ãðàíèö ïðèõîäèòñÿ îêîëî 3 % âñåõ ñëó÷àåâ çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé ÷åëîâåêà [1]. Íàèáîëåå âûñîêèå óðîâíè
çàáîëåâàåìîñòè ÏÊÐ îòìå÷àþòñÿ â ñòðàíàõ Ñåâåðíîé Åâðîïû è Ñåâåðíîé Àìåðèêè. Òàê, â ñåðåäèíå 90-õ ãîäîâ çàáîëåâàåìîñòü ðàêîì ïî÷êè,
íàïðèìåð, â Èñëàíäèè ñðåäè ìóæ÷èí ñîñòàâëÿëà 13,0, ñðåäè æåíùèí –
7,8 íà 100 òûñ. íàñåëåíèÿ, Ãåðìàíèè – 12,2 è 5,5, Ôèíëÿíäèè – 11,8 è 6,4,
Ãîëëàíäèè – 10,3 è 5,3, Øâåöèè – 10,2 è 6,2, â ÑØÀ – 10,3 è 4,9 ñîîòâåòñòâåííî, ñ åæåãîäíûì ïðèðîñòîì çàáîëåâàåìîñòè 1,5-3 % [1, 2].
Ïðîâåäåííûå â ïîñëåäíåå äåñÿòèëåòèå ìóëüòèöåíòðîâûå ýïèäåìèîëîãè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ïîêàçàëè, ÷òî ñðåäè ôàêòîðîâ ðèñêà
ðàçâèòèÿ ÏÊÐ áîëüøîå çíà÷åíèå èìåþò âðåäíûå ïðèâû÷êè, äèåòè÷åñêèå îñîáåííîñòè (èçáûòîê æèðîâ æèâîòíîãî ïðîèñõîæäåíèÿ, ïðåèìóùåñòâåííî ìÿñíàÿ äèåòà) [1], çàáîëåâàíèÿ ñ ïîðàæåíèåì ïî÷åê
[3], à òàêæå âëèÿíèå íåáëàãîïðèÿòíûõ ôàêòîðîâ âíåøíåé ñðåäû è
ïðîôåññèîíàëüíûõ âðåäíîñòåé (íàïðèìåð, â íåôòåïåðåðàáàòûâàþùåé, ìåòàëëóðãè÷åñêîé è õèìè÷åñêîé ïðîìûøëåííîñòè) [4].
 íàñòîÿùåå âðåìÿ â ýïèäåìèîëîãèè ðàêà âàæíóþ ðîëü ïðèîáðåòàþò ôàêòîðû àíòðîïîãåííîãî çàãðÿçíåíèÿ îêðóæàþùåé ñðåäû [5, 6,
7,8].  ýòîì îòíîøåíèè ïðèâëåêàåò ê ñåáå âíèìàíèå Óêðàèíà, çíà÷èòåëüíàÿ ÷àñòü íàñåëåíèÿ êîòîðîé óæå áîëåå 17 ëåò ïðîæèâàåò íà
çàãðÿçíåííîé ðàäèîíóêëèäàìè òåððèòîðèè è ïîäâåðãàåòñÿ âîçäåéñòâèþ íèçêîäîçîâîãî èîíèçèðóþùåãî èçëó÷åíèÿ. Ïðè÷åì, õîðîøî èçâåñòíî, ÷òî çëîêà÷åñòâåííûå íîâîîáðàçîâàíèÿ ÿâëÿþòñÿ îäíèìè èç
îñíîâíûõ ñòîõàñòè÷åñêèõ ýôôåêòîâ èîíèçèðóþùèõ èçëó÷åíèé â îòäàëåííîì ïåðèîäå [7]. Íàïðèìåð, äàííûå ðåòðîñïåêòèâíîãî (19581987 ãã.) àíàëèçà çàáîëåâàåìîñòè ëèö, ïåðåæèâøèõ ñîáûòèÿ Õèðîñèìû
è Íàãàñàêè, ïîêàçàëè äîñòîâåðíîå âîçðàñòàíèå ÷àñòîòû ñëó÷àåâ ðàêà
ìîëî÷íîé æåëåçû è ÿè÷íèêîâ – ó æåíùèí, ðàêà ùèòîâèäíîé æåëåçû,
ëåãêèõ, òîëñòîãî êèøå÷íèêà, à òàêæå ìî÷åâûäåëèòåëüíîé ñèñòåìû –
ó âñåãî íàñåëåíèÿ.  ÷àñòíîñòè, äîïîëíèòåëüíûé îòíîñèòåëüíûé ðèñê
ðàçâèòèÿ ðàêà ïî÷êè íà 1 Çâ êîëëåêòèâíîé äîçû (ÅRR 1Sv) ñîñòàâèë
36
0,71 [9]. Êðîìå òîãî, èìåþòñÿ äàííûå î ïîâûøåííîé êàíöåðîãåííîé
ýôôåêòèâíîñòè ïðîëîíãèðîâàííîãî âíóòðåííåãî îáëó÷åíèÿ íèçêèìè
äîçàìè, ñôîðìèðîâàííûìè ðàäèîíóêëèäàìè ×åðíîáûëüñêîãî “âûáðîñà”, ñ ñîêðàùåíèåì ïðè ýòîì ëàòåíòíîãî ïåðèîäà ðàäèàöèîííî-èíäóöèðîâàííîãî ðàêà [10].
 ýòîé ñâÿçè çàñëóæèâàþò âíèìàíèÿ äàííûå ýïèäåìèîëîãè÷åñêîãî îòäåëà Èíñòèòóòà óðîëîãèè ÀÌÍ Óêðàèíû, ñîãëàñíî êîòîðûì
çà ïîñëåäíåå äåñÿòèëåòèå òåìï ïðèðîñòà çàáîëåâàåìîñòè ÏÊÐ â
çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè ðåãèîíàõ (ÇÐÐ) ñóùåñòâåííî ïðåâûøàåò àíàëîãè÷íûé ïîêàçàòåëü ïî Óêðàèíå â öåëîì (95 è 59,6 % ñîîòâåòñòâåííî) [6].
Âûÿñíåíèþ õàðàêòåðà è ìåõàíèçìîâ îòìå÷åííîé òåíäåíöèè,
îñíîâûâàÿñü íà ïðåäñòàâëåíèÿõ î ïàòîìîðôîçå, ìîãóò ñïîñîáñòâîâàòü íàðÿäó ñ ýïèäåìèîëîãè÷åñêèìè, òàêæå è ìîðôîëîãè÷åñêèå, â
òîì ÷èñëå èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèå (ÈÃÕ), ìåòîäû.  ÷àñòíîñòè,
ïðåäñòàâëÿåòñÿ öåëåñîîáðàçíûì èññëåäîâàíèå ó áîëüíûõ ÏÊÐ èç
ÇÐÐ íåêîòîðûõ ïðîãíîñòè÷åñêèõ ìàðêåðîâ – ïðîëèôåðàòèâíîãî êëåòî÷íîãî ÿäåðíîãî àíòèãåíà (PCNA), îíêîïðîòåèíîâ ñ-erbB-2 (HER2/neu) è K-ras (ð21 ras). Ïîêàçàíî, ÷òî ÈÃÕ-ýêñïðåññèÿ êàæäîãî èç
ýòèõ ìàðêåðîâ â îïóõîëè áîëüíûõ ÏÊÐ îáðàòíî ñâÿçàíà ñ èõ âûæèâàåìîñòüþ [11, 12, 13].
Âûøåèçëîæåííîå ïîä÷åðêèâàåò àêòóàëüíîñòü èññëåäîâàíèé,
íàïðàâëåííûõ íà èçó÷åíèå òåíäåíöèè è îñîáåííîñòåé çàáîëåâàåìîñòè
ðàêîì ïî÷êè íàñåëåíèÿ çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè îáëàñòåé
Óêðàèíû ñ âûÿâëåíèåì ìîðôîëîãè÷åñêèõ îñîáåííîñòåé îïóõîëåâîé
òêàíè áîëüíûõ ÏÊÐ.
Çàáîëåâàåìîñòü ÏÊÐ èçó÷àëàñü ñ ó÷åòîì ïîëà â ïÿòè çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè îáëàñòÿõ Óêðàèíû (Æèòîìèðñêàÿ, Êèåâñêàÿ,
Ðèâíåíñêàÿ, ×åðêàññêàÿ è ×åðíèãîâñêàÿ îáëàñòè), óñëîâíî ñãðóïïèðîâàííûõ â îòäåëüíûé ðåãèîí. Ñðàâíåíèå ïîëó÷åííûõ äàííûõ ïðîâîäèëîñü íå òîëüêî ìåæäó íèìè, íî â ñîïîñòàâëåíèè ñ äàííûìè â öåëîì
ïî ñòðàíå è ã. Êèåâó. Èññëåäîâàíèå îõâàòûâàåò äåñÿòèëåòíèé ïåðèîä
(1989-1998 ãã.), 1999 ãîä ñëóæèë êîíòðîëåì îöåíêè ïðîãíîçà. Äèíàìè÷åñêàÿ õàðàêòåðèñòèêà çàáîëåâàåìîñòè îñóùåñòâëÿëàñü íà îñíîâàíèè
àíàëèçà îáùåïðèçíàííîé ñèñòåìû ïîêàçàòåëåé: àáñîëþòíûõ âåëè÷èí,
èíòåíñèâíûõ êîýôôèöèåíòîâ, ðàññ÷èòàííûõ íà 100 òûñ. íàñåëåíèÿ; à
òàêæå àáñîëþòíîãî ïðèðîñòà, òåìïà ðîñòà è òåìïà ïðèðîñòà ïîêàçàòåëÿ çàáîëåâàåìîñòè. Îíè ïîçâîëÿþò ñóäèòü î âåëè÷èíå èçìåíåíèé
37
è óñòàíîâèòü ôàêò êîëåáàíèÿ óðîâíÿ çàáîëåâàåìîñòè ÏÊÐ. Ó÷èòûâàÿ,
÷òî ñâåäåíèÿ î ðåòðîñïåêòèâíîé çàáîëåâàåìîñòè íå ìîãóò ïðåòåíäîâàòü íà àáñîëþòíóþ äîñòîâåðíîñòü, ïîñêîëüêó ïîäâëàñòíû âëèÿíèþ
ìíîãèõ ôàêòîðîâ (ìåòîäèêà ñáîðà, óðîâåíü ìåäèöèíñêîãî îáñëóæèâàíèÿ, óðîâåíü êâàëèôèêàöèè ñïåöèàëèñòîâ è ò.ï.), ïðè ýïèäåìèîëîãè÷åñêîì àíàëèçå èñïîëüçîâàëñÿ ìåòîä íàèìåíüøèõ êâàäðàòîâ, êîòîðûé
ïîçâîëÿåò íèâåëèðîâàòü ñëó÷àéíûé õàðàêòåð îòäåëüíûõ êîëåáàíèé
ïîêàçàòåëåé è âûÿâèòü òåíäåíöèþ èçìåíåíèé [14].
Èçó÷àëèñü îáðàçöû îïóõîëåâîé òêàíè 417 áîëüíûõ ÏÊÐ â âîçðàñòå îò 18 äî 79 ëåò (ñðåäíèé – 56 ëåò). Âñåì ïàöèåíòàì âûïîëíåíà
ðàäèêàëüíàÿ íåôðýêòîìèÿ â ïåðèîä 1993-2000 ãã. â êëèíèêàõ Èíñòèòóòà óðîëîãèè è íåôðîëîãèè ÀÌÍ Óêðàèíû è óíèâåðñèòåòà ã. Âàëåíñèè.
Óêðàèíñêèõ ïàöèåíòîâ ðàñïðåäåëèëè íà òðè ãðóïïû: èç “÷èñòûõ”
ðåãèîíîâ Óêðàèíû (êîíòðîëüíàÿ), çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè
ðåãèîíîâ Óêðàèíû (ñîãëàñíî äàííûì ñáîðíèêà äîçèìåòðè÷åñêîé ïàñïîðòèçàöèè íàñåëåííûõ ïóíêòîâ Óêðàèíû, 1997) è ã. Êèåâà. Ãðóïïà
áîëüíûõ ÏÊÐ èç ã. Âàëåíñèè (Èñïàíèÿ) áûëà êîíòðîëüíîé ïî îòíîøåíèþ ê êèåâñêîé. Ó 36 ïàöèåíòîâ èç óêðàèíñêèõ ãðóïï ñ èñïîëüçîâàíèåì
ñïåêòðîðàäèîìåòðè÷åñêîé ñèñòåìû “ADCAM-100” ïðîâåäåíû èññëåäîâàíèÿ àêòèâíîñòè 137 Cs â ñóòî÷íîé ìî÷å (íà ïðîòÿæåíèè 19992000 ãã.). Õàðàêòåðèñòèêà ãðóïï è ðåçóëüòàòû ðàäèîìåòðè÷åñêèõ
èññëåäîâàíèé ïðèâåäåíû â òàáëèöå 2.1.1.
Òàáëèöà 2.1.1. Õàðàêòåðèñòèêà áîëüíûõ ÏÊÐ è ðåçóëüòàòû
ðàäèîìåòðè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé àêòèâíîñòè 137Cs â ñóòî÷íîé ìî÷å
*
– F=3,96 (Ð<0,05).
38
Ïðè ãèñòîëîãè÷åñêîì èññëåäîâàíèè ó÷èòûâàëè ïðîãíîñòè÷åñêè
çíà÷èìûå ïðèçíàêè ÏÊÐ – êàòåãîðèþ T ñèñòåìû TNM, ñòåïåíü çëîêà÷åñòâåííîñòè, íàëè÷èå ó÷àñòêîâ ñàðêîìîïîäîáíîãî ðîñòà îïóõîëè,
à òàêæå êëåòî÷íûé âàðèàíò ÏÊÐ [15].
Ðåçóëüòàòû ÈÃÕ-ðåàêöèè îöåíèâàëè ñ ó÷åòîì èíòåíñèâíîñòè è
ðàñïðîñòðàíåííîñòè èììóíîîêðàøèâàíèÿ, à òàêæå èíäåêñà èììóíîðåàêòèâíîñòè (äëÿ PCNA) – % îêðàøåííûõ ÿäåð îïóõîëåâûõ êëåòîê
â íåñêîëüêèõ ïîëÿõ çðåíèÿ ïðè óâåëè÷åíèè ×200, ñîäåðæàùèõ íå ìåíåå
1000 êëåòîê. Ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû îáðàáîòàíû ñòàòèñòè÷åñêè ñ
èñïîëüçîâàíèåì ANOVA è êðèòåðèÿ χ 2.
Ðåçóëüòàòû ýïèäåìèîëîãè÷åñêîãî àíàëèçà ñâèäåòåëüñòâóþò î
åæåãîäíîì óâåëè÷åíèè â Óêðàèíå ÷èñëà ñëó÷àåâ ñ âïåðâûå óñòàíîâëåííûì äèàãíîçîì ÏÊÐ. Ïðè ðàçëè÷íîì òåìïå ïðèðîñòà, êîëåáàíèÿ
êîòîðîãî â òå÷åíèå âðåìåíè íàáëþäåíèÿ íàõîäèëîñü â ïðåäåëàõ îò
1,7 äî 14,2 %, êîëè÷åñòâî áîëüíûõ â 1998 ã. ñîñòàâèëî 3771, ÷òî íà
56,3 % ïðåâûøàåò èõ ÷èñëî â 1989 ã. Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî áîëüøå
ïîëîâèíû èç íèõ ïðèõîäèòñÿ íà ìóæ÷èí è êîëè÷åñòâî èõ ïîñòåïåííî
âîçðàñòàåò. Ïîäòâåðæäàåòñÿ ýòî äàííûìè òåìïà ïðèðîñòà (61,0 %,
ïðîòèâ 49,7 % – ñðåäè æåíùèí, îáà ïîëà – 56,3 %). Ðåçóëüòàòû àáñîëþòíîãî çíà÷åíèÿ îäíîãî ïðîöåíòà ïðèðîñòà ñðåäè îáîèõ ïîëîâ – 24,1
(â îòäåëüíîñòè äëÿ ìóæ÷èí – 14,2, äëÿ æåíùèí – 9,9).
×òî êàñàåòñÿ íåïîñðåäñòâåííî çàáîëåâàåìîñòè ÏÊÐ íàñåëåíèÿ
ÇÐÐ, òî åãî äîëÿ âîçðîñëà ñ 12,6 % â 1989 ã. äî 15,0 % â 1998 ã. Íàèáîëüøåå ÷èñëî ñëó÷àåâ åæåãîäíî ðåãèñòðèðóåòñÿ â Êèåâñêîé, ×åðêàññêîé è ×åðíèãîâñêîé îáëàñòÿõ. Îäíàêî, çà ñ÷åò áîëåå âûñîêîãî òåìïà
ïðèðîñòà Æèòîìèðñêàÿ îáëàñòü ìîæåò èçìåíèòü ñèòóàöèþ â äàëüíåéøåì. Ïðåèìóùåñòâî ìóæ÷èí, êîòîðûõ íà 30 % áîëüøå, ÷åì æåíùèí,
òàêæå ìîæåò íå ñîõðàíèòüñÿ. Åæåãîäíîå óâåëè÷åíèå ñðåäè çàáîëåâøèõ óäåëüíîãî âåñà æåíùèí â ÷åòûðåõ îáëàñòÿõ (çà èñêëþ÷åíèåì
×åðíèãîâñêîé) ïîçâîëÿåò ïðåäïîëîæèòü, ÷òî ñîîòíîøåíèå ïî ïîëó
áóäåò ïîñòåïåííî óðàâíèâàòüñÿ. Óêàçàííàÿ îñîáåííîñòü õàðàêòåðíà
äëÿ ÇÐÐ è ÿâëÿåòñÿ ïðîòèâîïîëîæíîé ñèòóàöèè ïî Óêðàèíå â öåëîì.
Êîíêðåòíûå äàííûå ïîêàçàòåëåé ïðåäñòàâëåíû â òàáëèöå 2.1.2.
39
Òàáëèöà 2.1.2. Äèíàìèêà âïåðâûå çàðåãèñòðèðîâàííûõ ñëó÷àåâ ÏÊÐ
â çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè îáëàñòÿõ, ã. Êèåâå è Óêðàèíå â öåëîì
(1989-1998 ãã.)
Ìàòåðèàëû òàáëèöû 2.1.3, ãäå ïðåäñòàâëåíû îñíîâíûå ðåçóëüòàòû,
ñâèäåòåëüñòâóþò î ðîñòå çàáîëåâàåìîñòè ÏÊÐ êàê ïî Óêðàèíå â öåëîì,
òàê è â êàæäîé èç ïÿòè “ñêîìïðîìåòèðîâàííûõ” îáëàñòåé è ã. Êèåâå.
Êàê îêàçàëîñü, äåñÿòü ëåò íàçàä óðîâåíü çàáîëåâàåìîñòè â íèõ íå
ïðåâûøàë óñðåäíåííûé ïîêàçàòåëü ïî ñòðàíå.  1998 ã. ýòè âåëè÷èíû
(çà èñêëþ÷åíèåì Æèòîìèðñêîé îáëàñòè) áûëè óæå âûøå, à ñðåäè
îáëàñòåé íàèáîëåå âûñîêèìè ïîêàçàòåëÿìè îòëè÷àëèñü ×åðíèãîâñêàÿ
è ×åðêàññêàÿ.
Òåì íå ìåíåå, íàèáîëüøåå âíèìàíèå ïðèâëåêàåò ðàçíèöà òåìïîâ
ïðèðîñòà ïîêàçàòåëÿ. Âî âñåõ îáëàñòÿõ îí çíà÷èòåëüíî ïðåâûøàåò
ñðåäíèé ïî ñòðàíå, ïðè ýòîì îñîáåííî âûäåëÿþòñÿ Æèòîìèðñêàÿ è
×åðíèãîâñêàÿ îáëàñòè. Ñëåäóåò ïîä÷åðêíóòü, ÷òî òåìï ïðèðîñòà
çàáîëåâàåìîñòè ñðåäè æåíùèí, ïðàêòè÷åñêè ïîâñþäó ñóùåñòâåííî
âûøå, ÷åì òåìï ïðèðîñòà ñðåäè ìóæ÷èí. Ïîëó÷åííûå äàííûå ñîâïàäàþò ñ ïðåäñòàâëåííûìè ðàíåå ðåçóëüòàòàìè àíàëèçà àáñîëþòíûõ
40
âåëè÷èí çàáîëåâàåìîñòè è ïîäòâåðæäàþò âîçìîæíîñòü èçìåíåíèé
ðàíãîâûõ ìåñò îáëàñòåé ïî óðîâíþ çàáîëåâàåìîñòè. Â áîëüøåé ìåðå
ýòî êàñàåòñÿ Æèòîìèðñêîé îáëàñòè, êîòîðàÿ ñ ïîñëåäíåãî ìåñòà ïåðåìåñòèòñÿ íà áîëåå âûñîêîå. Õàðàêòåð èçìåíåíèé ïî ã. Êèåâó ïîä÷èíÿåòñÿ îáùåé òåíäåíöèè, îäíàêî òåìï ýòîãî ïðîöåññà çäåñü ñàìûé
íèçêèé ïî ñðàâíåíèþ ñ äðóãèìè àäìèíèñòðàòèâíûìè òåððèòîðèÿìè,
êîòîðûå âîøëè â èññëåäîâàíèå. Àíàëèç äèíàìè÷åñêèõ ðÿäîâ ïîçâîëèë
óñòàíîâèòü íàëè÷èå çíà÷èòåëüíûõ êîëåáàíèé ïîêàçàòåëåé çàáîëåâàåìîñòè â ïðåäåëàõ îáëàñòåé è ìåæäó íèìè â òå÷åíèå ëåò íàáëþäåíèÿ.
Êàê èçâåñòíî, îíè îòðàæàþò îñîáåííîñòè ýïèäåìèîëîãè÷åñêèõ ïðîöåññîâ, çàâèñÿò îò ðàçíîîáðàçíûõ ñîöèàëüíûõ è áèîëîãè÷åñêèõ ôàêòîðîâ
è ìîãóò âëèÿòü íà õàðàêòåð îáùåé òåíäåíöèè. Ýòî ïîòðåáîâàëî îïðåäåëåíèÿ òðåíäîâûõ, ñèñòåìàòè÷åñêèõ èçìåíåíèé, ÷òî áûëî âûïîëíåíî
ñ ïîìîùüþ ñîîòâåòñòâóþùèõ ìåòîäè÷åñêèõ ïðèåìîâ. Êàê âèäíî íà
ðèñóíêå 2.1.1 çàáîëåâàåìîñòü ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé íåóêëîííî âîçðàñòàþùóþ ëèíèþ, ÷òî ïîäòâåðæäàåò ïîëîæåíèÿ, êîòîðûå áûëè ñôîðìóëèðîâàíû íà îñíîâàíèè àíàëèçà ðåàëüíûõ ðåòðîñïåêòèâíûõ èíòåíñèâíûõ ïîêàçàòåëåé. Áîëåå òîãî, ñîâïàäàåò òåíäåíöèÿ ðàçâèòèÿ ïðîöåññà,
êîòîðàÿ óñòàíîâëåíà ïî àáñîëþòíûì è îòíîñèòåëüíûì ÷èñëàì.
Òàáëèöà 2.1.3. Äèíàìèêà óðîâíÿ çàáîëåâàåìîñòè ÏÊÐ íàñåëåíèÿ
çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè îáëàñòåé, ã. Êèåâà è Óêðàèíû â öåëîì (19891998 ãã.)
Аäìèíèñòðàòèâíûå
òåððèòîðèè
1
Æèòîìèðñêàÿ îáë.
Êèåâñêàÿ
îáë.
Рèâíåíñêàÿ
îáë.
Чåðêàññêàÿ
îáë.
Чåðíèãîâñêàÿ îáë.
Оáà пîëà
З19981 АÏ2 ТÐ3
Мóжчèíû
Жåíщèíû
ТÏ4
З1998
АÏ
2
6,6
3
4
5
4,1 264,0 164,0
6
7,7
7
8
9
10
4,0 208,1 108,1 5,5
11
12
13
3,9 343,8 243,8
7,6
2,9 161,7 61,7
9,4
3,2 151,6 51,6
6,1
2,8 184,8 84,8
7,6
3,0 165,2 65,2
9,9
2,8 139,4 39,4
5,5
3,1 229,2 129,2
8,1
4,0 197,6 97,6
10,0
4,3 175,4 75,4
6,6
3,9 244,4 144,4
9,0
4,9 220,0 120,0 12,8
7,4 237,0 137,0 5,8
2,7 187,1 87,1
ТÐ
ТÏ
З1998 АÏ
ТÐ
ТÏ
41
Ïðîäîëæåíèå òàáë. 2.1.3
Ðèñóíîê 2.1.1. Çàáîëåâàåìîñòü ÏÊÐ çà 1989-98 ãã. íàñåëåíèÿ
çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè îáëàñòåé Óêðàèíû: ñïëîøíûå ëèíèè –
ñòàòèñòè÷åñêèå äàííûå; ïóíêòèðíûå – ðàñ÷åòíûå; òîíêàÿ ëèíèÿ – ÇÐÐ;
æèðíàÿ – Óêðàèíà.
Ïîëó÷åííûå â ïðîöåññå ðàáîòû ïîñòîÿííûå âåëè÷èíû èñõîäíîãî
óðîâíÿ, à òàêæå åæåãîäíîãî ïðèðîñòà, ìîãóò ñëóæèòü èíñòðóìåíòîì,
ñ ïîìîùüþ êîòîðîãî îïðåäåëÿþòñÿ ïðîãíîñòè÷åñêèå ïîêàçàòåëè. Òàê,
÷åðåç òðè ãîäà óðîâåíü çàáîëåâàåìîñòè ÏÊÐ ñðåäè íàñåëåíèÿ
42
çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè îáëàñòåé è â öåëîì ïî Óêðàèíå ïðè
óñëîâèè ñîõðàíåíèÿ íûíåøíåé ñèòóàöèè ìîæíî îæèäàòü òàêèì:
â Æèòîìèðñêîé îáëàñòè
– 8,86
â Êèåâñêîé îáëàñòè
– 8,34
â Ðèâíåíñêîé îáëàñòè
– 8,32
â ×åðêàññêîé îáëàñòè
– 9,66
â ×åðíèãîâñêîé îáëàñòè
– 9,63
â öåëîì ïî çàãðÿçíåííûì
ðàäèîíóêëèäàìè îáëàñòÿì
– 9,01
ïî ã. Êèåâó
– 12,23
ïî Óêðàèíå
– 8,42
Î äååñïîñîáíîñòè ìåòîäèêè ðàñ÷åòà ïðîãíîçà è íàäåæíîñòè,
ïîëó÷åííûõ òàêèì îáðàçîì äàííûõ, ñâèäåòåëüñòâóþò ìàòåðèàëû
òàáë. 2.1.4, â êîòîðîé ñîïîñòàâëÿþòñÿ ïîêàçàòåëè çàáîëåâàåìîñòè
ïî îôèöèàëüíûì äàííûì è òåîðåòè÷åñêè ðàññ÷èòàííûå çà 1999 ã.
Òàáëèöà 2.1.4. Ïîêàçàòåëè çàáîëåâàåìîñòè ÏÊÐ ïî îôèöèàëüíûì
äàííûì è òåîðåòè÷åñêè ðàññ÷èòàííûå (1999 ã.)
Аäìèíèñòðàòèâíûå
ФÏ1
ТÐÏ2
ÊО3
òåððèòîðèè
Æèòîìèðñêàÿ îáë.
6,9
7,90
14,4
Êèåâñêàÿ îáë.
7,8
7,76
0,5
Ðèâíåíñêàÿ îáë.
7,9
7,7
2,5
×åðêàññêàÿ îáë.
9,0
8,72
3,1
×åðíèãîâñêàÿ îáë.
7,9
8,73
10,0
ã. Êèåâ
10,9
11,3
3,6
ÓÊÐÀИНÀ 1
7,9
7,82
1,0
ÔÏ – ôàêòè÷åñêèé ïîêàçàòåëü, íà 100 òûñ. íàñåëåíèÿ;
2
ÒÐÏ – òåîðåòè÷åñêè ðàññ÷èòàííûé ïîêàçàòåëü, íà 100 òûñ. íàñåëåíèÿ;
3
ÊÎ – êîýôôèöèåíò îøèáêè, %.
Ñîãëàñíî äàííûì òàáëèöû 2.1.4, ïðîãíîñòè÷åñêèå âåëè÷èíû
áëèçêè ê “èñòèííûì”, à êîýôôèöèåíò ïîãðåøíîñòè çà ðåäêèì èñêëþ÷åíèåì ïðåâûøàåò 10 %, ÷òî ñ÷èòàåòñÿ ìèíèìàëüíûì îòêëîíåíèåì
ïðè ñîñòàâëåíèè ïðîãíîçà íà áëèæàéøèé ïåðèîä.
Òàêèì îáðàçîì, ïîëó÷åííûå äàííûå, â òîì ÷èñëå ïðîãíîñòè÷åñêèå, ñâèäåòåëüñòâóþò î ñòîéêîì ðîñòå óðîâíÿ çàáîëåâàåìîñòè ÏÊÐ
ñðåäè íàñåëåíèÿ Óêðàèíû è, îñîáåííî, â ÇÐÐ, ãäå òåìï ðîñòà è òåìï
43
ïðèðîñòà â êàæäîé èç ïÿòè îáëàñòåé ïðåâûøàåò òàêèå æå ïîêàçàòåëè
ïî ñòðàíå. Íàèáîëåå èíòåíñèâíûé ðîñò íàáëþäàåòñÿ â Æèòîìèðñêîé
è ×åðíèãîâñêîé îáëàñòÿõ. Ñëåäóåò ïîä÷åðêíóòü, ÷òî ñåé÷àñ óðîâåíü
çàáîëåâàåìîñòè âûøå ñðåäè ìóæ÷èí. Òåì íå ìåíåå, â îòëè÷èå îò
äàííûõ ïî Óêðàèíå, ïðèðîñò çàáîëåâàåìîñòè ÏÊÐ ñðåäè æåíùèí â
“ñêîìïðîìåòèðîâàííûõ” îáëàñòÿõ ñóùåñòâåííî âûøå, ÷åì ñðåäè
ìóæ÷èí, ÷òî ìîæåò ïîâëèÿòü íà ñóùåñòâóþùåå ñîîòíîøåíèå. Õàðàêòåð
èçìåíåíèé ïî ã. Êèåâó, ïîä÷èíÿÿñü îáùåé òåíäåíöèè, îòëè÷àåòñÿ
íàèáîëåå íèçêèì òåìïîì ðîñòà çàáîëåâàåìîñòè ïî ñðàâíåíèþ ñ äðóãèìè
àäìèíèñòðàòèâíûìè òåððèòîðèÿìè, êîòîðûå âîøëè â èññëåäîâàíèå.
Âûÿâëåííûå ýïèäåìèîëîãè÷åñêèå îñîáåííîñòè çàáîëåâàåìîñòè
ÏÊÐ â ÇÐÐ Óêðàèíû ÿâèëèñü îñíîâàíèåì ê ïðîâåäåíèþ ãèñòîëîãè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé îïóõîëåâîé òêàíè ñ èçó÷åíèåì ïðîãíîñòè÷åñêè
çíà÷èìûõ ìîðôîëîãè÷åñêèõ ïðèçíàêîâ ÏÊÐ ó äàííîé êàòåãîðèè
áîëüíûõ.  òàáëèöå 2.1.5 ïðåäñòàâëåíû ðåçóëüòàòû ðóòèííîãî ìîðôîëîãè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ. Ñðåäíèå çíà÷åíèÿ è ñòàíäàðòíûå îòêëîíåíèÿ ðàçìåðîâ îïóõîëè ñðåäè óêðàèíñêèõ è èñïàíñêèõ ïàöèåíòîâ
ñóùåñòâåííî íå îòëè÷àëèñü è ñîñòàâèëè ñîîòâåòñòâåííî 7,7±4,9 è
8,6±4,4 ñì (P > 0,05). Ñðàâíèòåëüíûé àíàëèç ïðîãíîñòè÷åñêè çíà÷èìûõ
ìîðôîëîãè÷åñêèõ ïðèçíàêîâ ÏÊÐ â èçó÷àåìûõ ãðóïïàõ ïîêàçàë ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíîå óâåëè÷åíèå ÷àñòîòû ÏÊÐ âûñîêîé ñòåïåíè
çëîêà÷åñòâåííîñòè, à òàêæå ñ ó÷àñòêàìè ñàðêîìîïîäîáíîãî ðîñòà, ó
áîëüíûõ èç ÇÐÐ è ã. Êèåâà (òàáë. 2.1.5). Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî âûÿâëåííàÿ îñîáåííîñòü ñîõðàíÿëàñü è ïðè ñðàâíåíèè ïîïàðíî ãðóïï áîëüíûõ èç “÷èñòûõ” ðåãèîíîâ è ÇÐÐ (χ2= 7,9, Ð< 0,05), à òàêæå ñðåäè
ïàöèåíòîâ èç ãã. Êèåâà è Âàëåíñèè (χ 2= 13,0, Ð< 0,005). Â òî æå âðåìÿ,
ïî êëåòî÷íîìó âàðèàíòó ÏÊÐ è T-êàòåãîðèè ñèñòåìû ÒNM çíà÷èìûõ
îòëè÷èé â èññëåäóåìûõ ãðóïïàõ íå âûÿâëåíî (òàáë. 2.1.5).
Ó÷èòûâàÿ ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû èçó÷åíèÿ ãèñòîëîãè÷åñêèõ êðèòåðèåâ çëîêà÷åñòâåííîñòè, áîëüøîé èíòåðåñ âûçûâàþò äàííûå ÈÃÕèññëåäîâàíèé. Òàê, èçó÷åíèå ÈÃÕ-ýêñïðåññèè ïðîòåèíà PCNA ïîêàçàëî,
÷òî ñðåäè óêðàèíñêèõ è èñïàíñêèõ ïàöèåíòîâ ïîçèòèâíûìè îêàçàëèñü
ñîîòâåòñòâåííî 83 è 69 % ñëó÷àåâ. Ïðè ýòîì óñòàíîâëåíî äîñòîâåðíîå óâåëè÷åíèå èíäåêñà PCNA â îïóõîëè áîëüíûõ ÏÊÐ èç ÇÐÐ è ã. Êèåâà
(òàáë. 2.1.6).  òî æå âðåìÿ, âûÿâëåíà çàâèñèìîñòü óðîâíÿ ýêñïðåññèè PCNA îò ñòåïåíè çëîêà÷åñòâåííîñòè ÏÊÐ (F= 3,2, Ð< 0,05). Â
44
ñâÿçè ñ ÷åì, áûë ïðîâåäåí ñðàâíèòåëüíûé àíàëèç ýêñïðåññèè PCNA
â èññëåäóåìûõ ãðóïïàõ ñ ó÷åòîì ñòåïåíè çëîêà÷åñòâåííîñòè, ïîêàçàâøèé íàëè÷èå çíà÷èìûõ ðàçëè÷èé ìåæäó ãðóïïàìè äëÿ íèçêèõ åå ñòåïåíåé (1-ÿ ñòåïåíü – χ2= 18,0, Ð< 0,01; 2-ÿ ñòåïåíü – χ2= 12,8, Ð< 0,05),
íî íå äëÿ âûñîêèõ (3/4-ÿ ñòåïåíè – χ2= 7,2, Ð> 0,05). Òåì ñàìûì íàøè
äàííûå, ñ îäíîé ñòîðîíû, ïîäòâåðæäàþò èçâåñòíûé ôàêò î ïðÿìîé
ñâÿçè èíäåêñà PCNA è ñòåïåíè çëîêà÷åñòâåííîñòè ÏÊÐ [12], à ñ äðóãîé – ñâèäåòåëüñòâóþò î âîçðàñòàíèè ïðîëèôåðàòèâíîé àêòèâíîñòè
êëåòîê îïóõîëè ó áîëüíûõ ÏÊÐ èç ÇÐÐ è ã. Êèåâà ïðè íèçêèõ ñòåïåíÿõ
çëîêà÷åñòâåííîñòè, ñ óòðàòîé èëè ìàñêèðîâêîé òàêîé çàâèñèìîñòè
ïðè âûñîêèõ.
Òàáëèöà 2.1.5. Ìîðôîëîãè÷åñêàÿ õàðàêòåðèñòèêà îïóõîëåâîé òêàíè –
ó áîëüíûõ ÏÊÐ â èññëåäóåìûõ ãðóïïàõ
Ïîêàçàòåëü
“Чèñòûå”
ÇÐÐ
ã. Êèåâ
ðåãèîíû Óêðàèíû
(n=133)
(n=94)
(n=90)
Êàòåãîðèÿ T (ñèñòåìà
1
TNM) :
T1
45 (48%)
T2
26 (28%)
T3-4
23 (24%)
2
Êëåòî÷íûé âàðèàíò :
Êîíâåíöèîííûé
67 (72%)
Ïàïèëëÿðíûé
16 (17%)
Õðîìîôîáíûé
5 (5%)
Ñîáèðàòåëüíûõ ïðîòîêîâ
2 (2%)
Íåäèôôåðåíöèðîâàííûé
4 (4%)
Сòåïåíü
çëîêà÷åñòâåííîñòè3:
1
2
1 – χ =10,0 (Ð-NS);
15 (16%)
2
2
2 – χ =6,9 (Ð-NS)
61 (65%)
3
2
-4
)
3/4 – χ =29,4 (Ð<10
18 (19%)
4
2
– χ =13,7 (Ð<0,005)
Íàëè÷èå ó÷àñòêîâ
ñàðêîìîïîäîáíîãî ðîñòà4 16 (17%)
ã. Вàëåíñèÿ
(n=100)
49 (54%) 68 (51%)
28 (31%) 45 (34%)
13 (15%) 20 (15%)
39 (39%)
34 (34%)
27 (27%)
61 (68%) 89 (67%)
13 (14%) 21 (16%)
7 (8%)
10 (7%)
3 (3%)
5 (4%)
6 (7%)
8 (6%)
67 (67%)
16 (16%)
3 (3%)
3 (3%)
11 (11%)
17 (19%) 22 (17%)
41 (46%) 45 (34%)
32 (35%) 66 (50%)
19 (19%)
54 (54%)
27 (27%)
25 (28%) 38 (29%)
11 (11%)
45
Òàáëèöà 2.1.6. Ðåçóëüòàòû ÈÃÕ-èññëåäîâàíèé îïóõîëåâîé òêàíè ó
áîëüíûõ ÏÊÐ â èññëåäóåìûõ ãðóïïàõ
Ïîêàçàòåëü
1
Èíäåêñ PCNA , %
CI95, %
K-ras (+)2
c-erb-B2 (+)3
“Чèñòûå”
ðåãèîíû
14,1
6,8-21,4
10 (38 %)
5 (29 %)
ЗÐÐ
Уêðàèíû
21,8
15,7-27,9
20 (59 %)
25 (66 %)
ã. Êèåâ
ã. Вàëåíñèя
27,6
23,2-32,0
71 (59 %)
17 (33 %)
6
3,3-8,7
38 (38 %)
íå èññëåä.
– F=7,7 (P<10-4);
– c2 =12,2 (Ð<0,01);
3
– c2 =11,5 (Ð<0,005)
1
2
Íå ìåíåå èíòåðåñíûå äàííûå ïîëó÷åíû ïðè ÈÃÕ-èññëåäîâàíèè
â îïóõîëåâîé òêàíè áîëüíûõ ÏÊÐ ýêñïðåññèè îíêîïðîòåèíîâ K-ras è
ñ-erbb-2. Òàê, èììóíîýêñïðåññèÿ K-ras áûëà ïîçèòèâíîé ñðåäè óêðàèíñêèõ ïàöèåíòîâ â 56 % ñëó÷àåâ, ñðåäè èñïàíñêèõ – â 38 %; ñ-erbb-2 –
â 44 % ñëó÷àåâ ñðåäè óêðàèíñêèõ ïàöèåíòîâ (â èñïàíñêîé ãðóïïå ýêñïðåññèþ ñ-erbb-2 íå èññëåäîâàëè). Àíàëèç ðàñïðåäåëåíèÿ ÷àñòîò ïîëîæèòåëüíîé K-ras- è ñ-erbb-2-èììóíîðåàêòèâíîñòè âûÿâèë äîñòîâåðíîå óâåëè÷åíèå ýòèõ ïîêàçàòåëåé ó ïàöèåíòîâ, ïðîæèâàþùèõ â ã. Êèåâå
è ÇÐÐ (òàáë. 2.1.6).
Ýêñïðåññèÿ K-ras, òàêæå êàê è óðîâåíü ýêñïðåññèè PCNA, îêàçàëàñü çàâèñèìîé îò ãèñòîëîãè÷åñêèõ îñîáåííîñòåé ÏÊÐ, ïîêàçàâ ñòðîãóþ ñâÿçü íèçêîé K-ras-èììóíîðåàêòèâíîñòè ñ êîíâåíöèîííûì âàðèàíòîì, â îòëè÷èå îò äðóãèõ ôîðì ÏÊÐ (χ 2= 13,5, Ð< 0,0005).  òî æå
âðåìÿ, íè K-ras- èëè ñ-erbb-2-èììóíîýêñïðåññèÿ íå áûëà çàâèñèìà
îò ñòåïåíè çëîêà÷åñòâåííîñòè ÏÊÐ (χ2= 4,8, Ð= 0,19 è χ2= 2,0, Ð= 0,58
ñîîòâåòñòâåííî), ÷òî ñîâïàäàåò ñ äàííûìè ìíîãèõ àâòîðîâ î íåçàâèñèìîé ïðîãíîñòè÷åñêîé öåííîñòè ýòèõ ìàðêåðîâ ïðè ÏÊÐ [11, 13].
Òàêèì îáðàçîì, ðåçóëüòàòû ìîðôîëîãè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ñâèäåòåëüñòâóþò, ÷òî ó áîëüíûõ ÏÊÐ, äëèòåëüíîå âðåìÿ ïðîæèâàþùèõ
íà çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè âñëåäñòâèå ×åðíîáûëüñêîé êàòàñòðîôû òåððèòîðèÿõ Óêðàèíû è ã. Êèåâå, íàáëþäàåòñÿ êîìïëåêñ ïðîãíîñòè÷åñêè íåáëàãîïðèÿòíûõ ïðèçíàêîâ. Ïîñëåäíèå ñêëàäûâàþòñÿ
èç âîçðîñøåé ÷àñòîòû ñëó÷àåâ ÏÊÐ âûñîêîé ãèñòîëîãè÷åñêîé ñòåïåíè
çëîêà÷åñòâåííîñòè, ïîâûøåííîé ïðîëèôåðàòèâíîé àêòèâíîñòè êëåòîê
îïóõîëè, à òàêæå ãèïåðýêñïðåññèè îíêîïðîòåèíîâ K-ras è ñ-erbb-2.
46
Õîðîøî èçâåñòíî, ÷òî â óñëîâèÿõ âîçäåéñòâèÿ õðîíè÷åñêîãî íèçêîäîçîâîãî èîíèçèðóþùåãî èçëó÷åíèÿ ó æèòåëåé ÇÐÐ íàèáîëüøóþ
îïàñíîñòü ïðåäñòàâëÿåò âíóòðåííåå îáëó÷åíèå [5, 7], íà 90-98 % îáóñëîâëåííîå èíêîðïîðàöèåé 137Cs, îñíîâíûì ïóòåì ýêñêðåöèè êîòîðîãî
ÿâëÿåòñÿ ïî÷å÷íûé (áîëåå 90 %).  ýòîé ñâÿçè, ñ ó÷åòîì äàííûõ
ïðîâåäåííîãî íàìè íà ïðîòÿæåíèè 1999-2000 ãã. ñïåêòðîðàäèîìåòðè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ àêòèâíîñòè 137Cs â ñóòî÷íîé ìî÷å áîëüíûõ ÏÊÐ,
ïîêàçàíà ïðàâîìåðíîñòü ðàñïðåäåëåíèÿ ïàöèåíòîâ íà èçó÷àåìûå
ãðóïïû (ñ äîñòîâåðíî ðàçëè÷íûì óðîâíåì ýêñêðåöèè 137Cs – ñì.
òàáë. 2.1.1). È ýòî òåì áîëåå âàæíî, ïîñêîëüêó èîíèçèðóþùåå èçëó÷åíèå, â òîì ÷èñëå íèçêîäîçîâîå, ÿâëÿåòñÿ äåéñòâóþùèì ôàêòîðîì íà
âñåõ ýòàïàõ êàíöåðîãåíåçà (èíèöèàöèè/ïðîìîöèè/ïðîãðåññèè) [16], à
ýêñïåðèìåíòàëüíûå äàííûå ïîñëåäíèõ ëåò ñâèäåòåëüñòâóþò î ïîâûøåííîé êàíöåðîãåííîé ýôôåêòèâíîñòè èîíèçèðóþùåãî èçëó÷åíèÿ
èìåííî “×åðíîáûëüñêîãî âûáðîñà” [10]. Âìåñòå ñ òåì, â ÇÐÐ Óêðàèíû
íàðÿäó ñ íèçêîäîçîâûì èîíèçèðóþùèì èçëó÷åíèåì, ïðåäñòàâëåí öåëûé
ðÿä äðóãèõ àíòðîïîãåííûõ ôàêòîðîâ âíåøíåé ñðåäû, â ÷àñòíîñòè õèìè÷åñêîé ïðèðîäû [5], ÷òî ïðåäïîëàãàåò âîçìîæíîñòü ïîòåíöèðîâàííîãî
êàíöåðîãåííîãî ýôôåêòà. Òåì áîëåå ÷òî çàãðÿçíåíèå ýêîñèñòåìû Óêðàèíû ìíîãèìè õèìè÷åñêèìè ôàêòîðàìè âî ìíîãî ðàç âûøå, ÷åì â
ðàçâèòûõ ñòðàíàõ, íàïðèìåð, ÑØÀ – â 6,5 ðàçà, ÅÝÑ – â 3,2 [8].
Ïîýòîìó, âûÿâëåííàÿ â õîäå ïðîâåäåííûõ èññëåäîâàíèé íåáëàãîïðèÿòíàÿ òåíäåíöèÿ ðîñòà çàáîëåâàåìîñòè ÏÊÐ â ÇÐÐ ñ èçìåíåíèåì áèîëîãèè îïóõîëè ó áîëüíûõ ÏÊÐ óáåäèòåëüíî ñâèäåòåëüñòâóåò îá ýêîëîãè÷åñêîì ïàòîìîðôîçå ÏÊÐ â Óêðàèíå ïîñëå ×åðíîáûëüñêîé êàòàñòðîôû.
Òàêæå ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî ïðîãíîñòè÷åñêè íåáëàãîïðèÿòíûå –
K-ras- è ñ-erbb-2-ïîçèòèâíûå ñëó÷àè ÏÊÐ, ñâÿçàííûå ñ âûñîêîé âåðîÿòíîñòüþ ðàçâèòèÿ ìåòàñòàçîâ [11,13], â òî æå âðåìÿ ïðåäïîëàãàþò
âîçìîæíîñòü ïåðâîî÷åðåäíîãî èñïîëüçîâàíèÿ ó äàííîé êàòåãîðèè
áîëüíûõ ïðîòèâîîïóõîëåâûõ ïðåïàðàòîâ íîâîãî ïîêîëåíèÿ.  ÷àñòíîñòè, îñíîâàííûõ íà èíãèáèöèè ras-ïðåíèëÿöèè – çàïðåùåíèè êîíâåðòàöèè áèîëîãè÷åñêè íåàêòèâíîãî öèòîïëàçìàòè÷åñêîãî ïðåäøåñòâåííèêà
îíêîïðîòåèíà ras â çðåëóþ ôîðìó [17, 18], à òàêæå ðåêîìáèíàíòíûõ
ãóìàíèçèðîâàííûõ ìîíîêëîíàëüíûõ àíòèòåë ê îíêîïðîòåèíó ñ-erbb-2,
ñåëåêòèâíî âçàèìîäåéñòâóþùèõ ñ åãî âíåêëåòî÷íûì äîìåíîì (ïðåïàðàò trastuzumab) [19].  ýòîé ñâÿçè, àêòóàëüíûìè ÿâëÿþòñÿ
47
èññëåäîâàíèÿ ÈÃÕ-ýêñïðåññèè îíêîïðîòåèíîâ K-ras è ñ-erbb-2 â
îïóõîëåâûõ êëåòêàõ, ÷òî êðîìå ïðîãíîñòè÷åñêîé èíôîðìàöèè, â
áëèæàéøåì áóäóùåì, âåðîÿòíî, ïîçâîëèò ðàñøèðèòü ðàìêè èñïîëüçîâàíèÿ ýòèõ ìàðêåðîâ äî ðåàëüíîãî êëèíè÷åñêîãî çíà÷åíèÿ – êàê
êðèòåðèåâ îòáîðà ïàöèåíòîâ ñ ìåòàñòàòè÷åñêèì ÏÊÐ äëÿ ýôôåêòèâíîé ïðîòèâîîïóõîëåâîé òåðàïèè.
Ôîòî 1. Ãðóïïà èñïîëíèòåëåé íàó÷íîãî ïðîåêòà, êàñàþùåãîñÿ ïðîáëåì
ðàêà ïî÷êè â Óêðàèíå (ñëåâà - íàïðàâî): Professor Antonio Llombart-Bosch,
Dr. Luisa Morell-Quadreny, àêàäåìèê Àëèíà Ðîìàíåíêî, Dr. Jose-Antonio
Lopez-Guerrero.
48
ÃËÀÂÀ 2.2. Ñîïîñòàâèòåëüíûé àíàëèç ãèñòîëîãè÷åñêèõ
îñîáåííîñòåé è ïðîëèôåðàòèâíîé àêòèâíîñòè ïî÷å÷íîêëåòî÷íîãî ðàêà è îíêîöèòîì ïî÷êè ó áîëüíûõ ïîñëå àâàðèè íà
×ÀÝÑ
Íàñòîÿùåå èññëåäîâàíèå ïîñòàâèëî öåëüþ èçó÷èòü ãèñòîëîãè÷åñêèå îñîáåííîñòè ïî÷å÷íîêëåòî÷íîãî ðàêà, à òàêæå çîíû ðàêà in
situ (CIS) â òêàíè ïî÷êè çà ïðåäåëàìè îïóõîëè â çàâèñèìîñòè îò
ðàçíîãî óðîâíÿ èíêîðïîðèðîâàííîãî îáëó÷åíèÿ, ïðîîïåðèðîâàííûõ â
äâà ðàçëè÷íûõ ïåðèîäà ïîñëå àâàðèè íà ×ÀÝÑ. Êîíòðîëüíóþ ãðóïïó
ñîñòàâèëè àíàëîãè÷íûå áîëüíûå ñ ïî÷å÷íîêëåòî÷íûì ðàêîì (ÏÊÐ),
îòîáðàííûå â Âàëåíñèè (Èñïàíèÿ). Âñåãî èçó÷åíî 348 áîëüíûõ ïîñëå
ðàäèêàëüíîé íåôðýêòîìèè ïî ïîâîäó îïóõîëè áåç ïðåäâàðèòåëüíîãî
ëå÷åíèÿ. 236 áîëüíûõ ñ Óêðàèíû áûëè ïðîîïåðèðîâàííû â Èíñòèòóòå
óðîëîãèè (ã. Êèåâ) è â çàâèñèìîñòè îò äëèòåëüíîñòè ðàäèàöèîííîãî
âîçäåéñòâèÿ áûëè ðàçäåëåíû íà 5 (I-V) ãðóïï. Êîíòðîëüíàÿ VI ãðóïïà
âêëþ÷èëà 112 òàêèõ æå áîëüíûõ, êîòîðûõ ïðîîïåðèðîâàëè â Ãîñïèòàëå
óíèâåðñèòåòñêîé êëèíèêè ã. Âàëåíñèÿ. Õàðàêòåðèñòèêà âñåõ áîëüíûõ
ïðåäñòàâëåíà â òàáëèöå 2.2.1.
Òàáëèöà 2.2.1. Õàðàêòåðèñòèêà ïàöèåíòîâ
Ãðóïïà
I
М Ж
Ãðóïïà
II
М Ж
Ãðóïïà
III
М Ж
Ãðóïïà
IV
М Ж
Êîë-âî
30 27 30 25 43 29 11
3
ïàöèåíòîâ
Ñðåäíèé
55
56
55
51
âîçðàñò
(27-79) (34-75) (18-77)
(27-75)
Ãîäà
1993199319971993îïåðàöèé 1999
1996
1999
1996
Óðîâåíü
ðàäèàöèîííîãî çàÍЗ2
0,5-5
0,5-5
5-30
ãðÿçíåíèÿ
ïî÷âû
(Êè/êì2)1
1
2
Ãðóïïà
V
М Ж
Ãðóïïà
VI
М Ж
22
74
16
38
53
(41-75)
19971999
57
(26-77)
19751989
5-30
ÍЗ2
– Äàííûå ðàäèàöèîííîãî çàãðÿçíåíèÿ ïî÷âû âçÿòû èç [20];
– ÍÇ: íåçàãðÿçíåííûå ðàäèîíóêëèäàìè òåððèòîðèè.
49
Âî âñåõ ñëó÷àÿõ ìàêðîñêîïè÷åñêè îïðåäåëÿëèñü ðàçìåðû îïóõîëè.
Ïî÷å÷íîêëåòî÷íûé ðàê êëàññèôèöèðîâàëñÿ ñîîòâåòñòâåííî êëèíè÷åñêèì è ãèñòîëîãè÷åñêèì êðèòåðèÿì, âûäåëåííûì Ãåéäåëüáåðãñêîé
UICC êëàññèôèêàöèåé [15].
Ìèêðîñêîïè÷åñêèé àíàëèç âêëþ÷àë âñå îïóõîëè, â ñî÷åòàíèè ñ
ïåðèòóìîðàëüíîé òêàíüþ, ïîëó÷åííîé ëèøü ó 167 óêðàèíñêèõ è
85 èñïàíñêèõ áîëüíûõ. Îäíàêî äåòàëüíûé ãèñòîëîãè÷åñêèé è èììóíîãèñòîõèìè÷åêèé àíàëèç ïåðèòóìîðàëüíîé òêàíè ïðåäñòàâëåí â îòäåëüíîé ãëàâå.
Ñòàäèÿ îïóõîëè (TNM) è íåêîòîðûå ïàòîëîãè÷åñêèå îñîáåííîñòè ÏÊÐ è ïåðèòóìîðàëüíîé òêàíè â àíàëèçèðóåìûõ ãðóïïàõ
ñóììèðîâàíû â òàáëèöå 2.2.2.
Òàáëèöà 2.2.2. Ðàñïðîñòðàíåííîñòü êëèíè÷åñêèõ è ïàòîëîãè÷åñêèõ
ïàðàìåòðîâ ÏÊÐ è ïåðèòóìîðàëüíîé òêàíè ïî÷êè â ðàçíûõ ãðóïïàõ ïàöèåíòîâ
ÊîëÃðóï- âî Ñòàäèÿ TNM
ïû ñëó÷àåâ1
I
II
III
IV
V
VI
57
55
72
14
38
112
Ñòàòèñòè÷åñêàÿ
äîñòîâåðíîñòü
I
28
31
36
7
21
43
χ
II
17
16
27
5
11
38
2=
III
7
6
6
1
6
14
IV
5
2
3
1
–
17
7,22, pns
Ñàðêî- Иçìåíåíèÿ â
ìàòî- ïåðèòóìîÃðàäàöèÿ
èäíûå ðàëüíîé
èçìå- òêàíè ïî÷êè3
6 1 2 3 íåíèÿ 1 2 3 4
Ãèñòîëîãè÷åñêèé
òèï2
1
39
37
40
10
18
67
2
13
7
11
1
6
16
χ
2=
3 4 5
– – 4
3 3 2
5 2 9
1 – –
1 1 8
3 3 12
27,2, pns
1 8 37 12
3 8 20 27
5 12 23 37
2 3 8 3
4 10 16 12
11 21 59 32
χ2=29,6,
p< 0,005
12
11
25
4
10
11
32
33
55
10
30
8
3
4
9
1
6
1
33
45
49
9
22
97
27
35
63
10
37
-
χ2=
12,4,
p<
0,001
– êîëè÷åñòâî ñëó÷àåâ óêàçàíî;
– 1– êîíâåíöèîííûé; 2 – ïàïèëëÿðíûé; 3 – õðîìîôîáíûé; 4 – ñîáèðàòåëüíûõ ïðîòîêîâ; 5 – îíêîöèòîìà; 6 – äðóãèå;
3
– 1 – ÿäåðíàÿ àòèïèÿ; 2 – CIS; 3 – âîñïàëåíèå; 4 – ðàäèàöèîííàÿ íåôðîïàòèÿ.
1
2
Ñðåäíåå è ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèÿ ïðè õàðàêòåðèñòèêå ðàçìåðîâ
îïóõîëè ñîñòàâëÿëè 7,7 è 4,9 ñì äëÿ óêðàèíñêèõ è 8,6 è 4,4 ñì äëÿ
èñïàíñêèõ áîëüíûõ ñîîòâåòñòâåííî. Ñðàâíèòåëüíûé àíàëèç ìåæäó
óêðàèíñêèìè è èñïàíñêèìè áîëüíûìè âûÿâèë áîëåå ÷àñòóþ
50
ðàñïðîñòðàíåííîñòü íàèáîëåå âûñîêîé ñòåïåíè ÿäåðíîé àòèïèè ó
óêðàèíñêèõ áîëüíûõ, îñîáåííî ïðåîáëàäàþùóþ ó áîëüíûõ II è III
ãðóïïû. Ñòàòèñòè÷åñêèé àíàëèç âûÿâèë èäåíòè÷íîå ðàñïðåäåëåíèå
îïóõîëåé ïî ñòåïåíè ÿäåðíîé àòèïèè â I è VI ãðóïïàõ, ïî ñðàâíåíèþ ñ
II, III, IV è V ãðóïïàìè áîëüíûõ.
Èíòåðåñíî îòìåòèòü, â ÏÊÐ ó óêðàèíñêèõ áîëüíûõ áûëà áîëåå
âûñîêàÿ ðàñïðîñòðàíåííîñòü ñàðêîìàòîçíûõ èçìåíåíèé (ìåòàïëàçèè),
îñîáåííî â ãðóïïàõ III, IV è V. Ïðè ýòîì ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíûìè
áûëè ðàçëè÷èÿ ìåæäó I è II ãðóïïàìè. Îäíàêî, â îòíîøåíèè ñàðêîìàòîçíîé òðàíñôîðìàöèè, I è II ãðóïïû äîñòîâåðíî îòëè÷àëèñü îò êîíòðîëüíîé VI èñïàíñêîé ãðóïïû (χ2=4,99; p<0,05). Ïåðèòóìîðàëüíàÿ
âîñïàëèòåëüíàÿ ðåàêöèÿ ó óêðàèíñêèõ áîëüíûõ áûëà ñëàáåå è âñòðå÷àëàñü ðåæå, ÷åì â èñïàíñêîé ãðóïïå.
Ñóùåñòâåííûå ðàçëè÷èÿ ìåæäó óêðàèíñêèìè è èñïàíñêîé ãðóïïàìè âûÿâëÿëèñü â îòíîøåíèè ÿäåðíîé àòèïèè â ýïèòåëèè êîðêîâîãî
è ìîçãîâîãî âåùåñòâà, à òàêæå ðàêà in situ. Ïðåèìóùåñòâåííî ìåäóëëÿðíàÿ ÿäåðíàÿ àòèïèÿ â ýïèòåëèè ñîáèðàòåëüíûõ òðóáî÷åê (ïðîòîêîâ)
÷àùå âñåãî âñòðå÷àëàñü â III, IV è V ãðóïïàõ è çíà÷èòåëüíî ðåæå – â
I è II ãðóïïàõ. Òî÷íî òàê æå çîíû ðàêà in situ ÷àùå âñòðå÷àëèñü â III
è V ãðóïïàõ è ïðîÿâëÿëè ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíûå ðàçëè÷èÿ ïî
îòíîøåíèþ ê äðóãèì ãðóïïàì.
Ðàäèàöèîííî-ïîäîáíûå ïîðàæåíèÿ, îñîáåííî âûðàæåííûå â ìåäóëëå è ìåíåå ÿðêî â êîðêîâîé ïåðèòóìîðàëüíîé òêàíè, îáíàðóæèâàëèñü òîëüêî ó óêðàèíñêèõ áîëüíûõ (òàáë. 2.2.2). Ìèêðîñêîïè÷åñêè
îíè âûÿâëÿëèñü â êîðå â âèäå ðàäèàöèîííîé ñêëåðîçèðóþùåé ïðîëèôåðàòèâíîé àòèïè÷åñêîé íåôðîïàòèè ñ âûðàæåííûì ïèêíîçîì ÿäåð ýïèòåëèàëüíûõ êëåòîê ïðîêñèìàëüíûõ è äèñòàëüíûõ êàíàëüöåâ. Êðîìå òîãî,
â êîðêîâîì âåùåñòâå îïðåäåëÿëèñü î÷àãîâûå ïîëÿ äèñòðîôèè è íåêðîçà ñ ãëîìåðóëÿðíûìè èçìåíåíèÿìè, íàïîìèíàþùèìè ìåìáðàíîçíóþ
íåôðîïàòèþ. Ïðè ýòîì â ìåäóëëå îáíàðóæèâàëèñü îáøèðíûå ïîëÿ
ïèêíîòè÷åñêè èçìåíåííûõ ýïèòåëèàëüíûõ êëåòîê â ñîáèðàòåëüíûõ
òðóáî÷êàõ, ñ îòñëîåíèåì èõ îò áàçàëüíîé ìåìáðàíû, äåãåíåðàöèåé,
ðåãåíåðàöèåé è äåñêâàìàöèåé ñ ïîñëåäóþùèì îáðàçîâàíèåì êðóïíûõ
øèðîêèõ “îãîëåííûõ” (áåç ýïèòåëèÿ) ïîëîñòåé, íàïîìèíàþùèõ “äûðêè
â ñûðå”. Íåîáõîäèìî îòìåòèòü, ÷òî îïèñàííàÿ âûøå ðàäèàöèîííàÿ
íåôðîïàòèÿ ÷àùå âñòðå÷àëàñü â III è V óêðàèíñêèõ ãðóïïàõ áîëüíûõ.
51
Ïðîëèôåðàòèâíûé êëåòî÷íûé ÿäåðíûé àíòèãåí (PCNA) âûÿâëÿëñÿ
â 151 è 78 îïóõîëÿõ, ÷òî ñîñòàâëÿëî 83 è 69 % âñåõ íîâîîáðàçîâàíèé
èç Óêðàèíû è Èñïàíèè, ñîîòâåòñòâåííî. Ïðè ýòîì ÷àñòîòà âûÿâëåíèÿ
PCNA ïîëîæèòåëüíûõ îïóõîëåé â I óêðàèíñêîé è êîíòðîëüíîé èñïàíñêîé ãðóïïàõ áîëüíûõ áûëà èäåíòè÷íîé. Óêðàèíñêèå ãðóïïû III è V
îòëè÷àëèñü íàèáîëåå âûñîêîé ýêñïðåññèåé PCNA â ÿäðàõ îïóõîëåâûõ
êëåòîê. Êðîìå òîãî, íàèáîëåå âûñîêàÿ èììóíîðåàêòèâíîñòü PCNA
îòìå÷àëàñü â îïóõîëÿõ ñ íàèáîëåå âûñîêîé ñòåïåíüþ àòèïèè. Äîñòîâåðíûå ðàçëè÷èÿ âûÿâëÿëèñü ìåæäó óêðàèíñêèìè áîëüíûìè ñ íàëè÷èåì êàíàëüöåâîé ÿäåðíîé àòèïèè è/èëè ðàêà in situ â ïåðèòóìîðàëüíîé
ïî÷å÷íîé òêàíè, ãäå óðîâåíü ýêñïðåññèè PCNA áûë íàèáîëåå âûñîêèì
(â ñðåäíåì 41,15 %) ïî ñðàâíåíèþ ñ îïóõîëÿìè áåç î÷àãîâ äèñïëàçèè
â ïåðèòóìîðàëüíîé ïî÷å÷íîé òêàíè (â ñðåäíåì 20,85 %).
Ïðîòåèí îíêîãåíà K-ras âûÿâëÿëñÿ â 101 (56 %) îïóõîëÿõ óêðàèíñêèõ áîëüíûõ è â 43 (38 %) îïóõîëÿõ èç Èñïàíèè (òàáë. 2.2.3).
Èíòåíñèâíîñòü îêðàøèâàíèÿ áûëà ïðåèìóùåñòâåííî íåâûñîêîé,
îäíàêî åãî ðàñïðîñòðàíåííîñòü áûëà âûñîêîé (áîëåå 50 % îêðàøåííûõ êëåòîê), îñîáåííî â ãðóïïàõ III è IV.
Òàáëèöà 2.2.3. Ðàñïðîñòðàíåííîñòü ýêñïðåññèè PCNA è K-ras â ÏÊÐ â
ðàçíûõ ãðóïïàõ ïàöèåíòîâ
PCNA (+)
Ñðåäíåå çíà÷åíèå
Ñòàíäàðòíîå
îòêëîíåíèå
K-ras (+)
> 50 % îêðàøåííûõ
Общåå êîлèчåñòâî
I
16
14,1
II
43
26,8
Гðóïïû
III
IV
60
12
28,5 15,4
18,9
23,2
26,3
15,3
21
14,6
10
6
26
22
12
55
49
45
65
7
7
14
13
13
20
43
17
112
V VI
20
78
28,2
6
Сòàò.
àíàлèç
F = 14,66
p< 10-6
χ2 = 28,1
p< 0,001
Ïðè âûÿâëåíèè êîððåëÿòèâíîé çàâèñèìîñòè ìåæäó ýêñïðåññèåé
K-ras è ãèñòîëîãè÷åñêèìè ôîðìàìè îïóõîëåé ïî÷êè, âûñîêàÿ äîñòîâåðíîñòü îïðåäåëÿëàñü òîëüêî â êîíâåíöèîííîì ïî÷å÷íîêëåòî÷íîì
ðàêå, â êîòîðîì K-ras ýêñïðåññèÿ áûëà íèæå, ÷åì â äðóãèõ ïî÷å÷íîêëåòî÷íûõ ðàêàõ (χ2=38,56, p<0,0001). Ïðè ýòîì îïóõîëè ñ êàíàëüöåâîé
ÿäåðíîé àòèïèåé è CIS â ïåðèòóìîðàëüíîé ïî÷å÷íîé òêàíè îòëè÷àëèñü
áîëåå âûñîêîé K-ras ýêñïðåññèåé, ÷åì îïóõîëè áåç óêàçàííûõ ïåðèòóìîðàëüíûõ ïðåäîïóõîëåâûõ èçìåíåíèé.
52
Ïðè îáñóæäåíèè ïîëó÷åííûõ äàííûõ îáðàùàëî íà ñåáÿ âíèìàíèå
òî, ÷òî ïî òàêèì êðèòåðèÿì, êàê ðàçìåðû, ñòàäèÿ è ãèñòîëîãè÷åñêèé
òèï, ïî÷å÷íîêëåòî÷íûé ðàê íà Óêðàèíå è â Èñïàíèè áûë îäèíàêîâ.
Ðàñïðåäåëåíèå ïî ãèñòîëîãè÷åñêèì òèïàì ÏÊÐ â Óêðàèíå è â Èñïàíèè
áûëî ïðèìåðíî òàêèì æå, êàê â äðóãèõ ñòðàíàõ [21, 22]. Ñòàòèñòè÷åñêè
äîñòîâåðíûå ðàçëè÷èÿ ìåæäó ãðóïïàìè ÏÊÐ áûëè âûÿâëåíû â
îòíîøåíèè ñòåïåíè ÿäåðíîé àòèïèè, ïðîöåíòå ñàðêîìàòîèäíûõ èçìåíåíèé, óðîâíå âîñïàëèòåëüíîé ðåàêöèè â îêðóæíîñòè îïóõîëè, à òàêæå
â ïåðèòóìîðàëüíûõ ïîâðåæäåíèÿõ. Áîëüøèíñòâî îïóõîëåé ñ âûñîêîé
ñòåïåíüþ (ãðàäàöèåé) ÿäåðíîé àòèïèè âñòðå÷àëîñü ñðåäè óêðàèíñêèõ
áîëüíûõ, õîòÿ ñðåäè íèõ ìåæäó îòäåëüíûìè ãðóïïàìè òîæå áûëè
ðàçëè÷èÿ, ïðè ýòîì îñîáåííî âûñîêàÿ ñòåïåíü ÿäåðíîé àòèïèè îáíàðóæèâàëàñü ó áîëüíûõ, ïðîæèâàþùèõ â çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè
ðåãèîíàõ Óêðàèíû (íåçàâèñèìî îò äîçû è ïðîäîëæèòåëüíîñòè ýêñïîçèöèè). Â òî âðåìÿ êàê â îïóõîëÿõ èç ãðóïïû I ðàñïðåäåëåíèå èõ ïî
ñòåïåíè ÿäåðíîé àòèïèè áûëî òàêèì æå, êàê ó èñïàíñêèõ áîëüíûõ.
Ñàðêîìàòîçíàÿ ìåòàïëàçèÿ òàêæå ÷àùå âñòðå÷àëàñü â ÏÊÐ èç Óêðàèíû
è áûëà íàèáîëåå âûðàæåííîé â III, IV è V ãðóïïàõ â ñðàâíåíèè ñ I è II
ãðóïïàìè. Ïðè ýòîì èçìåíåíèÿ, âûçâàííûå ðàäèàöèîííûì âîçäåéñòâèåì, ÷àùå âñòðå÷àëèñü â III è V ãðóïïàõ ñðåäè óêðàèíñêèõ áîëüíûõ.
 öåëîì, î÷åíü âàæíî îòìåòèòü, ÷òî âûøåîïèñàííûå ðàçëè÷èÿ â óêðàèíñêèõ ãðóïïàõ ÏÊÐ áûëè áîëåå çíà÷èòåëüíûìè ó áîëüíûõ ñ íàèáîëåå
ïðîäîëæèòåëüíûì ñðîêîì ðàäèàöèîííîé ýêñïîçèöèè ëèáî áîëåå
âûñîêîé äîçîé îáëó÷åíèÿ.
Õîðîøî èçâåñòíî, ÷òî îïóõîëè ÷åëîâåêà ðàçëè÷íîãî ïðîèñõîæäåíèÿ õàðàêòåðèçóþòñÿ ðàçíûìè óðîâíÿìè ïðîëèôåðàòèâíîé àêòèâíîñòè,
à ïîýòîìó è ðàçíûìè óðîâíÿìè PCNA, ÷òî ÿâëÿåòñÿ âàæíûì ïîêàçàòåëåì
ðåïëèêàöèè ÄÍÊ [23, 24]. Äàííûå ëèòåðàòóðû óáåäèòåëüíî ïðîäåìîíñòðèðîâàëè, ÷òî ÿäåðíàÿ ýêñïðåññèÿ PCNA êîððåëèðóåò ñ öèòîëîãè÷åñêèì òèïîì ÏÊÐ, ñòåïåíüþ ÿäåðíîé àòèïèè è îñîáåííî – êëèíè÷åñêèì òå÷åíèåì è ïðîãíîçîì [12, 25, 26], îäíàêî íèêòî íå èçó÷àë çàâèñèìîñòè ìåæäó âîçäåéñòâèåì ÈÐ è ýêñïðåññèåé PCNA. Íàøà ðàáîòà
ïîêàçàëà íàëè÷èå ïðÿìîé çàâèñèìîñòè ìåæäó ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ
âîçäåéñòâèÿ ìàëûõ äîç ÈÐ, âûñîêîé ñòåïåíüþ ÿäåðíîé àòèïèè è âûñîêîé ýêñïðåññèåé PCNA âî âñåõ ãðóïïàõ óêðàèíñêèõ áîëüíûõ, ïîäòâåðæäàÿ âîçìîæíîå âëèÿíèå äîëãîâðåìåííîãî äåéñòâèÿ ìàëûõ äîç
ÈÐ íà ïðîëèôåðàòèâíóþ àêòèâíîñòü îïóõîëåé.
53
Çíà÷åíèå îíêîãåíîâ è îñîáåííî ñåìåéñòâà ras (H-ras, N-ras,
K-ras) â ðàçâèòèè ÏÊÐ äî íàñòîÿùåãî âðåìåíè íå ïîëó÷èëî ÷åòêèõ
ðàçúÿñíåíèé. Ïîñëåäíèå ðàáîòû ïîäòâåðäèëè àêòèâàöèþ H-ras è
K-ras îíêîãåíîâ â ÏÊÐ, ÷òî ïîçâîëÿåò ïðåäïîëîæèòü èõ ó÷àñòèå â ïî÷å÷íîêëåòî÷íîì êàíöåðîãåíåçå [27, 28]. Íåêîòîðûå àâòîðû óêàçûâàþò
íà òî, ÷òî àìïëèôèêàöèÿ K-ras íåîáõîäèìà äëÿ àêòèâàöèè ïðîöåññîâ
ïðîëèôåðàöèè, óñêîðåííîé ïðîãðåññèè è ïîâûøåííîé àãðåññèâíîñòè
ÏÊÐ ó ÷åëîâåêà [11, 28, 29]. Ïðè ýòîì ìíîãèå àâòîðû â ýêñïåðèìåíòå
äîêàçàëè íàëè÷èå ýêñïðåññèè ðàçëè÷íûõ ras-îíêîãåíîâ â èíäóöèðîâàííûõ ÈÐ îïóõîëÿõ [30, 31, 32], à òàêæå â êëåòî÷íûõ ëèíèÿõ îïóõîëåé
÷åëîâåêà, ãäå ðàçëè÷íûå ïðåäñòàâèòåëè ras-îíêîãåíîâ ïðîÿâëÿëè
âûñîêóþ ýêñïðåññèþ, ïîäòâåðæäàÿ, ÷òî àêòèâàöèÿ ìóòàöèé ras ïîääåðæèâàåò ðåçèñòåíòíîñòü îïóõîëåé ÷åëîâåêà ê ðàäèîòåðàïèè [33].
Î÷åíü âàæíî îòìåòèòü, ÷òî íàøè äàííûå ïîêàçàëè òâåðäóþ
çàâèñèìîñòü ìåæäó óðîâíåì ðàçâèòèÿ ïåðèòóìîðàëüíîé íåôðîïàòèè,
ïðîÿâëÿþùåéñÿ ïðåèìóùåñòâåííî ïîÿâëåíèåì ìíîãî÷èñëåííûõ î÷àãîâ ýïèòåëèàëüíîé ÿäåðíîé àòèïèè â ìåäóëëå, è ýêñïðåññèåé K-ras â
ÏÊÐ. Âçàèìîñâÿçü ìåæäó óìåðåííî è ñèëüíî âûðàæåííîé ðàäèàöèîííîé íåôðîïàòèåé ñ âûñîêîé ýêñïðåññèåé K-ras â ÏÊÐ, ïîäòâåðæäàåò
âîçìîæíîñòü îöåíêè K-ras êàê îäíîé èç ìèøåíåé õðîíè÷åñêîãî äåéñòâèÿ ìàëûõ äîç ÈÐ, è ïîäúåì ýêñïðåññèè K-ras ìîæåò ñëóæèòü ðàííèì
ôàêòîðîì â ðàçâèòèè ïî÷å÷íîêëåòî÷íîãî êàíöåðîãåíåçà ÷åëîâåêà [34,
35]. Çíà÷èòåëüíîå âîçðàñòàíèå àãðåññèâíîñòè è ïðîëèôåðàòèâíîé àêòèâíîñòè îïóõîëåé, â ñî÷åòàíèè ñ âûñîêèìè óðîâíÿìè â íèõ PCNA è
K-ras èììóíîðåàêòèâíîñòè ÏÊÐ â ãðóïïàõ II, IV è, îñîáåííî, III è V
óêðàèíñêèõ áîëüíûõ âûÿâèëè ïðÿìûå êîððåëÿöèè ñ ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ
ðàäèàöèîííîãî âîçäåéñòâèÿ, ïîäòâåðæäàÿ âàæíîå çíà÷åíèå õðîíè÷åñêîãî, íî ðåãóëÿðíîãî è ïîñòîÿííîãî äåéñòâèÿ ìàëûõ äîç ÈÐ äëÿ ðàçâèòèÿ ïî÷å÷íîêëåòî÷íîãî êàíöåðîãåíåçà.
54
ÃËÀÂÀ 2.3. Ðàäèàöèîííàÿ ñêëåðîçèðóþùàÿ ïðîëèôåðàòèâíàÿ àòèïè÷åñêàÿ íåôðîïàòèÿ (ÐÑÏÀÍ) ïåðèòóìîðàëüíîé
òêàíè ïðè ïî÷å÷íîêëåòî÷íîì ðàêå
 íà÷àëå ýïîõè ðàäèàöèîííûõ èññëåäîâàíèé ïî÷êó ïðèíÿòî áûëî
îöåíèâàòü êàê îðãàí íèçêîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè ê ðàäèàöèè, è åå êàíöåðîãåííîìó âîçäåéñòâèþ [36, 37]. Ïîñëåäíèå îáçîðíûå ñòàòüè, îäíàêî,
ñâèäåòåëüñòâóþò â ïîëüçó çíà÷èòåëüíîé ðîëè ðàäèàöèè â ðàçâèòèè ðàêà
ïî÷êè â ýêñïåðèìåíòå [38, 39, 40]. Êðîìå òîãî, îïèñàíû áîëåå 4 êëèíè÷åñêèõ íàáëþäåíèé ðàçâèòèÿ ïî÷å÷íîêëåòî÷íîãî ðàêà (ÏÊÐ) ó ëþäåé
ïîä äåéñòâèåì èîíèçèðóþùåãî èçëó÷åíèÿ â óñëîâèÿõ ïðèìåíÿåìîé
ðàäèàöèîííîé òåðàïèè [41].
 ïîñëåäíèå 20 ëåò ðàäèàöèîííîé áåçîïàñíîñòè óäåëÿåòñÿ âñå
áîëüøå âíèìàíèÿ, îñîáåííî â ñâÿçè ñ áóðíûì ðàçâèòèåì ÿäåðíîé
èíäóñòðèè è ñâÿçàííûìè ñ íåé àâàðèÿìè, òàêèìè êàê, íàïðèìåð, àâàðèÿ
íà ×ÀÝÑ.
Ïðîøëî óæå áîëåå 17 ëåò ïîñëå ýòîé àâàðèè, íî è ñåé÷àñ îêîëî
10 ìèëëèîíîâ æèòåëåé ïðîæèâàåò â çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè
ðåãèîíàõ Óêðàèíû, Áåëàðóñè è Ðîññèè, êîòîðûå ïîñòîÿííî ïîäâåðãàþòñÿ õðîíè÷åñêîìó âîçäåéñòâèþ ìàëûõ äîç èîíèçèðóþùåãî èçëó÷åíèÿ. Íåîáõîäèìî íàïîìíèòü, ÷òî Öåçèé 137 (137Cs), ñîñòàâëÿþùèé
90 % âñåé èíêîðïîðèðîâàííîé ðàäèîàêòèâíîñòè, êîíöåíòðèðóåòñÿ è
âûâîäèòñÿ ÷åðåç ïî÷êè [42]. Çà ïåðèîä 1986-1998 ãã. çàáîëåâàåìîñòü
çëîêà÷åñòâåííûìè îïóõîëÿìè ó âçðîñëûõ ïîâûñèëàñü ñ 4,7 äî 7,5 íà
100000 íàñåëåíèÿ (îò 6,0 äî 9,8 íà 100000 ìóæñêîãî íàñåëåíèÿ è îò
3,6 äî 5,5 íà 100000 æåíñêîãî íàñåëåíèÿ) Óêðàèíû.
Ïîä òåðìèíîì “ìàëûå äîçû” (0,1-0,5 Ãð) ïîíèìàþò óðîâåíü
ðàäèàöèè, ïðåâûøàþùèé ôîíîâûé óðîâåíü, îäíàêî áîëåå íèçêèé, ÷åì
óðîâåíü, âûçûâàþùèé îñòðûé ýôôåêò, îáû÷íî ñâÿçàííûé ñî ñìåðòüþ
êëåòêè [43]. Ñåãîäíÿ õîðîøî èçâåñòíî, ÷òî íèçêèå äîçû èîíèçèðóþùåé
ðàäèàöèè ÿâëÿþòñÿ ïîòåíöèàëüíûìè ìóòàãåíàìè è ïðîìîòîðîì â
ðàçâèòèè îïóõîëè [44, 45].
Ïðîëèôåðàòèâíûé êëåòî÷íûé ÿäåðíûé àíòèãåí (PCNA) èãðàåò
âàæíóþ ðîëü â ìåòàáîëèçìå íóêëåèíîâîé êèñëîòû, â êà÷åñòâå êîìïîíåíòà äëÿ ðåïëèêàöèè è ðåïàðàöèè êëåòîê. Óêàçàííûé ïðîòåèí ëîêàëèçóåòñÿ â ÿäðå êëåòîê, íàõîäÿùèõñÿ â S-ôàçå êëåòî÷íîãî öèêëà, à òàêæå
íå îáÿçàòåëüíî â S-ôàçå ó îáëó÷åííûõ êëåòîê, â êîòîðûõ èäóò ïðîöåññû ðåïàðàöèè ÄÍÊ [24].
55
Êàê èçâåñòíî, â íîðìå ïî÷êà îòëè÷àåòñÿ íèçêèì óðîâíåì ïðîëèôåðàöèè, êàê ýòî îòìå÷àëîñü â ïðèëåãàþùåé ê ïî÷å÷íîêëåòî÷íîé îïóõîëè íîðìàëüíîé ïî÷å÷íîé òêàíè, êîòîðàÿ íà áîëüøåì ïðîòÿæåíèè
áûëà PCNA-îòðèöàòåëüíîé è ëèøü â åäèíè÷íûõ íàáëþäåíèÿõ – âûÿâëÿëîñü ìåíåå 1 % PCNA-ïîëîæèòåëüíûõ êëåòîê [46].
Îíêîãåíû ñåìåéñòâà ras êîäèðóþò ãðóïïó 21-êÄà àññîöèèðîâàííûõ ñ ìåìáðàíîé ïðîòåèíîâ (ð21), êîòîðûå ó÷àñòâóþò â êîíòðîëå çà
êëåòî÷íîé ïðîëèôåðàöèåé. Ras-ïðîòåèíû ñâÿçûâàþò ãóàíîçèí òðèôîñôàò (GTP) è ãóàíîçèí äèôîñôàò (GDP) è õàðàêòåðèçóþòñÿ ïðèðîäíîé
GTP-àçíîé àêòèâíîñòüþ. Îíè ôóíêöèîíèðóþò êàê ðåãóëÿòîðíûå ïðîòåèíû G-ôàçû êëåòî÷íîãî öèêëà, êîíòðîëèðóþùèå êëåòî÷íóþ ïðîëèôåðàöèþ ïóòåì ðåãóëÿöèè ñèãíàëàìè òðàíñäóêöèè ïëàçìàòè÷åñêèõ
ìåìáðàí [47]. Íàì íå óäàëîñü îáíàðóæèòü ëèòåðàòóðó ïî èììóíîãèñòîõèìè÷åñêîìó èññëåäîâàíèþ ras-ïðîòåèíîâ â íîðìàëüíîé èëè ïåðèòóìîðàëüíîé ïî÷å÷íîé òêàíè.
Ìû æå èññëåäîâàëè ãèñòîëîãè÷åñêèå îñîáåííîñòè, à òàêæå PCNA
è K-ras ýêñïðåññèþ â ïåðèòóìîðàëüíîé ïî÷å÷íîé òêàíè, êîòîðûå
ìîæíî áûëî áû òðàêòîâàòü êàê ñëåäñòâèå âîçäåéñòâèÿ èîíèçèðóþùåãî èçëó÷åíèÿ íà óêðàèíñêîå íàñåëåíèå, ïðîæèâàþùåå â çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè ðåãèîíàõ. Ìû âûäåëèëè 3 ãðóïïû áîëüíûõ ñ
ïî÷å÷íîêëåòî÷íûì ðàêîì èç Óêðàèíû ñ ðàçíûì óðîâíåì èíêîðïîðèðîâàííîé ðàäèàöèè.  êà÷åñòâå êîíòðîëüíîé, áûëà èññëåäîâàíà àíàëîãè÷íàÿ ãðóïïà áîëüíûõ ñ ïî÷å÷íîêëåòî÷íûì ðàêîì èç Èñïàíèè
(òàáë. 2.3.1).
Òàáëèöà 2.3.1. Õàðàêòåðèñòèêà ïàöèåíòîâ
1
– Äàííûå ðàäèàöèîííîãî çàãðÿçíåíèÿ ïî÷âû (Êè/êì2) âçÿòû èç Raes et
al. (1991);
2
ÍÇ – íåçàãðÿçíåííûå ðàäèîíóêëèäàìè òåððèòîðèè.
 áîëüøèíñòâå íàáëþäåíèé óêðàèíñêèõ ãðóïï áîëüíûõ êëóáî÷êè ÷àñòî áûëè óâåëè÷åíû â ðàçìåðàõ ñ íåêîòîðûì óòîëùåíèåì áàçàëüíûõ ìåìáðàí êàïèëëÿðîâ, îáëèòåðàöèåé èõ ïðîñâåòà, èíîãäà
56
ñîäåðæàùèå ïèêíîòè÷åñêè èçìåíåííûå êëåòêè, ÷òî â öåëîì íàïîìèíàëî ìåìáðàíîçíóþ íåôðîïàòèþ.  êàíàëüöåâîì ýïèòåëèè êîðêîâîãî
âåùåñòâà îáíàðóæèâàëèñü ìíîãî÷èñëåííûå ïèêíîòè÷åñêè èçìåíåííûå
ÿäðà, èíîãäà ñ ýîçèíîôèëüíîé öèòîïëàçìîé, ñ î÷àãàìè äèñòðîôèè è
äåçîðãàíèçàöèè. Ïèêíîòè÷åñêè ñìîðùåííûå êëåòêè âñòðå÷àëèñü è â
ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè. Êîëè÷åñòâî è ÷àñòîòà âîçíèêíîâåíèÿ îïèñàííûõ âûøå î÷àãîâ â êîðêîâîì âåùåñòâå âîçðàñòàëî îò I ê III ãðóïïå
(òàáë. 2.3.2).
Òàáëèöà 2.3.2. Ðàñïðîñòðàíåííîñòü ðàäèàöèîííîé íåôðîïàòèè â
ïåðèòóìîðàëüíîé òêàíè ïî÷êè ó ïàöèåíòîâ óêðàèíñêèõ ãðóïï
Ðàäèàöèîííыå
Гðóïïы
Сòàòèñòè÷åñõàðàêòåðèñòèêè
êèé àíàëèз
I
II
III
Кîðêîâîå â-âî ïî÷êè
Ïèêíîç ÿäåð ýïèòåëèÿ
21 (51 %) 38 (56 %) 36 (67 %) χ2=1,88, ns
êàíàëüöåâ
Дåãåíåðàöèÿ
31 (75 %) 59 (86 %) 50 (90 %) χ2=4,48, ns
2
Уòîëùåíèå áàçàëüíûõ
=36,96,
10 (24 %) 52 (76 %) 45 (81 %) χ
ìåìáðàí êëóáî÷êîâ
P<10-5
Сîбèðàòåëüíыå
òðóбî÷êè
χ2=13,75,
Ïèêíîç ÿäåð
33 (78 %) 67 (97 %) 55 (98 %)
P<0,01
34 (80 %) 64 (92 %) 47 (83 %) χ2=3,8, ns
Рåãåíåðàöèÿ
31 (73%) 57 (82 %) 49 (87 %) χ2=3,08, ns
Дåñêâàìàöèÿ
Рàñøèðåííûå
26 (61 %) 50 (72 %) 45 (80 %) χ2=4,09, ns
“îãîëåííûå” ïðîòîêè
Иíòåðñòèöèé
χ2= 14,26,
Оòåê
14 (33 %) 4 (5 %)
10 (17 %)
P<0,001
24 (57 %) 50 (72 %) 37 (66 %) χ2=2,76,pns
Сêëåðîç
7 (16 %) 26 (37 %) 17 (30 %) χ2=5,50, ns
Âîñïàëåíèå
 óêðàèíñêèõ ãðóïïàõ áîëüøèíñòâî íàáëþäåíèé îòëè÷àëîñü
îáøèðíûìè ïîëÿìè ïèêíîòè÷åñêè èçìåíåííûõ êëåòîê, à â ñîáèðàòåëüíûõ òðóáî÷êàõ ìåäóëëû îòìå÷àëèñü äåãåíåðàòèâíûå, ðåãåíåðàòîðíûå
ïðîöåññû â ýïèòåëèè ñ ïîñëåäóþùèì åãî îòñëîåíèåì îò áàçàëüíîé
ìåìáðàíû è äåñêâàìàöèåé â ïðîñâåò. ×àùå âñåãî ïèêíîòè÷åñêèå
èçìåíåíèÿ îïðåäåëÿëèñü âî II è III, ïî ñðàâíåíèþ ñ I ãðóïïîé. Ãèðëÿíäû
57
äåñêâàìèðîâàííîãî â ïðîñâåò ñîáèðàòåëüíûõ òðóáî÷åê ãèïåðõðîìíîãî ðåãåíåðèðóþùåãî ýïèòåëèÿ îáíàðóæèâàëèñü â ìåäóëëå ìíîãèõ íàáëþäåíèé, ïðè ýòîì ìåñòàìè ïðîñâåò òàêèõ òðóáî÷åê áûë î÷åíü øèðîêèì, “îãîëåííûì” – ëèøåííûì ýïèòåëèÿ è ïóñòûì, íàïîìèíàþùèì
“äûðêè â ñûðå”.
Êðîìå òîãî, â áîëüøèíñòâå íàáëþäåíèé II è III ãðóïï áîëüíûõ è
â çíà÷èòåëüíî ìåíüøåé ìåðå I ãðóïïû, ïî ñðàâíåíèþ ñ êîíòðîëüíîé
èñïàíñêîé IV ãðóïïîé, âñòðå÷àëèñü ìíîãî÷èñëåííûå çîíû òóáóëÿðíîé
ÿäåðíîé àòèïèè êàê â êîðêîâîì, òàê è â ìîçãîâîì âåùåñòâå ïî÷êè. Â
19, 29 è 36 % íàáëþäåíèé êàíàëüöû áûëè âûñòëàíû ðåçêî àòèïè÷íûì,
íàïîìèíàþùèì êàðöèíîìó in situ (CIS), ýïèòåëèåì. Â òî æå âðåìÿ â
IV ãðóïïå ïîäîáíûå èçìåíåíèÿ â âèäå ÿäåðíîé àòèïèè áûëè îáíàðóæåíû â 8 íàáëþäåíèÿõ, èç êîòîðûõ îäíî – ñîîòâåòñòâîâàëî CIS
(òàáë. 2.3.3).
Òàáëèöà 2.3.3. Ðàñïðîñòðàíåííîñòü ïåðèòóìîðàëüíîé ýïèòåëèàëüíîé
ÿäåðíîé àòèïèè è CIS â ðàçëè÷íûõ ãðóïïàõ
χ2= 80,8, p< 0,001
Èíòåðñòèöèé ìîçãîâîãî âåùåñòâà áûë îòå÷íûì è ÷àñòî î÷àãîâî
ñêëåðîçèðîâàí. Âîñïàëèòåëüíàÿ èíôèëüòðàöèÿ âñòðå÷àëàñü ðåäêî. Âî
ìíîãèõ íàáëþäåíèÿõ îïðåäåëÿëèñü î÷àãè êðîâîèçëèÿíèé, îñîáåííî
âûðàæåííûå â ìîçãîâîì âåùåñòâå, â êîòîðîì ñîñóäû áûëè ïîâûøåííîãî êðîâåíàïîëíåíèÿ è ÷àñòî âñòðå÷àëèñü àíãèîìàòîèäíî-ïîäîáíûå
ñîñóäû íåïðàâèëüíîé óðîäëèâîé ôîðìû (ðèñ. 2.3.1).
Íåîáõîäèìî ïîä÷åðêíóòü, ÷òî âûøåóïîìÿíóòûå èçìåíåíèÿ â âèäå
óòîëùåíèÿ áàçàëüíûõ ìåìáðàí êàïèëëÿðîâ êëóáî÷êîâ, èçìåíåíèÿ êàíàëüöåâîãî ýïèòåëèÿ â êîðå è ìåäóëëå (äåãåíåðàöèÿ, äåñêâàìàöèÿ,
ðåãåíåðàöèÿ è ïèêíîç ÿäåð) â ñî÷åòàíèè ñ îòåêîì è ñêëåðîçîì èíòåðñòèöèÿ âñòðå÷àëèñü òîëüêî â óêðàèíñêèõ ãðóïïàõ áîëüíûõ. Ìû íàçâàëè
âñå ýòè èçìåíåíèÿ ðàäèàöèîííîé íåôðîïàòèåé; âûðàæåííîñòü è ÷àñòîòà åå âûÿâëåíèÿ ïîâûøàëàñü ó áîëüíûõ, ïðîæèâàþùèõ íà çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè òåððèòîðèÿõ Óêðàèíû (ãðóïïà II è III).
58
À
B
C
D
E
F
Ðèñóíîê 2.3.1. Ïåðèòóìîðàëüíàÿ òêàíü ïî÷êè óêðàèíñêèõ áîëüíûõ,
ïîäâåðãøèõñÿ äëèòåëüíîìó õðîíè÷åñêîìó îáëó÷åíèþ ìàëûìè äîçàìè
ðàäèàöèè: À, Â – ïîðàæåíèå êîðêîâîãî âåùåñòâà ñ ïèêíîçîì ÿäåð, çîíàìè
ÿäåðíîé àòèïèè è äåãåíåðàöèè êàíàëüöåâîãî ýïèòåëèÿ; Ñ, D – ïîðàæåíèå
ìîçãîâîãî âåùåñòâà ñ ðåãåíåðàöèåé è îòñëîåíèåì ýïèòåëèÿ ñîáèðàòåëüíûõ
òðóáî÷åê, ãèïåðâàñêóëÿðèçàöèåé èíòåðñòèöèÿ, ïèêíîçîì è ÿäåðíîé àòèïèåé
ýïèòåëèÿ; Å, F – Ðàê in situ â ñîáèðàòåëüíûõ òðóáî÷êàõ.
Îêðàñêà ãåìàòîêñèëèí-ýîçèíîì (ã-ý).
Óâåëè÷åíèå: À, Å ×230; Ñ×100; B, D, F ×400.
59
Èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèé àíàëèç 116 íàáëþäåíèé ïåðèòóìîðàëüíîé ïî÷å÷íîé òêàíè âûÿâèë ðåçêîå ïîâûøåíèå ÿäåðíîãî PCNA â ýïèòåëèè ïðîêñèìàëüíûõ è äèñòàëüíûõ êàíàëüöåâ ñî ñðåäíèì óðîâíåì
ðàñïðîñòðàíåííîñòè 12, 14 è 15 % îêðàøåííûõ PCNA ÿäåð òóáóëÿðíîãî ýïèòåëèÿ â I, II è III ãðóïïàõ ñîîòâåòñòâåííî, â ñðàâíåíèè ñ ìèíèìàëüíûì îêðàøèâàíèåì â IV ãðóïïå, ãäå ëèøü â 7 íàáëþäåíèÿõ îáíàðóæèâàëîñü PCNA îêðàøèâàíèå, â ñðåäíåì ñîñòàâëÿþùåå 1,8 %.
 çîíàõ ýïèòåëèàëüíîé ÿäåðíîé àòèïèè è CIS â êîðå è ìåäóëëå
âûÿâëÿëîñü îñîáåííî èíòåíñèâíîå îêðàøèâàíèå, êîòîðîå íå îïðåäåëÿëîñü â çîíàõ äåãåíåðàòèâíî èçìåíåííîãî ýïèòåëèÿ, à òàêæå â
äåñêâàìèðîâàííûõ ãèðëÿíäàõ ðåãåíåðèðóþùåãî ýïèòåëèÿ â ìåäóëëå
(ðèñ. 2.3.2).
Çíà÷èòåëüíîå ïîâûøåíèå K-ras ýêñïðåññèè â âèäå öèòîïëàçìàòè÷åñêîãî ãîìîãåííîãî èëè ìåìáðàíîçíîãî îêðàøèâàíèÿ â ýïèòåëèè
ïðîêñèìàëüíûõ è äèñòàëüíûõ êàíàëüöåâ, à òàêæå ñîáèðàòåëüíûõ òðóáî÷åê â ïåðèòóìîðàëüíîé òêàíè ñîñòàâëÿëî 67, 87 è 85 % â I, II è III
ãðóïïàõ, ñîîòâåòñòâåííî. Ïðîöåíò K-ras-ïîëîæèòåëüíûõ êëåòîê ïðè
ýòîì êîëåáàëñÿ îò 25 äî 50 % áåç îñîáûõ ðàçëè÷èé ìåæäó ãðóïïàìè.
Ïðè ýòîì âûñîêèé óðîâåíü K-ras ýêñïðåññèè ïðÿìî êîððåëèðîâàë ñ
óðîâíåì ïèêíîçà ÿäåð è ðåãåíåðàòîðíûìè èçìåíåíèÿìè â ýïèòåëèè
êàíàëüöåâ è ñîáèðàòåëüíûõ òðóáî÷åê. Ñèëüíîå, ïðåèìóùåñòâåííî
ìåìáðàíîçíîå ýïèòåëèàëüíîå K-ras îêðàøèâàíèå ðàñøèðåííûõ ñîáèðàòåëüíûõ òðóáî÷åê ìåäóëëû ñ ðàäèàöèîííûìè èçìåíåíèÿìè îáíàðóæèâàëîñü â áîëüøèíñòâå íàáëþäåíèé II è III ãðóïïû áîëüíûõ. Ïîëÿ
ýïèòåëèàëüíîé ÿäåðíîé àòèïèè è CIS ÷àñòî áûëè K-ras-ïîëîæèòåëüíûìè.
Ïðèâåäåííûå âûøå ðåçóëüòàòû íàøåãî èññëåäîâàíèÿ âïåðâûå
ïðîäåìîíñòðèðîâàëè, ÷òî õðîíè÷åñêîå, äîëãîâðåìåííîå è ïîñòîÿííîå
äåéñòâèå ìàëûõ äîç èîíèçèðóþùåãî èçëó÷åíèÿ ïðèâîäèò ê ðàçâèòèþ
ïî÷å÷íîêëåòî÷íîãî êàíöåðîãåíåçà. Íàøè äàííûå ïîêàçàëè ðåçêîå
ïîâûøåíèå ðàñïðîñòðàíåííîñòè ýïèòåëèàëüíîé ÿäåðíîé àòèïèè è CIS
â ïåðèòóìîðàëüíîé ïî÷å÷íîé òêàíè – â êîðêîâîì è, îñîáåííî, â ìîçãîâîì âåùåñòâå â ñî÷åòàíèè ñ õðîíè÷åñêîé ðàäèàöèîííîé íåôðîïàòèåé
ó áîëüíûõ, ïðîæèâàþùèõ â çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè ðåãèîíàõ
Óêðàèíû.
60
À
B
C
D
Ðèñóíîê 2.3.2. Ðåçóëüòàòû èììóíîãèñòîõèìè÷åñêîãî àíàëèçà ïåðèòóìîðàëüíîé ïî÷å÷íîé òêàíè óêðàèíñêèõ áîëüíûõ, ïîäâåðãøèõñÿ äëèòåëüíîìó
õðîíè÷åñêîìó îáëó÷åíèþ ìàëûìè äîçàìè ðàäèàöèè: À,  – PCNA ýêñïðåññèÿ
â êîðêîâîì è ìîçãîâîì âåùåñòâå; Ñ, D – Kras ýêñïðåññèÿ â ýïèòåëèè ñîáèðàòåëüíûõ òðóáî÷åê. × 400.
61
Èíòðàòóáóëÿðíàÿ ýïèòåëèàëüíàÿ ÿäåðíàÿ àòèïèÿ ïðè ïî÷å÷íîêëåòî÷íîì ðàêå ÷åëîâåêà îïèñàíà íåäîñòàòî÷íî. Ïîñëåäíèå ðàáîòû ðàññìàòðèâàþò “äèñïëàñòè÷åñêèé” òóáóëÿðíûé ýïèòåëèé â “íîðìàëüíîé”
ïî÷êå, à òàêæå ïîëÿ CIS, âñòðå÷àþùèåñÿ ïðè ÏÊÐ, êàê ïðåäðàê ÏÊÐ,
îäíàêî, ïî äàííûì ýòèõ æå àâòîðîâ, ðàñïðîñòðàíåííîñòü ýòèõ î÷àãîâ
íèêîãäà íå ïðåâûøàëà 23 % ó âñåõ ÏÊÐ, ñ ïðåîáëàäàíèåì, ãëàâíûì
îáðàçîì, êîðòèêàëüíûõ è ïåðèãëîìåðóëÿðíûõ ïîâðåæäåíèé [48, 49, 50].
Íàì óäàëîñü âûäåëèòü äâà òèïà êëåòî÷íûõ ïîâðåæäåíèé. Ïåðâûé
òèï îáúåäèíèë ïîâðåæäåíèÿ, íàïîìèíàþùèå ðàäèàöèîííûå, ïðåäñòàâëåííûå ÿäåðíûì ïèêíîçîì êàíàëüöåâîãî ýïèòåëèÿ è åùå áîëåå ÷àñòî
âñòðå÷àþùèìèñÿ ïîâðåæäåíèÿìè ìåäóëëû, åå ñîáèðàòåëüíûõ òðóáî÷åê â âèäå ïèêíîçà ÿäåð, ýïèòåëèÿ, åãî âàêóîëèçàöèè, äåãåíåðàöèè,
äåñêâàìàöèè, ðåãåíåðàöèè è ïðîëèôåðàöèè, à òàêæå ïîâðåæäåíèÿìè
ñîñóäîâ è èíòåðñòèöèÿ, ÷òî ñîîòâåòñòâîâàëî ïîíÿòèþ ðàäèàöèîííîé
íåôðîïàòèè. Âòîðîé òèï ïîâðåæäåíèé âêëþ÷àë ýïèòåëèàëüíóþ ÿäåðíóþ àòèïèþ, ïðîÿâëÿþùóþñÿ ñêîïëåíèÿìè â êàíàëüöàõ êðóïíûõ (â
2-3 ðàçà ïðåâûøàþùèõ îáû÷íûå ðàçìåðû) ÿäåð ñ ïåðåðàñïðåäåëåíèåì õðîìàòèíà. Ïåðâûå îïèñàíèÿ ÿäåðíîé àòèïèè â ïî÷êàõ îòíîñèëèñü
ê ñîáèðàòåëüíûì òðóáî÷êàì ïðè ÏÊÐ [51]. Îäíàêî, â íàøèõ íàáëþäåíèÿõ ðàçâèòèå ïåðèòóìîðàëüíîé ÿäåðíîé àòèïèè íå áûëî ñâÿçàíî ñ
ãèñòîëîãè÷åñêèì òèïîì ÏÊÐ.
Õîðîøî èçâåñòíûå êëàññè÷åñêèå îïèñàíèÿ îñòðîãî èëè õðîíè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ èîíèçèðóþùåé ðàäèàöèè íà ïî÷êó íå ñîîòâåòñòâîâàëè òåì èçìåíåíèÿì è èõ ïàòîãåíåçó, êîòîðûå ðàçâèâàëèñü âñëåäñòâèå äîëãîâðåìåííîãî (áîëåå 17 ëåò) äåéñòâèÿ ìàëûõ äîç ÈÐ. Âûøåîïèñàííóþ íàìè õðîíè÷åñêóþ, ñòîéêóþ ðàäèàöèîííóþ íåôðîïàòèþ
ñ ãèñòîëîãè÷åñêèõ ïîçèöèé ìîæíî îöåíèâàòü êàê ñêëåðîçèðóþùèé
ïðîëèôåðàòèâíûé àòèïè÷åñêèé íåôðîç, êîòîðûé îáíàðóæèâàëñÿ ó
áîëüøèíñòâà óêðàèíñêèõ áîëüíûõ, âêëþ÷àÿ I ãðóïïó. Âûÿâëåííûå â
I ãðóïïå ñëàáî- è óìåðåííî âûðàæåííûå çîíû ÿäåðíîé àòèïèè â ìîçãîâîì âåùåñòâå ñî ñëàáî- è óìåðåííî âûðàæåííûìè ïðîÿâëåíèÿìè
ðàäèàöèîííîé íåôðîïàòèè â ïåðèòóìîðàëüíîé òêàíè ñâèäåòåëüñòâóþò
î òîì, ÷òî òàê íàçûâàåìûå “÷èñòûå” ðåãèîíû Óêðàèíû ÿâëÿþòñÿ íå
î÷åíü ÷èñòûìè, òàê êàê çåìëÿ, âîäà è ïèùåâûå ïðîäóêòû ëåãêî ìîãóò
áûòü ïîäâåðãíóòû ðàäèàöèîííîìó çàãðÿçíåíèþ, ÷òî óæå îáñóæäàëîñü
â íàøèõ ïðåäûäóùèõ èññëåäîâàíèÿõ [52].
62
Äîìèíèðóþùèå ðåãåíåðàòîðíûå è ïðîëèôåðàòèâíûå èçìåíåíèÿ
â êàíàëüöàõ è ñîáèðàòåëüíûõ òðóáî÷êàõ ïðè ðàäèàöèîííîé ñêëåðîçèðóþùåé ïðîëèôåðàòèâíîé àòèïè÷åñêîé íåôðîïàòèè (ÐÑÏÀÍ) ó óêðàèíñêèõ áîëüíûõ àññîöèèðîâàëèñü ñ ðåçêèì ïîâûøåíèåì PCNA è K-ras
ýêñïðåññèè, ïî ñðàâíåíèþ ñ êîíòðîëüíîé ãðóïïîé àíàëîãè÷íûõ áîëüíûõ
èç Èñïàíèè.
Îñîáåííî îáðàùàëî íà ñåáÿ âíèìàíèå çíà÷èòåëüíîå ïîâûøåíèå
óðîâíÿ PCNA â ÿäðàõ êàíàëüöåâîãî ýïèòåëèÿ êîðû è ñîáèðàòåëüíûõ
òðóáî÷åê ìåäóëëû âî âñåõ óêðàèíñêèõ ãðóïïàõ (â ñðàâíåíèè ñ ìèíèìàëüíûì îêðàøèâàíèåì PCNA â èñïàíñêîé ãðóïïå áîëüíûõ). Ýòî
ñâèäåòåëüñòâîâàëî íå òîëüêî î âûñîêîé êëåòî÷íîé ïðîëèôåðàòèâíîé
àêòèâíîñòè, íî è ïîäòâåðæäàëî âåäóùóþ ðîëü PCNA â ìåòàáîëèçìå
íóêëåèíîâîé êèñëîòû, êàê îäíîãî èç êîìïîíåíòîâ â ìåõàíèçìå ðåïëèêàöèè è ðåïàðàöèè [24].
Ðîëü îíêîãåíîâ, è îñîáåííî ras ãåíîâ (H-ras, N-ras, K-ras), â
ðàçâèòèè ÏÊÐ äî íàñòîÿùåãî âðåìåíè ìàëî èçó÷åíà. Ïîñëåäíèå ðàáîòû, îäíàêî, ïîäòâåðæäàþò ôàêò àêòèâàöèè H-ras è K-ras îíêîãåíîâ
ïðè ÏÊÐ, ïîçâîëÿþùèé ïîäîçðåâàòü èõ âîâëå÷åíèå â ïî÷å÷íîêëåòî÷íûé êàíöåðîãåíåç [27, 28].  íåêîòîðûõ ðàáîòàõ îòìå÷àåòñÿ âàæíàÿ ðîëü K-ras àìïëèôèêàöèè â ïðîöåññàõ ïðîëèôåðàöèè, à òàêæå â
àêòèâàöèè áûñòðîé ïðîãðåññèè è àãðåññèâíîñòè ïî÷å÷íîêëåòî÷íîãî
ðàêà ÷åëîâåêà [11, 28, 29]. Ìíîãî÷èñëåííûå èññëåäîâàíèÿ ïîäòâåðäèëè òàêæå ýêñïðåññèþ ras-îíêîãåíîâ â ðàäèàöèîííî-èíäóöèðîâàííûõ
îïóõîëÿõ [53, 54]. Ïî-âèäèìîìó, õðîíè÷åñêîå äîëãîâðåìåííîå âîç–
äåéñòâèå ìàëûõ äîç ðàäèàöèè, âûçûâàþùåå ïîâðåæäåíèå ÄÍÊ ñ
ïîñëåäóþùåé åå ðåïàðàöèåé è ïîñòîÿííîé õðîíè÷åñêè äåéñòâóþùåé
ïðîëèôåðàöèåé ýïèòåëèÿ êàíàëüöåâ è ñîáèðàòåëüíûõ òðóáî÷åê â ïåðèòóìîðàëüíîé òêàíè ó óêðàèíñêèõ áîëüíûõ, ïðèâîäèò ê àêòèâàöèè
ñåìåéñòâà ras ãåíîâ. Âûÿâëåííàÿ ñòðîãàÿ êîððåëÿöèÿ ìåæäó ýêñïðåññèåé K-ras ïðîòåèíà â àòèïè÷íûõ ïîâðåæäåíèÿõ ïåðèòóìîðàëüíîé
òêàíè ïî÷êè â ñî÷åòàíèè ñ ïîâûøåííîé ïðîíèöàåìîñòüþ ñîñóäîâ,
êðîâîèçëèÿíèÿìè è õðîíè÷åñêèì äåéñòâèåì ÈÐ íà óêðàèíñêèõ áîëüíûõ ïîäòâåðæäàåò ýòó âîçìîæíîñòü. Ïîñëåäíèå ðàáîòû ïîêàçàëè
âûðàæåííóþ àêòèâàöèþ àíãèîãåíåçà ïîä äåéñòâèåì K-ras îíêîãåíîâ,
èíäóöèðîâàííûõ èîíèçèðóþùåé ðàäèàöèåé [38, 55, 56]. Ýòè ðàáîòû
îáúÿñíÿþò èçìåíåíèÿ ïðîíèöàåìîñòè ñîñóäîâ ìåäóëëû, àññîöèèðîâàííûå ñ ýêñïðåññèåé K-ras â ýïèòåëèè ñîáèðàòåëüíûõ òðóáî÷åê
63
îáëó÷åííîé ìåäóëëû ïåðèòóìîðàëüíîé ïî÷å÷íîé òêàíè óêðàèíñêèõ
áîëüíûõ, èìåþùåå âàæíîå ïðîãíîñòè÷åñêîå çíà÷åíèå äëÿ ÏÊÐ [57, 58].
 ïîñëåäíèå ãîäû ïîÿâèëèñü ðàáîòû, äîêàçûâàþùèå, ÷òî îñíîâíîé ìèøåíüþ, âûçûâàþùåé ñòîéêóþ ãåíîìíóþ íåñòàáèëüíîñòü, ïîä
äåéñòâèåì äîëãîâðåìåííîãî äåéñòâèÿ ìàëûõ äîç ÈÐ, ÿâëÿåòñÿ íå
ÄÍÊ, à ñêîðåå öèòîïëàçìàòè÷åñêèå ìåìáðàíû, áëàãîäàðÿ ïðîäóêöèè
â íèõ ïðè îêñèäàòèâíûõ ïðîöåññàõ ñâîáîäíûõ ðàäèêàëîâ [59, 60].
Ýòî îçíà÷àåò, ÷òî âàæíûì èíäóöèðóþùèì çâåíîì íå âñåãäà ÿâëÿåòñÿ
ÄÍÊ, íà êîòîðóþ ïðÿìî âîçäåéñòâóåò îáëó÷åíèå.  ïî÷êå, êîòîðàÿ
îòíîñèòñÿ ê òêàíÿì “ñîëèäíîãî” òèïà, ñëîæíûå ùåëåâûå ìåæêëåòî÷íûå êîììóíèêàöèè (ÑÙÌÊ), êàê îêàçàëîñü, ÿâëÿþòñÿ ãëàâíîé ìèøåíüþ
äëÿ íèçêèõ äîç ÈÐ [16]. Ðàäèàöèîííîå ïîâðåæäåíèå ÑÙÌÊ, îêàçûâàåòñÿ, èìååò î÷åíü âàæíîå çíà÷åíèå â æèçíåäåÿòåëüíîñòè êëåòîê, òàê
êàê îíî ïðåäøåñòâóåò íà÷àëó ñèíòåçà ÄÍÊ è ñòèìóëèðóåò äåëåíèå
êëåòîê [61]. Èíòåðåñíî òàêæå íàïîìíèòü î ïîòåíöèàëüíîé ðîëè ÷åëîâå÷åñêèõ ras îíêîãåíîâ â ïîäàâëåíèè ÑÙÌÊ ìåæäó ýïèòåëèàëüíûìè
êëåòêàìè, ïóòåì èçìåíåíèÿ ïðîöåññîâ ôîñôîðèçàöèè îñíîâíîãî ùåëåâîãî ìåæêëåòî÷íîãî ïðîòåèíà [62, 63], à òàêæå î ðîëè ras ïðîòîîíêîãåíîâ â ñèãíàëüíîé òðàíñäóêöèè, âîâëåêàþùèõ öèòîñêåëåò ýïèòåëèàëüíûõ ïî÷å÷íûõ êëåòîê, ÷òî â êîíå÷íîì èòîãå ïðèâîäèò ê êàíöåðîãåíåçó
è ê ðàçâèòèþ îïóõîëåé áîëåå àãðåññèâíîãî ôåíîòèïà [64].
 çàêëþ÷åíèå, ïîëó÷åííûå íàìè äàííûå âûÿâèëè ñòðîãóþ çàâèñèìîñòü ìåæäó äîëãîâðåìåííûì äåéñòâèåì ìàëûõ äîç ÈÐ íà ëþäåé,
ïðîæèâàþùèõ óæå áîëåå 17 ëåò â çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè ðåãèîíàõ Óêðàèíû è ðàçâèòèåì õðîíè÷åñêîé ðàäèàöèîííîé íåôðîïàòèè. Íàøè
äàííûå òàêæå ïîäòâåðæäàþò çíà÷åíèå õðîíè÷åñêîãî, äîëãîâðåìåííîãî äåéñòâèÿ ìàëûõ äîç ÈÐ, êàê èíèöèàòîðà, ïðîìîòîðà è ïðîãðåññîðà
äëÿ ïî÷å÷íîêëåòî÷íîãî êàíöåðîãåíåçà ó ÷åëîâåêà â Óêðàèíå.
64
ÃËÀÂÀ 2.4. Ïîâðåæäåíèå ãåíîâ ð15INK4B è ð16INK4A, îáóñëîâëåííîå îêñèäàòèâíûì ñòðåññîì â ïî÷å÷íîêëåòî÷íîì ðàêå
 ïîñëåäíèå ãîäû âñå áîëüøå âíèìàíèÿ óäåëÿåòñÿ äåéñòâèþ
ìàëûõ äîç ÈÐ è åãî ñâÿçè ñ êàíöåðîãåíåçîì [65, 66].
Ïðèâîäÿòñÿ óáåäèòåëüíûå äàííûå î òîì, ÷òî õðîíè÷åñêè äåéñòâóþùèå ìàëûå äîçû ÈÐ âûçûâàþò â êëåòêàõ ãåíåòè÷åñêóþ íåñòàáèëüíîñòü, ïåðåäàþùóþñÿ ÷åðåç ìíîãèå ãåíåðàöèè êëåòîê.  ñâîþ
î÷åðåäü, òàêèå èçìåíåíèÿ ïðèâîäÿò ê ðàçâèòèþ ìóòàöèîííûõ èçìåíåíèé, îòâåòñòâåííûõ çà ðàçâèòèå ðàêà [67, 68]. Ïðè ýòîì âàæíî ïîä÷åðêíóòü, ÷òî ãåíåòè÷åñêàÿ íåñòàáèëüíîñòü âîçíèêàåò, êàê ñëåäñòâèå
ïîñòîÿííî äåéñòâóþùåãî ðàäèàöèîííîãî ýôôåêòà ïðè äîçàõ îò 2 äî
4 Ãð è äàæå íèæå – ïðè 0,8 Ãð [69].
Íèçêèå äîçû ÈÐ îáëàäàþò ìèòîãåííûì äåéñòâèåì, à òàêæå ãåíåðèðóþò ÷åðåç îêñèäàòèâíûå ïðîöåññû ñâîáîäíûå ðàäèêàëû, òàêèå
êàê ðåàêòèâíûå ôîðìû êèñëîðîäà (ÐÔÊ) è îêñèä àçîòà (NO) ëèáî èõ
ïðîèçâîäíûå, êîòîðûå ÿâëÿþòñÿ êëþ÷åâûìè ôàêòîðàìè â êàíöåðîãåíåçå [70, 71].
Îêñèä àçîòà (NO), ïîòåíöèàëüíî òîêñè÷åñêîå âåùåñòâî ñî ñâîéñòâàìè ñâîáîäíûõ ðàäèêàëîâ, îáðàçóåòñÿ èç àðãèíèíà ñ ïîìîùüþ êîíñòèòóòèâíîé èëè èíäóöèáåëüíîé NO ñèíòàçû, â ðåçóëüòàòå ðàçëè÷íûõ
ñòðåññîâ èëè ïîâðåæäåíèé “õîçÿèíà”, êàê, íàïðèìåð, ïîä äåéñòâèåì
Õ-ëó÷åé, ãàììà-ðàäèàöèè èëè õèìè÷åñêèõ êàíöåðîãåíîâ [71, 72].
Èíäóöèáåëüíàÿ NO ñèíòàçà (iNOS) àêòèâíî êàòàëèçèðóåò ðåàêöèè,
ãåíåðèðóþùèå ïåðîêñèíèòðèò, êîòîðûé âûçûâàåò ïîâðåæäåíèå â âèäå
ðàçðûâîâ öåïè ÄÍÊ è ìóòàãåíåç [73].
Äðóãîé âîçìîæíûé ìåõàíèçì, îáóñëàâëèâàþùèé ðîñò èíèöèàöèè
è ïðîìîöèè ïðè êàíöåðîãåíåçå ïðè îêñèäàòèâíîì ñòðåññå, âêëþ÷àåò
ñïîñîáíîñòü èíäóöèðîâàòü îáðàçîâàíèå ïðîñòîãëàíäèíîâ, êàòàëèçèðóåìóþ ôåðìåíòîì öèêëîîêñèãåíàçîé (ÑÎÕ), êîòîðûé ïðåâðàùàåò àðàõèäîíîâóþ êèñëîòó â ïðîñòîãëàíäèíû [74, 75]. Íàèáîëåå èçâåñòíû
äâà òàêèõ ýíçèìà: ÑÎÕ1 è ÑÎÕ2. Îáà ôåðìåíòà iNOS è ÑÎÕ2, òàêèì
îáðàçîì, ÿâëÿþòñÿ ïðèçíàííûìè ìîëåêóëÿðíûìè ìàðêåðàìè îêñèäàòèâíîãî ñòðåññà â òêàíÿõ. Êðîìå òîãî, ÑÎÕ2, êàê èçâåñòíî, ìãíîâåííî
èíäóöèðóåòñÿ â îòâåò íà ìíîãî÷èñëåííûå âíóòðè- è âíåêëåòî÷íûå
ñòèìóëû, ôàêòîðû ðîñòà è ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå öèòîêèíû; ÑÎÕ2
ìîæåò ïðÿìî âëèÿòü íà ðîñò îïóõîëåâûõ êëåòîê, à òàêæå êîñâåííî
65
ìîäóëèðîâàòü îïóõîëåâóþ ýêñïàíñèþ, è â ÷àñòíîñòè ïîâûøåííûé
ïîòåíöèàë ê èíâàçèâíîìó ðîñòó [72, 76].
×òî êàñàåòñÿ ÷åëîâå÷åñêèõ ãåíîâ p16INK4A è ð15 INK4B, âñåãäà òàíäåìíî ñâÿçàííûõ äðóã ñ äðóãîì, ëîêàëèçóþùèõñÿ íà õðîìîñîìå 9ð21
è îòíîñÿùèõñÿ ê ñåìåéñòâó INK4, èíãèáèðóþùåìó öèêëèí-çàâèñèìûå
êèíàçû, òî îíè ÿâëÿþòñÿ óíèêàëüíûìè ñóïðåññèðóþùèìè îïóõîëåâûé
ðîñò ãåíàìè, îòâåòñòâåííûìè çà ìàëûå ïîâðåæäåíèÿ ÄÍÊ, êóìóëèðóþùèå, êàê ðåîñòàò, ýôôåêò ýòèõ ìàëûõ ïîâðåæäåíèé [77]. Â îñîáåííîñòè, îíêîãåííûé ñòðåññ âûçûâàåò ýêñïðåññèþ p16INK4A ãåíà, ÷òî
æå êàñàåòñÿ ýêñïðåññèè ãåíà ð15INK4B, òî îíà ðåãóëèðóåòñÿ íåãàòèâíûìè ôàêòîðàìè ðîñòà (íàïðèìåð, òðàíñôîðìèðóþùèì ôàêòîðîì ðîñòà
áåòà – TGF-β) [78].
Ïîäàâëÿþùàÿ îïóõîëåâûé ðîñò àêòèâíîñòü ãåíîâ p16 INK4A è
ð15INK4B îáóñëîâëåíà èõ áèîõèìè÷åñêèìè ñïîñîáíîñòÿìè ñâÿçûâàòüñÿ
ñ îáîèìè CDK4 è CDK6, ïîäàâëÿÿ, òàêèì îáðàçîì, êàòàëèòè÷åñêóþ
àêòèâíîñòü CDK4-6/cyclinD ýíçèìíûé êîìïëåêñ, íåîáõîäèìûé äëÿ
ôîñôîðèëèðîâàíèÿ ïðîòåèíà ðåòèíîáëàñòîìû (pRb) è ïðîãðåññèè
êëåòî÷íîãî öèêëà.  ðåçóëüòàòå îáà ãåíà p16INK4A è ð15INK4B ïðåäîòâðàùàþò E2F-çàâèñèìóþ òðàíñêðèïöèþ, áëîêèðóÿ ïðîãðåññèþ êëåòî÷íîãî
öèêëà, è â ÷àñòíîñòè, ïðîõîæäåíèå ÷åðåç G1/S ôàçû [79]. Ìíîãî÷èñëåííûå àâòîðû óêàçûâàþò íà èíâåðñèîííóþ (îáðàòíóþ) êîððåëÿöèþ ìåæäó ñòàòóñàìè p16INK4A è pRb â ïåðâè÷íûõ îïóõîëÿõ ÷åëîâåêà [80, 81].
 ïîñëåäíèå ãîäû ïîÿâëÿþòñÿ íîâûå äàííûå, îòìå÷àþùèå òåñíóþ ñâÿçü ìåæäó ìåòèëÿöèåé â ïðîìîòîðíîé çîíå 5’CpG ñàéòà è
òðàíñêðèïöèîííûì áëîêîì p16INK4A ãåíà â ðàçëè÷íûõ îïóõîëÿõ ÷åëîâåêà [82]. Ìîëåêóëÿðíûé àíàëèç p16INK4A ïðîìîòîðíîé ìåòèëÿöèè ïðè
ïëîñêîêëåòî÷íîì ðàêå ãîëîâû è øåè ó ÷åëîâåêà òàêæå ïðîäåìîíñòðèðîâàë âûñîêèé óðîâåíü åãî èíàêòèâàöèè, êîððåëèðóþùèé ñ îòñóòñòâèåì èììóíîãèñòîõèìè÷åñêè âûÿâëÿåìîé ýêñïðåññèè p16INK4A ïðîòåèíà
[83]. Ïîñëåäóþùèå ìíîãî÷èñëåííûå èññëåäîâàíèÿ ïîäòâåðäèëè
âàæíîñòü ìåòèëÿöèè p16INK4A â ìåõàíèçìå êàíöåðîãåíåçà ïðè îïóõîëÿõ
ðàçëè÷íîãî òèïà [79, 84].
Îäíàêî, ðîëü ïîâðåæäåíèÿ ãåíîâ p16 INK4A è ð15 INK4B â âèäå ãîìîçèãîòíîé äåëåöèè, ìåòèëÿöèè èëè òî÷å÷íîé ìóòàöèè ïðè ïî÷å÷íîêëåòî÷íîì ðàêå ó ÷åëîâåêà îñòàåòñÿ ìàëîèçó÷åííîé.
Ìû ïîïûòàëèñü îïðåäåëèòü ðîëü îêñèäàòèâíîãî ñòðåññà â àëüòåðàöèè p16INK4A è ð15INK4B ãåíîâ â ïî÷å÷íîêëåòî÷íîì ðàêå ó ÷åëîâåêà
66
ïðè õðîíè÷åñêîì, äîëãîâðåìåííîì äåéñòâèè ìàëûõ äîç ÈÐ â çàâèñèìîñòè îò óðîâíÿ îáëó÷åíèÿ, ñòàäèè TNM è ãèñòîëîãè÷åñêîãî òèïà
îïóõîëåé. Ñ ýòîé öåëüþ áûëè âûäåëåíû òðè ãðóïïû ïî÷å÷íîêëåòî÷íîãî ðàêà ñðåäè óêðàèíñêèõ áîëüíûõ ñ ðàçëè÷íûì óðîâíåì îáëó÷åíèÿ
ÈÐ. Ãðóïïà I ñîñòîÿëà èç áîëüíûõ, ïðîæèâàþùèõ â òàê íàçûâàåìûõ
“÷èñòûõ” çîíàõ (áåç çàãðÿçíåíèÿ ðàäèîíóêëèäàìè), ãðóïïà II âêëþ÷àëà
áîëüíûõ, ïðîæèâàþùèõ â ã. Êèåâå è ãðóïïà III îáúåäèíÿëà áîëüíûõ,
ïðîæèâàþùèõ â íàèáîëåå çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè ðåãèîíàõ
Óêðàèíû. Ïî÷å÷íîêëåòî÷íûé ðàê âåðèôèöèðîâàëñÿ ñîãëàñíî ïîñëåäíåé Ãåéäåëüáåðãñêîé êëàññèôèêàöèè [15].
Äàííûå, ïîëó÷åííûå â ðåçóëüòàòå ãèñòîëîãè÷åñêîãî è ýïèäåìèîëîãè÷åñêîãî àíàëèçà, ñóììèðîâàíû â òàáëèöå 2.4.1, è õàðàêòåðèçóþò
22 áîëüíûõ (12 ìóæ÷èí è 10 æåíùèí ñî ñðåäíèì âîçðàñòîì 50 ëåò).
Òàáëèöà 2.4.1. Ðåçóëüòàòû ïàòîëîãè÷åñêèõ è ýïèäåìèîëîãè÷åñêèõ
èññëåäîâàíèé
Грóïïà I Грóïïà II Грóïïà III
Êîëè÷åñòâî ïàöèåíòîâ
7
7
7
Ñðåäíèé âîçðàñò
50 (21-71) 52 (18-70) 48 (41-70)
Óðîâåíü ðàäèàöèîííîãî
НЗ1
0,5-5
5-30
çàãðÿçíåíèÿ ïî÷âû (Êè/êì2)
Ñòàäèÿ îïóõîëè
I
5
2
2
II
2
4
2
III
3
IV
1
1
Ãèñòîëîãè÷åñêèé òèï
Êîíâåíöèîííûé ðàê
5
5
5
Ïàïèëëÿðíûé
1
2
Ñîáèðàòåëüíûõ ïðîòîêîâ
1
1
Оíêîöèòîìà
1
Ñàðêîìàòîèäíûå èçìåíåíèÿ
Ãðàäàöèÿ
Вûñîêîäèôôåðåíöèðîâàííûé
1
Óìåðåííî äèôôåðåíöèðîâàííûé
6
3
4
Нèçêîäèôôåðåíöèðîâàííûé
1
3
4
1
– Äàííûå ðàäèàöèîííîãî çàãðÿçíåíèÿ ïî÷âû âçÿòû èç Raes et al. (1991).
Äîìèíèðóþùèì áûë êîíâåíöèîííûé ðàê, äèàãíîñòèðîâàííûé â
15 íàáëþäåíèÿõ ñ ïðèìåðíî îäèíàêîâîé ðàñïðîñòðàíåííîñòüþ ïî
67
ãðóïïàì. Ñòàäèéíîñòü è ñòåïåíü çðåëîñòè îïóõîëåé ïðîãðåññèâíî
âîçðàñòàëè ó áîëüíûõ, ïðîæèâàþùèõ â çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè
ðåãèîíàõ Óêðàèíû (ãðóïïû II è III). Ãèñòîëîãè÷åñêèå îñîáåííîñòè
ïåðèòóìîðàëüíîé òêàíè ïîêàçûâàëè ñòðîãóþ çàâèñèìîñòü ìåæäó
óðîâíåì ðàäèàöèîííîãî îáëó÷åíèÿ è ðàçâèòèåì õðîíè÷åñêîé ðàäèàöèîííîé íåôðîïàòèè ñ ãèñòîëîãè÷åñêèìè ïðîÿâëåíèÿìè ñêëåðîçèðóþùåé ïðîëèôåðàòèâíîé àòèïè÷íîé íåôðîïàòèè, âûÿâëåííîé â 13 (87 %)
íàáëþäåíèÿõ èç II è III ãðóïï.
Ïðîâåäåííûé íàìè ìîëåêóëÿðíûé àíàëèç íè â îäíîì íàáëþäåíèè
íå âûÿâèë ãîìîçèãîòíûå äåëåöèè â ãåíàõ p16INK4A è ð15INK4B. Îäíàêî,
â 5’CpG ñàéòàõ ïðîìîòîðíîé çîíû ýòèõ ãåíîâ âûÿâëÿëàñü àááåðàíòíàÿ
ãèïåðìåòèëÿöèÿ â 7 (32 %) è 5 (23 %) íàáëþäåíèÿõ äëÿ ãåíîâ p16INK4A
è ð15INK4B, ñîîòâåòñòâåííî (ðèñ. 2.4.1). Íàèáîëåå âûñîêàÿ ðàñïðîñòðàíåííîñòü íàáëþäåíèé ñ ãèïåðìåòèëÿöèåé p16INK4A îáíàðóæèâàëàñü â
îïóõîëÿõ ñ âûñîêîé ñòåïåíüþ àòèïèè (òàáë. 2.4.2). Â òðåõ íîâîîáðàçîâàíèÿõ âûñîêîé ñòàäèè è ñòåïåíè àòèïèè (îäíà ñ ñàðêîìàòîèäíîé
ìåòàïëàçèåé è äâà êîíâåíöèîííûõ ïî÷å÷íîêëåòî÷íûõ ðàêà) îòìå÷àëàñü
ãèïåðìåòèëÿöèÿ â îáîèõ ãåíàõ. Íàèáîëüøåå ÷èñëî ñëó÷àåâ ñ ãèïåðìåòèëÿöèåé â ïðîìîòîðíîé çîíå p16INK4A ãåíà âûÿâëÿëîñü â îïóõîëÿõ ñ
CIS è êëåòî÷íîé àòèïèåé â äèñòàëüíûõ êàíàëüöàõ è ñîáèðàòåëüíûõ
òðóáî÷êàõ ìåäóëëû ïåðèòóìîðàëüíîé ïî÷å÷íîé òêàíè, îñîáåííî ïðè
íåäèôôåðåíöèðîâàííûõ îïóõîëÿõ ðàçìåðàìè áîëåå 7 ñì ó áîëüíûõ
èç çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè ðåãèîíîâ Óêðàèíû (òàáë. 2.4.2).
À
ð16 INK4A
B
ð16 INK4B
Ðèñóíîê 2.4.1. Ìåòèëÿöèîííûé ñïåöèôè÷åñêèé ÏÖÐ àíàëèç ïðîìîòîðíîãî ðåãèîíà (À) p16INK4A è (Â) p15INK4 ãåíîâ. Îáíàðóæåíèå âèäèìîãî ÏÖÐïðîäóêòà â ëèíèÿõ U ïîäòâåðæäàåò íàëè÷èå íåìåòèëèðîâàííûõ ãåíîâ; îáíàðóæåíèå ïðîäóêòà â ëèíèÿõ Ì ïîäòâåðæäàåò íàëè÷èå ìåòèëèðîâàííûõ ãåíîâ.
RCC1, RCC8, RCC10 è RCC14, îòíîñÿòñÿ ê êîíâåíöèîííîìó ðàêó ñ çàãðÿçíåííûõ
ðåãèîíîâ (ãðóïû ²²-²²²). RCC18 – ïàïèëÿðíûé ïî÷å÷íûé ðàê èç ãðóïïû ².
68
×òî êàñàåòñÿ ãåíà ð15INK4B, òî íèêàêèõ ñâÿçåé ìåæäó åãî ãèïåðìåòèëÿöèåé è êàêèìè-òî äðóãèìè ïåðå÷èñëåííûìè âûøå ïàðàìåòðàìè âûÿâèòü íå óäàëîñü.
Òàáëèöà 2.4.2. Àññîöèàöèÿ ìåæäó ñîñòîÿíèåì p16INK4A è ðåçóëüòàòàìè
ïàòîëîãè÷åñêèõ è ýïèäåìèîëîãè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé
Ðàäèàöèîííàÿ
íåôðîïàòèÿ
10
3
<50 %
5
4
>50 %
Цèòîëîãè÷åñêàÿ
ãðàäàöèÿ
1
Вûñîêîäèôôåðåíöèðîâàííàÿ
11
2
Уìåðåííî äèôôåðåíöèðîâàííàÿ
4
Íèçêîäèôôåðåí- 4
öèðîâàííàÿ
Ðàçìåð îïóõîëè
9
<7 ñì
6
7
≥7 ñì
Гðóïïû
7
I
8
7
II-III
1
ÑÎ – ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå;
2
ÍÄ – íåäîñòîâåðíûå ðàçëè÷èÿ.
Р
ÍÄ 2
0,7 (0,3)
0,5 (0,3)
0,8 (0)
0,083 0,7 (0,3)
0.6 (0.3)
Р
ñðåäíåå çíà÷åíèå ïðîòåèíà %(СО)1
Эêñïðåññèÿ
p16INK4A
ìРНК ñðåäíåå çíà÷åíèå
ð16/àêòèí
(СО)1
Мåòèëèðîâàíííыé
Пàðàìåòðы
Нåìåòèëèðîâàííыé
Гèïåðìåòèëÿöèÿ
p16INK4A
ÍÄ 11 (15)
3 (6)
Р
ÍÄ
0 (0)
ÍÄ 11 (14)
ÍÄ
3 (6)
0,008 0,6 (0,4)
0,7 (0,2)
ÍÄ 9 (14)
7 (11)
ÍÄ
0,7 (0,3)
0,029 0,6 (0,3)
14 (18)
ÍÄ 5 (7)
0,106
Èçó÷åíèå ôóíêöèîíàëüíîãî ñîñòîÿíèÿ ãåíà p16INK4A âûÿâèëî
íèçêèé óðîâåíü èëè îòñóòñòâèå ýêñïðåññèè (êàê â ÐÍÊ, òàê è â ïðîòåèíå ãåíà) â îïóõîëÿõ ñ ãèïåðìåòèëÿöèåé â ïðîìîòîðíîé çîíå, â ñðàâíåíèè ñ íåìåòèëèðîâàííûìè îïóõîëÿìè. Ïðè ñîïîñòàâëåíèè ýêñïðåññèè
p16INK4A ïðîòåèíà ñ ãèñòîëîãè÷åñêèìè è ýïèäåìèîëîãè÷åñêèìè äàííûìè, ìû îòìåòèëè, ÷òî áîëüøèíñòâî íåäèôôåðåíöèðîâàííûõ îïóõîëåé
ñ çîíàìè CIS è êëåòî÷íîé àòèïèåé â ïåðèòóìîðàëüíîé ïî÷å÷íîé òêàíè
69
(ñ ðàäèàöèîííîé íåôðîïàòèåé) ó áîëüíûõ ñ çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè ðåãèîíîâ, ýêñïðåññèðîâàëè ïîíèæåííîå êîëè÷åñòâî (èëè
îòñóòñòâèå) p16INK4A ïðîòåèíà â ñðàâíåíèè ñ îïóõîëÿìè èç “÷èñòûõ”
çîí Óêðàèíû (òàáë. 2.4.2). Íèêàêèõ àññîöèàöèé ìåæäó ãèïåðìåòèëÿöèåé ãåíà ð15INK4B, ýêñïðåññèåé ïðîòåèíà, à òàêæå ñòåïåíüþ àòèïèè
îïóõîëåé â ãðóïïàõ II è III âûÿâèòü íå óäàëîñü.
Èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèé àíàëèç îêñèäàòèâíûõ ìàðêåðîâ âûÿâèë
ÿðêîå èõ öèòîïëàçìàòè÷åñêîå îêðàøèâàíèå. Ýêñïðåññèÿ ÑÎÕ2 âûÿâëÿëàñü ïðåèìóùåñòâåííî â íèçêîäèôôåðåíöèðîâàííûõ îïóõîëÿõ èç II
è III ãðóïïû ðàçìåðàìè áîëåå 7 ñì. ×òî æå êàñàåòñÿ ýêñïðåññèè iNOS,
òî åå âûñîêèé óðîâåíü îòìå÷àëñÿ â íàáëþäåíèÿõ ñ ñèëüíî âûðàæåííîé
ðàäèàöèîííîé íåôðîïàòèåé (áîëåå, ÷åì â 50 % ïåðèòóìîðàëüíîé ïî÷å÷íîé òêàíè) (òàáë. 2.4.3).
Òàáëèöà 2.4.3. Àññîöèàöèÿ ìåæäó ýêñïðåññèåé ôåðìåíòîâ îêñèäàòèâíîãî ñòðåññà è ðåçóëüòàòàìè ïàòîëîãè÷åñêèõ è ýïèäåìèîëîãè÷åñêèõ
èññëåäîâàíèé
1
70
ÍÄ – íåäîñòîâåðíûå ðàçëè÷èÿ.
Îòìå÷àëàñü òåíäåíöèÿ â òîì, ÷òî ÑÎÕ2 – ïîëîæèòåëüíûå îïóõîëè îáû÷íî îòëè÷àëèñü áîëåå âûñîêèì ñîäåðæàíèåì p16INK4A ïðîòåèíà
â òåõ îïóõîëÿõ, ãäå íå îïðåäåëÿëàñü ìåòèëÿöèÿ ãåíà p16INK4A. Ñ äðóãîé
ñòîðîíû, ýêñïðåññèÿ iNOS èíâåðñèîííî çàâèñåëà îò ýêñïðåññèè ïðîòåèíà p16INK4A. ×òî æå êàñàåòñÿ ñòàòóñà ãåíà ð15INK4B, òî íèêàêèõ àññîöèàöèé åãî ñ îêñèäàòèâíûì ñòðåññîì âûÿâèòü íå óäàëîñü.
Òàêèì îáðàçîì, ðåçóëüòàòû íàøèõ èññëåäîâàíèé âïåðâûå âûÿâèëè
â ÏÊÐ ó ëèö, ïðîæèâàþùèõ â çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè ðåãèîíàõ
Óêðàèíû, àáåððàíòíóþ ãèïåðìåòèëÿöèþ â ãåíå p16INK4A è â ìåíüøåé
ñòåïåíè â ãåíå ð15INK4B ñî ñíèæåíèåì èììóíîãèñòîõèìè÷åñêè âûÿâëÿþùåéñÿ ýêñïðåññèåé ñîîòâåòñòâóþùèõ ïðîòåèíîâ, ÷òî ñî÷åòàëîñü
ñ ðåçêèì ïîâûøåíèåì ýêñïðåññèè ÑÎÕ2 è ðàçâèòèåì ðàäèàöèîííîé
íåôðîïàòèè â ïåðèòóìîðàëüíîé òêàíè.
Ìåòèëÿöèÿ, êàê èçâåñòíî, ÿâëÿåòñÿ âàæíûì ýïèãåíåòè÷åñêèì
çâåíîì ïðè êàíöåðîãåíåçå ó ÷åëîâåêà, òåñíî ñâÿçàííàÿ ñ èíàêòèâàöèåé
ãåíîâ, ñóïðåññèðóþùèõ îïóõîëåâûé ðîñò [82, 85]. Ðåçóëüòàòû íàøèõ
èññëåäîâàíèé ïðîäåìîíñòðèðîâàëè âûñîêóþ ðàñïðîñòðàíåííîñòü ñëó÷àåâ ñ ãèïåðìåòèëÿöèåé ãåíà p16INK4A â ÏÊÐ ó áîëüíûõ èç II è III ãðóïï,
â ñðàâíåíèè ñ I ãðóïïîé. Ýòî ïîäòâåðæäàåò âàæíóþ ðîëü ïîâûøåííîãî
îêñèäàòèâíîãî ñòðåññà, èíäóöèðîâàííîãî ÈÐ, êîòîðûé ïðèâîäèò ê
ïîâðåæäåíèþ p16 INK4A/Cyclin D1–Cdk4/pRb ïóòè â ýòèõ îïóõîëÿõ.
Êðîìå òîãî, ìû îáíàðóæèëè âûñîêóþ ÷àñòîòó ãèïåðìåòèëÿöèè
ãåíà p16INK4A, è â ìåíüøåé ìåðå ð15 INK4B â îïóõîëÿõ ÏÊÐ âûñîêîé
ñòàäèè è ñòåïåíè àòèïèè, à òàêæå â êîíâåíöèîííûõ ðàêàõ ñ ñàðêîìàòîèäíîé ìåòàïëàçèåé âî II è îñîáåííî â III ãðóïïå, ÷òî ñîïðîâîæäàëîñü
ðàçâèòèåì õðîíè÷åñêîé àòèïè÷åñêîé ðàäèàöèîííîé íåôðîïàòèè â
ïåðèòóìîðàëüíîé òêàíè [86]. Ýòè äàííûå ïîäòâåðæäàþò âàæíîñòü
p16INK4A/pRb ïóòè â êà÷åñòâå îñíîâíîé ìèøåíè ïðè îêñèäàòèâíîì
ñòðåññå, ÷òî â êîíå÷íîì ñ÷åòå ïðèâîäèò ê àêòèâàöèè ïðîãðåññèè ÏÊÐ,
ôîðìèðóÿ îïóõîëè ñ áîëåå àãðåññèâíûì ôåíîòèïîì.
Èíòåðåñíî îòìåòèòü, ÷òî íåêîòîðûå ñâîáîäíûå êèñëîðîäíûå
ðàäèêàëû, êàê íàïðèìåð, ãèäðîêñèëüíûå ðàäèêàëû, ÿâëÿþùèåñÿ âûñîêî
ðåàêòèâíûìè è êîðîòêîæèâóùèìè, ìîãóò ïðåâðàùàòüñÿ â áîëåå ñòàáèëüíûå (ñ áîëåå ïðîäîëæèòåëüíîé æèçíüþ) ëèïèäî-ïåðîêñèäíûå
ðàäèêàëû (LOO), êîòîðûå in vivo ñïîñîáíû äîëãî ìèãðèðîâàòü è
àêêóìóëèðîâàòüñÿ â áîãàòûõ æèðîì îðãàíàõ [71]. Òàêèå õèìè÷åñêèå
71
ïðåâðàùåíèÿ òèïè÷íû äëÿ ïî÷åê è îñîáåííî äëÿ áîãàòûõ æèðîì
ïî÷å÷íîêëåòî÷íûõ îïóõîëåé, êîòîðûå ïîýòîìó ìîãóò ïðåäñòàâëÿòü
ñîáîé îñîáî ïðèâèëåãèðîâàííóþ ìèøåíü äëÿ îêñèäàòèâíîãî ñòðåññà.
Ìû èñïîëüçîâàëè èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèé àíàëèç äëÿ òîãî, ÷òîáû
ïîäòâåðäèòü óãíåòåííóþ ýêñïðåññèþ p16 INK4A ïðîòåèíà, îáóñëîâëåííóþ ìåòèëÿöèåé ÄÍÊ â ïðîìîòîðíîé çîíå ãåíà p16INK4A. Ñ ïîìîùüþ
èììóíîãèñòîõèìè÷åñêîãî àíàëèçà ìû òàêæå ïîäòâåðäèëè çàâèñèìîñòü ìåæäó ýêñïðåññèåé p16INK4A ïðîòåèíà è ýêñïðåññèåé ÑÎÕ2/
iNOS â òåõ æå îïóõîëÿõ (òàáë. 2.4.2 è 2.4.3). Ñóùåñòâóþùàÿ ñâÿçü
ìåæäó öèòîïëàçìàòè÷åñêîé ýêñïðåññèåé ÑÎÕ2 è âûñîêèì ïðîöåíòîì
p16INK4A-ïîçèòèâíûõ êëåòîê â ãðóïïàõ II è III, îñîáåííî â íàáëþäåíèÿõ
ñ íåìåòèëèðîâàííûì p16INK4A ãåíîì, ïîäòâåðæäàåò ïðÿìîå âîçäåéñòâèå ìåæäó èíäóöèðîâàííûì ÷åðåç âîñïàëèòåëüíûé îòâåò îêñèäàòèâíûé ñòðåññ, ñîïðîâîæäàþùèéñÿ ïîâûøåíèåì ôåðìåíòà ÑÎÕ2 è
p16INK4A îïóõîëü – ñóïðåññèðóþùåãî ãåíà. Ýòîò ãåí èíàêòèâèðóåòñÿ
ãèïåðìåòèëÿöèåé åãî ïðîìîòîðíîé ÷àñòè è ìîæåò ðàññìàòðèâàòüñÿ,
êàê îäèí èç âàæíåéøèõ ïóòåé, îòâåòñòâåííûõ çà ïðîãðåññèþ ïî÷å÷íîêëåòî÷íîãî ðàêà. Âûÿâëåííîå íàìè ïîâûøåíèå ýêñïðåññèè ÑÎÕ2 â
ÏÊÐ â ãðóïïàõ II è III òîæå îáúÿñíÿåòñÿ ïîâûøåíèåì îïóõîëåâîé
ïðîãðåññèè. Ìíîãî÷èñëåííûå ðàáîòû ïîäòâåðæäàþò âàæíóþ ðîëü
ÑÎÕ2 â ôîðìèðîâàíèè è ðîñòå îïóõîëåé â ýêñïåðèìåíòàëüíûõ ìîäåëÿõ, à òàêæå â êàíöåðîãåíåçå òîëñòîé êèøêè, æåëóäêà è ìî÷åâîãî
ïóçûðÿ ó ÷åëîâåêà [75, 87, 88].
Ïî÷å÷íîêëåòî÷íûé ðàê ÷åëîâåêà íå âûÿâëÿë îñîáîé ðîëè ãèïåðìåòèëÿöèè ãåíîâ p16INK4A è ð15INK4B â åãî ðîñòå è ðàçâèòèè. Òîëüêî â
îäíîé ðàáîòå ïîäòâåðæäàëàñü âîçìîæíîñòü èíäóöèðîâàíèÿ ó êðûñ
îêñèäàòèâíûì ñòðåññîì ðàçâèòèÿ ÏÊÐ, ÷òî ñîïðîâîæäàëîñü èíàêòèâàöèåé â p16INK4A è ð15INK4B ãåíîâ, ñóïðåññèðóþùèõ îïóõîëåâûé ðîñò,
ïðè ýòîì â ðàáîòå óêàçûâàëîñü, ÷òî ýòî îäèí èç îñíîâíûõ ïóòåé, îòâåòñòâåííûõ çà ðàçâèòèå ïî÷å÷íîêëåòî÷íîãî ðàêà ó êðûñ ïîä äåéñòâèåì îêñèäàòèâíîãî ñòðåññà [89], ÷òî âåñüìà ñîîòâåòñòâóåò äàííûì,
ïîëó÷åííûì íàìè â íàñòîÿùåé ðàáîòå.
 çàêëþ÷åíèå ìîæíî ïðåäïîëîæèòü, ÷òî ïîñòîÿííûé, ïðîëîíãèðîâàííûé îêñèäàòèâíûé ñòðåññ, èíäóöèðîâàííûé äîëãîâðåìåííûì
äåéñòâèåì ìàëûõ äîç ÈÐ íà ïî÷å÷íîêëåòî÷íûé ðàê ó ëèö, ïðîæèâàþùèõ â çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè ðåãèîíàõ Óêðàèíû, ìîæåò èãðàòü
âàæíóþ è âåäóùóþ ðîëü â ðàçâèòèè îïóõîëåâîé ïðîãðåññèè ÷åðåç
72
ðàçðóøåíèå âíóòðèêëåòî÷íûõ òðàíñäóêöèîííûõ ñèãíàëüíûõ ñèñòåì,
ñîïðîâîæäàþùåéñÿ èíàêòèâàöèåé ïðåèìóùåñòâåííî p16INK4A è ìåíåå
ð15INK4B ãåíîâ â ñî÷åòàíèè ñî çíà÷èòåëüíûì ïîâûøåíèåì ÑÎÕ2 â
òåõ æå ñàìûõ îïóõîëÿõ. Äàëüíåéøèå èññëåäîâàíèÿ íåîáõîäèìû äëÿ
âûÿñíåíèÿ ðîëè îêñèäàòèâíîãî ñòðåññà â ðàçâèòèè ÏÊÐ ÷åëîâåêà, à
òàêæå äëÿ ðàçâèòèÿ â ñîîòâåòñòâèè ñ ýòèì íîâûõ òåðàïåâòè÷åñêèõ
íàïðàâëåíèé.
73
ÃËÀÂÀ 2.5. INK4a/ARF ëîêóñ: ðîëü ôàêòîðîâ êîíòðîëèðóþùèõ êëåòî÷íûé öèêë äëÿ ðàçâèòèÿ ïî÷å÷íîêëåòî÷íûõ
ýïèòåëèàëüíûõ îïóõîëåé (ÏÊÝÎ)
Çà ïîñëåäíþþ äåêàäó ìîëåêóëÿðíûå ìåõàíèçìû, êîíòðîëèðóþùèå êëåòî÷íóþ ïðîëèôåðàöèþ, ïåðåæèëè ðåâîëþöèþ, áëàãîäàðÿ
îòêðûòèþ è îïèñàíèþ “÷àñîâîãî àïïàðàòà” êëåòî÷íîãî öèêëà. Ýòîò
ìîëåêóëÿðíûé ìåõàíèçì, ðàáîòàþùèé â ÿäðå êëåòêè, ñîñòîèò èç òðåõ
êîìïîíåíòîâ: öèêëèíçàâèñèìûõ êèíàç (CDKs), öèêëèíîâ è èíãèáèòîðîâ öèêëèíçàâèñèìûõ êèíàç (CKIs). Èçâåñòíû äâà ñåìåéñòâà CKI:
KIP è INK4.  ïðîöåññå êëåòî÷íîãî öèêëà íà åãî ðàçíûõ ôàçàõ îáðàçóþòñÿ ðàçëè÷íûå ñïåöèôè÷åñêèå öèêëèí-CDK êîìïëåêñû, êàæäûé èç
êîòîðûõ ïðåäíàçíà÷åí äëÿ ôîñôîðèëèðîâàíèÿ îïðåäåëåííîãî íàáîðà
ïðîòåèíîâ-ìèøåíåé, ÷òî â êîíå÷íîì èòîãå “ïðîäâèãàåò” êëåòêó ÷åðåç
ôàçû êëåòî÷íîãî öèêëà [90].
Cyclin D1 â ñî÷åòàíèè ñî ñâîèìè ïàðòíåðàìè CDK4 è CDK6
“àòàêóþò” ïðîäóêò ãåíà ðåòèíîáëàñòîìû (pRb) ñ öåëüþ åãî ôîñôîðèëèðîâàíèÿ, íåîáõîäèìîãî äëÿ ïåðåõîäà êëåòêè èç G1 â S-ôàçó [91]. Â
íà÷àëå G1 ôàçû pRb ñâÿçûâàåòñÿ è èíàêòèâèðóåò íåêîòîðûå E2F
òðàíñêðèïöèîííûå ôàêòîðû, êîòîðûå èãðàþò âàæíóþ ðîëü â ïîäãîòîâêå ÿäðà ê ðåïëèêàöèè ÄÍÊ [92]. Ðàçðóøåíèå Rb è ð53, ñóïðåññèðóþùèõ îïóõîëåâûé ðîñò ãåíîâ, – îñíîâíîé ïóòü èëè ïàññàæ äëÿ áîëüøèíñòâà ðàêîâûõ êëåòîê ÷åëîâåêà [93, 94]. Ïðè êàíöåðîãåíåçå ïîòåðÿ
ôóíêöèè Rb ãåíà ïðîÿâëÿåòñÿ ìóòàöèÿìè, ñåêâåñòðàöèåé Rb ïðîòåèíà
îíêîïðîòåèíàìè, ïðîìîòîðíîé ãèïåðìåòèëÿöèåé, ëèáî ïîòåðåé
ðåãóëÿöèè ãåíîâ, êîíòðîëèðóþùèõ Rb-ôîñôîðèëèðîâàíèå [90, 93]. Ýòè
ïîñëåäíèå ïîâðåæäåíèÿ âêëþ÷àþò àìïëèôèêàöèþ cyclin D1 ãåíà,
ìóòàöèè, àêòèâèðîâàííûå CDK4, à òàêæå àìïëèôèêàöèþ è èíàêòèâàöèþ ãåíîâ – èíãèáèòîðîâ CDK4 – ñåìåéñòâà INK4, ñîñòîÿùåãî èç
ãåíîâ p16INK4A, p15INK4B, p18INK4C è p19INK4D [95].
Íåäàâíî ñòàëî èçâåñòíî, ÷òî ãåí p16INK4A îáëàäàåò ñïîñîáíîñòüþ
äîïîëíèòåëüíî êîäèðîâàòü âòîðîé ïðîäóêò, íàçâàííûé p19ARP ó ìûøåé
[96] èëè p14 ARF – ó ÷åëîâåêà, èìåþùèé óíèêàëüíûé ïåðâûé ýêçîí
1-áåòà, ðàñïîëîæåííûé â 20 êâ è öåíòðîìåðíî ïî îòíîøåíèþ ê ïåðâîìó
ýêçîíó ãåíà p16 INK4A (èçâåñòíîãî, êàê ýêçîí 1-àëüôà). Ïîä êîíòðîëåì
ñâîåãî ïðîìîòîðà ýêçîí 1-áåòà ñîñêàëüçûâàåò ê ýêçîíó 2 INK4A â
àëüòåðíàòèâíîé ñ÷èòûâàþùåé ðàìêå (ARF), ïðîäóöèðóÿ äðóãîé, ÷åì
74
p16 INK4A, ïðîòåèí [79]. p14ARF ÿâëÿåòñÿ àíòàãîíèñòîì äëÿ mdm2 –
çàâèñèìîé äåãðàäàöèè ð53 è èíäóöèðóåò àðåñò G1 è G2 ôàç ÷åðåç
ìåõàíèçì, íåçàâèñèìûé îò p16INK4A [97].
Ðàäèàöèîííûé êàíöåðîãåíåç ìîæåò áûòü ìîäóëèðîâàí ðàçíûìè
ôàêòîðàìè. Ïðåæäå âñåãî áûëî âûñêàçàíî ïðåäïîëîæåíèå, ÷òî ïîòåðÿ
íîðìàëüíîãî êîíòðîëÿ íàä ïåðåõîäîì G1 â S-ôàçó ïðèâîäèò ê ãåíåòè÷åñêîé íåñòàáèëüíîñòè, ðàçâèâàþùåéñÿ â îáëó÷åííûõ êëåòêàõ, ÷òî
âåäåò ê ïîòåðå íîðìàëüíîé ôóíêöèè ñóïðåññèðóþùåãî îïóõîëåâûé
ðîñò ãåíà ð53 [98].
Äðóãîé ïóòü ñèãíàëüíîé òðàíñäóêöèè, êîòîðûé ìîæåò áûòü ñòèìóëèðîâàí ÈÐ, èçâåñòåí, êàê ÌÀÐÊ (ìèòîãåí àêòèâèðóþùàÿ ïðîòåèí
êèíàçà) êàñêàä.
Ñóïåðñåìåéñòâî ÌÀÐÊ ÿâëÿåòñÿ ïîòåíöèàëüíîé ìèøåíüþ äëÿ
îêñèäàòèâíîãî ñòðåññà è èãðàåò âàæíóþ ðîëü â ïåðåäà÷å èíôîðìàöèè
(èìïóëüñîâ) îò êëåòî÷íîé ìåìáðàíû ê ÿäðó â îòâåò íà äåéñòâèå êàêèõëèáî êëàññè÷åñêèõ ôàêòîðîâ ðîñòà èëè êëåòî÷íûé ñòðåññ [99]. Ó ìëåêîïèòàþùèõ èçâåñòíû ÷åòûðå ãðóïïû ÌÀÐÊs. Ãðóïïà ð38ÌÀÐÊs (èçâåñòíàÿ òàêæå êàê CSBP) ÿâëÿåòñÿ ÷àñòüþ ðàííåãî îòâåòà íà ñòðåññ,
êîòîðûé â ïåðâóþ î÷åðåäü àêòèâèðóåòñÿ â êëåòêå â îòâåò íà òåïëîâîé
èëè îñìîòè÷åñêèé øîê, óëüòðàôèîëåòîâîå îáëó÷åíèå, èîíèçèðóþùóþ
ðàäèàöèþ (ÈÐ) èëè âîñïàëèòåëüíûå öèòîêèíû, âûçûâàÿ ïîäàâëåíèå
êëåòî÷íîé ïðîëèôåðàöèè èëè êëåòî÷íóþ ñìåðòü [100, 101].
Ðåãóëÿöèÿ ð38ÌÀÐÊ îñóùåñòâëÿåòñÿ ñòðåññçàâèñèìûìè ñèãíàëàìè ÷åðåç ðàçëè÷íûå êèíàçû, êîòîðûå ôîñôîðèëèðóþò ðàçëè÷íûå
ìîëåêóëÿðíûå ñóáñòàíöèè [102, 103]. Áûëî ïîêàçàíî òàêæå, ÷òî 137Cs
ãàììà-ëó÷è â íèçêèõ äîçàõ âûçûâàþò îêñèäàòèâíûé ñòðåññ è àêòèâèðóþò òðàíñêðèïöèîííûé ôàêòîð, èíäóöèðóþùèé ðàçëè÷íûå ãåíû, êîíòðîëèðóþùèå êëåòî÷íóþ ïðîëèôåðàöèþ êëåòîê êðîâè ÷åëîâåêà [104, 105].
Àâàðèÿ íà ×ÀÝÑ âïåðâûå ïðèâåëà ê ïðîáëåìå õðîíè÷åñêîãî
äîëãîâðåìåííîãî è ïîñòîÿííîãî äåéñòâèÿ ìàëûõ äîç ÈÐ íà ÷åëîâåêà.
 ïðåäûäóùèõ ãëàâàõ ìû ïîêàçàëè, ÷òî çà èñòåêøèå 16-17 ëåò ïîñëå
àâàðèè ñóùåñòâåííî âîçðîñëè çàáîëåâàåìîñòü, àãðåññèâíîñòü è ïðîëèôåðàòèâíàÿ àêòèâíîñòü, ïðîÿâëÿþùàÿñÿ âûñîêîé ýêñïðåññèåé PCNA
è K-ras, ïî÷å÷íîêëåòî÷íîãî ðàêà ó áîëüíûõ íà Óêðàèíå. Ýòî ñîïðîâîæäàëîñü ðàçâèòèåì “ðàäèàöèîííîé ñêëåðîçèðóþùåé ïðîëèôåðàòèâíîé
àòèïè÷åñêîé íåôðîïàòèè” â ïåðèòóìîðàëüíîé ïî÷å÷íîé òêàíè, äåìîíñòðèðóþùåé ïðÿìóþ êîððåëÿöèþ ñ ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ
75
ðàäèàöèîííîãî âîçäåéñòâèÿ [86]. Áûëî äîêàçàíî òàêæå âëèÿíèå õðîíè÷åñêîãî, ðåãóëÿðíîãî è ïîñòîÿííîãî äåéñòâèÿ ìàëûõ äîç ÈÐ íà ïî÷å÷íîêëåòî÷íûé êàíöåðîãåíåç äëÿ ïîïóëÿöèè íàñåëåíèÿ, ïðîæèâàþùåé
â çàãðÿçíåííûõ 137Cs (êîòîðûé ñîñòàâëÿåò 80-90 % ñðåäè ïðî÷èõ
ðàäèîíóêëèäîâ) ðåãèîíàõ Óêðàèíû [87].
Îäíàêî èñòèííûå ìåõàíèçìû äåéñòâèÿ ìàëûõ äîç 137Cs, à òàêæå
âîçìîæíûå ìåõàíèçìû àêòèâàöèè ïóòåé ñèãíàëüíîé òðàíñäóêöèè â
ïî÷êå ÷åëîâåêà (êîòîðûå, êàê èçâåñòíî, èãðàþò âåäóùóþ ðîëü â êîíöåíòðàöèè è ýëèìèíàöèè 137Cs ñ ìî÷îé) äî íàñòîÿùåãî âðåìåíè íå
èçâåñòíû.
 ñâÿçè ñ ýòèì ìû ïîïûòàëèñü èçó÷èòü õàðàêòåð è ÷àñòîòó ìîëåêóëÿðíûõ ïîâðåæäåíèé, ñóïðåññèðóþùèõ îïóõîëåâûé ðîñò ãåíîâ,
ëîêàëèçóþùèõñÿ íà õðîìîñîìå 9ð21 (INK4A/ARF locus è p15INK4B) â
26 ïåðâè÷íûõ ïî÷å÷íîêëåòî÷íûõ ýïèòåëèàëüíûõ îïóõîëÿõ è ïåðèòóìîðàëüíîé ïî÷å÷íîé òêàíè ó áîëüíûõ ñ ðàçíîé ýêñïîçèöèåé ÈÐ ïîñëå
àâàðèè íà ×ÀÝÑ â Óêðàèíå. Ìàðêåð ÌÀÐÊ ñèãíàëüíîé òðàíñäóêöèè
ïðîòåèí ð38ÌÀÐÊ òàêæå àíàëèçèðîâàëñÿ. Êðîìå òîãî, ìû èçó÷èëè
ïîâðåæäåíèÿ ñóïðåññèðóþùåãî îïóõîëåâûé ðîñò ãåíà ð53 è ãåíåòè÷åñêóþ àìïëèôèêàöèþ cyclin D1 è mdm2 â ñî÷åòàíèè ñ èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèì âûÿâëåíèåì ýêñïðåññèè ïðîòåèíîâ óêàçàííûìè ãåíàìè
â òåõ æå ïðåïàðàòàõ.
Âñåãî áûëî èçó÷åíî 112 ôèêñèðîâàííûõ â ôîðìàëèíå è çàëèòûõ
â ïàðàôèí òêàíåâûõ áëîêà (ïðèìåðíî ïî 4 áëîêà íà êàæäîå íàáëþäåíèå) è çàìîðîæåííûé ìàòåðèàë îò 26 áîëüíûõ ñ ïî÷å÷íîêëåòî÷íûìè
ýïèòåëèàëüíûìè îïóõîëÿìè, âêëþ÷àÿ ïåðèòóìîðàëüíóþ ïî÷å÷íóþ
òêàíü, îïåðèðîâàííûõ â Èíñòèòóòå óðîëîãèè ÀÌÍ Óêðàèíû (ã. Êèåâ).
Ïåðâàÿ êîíòðîëüíàÿ ãðóïïà áîëüíûõ, ïðîæèâàþùèõ â “÷èñòûõ” (áåç
çàãðÿçíåíèÿ ðàäèîíóêëèäàìè) ðåãèîíàõ Óêðàèíû, II ãðóïïà áîëüíûõ
èç ìåíåå çàãðÿçíåííûõ (ã. Êèåâ) è III ãðóïïà èç áîëåå çàãðÿçíåííûõ
ðåãèîíîâ Óêðàèíû. Ó âñåõ áîëüíûõ ïðîâîäèëîñü ðàäèîìåòðè÷åñêîå
èçìåðåíèå 137Cs â ìî÷å, ñîáðàííîé çà 24 ÷àñà â ïðåäîïåðàöèîííûé
ïåðèîä ñ ïîìîùüþ Ñòàíäàðòíîãî ãàììà-ðàäèîìåòðà RUB-01. Äàííûå
ïàòîëîãè÷åñêîãî è ýïèäåìèîëîãè÷åñêîãî èññëåäîâàíèé ñóììèðîâàíû
â òàáëèöå 2.5.1. Ïðåïàðàòû äëÿ íàøåãî èññëåäîâàíèÿ áûëè ïîëó÷åíû
îò 16 ìóæ÷èí è 10 æåíùèí ñî ñðåäíèì âîçðàñòîì 54 ãîäà, ïðîæèâàþùèõ â Óêðàèíå â ðåãèîíàõ ñ ðàçíîé ñòåïåíüþ çàãðÿçíåííîñòè 137Cs.
Ó áîëüíûõ II è III ãðóïï îòìå÷àëñÿ çíà÷èòåëüíûé ïîäúåì óðîâíÿ
76
Cs â ìî÷å, â ñðàâíåíèè ñ I ãðóïïîé. Îêàçàëîñü, ÷òî ó áîëüíûõ ñ
íàèáîëåå âûñîêèì óðîâíåì 137Cs â ìî÷å îïóõîëè õàðàêòåðèçîâàëèñü
íàèáîëüøèìè ðàçìåðàìè (p = 0,02) è âûñîêîé ñòàäèåé.
137
Òàáëèöà 2.5.1. Ðåçóëüòàòû ïàòîëîãè÷åñêèõ è ýïèäåìèîëîãè÷åñêèõ
èññëåäîâàíèé
Грóïïà I Грóïïà II Грóïïà III
Кîëè÷åñòâî ïàцèåíòîâ
7
10
9
Сðåäíèé âîçðàñò
54 (40-73) 55 (46-65) 52 (35-70)
Уðîâåíü ðàäèàцèîííîãî çàãðяçíåНЗ1
0,5-5
5-30
2
íèя ïî÷âû (Кè/êì )
Уäåëüíàя àêòèâíîñòü 137Cs â ñóòî÷0,37
0,91
2,4
íîé ìî÷å
(0,32-0,41) (0,54-1,27) (0,64-3,64)
Сðåäíèé ðàçìåð îïóõîëè
6,78 (3-14) 7,85 (5-12) 9,66 (4-18)
Сòàäèя îïóõîëè
I
4
3
1
II
2
1
4
III
–
3
4
Гèñòîëîãè÷åñêèé òèï:
5
5
7
− êîíâåíцèîííûé ðàê;
–
1
–
− ïàïèëëяðíûé;
–
1
–
õðîìîфîáíûé;
−
–
–
1
ñîáèðàòåëüíûõ
ïðîòîêîâ
(Bellini);
−
–
–
1
− íåéðîэíäîêðèííûé;
1
3
–
− îíêîцèòîìà
Гðàäàцèя:
1
2
4
− âûñîêîäèффåðåíцèðîâàííûé;
5
3
2
− óìåðåííî äèффåðåíцèðîâàííûé;
1
4
–
− íèçêîäèффåðåíцèðîâàííûé
1
ÍÇ – íåçàãðÿçíåííûå ðàäèîíóêëèäàìè òåððèòîðèè.
Ïðåîáëàäàë êîíâåíöèîííûé ïî÷å÷íîêëåòî÷íûé ðàê, âûÿâëåííûé
ó 17 (65 %) èç 26 áîëüíûõ ñ ïðèìåðíî îäèíàêîâûì ðàñïðåäåëåíèåì
ïî ãðóïïàì. Ñðàâíèòåëüíûé àíàëèç âûÿâèë ïðåîáëàäàíèå ÏÊÐ âûñîêîé ñòåïåíè çëîêà÷åñòâåííîñòè ó áîëüíûõ, ïðîæèâàþùèõ â çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè ðåãèîíàõ Óêðàèíû.  äâóõ íèçêîäèôôåðåíöèðîâàííûõ ÏÊÐ âûÿâëÿëèñü ñàðêîìàòîèäíûå èçìåíåíèÿ. Êðîìå òîãî, íàèáîëåå ÷åòêèå êîððåëÿöèè íàáëþäàëèñü ìåæäó íèçêîäèôôåðåíöèðîâàííûìè ÏÊÐ è íàèáîëåå âûñîêèì óðîâíåì 137Cs â ìî÷å, ïî ñðàâíåíèþ ñ
óìåðåííî è âûñîêîäèôôåðåíöèðîâàííûìè îïóõîëÿìè. Âîñïàëèòåëüíàÿ
77
ðåàêöèÿ îòìå÷àëàñü â 12 ñëó÷àÿõ ñ ïðåèìóùåñòâåííî ñëàáîé (6 íàáëþäåíèé), óìåðåííîé (5 íàáëþäåíèé) è, òîëüêî â îäíîé îïóõîëè,
ñèëüíîé âîñïàëèòåëüíîé èíôèëüòðàöèåé. Â áîëüøèíñòâå íàáëþäåíèé
èç II è III ãðóïï îïðåäåëÿëèñü î÷àãè êëåòî÷íîé àòèïèè è ðåæå – ðàêà
in situ â ïðîêñèìàëüíûõ è äèñòàëüíûõ êàíàëüöàõ.
Îíêîöèòîìû ïî÷êè äèàãíîñòèðîâàíû â 4 (15 %) èç 26 íàáëþäåíèé
ó îäíîãî áîëüíîãî èç I ãðóïïû è 3 áîëüíûõ èç II ãðóïïû.
Äàííûå èììóíîãèñòîõèìè÷åñêîãî àíàëèçà è ìîëåêóëÿðíîé áèîëîãèè ñóììèðîâàíû â òàáëèöå 2.5.2.
Òàáëèöà 2.5.2. Ðåçóëüòàòû ìîëåêóëÿðíûõ è èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèõ
èññëåäîâàíèé ÏÊÐ
Гðóппà I
Гðóппà II
Êîëè÷åñòâî ïàöèåíòîâ
6
7
Гèïåðìåòèëÿöèÿ p14ARF
–
3
0,83 (1,1) 24,75 (35,82)
Ñðåäíÿÿ ýêñïðåññèÿ p14ARF
(ÑÎ)1
ð53 >10 % îêðàøåííûõ
1
1
Ñðåäíÿÿ ýêñïðåññèÿ MDM2
19,16 (18,19) 38,14 (15,23)
(ÑÎ)
–
4
Âûðàæåííàÿ èíòåíñèâíîñòü
ýêñïðåññèè p38 MAPK
p38MAPK >10 % îêðàøåííûõ
4
7
Ñðåäíÿÿ ýêñïðåññèÿ Ki-67 (ÑÎ) 6,16 (10,81)
13 (8,28)
Гèïåðìåòèëÿöèÿ p16INK4A
1
1
Ñðåäíÿÿ ýêñïðåññèÿ p16INK4A
10,83 (12,56)
6 (6,42)
(ÑÎ)
Ñðåäíÿÿ ýêñïðåññèÿ Cyclin
2,33 (4,80)
3 (4,39)
D1(ÑÎ)
1
ÑÎ – ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå.
Гðóппà III
1
1
11,33 (12,40)
1
33,11 (34,48)
5
7
13 (18,26)
1
19,11 (32,30)
10,66 (13,53)
Ìîëåêóëÿðíûé àíàëèç íå âûÿâèë ãîìîçèãîòíûå äåëåöèè ãåíîâ
, p15INK4B, p14ARF íè â îäíîì íàáëþäåíèè, ðàâíî êàê íå âûÿâèë
p16
ãåíåòè÷åñêèõ àìïëèôèêàöèé äëÿ ãåíîâ mdm2, cyclin D1 è CDK4.
Íèêàêèõ ñâÿçåé íå áûëî îáíàðóæåíî ìåæäó ãèïåðìåòèëÿöèåé ãåíà
p15INK4B è ðàçëè÷íûìè ïàòîãèñòîëîãè÷åñêèìè è ýïèäåìèîëîãè÷åñêèìè
ïàðàìåòðàìè. Â 4 (18 %) íàáëþäåíèÿõ ÏÊÐ âûñîêîé ñòàäèè è ñòåïåíè
çëîêà÷åñòâåííîñòè èç II è III ãðóïï âûÿâëåíà ãèïåðìåòèëÿöèÿ 5’CpG
ñàéòîâ â ïðîìîòîðíîì ðåãèîíå p14ARF ãåíà.
INK4A
78
ßäåðíàÿ ýêñïðåññèÿ ð53 ïðîòåèíà îáíàðóæåíà â 3 (13 %) íàáëþäåíèÿõ êîíâåíöèîííîãî ðàêà ñ >10 è <50 % îêðàøåííûõ ÿäåð è â 4 (18 %)
èç 26 íàáëþäåíèé (îäèí ïàïèëëÿðíûé, îäèí ðàê Bellini è 2 êîíâåíöèîííûõ ÏÊÐ) ñ ìåíåå 10 % îêðàøåííûõ ÿäåð ïðåèìóùåñòâåííî èç
II è III ãðóïï. Ïî÷å÷íîêëåòî÷íûé ðàê ó áîëüíûõ èç çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè ðåãèîíîâ ýêñïðåññèðîâàë â áîëüøîì êîëè÷åñòâå p14ARF
ïðîòåèí, â ñðàâíåíèè ñ îïóõîëÿìè èç “÷èñòûõ” ðåãèîíîâ. Ïðÿìàÿ
êîððåëÿöèÿ âûÿâëÿëàñü ìåæäó p14ARF ïðîòåèíîì è ýêñïðåññèåé mdm2
â ÏÊÐ èç ²-III ãðóïïû ñ íàèáîëåå âûñîêîé ýêñïðåññèåé p14ARF è mdm2
â çàãðÿçíåííûõ ðåãèîíàõ, ÷òî ñî÷åòàëîñü ñ íåãàòèâíûì îêðàøèâàíèåì íà ð53 ïðîòåèí, ïîäòâåðæäàÿ ïðåîáëàäàíèå åãî “äèêîãî òèïà”
(WT p53).
Ïðîëèôåðàòèâíàÿ àêòèâíîñòü (Ki-67 îêðàøåííûå ÿäðà) áûëà
íàèáîëåå âûñîêîé âî II è III ãðóïïàõ îïóõîëåé. Ïðè ýòîì íàèáîëåå âûñîêèé óðîâåíü îêðàøèâàíèÿ áûë â ÏÊÐ âûñîêîé ñòåïåíè çëîêà÷åñòâåííîñòè.
Ðàâíîìåðíîå, ãîìîãåííîå èëè ãðàíóëÿðíîå ð38ÌÀÐÊ öèòîïëàçìàòè÷åñêîå îêðàøèâàíèå îáíàðóæèâàëîñü â 100 (78 %) íàáëþäåíèÿõ
II è III ãðóïï, ñîîòâåòñòâåííî. Êðîìå òîãî, îòìå÷àëîñü ñîîòíîøåíèå
íèçêîé è íåãàòèâíîé ýêñïðåññèè ð16 INKA4 ïðîòåèíà è âûñîêîé ýêñïðåññèè â ÿäðàõ cyclin D1 â îäíèõ è òåõ æå êëåòêàõ è îïóõîëÿõ ÏÊÐ II è
III ãðóïï, ñîïðîâîæäàþùååñÿ ãèïåðìåòèëÿöèåé 5’CpG ñàéòîâ ïðîìîòîðíîãî ðåãèîíà ð16INKA4 ãåíà â 10 % ýòèõ íîâîîáðàçîâàíèé. Èíòåðåñíî
îòìåòèòü, ÷òî ãèïåðìåòèëÿöèÿ ð16INKA4 è p14ARF íèêîãäà íå îáíàðóæèâàëàñü â îäíèõ è òåõ æå ïðåïàðàòàõ. Íèêàêîé çàâèñèìîñòè íå áûëî
îáíàðóæåíî ìåæäó ýêñïðåññèåé ïðîòåèíîâ mdm2, cyclin D1, à òàêæå
ð16INKA4 è p14ARF è ãèñòîëîãè÷åñêèìè ïàðàìåòðàìè ÏÊÐ, åãî ñòàäèéíîñòüþ è ñòåïåíüþ çëîêà÷åñòâåííîñòè. Ó÷àñòêè ýêñïðåññèè ð16INKA4
è p14ARF ïðîòåèíîâ ÷àñòî áûëè íåðàâíîìåðíûìè, ÷åðåäóþùèìèñÿ ñ
çîíàìè íåãàòèâíîãî îêðàøèâàíèÿ.
Ãèïåðìåòèëÿöèÿ ïðîìîòîðíûõ ðåãèîíîâ ð16INKA4 è p14ARF ãåíîâ
íåîæèäàííî áûëà âûÿâëåíà â ïåðèòóìîðàëüíîé ïî÷å÷íîé òêàíè, ïðåèìóùåñòâåííî â êîðêîâîì âåùåñòâå â çîíàõ êëåòî÷íîé àòèïèè.
 îíêîöèòîìàõ ïî÷êè ìîëåêóëÿðíûå èçìåíåíèÿ â ãåíàõ p16 INK4A,
INK4B
, p14ARF íå îáíàðóæèâàëèñü. Ýêñïðåññèÿ ð53 ïðîòåèíà âî âñåõ
p15
îíêîöèòîìàõ áûëà íåãàòèâíîé. Îíêîöèòîìû âî II ãðóïïå ïîçèòèâíî
îêðàøèâàëèñü íà mdm2 â 11, 15 è 30 % îïóõîëåâûõ êëåòîê. Êðîìå
79
òîãî, â 2 íàáëþäåíèÿõ II ãðóïïû âûÿâëÿëàñü ýêñïðåññèÿ cyclin D1 â 1
è 26 % îêðàøåííûõ êëåòîê, ñîîòâåòñòâåííî. Ki-67 èììóíîîêðàøèâàíèå áûëî ïîëîæèòåëüíûì â òðåõ îíêîöèòîìàõ ñ óðîâíåì îêðàøèâàíèÿ 0,3, 0,2 è 2 %, ñîîòâåòñòâåííî. Âñå îíêîöèòîìû áûëè ð38ÌÀÐÊ
ïîëîæèòåëüíû ñ ãðàíóëÿðíûì öèòîïëàçìàòè÷åñêèì îêðàøèâàíèåì,
îäíàêî èíòåíñèâíîñòü åãî áûëà âûñîêîé ëèøü â îäíîé îïóõîëè. Èíòåðåñíî òàêæå îòìåòèòü, ÷òî óðîâíè ñîäåðæàíèÿ 137Cs â ìî÷å âûÿâëÿëè
ïðÿìóþ êîððåëÿöèþ ñ ýêñïðåññèåé p14ARF (ð= 0,005) è mdm2 (ð= 0,044)
ïðîòåèíîâ.
Ïðîâåäåííîå íàìè èññëåäîâàíèå âïåðâûå ïðîäåìîíñòðèðîâàëî
ñïåöèôè÷åñêèå ïîâðåæäåíèÿ â ëîêóñå INK4a/ARF õðîìîñîìû 9q21 â
ïåðâè÷íûõ ýïèòåëèàëüíûõ ïî÷å÷íîêëåòî÷íûõ îïóõîëÿõ ÷åëîâåêà è â
îêðóæàþùåé îïóõîëü ïî÷å÷íîé òêàíè ó áîëüíûõ, ïîäâåðãíóòûõ õðîíè÷åñêîìó äåéñòâèþ ìàëûõ äîç ÈÐ, òàê êàê îíè ïðîæèâàëè â çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè ðåãèîíàõ Óêðàèíû. Ïðîâåäåííîå ðàäèîìåòðè÷åñêîå èññëåäîâàíèå âûÿâèëî äîñòîâåðíîå ïîâûøåíèå óðîâíÿ 137Cs â
ñóòî÷íîé ìî÷å ó ýòèõ æå áîëüíûõ, ÷òî ïîäòâåðæäàëî âëèÿíèå ìàëûõ
äîç èîíèçèðóþùåãî èçëó÷åíèÿ íà ïî÷å÷íóþ òêàíü.  äèàïàçîíå 212 Ãð, êàê èçâåñòíî, îòñóòñòâóåò çàâèñèìîñòü äîçà-îòâåò, ÷òî óêàçûâàåò
íà âîçìîæíîñòü èíäóöèðîâàíèÿ ãåíåòè÷åñêè íåñòàáèëüíîãî ôåíîòèïà
î÷åíü ìàëûìè äîçàìè ðàäèàöèè [106].
 ðàáîòàõ ïîñëåäíåãî äåñÿòèëåòèÿ îñîáîå âíèìàíèå âûçâàëà
ïðîáëåìà êëåòî÷íûõ è ìîëåêóëÿðíûõ ìåõàíèçìîâ äåéñòâèÿ ìàëûõ
äîç ÈÐ (â ïðåäåëàõ 0,5-1 Ãð) ó ìëåêîïèòàþùèõ [16, 106]. Äîñòàòî÷íî
áîëüøîå êîëè÷åñòâî èññëåäîâàíèé íà ðàçëè÷íûõ áèîëîãè÷åñêèõ
îáúåêòàõ ïîêàçàëè, ÷òî îáëó÷åíèå öèòîïëàçìû, êîòîðîå â ïåðâóþ
î÷åðåäü èìååò ìåñòî ïðè õðîíè÷åñêîì äåéñòâèè ìàëûõ äîç ÈÐ äîñòîâåðíî óâåëè÷èâàåò ÷èñëî ìóòàöèé â êóëüòóðàõ êëåòîê è òêàíÿõ ìëåêîïèòàþùèõ [107, 108]. Êðîìå òîãî, “bystander” èëè íåöåëåâîé ýôôåêò
î÷åíü ìàëûõ äîç ÈÐ íåäàâíî áûë îïèñàí, êàê âàæíîå ãåíåòè÷åñêîå
ñëåäñòâèå ÈÐ, âîçíèêàþùåå â êëåòêàõ, êîòîðûå ñàìè íå áûëè îáëó÷åíû [106]. Òàêèì îáðàçîì, äåéñòâèòåëüíîé ìèøåíüþ äëÿ ðàäèàöèîííîãî ýôôåêòà êëåòî÷íîé ïîïóëÿöèè ìîæåò îêàçàòüñÿ çíà÷èòåëüíî
áîëüøåå ÷èñëî êëåòîê, ÷åì ÷èñëî íåïîñðåäñòâåííî îáëó÷åííûõ êëåòîê.
Ýòè äàííûå ïîääåðæèâàþò íàøó ãèïîòåçó î òîì, ÷òî äîëãîâðåìåííîå
(áîëåå 17 ëåò) ïîñòîÿííîå äåéñòâèå ìàëûõ äîç èîíèçèðóþùåãî èçëó÷åíèÿ ïðèâîäèò ê õðîíè÷åñêîìó ïîâðåæäåíèþ ÄÍÊ ñ íàðóøåíèåì
80
ìîëåêóëÿðíûõ ìåõàíèçìîâ, êîíòðîëèðóþùèõ êëåòî÷íóþ ïðîëèôåðàöèþ – “÷àñîâîé ìåõàíèçì” êëåòî÷íîãî öèêëà.
Íàøå èññëåäîâàíèå äîêàçàëî, ÷òî â ïî÷å÷íîêëåòî÷íîì ðàêå ó
áîëüíûõ, ïðîæèâàþùèõ â çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè ðåãèîíàõ
Óêðàèíû, âûÿâëåíà àáåððàíòíàÿ ãèïåðìåòèëÿöèÿ ãåíîâ ð16INKA4 è
p14ARF â ñî÷åòàíèè ñ ïîâûøåííûìè óðîâíÿìè ïðîòåèíîâ mdm2 è
cyclin D1 (ðèñ. 2.5.1). Êðîìå òîãî, õàðàêòåðíûì áûëî òî, ÷òî p14ARF
ïðîìîòîðíàÿ ãèïåðìåòèëÿöèÿ âûÿâëÿëàñü íåçàâèñèìî îò ñòàòóñà ìåòèëÿöèè ãåíà ð16INKA4 , îäíàêî âñåãäà ïðè íàëè÷èè ñòàáèëüíîãî ñòàòóñà
ãåíà ð53, ñîïðîâîæäàþùåãîñÿ ïîâûøåíèåì óðîâíåé ïðîòåèíîâ mdm2
è p14ARF â òåõ æå ñàìûõ îïóõîëÿõ. Íåäàâíî ïîÿâèëèñü ðàáîòû, óêàçûâàþùèå íà òî, ÷òî p14ARF, äåéñòâóÿ ÷åðåç mdm2, ïîäàâëÿåò äåãðàäàöèþ ãåíà ð53 è ÷òî ýêçîí 1-áåòà “îòâå÷àåò” çà îáåñïå÷èâàåìóþ p14ARF
ñòàáèëèçàöèþ ôóíêöèè ãåíà ð53 [94].
ð16INK4A
ð16ARF
Ðèñóíîê 2.5.1. Ðåïðåçåíòàòèâíûé àíàëèç p16INK4A è p14ARF ãèïåðìåòèëÿöèè: Ì – ìåòèëèðîâàííûé ñòàòóñ; U – íåìåòèëèðîâàííûé ñòàòóñ.
Ïîæàëóé, âïåðâûå íàì óäàëîñü âûÿâèòü â ïî÷å÷íîêëåòî÷íîì ðàêå
ñïåöèôè÷åñêèå ïîâðåæäåíèÿ â âèäå p14ARF ïðîìîòîðíîé ãèïåðìåòèëÿöèè â ñî÷åòàíèè ñ ïîëîæèòåëüíûì îêðàøèâàíèåì p14ARF ïðîòåèíà.
Ïðè ýòîì âî âñåõ íàáëþäåíèÿõ óêàçàííûå èçìåíåíèÿ íèêîãäà íå îòíîñèëèñü ê ñîñåäñòâóþùåìó ãåíó p16INK4A, à òàêæå èíàêòèâàöèÿ p14ARF
íèêîãäà íå ñî÷åòàëàñü ñ èíàêòèâàöèåé ãåíà ð53.
Íàèáîëåå èíòðèãóþùèì îòêðûòèåì áûëà î÷åíü âûñîêàÿ ÷àñòîòà
ãèïåðìåòèëÿöèè ãåíà p14 ARF â ïåðèòóìîðàëüíîì êîðêîâîì âåùåñòâå
ïî÷êè. Ñëåäóåò äîáàâèòü, ÷òî âûÿâëåííûå â íåì èçìåíåíèÿ â âèäå
ïðîìîòîðíîé ãèïåðìåòèëÿöèè p14ARF îêàçàëèñü íå òîëüêî ÷àñòî âñòðå÷àþùèìèñÿ, íî è ðàííèìè ïðîÿâëåíèÿìè ïðè ïî÷å÷íîêëåòî÷íîì êàíöåðîãåíåçå, ñîâåðøåííî íå ñâÿçàííûìè ñ ìóòàöèÿìè ãåíà ð53. Ïîäîáíûå
81
ñî÷åòàíèÿ p14ARF ïðîìîòîðíîé ãèïåðìåòèëÿöèè ñ WT ð53 áûëè
íåäàâíî îïèñàíû ïðè ïåðâè÷íîì êàíöåðîãåíåçå òîëñòîé êèøêè [97].
Ïðîìîòîðíàÿ ãèïåðìåòèëÿöèÿ ãåíà ð16 INKA4 â òðåõ íàáëþäåíèÿõ
ñî÷åòàëàñü ñî ñíèæåíèåì èëè ïîòåðåé ð16INKA4 ïðîòåèíà; è â ýòèõ æå
îïóõîëÿõ îòìå÷àëîñü ïîâûøåíèå ýêñïðåññèè cyclin D1. Êàê èçâåñòíî,
â îòâåò íà ìàëûå äîçû óëüòðàôèîëåòîâîãî îáëó÷åíèÿ ïðîèñõîäèò
íàêîïëåíèå ð16INKA4 ïðîòåèíà â êëåòî÷íûõ ëèíèÿõ, ÷òî ñî÷åòàëîñü ñ
çàäåðæêîé G1-ôàçû êëåòî÷íîãî öèêëà. Ïîòåðÿ æå ôóíêöèè ð16INKA4
ïðèâîäèëà ê ïîòåðå âûçâàííîãî óëüòðàôèîëåòîâûì îáëó÷åíèåì G1
àðåñòà êëåòî÷íîãî öèêëà [109]. Ñ äðóãîé ñòîðîíû, âûñîêèé óðîâåíü
cyclin D1, êàê èçâåñòíî, ÷àñòî íàáëþäàåòñÿ â ðàçëè÷íûõ îïóõîëÿõ
÷åëîâåêà: ìîëî÷íîé æåëåçû, ìî÷åâîãî ïóçûðÿ, ïëîñêîêëåòî÷íîì ðàêå
øåè è ãîëîâû [52, 110].
 ÏÊÐ ð16INKA4 ïðîìîòîðíàÿ ãèïåðìåòèëÿöèÿ íèêîãäà íå êîìáèíèðîâàëàñü ñ p14 ARF ïðîìîòîðíîé ãèïåðìåòèëÿöèåé. Íàèáîëåå ÷àñòî
âñòðå÷àþùåéñÿ áûëà ñèòóàöèÿ îòñóòñòâèÿ ìåòèëÿöèè â îáîèõ ïðîìîòîðàõ, à çàòåì – ñëåäóþùèå äâà âîçìîæíûõ ñöåíàðèÿ (òîëüêî ð16INKA4
ìåòèëÿöèÿ èëè òîëüêî p14ARF ìåòèëÿöèÿ, â îòäåëüíîñòè) òàêæå äîñòàòî÷íî ÷àñòî íàáëþäàëèñü. Ýòè äàííûå ïîäòâåðäèëè ñóùåñòâîâàíèå
ìíîãî÷èñëåííûõ âçàèìîñâÿçåé ìåæäó ð16INKA4/Rb è p14ARF/ð53 ïàññàæàìè â ïî÷å÷íîêëåòî÷íîì ðàêå. Êðîìå òîãî, íàøè ðåçóëüòàòû ïîäòâåðæäàþò ïîñëåäíèå îïóáëèêîâàííûå ðàáîòû, óêàçûâàþùèå íà
ïîòåíöèàëüíóþ âîçìîæíîñòü èçìåíåíèé ñòàòóñà ãåíà ð16INKA4 – íàèáîëåå âàæíîãî îïóõîëüñóïðåññèðóþùåãî ãåíà â ýòîì ëîêóñå, â òî
âðåìÿ êàê ïðè ýòîì ïðîèñõîäèëî ïîäàâëåíèå èëè ïîòåðÿ ãåíà p14ARF,
êîòîðûé ñóùåñòâóåò íåçàâèñèìî îò ð16INKA4 â ýòîì æå ëîêóñå [79].
Ôóíêöèîíàëüíàÿ èíàêòèâàöèÿ íåãàòèâíûõ ðåãóëÿòîðîâ êëåòî÷íîãî
öèêëà âåäåò ê ïîòåðå ðåãóëÿòîðíîãî êîíòðîëÿ íàä êëåòî÷íûì öèêëîì
è, òàêèì îáðàçîì, – ê êëåòî÷íîé òðàíñôîðìàöèè [93].
Îáû÷íî ð16INKA4 è p14ARF îïóõîëüñóïðåññèðóþùèå ãåíû â íîðìàëüíûõ óñëîâèÿõ íèêîãäà íå ïîääåðæèâàþò ïðîëèôåðàòèâíûõ ïðîöåññîâ, îíè êàê áû “îæèäàþò”, ÷òîáû èõ àêòèâèðîâàëè â îòâåò íà
îïðåäåëåííûå ñèãíàëû. Ýòè ñèãíàëû èäåíòèôèöèðóþò îíêîãåííûå,
ëèáî âûçûâàåìûå äðóãèìè ñòðåññàìè ãåíû. Îêñèäàòèâíûé ñòðåññ,
èíäóöèðîâàííûé ÈÐ, îáû÷íî âêëþ÷àåò ïðîäóêöèþ ðåàêòèâíûõ îêñèäàòèâíûõ ðàäèêàëîâ â àêòèâèðîâàííûõ ìèòîõîíäðèÿõ, âûçûâàÿ â ñâîþ
82
î÷åðåäü àêòèâàöèþ ÌÀÐ êèíàç; ïðè ýòîì ð38 ÌÀÐÊ êàñêàä èçâåñòåí,
êàê âàæíåéøèé ñèãíàëüíûé êîìïîíåíò, ðåàãèðóþùèé íà âûðàáîòêó
ðåàêòèâíûõ îêñèäàòèâíûõ ðàäèêàëîâ. Äîëãîâðåìåííîå äåéñòâèå
ìàëûõ äîç ÈÐ íà ëþäåé, ïðîæèâàþùèõ â çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè ðåãèîíàõ Óêðàèíû, õðîíè÷åñêè èíäóöèðóåò ïîñòîÿííî äåéñòâóþùóþ àêòèâàöèþ òðàíñêðèïöèîííûõ ôàêòîðîâ, è â ÷àñòíîñòè ð38 ÌÀÐÊ
êàñêàäà. Ìû âûÿâèëè äîñòîâåðíóþ ñâÿçü ìåæäó âûñîêîé èììóíîðåàêòèâíîñòüþ ïðîòåèíîâ ð38 ÌÀÐÊ è ÏÊÐ ó áîëüíûõ II è III ãðóïï.
Ïîñòîÿííî ïîâûøåííûå óðîâíè ð38 ÌÀÐÊ îáû÷íî âåäóò ê àêòèâàöèè
òðàíñêðèïöèîííîãî ôàêòîðà – ÿäåðíîãî ôàêòîðà kappa B, îòâåòñòâåííîãî çà òðàíñàêòèâàöèþ â çëîêà÷åñòâåííûé ôåíîòèï è äàëåå – çà îïóõîëåâóþ ïðîãðåññèþ [111, 112].
Òàêèì îáðàçîì, ïîëó÷åííûå íàìè äàííûå ñâèäåòåëüñòâóþò î òîì,
÷òî äîëãîâðåìåííîå äåéñòâèå ìàëûõ äîç ÈÐ ñòèìóëèðóåò, ïî-âèäèìîìó, ðàçëè÷íûå ïóòè ñèãíàëüíîé òðàíñäóêöèè (îáà, ð16INKA4/Rb è
p14ARF/ð53 ïàññàæà) îäíîâðåìåííî. Ïîñëåäíèå èññëåäîâàíèÿ ïîäòâåðäèëè, ÷òî íåäîñòàòî÷íîñòü INKA4/ARF ëîêóñà èìååò ñèëüíîå âëèÿíèå íà êàíöåðîãåíåç. Ïðè ýòîì îêàçàëîñü, ÷òî, íàïðèìåð, â ãëèîìàõ è
ìåëàíîìàõ ðàçëè÷íûå êëåòî÷íûå òèïû îáëàäàþò ðàçëè÷íîé ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ ê ãåíåòè÷åñêèì èçìåíåíèÿì è INKA4/ARF [78].
 çàêëþ÷åíèå ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî âûÿâëåííàÿ òåíäåíöèÿ ê
èíàêòèâàöèè ð16INKA4 è p14ARF ãåíîâ ïóòåì ïðîìîòîðíîé ãèïåðìåòèëÿöèè èãðàåò âàæíóþ ðîëü â ïàòîãåíåçå ÏÊÐ ó áîëüíûõ, ïðîæèâàþùèõ â çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè ðåãèîíàõ Óêðàèíû. Êðîìå òîãî,
÷àñòî âñòðå÷àþùàÿñÿ p14ARF ïðîìîòîðíàÿ ãèïåðìåòèëÿöèÿ â ïåðèòóìîðàëüíîé ïî÷å÷íîé òêàíè ïîçâîëÿåò ïîíÿòü ðîëü ðåãóëÿòîðíûõ íàðóøåíèé â ôàçå G1-S êëåòî÷íîãî öèêëà â ðàçâèòèè ïðåäðàêîâûõ èçìåíåíèé è ïî÷å÷íîêëåòî÷íîì êàíöåðîãåíåçå, à òàêæå ïîäóìàòü î ðàçðàáîòêå è ïðèìåíåíèè íîâûõ ñîîòâåòñòâóþùèõ ñõåì ëå÷åíèÿ.
INKA4/ARF-ëîêóñ èãðàåò, òàêèì îáðàçîì, êëþ÷åâóþ ðîëü â
ìåõàíèçìàõ, îòâå÷àþùèõ íà ïîñòîÿííîå äåéñòâèå ìàëûõ äîç ÈÐ.
Îêàçàëîñü òàêæå, ÷òî àêòèâàöèÿ ð38 ÌÀÐÊ êàñêàäà òàêæå îòíîñèòñÿ
ê ìåõàíèçìàì, âêëþ÷àþùèìñÿ â îòâåò íà ìàëûå äîçû ÈÐ â íîðìàëüíîé ïî÷êå ÷åëîâåêà. Õðîíè÷åñêàÿ, íî ðåãóëÿðíàÿ è ïîñòîÿííî äåéñòâóþùàÿ àêòèâàöèÿ INKA4/ARF-ëîêóñà, êîòîðûé ÿâëÿåòñÿ ìèøåíüþ äëÿ
îêñèäàòèâíîãî ñòðåññà, âûçûâàþùåãî àêòèâàöèþ ð38 ÌÀÐÊ êàñêàäà,
83
âåäåò ê ïîâðåæäåíèþ è ïîòåðå ôóíêöèè êîíòðîëüíûõ ïóíêòîâ êëåòî÷íîãî öèêëà ñ ïîñëåäóþùèì èçìåíåíèåì êîíòðîëÿ çà ìèòîòè÷åñêèì
öèêëîì, ïðèâîäÿùèì çàòåì ê êëåòî÷íîé òðàíñôîðìàöèè.
Äëÿ äàëüíåéøåãî èçó÷åíèÿ ìîëåêóëÿðíûõ îñíîâ ïàòîëîãèè ïî÷å÷íîêëåòî÷íûõ ýïèòåëèàëüíûõ îïóõîëåé, ðàçâèâàþùèõñÿ â óñëîâèÿõ
õðîíè÷åñêîãî äåéñòâèÿ ìàëûõ äîç ÈÐ, íåîáõîäèìî ïðîâåäåíèå íîâûõ
èññëåäîâàíèé, êîòîðûå áû ïîçâîëèëè ðàçðàáîòàòü áîëåå ñîâåðøåííûå
äèàãíîñòè÷åñêèå è ïðîãíîñòè÷åñêèå êðèòåðèè äëÿ òàêèõ íîâîîáðàçîâàíèé, à òàêæå èçó÷èòü íîâûå ïóòè äëÿ áîëåå ýôôåêòèâíîãî èõ ëå÷åíèÿ.
84
Ëèòåðàòóðà
1. McLaughlin J.K., Lipworth L. Epidemiologic aspects of renal cell cancer //
Semin. Oncol. – 2000. –Vol.2. – P.115-123.
2. Black R., Bray F., Ferlay J., Parkin D. Cancer statistics // Eur. J. Cancer. – 1997. –
Vol. 33. – P.1075-1107.
3. Shingleton W.B., Blalock J., Clark J., Bigler S.A. Renal cell carcinoma in native
kidneys of patients with end stage renal disease // J. Mississippi St. Medic.
Assoc. – 1998. – Vol. 39. – P. 86-89.
4. Mandel J.S., McLaughlin J.K., Schlehofer B. et al. International renal-cell cancer
study. IV. Occupation // Int. J. Cancer. – 1995. – Vol. 61. – P. 601-605.
5. Áàéäà Ë.Ê., Ðîìàíåíêî À.Å., Ìèõàéëîâ À.Â. Îöåíêà âëèÿíèÿ ðàäèàöèîííûõ
è íåðàäèàöèîííûõ ôàêòîðîâ îêðóæàþùåé ñðåäû íà çàáîëåâàåìîñòü
íàñåëåíèÿ, ïîñòðàäàâøåãî îò àâàðèè íà ×ÀÝÑ // Ýïèäåìèîëîãèÿ ìåäèöèíñêèõ ïîñëåäñòâèé àâàðèè íà ×åðíîáûëüñêîé ÀÝÑ. – Ê.: Ìåäýêîë, 1999. –
Ñ.153-167.
6. Âîç³àíîâ Î.Ô., Ñàéäàêîâà Í.Î., Ïàâëîâà Ë.Ï., Íåïîìíÿùèé Â.Ì. Åï³äåì³îëîã³÷íèé àíàë³ç çàõâîðþâàíîñò³ íà ðàê íèðêè ó ðàä³àö³éíî çàáðóäíåíèõ
ðåã³îíàõ Óêðà¿íè // Óðîëîã³ÿ. – 2000. – ¹4. – Ñ.3-10.
7. Ðîìàíåíêî À.Þ. Á³îëîã³÷í³ åôåêòè íèçüêèõ äîç ³îí³çóþ÷îãî îïðîì³íåííÿ //
Æóðí. ÀÌÍ Óêðà¿íè. – 1999. – ¹2. – Ñ.199-209.
8. Ñåðäþê À.Ì. Íàâêîëèøíº ñåðåäîâèùå ³ çäîðîâ’ÿ íàñåëåííÿ Óêðà¿íè //
Äîâê³ëëÿ òà çäîðîâ’ÿ. – 1998. – ¹ 4. – Ñ.2-6.
9. Thompson D.E., Mabuchi K., Ron E. et al. Cancer incidence in atomic bomb
survivors. Part II: Solid tumors, 1958-1987 // Radiation Research. – 1994. –
Vol.137. – P.7-67.
10. Ñåðêèç ß.È., Èíäûê Â.Ì., Ëèïñêàÿ À.È., Ðîäèîíîâà Í.Ê. Áëàñòîìîãåíåç,
èíäóöèðîâàííûé ðàäèàöèåé ðàçíîãî êà÷åñòâà // Òåçèñû II ñúåçäà îíêîëîãîâ
ñòðàí ÑÍÃ, Êèåâ, 23-26 ìàÿ 2000. – Ñ.107.
11. Kozma L., Kiss I., Nagy A. et al. Investigation of c-myc and K-ras amplification
in renal clear cell adenocarcinoma // Cancer Lett. – 1998. – Vol.111. – P.127-131.
12. Morell-Quadreny L., Clar-Blanch F., Fenollosa-Enterna B. et al. Proliferating
cell nuclear antigen as a prognostic factor in renal cell carcinoma // Anticancer
Res. – 1998. – Vol.18. – P.677-682.
13. Seliger B., Rongcun Y., Atkins D. et al. HER-2/neu is expressed in human renal
cell carcinoma at heterogeneous levels independently of tumor grading and
staging and can be recognized by HLA-A2.1-restricted cytotoxic T lymphocytes // Int. J. Cancer. – 2000. – V.87. – P.349-359.
14. Âàñèëüåâ Ê.Ã., Ãîëÿ÷åíêî À.Ì. Ìåòîäû ýïèäåìèîëîãè÷åñêîãî èçó÷åíèÿ
íåèíôåêöèîííûõ áîëåçíåé. – Ê.: Çäîðîâ’ÿ, 1983. – 123 ñ.
85
15. Bostwick D.C., Murphy G.P. Diagnosis and prognosis of renal cell carcinoma:
highlights from an international consensus workgroup // Sem Urol. Oncol. –
1998. – Vol.16. – P.46-52.
16. Trosko J.E. Role of low-level ionizing radiation in multi-step carcinogenic
process // Health. Phys. – 1996. – Vol.70. – P.812-822.
17. Fahraeus R., Fisher P., Krausz E. and Lane D. New approaches to cancer
therapies // J. Pathol. – 1999. – Vol.187. – P.138-146.
18. Gasey P, Seabra M. Protein prenyltransferases // J. Biol. Chem. – 1996. –
Vol.271. – P.5289-5292.
19. Kumar R., Mandal M., Vadlamudi R. New insights into anti-HER-2 receptor
monoclonal antibody research // Semin. Oncol. – 2000. – Vol. 27. – P.84-100.
20. Raes F., De Cort M., Graziani G. Multi-factoral nature of radioactivity deposition
on soil after the Chernobyl accident // Healt Phys. – 1991. – V. 61. – P. 271-282.
21. Onishi T., Ohishi Y., Iizuki H., Hosobe T., Nakajo H., Aizawa S., Suzuki M. Clinicopathological study on patients with chromophobe cell renal carcinoma //
Nippon Hinyokika Gakkakai Zasshi. – 1996. – V. 87. – P. 1167-1174.
22. Ono Y., Ito T., Tsujino S., Aizawa S., Suzuki M. A study of papillary renal cell
carcinoma: clinicopathological, immunohistochemical features and its typing //
Nippon Hinyokika Gakkakai Zasshi. – 1997. – V. 88. – P. 587-595.
23. Harper M., Glynne J.L., Goddard L.,Wilson W., Matenhelia S., Conn I., Peeling B.,
Griffiths K. Relantionship of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) in
prostatic carcinoma to various clinical parameters // Proatate. – 1992. – V. 20. –
P. 243-249.
24. Kelman Z. PCNA: structure, functions and interactions // Oncogene – 1997. –
V. 14. – P. 629-640.
25. Cronin K., Williams N.N., Kerin M.J., Creagh T.A., Dervan P. Proliferating cell
nuclear antigen (PCNA) correlates with tumor grade in renal cell carcinoma //
J. Urol. – 1992. – V. 147. – P. 227-234.
26. Larsson P. Cell proliferation in renal cell carcinoma: a clinical study with special
reference to prognosis // Scand. J. Urol. Nephrol. Suppl. – 1994. – V. 165. –
P. 132-137.
27. Diakoumis E., Sourvinos G., Kiaris H., Delakas D., Cranidis A., Spandidos
D.A. Genetic instability in renal cell carcinoma // Eur. Urol. – 1998. – V. 33. –
P. 227-232.
28. Shinohara N., Ogiso Y., Tanaka M., Harabayashi T., Koyanagi T. The significance of Ras guanine nucleotide exchange factor, son of sevenless protein in
renal cell carcinoma cell lines // J Urol. – 1997. – V. 158. – P. 908-911.
29. Nanus D.M., Mentle I.R., Motzer R.J., Bander N.H., Albino A.P. Infrequent ras
oncogene point mutations in renal cell carcinoma // J. Urol. – 1990. – V. 143. –
P. 175-178.
30. Borek C. Oncogenes and cellular controls in radiogenic transformation of
rodent and human cells // carcinogenesis: comprehensive survey – the role of
86
chemicals and radiation in the etiology of cancer. – New York: Raven, 1985. –
P. 303-316.
31. Kaminsky S., Mulcahy R.T., Zain S. Oncogene expression in a radiation induced
rat thyroid carcinoma // Proc.Am. Assoc. Cancer Res. – 1985. –V. 26. – P. 256-262.
32. Sarvey J., Garte S.J. Activation of myc and ras oncogenes in radiation-induced
rat skin tumors // Proc. Am. Assoc. Cancer Res. – 1986. – V. 27. – P. 21-29.
33. Bernhard E.J., McKenna W.G., Hamilton A.D., Sebti S.S., Qiau Y., Wu J.M.,
Husschel R.M. Inhibiting ras prenylation increases the radiosensitivity of
human tumors cell lines with activating mutations of ras oncogenes // Cancer
Res. – 1998. – V. 58. – P. 1754-1761.
34. Guerrero I., Villasante L., Diamond L., Berman J.W., Newcomb E.W., Steinberg J.J., Lake R., Pellier A. Oncogene activation and surface markers in mouse
lymphomas induced by radiation and nitrosomethylurea // Leukemia Res. –
1986. – V. 10. – P. 851-858.
35. Mothersill C., Harney J., Lyng F., Cottell D., Persons K., Murphy D.M., Seymour C.B.
Primary explants of human uroepithelium show an unusual responce to lwdose irradiation with cobalt-60 gamma rays // Radiation Res. – 1995. – V. 142. –
P. 181-187.
36. Mulcahy R.T. Radiation carcinogenesis // The Pathology of Neoplasia. - Sirica
Plenum Press. NY, London, 1989. –P. 111-125.
37. Upton A.C. Biological aspects of radiation carcinogenesis // Progress in Cancer
Research and Therapy. – Raven, New York, 1984. – P. 9-19.
38. Cohen E.P., Fish B.L., Moulder J.E.Angiotensin II infusion exacerbates radiation
nephropathy // J. Lab. Clin. Med. – 1999. – V. 134, ¹3. – P. 283-281.
39. Forman J.D. The role of radiation therapy in the management of carcinoma of
the kidney // Seminars in Urology. – 1989. – V. 7, ¹3. – P. 195-198.
40. Zallinger C., Tempel K. Chronic damage in domestic animals after ionizing
radiation // Berl. Munch. Tierarztl. Wochenschr. – 1998. – V. 111. – P. 457-463.
41. Vogelzlang N.J., Yang X., Goldman S., Vijayakumar S., Steinberg G. Radiation
induced renal cell cancer: a report of 4 cases and review of the literature //
J. Urol. – 1998. – V. 160. – P. 1987-1990.
42. Richmond C.R. Accelerating the turnover of internally deposited radiocesium
// Diagnosis and Treatment of Deposited Radionuclides. – Excerpta Medical
Foundation, Battelle-Northwest Richland WA, 1968. P. 315-325.
43. Trosko J.E. Radiation-induced carcinogenesis: Paradigm considerations //
Biological effects of low level exposures: Dose-response relationships. – Bosa
Raton, FL: Lewis Publishers, 1994. – P. 205-241.
44. Inano H., Suzuki K., Ishii-Ohba H., Yamanouchi H., Takahashi M., Wakabayashi
K. Promitive effects of diethylstilbestrol, its metabolite (2,2-dienestrol) and a
stereoisomer of the metabolite (E, E-dienestrol) in tumorigenesis of rat mammary
87
glands pregnancy-dependently initiated with radiation // Carcinogenesis. 1993. –
V. 14. – P. 2157-2163.
45. Suzuki K., Ishii-Ohba H., Yamanouchi H., Takahashi M., Wakabayashi K.,
Inano H. Susceptibility of lactating rat mammary glands to gamma rayirradiation-induced tumorigenesis // Int. J. Cancer. – 1994. – V. 56. – P. 413-417.
46. Robbins B.A., de la Vega D., Ogata K., Tan E.M., Nakamura R.M. Immunohistochemical detection of proliferating cell nuclear antigen in solid human
malignances // Arch. Pathol. Lab. Med. – 1987. – V. 111. – P. 841-845.
47. Cares C., Hancock J.F., Marshall C.J., Hall A. The cytoplasmic protein GAP is
implicated as the target for regulation by the ras gene product // Nature. –
1988. – V. 332. – P. 548-551.
48. Lai R., Dabbagh L., Mourad W.A. Mutant p53 expression in kidney tubules
agjacent to renal cell carcinoma: evidence of a precursor lesion // Mod. Pathol. –
1996. – V. 9. – P. 690-695.
49. Mourad W.A., Nestok B.R., Saleh G.Y., Solez K., Power R.F., Jewell L.D. Dysplastic tubular epithelium in «normal» kidney associated with renal cell
carcinoma // Am. J. Surg. Pathol. – 1994. – V. 18. – P. 1117-1124.
50. Yorukoglu K., Aktas S., Mungan M.U., Kirkali Z. Tubular dysplasia and
carcinoma in situ: precursors of renal cell carcinoma // Urol. – 1999. – V. 53. –
P. 684-689.
51. Fleming S., Matthews T.J. Renal tubular antigens in regenerative epithelium
and renal carcinoma // Br. J. Urol. – 1987. – V. 60. – P. 103-109.
52. Romanenko A., Lee C.C.R., Yamamoto S., Hori T., Wanibuchi H., Zaparin W.,
Vinnichenko W., Vozianov A., Fukushima S. Urinary bladder lesions after the
Chernobyl accident: immunohistochemical assessment of p53, proliferating
cell nuclear antigen, cyclin D1 and p21WAF1/Cip1 // Jpn. J. Cancer Res. – 1999. –
V. 90. – P. 144-153.
53. Lumniszky K., Antal S., Unger E., Wanderlich L., Hidvegi E.J., Safrani G.
Carcinogenic alterations in murine liver, lung and uterine tumors induced by
in utero exposure to ionizing radiation // Mol. Carcinogenesis. – 1998. – V. 21. –
P. 100-110.
54. Nishimura M., Wakana S., Kakinuma S., Mita K., Ishii H., Kobayashi S., Ogiu T.,
Sado T., Shimada Y. Low frequency of Ras gene mutation in spontaneous and
gamma- ray-induced thymic lymphomas of scid mice // Radiat Res. – 1999. –
V. 151. – P. 142-149.
55. Bolontrade M.F., Stern M.C., Binder R.L., Zenklusen J.C., Gimenez-Conti I.B.,
Conti C.J. Angiogenesis is an early event in the development of chemically
induced skin tumors // Carcinogenesis. – 1998. – V. 19. – P. 2107-2113.
56. Shin E.Y., Park M.K., Jeong G.B., Kim E.G., Kim S.Y. H-ras is a negative regulator
of alfa 3 beta 1 integrin expression in ECV 304 endothelial cells // Biochem.
Biophys. Res. Commun. 1999. – V. 257. – P. 95-99.
88
57. Delahunt B., Bethwaite P.B., Thornton A. Prognostic significance of microscopic vascularity for clear cell renal cell carcinoma // Br. J. Urol. – 1997. –
V. 80. – P. 401-404.
58. Yoshino S., KatoA., Okada K. Evaluation of the prognostic significance of microvessel count and tumor size in renal cell carcinoma // Int. J. Urol. – 1998. – V. 5. –
P. 119-123.
59. Trott K.R. Biological mechanisms of radiation carcinogenesis // Eur. J. Cancer
Prevent. – 1996. – V. 5. – P. 377-378.
60. Tubiana M. The report of the French Academy of Science: «Problems associated with the effects of low doses of ionizing radiation» // J. Radiol. Prot. –
1998. – V. 18. – P. 243-248.
61. Umezawa A., Harigaya K., Abe H., Watanabe Y. Gap-junctional communication
of bone marrow stromal cells is resistant to irradiation in vitro // Exp. Hematol. –
1990. – V. 18. – P. 1002-1007.
62. Brownell H.L., Narsimban R.P., Corbley M.J., Mann V.M., Whitfield J.F., Raptis
L. Ras is involved in gap junction closure in proliferating fibroblasts or
preadipocytes but not in differentiated adipocytes // DNA Cell Biol. – 1996. –
V. 15. – P. 443-451.
63. Vanhamme L., Rolin S., Szpirer C. Inhibition of gap-junctional intercellular
communication between epithelial cells transformed by the activated H-ras-1
oncogen // Exp. Cell Res. – 1989. – V. 180. – P. 297-301.
64. Best C.J., Tanzer L.R., Phelps P.C., Merriman R.L., Boder G.G., Trump B.F.,
Elliget K.A. H-ras transformed NRK-52E renal epithelial cells have altered
growth, morphology and cytoskeletal structure that correlates with renal cell
carcinoma in vivo // 1999. - In Vitro Cell Dev. Biol. Anim. – 1999. – V. 35. –
P. 205-214.
65. Clarke R.H. Control of low-level radiation exposure; what is the problem and
how can it be solved? // Health Phys. – 2001. – V. 80. – P. 391-396.
66. Feinedegen L.E., Bond V.P., Sondhaus C.A.,Altman K.I. Cellular signal adaption
with damage control at low doses versus the prominance of DNA damage at
high doses // CR Acad. Sci III. – 1999. – V. 322. – P. 245-251.
67. Little L.B. Induction of genetic instability by ionizing radiation // Acad. Sci.
Paris Aciences de vie. – 1999. – V. 322. – P. 127-134.
68. Morgan W.F., Day J.P., Kaplan M.I., McGhee E.M., Limoli C.L. Genomic instability induced by ionizing radiation // Radiat Res. – 1996. – V. 146. – P. 247-258.
69. Cox R. The role of animal models in the development of knowledge of radiation
carcinogenesis and their potential contribution to judgements of risk at low
doses // Acad. Sci. Paris, Sciences de la vie/Life Sciences. – 1999. – V. 322. –
P. 135-138.
70. Fujimoto H., Sasaki J., Matsumoto M., Suga M., Ando Y., Iggo R., Tada M.,
Saya H., Ando M. Significant correlation of nitric oxide synthase activity and
89
p53 gene mutation in stage I lung adenocarcinoma // Jpn. J.Cancer Res. –
1998. – V. 89. – P. 696-702.
71. Maeda H., Akaike T. Nitric oxide and oxygen radicals in infection, inflammation,
and cancer // Biochemistry. – 1998. – V. 63. – P. 854-865.
72. Newberry R.D., Stenson W.F., Lorenz R.G. Cyclooxygenase-2 – dependent
arachidonic acid metabolites are essential modulators of the intestinal immune
response to dietary antigen // Nat. Med. – 1999. – V. 5. – P. 900-906.
73. Murata J., Tada M., Iggo R.D., Swamura Y., Abe H. Nitric oxide as a carcinogen:
analysis by yeast functional assay of inactivating p53 mutations induced by
nitric oxide // Murat. Res. – 1997. – V. 379. – P. 211-218.
74. Buckman S.A., Gresham A., Hale P., Hruza G., Anast J., Masferrer J., Pentland A.P. COX2 expression is induced by UVB exposure in human skin :
implications for the development of skin cancer // Carcinogenesis. – 1998. –
V. 19. – P. 723-729.
75. Williams C.S., Mann M., Du Bois R.N. The role of cyclooxygenases in inflammation, cancer and development // Oncogene. – 1999. – V. 18. – P. 7908-7918.
76. Gupta R.A., Du Bois R. Colorectal cancer prevention and treatment by inhibition
of cyclooxygenase-2 // Nature Rev. Cancer. – 2001. – V. 1. – P. 11-21.
77. Liggett W.H.J., Sidransky D. Role of p16 tumor suppressor gene in cancer //
J. Clin. Oncol. – 1998. – V. 16. – P. 1197-1206.
78. Serrano M. The INK4A/ARF locus in murine tumorogenesis // Carcinogenesis.
– 2000. – V. 21. – P. 865-869.
79. Rocco J.W., Sidransky D. p16 (MTS-1/CDKN2/INK4a) in cancer progression //
Exp. Cell Res. – 2001. – V. 264. – P. 42-55.
80. Guo S.X., Take T., Ohnishi H., Piao H.Y., Tabuchi K., Bessho F., Hanada R.,
Yanagisawa M., Hayashi Y. Hypermethilation of p16 and p15 genes and RB
protein expression in acute leukemia // Leuk. Res. – 2000. – V. 24. – P. 39-46.
81. Moller M.B. Frequent disruption of the Rb1 pathway in diffuse large B cell
lymphoma: Prognostic significance of E22F-1 and p16INK4a // Leukemia. –
2000. – V. 14. – P. 898-904.
82. Merlo A., Herman J.G., Mao L., Lee D.J., Gabrielson E., Burger P.C., Baylin S.B.,
Sidransky D. 5ÇpG insland methylation is associated with transcriptional
silencing of the tumor suppressor p16INK4a /CDKN2/MTS1 in human cancers //
Nature Med. – 1995. – V. 1. – P. 686-692.
83. Read A.L. High frequency of p16 (CDKN2/MTS-1/INK4a) in activation in
head and neck squamous cell carcinoma // Cancer Res. – 1996. – V. 56. –
p. 3630-3633.
84. Nguyen C., Liang G., Nguyen T.T., Tsao-Wei D., Groshen S., Lubbert M.,
Zhou J.H., Benedict W.F., Jones P.A. Susceptibility of non-promoter CpG
island to de novo methylation in normal and neoplastic cells // J. Natl. cancer
Inst. – 2001. – V. 93. – P. 1465-1476.
90
85. Hou M., Morishita Y., Ilima T., Inadome Y., Mase K., Dai Y., Noguchi M. DNA
methylation and expression p16INK4a gene in pulmonary adenocarcinoma and
anthracosis in background lung // Int. J. Cancer (Pred. Oncol.). – 1999. – V. 84. –
P. 609-613.
86. Romanenko A., Morell-Quadreny L., Nepomnyaschy V., Vozianov A., LlombartBosch A. sclerosis proliferative atypical nephropathy of peritumoral tissue of
renal cell carcinomas after the Chernobyl accident in Ukraine // Virchows
Arch. – 2001. – V. 438. – P. 146-153.
87. Romanenko A., Morimura K., Wanibuchi H., Salim E., KinoshitaA., Kaneko M.,
Vozianov A., Fukushima S. Increased oxidative stress with gene alteration in
urinary bladder urothelium after the Chernobyl accident // Int. J. Cancer. –
2000. – V. 86. – P. 790-798.
88. Saukkonen K., neiminen O., van Rees B., Vilkki S., Harkonen M., Juhola M.,
Mecklin J.P., Sipponen P., Restimaki A. Expression of cyclooxygenase 2 in
dysplasia of the stomach in intestinal-type gastric adenocarcinoma // Clin.
Cancer Res. – 2001. – V. 7. – P. 1923-1931.
89. Tanaka T., Iwasa Y., Kondo S., Hiai H., Toyokuni S. High incidence of allelic
loss on chromosome 5 and inactivation of p15INK4b and p16INK4a tumor
suppressor genes in oxystress-induced renal cell carcinomas in rats //
Oncogene. – 1999. – V. 18. – p. 3793-3797.
90. Lundberg A.S., Weinberg R.A. Control of the cell cycle and apoptosis //
Europ. J. cancer. – 1999. – V. 35. – P. 531-539.
91. Johnson D.G., Walker C.L. Cyclins and cell cycle signaling // Cell Signal. –
1999. – V. 11. – P. 1-14.
92. Gillett C.E., Barnes D.M. Cell cycle // J. Clin. Pathol. – 1998. – V. 51. – P. 310-316.
93. Adams P.D., Kaelin W.G. Negative control elements of the cell cycle in human
tumors // Curr. Op. Cell Biol. – 1998. – V. 10. – P. 791-797.
94. Sherr C.J. The pezcoller lecture: Cancer cell cycles revisited // cancer Res. –
2000. – V. 60. – P. 3689-3695.
95. Carcnero A. Cell cycle and cancer // Rev. Oncol. – 2000. – V. 2. – P. 12-22.
96. Quelle D.E., Zindy F., Roussel M.F., Quelle D.E., Downing J.R., Ashmun R.A.,
Grosveld G., Sherr C.J. Tumor suppression at the mouse INK4a locus mediated
by the alternative reading frame product p19ARF // Cell. – 1997. – V. 9. – P. 649-659.
97. Esteller M., Tartola S.,Toyota M., Capella G., Peinado M.A., Baylin S.B., Herman J.G.
Hypermethilation – associated inactivation of p14 ARF is independent of p16INK4a
methylation and p53 mutation status // Cancer Res. – 2000. – V. 60. – P. 129-133.
98. Hartwell L.H., Kastan M.B. Cell cycle control and cancer // Science. – 1994. –
V. 266. – P. 1821-1828.
99. Ushio-Fukai M., Alexander R.W., Akers M., Griendling K.K. p38 mitogenactivated protein kinase is a critical component of the redox-sensitive signaling pathway activated by angiotensin II // J. Biol. Chem. – 1998. – V. 73. – P. 15022-15029.
91
100. Wang X., Martindale I.L., Liu Y., Holbrook N.J. The cellular response to
oxidative stress: influences of mitogen-activated protein kinase signaling
pathways on cell survival // Biochem. J. – 1998. – V. 333. – P. 291-300.
101. Galibert M.D., Carreira S., Golding C.R. The Usf-1 transcription factor is a
novel target for the stress-responsive p38 kinase and mediates UV-induced
Tyrosinase expression // EMBO J. – 2001. – V. 20. – P. 5022-5031.
102. Kamata H., Hirata H. Redox regulation of cellular signaling // Cell Signal. –
1999. – V. 11. – P. 1-14.
103. Herrera B., Fernandez M., Roncero C., Ventura J.J., Porras A., Velladares A.,
Benito M., Fabregat I. Activation of p38MAPK by TGF-beta in fetal rat
hepatocytes requires radical oxygen production, but is dispensable for cell
death // FEBS lett. – 2001. – V. 499. – P. 225-229.
104. Vicker M.G., Bultmann H., Glade U., Hafker T. Ionizing radiation at low doses
induces inflammatory reactions in human blood // Radiat. Res. – 1991. –
V. 128. – P. 251-257.
105. Prasad A.V., Mohan N., Chandrasekar B., Meltz M.L. Activation of Nuclear
factor kB in human lymphoblastoid cells by low-dose ionizing radiation //
Radiation Res. – 1994. – V. 138. – P. 367-372.
106. Little J.B. Radiation carcinogenesis // Carcinogenesis. – 2000. – V. 21. –
P. 397-404.
107. Wu L.J., Randers-Phrson G., XuA., Waldren C.A., Geard C.R., Yu Z.L., Hei T.K.
Targeted cytoplasmic irradiation with alpha particles induces mutations in
mammalian cells // Proc. Natl. Acad. Sci. – 1999. – V. 96. – P. 4959-4964.
108. Mothersill C., Rea D., Wright E.G., Lorimore S.A., Murphy D., Seymour C.B.,
Omalley K. Individual variation in the production of a bystander signal
following irradiation of primary cultures of normal human urothelium //
Carcinogenesis. – 2001. – V. 22. – P. 1465-1471.
109. Parvey S., Conroy S., Rassell T., Gabrielli B. Ultraviolet radiation induces
p16CDKN2a expression in human skin // Cancer Res. – 1999. – V. 59. –
P. 4185-4189.
110. Martin J.M.C., BalkenedeA., Verschoor T., Lallemand F., Michalides R. Cyclin
D1 over-expression enhances radiation-induced apoptosis and radiosensitivity in a breast tumor cell line // Cancer Res. – 1999. – V. 9. – P. 1134-1140.
111. Gupta A., Rosenberg S.F., Bowden G.T. Increased ROS levels contribute to
elevated transcription factor and MAP kinase activities in malignantly
progressed mouse keratinicyte cell lines // Carcinogenesis. – 1999. – V. 20. –
P. 2063-2073.
112. Suzuki K., Kodama S., Watanabe M. Extremaly low-dose ionizing radiation
causes activation of mitogen-activated protein kinase pathway and enhances
proliferation of normal human diploid cells // Cancer Res. – 2001. – V. 61. –
P. 5396-5401.
92
ÐÀÇÄÅË III. ÕÐÎÍÈ×ÅÑÊÎÅ ÄÅÉÑÒÂÈÅ ÌÀËÛÕ
ÄÎÇ ÈÎÍÈÇÈÐÓÞÙÅÉ ÐÀÄÈÀÖÈÈ ÍÀ
ÓÐÎÒÅËÈÉ ÌÎ×ÅÂÎÃÎ ÏÓÇÛÐß ×ÅËÎÂÅÊÀ.
ÌÎËÅÊÓËßÐÍÛÅ ÎÑÍÎÂÛ ÏÀÒÎÃÅÍÅÇÀ
“×ÅÐÍÎÁÛËÜÑÊÎÃÎ ÖÈÑÒÈÒÀ”
À.Ô. Âîçèàíîâ, À.Ì. Ðîìàíåíêî, Shoji Fukushima
Ñ 1993 ãîäà ïî íàñòîÿùåå âðåìÿ Èíñòèòóòîì óðîëîãèè ÀÌÍ
Óêðàèíû ïðîâîäèòñÿ ïîñòîÿííûé ìîíèòîðèíã çà áîëüíûìè ñ äîáðîêà÷åñòâåííîé ãèïåðïëàçèåé ïðåäñòàòåëüíîé æåëåçû (ÄÃÏÆ), ó êîòîðûõ
âî âðåìÿ òðàíñâåçèêàëüíîé àäåíîìýêòîìèè ïðîâîäèëàñü êîäèðîâàííàÿ
ìíîæåñòâåííàÿ áèîïñèÿ ñëèçèñòîé îáîëî÷êè ñòåíêè ìî÷åâîãî ïóçûðÿ
èç åãî øåéêè, îáîèõ óñòüåâ ìî÷åòî÷íèêîâ è êóïîëà. Ïîñëåäóþùèå
ãèñòîëîãè÷åñêîå è èììóíîãèñòîõèìè÷åñêîå èññëåäîâàíèÿ ïðîâîäèëèñü â 1993-1994 ãã. ñîâìåñòíî ñ îòäåëîì ïàòîëîãèè (çàâ. – ïðîôåññîð
Êðèñòåð Áóø) Ìåäèöèíñêîãî óíèâåðñèòåòà ã. Óïñàëà (Øâåöèÿ), â 19951996 ãã. – ñ îòäåëîì ïàòîëîãèè (çàâ. – ïðîôåññîð Ãðåãîð Ìèêóö)
Ìåäèöèíñêîãî óíèâåðñèòåòà ã. Èííñáðóê (Àâñòðèÿ). Ñ 1996 ãîäà ïî
íàñòîÿùåå âðåìÿ ãèñòîëîãè÷åñêîå, èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèå è ìîëåêóëÿðíî-ãåíåòè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ìíîæåñòâåííûõ áèîïòàòîâ ìî÷åâîãî ïóçûðÿ ó ìóæ÷èí ñ äîáðîêà÷åñòâåííîé ãèïåðïëàçèåé ïðåäñòàòåëüíîé æåëåçû è ó æåíùèí ñ õðîíè÷åñêèì öèñòèòîì ïðîâîäÿòñÿ â îòäåëå
ïàòîëîãèè (çàâ. – ïðîôåññîð Øîäæè Ôóêóøèìà) Ìåäèöèíñêîé øêîëû
Óíèâåðñèòåòà ã. Îñàêà (ßïîíèÿ).
Àâòîðû ïðèíîñÿò áëàãîäàðíîñòü çà ó÷àñòèå â ïðîâåäåííûõ èññëåäîâàíèÿõ ñîòðóäíèêàì óðîëîãè÷åñêîé êëèíèêè Èíñòèòóòà óðîëîãèè
ÀÌÍ. Óêðàèíû êàíä.ìåä.íàóê Â.Ê. Çàïàðèíó, êàíä.ìåä.íàóê Â.È. Âèííè÷åíêî, ëàáîðàòîðèè Ïàòîëîãèè òîãî æå Èíñòèòóòà êàíä.ìåä.íàóê
Ë.Á. Çàáàðêî, ðàâíî êàê è äîêòîðàì îòäåëà ïàòîëîãèè Ìåäèöèíñêîé
øêîëû Óíèâåðñèòåòà ã. Îñàêè (ßïîíèÿ) Êåé÷èðîó Ìîðèìóðå, Øèíäæè
ßìàìîòî, Õèäåêè Âàíèáó÷è, Ìèí Âýþ è Àííå Êèíîøèòà.
Àëãîðèòì íàáëþäåíèé â áîëüøåé ÷àñòè èññëåäîâàíèé áûë èäåíòè÷åí: ñîïîñòàâëÿëèñü äàííûå, ïîëó÷åííûå ó áîëüíûõ (I ãðóïïà), ïðîæèâàþùèõ â ñèëüíî çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè (îò 5 äî 30 Êè/êì2)
òåððèòîðèÿõ Óêðàèíû, ñ áîëüíûìè èç ã. Êèåâ (II ãðóïïà), ãäå óðîâåíü
ðàäèàöèè â ïî÷âå áûë íèæå (îò 0,5 äî 5 Êè/êì2), è íàêîíåö, ñ áîëüíûìè,
93
ïðîæèâàþùèìè â òàê íàçûâàåìûõ “÷èñòûõ” ðåãèîíàõ ñòðàíû, ãäå
ðàäèîíóêëèäû â ïî÷âå íå âûÿâëÿëèñü, è êîòîðûå ñîñòàâëÿëè III (êîíòðîëüíóþ) ãðóïïó (òàáë. 3.1).
Òàáëèöà 3.1. Õàðàêòåðèñòèêà ïàöèåíòîâ
– èñïîëüçîâàíû äàííûå Raes et al. (1991);
– ïî÷âà íå çàãðÿçíåííàÿ ðàäèîíóêëèäàìè;
c
– êóðåíèå íà ïðîòÿæåíèè ìèíèìóì 10 ëåò.
a
b
Ïàðàëëåëüíî ó ðÿäà áîëüíûõ âñåõ òðåõ ãðóïï ïåðåä îïåðàöèåé
ïðîèçâîäèëîñü ðàäèîìåòðè÷åñêîå èçìåðåíèå 137Cs â ñóòî÷íîé ìî÷å
ñ èñïîëüçîâàíèåì ñòàíäàðòíîãî ϒ-ðàäèîìåòðà ÐÓÁ-01.  êà÷åñòâå
äåòåêòîðà èñïîëüçîâàëñÿ ñöèíòèëÿöèîííûé áëîê NaI ñ ýíåðãåòè÷åñêîé
ðàçðåøàþùåé ñïîñîáíîñòüþ ãàììà-ëèíèè 137Cs â 662 êýÂ, ÷òî ñîñòàâëÿëî 7,8 %. Ãàììà-ñïåêòð ðåãèñòðèðîâàëñÿ â äèàïàçîíå 100-2200 êýÂ.
 êà÷åñòâå àíàëîãîöèôðîâîãî ïðåîáðàçîâàòåëÿ èñïîëüçîâàëñÿ ñïåêòðîìåòðè÷åñêèé ïðîöåññîð ÅÂÒ-1.4 ñ ïðîãðàììíûì óñèëèòåëåì, äèñêðèìèíàòîðîì âåðõíåãî è íèæíåãî óðîâíåé ñ ÷èñëîì äèñêðåäèòàöèè 1024.
Êàëèáðîâêà ñïåêòðîìåòðà ïðîâîäèëàñü Óêðàèíñêèì öåíòðîì ñòàíäàðòèçàöèè è ìåòðîëîãèè (ÓÖÑÌ). Ïðîáû èçìåðÿëèñü â ñîñóäàõ Ìàðèíåëëè îáúåìîì 1-1,2 ëèòðà. Ïåðåä èçìåðåíèåì ïðîâîäèëîñü îïðåäåëåíèå ôîíà ñ 1 ëèòðîì ÷èñòîé äèñòèëëèðîâàííîé âîäû. Êàæäàÿ ïðîáà
èçìåðÿëàñü òðèæäû ïî 8 ÷àñîâ äëÿ îïðåäåëåíèÿ ñðåäíåé êâàäðàòè÷íîé ïîãðåøíîñòè èçìåðåíèÿ.
Ðåçóëüòàòû ðàäèîìåòðè÷åñêîãî èçìåðåíèÿ óðîâíÿ 137Cs â ñóòî÷íîé ìî÷å ó áîëüíûõ âñåõ òðåõ ãðóïï ïðèâåäåíû â òàáëèöå 3.2. Òàáëèöà
ïîäòâåðæäàåò äîñòîâåðíîå óâåëè÷åíèå óðîâíÿ 137Cs ó áîëüíûõ I
(6,47 Áê/ë) è â ìåíüøåé ñòåïåíè II ãðóïïû (1,23 Áê/ë) ïî ñðàâíåíèþ ñ
III ãðóïïîé (0,29 Áê/ë) áîëüíûõ.
94
Òàáëèöà 3.2. Óäåëüíàÿ àêòèâíîñòü 137Cs â ìî÷å
– èñïîëüçîâàíû äàííûå Raes et al. (1991);
– ïî÷âà íå çàãðÿçíåííàÿ ðàäèîíóêëèäàìè;
c
– ñðåäíåå çíà÷åíèå ± SD;
d
– äîñòîâåðíàÿ ðàçíèöà ñ ãðóïïîé III, ð< 0,001 (Steel type separate ranking
a
b
test).
Êîëè÷åñòâî èññëåäóåìûõ
ïàöèåíòîâ
Óðîâåíü ðàäèàöèîííîãî
çàãðÿçíåíèÿ ïî÷âû [Ci/êì2]a
Óäåëüíàÿ àêòèâíîñòü 137Cs â
ìî÷å [Áê/ë]
Ãðóïïà I
Ãðóïïà II
Ãðóïïà III
55
53
12
5-30
0,5-5
ÍÇb
6,47 ± 14,30c,d
1,23 ± 1,01
0,29 ± 0,03
95
ÃËÀÂÀ 3.1. Ìîëåêóëû è ãåíû, ñâÿçàííûå ñ êàíöåðîãåíåçîì (ð53, cyclin D1, PCNA, p21WAF1/Cip1 è mdm2)
Çà ïîñëåäíèå 5 ëåò ïðîáëåìà õðîíè÷åñêîãî äîëãîâðåìåííîãî
äåéñòâèÿ ìàëûõ äîç èîíèçèðóþùåãî èçëó÷åíèÿ ïðèâëåêàåò âñå áîëüøå
âíèìàíèÿ.
Òåðìèí “ìàëûå äîçû” îçíà÷àåò óðîâåíü ðàäèàöèè, ïðåâûøàþùèé
îñíîâíîé ôîí (0,1-0,5 Ãð), îäíàêî íèæå òîãî óðîâíÿ, êîòîðûé âûçûâàåò
îñòðîå ïîâðåæäåíèå è ñìåðòü êëåòêè [1]. Ìàëûå äîçû èîíèçèðóþùåé
ðàäèàöèè (ÈÐ) èçâåñòíû êàê ìóòàãåíû, à òàêæå, êàê èñòî÷íèê ñâîáîäíûõ ðàäèêàëîâ, îáðàçóþùèõñÿ áëàãîäàðÿ îêèñëèòåëüíûì ïðîöåññàì,
êîòîðûå ìàëî îòëè÷àþòñÿ îò îêèñëèòåëüíûõ ïðîöåññîâ, ïðîèñõîäÿùèõ
â íîðìàëüíîé êëåòêå [2]. Ïîñëåäíèå ðàáîòû ïîêàçàëè, ÷òî íèçêèå
äîçû ÈÐ ìîãóò áûòü íå òîëüêî èíèöèàòîðàìè êàíöåðîãåíåçà, íî òàêæå
åãî ïðîìîòîðîì è ïðîãðåññîðîì, îñîáåííî â óñëîâèÿõ ïîñòîÿííîãî
ïðîäîëæèòåëüíîãî âîçäåéñòâèÿ [3, 4].
Ïðè ìíîãîñòàäèéíîì êàíöåðîãåíåçå â ìî÷åâîì ïóçûðå çëîêà÷åñòâåííàÿ òðàíñôîðìàöèÿ óðîòåëèÿ ìîæåò ïðîÿâëÿòüñÿ î÷åíü ðàíî –
åùå íà ãåíåòè÷åñêîì óðîâíå. Èçâåñòíî, ÷òî ðàçâèòèå è ïðîãðåññèÿ
îïóõîëåé “óïðàâëÿåòñÿ” îïðåäåëåííûìè ãåíåòè÷åñêèìè ïîâðåæäåíèÿìè. Ïðè ýòîì ïðîëîíãèðîâàííîå óñèëåíèå ïðîëèôåðàòèâíûõ ïðîöåññîâ
òàêæå âåäåò ê êàíöåðîãåíåçó [5, 6]. Âàæíàÿ ðîëü â êàíöåðîãåíåçå
óðîòåëèÿ ìî÷åâîãî ïóçûðÿ ïðèíàäëåæèò ìóòàöèÿì ãåíà, ñóïðåññèðóþùåãî îïóõîëåâûé ðîñò ð53, îáû÷íî ïðîÿâëÿþùèìñÿ â ýêçîíàõ 5-8,
÷òî íåîäíîêðàòíî áûëî äîêàçàíî êàê íà êëèíè÷åñêîì, òàê è íà ýêñïåðèìåíòàëüíîì ìàòåðèàëå [7, 8, 9, 10]. Êðîìå òîãî, íåêîòîðûå àâòîðû îòìå÷àþò, ÷òî ãåí ð53 ÿâëÿåòñÿ âàæíûì “ãåíîì-ìàðêåðîì” êëåòî÷íîãî
îòâåòà íà ÈÐ [11]. Â ïîñëåäíèå ãîäû áûëà îïðåäåëåíà òàêæå ñâÿçü
ìåæäó ïðîëèôåðàòèâíûì êëåòî÷íûì ÿäåðíûì àíòèãåíîì (PCNA) è
ïðîòåèíîì ãåíà ð53 [12]. Ðàçëè÷èÿ â ëîêàëèçàöèè, èíòåíñèâíîñòè
îêðàñêè PCNA ïðè ðàçíûõ ñòåïåíÿõ äèñïëàçèè, ðàêå in situ, à òàêæå â
ðàçëè÷íûõ ôîðìàõ óðîòåëèàëüíîãî ðàêà ïîäòâåðæäàåò öåëåñîîáðàçíîñòü èñïîëüçîâàíèÿ ýòîãî àíòèãåíà â êà÷åñòâå “ìàðêåðà” ñèíòåçà
ÄÍÊ è êëåòî÷íîé ïðîëèôåðàöèè ïðè äèàãíîñòèêå îïóõîëåé ìî÷åâîãî
ïóçûðÿ ÷åëîâåêà.
Âàæíóþ ðåãóëÿòîðíóþ ðîëü â ïðîõîæäåíèè êëåòî÷íîãî öèêëà ÷åðåç
G1-ôàçó èãðàåò öèêëèí D1 (cyclin D1) âìåñòå ñî ñâîèì êàòàëèòè÷åñêèì
96
ïàðòíåðîì öèêëèíçàâèñèìîé êèíàçîé (CDK), êîòîðûå ôîñôîðèëèðóþò
ïðîòåèí ãåíà ðåòèíîáëàñòîìû. Ïîâûøåííàÿ ýêñïðåññèÿ öèêëèíà D1 â
êðûñèíûõ ôèáðîáëàñòàõ ñîïðÿæåíà ñ èõ ïðîëèôåðàöèåé è ìàëèãíèçàöèåé, à â îïóõîëÿõ ÷åëîâåêà ðàçëè÷íîãî ãèñòîãåíåçà öèêëèí D1 âûïîëíÿåò ôóíêöèþ îíêîãåíà [13, 14, 15, 16, 17].  ëèòåðàòóðå íåäàâíî ïîÿâèëîñü òàêæå è ïåðâîå ñîîáùåíèå î âàæíîé ðîëè öèêëèíà D1 â êà÷åñòâå
îíêîãåíà â ðàçâèòèè óðîòåëèàëüíîãî ðàêà ìî÷åâîãî ïóçûðÿ, à òàêæå
î êîððåëÿöèè åãî ýêñïðåññèè ñî ñòåïåíüþ àòèïèè è ñòàäèåé îïóõîëè
[18].  íîðìå ïðè ïðîõîæäåíèè êëåòî÷íîãî öèêëà ýêñïðåññèÿ öèêëèíà
D1 èíäóöèðóåòñÿ äèêèì òèïîì ð53 ïðîòåèíà (WTp53), ÷òî â ñâîþ
î÷åðåäü ðåãóëèðóåòñÿ ð21WAF1/Cip1 (èçâåñòíûì òàêæå, êàê WAF1/Cip1),
ÿâëÿþùèìñÿ ïîòåíöèàëüíûì CDK-èíãèáèòîðîì, áëîêèðóþùèì ðåïëèêàöèþ ÄÍÊ. Ìóòàöèè ãåíà ð21WAF1/Cip1 îáíàðóæåíû â ðàçëè÷íûõ íîâîîáðàçîâàíèÿõ, è â òîì ÷èñëå íåäàâíî – ïðè ðàêå ìî÷åâîãî ïóçûðÿ
[19]. Åùå îäèí êëåòî÷íûé ïðîòîîíêîãåí mdm2 (murine-double-minute 2)
îêàçàëñÿ ñïîñîáíûì ñâÿçûâàòü ð53 â êà÷åñòâå íåãàòèâíîãî ðåãóëÿòîðà,
èíãèáèðóþùåãî ð53 çàâèñèìóþ òðàíñêðèïöèîííóþ òðàíñàêòèâàöèþ.
Ó ÷åëîâåêà ýêñïðåññèÿ ãåíà mdm2 âûÿâëåíà â ñàðêîìàõ ìÿãêèõ òêàíåé, îñòåîñàðêîìàõ è çëîêà÷åñòâåííûõ îïóõîëÿõ ìîçãà [20, 21, 22].
Òàêèì îáðàçîì, ýêñïðåññèÿ ïåðå÷èñëåííûõ âûøå ìîëåêóë è ãåíîâ
ñâÿçàíà ñ ðàçâèòèåì êàíöåðîãåíåçà è ÷àñòî âûÿâëÿåòñÿ â ðàçëè÷íûõ
çëîêà÷åñòâåííûõ îïóõîëÿõ ÷åëîâåêà.
Ãèñòîëîãè÷åñêîå èññëåäîâàíèå áèîïòàòîâ ìî÷åâîãî ïóçûðÿ ó ëèö
ñ ÄÃÏÆ, ïðîæèâàþùèõ íà çàãðÿçíåííîé ðàäèîíóêëèäàìè òåððèòîðèè
Óêðàèíû (áîëüíûå I è II ãðóïï), âûÿâèëî ñïåöèôè÷åñêèå, ðàíåå íå
îïèñàííûå ìîðôîëîãè÷åñêèå îñîáåííîñòè, êîòîðûå ìîæíî áûëî îõàðàêòåðèçîâàòü, êàê õðîíè÷åñêèé ïðîëèôåðàòèâíûé àòèïè÷åñêèé öèñòèò
èëè “÷åðíîáûëüñêèé öèñòèò” [23, 24].
Õàðàêòåðíûì äëÿ ýòîé ïàòîëîãèè áûëî ïîÿâëåíèå ìíîæåñòâåííûõ î÷àãîâ äèñïëàçèè è ðàêà in situ.  çîíàõ äèñïëàçèè âûÿâëÿëèñü
çíà÷èòåëüíûå èçìåíåíèÿ â óðîòåëèè â âèäå êëåòî÷íîãî ïîëèìîðôèçìà,
èñ÷åçíîâåíèÿ ïîëÿðíîñòè êëåòîê, ãèïåðõðîìàçèè ÿäåð, ÷àñòî ñî÷åòàþùèõñÿ ñ óòîëùåíèåì ýïèòåëèàëüíîãî ïëàñòà. Êëåòêè áûëè óâåëè÷åíû
â ðàçìåðàõ ñ ðàñøèðåííîé öèòîïëàçìîé, óêðóïíåííûìè èíîãäà ìíîæåñòâåííûìè ÿäðûøêàìè. Î÷àãè äèñïëàçèè âûÿâëÿëèñü ó 97 è 83 %
áîëüíûõ èç ãðóïï I è II, ñîîòâåòñòâåííî (òàáë. 3.1.1). Ìíîæåñòâåííûå
î÷àãè ðàêà in situ â óðîòåëèè, ãíåçäàõ ôîí Áðóííà, î÷àãàõ êèñòîçíîãî
97
öèñòèòà îïðåäåëÿëèñü ó 73 è 64 % áîëüíûõ èç ãðóïï I è II,
ñîîòâåòñòâåííî. Êðîìå òîãî, ó 9 áîëüíûõ èç I è II ãðóïï áûëè ñëó÷àéíî
îáíàðóæåíû ïðè ãèñòîëîãè÷åñêîì èññëåäîâàíèè ìàëåíüêèå
ðàçâèâàþùèåñÿ ïàïèëëÿðíûå èëè èíâàçèâíûå óðîòåëèàëüíûå êàðöèíîìû. Ó æåíùèí I è II ãðóïï äèàãíîñòèðîâàëñÿ õðîíè÷åñêèé öèñòèò ñ
çîíàìè ðåàêòèâíîé àòèïèè (â 4 èç 5 ñëó÷àåâ) è äèñïëàçèÿ óðîòåëèÿ (â
2 èç 5 ñëó÷àåâ).
Òàáëèöà 3.1.1. ×àñòîòà âîçíèêíîâåíèÿ â ìî÷åâîì ïóçûðå äèñïëàçèè è
ðàêà
– ðàê in situ;
– óðîòåëèàëüíûé ðàê;
c
– äîñòîâåðíàÿ ðàçíèöà ñ ãðóïïîé III, ð< 0,0001 (χ2 or Fisher’s exact
probability test);
d
– äèñïëàçèÿ ñðåäíåé òÿæåñòè.
a
b
Ó âñåõ áîëüíûõ, ïðîæèâàþùèõ â çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè
ðåãèîíàõ Óêðàèíû, âêëþ÷àÿ ã. Êèåâ, oáíàðóæèâàëèñü ðàçëè÷íûå ôîðìû
ïðîëèôåðàòèâíîãî öèñòèòà â âèäå ãíåçä ôîí Áðóííà, êèñòîçíîãî öèñòèòà,
èíîãäà ñ ïðîÿâëåíèÿìè ïëîñêîêëåòî÷íîé èëè æåëåçèñòîé ìåòàïëàçèè,
êîòîðûå ÷àñòî ñî÷åòàëèñü äðóã ñ äðóãîì. Ïðè ýòîì îáðàùàëè íà ñåáÿ
âíèìàíèå îáøèðíûå ïîëÿ ñêëåðîçà, ôèáðîçà, à èíîãäà ãèàëèíîçà ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè â lamina propria, â ñî÷åòàíèè ñ âûðàæåííîé àêòèâàöèåé
àíãèîãåíåçà ñ äèëàòàöèåé è ïîâûøåííûì êðîâåíàïîëíåíèåì ïðåäñóùåñòâóþùèõ êðîâåíîñíûõ ñîñóäîâ ñ îáðàçîâàíèåì àíãèîìàòîèäíîïîäîáíûõ ñîñóäîâ è âåñüìà óìåðåííîé âîñïàëèòåëüíîé èíôèëüòðàöèåé.
Ïîâûøåííûé óðîâåíü àíãèîãåíåçà ñ îáøèðíûìè êðîâîèçëèÿíèÿìè îòìå÷àëñÿ ó 62, 53 è 6 % áîëüíûõ I, II è III ãðóïï, ñîîòâåòñòâåííî.
Ïðîëèôåðàöèÿ ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòîê âî âíîâü îáðàçîâàííûõ ìåëêèõ
êðîâåíîñíûõ ñîñóäàõ â lamina propria áûëà âûðàæåíà ó 46 è 34 %
áîëüíûõ I è II ãðóïï. Ó æåíùèí I è II ãðóïï, ñòðàäàþùèõ õðîíè÷åñêèì
98
öèñòèòîì, òàêæå îáíàðóæèâàëèñü î÷àãè ñêëåðîçà ñîåäèíèòåëüíîé
òêàíè â lamina propria â ñî÷åòàíèè ñ ãèïåðâàñêóëÿðèçàöèåé è íåáîëüøèìè êðîâîèçëèÿíèÿìè, îäíàêî óðîâåíü âîñïàëèòåëüíîé èíôèëüòðàöèè
èõ áûë äîâîëüíî çíà÷èòåëüíûì.
Îïèñàííûå âûøå èçìåíåíèÿ â óðîòåëèè è lamina propria ìî÷åâîãî
ïóçûðÿ, îñîáåííî ÿðêî âûðàæåííûå ó ìóæ÷èí ñ äîáðîêà÷åñòâåííîé
ãèïåðïëàçèåé ïðåäñòàòåëüíîé æåëåçû, ïðîæèâàþùèõ â çàãðÿçíåííûõ
ðàäèîíóêëèäàìè ðåãèîíàõ Óêðàèíû, íå ñîîòâåòñòâóþò êëàññè÷åñêèì
îïèñàíèÿì îñòðîãî è õðîíè÷åñêîãî ðàäèàöèîííîãî öèñòèòà, êîòîðûå
íå âêëþ÷àþò â ñåáÿ èçìåíåíèÿ, ðàçâèâàþùèåñÿ ïðè ïîñòîÿííîì è
äîëãîâðåìåííîì (áîëåå 17 ëåò) äåéñòâèè ìàëûõ äîç èîíèçèðóþùåãî
èçëó÷åíèÿ. Îïèñàííûå â ðóêîâîäñòâàõ ðåàêòèâíûå ïðîëèôåðàòèâíûå
èçìåíåíèÿ â óðîòåëèè, ñî÷åòàþùèåñÿ ñ îòëîæåíèåì ôèáðèíà, ôèáðèíîèäíûìè âàñêóëèòàìè, ïîÿâëåíèåì ìíîãîÿäåðíûõ ñòðîìàëüíûõ
êëåòîê, õàðàêòåðíûå äëÿ äåéñòâèÿ âûñîêèõ äîç ÈÐ, ó íàøèõ áîëüíûõ
îòñóòñòâîâàëè.
Èììóíîãèñòîõèìè÷åñêîå èññëåäîâàíèå âûøåóïîìÿíóòûõ ìîëåêóë
è ãåíîâ (îíêîãåíîâ è ãåíîâ, ñóïðåññèðóþùèõ îïóõîëåâûé ðîñò) âûÿâèëî âåñüìà õàðàêòåðíûå èçìåíåíèÿ èõ ýêñïðåññèè, ñâèäåòåëüñòâóþùèå
î âûðàæåííûõ íàðóøåíèÿõ ðåãóëÿöèè êëåòî÷íîãî öèêëà, ñïîñîáñòâóþùèõ êàíöåðîãåíåçó.
Èçâåñòíî, ÷òî ÈÐ âûçûâàåò àðåñò êëåòî÷íîãî öèêëà, ÷òî äàåò
êëåòêå äîïîëíèòåëüíîå âðåìÿ äëÿ ðåïàðàöèè ïîâðåæäåííîé ÄÍÊ â
ôàçàõ G1, G2 è, âîçìîæíî, S-ôàçå. Ãåí ð53, ÿâëÿþùèéñÿ îñíîâíîé
ìèøåíüþ ÈÐ, ïåðâûì ðåàãèðóåò íà îáëó÷åíèå ðåçêèì ïîâûøåíèåì
óðîâíÿ åãî ýêñïðåññèè, ÷òî ïðèâîäèò ê èíãèáèðîâàíèþ ñèíòåçà ÄÍÊ.
Ñëåäîâàòåëüíî, ïîâðåæäåíèå ãåíà ð53 âåäåò ê áåñïðåïÿòñòâåííîìó
âîñïðîèçâåäåíèþ ïîâðåæäåííîé ìàòðèöû ÄÍÊ è ê íàêîïëåíèþ
ãåíåòè÷åñêèõ äåôåêòîâ â ïðîäóöèðóåìîì áåëêå. Èçâåñòíî òàêæå, ÷òî
äèêèé òèï ãåíà ð53 (WTp53) èãðàåò âàæíóþ ðîëü â ðåïàðàöèîííûõ
ïðîöåññàõ ïîâðåæäåííîé îêñèäàòèâíûì ñòðåññîì (îáóñëîâëåííûì
ÈÐ è íåêîòîðûìè õèìè÷åñêèìè êàíöåðîãåíàìè) ÄÍÊ. Ó áîëüíûõ I è
II ãðóïï îòìå÷àëîñü âûðàæåííîå ïîâûøåíèå óðîâíÿ ð53, PCNA, cyclin
D1, mdm2 è ð21WAF1/Cip1 ïðîòåèíîâ â óðîòåëèè ìî÷åâîãî ïóçûðÿ, ÷òî
ìîæíî, ïî-âèäèìîìó, îáúÿñíèòü íå òîëüêî âîâëå÷åíèåì èõ â ïðîöåññû
ñèíòåçà, íî è ðåïàðàöèè ïîâðåæäåííîé ÄÍÊ (ðèñ. 3.1.1-3.1.3).
99
Ðàñïðîñòðàíåíèå
Ðàñïðîñòðàíåíèå
p53
PCNA
Âûðàæåííîñòü
Âûðàæåííîñòü
Ðàñïðîñòðàíåíèå
p21
Ðàñïðîñòðàíåíèå
Cyclin D1
Âûðàæåííîñòü
Âûðàæåííîñòü
Ðèñóíîê 3.1.1. Ðåçóëüòàòû ÈÃÕ-èññëåäîâàíèÿ áîëüíûõ ãðóïï ²-²²²: ‘ –
ãðóïïà ² (n=28), z – ãðóïïà ²² (n=17), „ – ãðóïïà ²²² (n=10).
P<0,01
P<0,05
P<0,01
PCNA, èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèé èíäåêñ
B
ð53, èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèé èíäåêñ
À
Ãðóïïà ²
Ãðóïïà ²²
Ãðóïïà ²²²
Ãðóïïà ²
Ãðóïïà ²²
Ãðóïïà ²²²
Ðèñóíîê 3.1.2. Èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèå èíäåêñû äëÿ óðîòåëèÿ
ìî÷åâîãî ïóçûðÿ ó áîëüíûõ ²-²²² ãðóïïû: A – ð53, B – PCNA.
100
À
P<0,01
p21 WAF1/Cip1 , èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèé èíäåêñ
Öèêëèí D1, èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèé èíäåêñ
P<0,05
Ãðóïïà ²
Ãðóïïà ²²
Ãðóïïà ²²²
B
P<0,05
Ãðóïïà ²
Ãðóïïà ²²
Ãðóïïà ²²²
Ðèñóíîê 3.1.3. Èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèå èíäåêñû äëÿ óðîòåëèÿ ìî÷åâîãî ïóçûðÿ ó áîëüíûõ ²-²²² ãðóïïû: A – öèêëèí D1, B – p21WAF1/Cip1 .
Àêòèâàöèÿ cyclin D1 è ð21WAF1/Cip1 ïðîèñõîäèò â îòâåò íà àêòèâàöèþ äèêîãî
òèïà ð53. Äàëåå íàêîïëåíèå cyclin D1 îòìå÷àåòñÿ â ÿäðàõ êëåòîê äîñòèãàþùèõ G1-ôàçû è èñ÷åçàåò, êîãäà êëåòêè âõîäÿò â S-ôàçó. Âûäåëåíû
ïî êðàéíåé ìåðå äâå ôóíêöèè ãåíà ð53 â ïðîöåññå ðåïàðàöèè ÄÍÊ:
îäíà – îñóùåñòâëåíèå êîíòðîëÿ ïóòåì òðàíñêðèïöèîííîé àêòèâàöèè
ãåíà ð21WAF1/Cip1 è äðóãàÿ – èíäóêöèÿ àïîïòîçà (ðèñ. 3.1.4 è 3.1.5).
Ìîæíî ïðåäïîëîæèòü, ÷òî ìíîãîëåòíÿÿ ïîñòîÿííàÿ (áîëåå 17 ëåò)
ýêñïîçèöèÿ íèçêèìè äîçàìè ðàäèîíóêëèäîâ, è â ÷àñòíîñòè 137Cs, ïðèâîäèò ê õðîíè÷åñêîìó ïîâðåæäåíèþ ÄÍÊ óðîòåëèÿ ìî÷åâîãî ïóçûðÿ.
Âûñîêàÿ è ñòîéêàÿ ð53 èììóíîðåàêòèâíîñòü, îáíàðóæèâàåìàÿ â çîíàõ
äèñïëàçèè, ðàêà in situ îòðàæàåò ìóòàöèè â ãåíå ð53, ÷òî áûëî íàìè ïîäòâåðæäåíî â ïîñëåäóþùèõ ìîëåêóëÿðíî-ãåíåòè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ
ñ ïîìîùüþ ïîëèìåðàçíîé öåïíîé ðåàêöèè, â ñî÷åòàíèè ñ àíàëèçîì
îäíîíèò÷àòîãî êîíôîðìàöèîííîãî ïîëèìîðôèçìà (PCR-SSCP-àíàëèç).
Ìóòàöèîííàÿ èíàêòèâàöèÿ ãåíà ð53 âåñüìà õàðàêòåðíà äëÿ ìíîãèõ
îïóõîëåé ÷åëîâåêà. Ïðè ðàêå ìî÷åâîãî ïóçûðÿ ìóòàöèè ãåíà ð53 îñîáåííî õàðàêòåðíû äëÿ èíâàçèâíûõ, âûñîêîé ñòåïåíè àòèïèè îïóõîëåé
101
A
B
C
D
E
F
Ðèñóíîê 3.1.4. Ðåçóëüòàòû èììóíîãèñòîõèìè÷åñêîãî àíàëèçà óðîòåëèÿ
ìî÷åâîãî ïóçûðÿ ìóæ÷èí, ïîäâåðãøèõñÿ äëèòåëüíîìó õðîíè÷åñêîìó
îáëó÷åíèþ ìàëûìè äîçàìè ðàäèàöèè: À-Å – äèñïëàçèÿ; À – îêðàñêà ã-ý;  –
ð53 ýêñïðåññèÿ; Ñ – PCNA ýêñïðåññèÿ; F-J – ãíåçäà ôîí Áðóííà ñ ðàêîì in
situ; F – îêðàñêà ã-ý.
è ñâÿçàíû ñ äåäèôôåðåíöèðîâêîé è ïðîãðåññèåé òàêèõ íîâîîáðàçîâàíèé [25, 26]. Spruck C.H. et al. (1994) îïèñàë äâà ïóòè ðàçâèòèÿ êàíöåðîãåíåçà â ìî÷åâîì ïóçûðå ñ àëüòåðàöèåé ãåíà ð53 íà ñàìûõ ðàííèõ
ñòàäèÿõ äèñïëàçèè è ðàêà in situ ñ ïîñëåäóþùèì ðàçâèòèåì íåïàïèëëÿðíûõ èíâàçèâíûõ ôîðì ðàêà è âîçíèêíîâåíèå ìóòàöèé ãåíà ð53
102
G
H
I
J
Ðèñóíîê 3.1.4 (ïðîäîëæåíèå). Ðåçóëüòàòû èììóíîãèñòîõèìè÷åñêîãî
àíàëèçà óðîòåëèÿ ìî÷åâîãî ïóçûðÿ ìóæ÷èí, ïîäâåðãøèõñÿ äëèòåëüíîìó
õðîíè÷åñêîìó îáëó÷åíèþ ìàëûìè äîçàìè ðàäèàöèè: G – ð53 ýêñïðåññèÿ; Í –
PCNA ýêñïðåññèÿ; I – cyclin D1 ýêñïðåññèÿ; J – p21 WAF1/Cip1 ýêñïðåññèÿ
(óâåëè÷åíèå À-Å, × 90; F-J, × 180).
òîëüêî â ïîçäíèõ ñòàäèÿõ ïàïèëëÿðíîãî óðîòåëèàëüíîãî ðàêà. Òàêèì
îáðàçîì, ìóòàöèè ãåíà ð53 â óðîòåëèè ìî÷åâîãî ïóçûðÿ ÿâëÿþòñÿ
âàæíûì ïðîãíîñòè÷åñêèì ôàêòîðîì, îñîáåííî äëÿ èíâàçèâíûõ
íåïàïèëëÿðíûõ ôîðì ðàêà.
Ìóòàöèîííûé àíàëèç ãåíà ð53 â ÄÍÊ, ýêñòðàãèðîâàííîé èç óðîòåëèÿ áîëüíûõ, ïðîæèâàþùèõ â çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè ðåãèîíàõ
Óêðàèíû, âûÿâèë ó 9 èç 17 áîëüíûõ (53 %) åäèíè÷íûå èëè ìíîæåñòâåííûå ìóòàöèè (òàáë. 3.1.2). Âûÿâëåííàÿ ÷àñòîòà ð53 ìóòàöèé
õàðàêòåðíà äëÿ èíâàçèâíîãî ðàêà ìî÷åâîãî ïóçûðÿ [27]. Ïðè ýòîì
ïðåîáëàäàëè ïåðåìåùåíèÿ G:C íà A:T â CpG äèíóêëåîòèäàõ (ðèñ. 3.1.6
è 3.1.7). Èäåíòè÷íûå ìóòàöèè â ýêçîíàõ 4-7 îïðåäåëÿëèñü íå òîëüêî
â çîíàõ äèñïëàçèè ðàêà in situ, íî è â îñàäêàõ ìî÷è òåõ æå áîëüíûõ.
 íåêîòîðûõ íàáëþäåíèÿõ ìíîæåñòâåííûå ìóòàöèè áûëè íåîäíîðîäíûìè è âñòðå÷àëèñü â ðàçíûõ êîäîíàõ, ÷òî ïîçâîëÿëî äóìàòü î ñèëüíîì
103
A
B
C
D
E
F
G
H
Ðèñóíîê 3.1.5. Ðåçóëüòàòû èììóíîãèñòîõèìè÷åñêîãî àíàëèçà: À-D –
ïëîñêîêëåòî÷íàÿ ìåòàïëàçèÿ óðîòåëèÿ ìî÷åâîãî ïóçûðÿ, À – îêðàñêà ã-ý;  – ð53
ýêñïðåññèÿ; Ñ – PCNA ýêñïðåññèÿ; D – cyclin D1 ýêñïðåññèÿ; Å-Í – óðîòåëèàëüíûé ðàê, ñòàäèÿ 1. Å – îêðàñêà ã-ý; F – PCNA ýêñïðåññèÿ; G – cyclin D1 ýêñïðåññèÿ; H – p21 WAF1/Cip1 ýêñïðåññèÿ (óâåëè÷åíèå À-D è F-Í, × 230; Å × 2).
104
êàíöåðîãåííîì ñòèìóëå, êîòîðûé âûçâàë ìóòàöèè íà áîëüøîì ïðîòÿæåíèè â óðîòåëèè; ðàíåå ïîäîáíûå ãåíåòè÷åñêèå èçìåíåíèÿ áûëè
îïèñàíû ó ýêñïåðèìåíòàëüíûõ æèâîòíûõ [28]. Òàêèì îáðàçîì, âûÿâëåííûå â 53 % íàáëþäåíèé òî÷å÷íûå ìóòàöèè ãåíà ð53 ïîçâîëÿþò
ïðîãíîçèðîâàòü ðàçâèòèå ïðåèìóùåñòâåííî èíâàçèâíûõ ôîðì óðîòåëèàëüíîãî ðàêà ó ëèö ãðóïïû ðèñêà (ñ ÄÃÏÆ), ïðîæèâàþùèõ â çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè ðåãèîíàõ Óêðàèíû [28].
Íàáëþäåíèå ¹
ýêçîí 5
ýêçîí 7
Ðèñóíîê 3.1.6. Äàííûå ìóòàöèîííîãî àíàëèçà ãåíà ð53 ó ïàöèåíòîâ,
ïðîæèâàþùèõ íà òåððèòîðèè Óêðàèíû, çàãðÿçíåííîé ðàäèîíóêëèäàìè:
PCR-SSCP-àíàëèç ýêçîíà 5 (ñëåâà) è ýêçîíà 7 (ñïðàâà) ãåíà ð53 ñ èñïîëüçîâàíèåì ÄÍÊ ïîâðåæäåííîãî óðîòåëèÿ. Íîìåðà ñëó÷àåâ ñ ìóòàöèÿìè óêàçàíû
êðàñíûì.
Íàáëþäåíèå ¹ 13
Ðèñóíîê 3.1.7. Äàííûå ìóòàöèîííîãî àíàëèçà ãåíà ð53 ó ïàöèåíòîâ,
ïðîæèâàþùèõ íà òåððèòîðèè Óêðàèíû, çàãðÿçíåííîé ðàäèîíóêëèäàìè.
Àíàëèç ïîñëåäîâàòåëüíîñòè ÄÍÊ íàáëþäåíèÿ 13, â êîòîðîì âûÿâëåíà ìóòàöèÿ
ñ çàìåíîé GGC (Gly) íà ACG (Ser) â êîäîíå 245.
105
106
Òàáëèöà 3.1.2. Ìóòàöèîííûé àíàëèç ãåíà ð53 óðîòåëèÿ ìî÷åâîãî ïóçûðÿ ïàöèåíòîâ, ïðîæèâàþùèõ íà
çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè òåððèòîðèÿõ Óêðàèíû.
Дàòà
Вîçðàсò/ èссëå№
Гðóïïà
äîâàíèÿ
1
1
2
3
4
5
6
2
57 / I
69 / I
60 / II
74 / I
67 / I
78 / II
7
8
9
10
11
69 / I
68 / I
66 / I
63 / I
73 / I
12 68 / I
3
02. 1997
05. 1996
05. 1995
11. 1996
03. 1996
05 1996
07. 1997
12. 1994
07. 1996
11. 1994
01. 1995
02. 1997
Ìàòåðèàë
4
биопсия
биопсия
биопсия
биопсия
биопсия
биопсия
моча
биопсия
биопсия
биопсия
биопсия
биопсия
05. 1995 биопсия
07. 1997 моча
(SSCP)
Гèсòîëîãè÷åсêèé
Эêçîí Кîäîí
äèàãíîç
5
дисплазия a
дисплазия
дисплазия
CISb
CIS
дисплазия
дисплазия
дисплазия
дисплазия
CIS
инвазивный
уротелиальный рак
CIS
7
Ìóòàöèè ãåíà p53
Иçìåíåíèå
Зàìåùåíèå ïîсëåäîâàîсíîâàíèé òåëьíîсòè
e
АÌК
8
9
Пåðåìåùåíèÿ
íóêëåîòèäîâ
6
нет
нет
нет
нет
нет
N.E.c
нет
нет
нет
7
7
5
10
251
245
158
ATC→ CTC Ile→ Leu
GGC→ AGC Gly→ Ser
CGC→ CAC Arg→ His
A→ C
G→ A / CpG
G→ A / CpG
N.E.
5
175
CGC→ TGC Arg→ Cys
C→ T / CpG
Ïðîäîëæåíèå òàáë. 3.1.2
1
2
13 66 / I
14 63 / I
15 68 / I
16 69 / II
17 70 / I
3
4
03. 1995 бèîïñèÿ
бèîïñèÿ
01. 1997 бèîïñèÿ
07. 1997 ìî÷à
(SSCP)
07. 1996 бèîïñèÿ
08. 1997 ìî÷à
(SSCP)
02.1997
5
äèñïëàçèÿ
CIS
äèñïëàçèÿ
05. 1995 бèîïñèÿ
бèîïñèÿ
äèñïëàçèÿ
CIS
08. 1997 ìî÷à
äèñïëàçèÿ
äèñïëàçèÿ
7
7
7
7
6
7
245
245
245
245
8
GGC→ AGC
GGC→ AGC
GGC→ AGC
GGC→ AGC
9
Gly→ Ser
Gly→ Ser
Gly→ Ser
Gly→ Ser
10
G→ A / CpG
G→ A / CpG
G→ A / CpG
G→ A / CpG
7
7
245
245
GGC→ AGC Gly→ Ser
G→ A / CpG
5
7
7
7
5
7
4
6
154
245d
254d
248
158
248
125d
211d
GGC→ GGT
GGC→ AGC
ATC→ ACC
CGG→ TGG
CGC→ CAC
CGG→ TGG
ACG→ ATG
ACT→ ATT
G→T/ nonCpG
G→ A / CpG
T→ C
C→ T / CpG
G→ A / CpG
C→ T / CpG
C→ T / CpG
C→T/non-CpG
– âûðàæåííîñòü äèñïëàçèè – îò ñðåäíåé äî òÿæåëîé;
– êàðöèíîìà in situ;
c
– íå îöåíèâàëîñü èç-çà íåäîñòàòî÷íîãî êîëè÷åñòâà PCR-ìàòåðèàëà;
d
– òàíäåìíûå ìóòàöèè íà èäåíòè÷íûõ àëëåëÿõ;
e
– ÀÌÊ – àìèíîêèñëîòà.
a
b
Gly→ Gly
Gly→ Ser
Ile→ Thr
Arg→ Trp
Arg→ His
Arg→ Trp
Arg→ Met
Thr→ Ile
107
Äîêàçàíî, ÷òî âûçâàííûé ðàäèàöèåé “àðåñò” G1-ôàçû êëåòî÷íîãî
öèêëà ñîïðîâîæäàåòñÿ ïîâûøåíèåì ýêñïðåññèè ð21WAF1/Cip1 ïðîòåèíà
[29], ÷òî ìîæíî èíòåðïðåòèðîâàòü êàê ïðîÿâëåíèå êëåòî÷íîé äèôôåðåíöèðîâêè. Êàê èçâåñòíî, ð21WAF1/Cip1 íàïðÿìóþ ðåàãèðóåò ñ PCNA,
îäíàêî, ïî äàííûì ìíîãèõ àâòîðîâ, íå èíãèáèðóåò PCNA-çàâèñèìîé
ðåïàðàöèè ïîâðåæäåííûõ íóêëåîòèäîâ [12]. Ýòî ïîäòâåðæäàåò âîçìîæíîñòü ó÷àñòèÿ ð21 íå òîëüêî â íåãàòèâíîì êîíòðîëèðîâàíèè ïðîöåññîâ êëåòî÷íîé ïðîëèôåðàöèè, íî è â êàêèõ-òî äðóãèõ íå çàâèñèìûõ
îò ãåíà ð53 ïðîöåññàõ [30].
Îêîëî 75 % íàøèõ íàáëþäåíèé (I è II ãðóïï) îòëè÷àëèñü âûñîêîé
ýêñïðåññèåé cyclin D1, ÷òî ìîæåò áûòü îáóñëîâëåíî àêòèâàöèåé äèêîãî òèïà ð53, âñëåäñòâèå âûçâàííîãî ðàäèàöèåé ïîâðåæäåíèÿ ÄÍÊ.
Êðîìå òîãî, â ëèòåðàòóðå èìåþòñÿ äàííûå î ïîâûøåííîé ýêñïðåññèè
cyclin D1 ó êðûñ ïðè ïðåäðàêå ìî÷åâîãî ïóçûðÿ, âûçâàííîì õèìè÷åñêèì êàíöåðîãåíîì N-áóòèë-N- (4-ãèäðîêñèáóòèë)-íèòðîçàìèíîì [18].
Çíà÷èòåëüíîå ïîâûøåíèå óðîâíÿ PCNA, îáíàðóæèâàåìîå íå
òîëüêî â áàçàëüíûõ, ñóïðàáàçàëüíûõ è ïîâåðõíîñòíûõ êëåòêàõ óðîòåëèÿ, âûÿâëÿëîñü â 88 % ñëó÷àåâ I è II ãðóïï íàáëþäåíèé, ÷òî ñâèäåòåëüñòâîâàëî î åãî ïîâûøåííîé ïðîëèôåðàòèâíîé àêòèâíîñòè. Îäíàêî
â ïîñëåäíåå âðåìÿ ïîÿâèëèñü ñîîáùåíèÿ îá ó÷àñòèè ýòîãî ÿäåðíîãî
àíòèãåíà â ìåòàáîëèçìå íóêëåèíîâîé êèñëîòû â êà÷åñòâå êîìïîíåíòà
ïðè ðåïëèêàöèè â ìåõàíèçìå ðåïàðàöèè [31]. Âñòðå÷àþòñÿ òàêæå ðàáîòû, ïîäòâåðæäàþùèå ó÷àñòèå íåêîòîðûõ îíêîãåíîâ, è â ÷àñòíîñòè
ñåìåéñòâà ras, íà ðàííèõ ñòàäèÿõ êàíöåðîãåíåçà â ìî÷åâîì ïóçûðå
[32]. Êàê èçâåñòíî, íåêîòîðûå ìåäèàòîðû âîñïàëåíèÿ, ôàêòîðû ðîñòà
è öèòîêèíû àêòèâèðóþò H-ras [33]. Èìåþòñÿ äàííûå è îá ýêñïðåññèè
îíêîïðîòåèíà ð21ras â êóëüòóðå óðîòåëèÿ ìî÷åâîãî ïóçûðÿ ïîä äåéñòâèåì ìàëûõ äîç êîáàëüò-60 ϒ-èçëó÷åíèÿ [34]. Ïðîâåäåííîå íàìè
èññëåäîâàíèå âûÿâèëî ïîâûøåííóþ ýêñïðåññèþ ïðîòåèíà H-ras îíêîãåíà â ÿäðàõ óðîòåëèÿ áîëüíûõ I è II ãðóïïû, ïî ñðàâíåíèþ ñ III, êîíòðîëüíîé ãðóïïîé áîëüíûõ, à òàêæå âûñîêóþ èììóíîðåàêòèâíîñòü
ïðîëèôåðèðóþùåãî ýíäîòåëèÿ íîâîîáðàçîâàííûõ ñîñóäîâ è àíãèîìàòîèäíûõ ðàçðàñòàíèé â lamina propria òåõ æå áîëüíûõ. Ïî äàííûì
ëèòåðàòóðû, H-ras ýêñïðåññèÿ óñèëèâàåòñÿ íå òîëüêî â óñëîâèÿõ õðîíè÷åñêîãî âîñïàëåíèÿ ïîä äåéñòâèåì öèòîêèíîâ è ôàêòîðîâ ðîñòà, íî è
âñëåäñòâèå îêñèäàòèâíîãî ñòðåññà [35, 36]. Â ïîñëåäíåé ðàáîòå óêàçûâàåòñÿ òàêæå íà âàæíóþ ðîëü H-ras â àêòèâàöèè àíãèîãåíåçà, è â
108
÷àñòíîñòè, ïðîëèôåðàöèè ýíäîòåëèîöèòîâ, ÷òî îáóñëîâëåíî íåãàòèâíûì äåéñòâèåì H-ras íà ýêñïðåññèþ α3β1 èíòåãðèíà [37]. Òàêèì
îáðàçîì, ýêñïðåññèÿ H-ras â íàøèõ íàáëþäåíèÿõ íå òîëüêî îïðåäåëÿåò
îíêîãåííóþ àêòèâàöèþ óðîòåëèÿ, ÷òî îñîáåííî âàæíî íà ðàííèõ
ñòàäèÿõ êàíöåðîãåíåçà ìî÷åâîãî ïóçûðÿ, íî è ñòèìóëèðóåò àíãèîãåíåç
÷åðåç îêñèäàòèâíûé ñòðåññ.
Òàêèì îáðàçîì, â îòâåò íà õðîíè÷åñêîå ìíîãîëåòíåå âîçäåéñòâèå
ìàëûõ äîç èîíèçèðóþùåãî èçëó÷åíèÿ â óðîòåëèè ìî÷åâîãî ïóçûðÿ
ìóæ÷èí, ñòðàäàþùèõ íàêîïëåíèåì îñòàòî÷íîé ìî÷è, âñëåäñòâèå
ÄÃÏÆ, îòìå÷àåòñÿ çíà÷èòåëüíîå è ñòîéêîå ïîâûøåíèå óðîâíÿ ýêñïðåññèè ð53, cyclin D1, PCNA, mdm2 è â ìåíüøåé ñòåïåíè – ð21WAF1/Cip1 â
áîëüøèíñòâå íàáëþäåíèé, ÷òî ñîïðîâîæäàëîñü ïîÿâëåíèåì î÷àãîâ
äèñïëàçèè, ðàêà in situ è äàæå ìàëåíüêèõ, ñëó÷àéíî îáíàðóæåííûõ,
ðàçâèâàþùèõñÿ óðîòåëèàëüíûõ êàðöèíîì.
Ôîòî 2. Ãðóïïà èñïîëíèòåëåé íàó÷íîãî ïðîåêòà, êàñàþùåãîñÿ ïðîáëåì
ðàêà ìî÷åâîãî ïóçûðÿ â Óêðàèíå ó IV ðåàêòîðà ×ÀÝÑ â ñåíòÿáðå 2001 ãîäà
(ñëåâà-íàïðàâî): êàíä. ìåä. íàóê Âàëåíòèí Íåïîìíÿùèé, Dr. Keiichirou
Morimura, Professor Shoji Fukushima, àêàäåìèê Àëèíà Ðîìàíåíêî.
109
ÃËÀÂÀ 3.2. Ìàðêåðû îêñèäàòèâíîãî ñòðåññà
Õðîíè÷åñêîå âîñïàëåíèå è õðîíè÷åñêàÿ èíôåêöèÿ äàâíî èçâåñòíû,
êàê ôàêòîðû, ñïîñîáñòâóþùèå ðàçâèòèþ ðàêà ó ÷åëîâåêà [38, 39].
Ïðåäïîëàãàëîñü, ÷òî îáðàçóþùèåñÿ ïîä äåéñòâèåì èíôåêöèè â âîñïàëèòåëüíî èçìåíåííûõ òêàíÿõ êèñëîðîäíûå è àçîòèñòûå ñîåäèíåíèÿ,
èãðàþò âàæíóþ ðîëü â ìíîãîôàçíîì êàíöåðîãåííîì ïðîöåññå. Îêñèä
àçîòà (NO), ÿâëÿþùèéñÿ ïîòåíöèàëüíî êàíöåðîãåííûì âåùåñòâîì
ñî ñâîéñòâàìè ñâîáîäíûõ ðàäèêàëîâ, îáðàçóåòñÿ èç àðãèíèíà ñ ïîìîùüþ
êîíñòèòóòèâíîé èëè èíäóöèáåëüíîé NO ñèíòàçû (iNOS) [40]. Áèîñèíòåç NO, à òàêæå ñóïåðîêñèäà, ïðîèñõîäèò â ìàêðîôàãàõ è ïîëèìîðôíîÿäåðíûõ ëåéêîöèòàõ, òàêæå êàê è â ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòêàõ, ÷àùå
ïðè íàëè÷èè ìèêðîáíîé èíôåêöèè, íî è â ñëó÷àÿõ êàêèõ-òî ñòðåññîâ,
íàïðèìåð, Õ-ëó÷åé, ϒ-ðàäèàöèè èëè ýêñïîçèöèè õèìè÷åñêèì êàíöåðîãåíîì [2, 41]. Ýíçèì iNOS ýôôåêòèâíî êàòàëèçèðóåò ðåàêöèè, ãåíåðèðóþùèå ïåðîêñèíèòðèò, ÷òî âûçûâàåò ïîâðåæäåíèÿ ÄÍÊ è ìóòàãåíåç [35].
Òàêîå îêñèäàòèâíîå ïîâðåæäåíèå ÄÍÊ ÿâëÿåòñÿ íåçàâèñèìûì ôàêòîðîì ðèñêà äëÿ ðàçâèòèÿ ðàêà. Âîçäåéñòâèå ðàäèêàëîâ êèñëîðîäà è
NO, ýíäîãåííî ïðîäóöèðóåìûõ iNOS, ìîãóò âûçûâàòü êàíöåðîãåíåç
[41, 42].
8-ãèäðîêñè-2'äåçîêñèãóàíîçèí (8-OÍdG) ÿâëÿåòñÿ îäíèì èç íàèáîëåå õîðîøî èçâåñòíûõ ìèøåíåé-ìàðêåðîâ îêñèäàòèâíîãî ïîâðåæäåíèÿ ÄÍÊ è ó÷àñòâóåò â êàíöåðîãåíåçå ìíîãèõ ýêñïåðèìåíòàëüíûõ
ìîäåëåé [43].
Åùå îäèí âîçìîæíûé ìåõàíèçì, ñòèìóëèðóþùèé èíèöèàöèþ è
ïðîìîöèþ êàíöåðîãåíåçà ÷åðåç îêñèäàòèâíûé ñòðåññ – ýòî îáðàçîâàíèå ïðîñòîãëàíäèíà, êàòàëèçèðóåìîå ôåðìåíòîì öèêëîîêñèãåíàçîé
(COX), êîòîðûé êîíâåðòèðóåò àðàõèäîíîâóþ êèñëîòó â ïðîñòîãëàíäèíû [44]. Èçâåñòíû äâà ÑÎÕ ôåðìåíòà: ÑÎÕ-1 è ÑÎÕ-2.
ÑÎÕ-2 ÿâëÿåòñÿ âàæíûì ìåäèàòîðîì âîñïàëåíèÿ è î÷åíü ðàíî ðåàãèðóþùèì ãåíîì, ñèíòåç êîòîðîãî ëåãêî è áûñòðî ñòèìóëèðóåòñÿ îïóõîëåâûìè ïðîìîòîðàìè è ýêñïðåññèÿ êîòîðîãî êîððåëèðóåò ñ àãðåññèâíîñòüþ îïóõîëè [39]. Ïåðå÷èñëåííûå âûøå iNOS, ÑÎÕ-2 è 8-OÍdG
ìîãóò ñëóæèòü õîðîøèìè ìàðêåðàìè îêñèäàòèâíîãî ñòðåññà â êëåòêàõ è òêàíÿõ. Ðåçóëüòàòû èììóíîãèñòîõèìè÷åñêîãî àíàëèçà ìàðêåðîâ
îêñèäàòèâíîãî ñòðåññà ïðåäñòàâëåíû íà ðèñóíêàõ 3.2.1 è 3.2.2.
110
A
B
C
D
E
Ðèñóíîê 3.2.1. Ðåçóëüòàòû èììóíîãèñòîõèìè÷åñêîãî àíàëèçà óðîòåëèÿ
áîëüíîãî èç I ãðóïïû ñ ðàêîì in situ: A – ð53 ýêñïðåññèÿ; B – Hras ýêñïðåññèÿ;
C – COX2 ýêñïðåññèÿ; D – iNOS ýêñïðåññèÿ; E – 8OHdG ýêñïðåññèÿ.
Óâåëè÷åíèå × 100.
Íàøè äàííûå ïîêàçàëè, ÷òî èìåííî â óðîòåëèè áîëüíûõ I è II ãðóïï
ñ âûñîêîé èììóíîðåàêòèâíîñòüþ ÿäåðíîãî ð53 îòìå÷àëîñü ñèëüíîå
îêðàøèâàíèå 8-OÍdG â òåõ æå ÿäðàõ, ÷òî ñîïðîâîæäàëîñü öèòîïëàçìàòè÷åñêèì îêðàøèâàíèåì iNOS è ÑÎÕ-2 (ðèñ. 3.2.3). Âñòðå÷àþùèåñÿ
èíîãäà çîíû ñëàáîé äèñïëàçèè, â ñî÷åòàíèè ñ ð53, 8-OÍdG, ÑÎÕ-2 è
iNOS ýêñïðåññèåé â óðîòåëèè áîëüíûõ èç êîíòðîëüíîé III ãðóïïû,
111
A
B
C
D
E
F
Ðèñóíîê 3.2.2. Ðåçóëüòàòû èììóíîãèñòîõèìè÷åñêîãî àíàëèçà áîëüíîãî
èç 1 ãðóïïû ñ ìàëåíüêèì ðàçâèâàþùèìñÿ óðîòåëèàëüíûì ðàêîì íà ôîíå
òÿæåëîé äèñïëàçèè óðîòåëèÿ: A – îêðàñêà ã-ý; B – ð53 ýêñïðåññèÿ; C – Hras
ýêñïðåññèÿ; D – COX2 ýêñïðåññèÿ; E – iNOS ýêñïðåññèÿ; F – 8OHdG ýêñïðåññèÿ.
Óâåëè÷åíèå × 100.
ïðîæèâàþùèõ â òàê íàçûâàåìûõ “÷èñòûõ” ðåãèîíàõ Óêðàèíû, ìîæíî
îáúÿñíèòü òåì, ÷òî ýòî íå ñîâñåì ÷èñòûå çîíû, òàê êàê åäà, âîäà è
ïî÷âà ëåãêî ìîãóò áûòü çàãðÿçíåíû ðàäèîíóêëèäàìè [45]. Ýòî ïîëîæåíèå ïîäòâåðæäàåòñÿ îäíîé èç íàøèõ ðàáîò, ãäå êîíòðîëüíàÿ ãðóïïà
áîëüíûõ, ïðîæèâàþùèõ íà “÷èñòûõ” òåððèòîðèÿõ Óêðàèíû, ñ
112
Ãðóïïà ²²
Ãðóïïà ²²²
P<0,0001
P<0,0001
Ãðóïïà ²²²
P<0,004
Ãðóïïà ²²
P<0,05
H-ras, èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèé èíäåêñ
Ãðóïïà ²
Èíäåêñ
B
Ãðóïïà ²
Ãðóïïà ²²
Ãðóïïà ²²²
P<0,0001
P<0,0001
COX-2, èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèé èíäåêñ
Èíäåêñ
C
Ðèñóíîê 3.2.3. Èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèå èíäåêñû äëÿ óðîòåëèÿ ìî÷åâîãî ïóçûðÿ áîëüíûõ ²-²²² ãðóïïû:
A – ð53; B – H-ras; C – COX2; D – iNOS; E – OHdG.
ð53, èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèé èíäåêñ
Ãðóïïà ²
Èíäåêñ
A
P<0,05
113
114
Ãðóïïà ²²
Ãðóïïà ²²²
P<0,0001
P<0,0005
Ãðóïïà ²
Ãðóïïà ²²²
P<0,01
Ãðóïïà ²²
P<0,005
E
8-OHdG, èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèé èíäåêñ
Èíäåêñ
Ðèñóíîê 3.2.3 (ïðîäîëæåíèå). Èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèå èíäåêñû äëÿ óðîòåëèÿ ìî÷åâîãî ïóçûðÿ áîëüíûõ
²-²²² ãðóïïû: A – ð53; B – H-ras; C – COX2; D – iNOS; E – OHdG.
iNOS, èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèé èíäåêñ
Ãðóïïà ²
Èíäåêñ
D
ïîâûøåííîé ýêñïðåññèåé ð53, mdm2 è PCNA â óðîòåëèè ñîïîñòàâëÿëàñü ñ àáñîëþòíî àíàëîãè÷íûìè áîëüíûìè èç Øâåöèè è Àâñòðèè [46].
Íàøè äàííûå ïîäòâåðæäàþò, ÷òî õðîíè÷åñêîå äëèòåëüíîå âîçäåéñòâèå ìàëûõ äîç ÈÐ îêàçûâàåò, ïî êðàéíåé ìåðå, äâà ýôôåêòà íà óðîòåëèé ìî÷åâîãî ïóçûðÿ: 1) íåïîñðåäñòâåííî èíäóöèðóåò îêñèäàòèâíûé ñòðåññ ïóòåì ïðÿìîãî âîçäåéñòâèÿ íà ÄÍÊ è åå ïîâðåæäåíèÿ,
òàê êàê ÈÐ, êàê èçâåñòíî, ñàìà ïî ñåáå ÿâëÿåòñÿ ÷èñòûì èñòî÷íèêîì
ñâîáîäíûõ ðàäèêàëîâ; 2) íåïðÿìîå äåéñòâèå ÈÐ íà ãîìåîñòàç â óðîòåëèè ñ ðàçâèòèåì ïîñëåäóþùåãî âîñïàëåíèÿ, ñ âûòåêàþùèìè îòñþäà
ïîñëåäñòâèÿìè â âèäå ïîâûøåííîé ïðîäóêöèè NO (îêñèäàòèâíûé
ñòðåññ), ÷òî ìîæåò ïîâëå÷ü çà ñîáîé êàñêàä îíêîãåííûõ ïðîÿâëåíèé,
èíèöèèðîâàííûõ, âîçìîæíî, ìóòàöèÿìè ãåíà ð53 â CpG äèíóêëåîòèäàõ. Murata J. et al. (1997) ïîêàçàë, ÷òî NO èíäóöèðóåò ìóòàöèè è
èíàêòèâèðóåò ð53, âûçûâàÿ äåçàìèíèçàöèþ öèòîçèíà, ÷òî ïðèâîäèò
ê G:C íà A:T ïåðåìåùåíèÿì in vitro. Ðåçóëüòàòû íàøèõ èññëåäîâàíèé,
âûÿâèâøèå âûñîêóþ ýêñïðåññèþ 8-OÍdG, COX-2 è iNOS â ñî÷åòàíèè
ñ ð53 ìóòàöèîííîé èíàêòèâàöèåé, ñ ïðåîáëàäàíèåì G:C íà A:T ïåðåìåùåíèé â CpG äèíóêëåîòèäàõ, ïîçâîëÿþò óòâåðæäàòü, ÷òî â óðîòåëèè
íàøèõ áîëüíûõ I è II ãðóïï èìååò ìåñòî ÄÍÊ-äåçàìèíàöèÿ, èíäóöèðîâàííàÿ îêñèäàòèâíûì ñòðåññîì.
Êàê óæå óïîìèíàëîñü, ìàëûå äîçû ÈÐ ÿâëÿþòñÿ íå òîëüêî ìóòàãåíàìè, íî è ãåíåðàòîðàìè ñâîáîäíûõ ðàäèêàëîâ, îáðàçóþùèõñÿ ïóòåì îêñèäàòèâíûõ ïðîöåññîâ, êîòîðûå ìàëî îòëè÷àþòñÿ îò ïðîöåññîâ
íîðìàëüíîãî îêèñëåíèÿ. Èçâåñòíî, ÷òî ñâîáîäíûå ðàäèêàëû, è â ÷àñòíîñòè ðåàêòèâíûå ôîðìû êèñëîðîäà è îêñèä àçîòà (NO), ëèáî èõ ïðîèçâîäíûå, ÿâëÿþòñÿ äåíîìèíàòîðàìè êàíöåðîãåíåçà [41, 42].  òî
æå âðåìÿ íåÿñíûìè îñòàþòñÿ ñàìûå ðàííèå è âàæíåéøèå ìåõàíèçìû, âåäóùèå ê àêòèâàöèè òðàíñêðèïöèîííûõ ïðîöåññîâ è ýêñïðåññèè
òÐÍÊ, ÷òî â êîíå÷íîì èòîãå ïðèâîäèò ê ïðåíåîïëàñòè÷åñêèì èçìåíåíèÿì óðîòåëèÿ ó ëèö, æèâóùèõ â ðàäèàöèîííî çàãðÿçíåííûõ ðåãèîíàõ
Óêðàèíû. Ïðè ýòîì èçâåñòíî, ÷òî ðåàêòèâíûå ôîðìû êèñëîðîäà (ÐÔÊ)
ìîãóò ñëóæèòü àêòèâàòîðàìè èëè òðàíñêðèïöèîííûìè ôàêòîðàìè,
ìîäóëèðóÿ ñâîþ àêòèâíîñòü ïðÿìî èëè îïîñðåäîâàííî ïóòåì àêòèâàöèè ðàçëè÷íûõ ñèãíàëüíûõ êàñêàäîâ [47]. Îäíèì èç òàêèõ êàñêàäîâ
ÿâëÿåòñÿ ð38 ìóòàãåí, àêòèâèðóþùèé ïðîòåèíêèíàçíûé (ÌÀÏÊ)
ïóòü, êîòîðûé âñåãäà ïåðâûì àêòèâèðóåòñÿ ðàçëè÷íûìè ñòðåññîâûìè
ôàêòîðàìè, òàêèìè êàê ÈÐ. Ãðóïïà ð38 ÌÀÏÊ-àç ÿâëÿåòñÿ ñåìåéñò115
âîì, âõîäÿùèì â ñîñòàâ ñóïåðñåìåéñòâà ìóòàãåíàêòèâèðóþùèõ
ïðîòåèíêèíàç. Ïðîòîòèïîì ýòîé ãðóïïû ÿâëÿåòñÿ ð38à (èçâåñòíûé
òàêæå, êàê ð38, CSBP èëè Rk) – êàê ÷àñòü íàèáîëåå ðàííåãî îòâåòà
íà ñòðåññ, âûçûâàåìûé òàêèìè àãåíòàìè, êàê íàãðåâàíèå, óëüòðàôèîëåòîâîå èëè ðàäèàöèîííîå èçëó÷åíèÿ, öèòîêèíû, îáðàçóþùèåñÿ ïðè
âîñïàëåíèè, ÿâëÿþùèåñÿ ïîñðåäíèêàìè èíãèáèöèè êëåòî÷íîé ïðîëèôåðàöèè è âûçûâàþùèå ñìåðòü êëåòêè [48, 49].
Ïîñëåäíèå ðàáîòû ïîêàçàëè, ÷òî âàæíóþ ðîëü â êàñêàäå îêñèäàòèâíîãî ñòðåññà èãðàåò àêòèâàöèÿ òðàíñêðèïöèîííîãî ôàêòîðà, ÿäåðíîãî ôàêòîðà – êàïïà B (NF-kB), ñîñòîÿùåãî èç äâóõ îñíîâíûõ ñóáúåäèíèö – ïîëèïåïòèäîâ, ð50 è ð65, íàõîäÿùèõñÿ â öèòîïëàçìå êëåòîê
â âèäå íåàêòèâíûõ ïðåäøåñòâåííèêîâ â êîìïëåêñå ñ èíãèáèòîðîì –
êàïïà Â. Ñòèìóëèðóþùèé èìïóëüñ àêòèâèðóåò ðàçúåäèíåíèå ýòîãî
êîìïëåêñà ñ ïåðåìåùåíèåì ð50 è ð65 ïîëèïåïòèäîâ èç öèòîïëàçìû â
ÿäðî, ãäå NF-kB ñâÿçûâàåòñÿ ñ ÄÍÊ è ðåãóëèðóåò òðàíñêðèïöèþ ãåíîâ,
îòâåòñòâåííûõ çà ïðîëèôåðàöèþ êëåòîê, àïîïòîç è, íàêîíåö, îíêîãåíåç
[50, 51]. Íåäàâíî áûëî îòìå÷åíî, ÷òî ϒ-èçëó÷åíèå 137Cs â ìàëûõ
äîçàõ (1,17 Ãð/ìèí) âûçûâàåò ýêñïðåññèþ NF-kB ó ïðåäøåñòâåííèêîâ
Â-ëèìôîöèòîâ ÷åëîâåêà [52].
Ïðîâåäåííîå íàìè èììóíîãèñòîõèìè÷åñêîå èññëåäîâàíèå
âûÿâèëî çíà÷èòåëüíîå óâåëè÷åíèå ýêñïðåññèè ð38ÌÀÏÊ, ð65 è ð50
ïîëèïåïòèäîâ NF-kB (ðèñ. 3.2.4 è 3.2.5) â îäíèõ è òåõ æå êëåòêàõ
óðîòåëèÿ è ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòêàõ ñîñóäîâ lamina propria áîëüíûõ I
è II ãðóï, ÷òî åùå ðàç ïîäòâåðäèëî âàæíóþ ðîëü îêñèäàòèâíîãî
ñòðåññà â ãåíåçå èçìåíåíèé óðîòåëèÿ ïîä äîëãîâðåìåííûì äåéñòâèåì
ìàëûõ äîç èîíèçèðóþùåãî èçëó÷åíèÿ (ðèñ. 3.2.6). Ïîëó÷åííûå
ðåçóëüòàòû â ñî÷åòàíèè ñ âûøåèçëîæåííûìè äàííûìè î ìàðêåðàõ
îêñèäàòèâíîãî ñòðåññà ïîçâîëÿþò âûäåëèòü äâà íåçàâèñèìûõ íàïðàâëåíèÿ èëè ïóòè â ãåíåçå ðàííèõ èçìåíåíèé óðîòåëèÿ ïîä õðîíè÷åñêèì
äåéñòâèåì ìàëûõ äîç ÈÐ:
1. Öèòîïëàçìàòè÷åñêîå íàêîïëåíèå NF-kB ñ ð65 è ð50 ïîëèïåïòèäàìè – êàê ðåçóëüòàò ñèíòåçà ïðîòåèíîâ ñ àêòèâàöèåé ïåðåìåùåíèÿ ð65 è ð50 ñóáúåäèíèö èç öèòîïëàçìû â ÿäðî.
2. ð38ÌÀÏÊ – çàâèñèìàÿ òðàíñàêòèâàöèÿ NF-kB.
Îáà óêàçàííûå íàïðàâëåíèÿ íà ðàííèõ ñòàäèÿõ îêñèäàòèâíîãî
ñòðåññà âåäóò ê ìàêñèìàëüíîé àêòèâàöèè NF-kB – çàâèñèìîé òðàíñêðèïöèè [53]. Òàêàÿ êîíöåïöèÿ ïîääåðæèâàåòñÿ èìåþùèìèñÿ â
116
A
E
B
F
C
G
D
Ðèñóíîê 3.2.4. Ðåçóëüòàòû èììóíîãèñòîõèìè÷åñêîãî àíàëèçà óðîòåëèÿ
áîëüíûõ ñ äèñïëàçèåé (À-D) è ñ ìàëåíüêèì óðîòåëèàëüíûì ðàêîì (Å-G) èç
² ãðóïïû: À – îêðàñêà ã-ý; Â – ð65 ýêñïðåññèÿ; Ñ – ð50 ýêñïðåññèÿ; D – p38
MAPK ýêñïðåññèÿ; E – îêðàñêà ã-ý; F – ð65 ýêñïðåññèÿ; G – ð50 ýêñïðåññèÿ.
Óâåëè÷åíèå × 100.
117
A
B
C
D
E
F
Ðèñóíîê 3.2.5. Ðåçóëüòàòû èììóíîãèñòîõèìè÷åñêîãî àíàëèçà óðîòåëèÿ
áîëüíîãî ñ ðàêîì in situ è ïëîñêîêëåòî÷íîé ìåòàïëàçèåé ãíåçä Áðóííà ñ
èíâàçèåé èç ²² ãðóïïû (À-Ñ) è àíãèîìàòîèäíûì ðàñøèðåíèåì êðîâåíîñíûõ
ñîñóäîâ (D-F) ñî ñêëåðîçîì lamina propria: A – îêðàñêà ã-ý; B – ð65 ýêñïðåññèÿ;
Ñ – ð50 ýêñïðåññèÿ; D – îêðàñêà ã-ý; E – ð65 ýêñïðåññèÿ; F – p38 MAPK
ýêñïðåññèÿ. Óâåëè÷åíèå × 100.
A
P<0,001
P=0,001
Ãðóïïà ² Ãðóïïà ²² Ãðóïïà ²²²
B
P<0,001
P<0,01
Ãðóïïà ² Ãðóïïà ²² Ãðóïïà ²²²
C
P=0,001
P=0,001
Ãðóïïà ² Ãðóïïà ²² Ãðóïïà ²²²
ð38
ð50
ð65
Ðèñóíîê 3.2.6. Èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèå èíäåêñû äëÿ óðîòåëèÿ ìî÷åâîãî ïóçûðÿ áîëüíûõ ²-²²² ãðóïïû: A – p38 MAPK; B – p50; C – p65.
ëèòåðàòóðå äàííûìè î òîì, ÷òî ϒ-ëó÷è 137Cs â íèçêèõ äîçàõ (äî
1,17 Ãð/ìèí) ìîäóëèðóþò ñâÿçûâàíèå NF-kB ñ ÄÍÊ â ëèìôîáëàñòàõ
÷åëîâåêà ñ ðàçëè÷íîé ðåãóëÿöèåé óðîâíåé ïðîòåèíîâ – ñóáúåäèíèö
NF-kB. Íàøè äàííûå ïîäòâåðäèëè òàêæå âàæíóþ ðîëü ð38 ÌÀÏÊ
êàñêàäà è ñóáúåäèíèöû ð65 NF-kB â àêòèâàöèè àíãèîãåíåçà, êîòîðûé,
êàê îêàçàëîñü, ÿâëÿåòñÿ âàæíûì êîìïîíåíòîì â ïàòîãåíåçå “÷åðíîáûëüñêîãî öèñòèòà”.
118
ÃËÀÂÀ 3.3. Íàðóøåíèÿ ðåïàðàöèè ïîâðåæäåííîé ÄÍÊ
Ïîíèìàíèå äîëãîâðåìåííîãî äåéñòâèÿ ìàëûõ äîç ÈÐ òðåáóåò
ó÷åòà ïîñëåäñòâèé ðàäèàöèîííîãî ïîâðåæäåíèÿ ÄÍÊ, ÷òî ïîäðàçóìåâàåò èçó÷åíèå ïðîöåññîâ åå ðåïàðàöèè è âûÿâëåíèå ïîñëåäñòâèé
“îøèáîê” â ðåïàðàöèè, ëèáî ïîëíîñòüþ åå îòñóòñòâèÿ. Ðåàêòèâíûå
ôîðìû êèñëîðîäà (ÐÔÊ), ãåíåðèðóåìûå ÈÐ, ÿâëÿþòñÿ ãåíîòîêñè÷åñêèìè, òàê êàê îíè âëèÿþò íà äåçîêñèðèáîçó è íóêëåîòèäíûå îñíîâàíèÿ
ÄÍÊ è âûçûâàþò ìíîæåñòâåííûå ïîâðåæäåíèÿ îñíîâàíèé è ðàçðûâû
öåïè ÄÍÊ [54]. Ïîâðåæäåíèå ïóðèíîâîãî 8-ãèäðîêñè-2'-äåçîêñèãóàíîçèíà (8OÍdG) ÿâëÿåòñÿ íàèáîëåå âàæíîé è õîðîøî èçó÷åííîé ôîðìîé
îêñèäàòèâíîãî ïîâðåæäåíèÿ ÄÍÊ è ñëóæèò ñâîåîáðàçíûì åãî ìàðêåðîì [43]. Ó ìëåêîïèòàþùèõ íåâîññòàíîâëåííûé 8OÍdG â ÄÍÊ ÿâëÿåòñÿ âûñîêîìóòàãåííûì ñîåäèíåíèåì, âûçûâàþùèì G:C íà T:A ïåðåìåùåíèÿ â íóêëåîòèäàõ [55].
Èçâåñòíû äâà ñïîñîáà ýêñöèçèîííîé ðåïàðàöèè êëåòîê ó ìëåêîïèòàþùèõ: íóêëåîòèäíàÿ è ýêñöèçèîííàÿ ðåïàðàöèÿ îñíîâàíèé [56].
Íóêëåîòèäíàÿ ýêñöèçèîííàÿ ðåïàðàöèÿ ìîæåò óñïåøíî ýëèìèíèðîâàòü ïîâðåæäåííûå êðóïíûå ó÷àñòêè ÄÍÊ, à òàêæå âîññòàíàâëèâàåò ïîâðåæäåííóþ êèñëîðîäíûìè ðàäèêàëàìè ÄÍÊ [57]. Ñóùåñòâóþò
äâà òèïà íóêëåîòèäíîé ýêñöèçèîííîé ðåïàðàöèè: áèòðàíñêðèïöèîííàÿ è ïîëíàÿ ãåíîìíàÿ ðåïàðàöèÿ. Îäíèì èç íàèáîëåå èçâåñòíûõ ôåðìåíòîâ, êîòîðûé “îòðåçàåò” êîíåö ïîâðåæäåííîé ÄÍÊ ïðè îáåèõ áèòðàíñêðèïöèîííîé è ïîëíîé ãåíîìíîé ýêñöèçèîííîé ðåïàðàöèÿõ,
ÿâëÿåòñÿ ïðîäóêò ãðóïïû À ãåíà xceroderma pigmentosum (XPA) –
ýíäîíóêëåàçà [58].
Äëÿ ðåïàðàöèè 8OÍdG è äðóãèõ ïîâðåæäåííûõ ÐÔÊ áàêòåðèé è
êëåòîê ìëåêîïèòàþùèõ ñóùåñòâóåò ìåõàíèçì ýêñöèçèîííîé ðåïàðàöèè
îñíîâàíèé, ïðè êîòîðîì ïîâðåæäåííûå îêñèäàòèâíûìè èëè ùåëî÷íûìè
àãåíòàìè îñíîâàíèÿ óáèðàþòñÿ ñïåöèôè÷åñêèìè ÄÍÊ-ãëèêîçèëàçàìè,
îñòàâëÿþùèìè ïóñòûå (áåç îñíîâàíèé) ó÷àñòêè, êîòîðûå çàòåì “îòñåêàþòñÿ” àïóðèíîâûìè/àïèðèìèäèíîâûìè ýíäîíóêëåàçàìè [59]. Ïîâðåæäåííûå ÐÔÊ îñíîâàíèÿ 8OÍdG â ÄÍÊ óáèðàþòñÿ 8-îêñîãóàíèíÄÍÊ-ãëèêîçèëàçîé (OGG1-8). Ó ÷åëîâåêà ãåí OGG1 èìååò äâå ôîðìû:
α-OGG1 è β-OGG1. Ñ ïîìîùüþ èììóíîãèñòîõèìè÷åñêîãî àíàëèçà áûëî
äîêàçàíî, ÷òî α-ôîðìà ëîêàëèçóåòñÿ â ÿäðå, â òî âðåìÿ êàê β-ôîðìà
îáíàðóæèâàåòñÿ â ìèòîõîíäðèÿõ [60]. Ïðîòåèí OGG1 ó÷àñòâóåò â
119
ðåïàðàöèè 8OÍdG õðîìîñîì äâîéíîé ñïèðàëè ÄÍÊ è ïîñòîÿííî
ýêñïðåññèðóåòñÿ êàê ðàêîâûìè, òàê è íåðàêîâûìè êëåòêàìè ÷åëîâåêà.
Ôåðìåíòû OGG êàòàëèçèðóþò ãèäðîëèç N-ãëèêîçèë-ñîåäèíåíèé
ìåæäó îñíîâàíèÿìè, à òàêæå îñíîâó ôîñôàòíûõ ñàõàðîâ â àïóðèíîâûõ/
àïèðèìèäèíîâûõ ñàéòàõ ÄÍÊ, êîòîðûå ÿâëÿþòñÿ ïîòåíöèàëüíî ìóòàãåííûìè, òàê ÷òî îíè ìîãóò èñïîëüçîâàòüñÿ äëÿ ãåíåðàöèè 3ÓH, íåîáõîäèìûõ äëÿ ïîëèìåðèçàöèè è ñâÿçûâàíèÿ [61].
Óíè÷òîæåíèå áåçïóðèíîâûõ/áåçïèðèìèäèíîâûõ ñàéòîâ ìîäóëèðóåòñÿ àïóðèíîâîé/àïèðèìèäèíîâîé ýíäîíóêëåàçîé, ÷òî ñîïðîâîæäàåòñÿ “âûðåçàíèåì” 5'äåçîêñèðèáîçíî-ôîñôàòíûõ ïîëîâèíîê [62]. Îñíîâíîé àïóðèíîâîé/àïèðèìèäèíîâîé ýíäîíóêëåàçîé â êëåòêàõ ÷åëîâåêà
ÿâëÿåòñÿ àïóðèíîâàÿ/àïèðèìèäèíîâàÿ ýíäîíóêëåàçà 1 (ÀÐÅ1), åå òàêæå íàçûâàþò ÀÐÅÕ, HAP1 è Ref1, êîòîðàÿ, êàê èçâåñòíî, àêòèâèðóåòñÿ â òîì ÷èñëå è ñóáëåòàëüíûìè äîçàìè ÐÔÊ èç ðàçëè÷íûõ èñòî÷íèêîâ, âêëþ÷àÿ ÈÐ [63].
Íåñîìíåííî, ìåõàíèçìû ðåïàðàöèè ÄÍÊ, îñîáåííî ýêñöèçèîííîé
ðåïàðàöèè åå îñíîâàíèé, âûçâàííîé ÐÔÊ, õðîíè÷åñêè ïðîäóöèðóåìûìè
ìàëûìè äîçàìè ÈÐ, äîëæíû èãðàòü âàæíóþ ðîëü â êàíöåðîãåíåçå
ìî÷åâîãî ïóçûðÿ ó ëèö, ïðîæèâàþùèõ áîëåå 17 ëåò â çàãðÿçíåííûõ
ðàäèîíóêëèäàìè ðåãèîíàõ Óêðàèíû.
Ïðîâåäåííîå íàìè èììóíîãèñòîõèìè÷åñêîå èññëåäîâàíèå âûøåóïîìÿíóòûõ 8OÍdG è ôåðìåíòîâ, ó÷àñòâóþùèõ â ðåïàðàöèè ïîâðåæäåííîé ÄÍÊ, âûÿâèëî äëÿ áîëüíûõ I è II ãðóïïû ñðåäíèå êîýôôèöèåíòû èììóíîðåàêòèâíîñòè äëÿ 8OÍdG – 4,1 è 1,6, äëÿ OGG1 – 5,8 è
2,4, äëÿ ÀÐÅ1 – 6,3 è 3,7 è äëÿ ÕÐÀ – 5,1 è 1,8, ñîîòâåòñòâåííî
(ðèñ. 3.3.1). Â áîëüøèíñòâå íàáëþäåíèé I ãðóïïû âûÿâëÿëîñü ñðåäíåé
è âûñîêîé ñòåïåíè ãîìîãåííîå ðàâíîìåðíîå îêðàøèâàíèå ÿäåð
8OÍdG, ÀÐÅ1 è ÕÐÀ â áàçàëüíîì è ïðîìåæóòî÷íîì êîìïàðòìåíòàõ
óðîòåëèÿ, îñîáåííî ÿðêî âûðàæåííîå â ïîâåðõíîñòíûõ êëåòêàõ. Ñèëüíîå ãðàíóëÿðíîå èëè ãîìîãåííîå öèòîïëàçìàòè÷åñêîå OGG1 îêðàøèâàíèå îáíàðóæèâàëîñü â ïðîìåæóòî÷íûõ êëåòêàõ, îíî áûëî åùå áîëåå
èíòåíñèâíûì â ïîâåðõíîñòíûõ ñëîÿõ óðîòåëèÿ. Çîíû äèñïëàçèè è ðàêà
in situ ÿðêî îêðàøèâàëèñü 8OÍdG, OGG1 è ÀÐÅ1 è ÕÐÀ ñ êîýôôèöèåíòàìè èììóíîðåàêòèâíîñòè 9 è 6, ñîîòâåòñòâåííî. Ïàïèëëÿðíûå è
èíâàçèâíûå ñëó÷àéíî âûÿâëåííûå óðîòåëèàëüíûå êàðöèíîìû èìåëè
êîýôôèöèåíò èììóíîðåàêòèâíîñòè 2 äëÿ OGG1 è íåãàòèâíî îêðàøèâàëèñü äëÿ âñåõ îñòàëüíûõ ìàðêåðîâ. ßäðà ìàêðîôàãîâ, ïëàçìàòè÷åñêèõ
120
A
P<0,05
Ãðóïïà ²
C
B
Ãðóïïà ²²
P<0,05
Ãðóïïà ²
8OHdG
APE1
Ãðóïïà ²²
P<0,01
Ãðóïïà ²
D
Ãðóïïà ²²
P<0,01
Ãðóïïà ²
OGG1
XPA
Ãðóïïà ²²
Ðèñóíîê 3.3.1. Èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèå èíäåêñû â óðîòåëèè ìî÷åâîãî
ïóçûðÿ ãðóïïû I è ãðóïïû II: A – 8ÎHdG; B – OGG1; C – àïóðèíîâàÿ/àïèðèìèäèíîâàÿ ýíäîíóêëåàçà 1 (APE 1); D – xeroderma pigmentosum A (XPA).
Ñòîëáèêè îòîáðàæàþò ïîëîæèòåëüíîå è îòðèöàòåëüíîå ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå. Mann-Whitney U test p values.
è ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòîê ìèêðîñîñóäîâ â lamina propria, îñîáåííî
âáëèçè óðîòåëèÿ, îòëè÷àëèñü âûñîêîé èììóíîðåàêòèâíîñòüþ 8OÍdG,
ÀÐÅ1 è ÕÐÀ.
Ðåçóëüòàòû íàøèõ èññëåäîâàíèé ïîäòâåðäèëè, ÷òî îêñèäàòèâíûé
ñòðåññ, ïðîÿâëÿþùèéñÿ â óðîòåëèè ìî÷åâîãî ïóçûðÿ ó áîëüíûõ, ïðîæèâàþùèõ â ðàäèàöèîííî çàãðÿçíåííûõ ðåãèîíàõ Óêðàèíû, ñîïðîâîæäàåòñÿ ïîâðåæäåíèåì ÄÍÊ è åå ðåïàðàöèåé. 8OÍdG, ÿâëÿÿñü âûñîêîìóòàãåííûì ñîåäèíåíèåì – ìàðêåðîì îêñèäàòèâíîãî ïîâðåæäåíèÿ
îñíîâàíèé ÄÍÊ, õàðàêòåðèçóåòñÿ åäèíñòâåííîé è äàæå ýêñêëþçèâíîé
âûðàæåííîñòüþ ýêñöèçèîííîé ðåïàðàöèè îñíîâàíèé ñ èñïîëüçîâàíèåì
α- è β-OGG1 ÄÍÊ è ãëèêîçèëàç/ÀÐÅ ëèçèñà [61].
121
Âûñîêèé óðîâåíü 8OÍdG è äîñòîâåðíîå ïîâûøåíèå â òåõ æå
êëåòêàõ óðîòåëèÿ OGG1 è ÀÐÅ1 ó áîëüíûõ I ãðóïïû ïîäòâåðæäàåò
ïîâðåæäåíèå ÄÍÊ è àêòèâàöèþ ýêñöèçèîííîé ðåïàðàöèè åå îñíîâàíèé.
Ïî äàííûì ëèòåðàòóðû, ãåí ð53 in vivo ìîäåëèðóåò ýêñöèçèîííóþ
ðåïàðàöèþ îñíîâàíèé ÄÍÊ, ïîâðåæäåííûõ îêñèäàòèâíûì ñòðåññîì,
îáóñëîâëåííûì ÈÐ [64], ÷òî ïîäòâåðæäàåò âàæíóþ ðîëü ýêñöèçèîííîé
ðåïàðàöèè îñíîâàíèé â ìîëåêóëÿðíûõ âçàèìîäåéñòâèÿõ ìåæäó
ïðîòåèíîì ð53 è ìåõàíèçìàìè âîññòàíîâëåíèÿ ÄÍÊ. Íàøè äàííûå
î âûñîêîé ýêñïðåññèè ôåðìåíòîâ ýêñöèçèîííîé ðåïàðàöèè îñíîâàíèé
ÄÍÊ â çîíàõ óðîòåëèàëüíîé äèñïëàçèè èëè ðàêà in situ ïîäòâåðæäàþò
ïðåäïîëîæåíèå î òîì, ÷òî ìóòèðîâàííûé ãåí ð53 òðåáóåò íàèáîëåå
âûñîêîé àêòèâíîñòè ýêñöèçèîííîé ðåïàðàöèè îñíîâàíèé â îòâåò íà
îêñèäàòèâíûé ñòðåññ [65].
Àêòèâíîñòü ôåðìåíòîâ ýêñöèçèîííîé ðåïàðàöèè îñíîâàíèé â
óðîòåëèè áîëüíûõ I ãðóïïû áûëà íåðåãóëÿðíîé. Ìîçàè÷íàÿ, ïðåèìóùåñòâåííî öèòîïëàçìàòè÷åñêàÿ, β-OGG1 ýêñïðåññèÿ, âûÿâëÿþùàÿñÿ,
ãëàâíûì îáðàçîì, â ïîâåðõíîñòíûõ ñëîÿõ êëåòîê óðîòåëèÿ, â ñî÷åòàíèè
ñ âûñîêèì óðîâíåì 8OÍdG â ÿäðàõ ýòèõ æå êëåòîê óêàçûâàåò íà
íåýôôåêòèâíóþ ýêñöèçèîííóþ ðåïàðàöèþ â íèõ îñíîâàíèé ÄÍÊ. Â
òî âðåìÿ óðîâåíü ÿäåðíîé ýêñïðåññèè ÀÐÅ1-îñíîâíîé ýíäîíóêëåàçû,
“ðàáîòàþùåé” â àïóðèíîâûõ/àïèðèìèäèíîâûõ ñàéòàõ ïîñëå îáëó÷åíèÿ ÈÐ, áûë âûñîêèì è ãîìîãåííûì.
Íåäàâíî ïîâûøåíèå ýêñïðåññèè ÀÐÅ1 áûëî ïðèâåäåíî â êà÷åñòâå
äîêàçàòåëüñòâà ïîâûøåííîé êëåòî÷íîé ðåçèñòåíòíîñòè ê îêñèäàòèâíûì àãåíòàì [59], ñïîñîáñòâóþùåé ýêñöèçèîííîé ðåïàðàöèè îñíîâàíèé ÄÍÊ, ïîâðåæäåííîé ðåàêòèâíûìè ôîðìàìè êèñëîðîäà. Íàøè
äàííûå ïîäòâåðäèëè ó÷àñòèå ÀÐÅ1 â ðåïàðàöèè îêñèäàòèâíî ïîâðåæäåííîé ÄÍÊ óðîòåëèÿ ÷åëîâåêà â ðåçóëüòàòå äîëãîâðåìåííîãî âîçäåéñòâèÿ ìàëûõ äîç ÈÐ. Çíà÷èòåëüíîå óâåëè÷åíèå ÿäåðíîãî ïðîòåèíà
xceroderma pigmentosum A â óðîòåëèè áîëüíûõ I ãðóïïû ñâèäåòåëüñòâîâàëî îá àêòèâàöèè îáåèõ íóêëåîòèäíûõ ðåïàðàöèé (òðàíñêðèïöèîííîé è ïîëíîé ãåíîìíîé) [58]. Â ïîñëåäíèõ ðàáîòàõ îòðàæåíà âåäóùàÿ ðîëü ïðîòåèíà xceroderma pigmentosum A íà ðàííèõ ñòàäèÿõ
íóêëåîòèäíîé ýêñöèçèîííîé ðåïàðàöèè â îòâåò íà äåéñòâèå ìàëûõ
äîç (0,2-2 Ãð) ÈÐ [66].
Èíòåðåñíî, ÷òî ïîâûøåíèå ÿäåðíîé 8OÍdG, ÀÐÅ1 è ÕÐÀ, íî íå
OGG1, îáíàðóæèâàëîñü â ýíäîòåëèè ìèêðîñîñóäîâ, ìàêðîôàãàõ è
122
ëèìôîöèòàõ, ðàñïîëîæåííûõ âáëèçè óðîòåëèÿ, ÷òî óêàçûâàëî íà ðåïàðàöèîííûå ïðîöåññû è â ÄÍÊ â lamina propria. Íåîáõîäèìî îòìåòèòü òàêæå, ÷òî âñå ìàëåíüêèå èíâàçèâíûå óðîòåëèàëüíûå ðàêè, ñëó÷àéíî âûÿâëåííûå ó áîëüíûõ I ãðóïïû, áûëè íåãàòèâíûìè äëÿ OGG1,
ÀÐÅ1 è ÕÐÀ, ÷òî, ïî-âèäèìîìó, ñâèäåòåëüñòâîâàëî î ïîëîìêå ðåïàðàöèîííûõ ìåõàíèçìîâ â ðàêîâûõ êëåòêàõ. Ïðè÷èíû îòñóòñòâèÿ îêñèäàòèâíîãî ïîâðåæäåíèÿ â óæå ðàçâèâøèõñÿ çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèÿõ íå ñîâñåì ïîíÿòíû è òðåáóþò ñâîåãî äàëüíåéøåãî ðàçúÿñíåíèÿ.
Ïîëó÷åííûå íàìè ðåçóëüòàòû óêàçûâàþò íà äîñòîâåðíóþ ñâÿçü
ìåæäó îêñèäàòèâíûì ñòðåññîì, èíäóöèðîâàííûì äëèòåëüíûì, íåïðåðûâíûì âîçäåéñòâèåì ìàëûõ äîç ÈÐ íà óðîòåëèé ìî÷åâîãî ïóçûðÿ,
è âûðàæåííîé àêòèâàöèåé ðåïàðàòèâíûõ ïðîöåññîâ â ÄÍÊ, â êà÷åñòâå
ðàííåãî îòâåòà, è ïîïûòêó âîññòàíîâèòü êëåòî÷íûé ãîìåîñòàç. Îäíàêî íàøè äàííûå ïîêàçàëè, ÷òî ðåïàðàöèÿ ÄÍÊ (îáà åå ïóòè: ýêñöèçèîííàÿ íóêëåîòèäíàÿ è ýêñöèçèîííàÿ ðåïàðàöèÿ îñíîâàíèé), îñîáåííî
â çîíàõ äèñïëàçèè è ðàêà in situ, áûëà íåýôôåêòèâíîé è íåñîñòîÿòåëüíîé, è ïîýòîìó åå ñêîðåå ñëåäóåò îöåíèâàòü êàê ïðîöåññ, òîëüêî ñïîñîáñòâóþùèé êàíöåðîãåíåçó.
123
ÃËÀÂÀ 3.4. Ýêñòðàöåëëþëÿðíûå è ìåìáðàíîçíûå
ìîëåêóëÿðíûå ïîâðåæäåíèÿ
Âîññòàíîâèòåëüíûå ãîìåîñòàòè÷åñêèå ïðîöåññû â ìèêðîîêðóæàþùåé ñðåäå, ñâÿçàííûå ñ ðàçëè÷íûìè âíåêëåòî÷íûìè ñèãíàëüíûìè
ñèñòåìàìè ÷åðåç âçàèìîäåéñòâèå êëåòîê äðóã ñ äðóãîì è ñ ýêñòðàöåëëþëÿðíûì ìàòðèêñîì, ìîãóò ñëóæèòü ìèøåíüþ äëÿ õðîíè÷åñêîãî
âîçäåéñòâèÿ ìàëûõ äîç ÈÐ. Òàêèå ìåæêëåòî÷íûå âçàèìîîòíîøåíèÿ,
â ñâîþ î÷åðåäü, ìîäóëèðóþòñÿ öèòîêèíàìè, ôàêòîðàìè ðîñòà, êîòîðûå, ÿâëÿÿñü ïîëèôóíêöèîíàëüíûìè ìîëåêóëàìè îðêåñòðèðóþùèìè
ðàçëè÷íûå ñòîðîíû âîñïàëèòåëüíîãî îòâåòà, ïðîÿâëÿþò ñâîå âîçäåéñòâèå ëîêàëüíî ëèáî ñèñòåìíî àóòîêðèííûì ëèáî ïàðàêðèííûì
ïóòåì [67, 68].
Òðàíñôîðìèðóþùèé ôàêòîð ðîñòà β1 (TGF-β1) îòíîñèòñÿ ê öèòîêèíàì è ïðèíàäëåæèò ó ñóïåðñåìåéñòâó TGF-β, â ñîñòàâ êîòîðîãî
âõîäÿò ìóëüòèôóíêöèîíàëüíûå öèòîêèíû, ðåãóëèðóþùèå ðîñò êëåòîê,
èõ äèôôåðåíöèðîâêó, òêàíåâóþ ïåðåñòðîéêó, èììóííûé îòâåò è àíãèîãåíåç [69]. Ó ìëåêîïèòàþùèõ ñåìåéñòâî TGF-β ñîñòîèò èç òðåõ îñíîâíûõ èçîôîðì: TGF-β1, TGF-β2 è TGF-β3 [70]. Ó áîëüøèíñòâà êëåòîê
îíè ôóíêöèîíèðóþò ÷åðåç òðàíñìåìáðàííûå ðåöåïòîðû ñåðèí/òèîíèíîâûõ êèíàç òèïà I è II [71]. TGF-β1 èçâåñòåí, êàê ýêñòðàöåëëþëÿðíûé
ñèãíàëüíûé ñåíñîð íà ïîâðåæäåíèå, èãðàþùèé âàæíóþ ðîëü â êàíöåðîãåíåçå. Ïðè âîçäåéñòâèè ìàëûõ äîç ÈÐ, ðîñò êëåòîê íà÷èíàåòñÿ
ñ îáðàçîâàíèÿ ðåàêòèâíûõ ôîðì êèñëîðîäà (ÐÔÊ). Ïðèìåðîì ìîæåò
ñëóæèòü îáëó÷åíèå ðàäîíîì íîðìàëüíûõ ôèáðîáëàñòîâ ÷åëîâåêà,
ñòèìóëèðóþùåå ìãíîâåííûé ðîñò óðîâíÿ TGF-β1, âûçûâàþùåå çàòåì
àêòèâàöèþ êëåòî÷íûõ ìåìáðàí ôèáðîáëàñòîâ, ñâÿçàííûõ ñ ÍÀÄÔîêñèäàçîé, ÷òî, â ñâîþ î÷åðåäü, âåäåò ê ðîñòó êëåòî÷íîé ïðîëèôåðàöèè
è èãðàåò âàæíóþ ðîëü â êàíöåðîãåíåçå, èíäóöèðîâàííîì ðàäîíîì [72].
TGF-β1 ÿâëÿåòñÿ äîìèíèðóþùåé èçîôîðìîé â òêàíè è êëåòêàõ
ìî÷åâîãî ïóçûðÿ, è åãî óðîâåíü ðåçêî âîçðàñòàåò ïðè ïîâåðõíîñòíûõ
è èíâàçèâíûõ óðîòåëèàëüíûõ îïóõîëÿõ [73].
 ïîñëåäíåå 10-ëåòèå â ïðîãðåññèè ìíîãèõ îïóõîëåé ÷åëîâåêà
áîëüøîå âíèìàíèå óäåëÿåòñÿ àëüòåðàöèè êàäõåðèí-êàòåíèíîâûõ êîìïëåêñîâ. Ñóïåðñåìåéñòâî ãåíà êàäõåðèíà ñîäåðæèò áîëåå 40 ïðåäñòàâèòåëåé, ïðîäóöèðóþùèõ òðàíñìåìáðàííûå ïðîòåèíû, ðåãóëèðóþùèå
êàëüöèéçàâèñèìóþ ìåæêëåòî÷íóþ àäãåçèþ [74]. Ýïèòåëèàëüíûé (Å)êàäõåðèí èãðàåò âàæíóþ ðîëü â îïóõîëåâîé ïðîãðåññèè âî ìíîãèõ
124
îïóõîëÿõ ÷åëîâåêà ÷åðåç ìåæêëåòî÷íóþ ãîìîôèëüíóþ Ca2+-çàâèñèìóþ
àäãåçèþ. Òàêàÿ àäãåçèÿ ðåãóëèðóåòñÿ ãðóïïîé öèòîïëàçìàòè÷åñêèõ
ïðîòåèíîâ, âêëþ÷àÿ α-, β-, è ϒ-êàòåíèíû, êîòîðûå ïðèâÿçûâàþòñÿ ê
àêòèíó öèòîñêåëåòà Å-êàäõåðèíà [75]. β-êàòåíèí ÿâëÿåòñÿ êëþ÷åâûì
ðåãóëÿòîðîì Wnt (Wingless signal transduction) – ñèãíàëüíîãî êàñêàäà,
îòâå÷àþùåãî çà êîíòðîëü íàä ýêñïðåññèåé ãåíîâ, ïîâðåæäåíèåì êëåòîê,
èõ àäãåçèåé è ïîëÿðíîñòüþ [76]. Â íåêîòîðûõ ðàáîòàõ áûëî ïîêàçàíî,
÷òî ïîòåðÿ ëèáî óìåíüøåíèå óðîâíÿ ýêñïðåññèè êàê Å-êàäõåðèíà,
òàê è êàòåíèíà âëèÿåò íà êëèíèêî-ïàòîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà îïóõîëåé
ìî÷åâîãî ïóçûðÿ, è Å-êàäõåðèí ìîæåò ñëóæèòü ïðîãíîñòè÷åñêèì ìàðêåðîì ïðè êàíöåðîãåíåçå ìî÷åâîãî ïóçûðÿ [77].
 ñâÿçè ñ ýòèì ìû ïîïûòàëèñü èçó÷èòü ó îäíèõ è òåõ æå áîëüíûõ
ñ ðàçâèâàþùèìñÿ âñëåäñòâèå õðîíè÷åñêîãî äåéñòâèÿ ìàëûõ äîç ÈÐ,
âûçûâàþùèõ îêñèäàòèâíûé ñòðåññ â óðîòåëèè ìî÷åâîãî ïóçûðÿ, “÷åðíîáûëüñêèì öèñòèòîì” ñîñòîÿíèå êîìïîíåíòîâ Å-êàäõåðèí/β-êàòåíèíîâîãî êîìïëåêñà, à òàêæå ýêñïðåññèþ TGF-β1 è iNOS, ÷òî ïîçâîëèëî áû ñóäèòü î ìîëåêóëÿðíûõ ïîâðåæäåíèÿõ êëåòî÷íûõ ìåìáðàí è
ïîíÿòü èõ ðîëü â ïàòîãåíåçå “÷åðíîáûëüñêîãî öèñòèòà”. Ïðè ýòîì ãðóïïà I îáúåäèíÿëà âñåõ áîëüíûõ, ïðîæèâàþùèõ â çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè ðåãèîíàõ Óêðàèíû, âêëþ÷àÿ ã. Êèåâ, à II ãðóïïà áûëà êîíòðîëüíîé, â íåå âõîäèëè áîëüíûå èç òàê íàçûâàåìûõ “÷èñòûõ” çîí Óêðàèíû.
Èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèå èíäåêñû ýêñïðåññèè â ñëèçèñòîé îáîëî÷êå ìî÷åâîãî ïóçûðÿ TGF-β1, iNOS, β-êàòåíèíà è Å-êàäõåðèíà ïðåäñòàâëåíû íà ðèñóíêàõ 3.4.1 è 3.4.2. Ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíûå ðàçëè÷èÿ â ýêñïðåññèè TGF-β1 êàê â óðîòåëèè, òàê è â lamina propria, iNOS
òîëüêî â óðîòåëèè, à òàêæå öèòîïëàçìàòè÷åñêîãî β-êàòåíèíà è Å-êàäõåðèíà â óðîòåëèè, âûÿâëåíû ìåæäó ãðóïïàìè I è II (p<0,001, p< 0,001,
p<0,001, p<0,005, p<0,01), ñîîòâåòñòâåííî. Îäíàêî äîñòîâåðíûå ðàçëè÷èÿ îòñóòñòâîâàëè â ýêñïðåññèè β-êàòåíèíà è Å-êàäõåðèíà ìåìáðàíîçíîé ëîêàëèçàöèè â ãðóïïàõ I è II. Ïðè ýòîì âûñîêàÿ ýêñïðåññèÿ iNOS
è TGF-β1 (êîýôôèöèåíòû 6-9) êàê â öèòîïëàçìå, òàê è â êëåòî÷íûõ
ìåìáðàíàõ îáíàðóæèâàëèñü ó 22 (62,7 %) è 12 (35 %) èç 35 èññëåäîâàííûõ áîëüíûõ, ñîîòâåòñòâåííî. TGF-β1 ýêñïðåññèÿ (êîýôôèöèåíòû 9-6)
îòìå÷àëàñü òàêæå â ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòêàõ è ôèáðîáëàñòàõ lamina
propria. Îñîáåííî ñèëüíîå ãîìîãåííîå îêðàøèâàíèå TGF-β1 îáíàðóæèâàëîñü ó 88,4 % áîëüíûõ I ãðóïïû â çîíàõ ñêëåðîçà è ôèáðîçà lamina
propria âáëèçè óðîòåëèÿ.
125
A
B
TGF-β ñðåäíèé èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèé èíäåêñ
(ýïèòåëèé)
Èíäåêñ
Ãðóïïà ²
TGF-β ñðåäíèé èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèé èíäåêñ
(lamina propria)
Èíäåêñ
Ãðóïïà ²²
Ãðóïïà ²
Ãðóïïà ²²
C
³NOS, ñðåäíèé èììóíîãèñòîëîãè÷åñêèé èíäåêñ
Èíäåêñ
Ãðóïïà ²
Ãðóïïà ²²
Ðèñóíîê 3.4.1. Ñðåäíèå èììóíîãèñòîëîãè÷åñêèå èíäåêñû äëÿ ïðåïàðàòîâ ìî÷åâîãî ïóçûðÿ â ãðóïïàõ ² è ²²: A – TGF-β1 (óðîòåëèé); B – TGF-β1
(lamina propria); C – iNOS.
Âûñîêàÿ èììóíîðåàêòèâíîñòü β-êàòåíèíà îïðåäåëÿëàñü â öèòîïëàçìå óðîòåëèÿ áîëüíûõ I ãðóïïû. Òàê, îíà âûÿâëÿëñÿ â öèòîïëàçìå
ó 28 (80 %) èç 35 áîëüíûõ I ãðóïïû. Àíàëîãè÷íûå êîððåëÿöèè îòìå÷àëèñü â îòíîøåíèè èììóíîðåàêòèâíîñòè Å-êàäõåðèíà (êîýôôèöèåíòû
9 è 6) êàê â ìåìáðàíàõ, òàê è íåñêîëüêî ðåæå â öèòîïëàçìå ó 13 (37 %)
áîëüíûõ òîé æå ãðóïïû. Ó áîëüíûõ II, êîíòðîëüíîé, ãðóïïû ïðåîáëàäàëî ìåìáðàíîçíîå îêðàøèâàíèå β-êàòåíèíà è Å-êàäõåðèíà ñ êîýôôèöèåíòàìè èììóíîðåàêòèâíîñòè 6 è 9 âî âñåõ 11 (100 %) íàáëþäåíèÿõ
è 8 (72,6 %), ñîîòâåòñòâåííî. Ðàñïðîñòðàíåííîñòü îêðàøèâàíèÿ Å-êàäõåðèíà è β-êàòåíèíà â çîíàõ äèñïëàçèè è ðàêà in situ áûëà èäåíòè÷íîé.
126
A
β-êàòåíèí, ñðåäíèé èììóíîëîãè÷åñêèé èíäåêñ
(öèòîïëàçìà)
Èíäåêñ
C
Ãðóïïà ²
Ãðóïïà ²²
Å-êàäõåðèí, ñðåäíèé èììóíîëîãè÷åñêèé èíäåêñ
(öèòîïëàçìàòè÷åñêèé)
Èíäåêñ
Ãðóïïà ²
Ãðóïïà ²²
B
β-êàòåíèí, ñðåäíèé èììóíîëîãè÷åñêèé èíäåêñ
(ìåìáðàíà)
Èíäåêñ
D
Ãðóïïà ²
Ãðóïïà ²²
Å-êàäõåðèí, ñðåäíèé èììóíîëîãè÷åñêèé èíäåêñ
(ìåìáðàíîçíèé)
Èíäåêñ
Ãðóïïà ²
Ãðóïïà ²²
Ðèñóíîê 3.4.2. Ñðåäíèå èììóíîãèñòîëîãè÷åñêèå èíäåêñû äëÿ ïðåïàðàòîâ ìî÷åâîãî ïóçûðÿ â ãðóïïàõ ² è ²²: A – β-êàòåíèí (öèòîïëàçìà); B – βêàòåíèí (ìåìáðàíà); C – Å-êàäõåðèí (öèòîïëàçìàòè÷åñêèé); D – Å-êàäõåðèí
(ìåìáðàíîçíûé).
Ó áîëüíûõ æå êîíòðîëüíîé ãðóïïû ãîìîãåííîå îêðàøèâàíèå Å-êàäõåðèíà è β-êàòåíèíà âûÿâëÿëîñü ïðåèìóùåñòâåííî â áàçàëüíûõ ñëîÿõ
óðîòåëèÿ.  çîíàõ äèñïëàçèè è ðàêà in situ âûÿâëÿëàñü âûñîêàÿ ýêñïðåññèÿ (êîýôôèöèåíò 9) ïðåèìóùåñòâåííî öèòîïëàçìàòè÷åñêîãî βêàòåíèíà, Å-êàäõåðèíà è áîëåå ñëàáàÿ ýêñïðåññèÿ (êîýôôèöèåíò 9-4)
äëÿ TGF-β1 è iNOS. Ïàïèëëÿðíûå è èíâàçèâíûå ìàëåíüêèå óðîòåëèàëüíûå êàðöèíîìû îòëè÷àëèñü î÷åíü íèçêîé ýêñïðåññèåé (îò 0 äî 2) äëÿ
TGF-β1, iNOS, β-êàòåíèíà è Å-êàäõåðèíà ñ ïðåîáëàäàíèåì öèòîïëàçìàòè÷åñêîé ëîêàëèçàöèè. Îñîáåííî ñëàáîå îêðàøèâàíèå Å-êàäõåðèíà
è β-êàòåíèíà îòìå÷àëîñü â çîíàõ èíâàçèâíîãî ðîñòà, íà ãðàíèöå îïóõîëè.
127
Âî âñåõ îïóõîëÿõ TGF-β1 è iNOS ýêñïðåññèÿ íå îïðåäåëÿëàñü. Êðîâåíîñíûå ñîñóäû, ýíäîòåëèàëüíûå, ïëàçìàòè÷åñêèå êëåòêè, ãèñòèîöèòû, âûÿâëÿëè ìåìáðàíîçíîå îêðàøèâàíèå íà iNOS, β-êàòåíèí è Å-êàäõåðèí.
Ïðîâåäåííîå èññëåäîâàíèå âïåðâûå ïîçâîëèëî óòâåðæäàòü, ÷òî
ðàçâèòèå “÷åðíîáûëüñêîãî öèñòèòà”, àññîöèèðîâàííîãî ñ äèñïëàçèåé
óðîòåëèÿ è ðàêîì in situ, à òàêæå ñ ðàçâèòèåì ôèáðîçà â lamina propria,
ñîïðîâîæäàåòñÿ àêòèâàöèåé TGF-β1 è ðàçðóøåíèåì Å-êàäõåðèí/βêàòåíèíîâûõ êîìïëåêñîâ. Òàêèå èçìåíåíèÿ, ïî-âèäèìîìó, èíäóöèðîâàíû îêñèäàòèâíûì ñòðåññîì, ðàçâèâàþùèìñÿ âñëåäñòâèå õðîíè÷åñêîãî äåéñòâèÿ ÈÐ, è ìîãóò èãðàòü îïðåäåëåííóþ ðîëü â ïàòîãåíåçå ðàêà
ìî÷åâîãî ïóçûðÿ.
Õðîíè÷åñêîå âîñïàëåíèå äàâíî ðàññìàòðèâàëîñü, êàê ôàêòîð
ðèñêà â ðàçâèòèè ðàêà ìî÷åâîãî ïóçûðÿ [78]. Ïîñòîÿííîå è äîëãîâðåìåííîå ðàäèàöèîííîå èçëó÷åíèå âåäåò ê õðîíè÷åñêîìó âîñïàëåíèþ,
÷àñòî ñîïðîâîæäàþùåìóñÿ ïîâðåæäåíèåì òêàíè â ñâÿçè ñ ïîñòîÿííîé
ïðîäóêöèåé ïîòåíöèàëüíûõ îêñèäàíòîâ, ãåíåðèðóþùèõ ðåàêòèâíûå
ôîðìû êèñëîðîäà (ÐÔÊ) è îêñèä àçîòà (NO) [3]. Ñâîáîäíûå ðàäèêàëû, NO è iNOS ïîâðåæäàþò ÄÍÊ êëåòîê, è òàêîå ïðîäîëæèòåëüíî
ïîâòîðÿþùååñÿ ïîâðåæäåíèå ìîæåò âûçâàòü ðàçâèòèå ïðåäðàêîâûõ
ñîñòîÿíèé. Çíà÷èòåëüíî ïîâûøåííûé óðîâåíü iNOS â óðîòåëèè ìî÷åâîãî ïóçûðÿ ó íàøèõ áîëüíûõ I ãðóïïû, åùå ðàç ïîäòâåðæäàåò íàøè ïðåæíèå äàííûå î ðàçâèòèè îêñèäàòèâíîãî ñòðåññà ó òàêèõ áîëüíûõ [23].
Åñëè âûñîêèé óðîâåíü ïðîäóöèðóåìûõ ÐÔÊ ïîâðåæäàåò ÄÍÊ,
òî íèçêèå èõ óðîâíè âîçäåéñòâóþò, ãëàâíûì îáðàçîì, íà ñïîñîáíîñòü
ê ìîäóëÿöèè âîññòàíîâèòåëüíûõ ïðîöåññîâ (redox modulation) [79].
TGF-β1, êàê íàèáîëåå âàæíûé ýêñòðàöåëëþëÿðíûé ñåíñîð ïîâðåæäåíèÿ
è ñèãíàëüíûé ðåãóëÿòîð ðåäîêñ-ãîìåîñòàçà êëåòîê, îòâå÷àåò çà ìåæêëåòî÷íûå êîììóíèêàöèè [67, 80]. Èíòåðåñíî òàêæå, ÷òî TGF-β1 ÿâëÿåòñÿ ìåäèàòîðîì êëåòî÷íîãî îòâåòà íà ÈÐ, îáåñïå÷èâàÿ ïðè ýòîì
òêàíåâîé îòâåò íà îêñèäàòèâíûé ñòðåññ [81].
Ïîëó÷åííûå íàìè äàííûå óêàçûâàþò íà ïîâðåæäåíèå TGF-β1 â
óðîòåëèè áîëüíûõ I ãðóïïû; õàðàêòåðíûì áûëî îêðàøèâàíèå TGF-β1
ïðåèìóùåñòâåííî ïîâåðõíîñòíûõ ñëîåâ ñ óìåíüøåíèåì åãî â çîíàõ
äèñïëàçèè è ðàêà in situ. Â ïðîòèâîïîëîæíîñòü ýòîìó, óðîòåëèàëüíûé
ðàê èëè ðàê in situ ñ ìèêðîèíâàçèåé íå ñîäåðæèò TGF-β1. Îñîáîãî
âíèìàíèÿ çàñëóæèâàåò âûñîêàÿ èììóíîðåàêòèâíîñòü â çîíàõ ñêëåðîçà
è ôèáðîçà lamina propria, âêëþ÷àÿ ýíäîòåëèàëüíûå êëåòêè, ëèìôîöèòû
è ôèáðîáëàñòû. Ýòè êëåòêè ÿâëÿþòñÿ êëþ÷åâûìè ïðè ðàçâèòèè ôèá128
ðîçà â óñëîâèÿõ ÈÐ, òàê êàê èçâåñòíî, ÷òî ïîâðåæäåíèå ðåãóëÿöèè
âûðàáîòêè âîñïàëèòåëüíûìè êëåòêàìè öèòîêèíîâ ïîñëå âîçäåéñòâèÿ
ÈÐ, îáû÷íî ïðèâîäèò ê ôèáðîçó [68]. ÈÐ ÿâëÿåòñÿ îäíèì èç íåìíîãèõ
ýêçîãåííûõ àãåíòîâ, ñïîñîáíûõ âûçûâàòü ëàòåíòíóþ TGF-β1 àêòèâàöèþ
in situ. Èçâåñòíî òàêæå, ÷òî ùåëåâûå ìåæêëåòî÷íûå êîíòàêòû (GJIC)
ÿâëÿþòñÿ î÷åíü ÷óâñòâèòåëüíîé ìèøåíüþ ïðè îêñèäàòèâíîì ñòðåññå
[82]. Êàäõåðèí/êàòåíèíîâûå êîìïëåêñû ñëóæàò äëÿ ôîðìèðîâàíèÿ
ùåëåâûõ êîíòàêòîâ è îáåñïå÷åíèÿ ìåæêëåòî÷íûõ ñîåäèíåíèé [83].
Ïîýòîìó ïîâðåæäåíèå ýêñïðåññèè êàäõåðèíà ëèáî âñåãî êîìïëåêñà
êîððåëèðóåò ñ èñ÷åçíîâåíèåì GJIC [84]. Î÷åíü âàæíûì áûëî òàêæå
îòêðûòèå òîãî, ÷òî ðîñò íàêîïëåíèÿ â öèòîïëàçìå è/èëè â ÿäðå βêàòåíèíà ÷àñòî íàáëþäàëîñü ïðè íàëè÷èè ìóòàöèé ãåíà β-êàòåíèíà
ïðè ðàêå òîëñòîé êèøêè è øåéêè ìàòêè ÷åëîâåêà [85, 86]. Ïîäîáíûå
ìóòàöèè ïðèâîäÿò ê ïîÿâëåíèþ áîëåå ñòàáèëüíîé ôîðìû ïðîòåèíà,
÷òî ìîæåò ñëóæèòü ïðîìîòîðîì ïðîöåññîâ êàíöåðîãåíåçà [87].
Íàøè äàííûå ïîêàçàëè, ÷òî àëüòåðàöèè Å-êàäõåðèí/β-êàòåíèíîâûõ êîìïëåêñîâ ÷àñòî âñòðå÷àþòñÿ â óðîòåëèè ìî÷åâîãî ïóçûðÿ
ó áîëüíûõ I ãðóïïû. Ïîâûøåííûå óðîâíè ïðîòåèíîâ β-êàòåíèíà, è â
ìåíüøåé ìåðå Å-êàäõåðèíà, àññîöèèðîâàííûå ñ èõ íàêîïëåíèåì â
öèòîïëàçìå, îáíàðóæèâàëèñü â çîíàõ óðîòåëèàëüíîé äèñïëàçèè è ðàêà
in situ. Ïîëó÷åííûå äàííûå ïîäòâåðäèëè âîçìîæíîñòü ó÷àñòèÿ Åêàäõåðèí/β-êàòåíèíîâûõ êîìïëåêñîâ â êàíöåðîãåíåçå ìî÷åâîãî ïóçûðÿ,
èíäóöèðîâàííîì ÈÐ. Îíè òàêæå ïîêàçàëè, ÷òî âûñîêèå óðîâíè ïðîòåèíîâ è èõ àíîìàëüíàÿ âíóòðèêëåòî÷íàÿ ëîêàëèçàöèÿ ÿâëÿþòñÿ ðàííèìè
ïðîÿâëåíèÿìè íà÷àëüíûõ ñòàäèé êàíöåðîãåíåçà â ìî÷åâîì ïóçûðå,
èíäóöèðîâàííîì äîëãîâðåìåííûì äåéñòâèåì ìàëûõ äîç èîíèçèðóþùåãî èçëó÷åíèÿ. Íàøè äàííûå î òîì, ÷òî îêñèäàòèâíûé ñòðåññ ðàçðóøàåò Å-êàäõåðèí/β-êàòåíèíîâûå êîìïëåêñû â êàêîé-òî ìåðå ïîäòâåðæäàþòñÿ äðóãèìè ðàáîòàìè, ïîêàçàâøèìè, ÷òî îêñèäàòèâíûé ñòðåññ
âûçûâàåò ïåðåðàñïðåäåëåíèå Å-êàäõåðèíà èç ïëàçìåííîé ìåìáðàíû
â öèòîïëàçìó [84, 88]. Ïîñëåäíèå ðàáîòû òàêæå ïîêàçàëè, ÷òî âíóòðèêëåòî÷íîå íàêîïëåíèå β-êàòåíèíà ñîîòâåòñòâóåò ïîâûøåíèþ óðîâíÿ
ãèïîôîñôîðèëèðîâàííîãî β-êàòåíèíà âñëåäñòâèå ìóòàöèè, â ñâîþ î÷åðåäü âåäóùåìó ê òðàíñäóêöèè îíêîãåííûõ ñèãíàëîâ è îïóõîëåâîé ïðîãðåññèè [89]. Ïîýòîìó β-êàòåíèí â íàñòîÿùåå âðåìÿ ðàññìàòðèâàåòñÿ
êàê ïîòåíöèàëüíûé îíêîãåí è åãî ýêñïðåññèÿ ìîæåò ïðèâåñòè ê ïðåæäåâðåìåííîìó âûõîäó êëåòêè èç êëåòî÷íîãî öèêëà ïîñëå ϒ-îáëó÷åíèÿ
129
è ïîâðåæäåíèÿ ÄÍÊ è, òàêèì îáðàçîì, ñïîñîáñòâîâàòü ïîÿâëåíèþ
ìóòàöèé îíêîãåíîâ, ïðèâîäÿùèõ, â ñâîþ î÷åðåäü, ê ïîâðåæäåíèþ
ÄÍÊ, èíäóöèðóþùåìó áëîê êëåòî÷íîãî öèêëà â ôàçå G1 [90].
Òàêèì îáðàçîì, íàøè äàííûå ïîçâîëÿþò ñäåëàòü âûâîä î âàæíîé
ðîëè êëåòî÷íûõ ìåìáðàí è ìåæêëåòî÷íûõ ñîåäèíåíèé, îòâåòñòâåííûõ çà ïàðàêðèí/àóòîêðèíîâóþ ñèãíàëèçàöèþ, êîòîðûå ÿâëÿþòñÿ
âàæíîé ìèøåíüþ ïðè ïîñòîÿííîì, äîëãîâðåìåííîì äåéñòâèè ìàëûõ
äîç ÈÐ.
130
Ëèòåðàòóðà
1. Trosko E.J. Radiation-induced carcinogenesis: Paradigm consideration //
Biological effects of low level exposures: Dose – response relantionships. –
Lewis Publisher, 1994. – P. 205-241.
2. Tubiana M. The report of the French Academy of Science: “Problems associated with the effects of low doses of ionizing radiation“ //”J. radiol. Prot. –
1998. – V. 18. – P. 243-248.
3. Trosko E.J. Role of low-level ionizing radiation in multi-step carcinogenic
process // Health Phys. – 1996. – V. 70. – P. 812-822.
4. Cardis E., Gilbert E.S., Carpenter L., Kato I.,Armstrong B.K., Beval V., Cowper G.,
Douglas A. Effects of low doses and low dose rates of external ionizing radiation:
cancer mortality among industry workers in three countries // Radiat. Res. –
1995. – V. 142. – P. 117-132.
5. Kroft S.H., Oyasu R. Biology of disease. Urinary bladder cancer: mechanisms
of development and progression // Lab. Invest. – 1994. – V. 71. – P. 158-174.
6. Ñîhen S.M., Ellwein L.B. Cell proliferation in carcinogenesis // Science. –
1990. – V. 249. – P. 1007-1001.
7. Masui T., Don I., Takada N., Ogawa K., Shirai T., Fukushima S. p53 mutations
in early neoplastic lesions of the urinary bladder in rats treated with N-butylN-(4-hydroxybutyl)nitrosamine // Carcinogenesis. – 1994. – V. 15. – P. 2379-2381.
8. Simoneau A.R., Jones P.A. Bladder cancer: the molecular progression to
invasive disease // World J. Urol. – 1994. – V. 12. – P. 89-95.l
9. Yamamoto S., Masui T., Murai T., Mori S., Oohara T., Makino S., Fukushima S.,
Tatematsu M. Frequent mutations of the p53 gene and infrequent H- and Kras mutations in urinary bladder carcinomas of NOH/Shi mice treated with Nbutyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine // Carcinogenesis. – 1995. – V. 16. –
P. 2363-2368.
10. Hashimoto Y., Asamoto M., Okamura T., Kohri K., Shirai T. Immunohistochemical demonstration of p53 protein nuclear accumulation in preneoplastic and
neoplastic lesions of the human urinary bladder // J. Urol. Pathol. – 1996. –
V. 5. – P. 21-27.
11. Renan M.J. Point mutations, deletions and radiation carcinogenesis // Radiat.
Res. – 1992. – V. 131. – P. 227-228.
12. Kelman Z. PCNA: structure, functions and interactions // Oncogene. – 1997. –
V. 14. – P. 629-640.
13. Jiang W., Kahn S.M., Zhou P., Zhang Y.I., Cacace A.M., Infante S.D., Santella R.M., Weinstein I.B. Overexpression of cyclin D1 in rat fibroblasts causes
abnormalities in growth control, cell cycle progression and gene expression //
Oncogene. – 1993. – V. 8. – P. 3447-3457.
131
14. Nishida N., FukudaY., Komeda T., Kita R., Sando T., Furukawa M.Amplification
and overexpression of the cyclin D1 gene in aggressive human hepatocellular
carcinoma // Cancer Res. – 1994. – V. 54. – P. 3107-3110.
15. Betticher D.C., Heighway J., Hasleton P.S., Altermatt H.J., Ryder W.D. Prognostic significance of CCND1 (cyclin D1) overexpression in primary resected
non-small cell lung cancer // Br. J. Cancer. – 1996. – V. 73. – P. 294-300.
16. Gansauge S., Gansauge F., Ramadani M., Stobbe H., Rau B., Harada N., Beger H.
Overexpression of cyclin D1 in human pancreatic carcinoma is associated
with poor prognosis // Cancer Res. – 1997. – V. 57. – P. 1634-1637.
17. Nakagawa H., Wang T.C., Zukerberg L., Odze R., Togawa K., May G.H.W.,
Wilson J., Rustgi A.K. The targeting of the cyclin D1 oncogene by an Epstein
Barr virus promoter in transgenic mice causes dysplasia in the tongue, esophagus and forestomach // Oncogene. – 1997. – V. 14. – P. 1185-1190.
18. Lee C. C.R.,Yamamoto S., Morimura K., Wanibuchi H., Nishisaka S., Nakatani T.,
Wada S., Kishimoto T., Fukushima S. Significance of cyclin D1 overexpression
in transitional cell carcinomas of the urinary bladder and its correlation with
histopathologic features // Cancer. – 1997. – V. 79. – P. 780-789.
19. El-Deiry W.S., Tokino T., Waldman T., Oliner J.D., Velculesku V.E., Burrell M.,
Hill D.E., Healy E., Rees J.L., Hamilton R., Kinzler K.W., Vogelstein B. Topological
control of ð21 WAF1/Cip1 expression in normal and neoplastic tissues // Cancer
Res., 1995. – V. 55. – P. 2910-2919.
20. Ladanyi M., Cha C., Lewis R. Mdm2 gene amplification in metastatic osteosarcoma // Cancer Res. – 1993. – V. 53. – P. 16-18.
21. Lerch F.S., Tokino T., Meltzer O. p53 mutation and mdm2 amplification in
human soft tissue sarcomas // Cancer Res. – 1993. – V. 53. – P. 2231-2234.
22. Reifenberger G., Liu L., Ichimara K. Amplification and overexpression of the
mdm2 gene in a subset of human malignant gliomas without p53 mutations //
Cancer Res. – 1993. – V. 53. – P. 2736-2739.
23. RomanenkoA., Morimura K., Wanibuchi H., Salim E., KinoshitaA., Kaneko M.,
Vozianov A., Fukushima S. Increased oxidative stress with gene alteration in
urinary bladder urothelium after the Chernobyl accident // Int. J. Cancer. –
2000. – V. 86. – P. 790-798.
24. Romanenko A., Morimura K., Wei M., Zaparin W., Vozianov A., Fukushima S.
DNA damage repair in bladder urothelium after the Chernobyl accidsnt in
Ukraine // J. Urol. – 2002. – V. 168. – P. 973-977.
25. Sidransky D., Von Eschenbach A., Tsai Y.C., Jones P., Summerhayes I., Marshall F., Paul M., Green P., Hamilton S.R., Frost P., Vogelstein B. Identification
of p53 gene mutations in bladder cancers and urine samples // Science. – 1991. –
V. 252. – P. 706-709.
26. Fujimoto K.,YamadaY., Okajima E., Kakizoe T., Sasaki H., Sugimura T., Terada M.
Frequent association of p53 gene mutation in invasive bladder cancer // Cancer
132
Res. – 1992. – V. 52. – P. 1393-1398.
27. Spruck C.H., Ohneseit P.F., Gonzales Z.M., Esrig D., Miyao N., Tsai Y.C., Lrner S.P.,
Steven K., Horn T., Skinner D.G., Jones P.A. Two molecular pathways to transitional cell carcinoma of the bladder // Cancer Res. – 1994. – V. 54. – P. 784-788.
28. Yamamoto S., Tatematsu M., Yamamoto M., Fukami H., Fukushima S. Clonal
analysis of urothelium carcinomas in C3H/HeN-BALD/c chimeric mice treated
with N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine // Carcinogenesis. – 1998. – V. 19.
– P. 855-860.
29. Di Leonardo A., Linke S.P., Clarkin K., Wahl G.M. DNA damage triggers a
prolonged p53-dependent G1 arrest and long term induction of C1P1 in normal
human fibroblasts // Genes Dev. – 1994. – V. 8. – P. 2540-2551.
30. Garbois D.M., Bradbury E.M., Lehnert B.E. Control of radiation-induced G1
arrest by cell-substratum interactions // Cancer Res. – 1997. – V. 57. – P. 1151-1156.
31. Knuechel R., Burgan M., Rauschoff J., Hofstaedter F. Proliferating cell nuclear
antigen in normal urothelium and urothelial lesions of the urinary bladder: a
quantitative assessment using a true colour image analysis system // Virchows
Arch. B. Cell Pathol. – 1993. – V. 64. – P. 137-144.
32. Sorlie T., Martel-Planche G., Hainaut P., Lewalter J., Holm R., Borresen-Dale A.L.,
Montesano R. Analysis of p53, p16MTS, ð21WAF1/Cip1 and H-ras in activated
bladder tumors from workers exposed to aromatic amines // Brit. J. Cancer //
1998. – V. 77. – P. 1573-1579.
33. Shibayama H., Anzai N., Braun S.E., Fukuda S., Mantel C., Broxmeyer H.E. Hras is involved in the inside-out signsling pathway of interleukin-3-induced
integrin activation // Blood. – 1999. – V. 93. – P. 1540-1548.
34. Montersill C., Harney J., Cottell D., Parsons K., Muphy D.M., Seymour C.B.
Primary explants of human uroepithelium show an unusual response to lowdose irradiation with cobalt-60 gamma rays // Radiat. Res. – 1995. – V. 142. –
P. 181-187.
35. Murata J., Tada M., Iggo R.D., SwamuraY., Abe H. Nitric oxide as a carcinogen:
analysis by yeast functional assay of inactivating p53 mutations induced by
nitric oxide // Murat. Res. – 1997. – V. 379. – P. 211-218.
36. Bolontrade M.F., Stern M.C., Binder R.L., Zenklusen J.C., Gimenez-Conti I.B.,
Conti C.J. Angiogenesis is an early event in the development of chemically
induced skin tumors // Carcinogenesis. – 1998. – V. 19. – P. 2107-2113.
37. Shin E.Y., Park M.K., Jeong G.B., Kim E.G., Kim S.Y. H-ras is a negative regulator
of alpha 3 beta 1 integrin expression in ECV304 endothelial cells // Biochem.
Biophys. Res. Comm. – 1999. – V. 93. – P. 95-99.
38. Ambs S., Bennett W.P., Merriam W.G., Ogunfusika M.O., Oser S.M., Jones R.T.,
Harris C.C. Vascular endothelial growth factor and nitric oxide synthase
expression in human lung cancer and the relation to p53 // Br. J. Cancer. – 1998. –
V. 78. – P. 233-239.
133
39. Wilson K.T., Fu S., Ramanujam K.S., Meltzer S.J. Increased expression of
inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 in Barret’s esophagus
and associated adenocarcinomas // Cancer Res. – 1998. – V. 58. – P. 2929-2934.
40. Nathan C., Xie Q.W. Nitric oxide synthases: roles, tools, and controls // Cell. –
1994. – V. 78. – P. 915-918.
41. Maeda H., Akaike T. Nitric oxide and oxygen radicals in infection, inflammation,
and cancer // Biochemistry. – 1998. – V. 63. – P. 854-865.
42. Fujimoto H., Sasaki J., Matsumoto M., Suga M., Ando Y., Iggo R., Tada M.,
Saya H., Ando M. Significant correlation of nitric oxide synthase activity and
p53 gene mutation in stage I lung adenocarcinoma // Jpn. J.Cancer Res. –
1998. – V. 89. – P. 696-702.
43. Nakae D., Kobayashi Y., Akai H., Andoh N., Satox H., Ohashi K., Tsutsumi M.,
Konishi Y. Involvement of 8- hydroxyguanine formation in the initiation of rat
liver carcinogenesis by low dose levels of N-nitrosodiethylamine // Cancer
Res. – 1997. –V. 57. – P. 1281-1287.
44. Buckman S.A., Gresham A., Hale P., Hruza G., Anast J., Masferrer J., Pentland
A.P. COX2 expression is induced by UVB exposure in human skin : implications
for the development of skin cancer // Carcinogenesis. – 1998. – V. 19. – P. 723-729.
45. Raes F., De Cort M., Graziani G. Multi-fractal nature of radioactivity deposition
on soil after the Chernobyl accident // Health Phys. – 1991. – V. 61. – P. 271-282.
46. RomanenkoA., Vozianov A., Mikuz G., Obrist P., Ensinger C., Busch C. Expression of p53 and mdm2 protein in bladder urothelium of patients living in the
radiocontaminated areas of Ukraine// J. Urol. Path. – 1999. – V. 11, ¹ 3. – P.47-58.
47. Irani K. Oxidant signaling in vascular cell growth, death, and survival. A
review of the roles of reactive oxygen species in smooth muscle and endothelial
cell mitogenic and apoptotic signaling // Circ. Res. – 2000. V. 87. – P. 179-183.
48. Wang X., Martindale I.L., Liu Y., Holbrook N.J. The cellular response to oxidative stress: influences of mitogen-activated protein kinase signaling pathways
on cell survival // Biochem. J. – 1998. – V. 333. – P. 291-300.
49. Gupta A., Rosenberger S.F., Bowden G.T. Increased ROS levels contribute to
elevated transcription factor and MAP kinase activities in malignantly progressed
mouse keratinocyte cell lines // Cacinogenesis. – 1999. – V. 20. – P. 2066-2073.
50. van Hogerlinden M., Rozell B.L., Ahrlund-Richter L., Toftgard R. Squamous
cell carcinomas and increased apoptosis in skin with inhibited nuclear factor
kB signaling // Cancer Res. – 1999. – 59: 329-3303.
51. Huang S., De Guzman A., Bukana C.D., Fidler I.J. Nuclear factor-kB activity
correlates with growth angiogenesis and metastasis of human melanoma cells
in nude mice // Clin. Cancer Res. – 2000. – V. 6. – P. 2573-2581.
52. Prasad A.V., Mohan N., Chandrasekar B., Meltz M.L. Activation of Nuclear
factor kB in human lymphoblastoid cells by low-dose ionizing radiation //
Radiation Res. – 1994. – V. 138. – P. 367-372.
134
53. Taher M.M., Oakley J.D., Hershey C., Valerie K. Activation of NF-kB and p38
MAP kinase is not sufficient for triggering efficient HIV gene expression in
response to stress // Biochemistry. – 2000. – V. 39. – P.1709-1715.
54. Cadet J., Berger M., Douki T., ravant J.l. Oxidative damage to DNA: formation,
measurement and biological significance // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. –
1997. – V. 131. – P. 1-10.
55. Le Page F., Margot A., Grollman A.P., Sarasin A., Gentil A. Mutaginicity of a
unique 8-oxoguanine in a human Ha-ras sequence in mammalian cells //
Carcinogenesis. – 1995. – V. 16. – p. 2779-2785.
56. Friedberg E.S., Walker G.C., Siede W. DNA repair and mutagenesis. –
Washington: D.C.: American Society for Microbiology Press, 1995. – 144 p.
57. Buchko G.W., Iakoucheva L.M., Kennedy M.A., Ackerman E.J., Hess N.J.
Extended x-ray absorption fine structure evidence for a single metal binding
domain in xenopus laevis nucleotide excision repair protein XPA // Biochem.
Biophys. Commun. – 1999. – V. 254. – P. 109-114.
58. Klein J.C., Beems R.B., Hamzing M., Zomer G., van Steeg H. Intestinal toxicity
and carcinogenesis potential of the food mutagen 2-amino-1-methyl-6
phenylimidazo [4,5-b] pyridine (PhIP) in DNA repair deficient XPA -/- mice //
Carcinogenesis. – 2001. – V. 22. – P. 619-622.
59. Ramana C.V., Boldogh I., Izumi T., Mitra S. Activation of apurinic/apyrimidinic
endonuclease in human cells by reactive oxygen species and its correlation
with their adaptive response to genotoxicity of free radicals // Proc. Natl.
Acad. Sci. USA. – 1998. – V. 22. – P. 5061-5067.
60. Takao M., Aburanati H., Kobayashi K., Yasui A. Motochondrial targeting of
human DNA glycosylases for repair of oxidative DNA damage // Nucleic
Acids Res. – 1998. – V. 26. – P. 2917-2919.
61. McCullough A.K., Dodson M.L., Lloyd R.S. Initiation of base excision repair:
glycosylate mechanisms and structures // Annu. Rev. iochem. – 1999. – V. 68. –
P. 255-259.
62. Braithwaite E., Wu X., Wang Z. Repair of DNA lesions induced by polycyclic
aromatic hydrocarbons in human cell-free extracts: involvement of two excision
repair mechanisms in vitro // Carcinogenesis. – 1998. – V. 19. – P. 1239-1244.
63. Herring C.J., West C.M., Wilks D.P., Davidson S.E., Hunter R.D., Berry P.
Levels of the DNA repair enzyme human apurinic/apyrimidinic endonuclease
(APE1, APEX, Ref1) are associated with the intrinsic radiosensitivity of cervical
cancers // Br. J. Cancer. – 1998. – V. 78. – P. 1128-1132.
64. Cheo D.L., Meira L.B., Burns D.K., ReisA.M., Isaac T., Friedberg E.C. Ultraviolet
B radiation-induced skin cancer in mice defective in Xpc, trp53 and Apex
(HAP1) genes: genotype-specific effects on cancer predisposition and
pathology of tumors // Cancer Res. – 2000. – V. 60. – P. 1580-1586.
135
65. Offer H., Zurer I., Banfalvi G., Reha‘k M., Falcovitz A., Milyavsky M. p53
modulates base excision repair activity in a cell cycle-specific manner after
genotoxic stress // Cancer Res. – 2001. – V. 61. – P. 88-92.
66. Li R.Y., Calsou P., Jones C.J., Salles B. Interactions of the transcription/DNA
repair factor TFIIH and XP repair proteins with DNA lesions in a cell-free
repair assay // J. Mol. Biol. – 1998. – V. 281. – P. 211-215.
67. Barcellos-Hoff M.N., Brooks A.L. Extracellular signaling through the
microenvironment: a hypothesis relating carcinogenesis, bystander effect and
genomic instability // Radiat. Res. – 2001. – V. 156. – P. 618-627.
68. Johnson C.J., Williams J.P., Okunieff P., Finkelstein J.N. Radiation-induced
pulmonary fibrosis: examination of cytokine and chemokine receptor families //
Radiat. Res. – 2002. – V. 157. – P. 256-265.
69. Week B.H., He W., Olson K.L., Wang X.J. Inducible expression of transforming
growth factor β1 in papilloma causes rapid metastasis // Cancer Res. – 2001. –
V. 61. – P. 7435-7443.
70. Gold L.J., jissilaT., Fusenig N.E., Stenback F. TGF-beta isoforms are differentially
expressed in increasing malignant grades of HaCaT keratinocytes, suggesting
separate roles in skin carcinogenesis // J. Pathol. – 2000. – V. 190. – P. 579-588.
71. Prekh T.V., Gamma P., Wen X., Demopoulos R., Munger J.S., Carcangiu M.L.,
Reiss M., Gold L.J. Transforming growth factor beta signaling in disabled
early in human endometrial carcinogenesis concomitant with loss of growth
inhibition // Cancer Res. – 2002. – V. 62. – P. 2778-2790.
72. Iyer R., Lehnert B.E. Factors underlying the cell growth-related bystander
responses to alpha-particles // Cancer Res. – 2000. – V. 60. – P. 1290-1298.
73. Eder I.E., StenzlA., Hobish A., Cronauer M.V., Bartsh G., Klocker H. Expression
of transforming growth factor beta 1, beta 2 and beta 3 in human bladder
carcinomas // Br. J. Cancer. – 1997. – V. 75. – P. 1753-1760.
74. Parrish A.R., Catania J.M., Orozco J., Gandolfi A.J. Chemically induced oxidative
stress disrupts the E-cadherin/catenin cell adhesion complex // Toxicol. Scien. –
1999. – V. 51. – P. 80-86.
75. Mialhe A., Louis J., Montlevier S., Peoch M., Pasquier D., Bosson J.L.,
Rambeaud J.J., Seigneurin D. Expression of E-cadherin and alpha-, beta- and
gamma-catenins in human bladder carcinomas: are they good prognostic
factors? // Invasion Matastasis. – 1997. – V. 17. – P. 124-137.
76. Moon R.T., Bowerman B., Boutros M., Perrimon N. The promise and perils of the
Wnt signaling through beta-catenin // Science. – 2002. – V. 296. – P. 1644-1646.
77. Bindels E.M., Vermey M., De Both N.J., van der Kwast T.H. Influence of the
microenvironment of invasiveness of human bladder carcinoma cell lines //
Virchows Arch. – 2001. – V. 439. – P. 522-529.
78. Wall B.M., Dmochowski R.R., Malecha M., mangold T., Bobal M.A., Cooke C.R.
Inducible nitric oxide synthase in the bladder of spinal cord injured patients with
chronic indwelling urinary catheter // J. Urol. – 2001. – V. 165. – P. 1457-1461.
136
79. Haddad J.J. Redox regulation of pro-inflammatory cytokines and 1kB-alpha/
NF-kB nuclear translocation and activation // Biochem. Biophys. Res. Commun. –
2002. – V. 296. – P. 847-856.
80. Roedel F., Kley N., Beuscher H.U., hildebrandt G., Keilholz L., Kern P., Voll R.,
Herrmann M., Sauer R. Anti-inflammatory effect of low-dose X-irradiation and
the involvement of a TGF-beta 1-induced down-regulation of leukocyte/
endothelial cell adhesion // Int. J. Radiat. Biol. – 2002. – V. 78, ¹ 8. – P. 711-718.
81. Ehrhart E.J., Segarini P., Tsang M.L., Carroll A.G., Barcellos-Hoff M.H. Latent
transforming growth factor beta 1 activation in situ: quantitative and functional
evidence after low-dose gamma-irradiation // FASEB J. – 1997. – V. 11. –
P. 991-1002.
82. Sai K., Upham B.L., Kang K.S., Hasegawa R., Inoue T., Trosko J.E. Inhibitory
effect of pentachlorophenol on gap junctional intercellular communication in
rat liver epithelial cells in vitro // Cancer Lett. – 1998. – v. 130. – P. 9-17.
83. Jongen W.M., Fitzgerald D.J., Asamoto M., Piccoli C., Slaga T.J., Gros D.,
Takeichi M., Yamasaki H. Regulation of connexin 43-mediated gap junction
intercellular communication by Ca2+ in mouse epidermal cells is controlled by
E-cadherin // J. Cell Biol. – 1991. – V. 114. – P. 545-555.
84. Jansen L.A., Mensil M., Jongen W.M. Inhibition of gap junction intercellular
communication and delocalization of the cell adhesion molecule E-cadherin
by tumor promoters // Carcinogenesis. – 1996. – V. 17. – P. 1527-1531.
85. Morin P.J., Sparks A.B., Korinek V., Clevers H., Vogelstein B., Kinzler K.W.
Activation of beta-catenin/Tcf signaling in colon cancer by mutations in betacatenin or APC // Science. – 1997. – V. 275. – P. 1787-1790.
86. Pereira-Suarez A.L., Meraz M.A., Lizano M., Estrada-Chavez C., Hernandez F.,
Olivera P., Perez E., Padilla P., Yaniv M., Thierry F., Garcia-Carranca A. Frequent
alterations of the beta-catenin protein in cancer of the uterine cervix // Tumor
Biol. – 2002. – V. 23. – P. 45-53.
87. Peifer M. Beta catenin as oncogene: the smoking gun // Science. – 1997. –
V. 275. – P. 1752-1753.
88. Schmelz M., Schmid V.J., Parrish A.R. Selective disruption of cadherin/catenin
complex by oxidative stress in precision cut mouse liver slices // Toxicol.
Sciences. – 2001. – V. 61. – P. 389-394.
89. Shiina H., Igawa M., Urakami S., Shigeno K.,Yoneda T., Terashima M., Deguchi M.,
Ribeiro-Filho L., Dahiya R. Alterations of beta- and gamma-catenin in N-butylN-(-4-hydroxybutyl) nitrosamine-induced murine bladder cancer // Cancer Res. –
2001. – V. 61. – P. 7101-7109.
90. Orford K., Orford C.C., Byers S.W. Exogenous expression of beta-catenin
regulates contact inhibition, anchorage-independent growth, anoikis and
radiation-induced cell cycle arrest // J. Cell Biol. – 1999. – V. 146. – P. 855-868.
137
ÇÀÊËÞ×ÅÍÈÅ
Ïî ñâîèì ðàäèîýêîëîãè÷åñêèì è äîçèìåòðè÷åñêèì ïîñëåäñòâèÿì àâàðèÿ íà ×ÀÝÑ îáëàäàåò ðÿäîì ñïåöèôè÷åñêèõ õàðàêòåðèñòèê,
êîòîðûå äåëàþò åå óíèêàëüíîé, â ñðàâíåíèè ñ äðóãèìè êðóïíûìè
ðàäèàöèîííûìè àâàðèÿìè. Ìèð âïåðâûå ñòîëêíóëñÿ ñ àâàðèéíûì
âûáðîñîì, êîòîðûé ïî âåñüìà ñëîæíîìó ñöåíàðèþ ïðîäîëæàëñÿ â
òå÷åíèå íå ìåíåå äâóõ íåäåëü. Âî âñåõ äðóãèõ âñåìèðíî èçâåñòíûõ
àâàðèÿõ è ðàäèàöèîííûõ êàòàñòðîôàõ èìåë ìåñòî çàëïîâûé âûáðîñ.
Êðîìå òîãî, ïðîëîíãèðîâàííûé âûáðîñ ïðîõîäèë â óñëîâèÿõ ìåíÿþùåéñÿ àýðîìåòåîðîëîãè÷åñêîé îáñòàíîâêè è ïðè âûñîêîé òåìïåðàòóðå
èñòåêàþùèõ èç êðàòåðà ðàçðóøåííîãî áëîêà ìàòåðèàëîâ. Ýòî ïðèâåëî
ê ðåçêîìó óñëîæíåíèþ âðåìåííûõ ðàñïðåäåëåíèé ðàäèîàêòèâíûõ
îáëàêîâ, òðàåêòîðèé èõ ïåðåìåùåíèÿ, ñóùåñòâåííûõ ìåæðàäèîíóêëèäíûõ ñåïàðàöèé, ÷òî, â êîíå÷íîì ñ÷åòå, îáóñëîâèëî êðàéíþþ ãåòåðîãåííîñòü (“ìîçàè÷íîñòü”) îáðàçîâàâøèõñÿ âñëåäñòâèå ÷åðíîáûëüñêèõ âûïàäåíèé ðàäèîàêòèâíûõ ïÿòåí [1].
Ðàäèîàêòèâíîå çàãðÿçíåíèå òåððèòîðèé îêàçàëîñü ñâÿçàííûì ñ
÷ðåçâû÷àéíî ðàçíîîáðàçíûìè ëàíäøàôòíî-ïî÷âåííûìè óñëîâèÿìè.
Çíà÷åíèÿ àãðåãèðîâàííîãî òðàíñôåð-ôàêòîðà, îïðåäåëÿþùåãî ïåðåõîä
öåçèÿ èç ïî÷âû â ìîëîêî, äëÿ òåððèòîðèé Óêðàèíû îêàçàëèñü ëåæàùèìè â äèàïàçîíå îò 0,1 äî 30. Ìåæäó òåì âî âñåì ìèðå ýòîò äèàïàçîí
ñìåùåí â îáëàñòü ìàëûõ çíà÷åíèé îò 0,01 äî 0,5. Ñëåäîâàòåëüíî, ×åðíîáûëüñêàÿ àâàðèÿ èìåííî â Óêðàèíå ñîçäàëà çíà÷èòåëüíûå çîíû ñ
êðàéíå âûñîêèì ðàäèàöèîííûì ðèñêîì ïðîèçâîäñòâà çàãðÿçíåííîé
ìÿñî-ìîëî÷íîé ïðîäóêöèè.
È, íàêîíåö, ×åðíîáûëüñêàÿ àâàðèÿ ñôîðìèðîâàëà, ñ îäíîé ñòîðîíû, î÷åíü ñëîæíûé ïî ôèçè÷åñêèì è ïðîñòðàíñòâåííî-âðåìåííûì õàðàêòåðèñòèêàì èñòî÷íèê èçëó÷åíèÿ, à ñ äðóãîé – áåñïðåöåäåíòíîå ïî
ñâîèì ìàñøòàáàì è ñòðóêòóðå îáëó÷åíèå ðàçíûõ êîíòèíãåíòîâ íàñåëåíèÿ. Ýòî è îêîëî 100 òûñ. ýâàêóèðîâàííûõ èç 30-êèëîìåòðîâîé çîíû,
è ñîòíè òûñÿ÷ ëèêâèäàòîðîâ, è ìèëëèîíû ëèö, ïðîæèâàþùèõ íà òåððèòîðèÿõ, èíòåíñèâíî çàãðÿçíåííûõ ÷åðíîáûëüñêèìè âûïàäåíèÿìè.
Îñîáîé ãðóïïîé, ðåàëüíî ïîñòðàäàâøåé âñëåäñòâèå ×åðíîáûëüñêîé
êàòàñòðîôû ñëåäóåò ñ÷èòàòü ñîòíè òûñÿ÷ äåòåé, ïîëó÷èâøèõ çíà÷èòåëüíûé äîçîâûé óäàð ïî ùèòîâèäíîé æåëåçå.
138
Èìåííî èç-çà ×åðíîáûëüñêîé êàòàñòðîôû, ìèðîâàÿ ìåäèöèíñêàÿ
ðàäèîáèîëîãèÿ âïåðâûå ñòîëêíóëàñü ñ ïðîáëåìîé äîëãîâðåìåííîãî
(ìíîãîëåòíåãî) õðîíè÷åñêîãî äåéñòâèÿ ìàëûõ äîç èîíèçèðóþùåé ðàäèàöèè íà îðãàíèçì ÷åëîâåêà â óñëîâèÿõ åãî ïîñòîÿííîãî ïðîæèâàíèÿ
â çàãðÿçíåííûõ äîëãîæèâóùèìè ðàäèîíóêëèäàìè ðåãèîíàõ Óêðàèíû.
Ïîèñòèíå îãðîìíóþ ðàáîòó ïî èçó÷åíèþ ðàäèîëîãè÷åñêîé îáñòàíîâêè è äîç îáëó÷åíèÿ íàñåëåíèÿ Óêðàèíû ïîñëå àâàðèè íà ×ÀÝÑ ïðîäåëàëà áîëüøàÿ ãðóïïà ñîòðóäíèêîâ Íàó÷íîãî öåíòðà ðàäèàöèîííîé
ìåäèöèíû ÀÌÍ Óêðàèíû ïîä ðóêîâîäñòâîì åãî ôóíäàòîðà è íà ïðîòÿæåíèè ìíîãèõ ëåò äèðåêòîðà, àêàäåìèêà ÀÌÍ Óêðàèíû À.Å. Ðîìàíåíêî è çàâ. îòäåëîì ïðîôåññîðà È.À. Ëèõòàðåâà. Èìåííî ýòîìó êîëëåêòèâó ó÷åíûõ ìû îáÿçàíû îáúåêòèâíîé îöåíêå âñåõ ïîñëåäñòâèé è
âûÿâëåíèþ ïåðå÷èñëåííûõ âûøå îñîáåííîñòåé ×åðíîáûëüñêîé
àâàðèè äëÿ Óêðàèíû.
Ïóáëèêàöèè â ïðåññå î ìåäèêî-ñîöèàëüíûõ ïîñëåäñòâèÿõ àâàðèè
íà ×ÀÝÑ, à òàêæå î åå ìåäèêî-áèîëîãè÷åñêîì çíà÷åíèè ñ ïîïûòêîé
ïðîãíîçèðîâàíèÿ ñîñòîÿíèÿ çäîðîâüÿ ïîñòðàäàâøåãî íàñåëåíèÿ,
íàñ÷èòûâàþò áîëåå 5300 èñòî÷íèêîâ â ïåðèîä ñ 1986 ïî 2000 ãã. Ïðè
ýòîì çà÷àñòóþ ïóáëèêóåìûå ìàòåðèàëû íîñÿò ïðîòèâîðå÷èâûé õàðàêòåð. Âîçìîæíî, ýòî ïðîèñõîäèò ïîòîìó, ÷òî àâàðèÿ íà ×ÀÝÑ – ñàìàÿ
êðóïíàÿ â ìèðå è ÷åëîâå÷åñòâî åùå íå ñòàëêèâàëîñü ñ ïðîáëåìàìè
ëèêâèäàöèè ïîñëåäñòâèé òàêîé ãèãàíòñêîé êàòàñòðîôû. Îñíîâíàÿ
ìàññà îïóáëèêîâàííûõ íàó÷íûõ ðàáîò îòðàæàåò äåéñòâèå âûñîêèõ
äîç ðàäèàöèè. ×òî æå êàñàåòñÿ èçó÷åíèÿ áèîëîãè÷åñêîãî äåéñòâèÿ
ìàëûõ èëè íèçêèõ äîç è óðîâíåé îáëó÷åíèÿ, òî äî íàñòîÿùåãî âðåìåíè
â ìèðîâîé ëèòåðàòóðå îòíîñèòåëüíî ïîñëåäñòâèé ×åðíîáûëüñêîé
àâàðèè òàêèå èññëåäîâàíèÿ âñòðå÷àþòñÿ êðàéíå ðåäêî, à èõ äàííûå
íåðåäêî îñòàþòñÿ äèñêóññèîííûìè.
Òàê, íàïðèìåð, À.Ì. Êóçèí (1991) è Å.Á. Áóðëàêîâà (1994) îïóáëèêîâàëè ðàáîòû î ñòèìóëèðóþùåì äåéñòâèè ìàëûõ äîç ðàäèàöèè.
ß.È. Ñåðêèç (1989) óêàçûâàåò íà ðèñê ïðîÿâëåíèÿ îòðèöàòåëüíûõ
îòäàëåííûõ ïîñëåäñòâèé ðàäèàöèè â îáëàñòè ìàëûõ äîç. Ë.À. Áóðëàêîâ (1991) óòâåðæäàåò, ÷òî íåò ñâÿçè ìåæäó äîçîé è çàáîëåâàåìîñòüþ
â ñëó÷àå, åñëè óðîâåíü äîçû ìåíüøå 100 ñÇâ. Ìàëûå äîçû èîíèçèðóþùåé ðàäèàöèè, êàê ñ÷èòàþò íåêîòîðûå èññëåäîâàòåëè, íå âûçûâàþò
ïîâðåæäåíèé èëè äàæå, íàïðîòèâ, îêàçûâàþò ñòèìóëèðóþùåå äåéñòâèå (ãîðìåçèñ), ëèáî âëèÿþò íà àäàïòàöèþ, ñïîñîáñòâóÿ ïðèñïîñîáëåíèþ
139
îðãàíèçìîâ ê íîâûì ìåòàñòàáèëüíûì óñëîâèÿì ñóùåñòâîâàíèÿ áåç
ïðîÿâëåíèÿ ðàííèõ èçìåíåíèé èëè îòäàëåííûõ ïîñëåäñòâèé.
 1990 ã. âïåðâûå áûëè îïèñàíû äâà ðîäñòâåííûõ ôåíîìåíà,
êîòîðûå çàñòàâèëè ïî-íîâîìó îòíîñèòñÿ ê ìàëûì äîçàì èîíèçèðóþùåé
ðàäèàöèè, ýòî èíäóöèðîâàííàÿ ðàäèàöèåé ãåíîìíàÿ íåñòàáèëüíîñòü
ÈÐÃÍ è òàê íàçûâàåìûé “áàéñòýíäåð ýôôåêò” (“bystander effect”).
Ïåðâûé ôåíîìåí çàêëþ÷àåòñÿ â òîì, ÷òî âûçâàííûå ðàäèàöèåé (êàê
ïðàâèëî, íèçêèìè äîçàìè) ýôôåêòû ìîãóò âîçíèêàòü de novo ÷åðåç
íåñêîëüêî ãåíåðàöèé ïîñëå ïåðâè÷íîãî ðàäèàöèîííîãî ïîâðåæäåíèÿ.
Ýòî âïåðâûå áûëî äîêàçàíî â 1992 ã. Kadhim E.A., âûÿâèâøåãî íåêëîíàëüíûå àáåððàöèè â êóëüòóðå êëåòîê êîñòíîãî ìîçãà ïîñëå âîçäåéñòâèÿ 0,5 èëè 2 α-÷àñòèöàìè ÷åðåç íåñêîëüêî ãåíåðàöèé âûæèâøèõ ïîñëå
îáëó÷åíèÿ êëåòîê. Èíäóöèðîâàííàÿ ðàäèàöèåé ãåíîìíàÿ íåñòàáèëüíîñòü âêëþ÷àåò â ñåáÿ è òàêèå ÿâëåíèÿ, êàê îòäàëåííûå ëåòàëüíûå
ìóòàöèè, îòäàëåííûé àïîïòîç, íåêëîíàëüíûå àáåððàöèè, ïîâûøåíèå
ìóòàãåííîñòè è ãåíåðàöèÿ ìåëêèõ ÿäåð [2].
Ïðè âîçäåéñòâèè ìàëûõ äîç ÈÐ áûëè îïèñàíû ïîâðåæäåíèÿ íåîáëó÷åííûõ êëåòîê, òî åñòü êëåòîê, ñîñåäñòâóþùèõ ñ îáëó÷åííûìè,
ýòîò ôåíîìåí ïîëó÷èë íàçâàíèå “áàéñòýíäåð ýôôåêòà”.  åãî îñíîâå
ëåæàò òå ìîëåêóëÿðíûå ïîâðåæäåíèÿ, êîòîðûå âîçíèêàþò è ïåðåäàþòñÿ ïóòåì ìåæêëåòî÷íûõ êîíòàêòîâ ÷åðåç ïàðàêðèí/àóòîêðèíñèãíàëüíûå ïðîöåññû (ïðè ó÷àñòèè ïðîñòàãëàíäèíîâ, ïðîñòàöèêëèíîâ, òðîìáîêñàíîâ è ò.ä.) [3]. Îáà óïîìÿíóòûå ôåíîìåíà ñîâðåìåííûå àâòîðû
åäèíîäóøíî ñâÿçûâàþò ñ ðàäèàöèîííûì êàíöåðîãåíåçîì.
Ïðîâåäåííûå íàìè èññëåäîâàíèÿ óäàëåííûõ îïóõîëåé ïî÷åê ñ
ïðèëåæàùåé ê îïóõîëè ïî÷å÷íîé òêàíüþ, à òàêæå óðîòåëèÿ ìî÷åâîãî
ïóçûðÿ ó ëèö, ïðîæèâàþùèõ â çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè ðåãèîíàõ
Óêðàèíû, âïåðâûå âûÿâèëè íåèçó÷åííûå äî íàñòîÿùåãî âðåìåíè ïàòîëîãè÷åñêèå èçìåíåíèÿ, êîòîðûå ìîãëè âîçíèêíóòü âñëåäñòâèå õðîíè÷åñêîãî, ïîñòîÿííîãî è ðåãóëÿðíîãî äåéñòâèÿ ìàëûõ äîç ÈÐ (íà ïðîòÿæåíèè 17 ëåò). Íàøè ðàäèîìåòðè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ïîäòâåðäèëè
çíà÷èòåëüíîå ïîâûøåíèå óðîâíÿ 137Cs â ìî÷å ó áîëüíûõ, ïðîæèâàþùèõ íà çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè òåððèòîðèÿõ Óêðàèíû. Ïðè
àíàëèçå áîëüíûõ ñ äîáðîêà÷åñòâåííîé ãèïåðïëàçèåé ïðåäñòàòåëüíîé
æåëåçû, ó êîòîðûõ îáû÷íî îòìå÷àåòñÿ çàòðóäíåíèå îòòîêà è, ñîîòâåòñòâåííî – ïîâûøåííûé óðîâåíü îñòàòî÷íîé ìî÷è, ìîæíî ïðåäïîëîæèòü ïðîëîíãèðîâàííóþ ýêñïîçèöèþ 137 Cs íà óðîòåëèé ìî÷åâîãî
140
ïóçûðÿ. Íåëüçÿ çàáûâàòü, îäíàêî, ÷òî Óêðàèíà îòíîñèòñÿ ê ýêîëîãè÷åñêè íåáëàãîïðèÿòíûì ñòðàíàì. Ýêîíîìè÷åñêèå è ñîöèàëüíûå ñòðóêòóðû
â íåé âñå åùå áåäíû, è íàñåëåíèå Óêðàèíû, îñîáåííî åãî çíà÷èòåëüíàÿ
÷àñòü â âèäå ñåëüñêîãî íàñåëåíèÿ, äà è ÷àñòè÷íî ãîðîäñêîãî, ïðîäîëæàåò óïîòðåáëÿòü â êà÷åñòâå ïèùè ïëîäû ñî ñâîèõ îãîðîäîâ (áåç
ýêîëîãè÷åñêîãî êîíòðîëÿ). Òàêèì îáðàçîì, èçó÷åííûå íàìè áîëüíûå
(áîëüøèíñòâî èç êîòîðûõ, êðîìå òîãî, êóðÿò áîëåå 20 ëåò), ïðîæèâàÿ
íà çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè òåððèòîðèÿõ, ìîãóò ñèíåðãè÷åñêè
ïîäâåðãàòüñÿ âîçäåéñòâèþ ñîâîêóïíîñòè ðàçëè÷íûõ âðåäíûõ ôàêòîðîâ. Âåäóùàÿ ðîëü ïðè ýòîì ïðèíàäëåæèò ×åðíîáûëüñêîé êàòàñòðîôå,
âêëþ÷àÿ ýôôåêò äîëãîæèâóùåãî 137Cs, à òàêæå, âîçìîæíî, è äðóãèõ
ðàäèîíóêëèäîâ, êîòîðûõ ìû ðàäèîìåòðè÷åñêè íå èçó÷àëè. ×åðíîáûëüñêóþ êàòàñòðîôó, òàêèì îáðàçîì, ñëåäóåò ðàññìàòðèâàòü, êàê âàæíûé
êîìïîíåíò êîìïëåêñíîãî ñèíåðãè÷åñêîãî ýôôåêòà äëÿ ðàçâèòèÿ âûÿâëåííîé è âïåðâûå îïèñàííîé íàìè “ðàäèàöèîííîé ñêëåðîçèðóþùåé
ïðîëèôåðàòèâíîé àòèïè÷åñêîé íåôðîïàòèè” â ïî÷êå (ÐÑÏÀÍ), à â
ìî÷åâîì ïóçûðå – “÷åðíîáûëüñêîãî öèñòèòà”. Äîêàçàòåëüñòâîì ýòîãî
ïîëîæåíèÿ ñëóæèò è ôàêò îòñóòñòâèÿ óêàçàííûõ ïàòîëîãè÷åñêèõ èçìåíåíèé ó àíàëîãè÷íûõ áîëüíûõ, ïðîæèâàþùèõ â “÷èñòûõ” (ñâîáîäíûõ
îò ðàäèîíóêëèäîâ) ðåãèîíàõ Óêðàèíû, à òàêæå ó òàêèõ æå áîëüíûõ,
ïðîæèâàþùèõ â Øâåöèè, Àâñòðèè è Èñïàíèè [4, 5].
 ìîëåêóëÿðíîì ïàòîãåíåçå ÐÑÏÀÍ, âûÿâëÿåìîé â ïåðèòóìîðàëüíîé òêàíè è ÷àñòî ñî÷åòàþùåéñÿ ñ ïîâûøåíèåì ðàñïðîñòðàíåííîñòè òóáóëÿðíîé ýïèòåëèàëüíîé ÿäåðíîé àòèïèè è ðàêà in situ ó áîëüíûõ ÏÊÐ, ïðîæèâàþùèõ â çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè ðåãèîíàõ
Óêðàèíû, âåäóùåå çíà÷åíèå, êàê ïîêàçàëè íàøè èññëåäîâàíèÿ, èìååò
îêñèäàòèâíûé ñòðåññ, àêòèâèðóþùèé ð38ÌÀÐÊ êàñêàä, êîòîðûé â
ñâîþ î÷åðåäü ïðèâîäèò ê èíàêòèâàöèè INK4A/ARF ëîêóñà õðîìîñîìû 9ð21 è ð15INK4B. Ïðè ýòîì íàèáîëåå õàðàêòåðíûì áûëî ïðåîáëàäàíèå àáåððàíòíîé ãèïåðìåòèëÿöèè ãåíîâ p14 ARF è ð16 INK4A â
ñî÷åòàíèè ñ ïîòåðåé èììóíîãèñòîõèìè÷åñêè îïðåäåëÿåìîé ýêñïðåññèè ïðîòåèíîâ ð16INK4A è p14ARF, ÷òî ïîäòâåðæäàåò çíà÷åíèå íàðóøåíèé
â ðåãóëÿöèè ôàçû G1/S êëåòî÷íîãî öèêëà íà ðàííèõ ñòàäèÿõ êàíöåðîãåíåçà ïðè ïî÷å÷íîêëåòî÷íîì ðàêå, ðàâíî êàê è ïðè îïóõîëåâîé ïðîãðåññèè ïîä äëèòåëüíûì, õðîíè÷åñêèì âîçäåéñòâèåì ìàëûõ äîç èîíèçèðóþùåãî èçëó÷åíèÿ [6, 7].
141
Ñðàâíèòåëüíàÿ õàðàêòåðèñòèêà ïî÷å÷íîêëåòî÷íîãî ðàêà â Óêðàèíå
è â Èñïàíèè òàêæå ïîêàçàëà, ÷òî ÏÊÐ óêðàèíñêèõ áîëüíûõ, ïðîæèâàþùèõ â çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè ðåãèîíàõ ñòðàíû, îòëè÷àþòñÿ
îò àíàëîãè÷íûõ îïóõîëåé â ã. Âàëåíñèè áîëåå âûñîêîé ñòåïåíüþ
ÿäåðíîé àòèïèè, áîëåå âûñîêèì ïðîöåíòîì ñàðêîìàòîèäíûõ èçìåíåíèé ïðè êîíâåíöèîííîì ðàêå è ñëàáîé ïåðèòóìîðàëüíîé âîñïàëèòåëüíîé ðåàêöèåé. Ïðè ýòîì îïóõîëè ÏÊÐ óêðàèíñêèõ áîëüíûõ èç
ðàäèîàêòèâíî çàãðÿçíåííûõ çîí îòëè÷àëèñü âûñîêîé àãðåññèâíîñòüþ
â ñâîåì áèîëîãè÷åñêîì ïîâåäåíèè è ïîâûøåííîé ïðîëèôåðàòèâíîé
àêòèâíîñòüþ, ÷òî ïðîÿâëÿëîñü çíà÷èòåëüíîé ýêñïðåññèåé PCNA è
K-ras [5].
Êîìïëåêñ ãèñòîëîãè÷åñêèõ, èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèõ è ìîëåêóëÿðíî-ãåíåòè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ñëèçèñòîé îáîëî÷êè ìî÷åâîãî ïóçûðÿ
ó ìóæ÷èí ñ äîáðîêà÷åñòâåííîé ãèïåðïëàçèåé ïðåäñòàòåëüíîé æåëåçû
è æåíùèí ñ õðîíè÷åñêèì öèñòèòîì, ïðîæèâàþùèõ â çàãðÿçíåííûõ
ðàäèîíóêëèäàìè ðåãèîíàõ Óêðàèíû, ïîçâîëèë âûÿâèòü íîâîå, ðàíåå
íèêåì íå îïèñàííîå ïàòîëîãè÷åñêîå ñîñòîÿíèå ìî÷åâîãî ïóçûðÿ,
ñîîòâåòñòâóþùåå ðàäèàöèîííîìó õðîíè÷åñêîìó ïðîëèôåðàòèâíîìó
àòèïè÷åñêîìó öèñòèòó, èëè “÷åðíîáûëüñêîìó öèñòèòó”. Òàêèå èçìåíåíèÿ õàðàêòåðèçîâàëèñü ìíîæåñòâåííûìè î÷àãàìè äèñïëàçèè óðîòåëèÿ
è CIS â ñî÷åòàíèè ñî ñêëåðîçîì è ãèàëèíîçîì ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè,
àêòèâíûì àíãèîãåíåçîì, ñî ñëàáîâûðàæåííîé âîñïàëèòåëüíîé èíôèëüòðàöèåé lamina propria è, êàê óïîìèíàëîñü âûøå, ÿâèëèñü ñëåäñòâèåì äîëãîâðåìåííîãî, õðîíè÷åñêîãî äåéñòâèÿ ìàëûõ äîç èîíèçèðóþùåãî èçëó÷åíèÿ.
Çà ïîñëåäíèå ãîäû áèîëîãè÷åñêèé ýôôåêò õðîíè÷åñêè äåéñòâóþùèõ ìàëûõ äîç ÈÐ, åãî âçàèìîñâÿçü ñ õðîíè÷åñêèì âîñïàëåíèåì è
êàíöåðîãåíåçîì ïðèâëåêàåò âñå áîëüøå âíèìàíèÿ [8].
Õîðîøî èçâåñòíî, ÷òî õðîíè÷åñêîå âîñïàëåíèå, êàê, íàïðèìåð,
ãàñòðèòû è ãåïàòèòû, êîòîðûå âûçûâàþòñÿ õðîíè÷åñêîé èíôåêöèåé,
à òàêæå ìîãóò áûòü èíäóöèðîâàíû ðàçëè÷íûìè ôèçè÷åñêèìè àãåíòàìè
(êóðåíèå, àñáåñòîç) è èíôåêöèîííûìè ðåàêöèÿìè íåÿñíîé ýòèîëîãèè
(êàê ÿçâåííûé êîëèò, ïàíêðåàòèò è äð.) ÿâëÿþòñÿ ôàêòîðàìè ðèñêà â
ðàçâèòèè ðàêà ó ÷åëîâåêà. Íà÷èíàÿ ñ 60-õ ãîäîâ ïðîøëîãî ñòîëåòèÿ,
ïîìèìî õðîíè÷åñêîé áàêòåðèàëüíîé èíôåêöèè, â ðàçâèòèè ðàêà âàæíóþ
ðîëü ñòàëè óäåëÿòü õèìè÷åñêèì êàíöåðîãåíàì, ôèçè÷åñêèì àãåíòàì,
142
òàêèì, êàê èîíèçèðóþùàÿ ðàäèàöèÿ, è âèðóñàì (HBV, HCV, papilloma
viruses è äð.). Ïî ìíåíèþ ìíîãèõ àâòîðîâ, õðîíè÷åñêîå äåéñòâèå ïåðå÷èñëåííûõ ôàêòîðîâ òàêæå ïðèâîäèò âíà÷àëå ê ðàçâèòèþ õðîíè÷åñêîãî
âîñïàëåíèÿ [9].
 òêàíÿõ ñ âûðàæåííûì âîñïàëåíèåì âûÿâëÿþòñÿ ðàçíîîáðàçíûå âîñïàëèòåëüíûå êëåòêè, â òîì ÷èñëå íåéòðîôèëû, áàçîôèëû, ýîçèíîôèëû, ìàêðîôàãè è ëèìôîöèòû, êîòîðûå àêòèâèðóþòñÿ äëÿ ïðîäóêöèè
ïîòåíöèàëüíûõ îêñèäàíòîâ ñ öåëüþ ïîðàæåíèÿ è ðàçðóøåíèÿ ìèêðîîðãàíèçìîâ è èíîðîäíûõ òåë. Îäíàêî, åñëè èíôåêöèÿ íå ðàçâèâàåòñÿ
áûñòðî, ëèáî êîíòðîëü èììóííîãî îòâåòà ïëîõî ðåãóëèðóåòñÿ, âîñïàëåíèå ñòàíîâèòñÿ õðîíè÷åñêèì è âûçûâàåò ñóùåñòâåííûå ïîâðåæäåíèÿ
òêàíåé, áëàãîäàðÿ ïðîäîëæèòåëüíîé ïðîäóêöèè àêòèâíûõ ïðîòåîëèòè÷åñêèõ ýíçèìîâ è ïîòåíöèàëüíûõ îêñèäàíòîâ, âêëþ÷àÿ àíèîíû ñóïåðîêñèäà (Î2–), îêñèä àçîòà (NO), àíèîí íèòðîêñèëà (NO. ), ïåðåêèñü
âîäîðîäà (Í2Î2) è èíäóöèáåëüíóþ èçîôîðìó NO ñèíòàçû (iNOS).
Ïåðå÷èñëåííûå ñâîáîäíûå ðàäèêàëû è îêñèäàíòû ðåàãèðóþò äðóã ñ
äðóãîì, ÷òîáû ãåíåðèðîâàòü íîâûå ðåàêòèâíûå êèñëîðîäíûå è àçîòèñòûå ÷àñòèöû, òàêèå, êàê àíèîíû ïåðîêñèíèòðèòà (ONOO–) è íèòðèë
õëîðèä (NO2Cl). Îíè íå òîëüêî ïîâðåæäàþò ÄÍÊ, âûçûâàÿ ìóòàöèè,
íî è ó÷àñòâóþò íà ðàííèõ ñòàäèÿõ êàíöåðîãåíåçà, àêòèâèðóÿ ïðîäóêòû
îíêîãåíîâ è/èëè èíàêòèâèðóÿ ïðîòåèíû, ñóïðåññèðóþùèå îïóõîëåâûé
ðîñò. Òàêèì îáðàçîì, âîñïàëåíèå ñïîñîáñòâóåò ïðîöåññàì èíèöèàöèè,
ðîñòó è ïðîãðåññèè íîðìàëüíûõ êëåòîê ñ ïîñëåäóþùåé èõ òðàíñôîðìàöèåé â çëîêà÷åñòâåííûå êëåòêè [10].
Íàøè èññëåäîâàíèÿ ïîêàçàëè çíà÷èòåëüíîå ïîâûøåíèå ýêñïðåññèè iNOS â ñî÷åòàíèè ñ õðîíè÷åñêèì âîñïàëåíèåì â ñëèçèñòîé îáîëî÷êå ìî÷åâîãî ïóçûðÿ ó ëèö, ïðîæèâàþùèõ â ðàäèàöèîííî çàãðÿçíåííûõ ðåãèîíàõ Óêðàèíû, ÷òî óæå ñàìî ïî ñåáå ìîãëî áûòü ìóòàãåííûì
÷åðåç NO-çàâèñèìîå ïîâðåæäåíèå ÄÍÊ è â ñî÷åòàíèè ñ íàðóøåíèÿìè
ðåïàðàöèè ÄÍÊ ÿâëÿåòñÿ ïîòåíöèàëüíî êàíöåðîãåííûì [11].
Âàæíî åùå ðàç íàïîìíèòü, ÷òî â äèàïàçîíå 0,1-1 Ãð èîíèçèðóþùàÿ ðàäèàöèÿ íå õàðàêòåðèçóåòñÿ “äîçà-ýôôåêò” îòíîøåíèÿìè, ÷òî
ïîäòâåðæäàåò âîçìîæíîñòü âîçíèêíîâåíèÿ íåñòàáèëüíîãî ôåíîòèïà
â ðåçóëüòàòå âîçäåéñòâèÿ î÷åíü íèçêèõ äîç ÈÐ [12].
ROS (ðåàêòèâíûå ÷àñòèöû êèñëîðîäà), ïðîäóöèðóåìûå ÈÐ, èìåþò
âàæíîå çíà÷åíèå â ïàòîãåíåçå ðàäèàöèîííîãî ðàêà [13] êàê ïðè÷èíà,
143
äëèòåëüíîå âðåìÿ âûçûâàþùàÿ ñïåöèôè÷åñêèå ìîëåêóëÿðíûå èçìåíåíèÿ, êîòîðûå âåäóò ê àêòèâàöèè èëè èíàêòèâàöèè òðàíñêðèïöèîííûõ
ôàêòîðîâ, ïîâðåæäàþùèõ ýêñïðåññèþ ãåíîâ. Îñíîâíûì â äåéñòâèè
ÈÐ ÿâëÿåòñÿ ãåíîòîêñè÷íîñòü, ïåðåêèñíîå îêèñëåíèå ëèïèäîâ, àêòèâàöèÿ àêòèâàòîðà ïðîòåèíà 1 èëè NK-kB è ãåíåðàöèÿ ð53 èëè ïîâðåæäåíèå ãåíîâ ñåìåéñòâà ras [14, 15].
Íàøè èññëåäîâàíèÿ âûÿâèëè ÷àñòûå è ñïåöèôè÷åñêèå ìóòàöèè
ãåíà ð53, ïðåèìóùåñòâåííî â âèäå G:C íà À:Ò ïåðåìåùåíèé â CpG
äèíóêëåîòèäàõ óðîòåëèÿ ìî÷åâîãî ïóçûðÿ â óñëîâèÿõ îêñèäàòèâíîãî
ñòðåññà, âûçâàííîãî èîíèçèðóþùåé ðàäèàöèåé [16, 17]. Êðîìå òîãî,
óêàçàííûå èçìåíåíèÿ ìîãëè ñïîñîáñòâîâàòü ñåëåêòèâíîé àêòèâàöèè
ð38ÌÀÐÊ êàñêàäà è àðåñòó êëåòî÷íîãî öèêëà áåç àïîïòîçà [18].
Âûÿâëåííàÿ íàìè âûñîêàÿ ýêñïðåññèÿ ð38ÌÀÐÊ, ð65 è ð50 ñóáúåäèíèö NK-kB â îäíèõ è òåõ æå êëåòêàõ óðîòåëèÿ ïîäòâåðæäàåò
íàëè÷èå îêñèäàòèâíîãî ñòðåññà, ðàçâèâàþùåãîñÿ â ìî÷åâîì ïóçûðå
ó áîëüíûõ, äëèòåëüíîå âðåìÿ ïîäâåðãøèõñÿ âîçäåéñòâèþ ìàëûõ äîç
ÈÐ. Èíòåðåñíûì ïðåäñòàâëÿåòñÿ òîò ôàêò, ÷òî ðàäèàöèÿ, âûçâàííàÿ
137
Cs, ÿâëÿåòñÿ, êàê èçâåñòíî, ïðè÷èíîé äîçîçàâèñèìîãî ïîâûøåíèÿ
ìóòàöèé ó MN murine tumor êëåòî÷íîé ëèíèè è ðàçðûâîâ öåïåé ÄÍÊ
â ñâÿçè ñ ãåíåðàöèåé ãèäðîêñèëüíûõ ðàäèêàëîâ [19, 20].
Íà îñíîâàíèè ïîëó÷åííûõ íàìè äàííûõ î âûñîêîé öèòîïëàçìàòè÷åñêîé ýêñïðåññèè ÑÎÕ2 è iNOS â óðîòåëèè áîëüíûõ èç çàãðÿçíåííûõ
137
Cs ðåãèîíîâ Óêðàèíû â ñî÷åòàíèè ñ âûñîêîé ýêñïðåññèåé ð38ÌÀÐÊ,
ð65 è ð50 ìîæíî ïðåäïîëîæèòü, ÷òî äëèòåëüíîå õðîíè÷åñêîå âîçäåéñòâèå ìàëûõ äîç ÈÐ ïðèâîäèò ê ìîëåêóëÿðíûì èçìåíåíèÿì, ðàçâèâàþùèìñÿ ïî äâóì íàïðàâëåíèÿì:
1. Öèòîïëàçìàòè÷åñêîå íàêîïëåíèå NF-kB ñ åãî îñíîâíûìè ð65
è ð50 ñóáúåäèíèöàìè êàê ðåçóëüòàò ñèíòåçà ïðîòåèíà ñ ïîñëåäóþùåé
òðàíñëîêàöèåé â ÿäðà óðîòåëèÿ.
2. ð38ÌÀÐÊ-çàâèñèìàÿ òðàíñàêòèâàöèÿ NF-kB.
Îáà ýòè ìîëåêóëÿðíûå ïóòè íåîáõîäèìû äëÿ ïîëíîé àêòèâàöèè
NF-kB-çàâèñèìîé òðàíñêðèïöèè [21], ÷òî îòðàæàåò íàèáîëåå ðàííèå
ìîëåêóëÿðíûå ñîáûòèÿ â óðîòåëèè ïîä äåéñòâèåì ìàëûõ äîç ÈÐ.
Èíòåðåñíûì ïðåäñòàâëÿåòñÿ îòìå÷åííàÿ íàìè âûðàæåííàÿ àêòèâàöèÿ àíãèîãåíåçà â lamina propria ñëèçèñòîé îáîëî÷êè ìî÷åâîãî
ïóçûðÿ âî âñåõ íàáëþäåíèÿõ ñ õðîíè÷åñêèì ðàäèàöèîííûì öèñòèòîì
144
èç çàãðÿçíåííûõ ðàäèîíóêëèäàìè çîí, ñ ðåçêèì ïîâûøåíèåì ð38 è
ð65 öèòîïëàçìàòè÷åñêîé è ÿäåðíîé ýêñïðåññèåé â ýíäîòåëèàëüíûõ
êëåòêàõ. Ýòîò ôàêò ïîäòâåðæäàåò âàæíóþ ðîëü ð38ÌÀÐÊ êàñêàäà
è ð65 ñóáúåäèíèöû NF-kB â àêòèâàöèè ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòîê – êàê
îäíîãî èç êîìïîíåíòîâ, ó÷àñòâóþùèõ â ïàòîãåíåçå “÷åðíîáûëüñêîãî
öèñòèòà”.
Ñëåäóåò ïîä÷åðêíóòü, ÷òî êëàññè÷åñêèå îïèñàíèÿ îñòðîãî è õðîíè÷åñêîãî ðàäèàöèîííîãî ýôôåêòîâ â ìî÷åâîì ïóçûðå íå èìåþò íè÷åãî
îáùåãî ñ ïàòîãåíåçîì ïîâðåæäåíèé â ìî÷åâîì ïóçûðå ïðè äëèòåëüíîì
(áîëåå 17 ëåò) õðîíè÷åñêîì äåéñòâèè ìàëûõ äîç ÈÐ. Ìû íå íàáëþäàëè ó íàøèõ ïàöèåíòîâ ðåàêòèâíîé ýïèòåëèàëüíîé ïðîëèôåðàöèè â
ñî÷åòàíèè ñ îòëîæåíèÿìè ôèáðèíà, ôèáðèíîèäíîãî íåêðîçà ñîñóäèñòûõ ñòåíîê, ïîÿâëåíèÿ ìåëêîÿäåðíûõ ñòðîìàëüíûõ êëåòîê – òèïè÷íûõ
ïàòîëîãè÷åñêèõ èçìåíåíèé, âûçûâàåìûõ âûñîêèìè äîçàìè ÈÐ [22].
Âûÿâëåííûå íàìè ðàííèå ìîëåêóëÿðíûå èçìåíåíèÿ â óðîòåëèè,
õàðàêòåðíûå äëÿ ðàçâèòèÿ “÷åðíîáûëüñêîãî öèñòèòà”, ÿâëÿþùåãîñÿ
ïðåíåîïëàñòè÷åñêèì ñîñòîÿíèåì ó ÷åëîâåêà, à òàêæå ìîëåêóëÿðíîãåíåòè÷åñêèå èçìåíåíèÿ â ïî÷êå è ïî÷å÷íîêëåòî÷íîì ðàêå ïðè îïóõîëåâîé ïðîãðåññèè â óñëîâèÿõ õðîíè÷åñêîãî äåéñòâèÿ ìàëûõ äîç èîíèçèðóþùåé ðàäèàöèè ïîçâîëÿþò ðàñøèðèòü ñóùåñòâóþùèå ïðåäñòàâëåíèÿ î ðàäèàöèîííîì êàíöåðîãåíåçå â ìî÷åâîì ïóçûðå è ïî÷êå, à
òàêæå îòêðûâàþò íîâûå âîçìîæíîñòè äëÿ ïîèñêà àäåêâàòíûõ ïðîôèëàêòè÷åñêèõ è òåðàïåâòè÷åñêèõ ñðåäñòâ.
Àêàäåìèê ÀÌÍ Óêðàèíû À.Ì. Ðîìàíåíêî.
145
Ëèòåðàòóðà
1. Ëèõòàðåâ È.À., Êîâãàí Ë.Í. Ðàäèîëîãè÷åñêàÿ îáñòàíîâêà è äîçû îáëó÷åíèÿ
íàñåëåíèÿ Óêðàèíû ïîñëå àâàðèè íà ×ÀÝÑ // Ìåäèöèíñêèå ïîñëåäñòâèÿ
àâàðèè íà ×åðíîáûëüñêîé àòîìíîé ñòàíöèè. – Ê.: «ÌÅÄÝÊÎË» ÌÍÈÖ
ÁÈÎ-ÝÊÎÑ, 1999. – Ñ. 5-65.
2. Morgan W.F., Kaplan M.I., McGhee E.M., Limoli C.L. Genomic instability
induced by ionizing radiation // Radiat. Res. – 1996. – V. 146. – P. 247-258.
3. Ballarini F., Biaggi M., Ottolenghi A., Sapora O. Cellular communication and
bystander effects: a critical review for modeling low-dose radiation action //
Mutation Res. – 2002. – V. 501. – P. 1-12.
4. Romanenko A., Lee C.C.R., Yamamoto S., Hori T., Wanibuchi H., Zaparin W.,
Vinnichenko W., Vozianov A., Fukushima S. Urinary bladder lesions after the
Chernobyl accident: immunohistochemical assessment of p53, proliferating
cell nuclear antigen, cyclin D1 and p21WAF1/Cip1 // Jpn. J. Cancer Res. – 1999. –
V. 90. – P. 144-153.
5. RomanenkoA., Morell-Quadreny L., Nepomnyaschy V., VozianovA., LlombartBosch A. sclerosis proliferative atypical nephropathy of peritumoral tissue of
renal cell carcinomas after the Chernobyl accident in Ukraine // Virchows
Arch. – 2001. – V. 438. – P. 146-153.
6. Romanenko A., Morimura K., Wei M., Zaparin W., Vozianov A., Fukushima S.
DNA damage repair in bladder urothelium after the Chernobyl accidsnt in
Ukraine // J. Urol. – 2002. – V. 168. – P. 973-977.
7. RomanenkoA., Morimura K., Wanibuchi H., Wei M., Zaparin W., Vinnichenko W.,
Kinoshita A., Vozianov A., Fukushima S. Urinary bladder lesions induced by
persistent chronic low-dose ionizing radiation // Cancer Sci. – 2003. – V. 94. –
P. 328-333.
8. Clarke R.H. Control of low-level radiation exposure: what is the problem and
how can it be solved? // Health Phys. – 2001. – V. 80. – P. 391-396.
9. Aoki K. Chronic inflammation and cancer // UICC Symposium «Asian Cancer
prevention – today and tomorrow». The first APOCP Conference «Inflammation and Cancer». – Aichi cancer Center, Nagoya, Japan. – 2002. – P. 23.
10. Ohshima H. Inflammation and carcinogenesis // UICC Symposium «Asian
Cancer prevention – today and tomorrow». The first APOCP Conference «Inflammation and Cancer». – Aichi cancer Center, Nagoya, Japan. – 2002. – P. 26.
11. Lala P.K., Chakraborty C. Role of nitric oxide in carcinogenesis and tumor
progression // Lancet Oncol. – 2001. – V. 2. – P. 149-156.
12. Little J.B. Induction of genetic instability by ionizing radiation // Acad. Sci.
Paris Aciences de vie. – 1999. – V. 322. – P. 127-134.
146
13. Trosko J.E. Radiation-induced carcinogenesis: Paradigm considerations //
Biological effects of low level exposures: Dose-response relationships. – Bosa
Raton, FL: Lewis Publishers, 1994. – P. 205-241.
14. Irani K. Oxidant signaling in vascular cell growth, death, and survival. A review
of the roles of reactive oxygen species in smooth muscle and endothelial cell
mitogenic and apoptotic signaling // Circ. Res. – 2000. V. 87. – P. 179-183.
15. Ding M., Shi X., Castranova V., Vallyathan V. Predisposing factors in occupational lung cancer: inorganic minerals and chromium // J. Environ. Pathol.
Toxicol. Oncol. – 2000. – V. 19. – P. 129-138.
16. Romanenko A., Morimura K., Wanibuchi H., Salim E., KinoshitaA., Kaneko M.,
Vozianov A., Fukushima S. Increased oxidative stress with gene alteration in
urinary bladder urothelium after the Chernobyl accident // Int. J. Cancer. –
2000. – V. 86. – P. 790-798.
17. Yamamoto S., Romanenko A., Wei M., Masuda C., Zaparin W., Vinnichenko W.,
Vozianov A., Lee C.C., Morimura K., Wanibuchi H., Tada M., Fukushima S.
Specific p53 gene mutations in urinary bladder epithelium after the Chernobyl
accident // Cancer Res. – 1999. – V. 59. – P. 3606-3609.
18. Kurata S. selective activation of p38 MAPK cascade and mitotic arrest caused
by low level oxidative stress // J. Biol. Chem. – 2000. – V. 275. – P. 23413-23416.
19. Ibuki Y., Goto R. Enhancement of NO production from resident peritoneal
macrophages by in vitro gamma-irradiation and its relationship to reactive
oxygen intermediates // Free Radic. Biol. Med. – 1997. – V. 22. – P. 1029-1035.
20. Sandhu J.K., Birnboim H.C. Mutagenicity and cytotoxicity of reactive oxygen
and nitrogen species in the MN-11 murine tumor cell line // Mutat. Res. – 1997. –
V. 379. – P. 241-252.
21. Taher M.M., Oakley J.D., Hershey C., Valerie K. Activation of NF-kB and p38
MAP kinase is not sufficient for triggering efficient HIV gene expression in
response to stress // Biochemistry. – 2000. – V. 39. – P.1709-1715.
22. Mostofi F.K., Davis C.J., Sesterhenn I.A. Histological typing of urinary bladder
tumors //WHO International Histological Classification of Tumors. – Berlin:
Springer-Verlag. – 1999. – P. 1-99.
147
Ó Ð Î Ï ÀÒÎË Î Ã È × Å Ñ Ê È Å ÀÑ Ï Å Ê Ò Û Õ Ð Î Í È × Å Ñ Ê ÎÃÎ
Ä Å É Ñ Ò Â È ß Ì À Ë Û Õ Ä Î Ç ÐÀ Ä È À Ö È È Ï ÎÑ Ë Å À ÂÀ Ð È È
ÍÀ ×ÀÝÑ
Ïîä ðåäàêöèåé ÂÎÇÈÀÍÎÂÀ À.Ô. è ÐÎÌÀÍÅÍÊÎ À.Ì.
Ëèòåðàòóðíûé ðåäàêòîð
Òåõíè÷åñêèé ðåäàêòîð
Êîððåêòîð
Îôîðìëåíèå îáëîæêè
Êîìïüþòåðíàÿ âåðñòêà
Îëüãà Êîòóëüñêàÿ
Ñâåòëàíà Äåì÷èøèí
Ëþäìèëà Äàíèëåâè÷
Ïàâåë Êóøèê
Ñâåòëàíà Ëåâ÷åíêî
Ïîäïèñàíî ê ïå÷àòè 21.10.03. Ôîðìàò 60õ84/16.
Áóìàãà îôñåòíàÿ ¹1. Ãàðíèòóðà Times.
Ïå÷àòü îôñåòíàÿ. Óñë. ïå÷. ëèñò. 8,6. Ó÷åò.-èçä. ëèñò. 8,25.
Òèðàæ 1000. Çàê. ¹ 166.
Îðèãèíàë-ìàêåò ïîäãîòîâëåí â îòäåëå êîìïüþòåðíîé âåðñòêè
èçäàòåëüñòâà “Óêðìåäêíèãà”
Òåðíîïîëüñêîé ãîñóäàðñòâåííîé ìåäèöèíñêîé àêàäåìèè èì. È.ß. Ãîðáà÷åâñêîãî.
Ìàéäàí Âîëè, 1, ã. Òåðíîïîëü, 46001, Óêðàèíà.
Íàïå÷àòàíî â òèïîãðàôèè èçäàòåëüñòâà “Óêðìåäêíèãà”
Òåðíîïîëüñêîé ãîñóäàðñòâåííîé ìåäèöèíñêîé àêàäåìèè èì. È.ß. Ãîðáà÷åâñêîãî.
Ìàéäàí Âîëè, 1, ã. Òåðíîïîëü, 46001, Óêðàèíà.
Ñâèäåòåëüñòâî î âíåñåíèè â ãîñóäàðñòâåííûé ðååñòð
ñóáúåêòîâ èçäàòåëüñêîãî äåëà ÄÊ ¹ 348 îò 02.03.2001 ã.