Диссертация (Дата публикации: 10.08.2015)
advertisement
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи Суворов Александр Юрьевич ОЦЕНКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ТЕРАПИИ И ЕЕ СООТВЕТСТВИЕ СОВРЕМЕННЫМ КЛИНИЧЕСКИМ РЕКОМЕНДАЦИЯМ У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ ОСТРОЕ НАРУШЕНИЕ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ 14.01.05 – кардиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: д.м.н., профессор Марцевич С.Ю. Москва 2015 2 Оглавление Список сокращений и аббревиатуры ................................................................................................... 5 ВВЕДЕНИЕ ............................................................................................................................................. 6 Актуальность темы. ............................................................................................................................ 6 Цель работы. ....................................................................................................................................... 7 Задачи исследования. ......................................................................................................................... 7 Научная новизна ................................................................................................................................. 7 Практическая значимость. ................................................................................................................. 8 Глава № 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ...................................................................................................... 8 1.1 Сердечно-сосудистые заболевания и острое нарушение мозгового кровообращения. Общность патогенеза и факторов риска........................................................................................... 8 1.2 Медикаментозная терапия, направленная на снижение риса повторного ОНМК. .............. 10 1.3 Роль неврологических препаратов ............................................................................................ 11 1.4 Регистры, как способ изучения ОНМК. ................................................................................... 14 1.5 Современные регистры ОНМК за рубежом. ............................................................................ 15 1.6 Российский опыт проведения регистров инсульта. ................................................................ 19 1.7 Методология способов оценки проводимого лечения ............................................................ 22 1.7.1. Оценка лечения в развитых странах западной Европы и Северной Америки .............. 23 1.7.2. Смертность и исходы при оценке качества ...................................................................... 26 1.7.3. Состояние пациента и коморбидность при оценке качества .......................................... 26 1.8 Проведение оценки лечения в РФ ............................................................................................. 26 1.8.1. Проведение оценки качества лечения в СССР и в РФ .................................................... 26 1.8.2. Экспертиза медицинской помощи .................................................................................... 27 1.9 Заключение по обзору литературы. .......................................................................................... 29 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ................................................................................................. 30 2.1 Общая характеристика исследования-регистра ЛИС-2 .......................................................... 30 2.1.1 Критерии включения в ЛИС-2:........................................................................................... 31 2.1.2 Критерии исключения: ........................................................................................................ 31 2.1.3 Ретроспективная часть исследования ЛИС-2 .................................................................... 31 2.1.4 Проспективная часть исследования ЛИС-2 ...................................................................... 31 2.1.5 Карты пациентов и создание баз данных. ......................................................................... 32 2.2 Статистическая обработка данных. .......................................................................................... 32 2.3 Методика оценки медикаментозной терапии .......................................................................... 33 2.4 Методология расчета оценки лечения. Индекс профилактики повторного нарушения мозгового кровообращения ............................................................................................................. 36 3 2.4.1 Пример расчета иППНМК .................................................................................................. 36 2.4.2 Оценка отдельных групп мероприятий с помощью иППНМК. ...................................... 37 2.5 Этапы проведения настоящего исследования. ........................................................................ 38 2.5.1 Первый этап. ......................................................................................................................... 39 Оценка качества «догоспитальной» терапии у пациентов, с нарушением мозгового кровообращения в анамнезе и влияние такой терапии на смертность в стационаре. ............ 39 2.5.2 Второй этап........................................................................................................................... 39 Оценка профилактической терапии, рекомендованной при выписке и ее влияние на отдаленную смертность у выживших пациентов. ..................................................................... 39 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ....................................................................................................................... 40 3.1 Общие результаты регистра ЛИС-2 .......................................................................................... 40 3.1.1 Основные анамнестические и демографические характеристики всех пациентов, включенных в ЛИС-2. .................................................................................................................. 40 3.1.2 Анализ частоты основных ССЗ и факторов их риска среди всех пациентов, включенных в ЛИС-2. .................................................................................................................. 40 3.2 Результаты I этапа. ..................................................................................................................... 41 3.2.1 Общая характеристика группы. .......................................................................................... 41 3.2.2 Общая характеристика догоспитальной терапии у пациентов с повторным инсультом и ее влияние на смертность в стационаре................................................................................... 42 3.2.3 Оценки качества догоспитальной терапии с помощью иППНМК и влияние результатов на смертность в стационаре. ................................................................................... 43 3.3 Результаты II этапа. .................................................................................................................... 46 3.3.1 Характеристика пациентов, выписанных из стационара. ................................................ 46 3.4.2 Оценка отдельных мероприятий среди рекомендаций при выписке. ............................ 48 3.4.2 Оценка отдельных мероприятий среди рекомендаций при выписке. ............................ 49 3.5 Краткая характеристика проспективной части регистра. ....................................................... 50 3.6 Смертность за время отдаленного наблюдения. ..................................................................... 50 Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ..................................................................................................................... 51 4.1 Методические особенности работы .......................................................................................... 51 4.2 Оценка медикаментозной терапии, ее роль в здравоохранении. ........................................... 51 4.3 Сравнение регистра ЛИС-2 и других регистров ОНМК......................................................... 52 4.4 Анализ проводимой сердечно-сосудистой терапии на разных этапах регистра ЛИС-2 ..... 52 4.5 Способ оценки терапии в виде индекса соответствия клиническим рекомендациям. ........ 53 4.5.1 Создание индекса. ................................................................................................................ 53 4.5.2 Результаты оценки с помощью иППНМК. Репрезентативность оценки с помощью иППНМК........................................................................................................................................ 54 4 4.5.3 Оценка выполнения отдельных мероприятий с помощью иППНМК. ........................... 55 4.6 Заключение.................................................................................................................................. 55 ВЫВОДЫ .............................................................................................................................................. 57 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ .............................................................................................. 58 Приложение №1. Универсальная карта пациента при включении в регистр ЛИС-2 ................ 59 Приложение №2. Универсальная карта пациента при повторном контакте .............................. 67 Приложение №3. Информация для пациента и форма согласия ............................................ 75 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ .................................................................................................................... 77 5 Список сокращений и аббревиатуры ААГ – антиагреганты; АРА – антагонисты ОИМ – острый инфаркт миокарда; рецепторов к ОМС – обязательное медицинское ангиотензину; страхование; АСК – ацетилсалициловая кислота; ОНМК ББ – бета-блокаторы; кровообращения; БКК – блокаторы кальциевых каналов; ОР – относительный риск; ВК – внутримозговое кровоизлияние; РКИ – рандомизированные клинические – нарушение мозгового исследования; ДИ – доверительный интервал; иАПФ – ингибиторы РФ – Российская Федерация; ангиотензинпревращающего фермента; СК – субарахноидальное кровоизлияние; ИБС – ишемическая болезнь сердца; ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания; КАГ – коронароангиография; ТИА – транзиторная ишемическая атака; КТ – компьютерная томография; ФГБУ ГНИЦПМ МЗРФ – Федеральное ЛИС – люберецкое исследование смертности; государственное бюджетное Государственный учреждение научно- исследовательский центр профилактической ЛРБ №2 – Муниципальное бюджетное медицины Министерства Здравоохранения учреждение здравоохранения «Люберецкая Российской Федерации; районная больница № 2»; ЛПУ – ФЗ – Федеральный Закон; лечебно-профилактическое учреждение; МКБ – Международная классификация болезней; МРТ – магнитно-резонансная томография; ОАК – оральные антикоагулянты; ФР – факторы риска; ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство; ЭКГ – электрокардиограмма; Эхо-КГ – эхокардиография. 6 ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из основных причин инвалидизации и смертности населения во многих странах мира. Острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) также является одной из лидирующих причин заболеваемости и смертности в мире и в Российской Федерации (РФ). Причины ОНМК тесно связаны с болезнями системы кровообращения. Инсульт может развиваться как осложнение ишемической болезни сердца и мерцательной аритмии, атеросклероза сосудов, длительно текущей артериальной гипертензии. ОНМК может быть тяжелейшим проявлением ангиопатии при сахарном диабете. Несмотря на применение современной терапии, прогноз при ОНМК неблагоприятный, сопутствующие ССЗ и факторы риска ССЗ ухудшают исход мозгового инсульта. Данные доказательной медицины убедительно продемонстрировали, что прогноз при ОНМК можно существенно улучшить при назначении таких классов препаратов, как ингибиторы АПФ (иАПФ), антагонисты рецепторов к ангиотензину (АРА), диуретики, антиагреганты, оральные антикоагулянты (ОАК) и статины [28, 32, 33, 36, 39, 52, 66, 92, 101, 105]. Эти рандомизированные клинические исследования (РКИ), а также многие другие, подготовили базу для создания и совершенствования современных международных и отечественных клинических рекомендаций. Несмотря на усилия научных медицинских обществ, специалистов и исследователей, существует значительное расхождение между актуальными рекомендациями и реальной клинической практикой. Выполнение объема терапии и действий, регламентированных клиническими рекомендациями, происходит далеко не всегда. Так как лечение, проводимое по рекомендациям, значительно влияет на прогноз, существует потребность оценки соответствия современным рекомендациям лечения, проводимого в реальной клинической практике. Попытки оценить качество терапии были предприняты в нескольких зарубежных исследованиях. В РФ аналогичных исследований с точки зрения системного подхода не проводилось, а оценка лечения включала лишь расчет количества назначенных препаратов без учета показаний или противопоказаний к их назначению. В настоящее время оценка лечения в РФ представляет собой сравнение проведенного лечения и утвержденных Министерством Здравоохранения стандартов и порядков лечения. Госпитальная летальность, качество жизни пациента, отдаленный прогноз, а также соответствие лечения актуальным клиническим рекомендациям не учитывается. Попытка оценки качества лекарственной терапии на 7 соответствие клиническим рекомендациям и создание алгоритма для осуществления такой оценки представляется актуальным для РФ, т.к. позволит заложить принципы системной оценки качества терапии в соответствии с современными рекомендациями и данными доказательной медицины [67, 78, 85]. Цель работы. Разработать алгоритм оценки качества кардиальной терапии у пациентов, перенесших ОНМК и на основе созданного алгоритма в рамках регистра провести оценку реально получаемой терапии у данной группы. Задачи исследования. 1. Разработать алгоритм оценки адекватности терапии сердечно-сосудистыми препаратами с применением балльной системы у группы, перенесших ОНМК, с позиций современных клинических рекомендаций и данных доказательной медицины в области профилактики и снижения риска повторного ОНМК; 2. Провести анализ профилактической сердечно-сосудистой терапии при выписке пациентов из неврологического отделения Люберецкой районной больницы № 2 (ЛРБ №2) в рамках регистра ЛИС-2, а также на догоспитальном этапе среди пациентов с повторным ОНМК; 3. С помощью разработанного алгоритма провести оценку качества профилактической сердечно-сосудистой терапии при выписке пациентов из стационара; провести аналогичный субанализ в группе пациентов, уже перенесших ОНМК на момент госпитализации; 4. Верифицировать предлагаемый алгоритм оценки качества лечения с помощью информации об отдаленных исходах заболевания. Научная новизна Разработан алгоритм в виде индекса и балльных шкал оценки качества сердечнососудистой терапии у пациентов, перенесших ОНМК, опирающийся на современные клинические рекомендации и данные доказательной медицины. С помощью разработанного алгоритма впервые дана оценка, во-первых, качеству догоспитального лечения у пациентов, перенесших повторный ОНМК, и влиянию такого лечения на смертность в стационаре, во-вторых, рекомендациям при выписке с целью 8 профилактики повторного ОНМК, изучено влияние результата такой оценки на отдаленную смертность. Практическая значимость. Продемонстрировано качество реально получаемой терапии, направленная на снижение риска повторного ОНМК до развития инсульта, а также при выписке из стационара. Дан анализ соответствия терапии данным доказательной медицины и существующим КР. Разработанный алгоритм позволяет оценить проводимую терапию с позиции современных клинических рекомендаций и доказательной медицины на различных этапах оказания медицинской помощи – догоспитальном, а также при выписке и реабилитации. Оценку возможно осуществлять как для отдельного врача, так и для отделения лечебно-профилактического учреждения (ЛПУ), и всего подразделения. Использование разработанного алгоритма и балльных шкал позволит практическому врачу оценить соответствие проводимой профилактики повторного ОНМК данным доказательной медицины, другим структурам здравоохранения и надзора созданный способ позволит оценить качество такой профилактики быстрым и дешевым способом. Глава № 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Сердечно-сосудистые заболевания и острое нарушение мозгового кровообращения. Общность патогенеза и факторов риска. Заболевания сердца и сосудов являются основной причиной смертности и инвалидизации населения в мире и в РФ (по данным Росстата за 2011 г. вклад в общую смертность составляет 55,9 %) [19]. В 2007 году от ССЗ погибли более 1 млн. 185 тысяч человек, в том числе от ишемической болезни сердца (ИБС) – 50,1 % и цереброваскулярной болезни (ЦВБ) (в основном от ОНМК) – 34,5 % [8]. В 2011 г. CCЗ явились причиной смерти более 1 млн. 76 тысяч человек, из которых цереброваскулярная болезнь, как причина смерти, составила 30,9% [19]. Показатели смертности в РФ от ССЗ являются одними из самых высоких в мире. Согласно данным официальной статистики около 40 % людей в России умирают в активном трудоспособном возрасте (25–64 года), при этом среди мужчин трудоспособного возраста смертность от ССЗ в России в несколько раз выше, чем в развитых странах Европы, от ОНМК – в 6 раз [30]. ОНМК занимает второе место (после ИБС) в структуре смертности в развитых странах мира [54]. Распространенность ОНМК в мире у лиц старше 55 лет колеблется от 420 до примерно 1000 на 100 000 человек ежегодно. По различным данным примерно 80% ОНМК 9 являются ишемическими инсультами, 20% -т.н. ОНМК по геморрагическому типу кровоизлияния в паренхиму головного мозга, межоболочечные, разрывы аневризм сосудов с последующим кровоизлиянием. Распространенность транзиторных ишемических атак оценивается в приблизительно 50 случаев на 100 000 человек ежегодно [106]. Острое нарушение мозгового кровообращения сегодня представляет собой группу из нескольких заболеваний. В соответствии с МКБ-10 различают следующие виды острого расстройства кровообращения головного мозга [12]: I60 Субарахноидальное кровоизлияние (СК); I61 Внутримозговое кровоизлияние (ВК); I62 Другое нетравматическое внутричерепное кровоизлияние; I63 Инфаркт мозга; I64 Инсульт, не уточненный как кровоизлияние или инфаркт; I65 Закупорка и стеноз прецеребральных артерий, не приводящие к инфаркту мозга; I66 Закупорка и стеноз церебральных артерий, не приводящие к инфаркту мозга; G45 Преходящие транзиторные церебральные ишемические приступы (атаки) (ТИА) и родственные синдромы. На практике часто используются т.н. «рабочая» классификация, связанная с длительностью и патогенезом ОНМК – выделяют ТИА, ОНМК по ишемическому типу и ОНМК по геморрагическому типу. Выжившие пациенты после острой фазы ОНМК имеют высокий риск развития повторного ОНМК, других сердечно-сосудистых событий, как, например, инфаркт миокарда, а также весьма неблагоприятный прогноз для жизни в целом [60, 102, 107]. Важно отметить, что ОНМК по ишемическому типу имеет патогенез, сходный с патогенезом острого инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца. В основе механизмов, приводящих к ОНМК по ишемическому типу, лежит атеросклеротическое поражение стенок артерий головного мозга. Одним из наиболее частых механизмов развития ишемического ОНМК является разрыв нестабильной атеросклеротической бляшки и последующая эмболия в сосуды головного мозга. Источником эмбола могут являться атеросклеротически измененные сонные артерии, аорта. Эмбол может сформироваться в сердце, чаще при мерцательной аритмии или при аневризматических изменениях стенок камер сердца с пристеночным тромбозом [47, 80]. Традиционно нарушение мозгового кровообращения относится к неврологическим заболеваниям. Однако клинические исследования последних лет продемонстрировали практически полную идентичность между факторами риска ССЗ и факторами риска развития 10 как первичного, так и повторного ОНМК. При этом наличие основных факторов риска ССЗ повышают риск развития ОНМК и по ишемическому, и по геморрагическому типу. В исследовании INTERSTROKE (2007-2010 гг., n=29972 пациента) было показано, что такие факторы риска, как артериальная гипертензия, курение, ожирение и избыточная масса тела, сахарный диабет 2 типа, злоупотребление алкоголем, ССЗ, дислипидемия достоверно повышали риск развития ОНМК по ишемическому типу. Риск развития ОНМК по геморрагическому типу был высок при наличии артериальной гипертензии, курения, избыточной массы тела и ожирения, при злоупотреблении алкоголем. По мнению исследователей, на эти несколько факторы приходится 90% риска развития ОНМК [86]. Результаты нескольких исследований, таких как знаменитое Фремингемское исследование, исследование INTERHEART и других, убедительно продемонстрировали прямую связь основных факторов риска (ФР) ССЗ, таких как дислипидемия, курение, сахарный диабет, артериальная гипертония, абдоминальное ожирение, психосоциальный стресс, неправильное питание, недостаток физической активности и избыточное потребление алкоголя, с развитием ССЗ и инфаркт миокарда [37, 41, 75, 108]. Присутствие нескольких ФР у одного пациента многократно увеличивает суммарный риск ССЗ и смертности от ССЗ и их осложнений в ближайшие годы. В свою очередь, воздействие на ФР ССЗ и их элиминация значительно снижало риски ССЗ, первичного или повторного инсульта, смертности от сердечно-сосудистых осложнений [15, 41, 55]. Многочисленные клинические исследования, где изучалось влияние факторов риска на развитие ССЗ, исходы заболеваний, уровень смертности, послужили основой для создания рекомендаций по снижению сердечно-сосудистого риска и предупреждения ССЗ [41, 55, 89]. В Европейских клинических рекомендациях и клинических рекомендациях США по лечению ОНМК и реабилитации после инсульта также отмечено, что коррекция факторов риска приводит к снижению частоты развития как первичного, так и повторного ОНМК, снижению летальности [42, 65, 76]. Таким образом, концепция единых факторов риска развития ОНМК и ССЗ позволяет одновременно проводить лечение ССЗ и коррекцию факторов риска, и предупреждать развитие первичного или повторного ОНМК, что нашло отражение в рекомендациях США и Европы [34, 42, 67, 78, 98, 99]. 1.2 Медикаментозная терапия, направленная на снижение риса повторного ОНМК. Использование таких классов препаратов, как иАПФ, АРА, ААГ, ОАК, диуретики и статины, а также контроль гликемии при сахарном диабете 2 типа нашли отражение как в 11 Европейских, так и в рекомендациях США по лечению и реабилитации пациентов после перенесенного ОНМК [42, [49, 65, 77]. В исследованиях ALLHAT [36] (n = 32 804) и PROGRESS [52, 92] (n = 6105) было отмечено улучшение прогноза и снижение летальности у пациентов, перенесших ОНМК и имеющих кардиологические заболевания, благодаря применению диуретиков, иАПФ, гиполипидемической терапии. В исследовании VALUE [66] (n = 15 245) было показано достоверное снижение частоты первичного ОНМК, а также повторного ОНМК при приеме валсартана и амлодипина у пациентов с артериальной гипертензией, имеющих высокий сердечно-сосудистых событий. Британские исследователи UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group подтвердили гипотезу о том, что контроль гликемии и уровень гликированного гемоглобина менее 7 % снижает частоту первичных и повторных ОНМК у больных сахарным диабетом [101, 105]. Данные Heart Protection Study (HPS) Collaborative Group включают выборку из 20536 пациентов, в исследовании было продемонстрировано достоверное снижение частоты ОНМК при лечении статинами пациентов с повышением уровня холестерина с сердечно-сосудистыми заболеваниями, связанными с атеросклеротическим поражением, сахарным диабетом и метаболическим синдромом [33]. Исследования Atrial Fibrillation, Aspirin, Anticoagulation Study и Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study было посвящено антиагрегантной и антикоагулянтной профилактике ОНМК и позволило сформулировать актуальные на сегодня представления о такой профилактике [28]. Исследования European Stroke Prevention Study (ESPS) и ESPS 2 были посвящены комбинации аспирина с дипиридамолом в качестве вторичной профилактики ОНМК [39]. Широкомасштабные исследования подтвердили, с одной стороны, общность факторов риска ССЗ и развития ОНМК, с другой – возможность улучшить прогноз после перенесенного ОНМК и проведение вторичной профилактики повторного ОНМК за счет медикаментозной коррекции факторов риска ССЗ. Современные рекомендации по первичной и вторичной профилактике ОНМК и по профилактике ССЗ регламентируют использование одних и тех же препаратов, как в раннем периоде ОНМК во время госпитализации, так и при выписке из стационара [35, 42, 48, 49, 99]. 1.3 Роль неврологических препаратов В силу ряда причин в РФ неврологами традиционно используется группы препаратов, называемые вазоактивными и ноотропными. Такие препараты используются в стационарах в остром периоде ОНМК, при реабилитации, назначаются в качестве курсового лечения при выписке, для профилактики повторного ОНМК и развития осложнений в более позднем периоде. Наиболее широко известны следующие группы и препараты: 12 Антиагреганты: Пентоксифиллин; Вазоактивные препараты: Винпоцетин; Циннаризин; Антиоксиданты: Пирацетам; Церебролизин; Мексидол; Мельдоний; Препараты, улучшающие энергетический тканевой метаболизм: Рибоксин; Препараты нейротрофического действия: Глицин; Пикамилон; Препараты комбинированного действия Гамма-аминобутировая кислота. Ряд вазоактивных и ноотропных препаратов упоминаются в методических рекомендациях по лечению ОНМК Научно-исследовательского института неврологии РАМН от 2000 г. (на данный момент Научный Центр неврологии РАМН) [13]. Препараты этих групп широко используются и сегодня, преимущественно в РФ и странах СНГ. Важно отметить, что с вазоактивными и ноотропными препаратами проводилось крайне мало крупномасштабных клинических исследований, известные исследования включали очень небольшое количество пациентов. Часто подобные исследования, большая часть из которых являлись когортными, были направлены на изучение безопасности, профилактики ранних осложнений (например, судорожного синдрома), сравнение с плацебо при оценке неврологического дефицита. Влияние препаратов на смертность изучалось в единичных исследованиях. Почти во всех исследованиях период наблюдения не превышал 3 месяцев. Так, с препаратами мельдоний, гамма-аминобутировая кислота, эмоксипин РКИ не проводилось вообще. C препаратом циннаризин РКИ также не проводились. Комбинация пирацетама и циннаризина использована в некоторых когортных и описательных отечественных исследованиях (число пациентов не превышало 80-120 человек в каждом исследовании, а сроки наблюдения не превысили 3 месяцев). Конечными точками являлась оценка неврологического дефицита и эмоционального статуса [27, 31, 88]. 13 С препаратом инозин проведено 2 когортных исследования, в основные группы вошли 16 и 41 пациентов соответственно. В исследованиях оценивалось влияние на неврологический дефицит без оценки смертности. Время наблюдения составляло около 35 дней [87, 93]. Два рандомизированных клинических исследования было проведено с церебролизином. Наиболее крупное исследование - CASTА (Cerebrolysin in patients with Acute ischemic STroke in Asia (2009-2011)) - , проведенное в Китае, в которое было включено 1070 пациентов (в основную группу вошло 529 пациентов). Первичной конечной точкой являлась оценка неврологического статуса по модифицированным шкалам Rankin, Barthel, NIH Stroke Scale. Вторичные конечные точки – оценка качества жизни по шкале SF-12 и общая смертность. Время наблюдения составило 90 дней. В группе более тяжелых пациентов (NIH Stroke Scale>12) общая смертность в группе церебролизина составила 10,5%, в группе плацебо - 20.2% [62]. Два российских РКИ по изучению эффективности и безопасности церебролизина проведены в 2004 г. В основные группы вошли соответственно 24 и 78 пациентов. Лечение проводилось в острой стадии ОНМК. Конечными точками в первом случае являлась оценка уменьшения объема пораженной зоны по данным МРТ, во втором - оценка неврологического статуса по модифицированным шкалам Canadian Neurological Scale, Barthel Clinical Global Impressions, Mini-Mental State Examination Syndrome Short Test. Смертность не оценивалась. Время наблюдения составило соответственно 30 и 90 дней [72]. В 1997 г. завершилось РКИ РАSS (Piracetam in Acute Stroke Study), включившее 927 пациентов. Конечными точками являлась оценка неврологического дефицита по шкале Orgogozo scale, Barthel scale. Время наблюдение составило 2 года. В исследовании наблюдалось снижение смертности при введении пирацетама в подгруппе пациентов с геморрагическим ОНМК, снижение неврологического дефицита по Orgogozo scale (группа пирацетама 60.4, плацебо 54.9; P = 0,07) в течение 4 недель и через 12 недель по Barthel scale (группа пирацетама 58.6, плацебо 49.4; P = 0,02). Также было выдвинуто предположение о целесообразности введения пирацетама не позднее 7 часов от начала ОНМК по ишемическому типу. Большие надежды в 1997 г. возлагались на исследование PASS II, однако в настоящее время исследование находится лишь на стадии регистрации [38]. В 2000 г. были опубликованы результаты исследования, в котором изучали комбинированную конечную точку, включавшую частоту повторных ОНМК, ТИА, смерть от ССЗ. Две группы пациентов (всего 563) получали либо 1600 мг пирацетама, либо 200 мг ацетилсалициловой кислоты добавочно к традиционно принятой в тот момент терапии. Время наблюдения составило 2 года. По результатам, достоверных различий в комбинированной конечной точке на основании приема препаратов не было [58]. 14 В 2010 г. было проведено РКИ по изучению пирацетама для профилактики поздних эпилептических судорог у пациентов, перенесших ОНМК [104]. Единственное РКИ с винпоцетином проведено в РФ в 2001 г. В исследование включено 30 пациентов. Конечной точкой являлась оценка неврологического дефицита по шкалам Barthel index, Rankin score, Orgogozo scale, NIH Stroke Scale. Время наблюдения составило 3 месяца. В результатах отмечались несколько лучшие показатели у пациентов основной группы [43]. Известно об одном РКИ с пентоксифиллином, в 1988 г., в которое было включено 297 пациентов, перенесших не ишемический ОНМК. Пациенты получали пентоксифиллин, либо плацебо. Первичной конечной точкой являлась оценка неврологического статуса по модифицированным шкалам Canadian Neurological Scale, Barthel Clinical Global Impressions, Mini-Mental State Examination Syndrome Short Test за период наблюдения, который составил 1 месяц. Вторичной конечной точкой являлась смертность за время наблюдения. Достоверных различий в смертности выявлено не было. Уровень сознания, оценка моторной функции, общий неврологический дефицит не различались в группах в течение месяца наблюдения [64]. Таким образом, влияние на прогноз заболевания и на качество жизни препаратов, относящихся к вазоактивным и ноотропным, не изучалось, а сведения о положительных эффектах, связанных с неврологическим дефицитом, нуждаются в подтверждении в более крупных исследованиях. Целесообразность широкого применения таких препаратов, особенно в остром и в раннем восстановительном периоде ОНМК, представляет большой вопрос. Как видно из вышеупомянутых исследований, смертность не входила в конечные точки, либо являлась вторичной конечной точкой в единичных исследованиях. На сегодня ни один из традиционно используемых в РФ ноотропных и вазоактивных препаратов не включен в актуальные клинические рекомендации по лечению острого периода ОНМК Европы и США. 1.4 Регистры, как способ изучения ОНМК. Ближе к середине ХХ века, когда эпидемиология оформилась как наука, возникла необходимость объединения информации о пациентах с тем или иным заболеванием, получающих определенную терапию, потребовался учет различных нежелательных побочных явлений. В итоге, медицина получила новый инструмент, позволивший проводить учет и обработку разнообразной информации о пациентах для последующего анализа - стали появляться так называемые регистры отдельных лечебных учреждений, и даже регионов. Регистры являются способом сбора информации о реальной клинической практике для создания базы данных, куда включаются пациенты, объединенные каким-то признаком: заболевание, лечение, единый регион, с последующим анализом полученной информации. 15 Включение пациентов в исследование-регистр происходит в пределах определенного срока сплошным методом. Важным инструментом изучения популяции пациентов с ОНМК являются крупномасштабные регистры [5, 16]. Данные, полученные из регистров, позволяют создать т.н. «портрет» пациента, проанализировать, какое сочетание ФР встречается наиболее часто, как влияют на прогноз принимаемые препараты и сопутствующие заболевания. Регистры ОНМК активно проводятся как в РФ, так и за рубежом. К сожалению, оценка проводимого лечения с позиций современных клинических рекомендаций в регистрах ОНМК в России не проводится. Этот факт, возможно, объясняется тем, что отечественные клинические рекомендации по лечению и профилактике ОНМК в настоящее время находятся в стадии проекта. Несмотря на такую ситуацию, регистры инсульта в РФ проводятся достаточно широко [3, 4, 7, 9, 22, 23], а создание способов анализа качества лечения для России крайне актуально. 1.5 Современные регистры ОНМК за рубежом. В других странах существует большое количество регистров, направленных на оценку качества лечения пациентов. В таблице № 1 представлены наиболее крупные регистры ОНМК с проведением оценки терапии: крупнейший регистр инсульта США Get With The Guidelines (GWTG) [44], регистр США Paul Coverdell National Acute Stroke Registry Surveillance (PCNASR) [50], национальные регистры Польши Polish National Stroke Prevention and Treatment Registry (PNSPTR) [83], Нидерландов [95], Аргентины (Argentinian National Stroke Registry (ReNACer)) [98], Германии (Rhineland-Palatinate) [57], Канады (Registry of the Canadian Stroke Network (RCSN)) [67] и Финляндии (PERFECT Stroke) [76]. 16 Таблица 1- Избранные зарубежные регистры ОНМК по оценке качества Регистр/ Характеристика / Основные данные регистров GWTG Stroke [44] Страна проведения США США Годы 2003-2009гг. Число пациентов Гендерный состав: женщины/мужчин ы ReNACer [98] Регистр Нидерландов [95] Rhineland-Palatinate [57] RCSN, фаза 1 [67] PERFECT Stroke [76] Польша Аргентина Нидерланды Германия Канада Финляндия 2005-2007гг. 2001-2002гг. 2004-2006гг. 2002 –2003гг. 2001-2006гг. 2001 –2002гг. 1999 2007гг. n=1000000 n=56969 n=8736 n=1991 n=972 n=10610 n=1701 n=94316 53,5 %/ 46,5 % 53,3 %/ 46,7 % 52,0 %/ 48,0 % 44,5 %/ 55,5 % 44,4 %/ 55,6 %, 50,2 %/ 49,8 % 47,0 %/ 53,0 % 48 %/ 52 % Возраст 70,1+14,9 лет 67-77 лет 70.6 лет 69.4±13,0 лет - 73,1+12,4 лет 67 лет 71.4 + 13,7 лет Тип ОНМК: иОНМК 60,2 % гОНМК 14,3 % ТИА 22,8 % Неуточненный 2,7 % иОНМК 56,2 % гОНМК 13,8 % ТИА 21,6 % Неуточненный 8,4 % иОНМК 100 % иОНМК 100 % иОНМК 64,3 % гОНМК 0,6 % ТИА 30,7 % Неуточненный 4,4 % иОНМК 64,6 % гОНМК кроме СК 6,4 % ТИА 27,0 % иОНМК+ТИА 75 % гОНМК 20 % ТИА 4,0 % иОНМК + ТИА 79,0 % гОНМК 21 % Курение 18,9 % 14,0 % 21,0 % 31,1 % - 16,3 % 19,0 % - Злоупотребление алкоголем - - 9,0 % 9,4 % - - - - Артериальная гипертония 77,9 % 71,6 % 70,0 % 81,6 % 57,3 % 83,7 % 57,0 % 60,0 % Сахарный диабет 30,3 % 27,0 % 24,1 % 24,9 % 17,7 % 31,8 % 22,0 % 17,0 % Фибрилляция предсердий 17,1 % 12,2 % 30,0 % 12,9 % 12,9 % 26,1 % 13,0 % 14,0 % Дислипидемия 38,60 % 39,80 % 27,8 % 31,10 % 62,40 % 40,1 % 30,0 % - Перенесенное ОНМК в анамнезе 32,1 % 36,0 % 27,0 % 26,9 % 22,0 % - 20,0 %, ТИА – 18,0 % - PCNASR [50] PNSPTR [83] 17 Наличие ИБС 26,0 % Перенесенный ОИМ/ наличие ИБС ИБС и перенесенный ОИМ (общее число) 27,7 % Перенесенный ОИМ 25,6 % Смертность (Больничная летальность или 30-дневная смертность) иОНМК 5,5 % гОНМК (ИК 25,0 %, СК 20,4 %), другое 0,3 % иОНМК 5,7 % гОНМК 22,7 % Другое 4,3 % 15,2 % 9,1 % 11,0 % 5,6 % (иОНМК) 12,6 % иОНМК 11,0 %, ВК 30,0 %, СК 23,0 % Методика оценки лечения Композитная шкала оценки Композитная шкала оценки Частота назначения препаратов Композитная шкала оценки Выполнение мероприятий по рекомендациям Композитная шкала оценки Композитная шкала оценки Композитна я шкала оценки Нет 6 месяцев, отклик 83,8 % В течение 90 дней, затем 1 года, отклик 100 %. Оценка отдаленного прогноза Нет Нет Перенесенный ОИМ 14,0 % Нет - Нет - Нет - Перенесенны й ОИМ 13,0 % Примечание: СК - субарахноидальное кровоизлияние; ВК – внутримозговое кровоизлияние; ОИМ – острый инфаркт миокарда; иОНМК/гОНМК – ОНМК по ишемическому/геморрагическому типу; ТИА - транзиторная ишемическая атака; ИБС - ишемическая болезнь сердца. 18 Зарубежные регистры, включенные в таблицу №1, значительно отличаются, как по включенному числу пациентов, так и по географии. Регистры Польши и Аргентины являются регистрами ОНМК только по ишемическому типу. Средний возраст пациентов колебался в пределах от 70,1+14,9 лет (GWTG) до 73,1+12,4 года (Rhineland-Palatinate). В регистрах отмечается сходное количество пациентов среди мужчин и женщин. Больничная летальность составила для ОНМК по ишемическому типу от 5,5 % (GWTG) до 11 % (PERFECT Stroke), по геморрагическому типу – от 25 % (для ВК) и 20,4 % (для СК) (GWTG) до 30,0 % и 23,0 % для ВК и СК соответственно в регистре PERFECT Stroke [44, 50, 57, 67, 76, 83, 95, 98]. Во всех регистрах проводился анализ частоты встречаемости традиционных ФР ССЗ. Доля пациентов с артериальной гипертензии (АГ) колебалась от 57 % в канадском RCSN до 83,7 % в регистре Rhineland-Palatinate. Частота сахарного диабета 2 типа составляла от 17,0 % в регистре PERFECT Stroke до 31,8 % в регистре Rhineland-Palatinate, то есть наблюдались широкие колебания частоты даже между странами одного континента. Фибрилляция и трепетание предсердий (ФП/ТП) наблюдались с частотой от 12,2 % (RCSN) до 26,1 % (Rhineland-Palatinate)., гипер- и дислипидемия - от 30,0 % (RCSN) до 40,1 % (RhinelandPalatinate). Частота перенесенного ранее ОНМК была самой низкой в RCSN – 20,0 %, самой высокой – в PCNASR, 36 %. Доля пациентов, перенесших ранее острый инфаркт миокарда (ОИМ), составила от 13 % пациентов (RCSN), до максимально 25,6 % (PCNASR). Стоит также отметить, что частота ишемического ОНМК колебалась в регистрах от 56,2 % (PCNASR) до 64,3 % (Rhineland-Palatinate) [50, 57]. Наименьшая частота различных форм ОНМК по геморрагическому типу - 0,6 % - отмечалась в регистре Rhineland-Palatinate, наибольшая составила 21 %, в регистре PERFECT Stroke [57, 76]. Отдаленные исходы во многих регистрах не изучались. Этот факт связан с тем, что повторный контакт с пациентами значительно удорожил бы исследование или сделал бы его проведение невозможным из-за большого количества пациентов (более 1 000 000 пациентов в GWTG Stroke). Летальность и развитие рецидива ОНМК учитывались прежде всего за 30дневный срок или за время нахождения пациентов в стационаре. Только в канадском [67] и финском [76] регистрах оценивалась летальность за 1 год и составила 23,6 % и 27,0 % соответственно. Важно отметить, что во всех вышеупомянутых зарубежных регистрах проводилась оценка лечения, чаще всего с помощью так называемой, композитной шкалы оценки. Шкалы базировались на оценке выполнения ключевых позиций существовавших клинических рекомендаций в годы проведения регистров. Среди показателей шкал часто встречались такие мероприятия по лечению и диагностики, как проведение системной тромболитической терапии по показаниям, проведение антигипертензивной, антитромботической, гиполипидемической 19 терапии, назначения антикоагулянтов при необходимости профилактики тромбозов нижних конечностей, время прибытия в стационар, проведение компьютерной или магнитно – резонансной томографии (КТ, МРТ) головного мозга в регламентированные рекомендациями сроки. Шкальный способ оценки лечения и диагностики достаточно часто используются за рубежом для оценки качества лечения и диагностики таких заболеваний, как острый инфаркт миокарда, ОНМК, хроническая сердечная недостаточность, внебольничная пневмония и многие другие. Такие шкалы используются в рамках национальных исследований-регистров США, Канады, Германии и других стран, причем, как государственными структурами, так и страховыми компаниями для оценки качества и выявления дефектов лечения и диагностики [96]. 1.6 Российский опыт проведения регистров инсульта. В РФ регистры ОНМК проводятся достаточно давно, по территориальному принципу. За редким исключением, регистры проводились по одной и той же схеме. Российские исследования представляли собой базы данных определенного региона или учреждения с ограниченными характеристиками пациентов. Слабой стороной отечественных регистров является их узкая направленность: изучение распространенности традиционных ФР ССЗ у пациентов с инсультом, уровень больничной летальности. Ближайшие и отдаленные исходы не изучались, отсутствует важная информация о соответствии проводимого лечения стандартам, не изучались рекомендации при выписке. В таблице № 2 приведены основные данные о некоторых российских регистрах. 20 Таблица 2 - Некоторые российские регистры ОНМК Регистр Годы Число пациентов Гендерный состав: женщины/мужч ины Возраст Регистр Ульяновска [6] Регистр инсульта в Ханты-Мансийском автономном округе [7] Регистр инсульта в Улан-Удэ [9] Регистр Челябинска [3] Регистр инсульта в Костроме в рамках программы "Регистр инсульта" [22] 2006-2009гг. 2004-2006гг. 2004-2007гг. 2002-2006гг. 2004-2006гг. 2007г. n=1082 n=9520 n=882 n=7313 n=1221 n=630 n=666 58,6 %/ 41,4 % - 50,6 %/ 49,4 % - 52 %/ 48 % - 30,3 %/ 69,7 % 65-75 лет 63,3+10 лет 59,2+0,2 лет (иОНМК), 57,0+0,4 (гОНМК+ТИА) 59,0+8,0 лет 65-70 лет 65-75 лет (иОНМК), 45-55 лет (гОНМК) 80,60 % 90,7+1,3 % иОНМК/гОНМК 4,7:1 73 % иОНМК/гОНМ К 6:1 (2002) 4:1 (2006) 85 % 89,10 % ВК 11,4 %,СК 1,6 % 9,3+0,5 % 15 % ВК 8,8 %, СК 1,9 % Регистр Иркутска [4] Регистр Екатеринбурга [23] 2007г. 73,5+12,2 лет Тип ОНМК: · по ишемическому типу · по геморрагическом у типу · ТИА · Неуточненный Курение Злоупотреблени е алкоголем Артериальная гипертония Сахарный диабет Фибрилляция предсердий 16 % 11 % 6,40 % - 95,10 % 16,60 % 23,20 % Ж 7,0 %, М 30,9 % Ж 97,4 %, М 96,3 % Ж 25,5 %, М 13,9 % Ж 34,1 %, М 24,3 % 23,60 % - 29,00 % Ж 10 %, М 78 % - 12,00 % - - - - 91,00 % - 93,50 % Ж 91 %, М 84 % 90,30 % 16,30 % - 15,80 % Ж 20 %, М 7 % 14,50 % 24,80 % - 22,90 % М 15 %, Ж 13 % - 21 Перенесенное ОНМК в анамнезе Перенесенный ОИМ Дислипидемия Больничная летальность 29,60 % 23,00 % Повторный инсульт 24-25 % Ж 9,9 %, М 15,2 % Ж 73,1 %, М 66,1 % 9,2-13,6 % (варьирует в разные годы) 24,00 % Повторный инсульт 18,4 % - Повторный инсульт 17 % - 15 % - 16,8 %, ИБС – 43,6 % Ж 7 %, М 15 % Все заболевания сердца 52,2 % - - 41,70 % 14 % - 22,30 % В теч. 28 дней: иОНМК макс 26 %, мин 22 %, ВК макс 25 %, мин 19 %, СК макс 5 %, мин 3 % 25,9 % (2006: иОНМК 24 %, гОНМК 88,9 %) 21,8 % (иОНМК 10,9 %, гОНМК 56,7 %, СК 37,5 %) 35,30 % Примечание: СК - субарахноидальное кровоизлияние; ВК – внутримозговое кровоизлияние; ОИМ – острый инфаркт миокарда; иОНМК/гОНМК – ОНМК по ишемическому/геморрагическому типу; ТИА - транзиторная ишемическая атака; ИБС - ишемическая болезнь сердца; Ж – женщины; М – мужчины. 22 Уровень больничной летальности по данным отечественных регистрах колебался в пределах от 9,2 % (Екатеринбург) до 42 % (Улан-Удэ), почти во всех регистрах превысил 20 %, что существенно превышает уровень летальности зарубежных исследований. Преимущественно диагностировалось ОНМК по ишемическому типу, с частотой 80-90 %, что напоминает данные регистра Канады [66] и Финляндии [75]. Средний возраст пациентов составил от 59,0+8,0 (Челябинск) до 75 лет (Екатеринбург). Среди пациентов отмечалось несколько большее количество женщин [3, 4, 6, 7, 9, 22, 23]. Среди традиционных факторов риска отмечался высокий уровень артериальной гипертензии, 80 % и выше, во всех регистрах. Эти данные несколько отличаются от зарубежных, что, возможно, связано как с гипердиагностикой артериальной гипертензии в РФ, так и с реально более высоким уровнем гипертензии. Данные о распространенности курения, злоупотреблении алкоголем, гипер- и дислипидемии приведены не везде. Распространенность сахарного диабета 2 типа варьировала достаточно широко, от 11,7 % (Улан-Удэ) до 16,6 (Иркутск). Частота фибрилляции или трепетания предсердий встречалась с частотой от 12,1 % (Улан-Удэ) до 34,1 % среди женщин и 24,3 % среди мужчин по данным регистра Екатеринбурга. Распространенность перенесенного ранее ОНМК составила от 17 % (Кострома) до 25 % (Екатеринбург). Частота перенесенного ОИМ в анамнезе колебалась от 7,8 % (УланУдэ) до 16,8 % (Челябинск) [3, 4, 6, 7, 9, 22, 23]. В зарубежных регистрах наблюдались, в целом, схожие данные о частоте фибрилляции/трепетания предсердий, а также перенесенных ранее ОНМК и ОИМ [44, 50, 57, 67, 76, 83, 95, 98]. К сожалению, данных о проведенном лечении и рекомендациях при выписке в большинстве публикаций не приводится [3, 4, 6, 7, 9, 22, 23]. 1.7 Методология способов оценки проводимого лечения Научные общества, ассоциации специалистов и экспертов разных стран разрабатывают клинические рекомендации, где систематизированы и проанализированы самые эффективные методы лечения. Однако эти меры носят именно рекомендательный характер. Системы здравоохранения разных стран формируют собственные стандарты и схемы лечения на основании клинических рекомендаций, а также с позиций финансовой целесообразности. К сожалению, по тем или иным причинам, не все эффективные способы лечения бывают доступны пациенту. Такая ситуация приводит к необходимости оценки лечебных мероприятий: с одной стороны, лечение должно как можно более полно соответствовать клиническим рекомендациям, с другой - повсеместно реализовать максимально эффективное лечение не получится, т.к. требуются слишком большие финансовые вложения, или существуют иные 23 причины (например, географические особенности местности). Проводить лечение полностью по клиническим рекомендациям возможно лишь в ограниченном числе стационаров, имеющих небольшое количество пациентов и получающих более высокое финансирование. Оценка лечения должна подразумевать не только грамотное назначение определенных препаратов и своевременное проведение различных мероприятий. Об эффективном лечении можно судить на основании показателей больничной летальности и отдаленной смертности, частоте повторных госпитализаций за определенный период, качества жизни пациента. В ряде стран в течение многих лет существуют различные, как практические, так и экспериментальные системы оценки лечения, которые успешно работают. В связи с наибольшей распространенностью и высокими показателями летальности и инвалидизации, самое широкое применение нашли системы оценки, связанные с болезнями системы кровообращения. Ниже будут рассмотрены несколько зарубежных систем оценки, на примере лечения острого инфаркта миокарда, т.к. патогенез ОИМ, как и ОНМК, затрагивает почти те же факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. 1.7.1. Оценка лечения в развитых странах западной Европы и Северной Америки В США существуют различные региональные программы, направленные на оценку качества лечения, действующие под эгидой Федерального Агентства по Исследованиям и Качеству в Здравоохранении (Agency for Healthcare Research and Quality) [26]. В соответствии с этими программами реализуется контроль качества в учреждениях, связанных с государственной страховой программой Medicare [74]. В Великобритании вопросами качества лечения и контроля занимается Национальное Агентство Безопасности Пациентов (National Patient Safety Agency), подразделение Национальной Службы Здравоохранения [81]. Помимо государственных структур нередко существуют и крупные общественные организации по контролю за качеством оказания медицинской помощи. В США такие функции выполняет Национальный Форум по Качеству (National Quality Forum) [82], в Германии – Агентство по Качеству в Здравоохранении (German Agency for Quality in Medicine) [51], в Великобритании ряд программ по качеству и контролю осуществляет Фонд Здравоохранения (The Health Foundation) [61]. Программы, в соответствии с которыми действуют общественные организации, разрабатываются государством. Таким образом, контроль за качеством в системе здравоохранения становится публичным. Реализация задачи по оценке качества лечения наиболее успешно может быть выполнена в рамках медицинских регистров. Проиллюстрировать это можно с помощью крупных зарубежных регистров ОИМ, основной целью которых являлось проведение оценки лечения 24 (таблица №3). Среди различных способов оценки лечения все большую роль приобретают так называемые шкалы композитной оценки [40]. В процессе разработки таких шкал группа экспертов на основании действующих клинических рекомендаций выделяет несколько наиболее важных лечебно-диагностических мероприятий по конкретному заболеванию, затем составляется шкала оценки из полученной группы показателей, где каждый показатель будет важен в равной степени [71, 84]. При создании шкалы эксперты должны решить ряд вопросов, таких как решение о включении в шкалу того или иного показателя, определение группы пациентов, информация о сроках наблюдения и исходах, включение дополнительных показателей, связанных с тяжестью состояния и сопутствующих заболеваниях. Решение о включении мероприятия в шкалу принимается экспертной комиссией. Рекомендации для использования композитных шкал в кардиологии в США разрабатывает Национальный форум по Качеству (National Quality Forum) [45], а также Американский колледж кардиологии совместно с Американской кардиологической ассоциацией [90] на основании современных клинических рекомендаций по лечению. Шкалы оценки других стран, например, шкала британского регистра острого инфаркта миокарда (ОИМ) MINAP или французского регистра ОИМ основываются на локальных клинических рекомендациях NICE и Европейского общества кардиологов [63, 94]. 25 Таблица 3 - Регистры по оценке лечения ОИМ (западные страны). Годы проведения Число пациентов Метод оценки Характеристика метода оценки Medicare HQI (США) GWTG ACTION [70] Registry (США)[91] 2003 г. – н.в. 2007 г. – н.в. 2003-2012 гг.: около 2007-2008 гг.: 2700000 пациентов 103 890 пациентов Композитная шкала Композитная шкала 9 комбинированных 8 показателей при показателей, острой фазе ОИМ основанных на (на основании клинических РКИ), 7 рекомендациях показателей при выписке. Включение в 30-дневная оценку показателя смертность смертности нет Составление рейтингов ЛПУ/Аудит Да Да Шкала Канадского общества кардиологов[103] 2007 г. – н.в. Композитная шкала 38 показателей при ОИМ (при госпитализации и при выписке) 30-дневные и годовые показатели смертности, повторных госпитализаций по поводу ОКС, повторных госпитализаций по поводу ХСН. Да MINAP (Великобритания)[63] Регистр ОИМ Франции[94] 2000 г. – н.в. Около 85000 пациентов ежегодно Анализ базы данных 2008-2010 гг. 39777 пациентов 123 различных показателя базы данных (на момент 2010 г), характеризующие самого пациента, лечение, рекомендации при выписке. Смертность, повторные госпитализации на различных сроках, анализ факторов риска. Да Композитная шкала 4 показателя, шкала «всё-илиничего» - баллы начислены только за выполнение всех 4 показателей. Нет Да 26 1.7.2. Смертность и исходы при оценке качества Контроль за выполнением регламентов и стандартов представляется крайне важным, однако не менее важным является влияние выполнения клинических рекомендаций на исходы заболеваний. В некоторых шкалах оценки США (проект Medicare HQI, регистр Канадского общества кардиологов) используют показатели 30-дневной больничной летальности. Выбор срока наблюдения представляется одной из самых трудных задач при создании шкал оценки. Включение в показатели оценки исходов заболевания приводит к необходимости устанавливать повторный контакт с пациентом, что, во-первых, влечет дополнительные затраты, во-вторых, отклик пациентов может оказаться слишком малым [97]. 1.7.3. Состояние пациента и коморбидность при оценке качества В ряде исследований продемонстрировано, что исход заболевания, в частности, показатели больничной летальности, напрямую зависят от состояния пациента на момент госпитализации в стационар. На основании результатов этих исследований были созданы многочисленные шкалы риска, наиболее известными из которых в кардиологии являются Killip [69], GRACE [46], GUSTO [59] и ряд других. Проводились неоднократные попытки создания различных индексов, которые могли бы позволить оценить влияние сопутствующих и фоновых заболеваний на исходы, например, индекс PROFUND [29]. Однако попытки создания таких показателей сталкивались с огромной гетерогенностью сопутствующих заболеваний и сложностью при интерпретации роли каждого из них [73]. 1.8 Проведение оценки лечения в РФ 1.8.1. Проведение оценки качества лечения в СССР и в РФ Оценить существовавшую в СССР систему оценки качества лечения по литературным данным довольно сложно. Существовали школы крупных врачей, таких, как Е.И. Чазов, А.Л. Мясников, В.Х.Василенко, Е.М.Тареев и ряда других ученых [21]. Лечение, проводимое по их руководствам, считалось примером для следования. Попытки некоего системного подхода при оценке лечения стали зарождаться в середине 80-х годов прошлого века и затрагивали, в основном, эпидемиологические данные о заболеваемости, распространенности и смертности [2, 20]. В настоящее время проведение оценки качества лечения в РФ закреплено в Федеральном законе (ФЗ) "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" [17], в ФЗ "Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации" [18], различные элементы 27 проведения оценки лечения содержатся в приказах Федерального и территориальных Фондов обязательного медицинского страхования (ОМС). На основании вышеупомянутых Законов, основными документами, регламентирующими объем и длительность медицинской помощи, конкретные препараты, лечебные и диагностические мероприятия является стандарты и порядки оказания медицинской помощи (далее – стандарты и порядки) [17]. Стандарты утверждаются приказом Министерства Здравоохранения РФ. Стандарты и порядки, по сути, являются экономическими документами, в них не содержится информации о принятии тактических решений для практикующего врача в конкретной клинической ситуации. Сегодня работа по созданию и внедрению клинических рекомендаций входит в приоритетные задачи Министерства Здравоохранения [14]. ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" [17] упоминает о деятельности профессиональных некоммерческих медицинских организаций, непосредственно принимающих участие в создании клинических рекомендаций. Таким образом, работа по внедрению рекомендаций и данных доказательной медицины в реальную практику и в оценку лечения в России ведется, в дальнейшем ожидается присвоение клиническим рекомендациям некоего правового статуса [14]. 1.8.2. Экспертиза медицинской помощи Экспертная оценка медицинской помощи в РФ сводится к выполнению определенного объема помощи на основании стандартов и порядков. Оценку проводит врач-эксперт, который, в соответствии с ФЗ "Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации" [18], является лицом, «имеющим высшее профессиональное образование, свидетельство об аккредитации специалиста или сертификат специалиста, стаж работы по соответствующей врачебной специальности не менее 10 лет и прошедший подготовку по вопросам экспертной деятельности в сфере обязательного медицинского страхования…». Статья 87 того же Закона обязывает врача-эксперта проводить контроль объема, сроков лечения в соответствии с принятыми порядками и стандартами оказания медицинской помощи [18]. В РФ должность врача-эксперта в том значении, которое определена Законом, востребована в основном в страховых компаниях. Определение качества медицинской помощи дается в Законе РФ от 21.11.11 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» [17]: «совокупность характеристик, отражающих своевременность оказания медицинской помощи, правильность выбора методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации при оказании медицинской помощи, степень достижения запланированного результата». Из этого определения следует, что проводимая экспертиза медицинской помощи на сегодня является в 28 большей степени оценкой проведенного объема лечения, а не его качества. Такая ситуация, повидимому, вызвана именно тем, что законодательно определен статус стандартов и порядков, но не клинических рекомендаций. 29 1.9 Заключение по обзору литературы. Проблема мозгового инсульта является актуальной как в России, так и во всем мире. Оценка качества терапии, направленной на профилактику повторного ОНМК ее качество и эффективность требует продолжения крупных исследований. Во многих зарубежных регистрах оценка лечения и диагностики проводилась с помощью шкал, созданных на базе клинических рекомендаций. Шкалы являются простым, быстрым и дешевым способом оценки, т.к. они представляли группы мероприятий рекомендаций, валидизация таких шкал была значительно упрощена. Недостатком зарубежных регистров часто являлось отсутствие повторного контакта с пациентами для изучения влияния лечения на отдаленный прогноз. В России разработки рекомендаций по лечению и профилактике ОНМК входят в приоритет Минздрава, сегодня оценка качества лечения производится на основании стандартов и порядков оказания медицинской помощи при инсульте [14]. Разработка клинических рекомендаций может послужить важным этапом с позиции оценки качества лечения, тем более что регистры ОНМК в РФ проводятся достаточно широко. На примере ОИМ, в регистрах РЕКОРД и РЕКОРД-2 [25] значительная часть исследования посвящена клиническим рекомендациям, в то время как в регистре ЛИС [10] изучался вопрос исходов и отдаленного прогноза. Грамотно организованный регистр, включающий информацию о лечении, рекомендациях при выписке, а также наблюдение пациентов позволит выяснить реальную картину с терапией ОНМК, выделить определенные моменты, где необходима коррекция в организации медицинской помощи. Разработка методик оценки лечения, опирающихся на данные доказательной медицины, является приоритетом современного здравоохранения. 30 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 2.1 Общая характеристика исследования-регистра ЛИС-2 Материалом для настоящей работы послужило исследование "ЛИС-2" - Люберецкое Исследование Смертности больных, перенесших ОНМК или ТИА, которое получило название по аналогии с более ранним исследованием «ЛИС» с пациентами, перенесшими острый инфаркт миокарда [10]. Регистр ЛИС-2 выполнялся в соответствии с фрагментом государственной программы научно-исследовательской работой ФГБУ «ГНИЦПМ» Минздрава России по теме «Изучение структуры факторов риска, сопутствующей патологии и исходов сердечно-сосудистых заболеваний и оценка качества их лечения с помощью регистров» (Регистрационный номер № 101201251134 от 01.02.2012г.). ЛИС-2 является ретроспективно-проспективным исследованием-регистром пациентов, госпитализированных в неврологическое отделение Люберецкой районной больницы №2 (ЛРБ №2) за период с 1 января 2009 г. по 31 декабря 2011 г. с подтвержденным клиническим диагнозом ОНМК, по ишемическому или геморрагическому типу, или ТИА. ОНМК, по поводу которого пациент был госпитализирован и включен в регистр, получило статус референсного. Дизайн исследования ЛИС-2 представлен на рисунке 1 (адаптировано из [1, 11]). Рисунок 1 - Дизайн исследования-регистра ЛИС-2 31 Проведение исследования было одобрено Этическим комитетом Люберецкой районной больницы №2 и Независимым этическим комитетом ФГБУ ГНИЦПМ Минздрава РФ. Диагноз референсного ОНМК/ТИА был выставлен на основании типичной клинической картины, наличия характерной неврологической симптоматики и неврологического дефицита. Высокотехнологичные методы диагностики, такие, как компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) в период проведения исследования были недоступны в ЛРБ №2. Обследование и лечение пациентов проводилось на основании действующих на период 2009-2011 гг. медико-экономических стандартов оказания медицинской помощи при ОНМК. 2.1.1 Критерии включения в ЛИС-2: ● Госпитализация в неврологическое отделение в ЛРБ №2 за период с 1 января 2009 г. по 31 декабря 2011 г. с установленным диагнозом ОНМК (по ишемическому или геморрагическому типу) или ТИА. ● Наличие сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, либо наличие факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (в случае необходимости их медикаментозной коррекции). 2.1.2 Критерии исключения: Несоответствие критериям включения: предварительный у диагноз ОНМК/ТИА не подтвердился в стационаре; пациента отсутствуют CCЗ, либо риск CCЗ не требует медикаментозной коррекции (например, в случаях, когда ОНМК прямо или косвенно связано с травмой головного мозга). 2.1.3 Ретроспективная часть исследования ЛИС-2 Исследование ЛИС-2 состоит из ретроспективной и проспективной частей. Ретроспективная часть была связана с анамнезом пациентов и стационарным этапом. Информация об анамнезе, социально-демографических показателях, состоянии при госпитализации, лечебно-диагностических мероприятиях, рекомендациях при выписке из историй болезни пациентов были внесены в специально разработанную унифицированную карту ретроспективной части. 2.1.4 Проспективная часть исследования ЛИС-2 Проспективная часть исследования была направлена на установление жизненного статуса пациентов не ранее, чем через 1 год после выписки из стационара. 32 В случае смерти пациента для уточнения ее причины устанавливалась связь с лечебнопрофилактическими учреждениями, где пациент наблюдался, направлялся запрос в ЗАГС или морг. Выжившие пациенты были приглашены на контрольный осмотр, а также для заполнения анкет, проведения клинико-лабораторных исследований (общего анализа крови, липидного спектра, ЭКГ). Если пациент по состоянию здоровья не мог самостоятельно явиться на контрольный осмотр, его активно посещал врач-терапевт, при этом проводилась регистрация ЭКГ и определение показателей липидного спектра экспресс-методом с помощью прибора CardioCheck®. Медиана проспективного наблюдения составила 2,3 года (1,5; 3,3). Все полученные данные вносились в разработанные карты повторного визитов, а также в электронную базу повторного визита. 2.1.5 Карты пациентов и создание баз данных. Унифицированные карты ретроспективной и проспективной частей представляли собой анкеты, содержащие данные об анамнезе, диагнозе, наличии ССЗ, сопутствующих заболеваниях, лекарственной терапии на разных этапах, а также о заключительном диагнозе в случае смерти пациента (см. Приложение 1,2,3). Пациенту (или его представителю в случае недееспособности), согласившемуся принять участие в контрольном осмотре было предложено заполнить анкеты приверженности к лечению. Информация из карт вносилась в электронные базы данных ретроспективной (стационарной) и проспективной (отдаленное наблюдение) части в формате Microsoft Access, затем проводился статистический анализ с помощью пакета SAS в лаборатории биостатистики ФГБУ ГНИЦПМ МЗРФ. Заполнение карт ретроспективной части началось 01.2012 г., проспективной – с 03.2012 г. 2.2 Статистическая обработка данных. Статистическая обработка проводилась с использованием статистического пакета SAS v.9.2. Для количественных признаков, распределение которых было отличным от нормального, были рассчитаны медианы (Ме) и проведено процентильное ранжирование (25 и 75 процентили). Различия по количественным признакам были оценены с помощью U-критерия Манна-Уитни, по качественным – с помощью критерия χ2 Пирсона или, при необходимости, с помощью точного теста Фишера. Для сравнения групп на основании количественных признаков выполнялось ранжирование с учетом величины признака. Оценка влияния признаков на смертность в стационаре проводилась на основании величины относительного риска (с 33 поправками на пол и возраст пациентов). Анализ выживания пациентов в стационаре проводился с помощью построения кривых Каплана-Мейера, достоверность различий в выживании оценивалась с помощью Лог-ранк критерия. 2.3 Методика оценки медикаментозной терапии Для проведения оценки был разработан специальный алгоритм, основанный на двух специальных балльных шкалах оценки и формуле расчета оценки. В качестве источников использовались существующие клинические рекомендации Европейского общества инсульта, а также Американской ассоциацией сердца и Американского колледжа кардиологии (в связи с тем, что на сегодня отсутствуют российские клинические рекомендации по первичной и вторичной профилактике ОНМК) [35, 42, 49, 56]. Шкалы оценки построены на основании выполнения фармакотерапевтических и диагностических мероприятий по профилактике повторного ОНМК и стратификации риска с классом рекомендаций I и IIа с любым уровнем доказанности. Рекомендации классов IIb и III не учитывались. За выполнение показателей шкалы у пациента при наличии показаний начислялся 1 балл. При наличии данных о доказанном положительном эффекте от использования конкретных препаратов, дополнительно начислялось еще 0,5 балла. В зависимости от типа ОНМК, набор мероприятий шкалы менялся. Ниже, в таблицах 4 и 5 приведены мероприятия, начисляемые баллы, а также группы пациентов, у которых данные мероприятия должны быть выполнены: Таблица 4 - Шкала оценки профилактики повторного ишемического ОНМК/ТИА. Мероприятие Начисляемый балл Пациенты, у которых необходимо выполнять мероприятие Постоянная 1 балл антигипертензивная терапия Антигипертензивная терапия: использование У всех пациентов, при отсутствии непереносимости; дополнительно балла 0,5 У всех пациентов, при отсутствии непереносимости; иАПФ/АРА или диуретика или их комбинации Антигипертензивная терапия: рациональной использование комбинации периндоприла и индапамида дополнительно балла 0,5 У всех пациентов, при отсутствии непереносимости; 34 Использование 1 балл У пациентов с антиагрегантов у пациентов некардиоэмболическим с некардиоэмболическим инсультом, ОНМК: ацетилсалициловая отсутствии кислота (АСК) 50-325 мг трепетания предсердий (ФП/ТП); или клопидогрел 75 у пациентов в фибрилляции/ мг (допускается их комбинация при необходимости двойной антиагрегантной терапии при сопутствующем инфаркте миокарда) или сочетание АСК (25 мг) и дипиридамола 200 мг 2 раза в день Проведение 1 балл У пациентов с гиполипидемической гиперхолестеринемией в терапии анамнезе, у пациентов с уровнем общего холестерина свыше 5,0 ммоль/л в биохимическом анализе крови при госпитализации, при отсутствии непереносимости; Гиполипидемическая терапия: использование аторвастатина дополнительно 0,5 У балла пациентов с гиперхолестеринемией в анамнезе, у пациентов с уровнем или общего холестерина свыше 5,0 симвастатина ммоль/л в биохимическом анализе крови при госпитализации, при отсутствии непереносимости; Использование варфарина и 1,5 балла за данное У достижение МНО 2,0-3,0 в сочетание отсутствии противопоказаний или стационаре мероприятий непереносимости; использование или ОАК, не требующих контроля МНО пациентов с ФП/ТП при 35 Ультразвуковое исследование 1 балл У всех пациентов. кровотока магистральных артерий шеи и головы (УЗДГ МАГ) Таблица 5 - Шкала оценки профилактики повторного геморрагического ОНМК. Мероприятие Начисляемый балл Пациенты, у которых необходимо выполнять мероприятие; Постоянная 1 балл антигипертензивная терапия Антигипертензивная рациональная или непереносимости; дополнительно использование балла терапия: У всех пациентов, при отсутствии 0,5 У всех пациентов, при отсутствии непереносимости; иАПФ/АРА диуретика или их комбинации Антигипертензивная дополнительно использование балла терапия: рациональной 0,5 У всех пациентов, при отсутствии непереносимости; комбинации периндоприла и индапамида Использование 1 балл У пациентов с ФП/ТП при антиагрегантов у пациентов отсутствии противопоказаний или с ФП/ТП: АСК 50-325 мг непереносимости; или клопидогрел 75 мг (допускается их комбинация при необходимости двойной антиагрегантной при терапии сопутствующем инфаркте миокарда). Проведение 1 балл У пациентов с гиполипидемической гиперхолестеринемией в терапии анамнезе, у пациентов с уровнем общего холестерина свыше 5,0 ммоль/л в биохимическом анализе крови при госпитализации, при 36 отсутствии непереносимости; Гиполипидемическая терапия: дополнительно использование балла аторвастатина или симвастатина 0,5 У пациентов с гиперхолестеринемией в анамнезе, у пациентов с уровнем общего холестерина свыше 5,0 ммоль/л в биохимическом анализе крови при госпитализации, при отсутствии непереносимости. 2.4 Методология расчета оценки лечения. Индекс профилактики повторного нарушения мозгового кровообращения Для каждого пациента, включенного в процесс оценки, было рассчитано гипотетическое число баллов, с учетом мероприятий шкалы, которые должны были быть выполнены. После этого рассчитывалось количество баллов с учетом реально проведенных мероприятий шкалы. Отношение реально полученных баллов к необходимым получило название индекса профилактики повторного нарушения мозгового кровообращения (иППНМК). Индекс рассчитывается в процентах. При наличии противопоказаний к тому или иному мероприятию баллы не начислялись ни в числитель, ни в знаменатель, что позволяло избежать ложного занижения или завышения оценки. Формула индекса для одного пациента в общем виде приведена ниже: ; При оценке выполнения мероприятий во всей группе, необходимо в числитель дроби вставить сумму баллов за реально проведенные мероприятия в группе, а в знаменатель – сумму баллов за необходимые мероприятия: ; 2.4.1 Пример расчета иППНМК Пациент, перенесший ишемический ОНМК, страдающий ФП, с гиперлипидемией 8,2 ммоль/л, с неотягощенным аллергологическим анамнезом должен, на основании мероприятий шкалы, получать: антигипертензивную терапию (+ 1 балл) в виде иАПФ/диуретика или их комбинации (+ 0,5 балла), в частности в виде комбинации периндоприла и индапамида (+0,5 балла), таким образом, всего 2 балла; 37 гиполипидемическую терапию (+1 балл), в виде аторва- или симвастатина (+0,5 балла), всего 1,5 балла; антикоагулянтную терапию варфарином под контролем МНО, либо оральными антикоагулянтами, не требующими контроля МНО (+1,5 балла), всего 1,5 балла; пациенту необходимо выполнить УЗДГ МАГ с целью стратификации риска повторного инсульта, всего 1 балл; антиагрегантная терапия пациенту не показана. Таким образом, пациент гипотетически должен набрать 2+1,5+1,5+1 = 6 баллов. Если он при этом получал каптоприл и индапамид, АСК, а УЗДГ МАГ в стационаре не проводилось, реально пациент получал постоянную антигипертензивную терапию (+1 балл), состоящую из рациональной комбинации иАПФ и диуретика индапамид (+0,5 балла), однако наиболее эффективный препарат с точки зрения клинических рекомендаций, периндоприл, назначен не был. Вместо антиагрегантов должна была быть назначена антикоагулянтная терапия. Другие мероприятия не выполнены. В итоге, оценка терапия выглядит следующим образом: , что соответствует достаточно низкой оценке –проводимое лечение соответствует избранным мероприятиям шкалы лишь на четверть. 2.4.2 Оценка отдельных групп мероприятий с помощью иППНМК. С помощью оценки по иППНМК возможно оценить выполнение отдельных мероприятий в группе. Такой анализ позволяет понять, какие мероприятия выполняются хуже, для анализа причин и последующей возможной коррекции. Среди пациентов, включенных в процесс оценки в стационаре, будут проанализированы основные показатели шкалы, их оценка в соответствии с иППНМК: антигипертензивной терапии (проведение антигипертензивной терапии с учетом препаратов с доказанной эффективностью, максимально 2 балла); антиагрегантной терапии (у пациентов с ишемическим ОНМК/ТИА или у пациентов с геморрагическим ОНМК при наличии ФП/ТП, максимально 1 балл); антитромботической терапии у пациентов с ишемическим ОНМК/ТИА и с ФП/ТП (назначение ОАК или варфарина с титрованием МНО, максимально 1,5 балла); 38 гиполипидемической терапии у пациентов с гиперхолестеринемией в анамнезе или при уровне ОХС в стационаре свыше 5,0 ммоль/л, с учетом препаратов с доказанной эффективностью (максимально 1,5 балла); проведение УЗДГ МАГ у пациентов с ишемическим ОНМК/ТИА (максимально 1 балл). При проведении такой оценки, целесообразно распределить пациентов в зависимости от типа перенесенного ОНМК. Оценка выполнения отдельных мероприятий производится по аналогичной общей формуле: . 2.5 Этапы проведения настоящего исследования. Исследование состояло из 2-х этапов, в соответствии с дизайном регистра ЛИС-2 (рисунок №2). I ЭТАП. АНАМНЕЗ 219 пациентов, перенесших ОНМК до включения в ЛИС-2 Референсное ОНМК. Включение в ЛИС-2 с 01.01.2009 по 31.12.2011, N=960 II ЭТАП. ВЫПИСКА Пациенты, выжившие в стационаре, с рекомендациями при выписке (01.01.2013 - 28.12.2013) Ме=2,3 года (1,5;3,3) Установление жизненного статуса при отдаленном наблюдении ((01.01.2013 - 28.12.2013) Статус неизвестен, N=65 Пациент скончался, N=237 Пациент жив, N=451 Рисунок 2 - Этапы проведения настоящего исследования 39 2.5.1 Первый этап. Оценка качества «догоспитальной» терапии у пациентов, с нарушением мозгового кровообращения в анамнезе и влияние такой терапии на смертность в стационаре. Среди всех включенных в регистр ЛИС-2 960 пациентов, была выделена группа из 219 пациентов, перенесших ОНМК в анамнезе до включения в ЛИС-2 [24]. Таким образом, референсное ОНМК для этих пациентов было повторным. До референсного ОНМК эти пациенты должны были получать некую терапию, направленную на снижение риска повторного инсульта. Эта терапия получила название «догоспитальная». Целью I этапа стала оценка влияния догоспитальной терапии в данной группе на смертность в стационаре. Был проведен анализ догоспитальной терапии в виде частот назначения препаратов среди пациентов, перенесших ОНМК в анамнезе, а также было изучено влияние такой терапии на смертность в стационаре в остром периоде инсульта: было оценено влияние приема каждого класса препаратов на смертность в стационаре. Для всех пациентов этой группы был рассчитан иППНМК «догоспитальной» терапии. В зависимости от результатов иППНМК произведен анализ выживаемости в стационаре по методу Каплана-Мейера. 2.5.2 Второй этап. Оценка профилактической терапии, рекомендованной при выписке и ее влияние на отдаленную смертность у выживших пациентов. За время проведения регистра ЛИС-2 с 01.01.2009 по 31.12.2011 в стационар было госпитализировано 960 пациентов, из стационара было 753 пациента. При выписке пациентам была назначена сердечно-сосудистая терапия, направленная на снижение риска повторного ОНМК. На данном этапе с помощью иППНМК проводилась оценка качества рекомендаций при выписке. Была рассчитана общая оценка качества терапии для всей группы, а также оценено выполнение отдельных мероприятий шкал с помощью иППНМК в зависимости от типа ОНМК. Затем с помощью метода Каплана-Мейера была изучена динамика выживаемости при отдаленном наблюдении в зависимости от результатов иППНМК. 40 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ 3.1 Общие результаты регистра ЛИС-2 3.1.1 Основные анамнестические и демографические характеристики всех пациентов, включенных в ЛИС-2. За время проведения ЛИС-2, с 1 января 2009 г. по 31 декабря 2011 г., было включено 960 пациентов с диагнозом ОНМК/ТИА, из них 360 (37,5%) мужчин и 600 (62,5%) женщин. Медиана времени пребывания пациента в стационаре составила 17 дней (межквартильный интервал 11-19 дней) Медиана возраста пациентов составил 72,0 года (межквартильный интервал 64-78 лет). Пенсионерами являлись 871 (90,7%) пациент. Инвалидность имели 338 (35,2%) пациентов. ОНМК по ишемическому типу был диагностирован у 869 (90,5%) пациентов, ОНМК по геморрагическому типу- у 34 (3,5%) пациентов, диагноз ТИА выставлен 57 (6,0%) пациентам. В ясном сознании поступили 613 (63,9%) пациентов, нарушения сознания той или иной степени имелись у 334 (34,7%) пациентов, среди них 53 пациента были госпитализированы в коме. Для 13 (1,4%) пациентов уровень сознания не был указан [11]. 3.1.2 Анализ частоты основных ССЗ и факторов их риска среди всех пациентов, включенных в ЛИС-2. Для всех включенных в регистр пациентов изучалась распространенность традиционных факторов риска ССЗ. Артериальная гипертензия (АГ) в анамнезе была выявлена у 833 (86,8%) пациентов. Сбор анамнеза о курении и злоупотреблении алкоголем проводился формально, в связи с чем результаты могли быть занижены. Курильщиками являлись 123 (12,8%) пациента, 105 (10,9%) пациентов регулярно злоупотребляли алкоголем. Гиперхолестеринемия ранее, а также повышение общего холестерина свыше 5,0 ммоль/л на момент госпитализации отмечались у 383 (39,9%) пациентов. Сахарным диабетом 2 типа диагностирован в анамнезе у 198 (20,6%) пациентов. Референсное ОНМК стало повторным для 199 (20,7%) пациентов, ранее 24 (2,5%) пациента переносили ТИА. Цереброваскулярная болезнь и хроническая ишемия головного мозга в виде снижения памяти, деменции, энцефалопатии ранее выявлены у 517 (53,9%) пациентов. ИБС была указана в диагнозах у 150 (15,6%) пациентов, из которых 123 (12,8%) ранее переносили инфаркт миокарда ОИМ. Нарушения ритма сердца по типу ФП/ТП в анамнезе и за время госпитализации фиксировались у 252 (26,3%) пациентов. Симптомы 41 недостаточности кровообращения при поступлении в стационар зафиксированы у 236 (24,6%) пациентов. За период нахождения в стационаре скончались 207 пациентов, больничная летальность составила 21,6%. У всех умерших в стационаре в качестве основной причины смерти был указан диагноз ОНМК. Среди умерших 71 (34,3%) мужчина и 136 (65,7%) женщин, медиана возраста составила 74,0 года (межквартильный интервал 68-80 лет). В первые сутки пребывания в стационаре скончались 29,5% от всех умерших, или 61 пациент. В группе умерших артериальная гипертензия выявлена ранее у 169 (81,8%) пациентов, 32 (23,0%) пациента страдали сахарным диабетом, ФП зафиксирована у 84 (40,6%) пациентов. Инфаркт миокарда ранее переносили 23 (11,1%) пациента. Референсное ОНМК стал повторным для 49 (23,7%) умерших пациентов, 4 (1,9%) пациента ранее перенесли ТИА. 3.2 Результаты I этапа. 3.2.1 Общая характеристика группы. До референсного инсульта, по поводу которого производилось включение в ЛИС-2, ОНМК или ТИА в анамнезе перенесли 219 пациентов: 20 пациентов - ТИА, 4 пациента - и ТИА, и ОНМК по ишемическому типу, 192 пациента - ОНМК по ишемическому типу, 3 пациента ОНМК по геморрагическому типу. Среди этой группы пациентов мужчин было 37,4% (n=82), женщин - 62,6% (n=137). Медиана возраста составила 71,0 год (64;78). Референсное ОНМК по ишемическому типу диагностировано у 90,9% (n=199), по геморрагическому типу – у 3,2% (n=7), ТИА - у 5,9% (n=13) пациентов. Медиана времени нахождения в стационаре составило 17 дней (10;20). Среди пациентов, перенесших ОНМК в анамнезе, в стационаре скончались 52 пациента. Ниже, в таблице 6, представлены основные демографические характеристики и распространенность ССЗ и ФР в данной группе пациентов. Таблица 6 - Демографические и анамнестические характеристики пациентов с ОНМК или ТИА в анамнезе до включения в ЛИС-2 (N=219). Признак/ФР/ССЗ Число пациентов, n (% от всей группы) Пол Женщины 137 (62,6%), Мужчины 82 (37,4%) Возраст (медиана) 71,0 год (64;78) АГ 198 (90,4%) СД 2 типа 50 (22,8%) 42 ФП/ТП 61 (27,9%) ГХС* 22 (10,0%) ХСН ранее 65 (29,7%) ИБС 39 (17,8%) Ишемическое – 192; Перенесенное ОНМК ранее: Ишемическое + ТИА- 4; ТИА – 20. Геморрагическое – 3; Ишемическое – 199 (90,9%), ТИА – 13 (5,9%), Референсное ОНМК Геморрагическое – 7 (3,2%). Летальность в стационаре 52 (23,7%) Примечание: *- уровень ОХС свыше 5 ммоль/л при обследовании в стационаре или ГХС в анамнезе. 3.2.2 Общая характеристика догоспитальной терапии у пациентов с повторным инсультом и ее влияние на смертность в стационаре. Общая характеристика сердечно-сосудистой терапии, получаемой пациентами с ОНМК в анамнезе до развития референсного инсульта приведена ниже в табл. 6. Таблица 7 - Характеристика терапии, назначенной до госпитализации пациентам, ранее перенесшим ОНМК/ТИА, и влияние этой терапии на смертность в стационаре (n=219). Терапия у Терапия у выживших умерших (n=167) (n=52) иАПФ 57 (34,1%) 11 (21,2%) p=0,08 0,57 0,29 – 1,11 р=0,1 АРА 6 (3,6%) 0 - - - - БКК 12 (7,2%) 1 (1,9%) p=0,31** 0,34 0,05 – 2,47 р=0,29 ББ 19 (12,1%) 2 (3,8%) p=0,079** 0,34 0,08 – 1,38 р=0,13 Диуретики 15 (9,0%) 2 (3,8%) p=0,373** 0,49 0,12 – 2,01 р=0,32 Статины 0 0 - - - - Варфарин**** 1 (2,4%) 2 (10,5%) p=0,226** 2,28 0,55 – 9,43 р=0,26 13 (7,8%) 1 (1,9%) p=0,196** 0,29 0,04 – 2,11 р=0,22 Препарат Антиагрегант ы Достоверност ь различий * Относительн ый риск*** ДИ (ОР) Достоверн ость ОР 43 Примечание: * - использован критерий χ2 Пирсона; **-использован точный тест Фишера; *** - расчет ОР производился с поправкой на возраст и пол; **** - среди пациентов с фибрилляцией предсердий, n=61. ДИ – доверительный интервал; ОР – относительный риск. Данные в таблице № 7 демонстрируют, что сердечно-сосудистые препараты с доказанной эффективностью до референсного инсульта назначались достаточно редко. Менее трети пациентов получали антигипертензивную терапия, другие препараты назначались реже. Как видно из табл. №3, группы выживших и умерших в стационаре были сопоставимы по приему основных классов сердечно-сосудистых препаратов. Расчет относительного риска смерти (с поправками на пол и возраст пациентов) не показал достоверного влияния приема отдельных классов кардиальных препаратов на смертность в остром периоде. 3.2.3 Оценки качества догоспитальной терапии с помощью иППНМК и влияние результатов на смертность в стационаре. Для каждого пациента из группы перенесших ОНМК в анамнезе был рассчитан иППНМК «догоспитальной» терапии, с учетом последнего перенесенного ранее ОНМК (ишемическое ОНМК и ТИА или геморрагическое ОНМК), а также наличия определенных ССЗ и факторов их риска. В связи с особенностями шкалы оценки, иППНМК для ряда пациентов принимал дискретные значения. Оценка проводилась на основании рассмотренных выше формул, см. «Материалы и методы». Результаты оценки выполнения отдельных мероприятий шкал в зависимости от типа перенесенного ранее инсульта приведены ниже, в таблице 8. Таблица 8 - Оценка догоспитальной терапии с помощью иППНМК в зависимости от типа ОНМК в анамнезе (n=219) Объединенные мероприятия шкалы Перенесенное ранее Перенесенное ранее ишемическое геморрагическое ОНМК/ТИА ОНМК/ТИА (n=216). иППНМК, % (n=3). иППНМК, % Антигипертензивная терапия 21,9% 50,0% Антиагрегантная терапия 4,8% 0%* Антикоагулянтная терапия 1,7%* Не оценивается при данном типе ОНМК Гиполипидемическая терапия 0%** 0%** Примечание: *- среди пациентов с ФП/ТП; **- уровень ОХС свыше 5 ммоль/л при обследовании в стационаре или ГХС в анамнезе. 44 У большинства пациентов медикаментозная профилактика повторного инсульта вообще не проводилась: для 62,6% (137) пациентов иППНМК равен 0. У 55 пациентов иППНМК составил 22,2%, еще для 23 пациентов – 44,4%. У троих пациентов проводимая терапия получила оценку 50,0 и у 1 пациента 54,5%. Результаты иППНМК для проведения дальнейшего анализа были ранжированы следующим образом: в первую группу включили пациентов, у которых не проводилось никаких мероприятий по разработанным шкалам (иППНМК=0) - 137 пациентов), во вторую – со всеми остальными значениями иППНМК, то есть пациенты, у которых мероприятия шкалы проводилась хотя бы частично (иППНМК>0) - 82 пациента. Обе группы пациентов были сопоставлены по основным демографическим характеристикам, а также по наличию в группах ССЗ и факторов их риска. Результаты приведены в таблице 9. Таблица 9 - Сопоставимость групп пациентов с иППНМК=0 и с иППНМК>0. 9 (11,0%) Группа пациентов с иППНМК=0, (n=137) Медиана 72,0 (64;78) Мужчины: 54 (39,4%), женщины: 83 (60,6%) 15 (10,9%) 5 (6,1%) 7 (5,1%) р=0,76 116 (84,7%) - 8 (5,8%) 29 (21,2%) 40 (29,2%) 46 (33,6%) 25 (18,2%) 21 (15,3%) p=0,007 p=0,448 р=0,567 р=0,103 p=0,826 р=0,917 2 (3,9%) 1 (1,1%) р=0,266**** 9 (17,0%) 15 (19,7%) р=0,692 12 (14,6%) 40 (29,2%) р=0,014 Признак/ФР/ССЗ Группа пациентов с иППНМК>0, (n=82) Возраст Медиана 71,0 (64;77) Пол Мужчины: 28 (34,1%), женщины: 54 (65,9%) Курение Злоупотребление алкоголем АГ ГХС*** СД 2 типа ФП/ТП ХСН ИБС Перенесенный ИМ Перенесенное геморрагическое ОНМК Перенесенная ТИА Летальность в стационаре В данной группе у всех пациентов была АГ: 82 (100%) 14 (17,1%) 21 (25,6%) 21 (25,6%) 19 (23,2%) 14 (17,1%) 13 (15,9%) Достоверность различий* р=0,420** p=0,445 p=0,995 Примечание: *- использован критерий χ2 Пирсона; ** - использован U-критерия МаннаУитни; ***- в анамнезе, а также уровень общего холестерина свыше 5,0 ммоль/л при госпитализации; ****- использован точный критерий Фишера. 45 На основании клинико-демографических и анамнестических показателей обе группы пациентов оказались сопоставимы. Различия между группами были продемонстрированы лишь в случае наличия гиперхолестеринемии. В то же время, отмечался достоверно более высокий уровень смертности в стационаре (р=0,014) у пациентов с иППНМК=0, по сравнению с пациентами, у которых выполнялись хотя бы отдельные мероприятия шкалы (иППНМК>0). Относительный риск смерти в стационаре (с учетом поправок на пол и возраст) для группы с иППНМК=0 составил 2,04 [1,07-3,91], р=0,031. Для обеих групп был проведен анализ выживания за время нахождения в стационаре по методу Каплана-Мейера, графическое отображение представлено на рисунке 3. Процент выживаемости от всей группы пациентов, х100% Пациенты с иППНМК>0 Пациенты с иППНМК=0 Длительность пребывания в стационаре, дни Рисунок 3 - Кривые выживания в стационаре среди 219 пациентов, перенесших ОНМК до включения в ЛИС-2 Оказалось, что смертность в стационаре была достоверно выше в группе пациентов с иППНМК=0, что было подтверждено на основании Лог-ранк критерия (р=0,032). Таким образом, среди пациентов с иППНМК >0, проведение даже отдельных мероприятий рекомендаций до референсного инсульта приводило к более высокой выживаемости в остром периоде. 46 3.3 Результаты II этапа. 3.3.1 Характеристика пациентов, выписанных из стационара. За время госпитализации выжили 753 пациента. Медиана среднего возраста составила 72,0 года (межквартильный интервал 64 - 78 лет). Медиана пребывания в стационаре для выжившего пациента составила 17 дней (межквартильный интеравал 15 и 20 дней). Среди выживших 289 (38,4%) мужчин и 464 (61,6%) женщины. Референсное ОНМК по ишемическому типу перенесли 689 (91,5%) пациентов, по геморрагическому – 7 (0,9%) пациентов, 57 (7,6%) были выписаны после референсной ТИА. Артериальная гипертензия (АГ) в анамнезе была выявлена у 664 (88,2%) пациентов. Курильщиками являлись 107 (14,2%) пациента, 84 (11,2%) пациентов регулярно злоупотребляли алкоголем. Сахарным диабетом 2 типа страдали 153 (20,3%) пациента. Гиперхолестеринемия в анамнезе и повышение общего холестерина свыше 5,0 ммоль/л на момент госпитализации было зафиксировано у 90 (12,0%) пациентов. Для 150 (19,9%) пациентов референсное ОНМК был повторным, 20 (2,7%) пациента ранее переносили ТИА. У 383 (50,9%) пациентов ранее выявлялись симптомы цереброваскулярной болезни в виде снижения памяти, деменции, энцефалопатии, что было отражено в диагнозах. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) была указана в диагнозах у 120 (15,9%) пациентов. Из них инфаркт миокарда (ОИМ) переносили 100 (13,3%) пациента. Нарушения ритма сердца по типу ФП/ТП в анамнезе фиксировались у 168 (22,3%) пациентов. Симптомы недостаточности кровообращения на момент поступления в стационар были отражены в историях болезни 141 (18,7%) пациентов. Основные демографические и анамнестические характеристики данной группы пациентов приведены в таблице №10. Таблица 10 - Анамнестические и демографические характеристики пациентов, перенесших ОНМК до включения в ЛИС-2 (n=219) Признак/Фактор риcка/ССЗ Число пациентов, n (% от всей группы) Возраст Ме = 72 года (64;78) Количество койко-дней в стационаре Ме = 17 дней (15;20) Пол Референсное ОНМК: Ишемическое Геморрагическое ТИА Курение Злоупотребление алкоголем АГ ГХС* 289 мужчин (38,4%), 464 женщины (61,6%) 689 (91,5%) 7 (0,9%) 57 (7,6%) 107 (14,2%) 84 (11,2%) 664 (88,2%) 90 (12,0%) 47 СД 2 типа 153 (20,3%) ФП/ТП 168 (22,3%) ХСН 141 (18,7%) Наличие ИБС 120 (15,9%) Перенесенный ОИМ 100 (13,3%) Перенесенное ОНМК ранее 150 (19,9%) 20 (2,7%) Перенесенная ТИА Примечание: *- в анамнезе, а также уровень общего холестерина свыше 5,0 ммоль/л при госпитализации. Всем выжившим в стационаре пациентам (n=753) были даны рекомендации по долгосрочной профилактике повторного ОНМК. Характеристика рекомендаций при выписке представлена в таблице № 11. Таблица 11 - Характеристика рекомендаций при выписке, направленных на профилактику повторного ОНМК (N=753) Препарат Кол-во назначений, n, (% от количества выживших, если не указано иначе) АГТ 607 (80,6%) иАПФ и АРА 572 (76,0%) БКК 11 (1,5%) Диуретики 243 (32,3%) ББ 34 (4,5%) Статины 5 (1,9%)* Варфарин 9 (5,4%)** Антиагреганты 487 (83,2%)*** Примечание: *- среди пациентов с ГХС (в анамнезе, а также уровень общего холестерина свыше 5,0 ммоль/л при госпитализации); **- среди пациентов с ФП/ТП с ишемическим ОНМК/ТИА; ***- среди пациентов без ФП/ТП с ишемическим ОНМК/ТИА и пациентов с ФП/ТП с геморрагическим ОНМК. Рекомендации при выписке достаточно похожи на терапию, начатую в стационаре у этой группы пациентов. Преимущественно рекомендации касались антиагрегантной и антигипертензивной терапии. Важно отметить, что при выписке всем 753 пациентам были назначены те или иные комбинации вазоактивных, ноотропных препаратов с недоказанным влиянием на прогноз. Самыми назначаемыми препаратами этих классов оказались винпоцетин (назначен у 69,2% 48 (n=521) пациентов) и пирацетам (назначен у 59,0% (n=445) пациентов), остальные препараты и их комбинации назначались менее часто, см. таблицу № 12. Таблица 12 - Характеристика назначенных ноотропных и вазоактивных препаратов при выписке (n=753) Препарат Винпоцетин Пентоксифиллин Пирацетам Аминалон Циннаризин Мексидол Рекомендовано 521 49 444 112 59 51 % 69,2% 6,5% 59,0% 14,9% 7,8% 6,8% 3.4.2 Оценка отдельных мероприятий среди рекомендаций при выписке. Общий средний иППНМК для рекомендаций при выписке в виде медианы составил 44,4% (22,2;44,4%). Качество выполнения отдельных мероприятий при выписке было оценено среди всех выживших пациентов. Как и для стационарного лечения, оценка была проведена в зависимости типа референсного инсульта, также рассчитана общая оценка качества терапии на данном этапе в зависимости от типа ОНМК. Результаты оценки представлены в таблице № 13. Таблица 13 - Оценка выполнения в стационаре отдельных мероприятий шкал у выживших пациентов (N=753) Объединенные мероприятия шкалы Антигипертензивная терапия Антиагрегантная терапия Антикоагулянтная терапия Референсное ишемическое Референсное геморрагическое ОНМК/ТИА (n=746). ОНМК/ТИА (n=7). иППНМК, % иППНМК, % 54,9% 50,0% 65,3% 0%* 5,4%* Не оценивается при данном типе ОНМК Гиполипидемическая 0,7%** 0%** терапия Общая оценка Ме=44,4% (22,2;44,4%) Ме=50,0% (0;66,7%) качества Примечание: *- среди пациентов с ФП/ТП; **- уровень ОХС свыше 5 ммоль/л при обследовании в стационаре или ГХС в анамнезе. 49 3.4.2 Оценка отдельных мероприятий среди рекомендаций при выписке. Для всей группы также рассчитан суммарный иППНМК, медиана составила 44,4% (22,2;44,4%). Было произведено ранжирование с разделением результатов иППНМК на квинтили с помощью статистического пакета SAS. Результат ранжирования указан в табл. 14. Таблица 14 - Ранжирование на квинтили результатов оценки рекомендаций при выписке, N=753 Ранг Величина иППНМК Кол-во пациентов, n 5 67,0-100% 153 4 45,0-55,0% 10 3 44,0% 298 2 22,0-36,0% 125 1 0-18,0% 167 Для рангов также был проведен анализ дожития по методу Каплана-Мейера, учитывался период наблюдения (Ме=2,3 года (1,5;3,3), конечной точкой являлась летальность во время отдаленного наблюдения. В связи с низкими результатами оценки было произведено объединение 3 верхних и 2 низших квинтилей. Среди пациентов с высокими иППНМК (3 верхних квинтиля) была отмечена более высокая выживаемость (Лог-ранк, р<0,003) по сравнению с пациентами с низкими иППНМК (2 низших квинтиля). Графическое отображение Процент выживаемости от всей группы пациентов, х100% кривых выживания представлено ниже на рисунке 4. Пациенты с иППНМК>0 Пациенты с иППНМК=0 Длительность пребывания в стационаре, дни 50 Рисунок 4 - Выживаемость пациентов (N=753) при отдаленном наблюдении в зависимости от оценки рекомендаций при выписке. 3.5 Краткая характеристика проспективной части регистра. Попытки установить контакт с выписанными пациентами были завершены 28.12.2013. С 65 (8,6% от всех выписанных) пациентами контакт установить не удалось. С 451 (59,9% от всех выписанных) пациентом удалось установить телефонный контакт, из них 77 (17,1% от тех, с кем удалось установить контакт) отказались от повторного обследования и от заполнения анкет. Повторно были осмотрены 374 (82,9% от тех, с кем удалось установить контакт) пациента. На момент повторного контакта после выписки из стационара скончались 237 (31,5% от всех выписанных) пациентов. Медиана времени отдаленного наблюдения осмотренных пациентов (N=374) составила 2,8 года (межквартильный интервал 2,1-3,5 года). 3.6 Смертность за время отдаленного наблюдения. К моменту повторного контакта скончались 237 (31,5% от выписанных) пациентов. Проводились попытки выяснения причин смерти в стационарах, ЗАГСах, поликлиниках г. Люберцы. Основные причины смерти представлены в табл. 14. Более трети (36,3%) пациентов скончались от повторного ОНМК, а суммарный вклад всех сердечно-сосудистых причин (повторный ОНМК, цереброваскулярная болезнь, ОИМ, ХСН, ТЭЛА) составил 83,6%. Таким образом, смертность во время отдаленного наблюдения была обусловлена преимущественно сердечно-сосудистыми причинами. О причинах смерти 38 (16,1%) пациентов данные отсутствуют. Таблица 15 - Структура смертности во время отдаленного наблюдения (n=237) Причины смерти Повторный ОНМК ЦВБ ДЭП ОИМ ХСН ТЭЛА Онкологические заболевания Другое (травмы и др.) Нет данных n 86 6 10 53 5 20 19 38 % 36,3% 2,5% 4,2% 22,4% 2,1% 8,4% 8,0% 16,1% 51 Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ 4.1 Методические особенности работы Основная цель проведенной работы – создание простого, основанного на данных доказательной медицины способа оценки медикаментозной профилактики повторного инсульта. Лучше всего подобная задача могла бы быть реализована в рамках крупного регистра ОНМК. Выбор был остановлен на регистре ЛИС-2, т.к. в этом регистре значительная роль была уделена факторам риска ССЗ, наличию уже имевшихся ССЗ, а также их медикаментозной профилактике. В регистре ЛИС-2, в отличии от многих исследований-аналогов, были детально оценены как ближайшие, так и отдаленные исходы. Оценка качества или соответствия клиническим рекомендациям касалась кардиальной терапии, направленной на снижение риска повторного ОНМК. Следует отметить, что именно такая терапия имеет строгую доказательную базу в отношении возможности вторичной профилактики ОНМК. Симптоматическая и патогенетическая терапия, которая проводилась пациентам в остром периоде, не была оценена, а также терапия у пациентов, умерших в стационаре не была оценена. Процесс оценки относился лишь к группам пациентов, у которых имелись показания к проведению профилактической кардиальной терапия – это «догоспитальная» терапия у пациентов, перенесших инсульт до включения в ЛИС-2, а также пациенты, выжившие в стационаре после референсного ОНМК. 4.2 Оценка медикаментозной терапии, ее роль в здравоохранении. На сегодняшний день, механизм оценки качества лечения сводится к следованию стандартам и порядкам оказания медицинской помощи. Роль клинических рекомендаций в настоящее время существенно ограничено по ряду причин. Однако, именно лечение, опирающееся на доказательную медицину и клинические рекомендации, позволит значительно улучшить прогноз пациентов, снизить инвалидизацию и смертность. Создание принципиально новых способов оценки, направленных на оценку приверженности рекомендациям, представляют большие перспективы в разрезе практического здравоохранения, т.к. заболеваемость, распространенность и смертность от ССЗ чрезвычайно высока, а профилактика факторов риска ССЗ не всегда проводится удовлетворительно. Для разработки и апробации способа оценки качества терапии необходимы исследования, построенные по принципу регистров, с изучением медикаментозной терапии и отдаленных исходов. Подобные исследования существуют в нашей стране, например, регистры ОИМ РЕКОРД и РЕКОРД-2 [25], ЛИС [10]. 52 4.3 Сравнение регистра ЛИС-2 и других регистров ОНМК. Регистр ЛИС-2 имеет определенное сходство с российскими регистрами, проведенными в рамках программы «Регистр инсульта» [3, 4, 6, 7, 9, 16, 22, 23]. Отмечается похожий принцип включения в регистр на определенной территории, в данном случае, г. Люберцы. Г. Люберцы не является территорией Москвы, административно отделен от нее. ЛРБ №2, как и служба скорой медицинской помощи города не относятся к подчинению Департамента здравоохранения Москвы. Поэтому, в той или иной степени, г. Люберцы больше напоминает небольшой областной центр, типичный хотя бы для центрального региона нашей страны. В то же время, ЛИС-2 отличается от остальных рассмотренных в разделе «Обзор литературы» российских регистров инсульта тем, что детально изучены отдаленные исходы заболевания, факторы, влияющие на них, а также проводимая сердечно-сосудистая терапия на всех этапах исследования. Зарубежные регистры, рассмотренные выше, были гораздо более крупными. Единственной целью их проведения являлось оценивание качества проводимой терапии на основании клинических рекомендаций с помощью шкального метода. В данном случае, речь чаще всего шла о терапии, проводимой в стационаре. В рассмотренных регистрах других стран влияние терапии на смертность рассматривалось, однако не было главной задачей. Также не проводилась и оценка отдаленных исходов. В регистре же ЛИС-2 цели были иными, в первую очередь, связанными с прогнозом и с выявлением факторов, которые влияют на прогноз. Количество пациентов, включенных в регистр ЛИС-2, а также время его проведения достаточны и сравнимы с регистрами других стран. 4.4 Анализ проводимой сердечно-сосудистой терапии на разных этапах регистра ЛИС-2 Данные о проводимой медикаментозной терапии широко представлены на всех этапах проведения регистра. Эти данные были доступны из историй болезни пациентов. Среди всех включенных в ЛИС-2 пациентов распространенность факторов риска ССЗ была достаточно высокой. Для каждого 4-го пациента референсное нарушение мозгового кровообращения являлось повторным. Каждый 6-й пациент страдал ИБС. У четверти отмечались нарушения ритма сердца по типу ФП/ТП. Если рассмотреть группу пациентов, перенесших инсульт в анамнезе, терапия, которую они получали в качестве вторичной профилактики, не соответствует современным клиническим рекомендациям. Во-первых, это связано с тем, что большинство из них – 63% - не получали никакой профилактической терапии. В то же время, распространенность ССЗ и факторов их 53 риска в данной группе требовала многокомпонентной кардиальной терапии. Неудивительно, что в этой группе среди пациентов, не получавших кардиальной терапии, относительный риск смерти в стационаре был в более чем в 2 раза выше при сравнении с пациентами, получавшими терапию даже частично. У выживших в стационаре 753 пациентов было возможно проводить полноценную медикаментозную профилактику повторного инсульта с помощью сердечно-сосудистой терапии, имеющей доказательную базу. Распространенность ССЗ и факторов их риска в этой подгруппе была аналогична таковой для всех включенных в ЛИС-2 пациентов. Потребность в полноценной профилактической терапии в этой группе была достаточно велика. В то же время, и в стационаре, и при выписке этим пациентам проводилась в основном антигипертензивная и антиагрегантная терапия. Статины были назначены в единичных случаях. У подавляющего большинства пациентов с ФП/ТП в качестве антитромботической терапии были назначены антиагреганты. При выписке всем пациентам были назначены те или иные комбинации ноотропных препаратов, не имеющих на данный момент доказательной базы по влиянию на исходы инсульта. 4.5 Способ оценки терапии в виде индекса соответствия клиническим рекомендациям. 4.5.1 Создание индекса. Лечение, проводимое полностью на основании клинических рекомендаций в реальной клинической практике представляется трудновыполнимой задачей. Сама по себе этапность оказания медицинской помощи при остром инсульте в ЛИС-2 была нарушена, в связи с отсутствием диагностики, вероятно, кому – то из пациентов с геморрагическим инсультом не было своевременно проведено клипирование аневризмы или декомпрессия гематомы. Более конкретной задачей явилась оценка медикаментозной профилактики повторного ОНМК. Информация о такой профилактике широко доступна из различных источников, которые легли в основу отечественных рекомендаций по профилактике, стандартов и порядков оказания медицинской помощи Минздрава, зарубежных рекомендаций [17, 18, 34, 42, 68, 79, 99, 100]. Анализ рекомендаций, группировка мероприятий, связанных с наиболее часто встречающимися ССЗ и факторами их риска и легли в основу разработанного алгоритма и балльных шкал. В силу особенностей проведения исследований-регистров, изучение влияния на исходы приема отдельных препаратов может стать достаточно сложной задачей. Этот факт связан с тем, что количество назначений в реальной клинической практике может быть относительно 54 редким, группы пациентов, получающие препарат часто не соответствуют друг другу, влияние отдельных классов препаратов может не проявляться, если другая терапия не является качественной. Такая ситуация потребовала создания интегрального индекса, способного отразить применение нескольких групп препаратов с доказанной эффективностью в целом, в зависимости от наличия ССЗ и факторов их риска. Для реализации этой задачи и был разработан иППНМК с балльными шкалами, доказавший свое значение тем, что позволил оценить не только качество терапии, но и ее влияние на отдаленные исходы на основании полученных результатов работы. 4.5.2 Результаты оценки с помощью иППНМК. Репрезентативность оценки с помощью иППНМК. В связи с тем, что в основу разработанных балльных шкал с применением иППНМК легли клинические рекомендации, алгоритм был непосредственно испробован в регистре ЛИС-2. При оценке терапии на догоспитальном этапе среди пациентов ранее уже перенесших ОНМК/ТИА, анализ выживания затрагивал период времени нахождения в стационаре. Было установлено, что в группе пациентов, у которых вообще не проводилась профилактика повторного ОНМК, смертность была достоверно выше. Такое деление пациентов было выбрано в связи с тем, что назначение профилактической терапии было в принципе довольно низкой в этой группе. При этом даже неполное и неадекватное выполнение мероприятий рекомендаций улучшало прогноз. При выписке анализ дожития проводился за все время наблюдения пациентов, в зависимости от результата оценки по шкале терапии, проводимой в стационаре. Более полная частота назначения препаратов и большее количество пациентов позволило провести ранжирование результатов иППНМК на квинтили. При анализе дожития, отмечена более высокая выживаемость при высоком иППНМК, низкая выживаемость при небольшом иППНМК. Важно отметить, что выживаемость пациентов носила такой характер как за время пребывания в стационаре, так и за все время наблюдения. Таким образом, был сделан вывод о том, что оценка использования сердечно-сосудистой терапии для медикаментозной профилактики повторного ОНМК при помощи иППНМК является достоверным методом оценки терапии и может быть косвенно использована для оценки риска смерти. Использование разработанного алгоритма оценки качества возможно проводить как для отдельного врача, так и для отделения ЛПУ, а также для всего подразделения. 55 4.5.3 Оценка выполнения отдельных мероприятий с помощью иППНМК. Оценка выполнения отдельных мероприятий, включенных в шкалы, проводилась принципиально по общей формуле расчета иППНМК (см. «Материалы и методы»). Результаты такой оценки возможно трактовать, как неудовлетворительные, как среди пациентов, перенесших ОНМК в анамнезе при оценке догоспитальной терапии, так и среди выписанных из стационара при оценке рекомендаций при выписке. Расчет индекса был выполнен в зависимости от типа инсульта. В результате, соответствие антигипертензивной терапии рекомендациям составило примерно 50% на обоих упомянутых этапах исследования, несколько лучше проводилась антиагрегантная терапия. С выполнением мероприятий, связанных с гиполипидемической и антикоагулянтной терапией отмечалась крайне неблагоприятная ситуация, обусловленная в первую очередь их неназначением – статины и ОАК получали всего несколько пациентов. 4.6 Заключение Регистр мозгового инсульта ЛИС-2 был организован в соответствии со всеми современными правилами проведения регистров [53]. Полученные в исследовании ЛИС-2 результаты позволяют детально оценить проведение определенных фармакотерапевтических мероприятий на разных этапах, а также проследить влияние таких мероприятий на ближайший и отдаленный прогноз. Эти особенности регистра ЛИС-2 и позволили выполнить главную цель исследования, описанного в работе по разработке способа оценки качества кардиальной терапии у пациентов с ОНМК/ТИА на основании приверженности клиническим рекомендациям и данным доказательной медицины. Большое количество пациентов, наличие в группе большого количества факторов риска ССЗ, тщательный сбор данных о терапии позволили провести всесторонний анализ как самой медикаментозной терапии, так и широкий статистический анализ по ее влиянию на смертность. Разработанная шкала оценки опирается на избранные позиции клинических рекомендаций, на результаты исследований, упомянутых в рекомендациях, что позволяет говорить о высокой эффективности таких мероприятий. Влияние выполнения мероприятий шкалы было статистически проанализировано с помощью анализа выживания как за период нахождения в стационаре, так и в отдаленной перспективе, показав положительное влияние на выживаемость при выполнении мероприятий рекомендаций. Среди пациентов, ранее уже перенесших ОНМК, было продемонстрировано, что даже частичное выполнение фармакотерапевтических мероприятий с помощью сердечно-сосудистой терапии улучшает 56 выживаемость на стационарном этапе, по сравнению с пациентами, вообще не получавшими никакой терапии. Таким образом, разработанная шкала оценки может быть применена для оценки качества профилактических мероприятий по снижению риска повторного ОНМК с помощью традиционных сердечно-сосудистых препаратов. В связи с тем, что выполнение мероприятий шкал коррелирует с выживаемостью пациентов, можно говорить возможности косвенной оценке риска смерти/повторного ОНМК у пациентов после перенесенного инсульта при использовании данной шкалы. Проведение оценки возможно в разных группах пациентов, а также возможно использование шкалы для оценки качества назначаемой терапии у конкретного врача, у отделения, у всего подразделения. 57 ВЫВОДЫ 1. Разработанная шкала, основанная на современных клинических рекомендациях и данных доказательной медицины для оценки качества терапии сердечно-сосудистых заболеваний и коррекции факторов их риска у пациентов, перенесших нарушение мозгового кровообращения, позволяет количественно оценить соответствие проводимой терапии и приверженность врачей современным клиническим рекомендациям. 2. В рамках регистра ЛИС-2 установлено, что на догоспитальном этапе среди пациентов, ранее перенесших нарушение мозгового кровообращения, более половины пациентов не получали терапии с доказанной эффективностью; медикаментозная профилактика повторного инсульта в стационаре и при выписке также была недостаточной. 3. Антитромботическая и гиполипидемическая терапия практически не назначалась при выписке и на догоспитальном этапе у пациентов, перенесших нарушение мозгового кровообращения ранее, что не соответствовало требованиям клинических рекомендаций. Антиагрегантная терапия при выписке назначалась почти 90% пациентов, при этом назначаемые препараты не являлись оптимальным выбором с точки зрения современных клинических рекомендаций. 4. Антигипертензивную терапию проводили у 80,6% при выписке, однако соответствие терапии клиническим рекомендациям не превышало 65% при любом типе инсульта в связи с нерациональным выбором препаратов. 5. Установлено, что при выписке из стационара широко назначались ноотропные, метаболические препараты с недоказанным влиянием на отдаленные исходы заболевания. 6. Показатели ближайшей и отдаленной смертности были статистически достоверно связаны с результатами оценки качества терапии, полученными с помощью разработанного алгоритма, что может косвенно отражать риск смерти пациента. 58 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Оценка лечения по разработанной шкале в виде индекса профилактики повторного ОНМК в полной мере может служить простым, дешевым и быстрым способом оценки качества показателей работы врача в практическом здравоохранении по профилактике повторного ОНМК. 2. Создание шкал по оценке лечения на базе современных клинических рекомендаций помогает объективно оценить качество и недостатки оказываемой медицинской помощи. 3. В связи с расхождением результатов реальной клинической практики с существующими клиническими рекомендациями необходимо регулярно обучать врачей с обязательным контролем качества эффективности назначаемого лечения. 59 Приложение №1. Универсальная карта пациента при включении в регистр ЛИС-2 60 61 62 63 64 65 66 67 Приложение №2. Универсальная карта пациента при повторном контакте 68 69 70 71 72 73 74 75 Приложение №3. Информация для пациента и форма согласия Люберецкое проспективное исследование профилактики повторного мозгового инсульта (ЛИС-2) Вас приглашают принять участие в исследовании по оценке риска развития и разработке профилактических мероприятий по предупреждению повторных мозговых инсультов. Планируется участие в исследовании врачей-кардиологов Люберецкой городской больницы №2 и сотрудников ФГБУ ГНИЦ ПМ Минздравсоцразвития России. Включаются пациенты, госпитализированные в неврологическое отделение городской больницы № 2 г.Люберцы по поводу мозгового инсульта в период с 2009 по 2011 гг. Прежде чем Вы примете решение участвовать в исследовании или нет, пожалуйста, внимательно прочтите информацию, представленную ниже, и при необходимости задайте вопросы, возникшие в связи с данной формой. Цель исследования Целью исследования является оценка отдаленных результатов лечения всех больных, поступивших за 3 года в неврологическое отделение городской больницы № 2 г.Люберцы с мозговым инсультом и выявление факторов, влияющих на прогноз жизни. Процедуры в рамках исследования Для решения поставленных задач врач исследователь будет анализировать данные Вашего обследования и лечения в Люберецкой городской больнице по поводу мозгового инсульта. Кроме того Вам будет предложено явиться однократно на осмотр в Люберецкую городскую больницу. Во время визита Вам будет снята ЭКГ, взята кровь из вены для проведения биохимического анализа, анализа липидного профиля, МНО. Вы будете осмотрены врачом, Вам будет измерено артериальное давление, предложено заполнить анкету по приверженности к лечению, заданы вопросы по оценке лечения в периоде до и после развития мозгового инсульта. Дискомфорт и риски Данное исследование не относится к разряду клинических. Вы будете продолжать получать медицинское обслуживание в соответствии со стандартной клинической практикой, при этом Ваше решение об участии или отказе от участия в исследовании не повлияет на получаемое Вами медицинское обслуживание. Вы можете в любой момент отказаться от участия в исследовании. Конфиденциальность 76 Данные вашей медицинской карты будут использоваться с соблюдением строгих норм конфиденциальности. Ваше имя не будет фигурировать ни в одном из отчетов или публикаций по результатам настоящего исследования. Форма информированного согласия Я подтверждаю, что у меня было достаточно времени, чтобы прочесть и обдумать полученную информацию, что я получил(а) ответы на вопросы относительно данного исследования. Я добровольно даю свое согласие на участие в исследовании. Я согласен(а) ответить на вопросы врача-исследователя о своем здоровье. Я добровольно даю свое согласие на доступ к моим персональным данным. Я даю свое согласие на обработку моих медицинских данных в обезличенном виде. Я знаю, что в любой момент могу отказаться от участия в исследовании. Я получил(а) экземпляр этого документа и согласен(а) принять участие в исследовании. ФИО пациента _________________________________________________ (ПОЛНОСТЬЮ) Подпись пациента ________________________Дата ________________ ФИО врача-исследователя ___________________________________ (ПОЛНОСТЬЮ) Подпись врача-исследователя _________________Дата _______________ ФИО свидетеля (если необходимо)__________________________________ (ПОЛНОСТЬЮ) Подпись свидетеля _________________________Дата ______________ 77 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Бойцов, С.А. Люберецкое исследование смертности больных, перенесших мозговой инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ЛИС-2). Дизайн и оценка лекарственной терапии. / С. А. Бойцов, С. Ю. Марцевич, М. Л. Гинзбург, Н. П. Кутишенко, Л. Ю. Дроздова, А. В. Акимова, А. Ю. Суворов, М. М. Лукьянов, Н. А. Дмитриева, О. В. Лерман, Н. Ю. Журавская, Е. В. Даниэльс, А. В. Фокина, В. Н. Юдаев, В. П. Смирнов, А. М. Калинина, С. В. Котов, Л. В. Стаховская // Рациональная фармакотерапия в кардиологии – 2013. – Т. 9 – № 2 – 144–122с. 2. Алмазов, В.А. Оперативная оценка кардиологической помощи, как способ интенсификации специализированной медицинской службы / В. А. Алмазов, В. Ф. Чавпецов // Вестник АМН СССР – 1988. – Т. 8 – 38–43с. 3. Бельская, Г.Н. Эпидемиологические аспекты острых нарушений мозгового кровообращения в г. Челябинске / Г. Н. Бельская, О. Б. Самойлова // Вестник ЮУрГУ – 2008. – Т. 19 – 71–74с. 4. Биденко, М.А. Структура, исходы и факторы риска мозговых инсультов по данным госпитального регистра в г. Иркутске / М. А. Биденко, В. В. Шпрах, Е. А. Мартыненко // Сибирский медицинский журнал – 2008. – Т. 4. 5. Бойцов, С.А. Регистры в кардиологии. Основные правила проведения и реальные возможности / С. А. Бойцов, Н. П. Кутишенко, Л. Ю. Дроздова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, – 2013. – Т. 12 – № 1 – 4–9с. 6. Котова, Е.Ю. Эпидемиология и основные факторы риска развития инсульта в г. Ульяновске (по данным регистра инсульта) / Е. Ю. Котова, В. В. Машин // Ульяновский медикобиологический журнал – 2011. – Т. 2 – 100–107с. 7. Лебедев, И.А. Клинико-эпидемиологические особенности мозгового инсульта в ХаньыМансийском автономном округе (по анным популяционного регистра) / И. А. Лебедев, Л. И. Анищенко, С. А. Акинина, Н. Е. Иванова, А. А. Соколова // Вестник Российской Военномедицинской академии – 2011. – Т. 3 – № 35 – 103–107с. 8. Леонов, С.А. Заболеваемость населения: регоинальные особенности и проблемы. Часть 2 / С. А. Леонов, И. М. Сон, М. А. Моравская – Москва, 2013.– 160c. 9. Малакшинова, З.Х. Заболеваемость и смертность от мозгового инсульта в г. Улан-Удэ по данным регистра за 2005-2007 гг. / З. Х. Малакшинова, Т. К. Манжуева, Б. Ц. Цыренов // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН – 2008. – Т. 3 – № 61 – 99–100с. 10. Марцевич, С.Ю. Исследование ЛИС (Люберецкое исследование смертности больных, перенесших острый инфаркт миокарда). Оценка лекарственной терапии. Часть 1. Как лечатся больные перед инфарктом миокарда, и как это влияет на смертность в стационаре / С. Ю. Марцевич, Н. П. Кутишенко, А. Д. Деев, В. П. Смирнов, Л. Ю. Дроздова, Е. В. Даниэльс, А. В. 78 Фокина, М. Л. Гинзбург // Рациональная фармакотерапия в кардиологии – 2012. – Т. 8 – № 5 – 681–684с. 11. Марцевич, С.Ю. Характеристика пациентов с мозговым инсультом или транзиторной ишемической атакой, включенных в регистр ЛИС-2 (Люберецкое исследование смертности больных, перенесших мозговой инсульт). / С. Ю. Марцевич, Н. П. Кутишенко, А. Ю. Суворов, М. Л. Гинзбург, А. Д. Деев, С. А. Бойцов, от имени рабочей группы исследования «ЛИС-2». // Рациональная фармакотерапия в кардиологии – 2015. – Т. 11 – № 1. 12. Международная классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10) / Между – Медицина: Медицина, 2003.– 2432c. 13. Министерство Здравоохранения Российской Федерации. Принципы диагностики и лечения больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения. / З. Министерство // Методические рекомендации по ОНМК. Москва – 2000. 14. Министерство Здравоохранения Российской Федерации. Об итогах работы Министерства Здравоохранения Российской Федерации в 2013 г. и задачах на 2014 г. / Министерство Здравоохранения Российской Федерации. // Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития. Федеральное медико-биологическое агентство. – 2014. 15. Оганов, Р.Г. Концепция факторов риска как основа профилактики сердечно-сосудистых заболеваний / Р. Г. Оганов // Врач – 2001. – Т. 1 – № 7 – 3–6с. 16. Ощепкова, Е.В. Смертность населения от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации и пути по ее снижению. / Е. В. Ощепкова // Кардиология – 2009. – Т. 2 – 267–272с. 17. Российская Федерация, Законы. Федеральный Закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» N 323-ФЗ (ред. от 25.11.2013). 18. Российская Федерация, Законы. Федеральный Закон «Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации» N 326-ФЗ. 19. Росстат. Заболеваемость населения России в 2011 году / Росстат // Статистические материалы, Москва. – 2012. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_main/rosstat/ru/statistics/population/healthcare/ 20. Соколов, А.М. Принципы интегрированной оценки уровнем медицинской помощи мердечно-сосудистых заболеваний / А. М. Соколов // Врачебное дело – 1990. – Т. 3 – 117–119с. 21. Сорокина, Т.С. История медицины / Т. С. Сорокина – Академия, 2008.– 560c. 22. Спирин, Н.Н. Данные госпитального инсульта в Костроме / Н. Н. Спирин, Н. Н. Корнеева // Фундаментальные исследования – 2012. – Т. 4 – 123–128с. 79 23. Стародубцева, О.С. Анализ заболеваемости инсультом с использованием информационных технологий / О. С. Стародубцева, С. В. Бегичева // Фундаментальные исследования – 2012. – Т. 8 – 424–427с. 24. Суворов, А.Ю. Способ оценки соответствия современным клиническим рекомендациям медикаментозной терапии, направленной на снижение риска повторного инсульта (по данным регистра ЛИС-2) / А. Ю. Суворов, С. Ю. Марцевич, Н. П. Кутишенко, А. Д. Деев, М. Л. Гинзбург, от имени рабочей групы регистра ЛИС-2 // Рациональная фармакотерапия в кардиологии – 2015. – Т. 11 – № 1 – 45–52с. 25. Эрлих, А.Д. Острый коронарный синдром без подъемов ST в реальной практике российских стационаров. Сравнительные данные регистров «РЕКОРД-2» и «РЕКОРД» / А. Д. Эрлих, Н. А. Грацианский, от имени всех участников регистров «.-2» и «РЕКОРД» // Кардиология – 2012. – Т. 10 – 9–16с. 26. Agency for Healthcare Research and Quality. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.ahrq.gov/. 27. Arabkhanova, M.A [Phezam in combined therapy of ischemic stroke] / M. A. Arabkhanova, L. I. Pyshkina, A. A. Kabanov, T. I. Kolesnikova, A. N. Iasamanova, Mi. Martynov, E. I. Gusev // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova – 2008. - Vol. 108 – № 2 – 24–26с. 28. Atrial Fibrillation, Aspirin, Anticoagulation Study and the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study group. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials / Atrial Fibrillation, Aspirin, Anticoagulation Study and the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study group // Arch Intern Med – 1994. - Vol. 154 – № 13 – 1449–1457с. 29. Bernabeu-Wittel, M. A new prognostic index centered on polypathological patients. The PROFUND index / M. Bernabeu-Wittel, F. Formiga, M. Ollero-Baturone // J Gerontol A Biol Sci Med Sci – 2011. - Vol. 66 – № 12 – 1393–1396с. 30. Bertuccio, P. Coronary heart disease and cerebrovascular disease mortality in young adults: recent trends in Europe / P. Bertuccio, F. Levi, F. Lucchini, L. Chatenoud, C. Bosetti, E. Negri, C. La Vecchia // Eur J Cardiovasc Prev Rehabil – 2011. - Vol. 18 – № 4 – 627–634с. 31. Chuprina, S.E. [Omaron in the rehabilitation of post stroke outpatients] / S. E. Chuprina // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova – 2010. - Vol. 110 – № 6 – 54–57с. 32. Collins, R. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial / R. Collins, J. Armitage, S. Parish, P. Sleigh, R. Peto // Lancet – 2003. - Vol. 361 – № 9374 – 2005–2016с. 80 33. Collins, R. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions / R. Collins, J. Armitage, S. Parish, P. Sleight, R. Peto // Lancet – 2004. - Vol. 363 – № 9411 – 757–767с. 34. Connolly, E.S. Guidelines for the Management of Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association / E. S. Connolly, A. A. Rabinstein, J. R. Carhuapoma, C. P. Derdeyn, J. Dion, R. T. Higashida, B. L. Hoh, C. J. Kirkness, A. M. Naidech, C. S. Ogilvy, A. B. Patel, B. G. Thompson, P. Vespa // Stroke – 2012. - Vol. 43 – № 6 – 1711–1737с. 35. Connolly, E.S. Guidelines for the management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/american Stroke Association. / E. S. Connolly, A. A. Rabinstein, J. R. Carhuapoma, C. P. Derdeyn, J. Dion, R. T. Higashida, B. L. Hoh, C. J. Kirkness, A. M. Naidech, C. S. Ogilvy, A. B. Patel, B. G. Thompson, P. Vespa // Stroke. – 2012. - Vol. 43 – № 6 – 1711–37с. 36. Cushman, W.C. Mortality and morbidity during and after the Antihypertensive and LipidLowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. / W. C. Cushman, B. R. Davis, S. L. Pressel, J. A. Cutler, P. T. Einhorn, C. E. Ford, S. Oparil, J. L. Probstfield, P. K. Whelton, J. T. Wright, M. H. Alderman, J. N. Basile, H. R. Black, R. H. Grimm, B. P. Hamilton, L. J. Haywood, S. T. Ong, L. B. Piller, L. M. Simpson, C. Stanford, R. J. Weiss // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). – 2012. - Vol. 14 – № 1 – 20–31с. 37. D’Agostino, R.B. Cardiovascular Disease Risk Assessment: Insights from Framingham / R. B. D’Agostino, M. J. Pencina, J. M. Massaro, S. Coady // Glob Hear. – 2013. - Vol. 8 – № 1 – 11–23с. 38. Deyn, P.P. De Treatment of acute ischemic stroke with piracetam. Members of the Piracetam in Acute Stroke Study (PASS) Group / P. P. De Deyn, J. D. Reuck, W. Deberdt, R. Vlietinck, J. M. Orgogozo // Stroke – 1997. - Vol. 28 – № 12 – 2347–2352с. 39. Diener, H.C. European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. / H. C. Diener, L. Cunha, C. Forbes, J. Sivenius, P. Smets, A. Lowenthal // J. Neurol. Sci. – 1996. - Vol. 143 – № 1-2 – 1–13с. 40. Eapen, Z.J. Comparison of composite measure methodologies for rewarding quality of care: an analysis from the American Heart Association’s Get With The Guidelines program / Z. J. Eapen, G. C. Fonarow, D. Dai, S. M. O’Brien, L. H. Schwamm, C. P. Cannon, P. A. Heidenreich, D. L. Bhatt, E. D. Peterson, A. F. Hernandez // Circ Cardiovasc Qual Outcomes – 2011. - Vol. 4 – № 6 – 610–618с. 41. Eckel, R.H. 2013 AHA/ACC Guideline on Lifestyle Management to Reduce Cardiovascular Risk: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines / R. H. Eckel, J. M. Jakicic, J. D. Ard, V. S. Hubbard, J. M. de Jesus, I. M. Lee, A. H. 81 Lichtenstein, C. M. Loria, B. E. Millen, N. H. Miller, C. A. Nonas, F. M. Sacks, S. C. Smith Jr., L. P. Svetkey, T. W. Wadden, S. Z. Yanovski // Circulation – 2013. 42. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee, ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008 / European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee, ESO Writing Committee // Cerebrovasc. Dis. – 2008. Vol. 25 – № 5 – 457–507с. 43. Feigin, V.L. Vinpocetine treatment in acute ischaemic stroke: a pilot single-blind randomized clinical trial / V. L. Feigin, B. M. Doronin, T. F. Popova, E. V Gribatcheva, D. V Tchervov // Eur J Neurol – 2001. - Vol. 8 – № 1 – 81–85с. 44. Fonarow, G.C. Characteristics, performance measures, and in-hospital outcomes of the first one million stroke and transient ischemic attack admissions in get with the guidelines-stroke / G. C. Fonarow, M. J. Reeves, E. E. Smith, J. L. Saver, X. Zhao, D. W. Olson, A. F. Hernandez, E. D. Peterson, L. H. Schwamm // Circ Cardiovasc Qual Outcomes – 2010. - Vol. 3 – № 3 – 291–302с. 45. Fox, K.A. Underestimated and under-recognized: the late consequences of acute coronary syndrome (GRACE UK-Belgian Study) / K. A. Fox, K. F. Carruthers, D. R. Dunbar, C. Graham, J. R. Manning, H. De Raedt, I. Buysschaert, D. Lambrechts, F. Van de Werf // Eur Hear. J – 2010. - Vol. 31 – № 22 – 2755–2764с. 46. Fox, K.A. Management of acute coronary syndromes. Variations in practice and outcome; findings from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) / K. A. Fox, S. G. Goodman, W. Klein, D. Brieger, P. G. Steg, O. Dabbous, A. Avezum // Eur Hear. J – 2002. - Vol. 23 – № 15 – 1177–1189с. 47. Frizzell, J.P. Acute stroke: pathophysiology, diagnosis, and treatment / J. P. Frizzell // AACN Clin Issues – 2005. - Vol. 16 – № 4 – 421–428с. 48. Furie, K.L. Oral antithrombotic agents for the prevention of stroke in nonvalvular atrial fibrillation: a science advisory for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association / K. L. Furie, L. B. Goldstein, G. W. Albers, P. Khatri, R. Neyens, M. P. Turakhia, T. N. Turan, K. A. Wood // Stroke – 2012. - Vol. 43 – № 12 – 3442–3453с. 49. Furie, K.L. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association / K. L. Furie, S. E. Kasner, R. J. Adams, G. W. Albers, R. L. Bush, S. C. Fagan, J. L. Halperin, S. C. Johnston, I. Katzan, W. N. Kernan, P. H. Mitchell, B. Ovbiagele, Y. Y. Palesch, R. L. Sacco, L. H. Schwamm, S. Wassertheil-Smoller, T. N. Turan, D. Wentworth // Stroke – 2011. - Vol. 42 – № 1 – 227–276с. 50. George, M.G. Paul Coverdell National Acute Stroke Registry Surveillance - four states, 2005-2007 / M. G. George, X. Tong, H. McGruder, P. Yoon, W. Rosamond, A. Winquist, J. Hinchey, H. K. Wall, D. K. Pandey // MMWR Surveill Summ – 2009. - Vol. 58 – № 7 – 1–23с. 82 51. German Agency for Quality in Medicine. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.aezq.de/. 52. Gijn, van J. The PROGRESS Trial: preventing strokes by lowering blood pressure in patients with cerebral ischemia. Emerging therapies: critique of an important advance / J. van Gijn // Stroke – 2002. - Vol. 33 – № 1 – 319–320с. 53. Gliklich, R.E. Registries for Evaluating Patient Outcomes: A User’s Guide / R. E. Gliklich, N. A. Dreyer, B. L. Michelle – Minneapolis: US Department of Health and Human Services, Agency for Healthcare Research and Quality, 2014. Вып. 3d– 356c. 54. Go, A.S. Heart disease and stroke statistics--2013 update: a report from the American Heart Association / A. S. Go, D. Mozaffarian, V. L. Roger, E. J. Benjamin, J. D. Berry, W. B. Borden, D. M. Bravata, S. Dai, E. S. Ford, C. S. Fox, S. Franco, H. J. Fullerton, C. Gillespie, S. M. Hailpern, J. A. Heit, V. J. Howard, M. D. Huffman, B. M. Kissela, S. J. Kittner, D. T. Lackland, J. H. Lichtman, L. D. Lisabeth, D. Magid, G. M. Marcus, A. Marelli, D. B. Matchar, D. K. McGuire, E. R. Mohler, C. S. Moy, M. E. Mussolino, G. Nichol, N. P. Paynter, P. J. Schreiner, P. D. Sorlie, J. Stein, T. N. Turan, S. S. Virani, N. D. Wong, D. Woo, M. B. Turner // Circulation – 2013. - Vol. 127 – № 1 – e6–e245с. 55. Goff , D.C. 2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines / D. C. Goff , D. M. Lloyd-Jones, G. Bennett, S. Coady, R. B. D’Agostino Sr., R. Gibbons, P. Greenland, D. T. Lackland, D. Levy, C. J. O’Donnell, J. Robinson, J. S. Schwartz, S. T. Shero, S. C. Smith Jr., P. Sorlie, N. J. Stone, P. W. Wilson // Circulation – 2013. 56. Goldstein, L.B. Guidelines for the primary prevention of stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association / L. B. Goldstein, C. D. Bushnell, R. J. Adams, L. J. Appel, L. T. Braun, S. Chaturvedi, M. A. Creager, A. Culebras, R. H. Eckel, R. G. Hart, J. A. Hinchey, V. J. Howard, E. C. Jauch, S. R. Levine, J. F. Meschia, W. S. Moore, J. V Nixon, T. A. Pearson // Stroke – 2011. - Vol. 42 – № 2 – 517–584с. 57. Grau, A.J. Quality monitoring of acute stroke care in Rhineland-Palatinate, Germany, 2001-2006 / A. J. Grau, M. Eicke, M. K. Biegler, A. Faldum, C. Bamberg, A. Haass, R. Hardt, A. Hufschmidt, K. Lowitzsch, J. Marx, E. Schmitt, H. Schoenemann, W. von Arnim, H. Weiss, S. Dienlin // Stroke – 2010. - Vol. 41 – № 7 – 1495–1500с. 58. Grotemeyer, K.H. Piracetam versus acetylsalicylic acid in secondary stroke prophylaxis. A doubleblind, randomized, parallel group, 2 year follow-up study / K. H. Grotemeyer, S. Evers, M. Fischer, I. W. Husstedt // J Neurol Sci – 2000. - Vol. 181 – № 1-2 – 65–72с. 59. GUSTO trial investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. The GUSTO trial investigators / I. GUSTO // N Engl J Med – 1993. - Vol. 329 – № 10 – 673–682с. 83 60. Hankey, G.J. Long-term outcome after ischaemic stroke/transient ischaemic attack / G. J. Hankey // Cerebrovasc Dis – 2003. - Vol. 16 Suppl 1 – 14–19с. 61. The Health Foundation. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.health.org.uk/. 62. Heiss, W.D. Cerebrolysin in patients with acute ischemic stroke in Asia: results of a double-blind, placebo-controlled randomized trial / W. D. Heiss, M. Brainin, N. M. Bornstein, J. Tuomilehto, Z. Hong // Stroke – 2012. - Vol. 43 – № 3 – 630–636с. 63. Herrett, E. The Myocardial Ischaemia National Audit Project (MINAP) / E. Herrett, L. Smeeth, L. Walker, C. Weston // Heart – 2010. - Vol. 96 – № 16 – 1264–1267с. 64. Hsu, C.Y. Pentoxifylline in acute nonhemorrhagic stroke. A randomized, placebo-controlled double-blind trial / C. Y. Hsu, J. W. Norris, E. L. Hogan, P. Bladin, H. B. Dinsdale, F. M. Yatsu, M. P. Earnest, P. Scheinberg, L. R. Caplan, H. R. Karp // Stroke – 1988. - Vol. 19 – № 6 – 716–722с. 65. Jauch, E.C. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association / E. C. Jauch, J. L. Saver, H. P. Adams Jr., A. Bruno, J. J. Connors, B. M. Demaerschalk, P. Khatri, P. W. McMullan Jr., A. I. Qureshi, K. Rosenfield, P. A. Scott, D. R. Summers, D. Z. Wang, M. Wintermark, H. Yonas // Stroke – 2013. - Vol. 44 – № 3 – 870–947с. 66. Julius, S. VALUE trial: Long-term blood pressure trends in 13,449 patients with hypertension and high cardiovascular risk / S. Julius, S. E. Kjeldsen, H. Brunner, L. Hansson, F. Platt, S. Ekman, J. H. Laragh, G. McInnes, A. M. Schork, B. Smith, M. Weber, A. Zanchetti // Am J Hypertens – 2003. Vol. 16 – № 7 – 544–548с. 67. Kapral, M.K. Stroke care delivery in institutions participating in the Registry of the Canadian Stroke Network / M. K. Kapral, A. Laupacis, S. J. Phillips, F. L. Silver, M. D. Hill, J. Fang, J. Richards, J. V Tu // Stroke – 2004. - Vol. 35 – № 7 – 1756–1762с. 68. Kernan, W.N. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. / W. N. Kernan, B. Ovbiagele, H. R. Black, D. M. Bravata, M. I. Chimowitz, M. D. Ezekowitz, M. C. Fang, M. Fisher, K. L. Furie, D. V Heck, S. C. C. Johnston, S. E. Kasner, S. J. Kittner, P. H. Mitchell, M. W. Rich, D. Richardson, L. H. Schwamm, J. A. Wilson // Stroke. – 2014. Vol. 45 – № 7 – 2160–236с. 69. Killip, T. Treatment of myocardial infarction in a coronary care unit. A two year experience with 250 patients / T. Killip 3rd, J. T. Kimball // Am J Cardiol – 1967. - Vol. 20 – № 4 – 457–464с. 70. Kroch, E. Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS)/Premier Hospital Quality Incentive Demonstration Project. White Paper. / Kroch E // Premier – 2012. 71. Krumholz, H.M. ACC/AHA 2008 performance measures for adults with ST-elevation and non-STelevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart 84 Association Task Force on Performance Measures (Writing Committee to Develop Performan / H. M. Krumholz, J. L. Anderson, B. L. Bachelder, F. M. Fesmire, S. D. Fihn, J. M. Foody, P. M. Ho, M. N. Kosiborod, F. A. Masoudi, B. K. Nallamothu // J Am Coll Cardiol – 2008. - Vol. 52 – № 24 – 2046– 2099с. 72. Ladurner, G. Neuroprotective treatment with cerebrolysin in patients with acute stroke: a randomised controlled trial / G. Ladurner, P. Kalvach, H. Moessler // J Neural Transm – 2005. - Vol. 112 – № 3 – 415–428с. 73. Marengoni, A. Aging with multimorbidity: a systematic review of the literature / A. Marengoni, S. Angleman, R. Melis, F. Mangialasche, A. Karp, A. Garmen, B. Meinow, L. Fratiglioni // Ageing Res Rev – 2011. - Vol. 10 – № 4 – 430–439с. 74. Medicare national social insurance program [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.medicare.gov. 75. Meigs, J.B. Hyperinsulinemia, hyperglycemia, and impaired hemostasis: the Framingham Offspring Study / J. B. Meigs, M. A. Mittleman, D. M. Nathan, G. H. Tofler, D. E. Singer, P. M. Murphy-Sheehy, I. Lipinska, R. B. D’Agostino, P. W. Wilson // JAMA – 2000. - Vol. 283 – № 2 – 221–228с. 76. Meretoja, A. Stroke monitoring on a national level: PERFECT Stroke, a comprehensive, registrylinkage stroke database in Finland / A. Meretoja, R. O. Roine, M. Kaste, M. Linna, M. Juntunen, T. Erila, M. Hillbom, R. Marttila, A. Rissanen, J. Sivenius, U. Hakkinen // Stroke – 2010. - Vol. 41 – № 10 – 2239–2246с. 77. Meschia, J.F. Guidelines for the Primary Prevention of Stroke: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association / J. F. Meschia, C. Bushnell, B. Boden-Albala, L. T. Braun, D. M. Bravata, S. Chaturvedi, M. A. Creager, R. H. Eckel, M. S. V. Elkind, M. Fornage, L. B. Goldstein, S. M. Greenberg, S. E. Horvath, C. Iadecola, E. C. Jauch, W. S. Moore, J. A. Wilson // Stroke – 2014. - Vol. 45 – № 12 – 3754–3832с. 78. Micieli, G. Guideline compliance improves stroke outcome: a preliminary study in 4 districts in the Italian region of Lombardia / G. Micieli, A. Cavallini, S. Quaglini // Stroke – 2002. - Vol. 33 – № 5 – 1341–1347с. 79. Morgenstern, L.B. Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. / L. B. Morgenstern, J. C. Hemphill, C. Anderson, K. Becker, J. P. Broderick, E. S. Connolly, S. M. Greenberg, J. N. Huang, R. L. MacDonald, S. R. Messé, P. H. Mitchell, M. Selim, R. J. Tamargo // Stroke. – 2010. - Vol. 41 – № 9 – 2108–29с. 85 80. Moustafa, R.R. Pathophysiology of ischaemic stroke: insights from imaging, and implications for therapy and drug discovery / R. R. Moustafa, J. C. Baron // Br J Pharmacol – 2008. - Vol. 153 Suppl – S44–54с. 81. National Health Service: National Patient Safety Agency. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.npsa.nhs.uk/. 82. National Quality Forum. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.qualityforum.org. 83. Niewada, M. Acute ischemic stroke care and outcome in centers participating in the Polish National Stroke Prevention and Treatment Registry / M. Niewada, M. Skowronska, D. Ryglewicz, B. Kaminski, A. Czlonkowska // Stroke – 2006. - Vol. 37 – № 7 – 1837–1843с. 84. Normand, S.L. Eliciting expert opinion using the Delphi technique: identifying performance indicators for cardiovascular disease / S. L. Normand, B. J. McNeil, L. E. Peterson, R. H. Palmer // Int J Qual Heal. Care – 1998. - Vol. 10 – № 3 – 247–260с. 85. Norrving, B. Beyond conventional stroke guidelines: setting priorities / B. Norrving, P. Wester, K. S. Sunnerhagen, A. Terent, A. Sohlberg, F. Berggren, P. O. Wester, K. Asplund // Stroke – 2007. Vol. 38 – № 7 – 2185–2190с. 86. O’Donnell, M.J. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study / M. J. O’Donnell, D. Xavier, L. Liu, H. Zhang, S. L. Chin, P. Rao-Melacini, S. Rangarajan, S. Islam, P. Pais, M. J. McQueen, C. Mondo, A. Damasceno, P. Lopez-Jaramillo, G. J. Hankey, A. L. Dans, K. Yusoff, T. Truelsen, H.-C. C. Diener, R. L. Sacco, D. Ryglewicz, A. Czlonkowska, C. Weimar, X. Wang, S. Yusuf // Lancet – 2010. - Vol. 376 – № 9735 – 112–123с. 87. Odinak, M.M. [Efficacy of cytoflavin in patients in the acute ischemic stroke] / M. M. Odinak, V. I. Skvortsova, I. A. Vozniuk, S. A. Rumiantseva, L. V Stakhovskaia, E. G. Klocheva, L. B. Novikova, S. N. Ianishevskii, Si. Golokhvastov, N. V Tsygan // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova – 2010. Vol. 110 – № 12 – 29–36с. 88. Parfenov, V.A. [Use of omaron in patients with post-stroke cognitive disorders] / V. A. Parfenov, G. R. Belavina, N. V Vakhnina, V. V Gusev, I. Levin Ia, S. P. Markin, A. Starchina Iu // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova – 2009. - Vol. 109 – № 6 – 41–45с. 89. Perk, J. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by re / J. Perk, G. De Backer, H. Gohlke, I. Graham, Z. Reiner, M. Verschuren, C. Albus, P. Benlian, G. Boysen, R. Cifkova, C. Deaton, S. Ebrahim, M. Fisher, G. Germano, R. Hobbs, A. Hoes, S. Karadeniz, A. Mezzani, E. Prescott, L. Ryden, M. Scherer, M. Syvänne, W. J. M. Scholte op Reimer, C. Vrints, D. Wood, J. L. Zamorano, F. Zannad // Eur. Heart J. – 2012. - Vol. 33 – № 13 – 1635–701с. 86 90. Peterson, E.D. ACCF/AHA 2010 Position Statement on Composite Measures for Healthcare Performance Assessment: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Performance Measures (Writing Committee to develop a position / E. D. Peterson, E. R. Delong, F. A. Masoudi, S. M. O’Brien, P. N. Peterson, J. S. Rumsfeld, D. M. Shahian, R. E. Shaw, D. C. Goff Jr., K. Grady, L. A. Green, K. J. Jenkins, A. Loth, M. J. Radford // Circulation – 2010. - Vol. 121 – № 15 – 1780–1791с. 91. Peterson, E.D. A call to ACTION (acute coronary treatment and intervention outcomes network): a national effort to promote timely clinical feedback and support continuous quality improvement for acute myocardial infarction / E. D. Peterson, M. T. Roe, J. S. Rumsfeld, R. E. Shaw, R. G. Brindis, G. C. Fonarow, C. P. Cannon // Circ Cardiovasc Qual Outcomes – 2009. - Vol. 2 – № 5 – 491–499с. 92. PROGRESS trial group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack / PROGRESS trial group // Lancet – 2001. - Vol. 358 – № 9287 – 1033–1041с. 93. Rumiantseva, S.A. [Effect of early correction of energy and free-radical homeostasis on the clinical-morphological presentation of cerebral infarction] / S. A. Rumiantseva, A. I. Fedin, S. B. Bolevich, E. V Silina, D. Vasil’ev Iu, N. I. Men’shova, O. A. Iliukhina, N. Goluzova Iu // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova – 2010. - Vol. 110 – № 8 – 16–21с. 94. Schiele, F. Hospital ranking based on discharge prescriptions after acute myocardial infarction. A national assessment over 3 consecutive years. Abstract 5232 / F. Schiele, F. Capuano, G. Derumeaux, N. Danchin, C. Gardel, M. Couralet, J. F. Thebaut, A. Desplanques-Leperre, C. Grenier, R. Le Moign // Eur Hear. J – 2012. - Vol. 33 ( Abstr – 955с. 95. Scholte op Reimer, W.J. Quality of hospital and outpatient care after stroke or transient ischemic attack: insights from a stroke survey in the Netherlands / W. J. Scholte op Reimer, D. W. Dippel, C. L. Franke, R. J. van Oostenbrugge, G. de Jong, S. Hoeks, M. L. Simoons // Stroke – 2006. - Vol. 37 – № 7 – 1844–1849с. 96. Schwamm, L.H. Measuring and changing the quality of care via national registries / L. H. Schwamm // Stroke – 2013. - Vol. 44 – № 6 Suppl 1 – S132–5с. 97. Spertus, J.A. American College of Cardiology and American Heart Association methodology for the selection and creation of performance measures for quantifying the quality of cardiovascular care / J. A. Spertus, K. A. Eagle, H. M. Krumholz, K. R. Mitchell, S. L. Normand // J Am Coll Cardiol – 2005. - Vol. 45 – № 7 – 1147–1156с. 98. Sposato, L.A. Quality of ischemic stroke care in emerging countries: the Argentinian National Stroke Registry (ReNACer) / L. A. Sposato, M. M. Esnaola, R. Zamora, M. C. Zurru, O. Fustinoni, G. Saposnik // Stroke – 2008. - Vol. 39 – № 11 – 3036–3041с. 87 99. Steiner, T. European Stroke Organisation (ESO) guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage / T. Steiner, R. Al-Shahi Salman, R. Beer, H. Christensen, C. Cordonnier, L. Csiba, M. Forsting, S. Harnof, C. J. Klijn, D. Krieger, A. D. Mendelow, C. Molina, J. Montaner, K. Overgaard, J. Petersson, R. O. Roine, E. Schmutzhard, K. Schwerdtfeger, C. Stapf, T. Tatlisumak, B. M. Thomas, D. Toni, A. Unterberg, M. Wagner // Int J Stroke – 2014. - Vol. 9 – № 7 – 840–855с. 100. Steiner, T. European Stroke Organization guidelines for the management of intracranial aneurysms and subarachnoid haemorrhage. / T. Steiner, S. Juvela, A. Unterberg, C. Jung, M. Forsting, G. Rinkel // Cerebrovasc. Dis. – 2013. - Vol. 35 – № 2 – 93–112с. 101. Stratton, I.M. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study / I. M. Stratton, A. I. Adler, H. A. Neil, D. R. Matthews, S. E. Manley, C. A. Cull, D. Hadden, R. C. Turner, R. R. Holman // BMJ – 2000. Vol. 321 – № 7258 – 405–412с. 102. Touze, E. Risk of myocardial infarction and vascular death after transient ischemic attack and ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis / E. Touze, O. Varenne, G. Chatellier, S. Peyrard, P. M. Rothwell, J. L. Mas // Stroke – 2005. - Vol. 36 – № 12 – 2748–2755с. 103. Tu, J. V Indicators of quality of care for patients with acute myocardial infarction / J. V Tu, L. Khalid, L. R. Donovan, D. T. Ko // CMAJ – 2008. - Vol. 179 – № 9 – 909–915с. 104. Tuijl, van J.H. Early treatment after stroke for the prevention of late epileptic seizures: a report on the problems performing a randomised placebo-controlled double-blind trial aimed at antiepileptogenesis / J. H. van Tuijl, E. P. van Raak, M. C. de Krom, J. Lodder, A. P. Aldenkamp // Seizure – 2011. - Vol. 20 – № 4 – 285–291с. 105. UK Prospective Diabetes Study group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) / UK Prospective Diabetes Study group // Lancet – 1998. - Vol. 352 – № 9131 – 837–853с. 106. Warrell, D.A. Oxford Textbook of Medicine / D. A. Warrell, T. M. Cox, J. D. Firth, O. U. P. Oxford / под ред. O.U.P. Oxford. – – , 2010. Вып. 5th – 6016c. 107. Wijk, I. van Long-term survival and vascular event risk after transient ischaemic attack or minor ischaemic stroke: a cohort study / I. van Wijk, L. J. Kappelle, J. van Gijn, P. J. Koudstaal, C. L. Franke, M. Vermeulen, J. W. Gorter, A. Algra // Lancet – 2005. - Vol. 365 – № 9477 – 2098–2104с. 108. Yusuf, S. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. / S. Yusuf, S. Hawken, S. Ounpuu, T. Dans, A. Avezum, F. Lanas, M. McQueen, A. Budaj, P. Pais, J. Varigos, L. Lisheng // Lancet – 2004. - Vol. 364 – № 9438 – 937–52с.