Диссертация - психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева
advertisement
САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ПСИХОНЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ им. В.М. БЕХТЕРЕВА МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи СИВАКОВА Наталия Александровна ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТНОЙ ЭПИЛЕПСИЕЙ И НЕПСИХОТИЧЕСКИМИ ПСИХИЧЕСКИМИ РАССТРОЙСТВАМИ Специальности: 14.01.06 – психиатрия 14.01.11 – нервные болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Коцюбинский Александр Петрович, доктор медицинских наук Липатова Людмила Валентиновна Санкт-Петербург 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ Введение…………………………………………………………….................……….4 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………………...12 1.1. Современные представления о патогенетических механизмах фармакорезистентности при эпилепсии……………………………….....………….12 1.2. Психические расстройства (психический компонент) при эпилепсии ...…….19 1.2.1. Непсихотические псхические расстройства аффективного спектра (продуктивный компонент)…………………………………………………………..21 1.2.2. Негативный психический компонент....………………………………………26 1.2.2.1 Когнитивные расстройства …………………………………………………..26 1.2.2.2. Изменение личности и эпилептический дефект…………............................30 1.3. Инструментальные методы диагностики эпилепсии…………………..………36 1.3.1. Нейрофизиологические методы диагностики эпилепсии….....……...………36 1.3.2 Нейровизуализационные методы диагностики эпилепсии……....…………..40 1.4. Роль нейроиммунных факторов в патогенезе эпилепсии и аффективных расстройств…………………………………………………………………………….42 1.5. Возможности иммуномодуляции при лечении фармакорезистентной эпилепсии……………………………………………………………………………...49 Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ…………………………………………..………….53 2.1. Общая характеристика исследуемых групп пациентов……………..………...53 2.2. Клинические и психометрические методы обследования больных…………………………………...…………………………………………....57 2.3. Методы нейровизуализационного обследования………………………………62 2.4. Методы электрофизиологического обследования…………………....………..63 2.5. Методика иммунобиохимического исследования………………….…………. 64 2 2.6. Методы статистической обработки результатов исследования ………………66 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ ……………………………………...………………68 3.1. Характеристика предиспозиционных факторов резистентности в исследуемых группах пациентов ………………………....................................................................68 3.2. Характеристика эпилептических приступов в исследуемых группах пациентов ………………………………………………………………………………………….69 3.3. Характеристика непсихотических психических расстройств в исследуемых группах больных………………………………………………………………………72 3.3.1 Общая характеристика непсихотических психических расстройств (НПР)..72 3.3.2 Клиническая характеристика аффективных НПР у больных эпилепсией……………………………………………………………………………..76 3.3.3 Глубина выраженности аффективных НПР у больных эпилепсией………...80 3.4. Результаты параклинического обследования пациентов………………………86 3.4.1 Результаты нейропсихологического исследования…………………………...86 3.4.2 Результаты ЭЭГ – исследования……………………………………...………..90 3.4.3 Результаты МРТ головного мозга больных эпилепсией……………………..96 3.4.4 Результаты иммунобиохимического тестирования………………………......99 3.5. Использование в комплексной терапии больных с ФРЭ человеческого рекомбинантного интерлейкина-2………………………………………………….107 Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ……………………..120 ВЫВОДЫ…………………………………………………………………………….138 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………………………….141 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………………...142 3 Введение Актуальность темы исследования. Согласно определению, сформулированному Международной противоэпилептической лигой, эпилепсия (МПЭЛ) – хроническое заболевание, характеризующееся постоянной предрасположенностью к генерации приступов и нарушением двигательных, чувствительных, вегетативных, мыслительных или психических функций, возникающих вследствие чрезмерных нейронных разрядов в сером веществе коры головного мозга (Fisher R.S. et al., 2005). Эпилепсия является одним из наиболее распространенных и труднокурабельных заболеваний как среди детей и подростков, так и взрослого населения. Заболеваемость эпилепсией в мировой популяции составляет 50–70 на 100000 человек в год, распространенность от 2 до 12,6 случаев на 1000 населения (Hauser W.A., 1997; Jallon P., 2006). Распространенность эпилепсии в Российской Федерации находится пределах 2,24–4,16 на 1000 населения (Гехт А.Б 2005). Эпилепсия является серьезной медицинской проблемой, составляющую. В имеющей Российской отчетливую Федерации социально-экономическую затраты общественного здравоохранения на больных эпилепсией (в 2005 году с последующим принципиальным сохранением такого объема экономических вливаний) составили около 14 млрд. руб., при этом трата большей части денежных средств – связана с терапией фармакорезистентных пациентов (Рудакова И.Г. и соавт., 2013). Так, на 20–30% больных с фармакорезистентной эпилепсией (ФРЭ), требующих частых посещений врача (в том числе по поводу полученных во время приступа травм и осложнений соматических заболеваний) и непрерывного медицинского ухода, приходится 75% всех прямых финансовых расходов, предназначенных для пациентов, страдающих эпилепсией (Белоусов Ю.Б. и соавт., 2004). Такая же ситуация и в других странах, в частности – в США, где 80% «стоимости эпилепсии» приходится на фармакорезистентных больных, у которых припадки продолжаются, несмотря на лечение (Begley C.E., Famulari M., Annegers J.F. et al., 2000). 4 При этом, по данным многочисленных авторов, несмотря на достигнутые в течение последних десятилетий успехи в лечении эпилепсии, количество фармакорезистентных пациентов, несмотря на достигнутые значительные успехи в диагностике и лечении больных эпилепсией в целом, за последние 10 лет сократилось только на 4%, а у 25–30% по-прежнему не удается получить достаточного контроля припадков с помощью консервативной терапии (Карлов В.А., 2010а; Kwan P., Brodie M.J., 2000; Броди М., 2005; Mohanraj R., Brodie M.J., 2005). Это обстоятельство связано как с терапевтической брутальностью отдельных форм эпилепсии, обусловливающих устойчивость к современным лекарственным препаратам, так и с повышенным риском развития у этих пациентов развития угрожающего жизни эпилептического статуса или получаемых во время приступа серьезных травматических повреждений. Считается, что фармакорезистентность эпилепсии (ФРЭ) – мультифакториальный феномен, в основе которого лежат многочисленные генетические и приобретенные механизмы (Карлов В.А., 2010а). Учитывая недостаточную эффективность существующих лечебных воздействий при лечении больных с ФРЭ, особое внимание в последнее десятилетие уделяется поиску причин, обусловливающих такого рода невосприимчивость больных к лекарственным препаратам. Основное направление исследований связывает терапевтическую резистентность с большей, чем у больных эпилепсией в целом, связью приступов с различного рода эпизодическими или константными психопатологическими феноменами, что свидетельствует о значительной вовлеченности в эпилептический процесс психики пациента (когнитивных, аффективных и поведенческих нарушений) и, значит, о более напряженном состоянии компенсаторно-адаптационных клинический прогноз течения механизмах заболевания организма, и делает что осложняет недостаточным использование только антипароксизмальной терапии. Так, по данным разных авторов, при персистировании приступов у большинства (до 80%) таких пациентов выявляются стойкие нарушения психики в форме значительных 5 личностных и аффективных расстройств, наблюдаемых в интериктальном периоде заболевания (Болдырев А.И., 1971; Мухин К.Ю. и соавт., 1998; Максутова Э.Л., 1998; Мухин К.Ю., Петрухин А.С., 2000; Вассерман Л.И. и соавт., 2000; Киссин М.Я., 2011; Friedlander A.H., Cummings J.L., 1989; Perini G.I. et al., 1996). Подтверждением этого является то обстоятельство, что если депрессивная симптоматика, являющаяся наиболее распространенной при эпилепсии, встречается в целом у этих пациентов в 12%–37% случаев (Robertson M.M. et al., 1987; Ettinger A. et al., 2004; Mohammadi M.R. et al., 2006; Kobau R. et al., 2006), то у пациентов с ФРЭ этот процент возрастает до 20 – 55% (Lehrner J. et al., 1999). Все вышесказанное определяет актуальность дальнейшего изучения различных аспектов ФРЭ, в частности, патогенетических механизмов формирования ФРЭ, которые позволят оптимизировать фармакотерапию и разработать новые подходы к лечению этих состояний. Цель исследования: клинико-психопатологических усовершенствование и многомерной нейробиологических (с учетом характеристик) диагностики больных с фармакорезистентной эпилепсией с непсихотическими психическими расстройствами (НПР) и оптимизация терапии этих состояний. Задачи исследования: 1. Изучить частоту НПР у больных эпилепсией в целом и при фармакорезистентном течении этого заболевания. 2. Выделить клинические особенности аффективных непсихотических расстройств, наблюдаемых у больных эпилепсией в интериктальном периоде и проанализировать связь различных их вариантов с явлениями фармакологической резистентности. 3. Выявить нейрофизиологические и нейровизуализационные параметры, различающие больных с ФРЭ от пациентов с нефармакорезистной эпилепсией. 4. Исследовать роль маркеров нейровоспаления и формировании терапевтической резистентности при эпилепсии. 6 дегенерации в 5. Изучить возможности применения иммуномодулирующего препарата рекомбинантного человеческого интерлейкина-2 (rIL-2h) в качестве адъювантного к проводимой антиэпилептической терапии, направленной на восстановление биологических адаптационных возможностей больных эпилепсией. Научная новизна исследования. Уточнены распространенность и характер психопатологических особенностей пациентов с эпилепсией, характеризующейся резистентностью к проводимой терапии; показана не случайность корреляции пароксизмальной и психопатологической характеристик эпилептического процесса, что свидетельствует о необходимости рассмотрения заболевания как динамического состояния, характеризующегося двумя взаимосвязанными векторами: 1) пароксизмальной активности; 2) психопатологических образований (продуктивных в форме преимущественно непсихотических феноменов или негативных в форме когнитивных нарушений, личностных изменений и последующего нарастания дефекта). С помощью современных методов исследования получены приоритетные данные о роли воспалительного процесса в центральной нервной системе, который способствует активации микроглии и астроглиозу, повреждению нейронов и тем самым – прогрессированию эпилептического процесса с формированием фармакорезистентных форм заболевания и психопатологических нарушений у больных эпилепсией. Установлено, что уровень про- и противовоспалительных цитокинов, нейротрофинов в сыворотке крови больных эпилепсией связан не только со стадией заболевания, но и со структурой и выраженностью психопатологических нарушений. Результаты позволяют расширить понимание патогенетических механизмов заболевания, осуществлять более тонкую диагностику нарушений и выбор адекватного подхода к лечению. Впервые показаны возможности психонейроиммуномодуляции с помощью регуляторных цитокинов, применяемых в качестве адъювантной терапии, у больных с фармакорезистентной эпилепсией с непсихотическими психическими расстройствами. 7 Теоретическая и практическая значимость исследования. Результаты исследования дополняют полученные ранее данные о механизмах патогенеза эпилепсии, позволяют расширить представление как о связи терапевтической резистентности с наличествующими у таких пациентов психопатологическими феноменами (что свидетельствует о глубине имеющегося у них эпилептического процесса), так и о связи нейровоспаления со стадией заболевания, структурой и выраженностью НПР у больных с ФРЭ. Полученные данные открывают перспективы для разработки патогенетического лечения – психофармакотерапии, адекватной клиникопсихопатологическим проявлениям заболевания, а также иммуномодулирующей терапии, направленной на компенсацию дисбаланса в цитокиновой сети и дефицита нейротрофинов для восстановления процессов нейропластичности, необходимых для нормального функционирования головного мозга. Основные положения, выносимые на защиту: 1. У больных с ФРЭ психопатологические нарушения представлены расстройствами аффективного спектра непсихотического регистра с преобладанием тревожного и депрессивного варианта синдрома, а также расстройствами, характеризующимися когнитивными и интеллекутально- мнестическими нарушениями. 2. Имеющиеся при ФРЭ НПР характеризуются не только более частой, чем при контролируемой эпилепсии (КЭ), их представленностью, но и большей «грубостью» и «структурной сложностью» своих психопатологических проявлений. 3. Особенность НПР при ФРЭ заключается в их аффинитете к возникновению «нажитых»» личностных характеристик индивидуумов, что в совокупности с большей, чем у пациентов с КЭ, выраженностью явлений нейрокогнитивного дефицита и интеллектуально-мнестического снижения, позволяет рассматривать эти факторы как первооснову для формирования психоорганического синдрома. 4. Структура и степень выраженности НПР у больных с ФРЭ во многом определяется локализацией структурно-морфологического и патологического 8 очага биоэлектрической активности (БЭА) головного мозга. 5. Выявленное повышение содержания маркеров воспаления: С-реактивного белка (СРБ) в плазме крови, провоспалительных цитокинов и дисбаланс цитокинов группы IL-1 (интерлейкин-1) в плазме крови и ликворе больных с ФРЭ является следствием воспалительного процесса в центральной нервной системе, оказывающего влияние на формирование терапевтической резистентности при эпилепсии. 6. Применение рекомбинантного человеческого интерлейкина-2, являющегося центральным регулятором цитокинового иммунного ответа, способствует улучшению контроля припадков, общей клинической картины имеющихся НПР и позитивных нейрофизиологических изменений. Личный вклад автора в проведенное исследование. Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, разработан дизайн исследования, создана формализованная история болезни. Автор лично осуществляла курирование всех пациентов, сбор анамнеза, изучение клинико-анамнестических данных, клиническое обследование с использованием диагностических рейтинговых шкал и тестов, динамическое наблюдение за пациентами, выполнение люмбальных пункций и забор биообразцов. Автором проведены подготовка материала для лабораторных исследований, анализ полученных данных, их статическая обработка, формулирование выводов и практических рекомендаций. Доля участия автора в математической обработке составляет более 80%, а в обобщении и анализе материала – 100%. Степень достоверности полученных результатов. Степень достоверности полученных результатов подтверждается достаточным и репрезентативным объемом выборок наблюдений с пациентов, использованием достаточным широкого количеством спектра выполненных современных методов исследования и адекватными методами статистической обработки данных. Апробация работы. Результаты диссертационной работы доложены на научно-практических конференциях: X Всероссийский съезд неврологов, Н. 9 Новгород, 17-21 июня 2012 г.; IX Всероссийская конференция «Нейроиммунология. Рассеянный склероз» и II симпозиум «Современные возможности нейровизуализации», Санкт-Петербург, 23-26 мая 2013 г.; Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Трансляционная медицина – инновационный путь развития современной психиатрии», г. Самара, 19-21 сентября 2013 г.; IV международный форум эпилептологов стран СНГ/ЕврАзЭС «Эпилепсия и пароксизмальные состояния», Минск (Беларусь), 2-4 октября 2013 г.; 30th International Epilepsy Congress, Монреаль (Канада), 2013 г.; 13th European Conferenceon Epileps & Society, г. Любляна (Словения), 2013; XXI World Congressof Neurology, Вена (Австрия), 2013 г.; 23-rd Meetingofthe European Neurological Society, г. Барселона (Испания), 2013 г.; 11th European congresson Epileptology, Стокгольм (Швеция), 2014 г.; Joint Congressof European Neurology, Стамбул (Турция), 2014 г.; Юбилейная научнопрактическая конференция, посвященная 40-летию ФГУП «ГосНИИ ОЧБ» ФМБА России, «Современные проблемы иммунофармакологии, биотехнологии и цитокиновой регуляции», Санкт-Петербург, 25-27 июня 2014 г.; Научнопрактическая конференция «Современные аспекты диагностики и лечения заболеваний нервной системы», Киев (Украина), 25-26 сентября 2014 г.; «Нейроиммунные механизмы эпилепсии» Бехтеревские чтения 2014 г., СанктПетербург, 28 февраля 2014 г.; Научно-практическая конференция посвященная 90-летию со дня рождения профессора Б.А. Лебедева, «Научное наследие профессора Б.А. Лебедева», Санкт-Петербург, 15-16 апреля 2015 г.; XV Всероссийский научный форум с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», Санкт-Петербург, 1-4 июня 2015 г. Публикации по результатам проведенного исследования. По материалам исследований опубликовано 25 работ, которые отражают основные положения диссертации, в том числе 5 статей в журналах, включенных в Перечень ведущих рецензируемых ВАК научных журналов, патент на изобретение, 3 статьи и 3 тезисов, напечатанных в международных журналах. Получен патент на изобретение RU 2013150333 A: «Способ лечения 10 заболеваний, ассоциированных со сниженной продукцией BDNF». ̵ Липатова Л.В., Серебряная Н.Б., Сивакова Н.А., Василенко А.В. Внедрение результатов в практику. Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения лечения психических органических заболеваний и эпилепсии Санкт-Петербургского научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М. Бехтерева, Ленинградского областного эпилептологического центра, в учебный цикл постдипломного образования врачей «Основы клинической неврологии с курсом эпилептологии» и тематического усовершенствования и профессиональной подготовки по специальностям «психиатрия» и «неврология» в учебном центре СПб НИПНИ им. В.М. Бехтерева. Заключение этической комиссии. Диссертационное исследование одобрено на заседании Локального этического комитета Санкт-Петербургского научно-исследовательского института им. В.М. Бехтерева. Структура и объем диссертации. Материал диссертации включает следующие главы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Текст работы изложен на 173 страницах машинописного текста, иллюстрирован 24 таблицами и 22 рисунками. Библиография включает 289 литературных источников, в том числе 112 отечественных и 177 зарубежных авторов. 11 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Современные представления о патогенетических механизмах фармакорезистентности при эпилепсии Эпилепсия является заболеванием, для которого характерно хроническое течение, повторные эпилептические припадки и психопатологические расстройства (Томсон Т., 2009). В последние годы достигнуты значительные успехи в диагностике и лечении больных эпилепсией (Незнанов Н.Г., Громов С.А., Михайлов В.А., Табулина С.Д., 2005; Федин А.И., Старых Е.В., 2009; Perruca E., 2009; Glauser T. et al., 2013). Создание международной классификации эпилепсии и эпилептических приступов, активная образовательная деятельность Международной, Европейской и Российской противоэпилептических лиг, успехи нейрохимии и фармакологии, использование методов нейрофизиологии и нейроиммунобиохимических нейровизуализации, исследований нейробиологических способствовало и выделению эпилептологии как самостоятельной клинической дисциплины и созданию во всем мире специализированных центров и кабинетов по диагностике и лечению эпилепсии. Одновременно это позволило исследователям сосредточиться на вопросах, которые раньше часто оказывались вне их внимания, в частности – на вопросах фармакорезистентных форм заболевания. Эксперты Международной противоэпилептической лиги рекомендуют использовать в этом случае термин «фармакорезистентная» вместо «рефрактерная», «не поддающаяся лечению антиэпилептическими препаратами (АЭП)» эпилепсия (medically intractable, refractory) (Kwan P. et al., 2010). Ряд экспертов предлагают считать, что у пациента приступы можно счтать резистентными лишь в том случаее, когда лечение АЭП не эффективно в течение 12 месяцев (Kwan P., Brodie M. J., 2000). По мнению Л.Р. Зенкова (2003), под фармакорезистентной (труднокурабельной, не поддающейся лечению, рефрактерной) эпилепсией понимают заболевание, при котором тяжесть и частота припадков, сопутствующие неврологические и психопатологические симптомы, а также побочные действия лекарств не 12 поддаются удовлетворительной коррекции и неприемлемы для больного и (или) их близких (Зенков Л.Р., 2003). Наиболее же признанным является определение фармакорезистентной эпилепсии, данное A.T. Berg: признаками терапевтической резистентности можно считать: 1) неэффективное использование двух АЭП, которые последовательно применялись в монотерапии или одновременно – при комбинированном лечении, и 2) сохраняющиеся приступы (1 и более в месяц) на протяжении 18 месяцев (Berg A.T. et al., 2006). Несмотря на появление новых АЭП, проблема излечимости эпилепсии не утрачивает своей актуальности, поскольку количество пациентов с ФРЭ остается по-прежнему значительным, составляя, по разным оценкам, 25–30% от общего числа лиц с этим заболеванием (Карлов В.А., 2010а; Kwan P., Brodie M.J., 2000; Броди М., 2005; Mohanraj R., Brodie M.J., 2005;). Эпилептические приступы, не поддающиеся контролю терапией, несут определенный риск физическому и психическому здоровью пациента. Так, во время психомоторных эпилептических приступов с неконтролируемым сознанием и двигательной активностью существует высокая опасность несчастных случаев и травм (Липатова Л.В., 1999). С тяжело протекающими судорожными эпилептическими приступами и эпилептическим статусом связаны повышенная смертность, возникновение или декомпенсация имевшихся у пациента соматических заболеваний. Больные эпилепсией с активными, то есть наличествующими в обозримом периоде, эпилептическими приступами даже в том случае, если они дееспособны и работоспособны, часто испытывают трудности в трудоустройстве, груз социальной дискриминации и стигматизации (O'Donoghue M.F., Sander J.W.A.S., 1997; Вольф П., 2006). Кроме того, наличие труднокурабельных эпилептических приступов у больных часто отягощено психологическими проблемами вследствие возникающего у них чувства неполноценности и зависимости от окружения, снижения самооценки, депрессий и других психических расстройств. 13 Очень часто в основе причин, приводящих к неэффективности терапии и частому срыву ремиссии, лежит нонкомплаентность больного. На протяжении последних десятилетий в психиатрической науке широко изучается проблема согласия и выполнения больными лечебных назначений, предписанных врачом, что в отечественной научной литературе стало общепринято обозначаться термином «комплайенс» (англ. compliance – выполнение, соблюдение) (Лапин И.П., 2000). Хотя это в принципе относится к любым рекомендациям врача, включая советы по здоровому образу жизни, под комплайенсом, прежде всего, подразумевают следование больного лекарственным назначениям. Зарубежные авторы определяют «комплайенс» как «степень совпадения поведения пациента с предписанными ему медицинскими советами» (Misdrachi D. et al., 2002) или как «поведение пациента, проявляющееся в том, как он принимает лекарства, следует диете или образу жизни в соответствии с медицинскими рекомендациями или советами здорового образа жизни» (Award A., Voruganti L., 2004) или как «…уровень соответствия между поведением пациента в ходе лечебного процесса и терапевтическими стандартами» (Lindstrom E., Bingefors K., 2000). В настоящее время в зарубежной литературе все чаще употребляется термин «adherence» (англ. Adherence – приверженность, сцепление, соблюдение согласованных с врачом рекомендаций, принципов терапии, норм и т. д.). Замена термина «compliance» на «adherence» обусловлена попыткой подчеркнуть активную роль пациента в лечебном процессе в противовес пассивному подчинению авторитету врача (Fawcett J., 1995). Британские авторы, используя понятие «concordance» (соответствие), акцентируют внимание на процессе обсуждения с пациентом врачебных рекомендаций (Sackett D.L., Haynes R.B, 1976; Эсмануэль Е., Эсмануэль Л., 1992). В отечественной литературе нередко термин «комплайенс» заменяется существительным «приверженность», что толкуется как «преданность кому – чему-нибудь…» (Ожегов С. И., 1968). П.В. Морозов (2010) отмечает, что приверженность подразумевает готовность и способность пациента принимать препараты и соблюдать режим лечения на постоянной основе. Несоблюдение больным приема лекарственных средств 14 может проявляться в его несогласии с рекомендациями врача, нерегулярности посещения медицинских учреждений, прекращении лечения, отказе от психотерапии и других психосоциальных программ. Наблюдаемые нарушения часто имеют общие причины и оказывают взаимное влияние. Нонкомплайетность приводит к приему больным алкоголя, пропуску АЭП по разным причинам, их самостоятельной отмене или снижению дозы АЭП, нарушению режима сна-бодроствование (в т.ч. депривации сна). При этом возобновление приема того же АЭП в прежней дозе у 2/3 пациентов с ФРЭ оказывалось неэффективным (Карлов В.А., 2008). В связи со сказанным следует различать истинную фармакорезистентность и псевдорезистеность, которая, помимо нонкомплайентности пациента, может явиться результатом ошибочной диагностической квалификации заболевания и связанного с этим обстоятельством неправильного выбора характера и алгоритма используемых терапевтических препаратов, некорректной их дозировки (недостаточные или чрезмерные дозы), нерационального сочетания АЭП, а также наличия ряда факторов, приводящих к срыву имеющейся в течение достаточно продолжительного срока ремиссии (Зенков Л.Р., 2003). Достоверные и общепризнанные предикторы истинной некурабельности таких состояний отсутствуют. S. Sisodiya (2006) подчеркивает, что могут быть два пациента с одними и теми же пароксизмальными характеристиками заболевания, данными нейровизуализации и гистопатологией, один из которых «отвечает» на первый АЭП, а второй никогда не будет респондентом. Относительными предикторами резистентности являются: ранний дебют заболевания, симптоматическая (особенно мезиальная височная с левосторонней локализацией эпилептического очага) форма заболевания, сочетание нескольких типов припадков, их асинхронность, высокая частота, серийность, эпилептический статус в анамнезе, большая частота приступов до начала лечения, отсутствие ответа на первый АЭП, задержка психического развития, наличие психических расстройств, срыв медикаментозной ремиссии (Карлов В.А., 2008). О терапевтически малой курабельности 15 заболевания могут также свидетельствовать и обнаруживаемые в фоновой записи электроэнцефалографические нарушения: диффузные изменения ЭЭГ, высокий индекс эпилептиформной активности, очаговая эпилептиформная активность с ее генерализацией в фоне и/или при гипервентиляции, полиморфизм эпилептиформных изменений, сочетание с диффузной медленной активностью, наличие нескольких независимых очагов (Карлов В.А., 2008). Считается, что фармакорезистентность – мультифакториальный феномен, в основе которого лежат многочисленные генетические и приобретенные механизмы (Карлов В.А., 2010). В настоящее время активно обсуждается генетическая обусловленность фармакорезистентности. Основное значение при этом придают генетическим механизмам, которыми объясняют то известное обстоятельство, что все пациенты по ответу на первый, адекватно подобранный препарат, делятся на респондентов и нон-респондентов (Kwan P., Brodie M.J., 2000). Этот ответ является важным, если не основным, предиктором дальнейшей курабельности или некурабельности больного. Объясняется этот феномен «гипотезой мишени», которая трактует фармакорезистентность как результат отсутствия или потери чувствительности рецепторов ионных каналов, постсинаптических рецепторов к АЭП, т.е. рецепторов к соответствующему АЭП (Schmidt D., Löscher W., 2005). Генетический фактор может быть ответственным и за другой гипотетический вариант – формирование толерантности к АЭП в ходе лечения, в результате чего использование препаратов дает только временный эффект (Boggs J.G., Nowack W.J., Drinkard C.R., 2000). Другое объяснение фармакорезистентности связано с теорией сверхэкспрессии мультилекарственных транспортеров («multidrug transporters») и базируется на наличии в организме генетически детерминированной системы, управляющей процессом перемещения веществ через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) (Карлов В.А., 2008). Последний представлен эндотелием капилляров, которые окружены выростами глиальных клеток, в частности – мультилекарственные транспортеры находятся 16 в эндотелиальных клетках капилляров головного мозга и перикапиллярных астроцитах (Карлов В.А., 2008). Представляют большой интерес сведения о том, что сверхэкспрессия мультилекарственных транспортеров обнаружена именно в эпилептогенных очагах больных с некурабельной височной эпилепсией (Dombrowsky S.M. et al., 2001; Sisodiya S.M., 2006). Эта генетически детерминированная система ограничивает прохождение через ГЭБ ионизированных и гидрофильных веществ, а также крупных молекул. Транспорт липофильных веществ, к которым относятся и АЭП, через ГЭБ осуществляется с помощью ряда протеинов, в частности Ргликопротеина и семейства MRP-протеинов (Multidrug resistance- associated protein), находящихся в мембране эндотелия капилляров (Карлов В.А., 2008). Наконец, в настоящее время выявлено, что в формировании ФРЭ несомненна также роль ГАМК-ергических сетей и нейротрансмиттерных систем (Карлов В.А., 2008). Фармакогенная резистентность при эпилепсии в значительной степени имеет возраст-зависимый характер. В раннем детском возрасте решающим фактором фармакорезистентности, как правило, является незрелость ГАМК-ергических опережающее формирование сетей и нейротрансмиттерных возбуждающей систем: (глутаматергической) и запаздывающее – тормозной (ГАМК-ергической) системы, а позже к этим факторам присоединяется также морфологическая и функциональная перестройка мозга под воздействием эпилептических припадков (Kwan P., Brodie M.J., 2000), что сочетается с аббератным функционированием формирующихся патологических мозговых систем (Гуляева Н.В., Гехт А.Б., 2009). Приведенные данные могут служить обоснованием третьей гипотезы – «нервной сети», когда резистентность объясняется преобладанием пула возбуждающих нейронов над пулом тормозных (Карлов В.А., 2008). На международной конференции в США в 2006 г. была утверждена обоснованность всех трех вышеперечисленных гипотез, каждая из которых имеет значимые подтверждения: «гипотезы мишени», «транспортеров» и «нервной сети» (Карлов В.А., 1988; Löscher W., Schmidt D., 2006). 17 Кроме того, само наличие припадков может явиться фактором, «запускающим» по типу триггера определенные генетические механизмы резистентности (Sutula T.P., Об 2004). относительном форсировании эпилептогенеза и фармакорезистентности под влиянием пролонгированной эпилептической активности свидетельствуют и другие авторы (Карлов В.А., 2008). Примером может служить «kindling-механизм» (англ. kindling – разжигание, зажигание, возгорание) – стойкое изменение функционального состояния (возбудимости) отдельных зон головного мозга, возникающее в результате их постоянной подпороговой стимуляции (Карлов В.А., 2008). Kindling – один из основных механизмов прогредиентности эпилепсии у человека и ее последующей фармакорезистентности, которая, как указывалось выше, может формироваться и проявляться уже в ходе лечения эпилепсии (Карлов В.А., 2008). Среди многочисленных экспериментальных моделей эпилепсии kindlingмодель считается наиболее приближенной к человеку. Эта модель подразумевает, что под влиянием хронического раздражения коркового очага запускается процесс эпилептогенеза, а именно: снижается порог возбуждения нейронов, нарушается внутрицентральное постприступными торможение морфологическими и т.п., что изменениями, сопровождается особенно хорошо изученными на примере мезиальной височной эпилепсии (Карлов В.А., 2008). О том, что каждый эпилептический припадок «прокладывает дорогу следующему», указывал еще W.R. Gowers (1881). Согласно выдвинутой им в XIX веке гипотетической модели киндлинга, подтвержденной экспериментально W. Löscher и D. Schmidt (1988), «приступ вызывает приступы» (seizures be getting seizures). В качестве условия, необходимого для эпилептогенеза при киндлингмеханизме, в последнее время рассматривают повышение экспрессии нейротрофического фактора мозга (BDNF – brain-derived neurotrophic factor), которая, в частности, может происходить под влиянием эпилептического припадка и ведет к активации тирозинкиназного 18 рецептора (TrkB) нейротрофического фактора мозга (Isackson P.J., 1991). Гипотеза, предложенная P. Isackson et al. (1991), отводит важную роль (по крайней мере, при лимбическом эпилептогенезе) активации TrkB-рецепторов, опосредуемой нейротрофическим фактором мозга BDNF, который в нормальных условиях активирует рост дендритов кортикальных нейронов, способствуя тем самым длительной потенциации возбуждающей синаптической трансмиссии. Этот процесс был идентифицирован в мшистых волокнах гиппокампа (Binder D.K., McNamara J.O., 1999) и показан как необходимый для эпилептогенеза при kindling-модели (Dombrowsky S.M. et al., 2001). С таким пониманием механизма развития эпилепсии связано и то обстоятельство, что ингибирование TrkB-рецепторов может предупреждать эпилептогенез (McNamura J.O., He X.P., Kotloski R., 2006). Некоторые исследователи обращают внимание на корреляционную связь терапевтической резистентности больных эпилепсией с различного рода эпизодическими или константными психопатологическими феноменами (Болдырев А.И., 1971; Мухин К.Ю. и соавт., 1998; Максутова Э.Л., 1998; Мухин К.Ю., Петрухин А.С., 2000; Вассерман Л.И. и соавт., 2000; Киссин М.Я., 2011; Friedlander A.H., Cummings J. L., 1989; Perini G.I. et al., 1996), Таким образом, из вышеизложенного следует, что фармакорезистентность при эпилепсии является мультифакторным феноменом, до конца не исследованным, что определяет актуальность дальнейшего его изучения. 1.2. Психические расстройства при эпилепсии Первые систематические клинические описания нарушений психической сферы, характерных для больных эпилепсией, относятся к середине XIX века. На протяжении многих десятилетий складывались представления об особенностях эмоционально-волевой, интеллектуально-мнестической сфер и личностных особенностях таких больных. В дальнейшем обращалось внимание на то, что психическое «сопровождение» пароксизмов вообще характерно для эпилепсии, проявляясь в доприступном периоде (в виде предвестников), во время пароксизма (как один из компонентов приступа или как его эквивалент), в постиктальном периоде (в виде 19 оглушения), в интериктальном периоде (в структуре личностных изменений и формирования дефекта), а также в форме острых, затяжных или хронических эпилептических психозов (рассматриваемых как психотический гиперреактивный мозговой ответ в структуре эпилептического процесса). По мнению М.Ш. Вольфа (1969 г.), в клинической картине эпилепсии психические расстройства занимают второе место после пароксизмов. Они отличаются чрезвычайным полиморфизмом и у одного и того же больного могут быть разными как по своему генезу, так и по клиническим проявлениям. Как отмечает М.Я. Киссин (2011) частота разнообразных психических расстройств, ассоциированных с эпилепсией, может достигать 66% от всех больных с паркосизмальными состояниями. В литературе имеются данные, что выраженность психических расстройств больных эпилепсией может зависеть от частоты припадков и тяжести постприпадочных состояний (Крайндлер А., 1963). Иными словами, психопатаологическая симптоматика, представленная при эпилепсии, может быть как психотического, так и непсихотического регистра, равно как быть не только продуктивной, но и негативной. В имеющейся литературе чаще представлены крайние (психотические) психопатологические феномены, встречающиеся при эпилепсии. Гораздо меньше внимания уделяют исследователи непсихотическим психопатологическим феноменам при этом заболевании. В последнем случае к наиболее чаще встречаемым продуктивным психическим проявлениям относят аффективные непсихотические расстройства депрессивного и тревожного спектров, а к негативным психическим проявлениями – появление у больных когнитивных нарушений и возникновение личностных изменений (с последующим формированием эпилептического дефекта, что уже выходит за рамки непсихотических расстройств). Наличие корреляционной связи между пароксизмальными и психическими характеристиками заболевания делает необходимым сомато-психическую оценку этого феномена, который по сути «представляет собой патологические изменения ЦНС на функциональном и органическом 20 уровнях, сопровождающиеся психическими нарушениями и обусловленные патогенным влиянием со стороны других органов и систем» (Сторожаков Г.И., Шамрей В.К. и др. 2014). 1.2.1. Непсихотические псхические расстройства аффективного спектра (продуктивный компонент) В последние несколько лет, как показывают статистические исследования, снижается удельный вес эпилептических психозов и отмечается рост форм эпилепсии с непсихотическими расстройствами, что отражает очевидный патоморфоз клинических проявлений всех психических расстройств в сторону их менее прогредиентного течения. Этот феномен чаще всего исследователи связывают в первую очередь с влиянием ряда биологических (включая и медикаментозные) и социальных факторов. Одновременно с уменьшением «психотических» феноменов происходит увеличение числа больных эпилепсией с «непсихотическими» расстройствами. Так, Э.Л. Максутова (1998) писала о том, что наиболее быстро растет число больных эпилепсией с психическими нарушениями пограничного (невротического) уровня. А.И. Болдырев (1971) указывал, в инициальном периоде эпилепсии у многих пациентов имеют место разнообразные непсихотические психические переживания. На этой стадии заболевания автор выявил в 44% наблюдений астенические состояния (полагая, что астения нередко является отражением эпилептического процесса), в 3% – навязчивые и психастенические симптомы (считая, что в их генезе большое значение имеет личностная реакция пациента на неправильное представление окружающих об эпилепсии и особое положение больного в обществе), в 2,3% – истерические проявления (относя к ним повышенную внушаемость и самовнушаемость, впечатлительность, эгоцентризм, элементы манерности либо вычурности, чрезмерное реагирование на внешние раздражители, особенно неудачи), в 1% – депрессивные состояния. Таким образом, А.И. Болдырев почти в половине случаев связывал появление уже на начальной стадии заболевания непсихотических психических феноменов с проявлением самого эпилептического процесса. Это подтверждает и С.А. Громов с соавт. (2000), показавшие, что такого рода изменения, появившиеся в инициуме 21 заболевания и связанные с ним, по мере течения эпилептического процесса могут углубляться и трансформироваться. Считается общепризнанным, что одно из ведущих мест среди психических расстройств у больных с отчетливыми проявлениями эпилепсией занимают аффективные нарушения (Белая И.И., 1981, Болдырев А.И., 2000; Максутова Э.Л., Железнова Е.В., 2001), которые нередко обнаруживают тенденцию к хронификации. Сказанное делает настоятельным специальное рассмотрение непсихотических расстройств аффективного спектра. Понятие современной расстройства психиатрии аффективного как спектра объединение на сформировалось в клинико-патогенетических основаниях обширной группы состояний, неизменными и клиническими доминирующими компонентами которых являются аффективные и субаффектиные проявления заболевания (Winokur G., 1973; Краснов В.Н., 2011, 2012). Такое понимание можно расширить за счет суждений J. Angst (1977), который обращал свое внимание на том, что спектр аффективных расстройств намного шире, чем это представлено в диагностической номенклатуре, выделяя «подпороговую» психиатрию и противопоставляя ее «пороговой». Возможности расширения спектра подпороговых аффективных состояний обусловили выделение двух видов подпороговых аффективных расстройств: 1) расстройства, имеющие подпороговую выраженность различных по длительности аффективных нарушений; (кратковременную) 2) расстройства, длительность различных имеющие подпороговую аффективных нарушений (Коцюбинский А.П. и др., 2015). Возникновение родственной подпороговой проявлениям депрессии эпилепсии. Наиболее традиционно частыми считалось подпороговыми аффективными нарушениями у больных эпилепсией описываюся расстройства, которые могут выступать в форме следующих субдепрессий: тоскливой, адинамической, ипохондрической (характерной для межприступного периода, особенно в условиях деперсонализационной. хронификации Данные расстройств), исследований 22 последних тревожной и десятилетий свидетельствуют о высокой частоте встречаемости депрессий у больных эпилепсией, что объясняют коморбидностью этих состояний (Громов С.А. и соавт. 2000; Indaco A. et al., 1992; Carrieri P.B. et al., 1993; Robertson M.M. et al., 1994; Perini G.I. et al., 1996; Quiske A. et al., 2000; Kanner A.M., 2001; Kanner M.A., Balabanov A., 2002). Распространенность депрессии при эпилепсии варьирует от 3–9% у больных с медикаментозной ремиссией (Lehrner J. et al., 1999; Paradiso S. et al., 2001) до 20–55% – у больных с плохо контролируемой эпилепсией. В ряде исследований, изучающих распространенность депрессивных расстройств у пациентов с различными заболеваниями, частота депрессии при эпилепсии была достоверно выше, чем при других нозологиях (Kessler R.C. et al., 1994). J. Lehrner, R. Kalchmayr, W. Serles et al. (1999) полагают, что эмоциональные нарушения являются основной проблемой при височной форме эпилепсии. При этом в интериктальном периоде весьма характерны аффективные нарушения, сочетающиеся с астеническими, вегетативно-соматическими и личностноповеденческими расстройствами разной степени выраженности (Вассерман Л.И. и соавт., 2000; Perini G.I. et al., 1996;). По-видимому, это объясняется тем, что височные доли или лимбические структуры являются ответственными за эмоции и копинг, также как и кора ответственна за когнитивное функционирование (Spitz M.C., 1992; Kirby S., Sadler R.M., 1995; Buck D. et al., 1997). Некоторые исследователи объясняют появление таких расстройств у больных эпилепсией, по большей части, за счет лимбической дисфункции (Perini G.I. et al., 1996). Второе место по распространенности непсихотических расстройств у больных эпилепсией занимают тревожные проявления заболевания (Руденко А.М., Котов А.С., 2009; Moore P.M., Baker G.A., 2002). Помимо тревожных переживаний, предшествующих или сопрвождающих приступ и постприпадочное состояние, где тревога выступает как компонент указанных состояний, она может проявиться у больных эпилепсией внезапно возникающим страхом, чаще неопределенного содержания (ощущение надвигающейся угрозы, усиливающегося беспокойства, рождающего желание что-то срочно предпринять или искать помощь у окружающих), а нередко – сформированного страха смерти 23 от приступа, страха наступления паралича, сумасшествия и т.д., сопровождающегося вегетативным компонентом и достигающего характера «панических атак», переплетающихся с расстройствами истерического круга В отличие от пароксизмальной тревоги, тревожный аффект в ремиссиях приближается по форме к классическим вариантам в виде перманентного немотивированных опасений за свое здоровье, здоровье близких, могущих приобрести отчетливый обсессиофобический характер, вплоть до появления симптомов кардиофобии, агорафобии, реже – социофобии (страх упасть в присутствии сотрудниковв на работе), с навязчивыми опасениями, страхами, поступками, действиями и т.д. В некоторых случаях имеют место защитные механизмы поведения со своеобразными мерами противодействия болезни, типа ритуалов и т.п. Л.И. Вассерман (1989, 1998) установил, что пациенты с височной эпилепсией характеризуются склонностью к тревожным переживаниям, страхам и опасениям, раздражительностью. При этом больные отличаются существенным повышением дезадаптивных компонентов отношения к болезни в виде более высокой тревожности, навязчивых страхов и опасений, ипохондричности, эгоцентричности, паранойяльности и склонности к дисфорическим реакциям. Существуют как биологические, так и психосоциальные предпосылки, объясняющие тесную связь аффективной и парксизмальной патологии (Kanner A.M., Balabanov A., 2002). С одной стороны, биологической основой этой связи может являться ряд нейроанатомических (в рамках энцефлаопатии) и нейрохимических факторов (Mula M., 2015). В свете этих представлений в литературе дискутируется вопрос о связи аффективных расстройств с определенным синдромом при эпилепсии, его локализацией и некоторыми другими характеристиками эпилептического процесса. Так, широко изучена связь психопатологических нарушений с локализацией и латерализацией эпилептического очага, возрастом дебюта и длительностью заболевания (Белая И.И., 1981; Бочаров В.В., Вассерман Л.И., 1984; Вольф М.Ш., 1969). Некоторые авторы считают, что депрессивные расстройства наиболее часто встречается у больных эпилепсией с фокусом в 24 височной доле (Shamim S. et al., 2006; Wrench J.M. et al., 2009), и, в особенности, при очаге в левой гемисфере (Altshuler L.L. et al., 1990; Quiske A. et al., 2000). Наличие аффективных расстройств (высокий показательно тревоги и депрессии) в исследованиях L.T. Tebartz van Elst, F.G. Woermann, L. Lemieux и соавт. (2000) связывалось с левосторонними или билатеральными электроэнцефало- графическими изменениями, низким уровнем интеллекта (IQ). Многие исследователи говорят о том, что депрессивная симптоматика связана со сложными парциальными приступами (Robertson M.M. et al., 1987) и склерозом гиппокампа (Quiske A. et al., 2000) В нескольких независимых исследованиях было выявлено уменьшение объема гиппокампов у пациентов с рецидивирующими депрессивными эпизодами без эпилепсии (Bremner J.D. et al., 2000; Frodl T. et al., 2002), что доказывает вовлеченность височно-лимбических структур в патогенезе депрессии. Полученные данные согласуются с находками у больных с височной эпилепсией (Мякотных В.С., 1980). Однако некоторые авторы не находят взаимосвязи между латерализацией эпилептического очага и аффективной патологией (интериктальной депрессией) (Gainotti G. et al., 1986; Hermann B.P. et al., 1991; Indaco A. et al., 1992; SanchezGistau V. et al., 2010). В исследовании В.А. Карлова (1999) было получено, что глубина проявлений депрессии коррелировала с длительностью заболевания, интраверсией, возрастом (преимущественно у пожилых), полом (чаще женщины) и политерапией. На сегодняшний день жесткая параллельность динамики пароксизмальных и депрессивных проявлений заболевания подвергается сомнению, так как у некоторых пациентов расстройства настроения выявляются еще до возникновения эпилепсии (Hesdorffer D.C., et al. 2000). Вместе с тем, полученные за последние несколько лет данные позволяют обосновать существование взаимосвязанного отношения между депрессией и эпилепсией (вследствие наличия общих патогенетических механизмов), что способствует развитию и прогредиентному течению одного из этих заболеваний при наличии другого (Blumer D. et al., 1988; 25 Blumer D., 2004; Hesdorffer D.C., et al., 2006). Не случайно в настоящее время выделен целый ряд общих патогенетических механизмов эпилепсии и аффективных расстройств: нарушение метаболизма ряда нейротрансмиттеров в ЦНС (центральная нервная система), в особенности гидрокситриптамина (5-HT)), норадреналина, дофамина, серотонина ГАМК (5- (гамма- аминомаслянная кислота) и глутамата; атрофия височных и лобных долей (по данным магнитно-резоннасной томографии (МРТ) высокого разрешения и МРволюметрии), а также изменения в миндалине, гиппокампе, энторинальной, латеральной височной, префронтальной, орбитофронтальной и медиофронтальнон коре и в меньшей степени – в таламусе и базальных ганглиях; функциональные нарушения, выявленные с помощью методов функциональной нейровизуализации в височных и лобных долях в виде нарушения связывания серотонина с рецепторами 5-НТ 1А в медиальных структурах, ядре шва, таламусе и поясной извилине; нарушение функционирования гипоталамо-гипофизарноадреналовой системы. (Максутова Э.Л., 2001; Руденко А.М., Котов А.С., 2009; Kanner A.M., 2006). 1.2.2. Негативный психический компонент 1.2.2.1. Когнитивные расстройства Когнитивные расстройства – это нарушение познавательных процессов. Когнитивное снижение по существу представляет собой генуинное нарушение течения информационных процессов. Модель когнитивного дефицита получила наибольшее отражение в современной литературе. Это обстоятельство связано прежде всего с тем, что когнитивный дефицит включает в себя не только нейрокогнитивные, но и социально-когнитивные дисфункции. При этом M. Bechi, R. Ricoaloni, S. Ali и соавт. (2012, цит. по Гурович И.Я., Папсуев О.О, 2015) считают, что социальные когнитивные дисфункции, опосредующие влияние нейрокогнитивного дефицита (Schmidt S.J. et al., 2011), в значительно большей степени обусловливают социальную дезадаптацию больных, чем нейрокогнитивные, что, понятно, не лишено оснований, поскольку всякая деятельность человека связана с социальными отношениями (Гурович И.Я., 26 Папсуев О.О., 2015). Не случайно показатели когнитивного функционирования являются важными индикаторами имеющегося у больных эпилепсией потенциала к социальной адаптации, независимо от психопатологических особенностей состояния. И это тем более важно учитывать, что, по мнению К.Ю. Мухина (2000а), после достижения стойкой ремиссии ни у одного пациента не наблюдалось полного восстановления когнитивных функций. Эпилепсия, являющаяся хроническим и прогрессирующим заболеванием, может вызывать ухудшение психических функций различной степени в зависимости от индивидуальных особенностей пациентов. Когнитивные проблемы при эпилепсии возникают вследствие множества причин, наиболее важными из которых являются преморбидные органические изменения головного мозга, эпилептическая мозговая дисфункция (энцефалопатия) и последствия фармакотерапии, длительное использование которой может оказывать как позитивное, так и негативное влияние на когнитивные функции, приводя в последнем случае к отклоняющимся биохимическим и метаболическим сдвигам (Bromfield E.B., 1990). Когнитивные проблемы отмечаются при лечении АЭП как в режиме монотерапии, так и, особенно часто, – политерапии. С другой стороны, фармакологическое лечение не является единственным фактором, которое может контролировать или не контролировать припадки и эпилептическую дисфункцию, вызывающую когнитивное ухудшение. В связи с этим при хронической эпилепсии, наряду с задачей достижения достаточного контроля припадков, не менее актуальной становится проблема учета побочных эффектов АЭП. При этом, в то время, как структурно-морфологические изменения головного мозга являются стабильными и необратимыми, нарушения, ассоциированные с припадками и лечением, могут подвергаться обратному развитию. Стойкие когнитивные нарушения могут быть результатом активного эпилептического процесса или лечения, оказывающего отрицательное воздействие роль на развивающийся мозг и его функционирование у детей. Когнитивные проблемы могут возникать уже в дебюте заболевания. К факторам, определяющим развитие когнитивного дефекта, относят этиологические и генетические типы 27 припадков, микро- и макроструктурные изменения мозга (атрофия коры, склероз гиппокампа), в том числе возникающие вследствие повторных эпилептических припадков (Aldenkamp J. et al., 1996), их полиморфизм, высокую частоту, раннее начало заболевания (Громов С.А. и соавт., 1985; Карлов В.А., 1990; Stauss E., Lorihg D., 1995). Было установлено, что тревога и депрессия отрицательно влияют на когнитивное функционирование (Paradiso S. et al., 2001; Moore P.M., Baker G.A., 2002). В отличие от этого, по мнению B. Pohlmann-Eden (2011), снижение ментальных функций в большей степени обусловлено синергетическим воздействием инициального и, позже возникающего, возрастного церебрального изменения, чем повреждающим действием припадков на головной мозг или возникновением психопатологической симптоматики. Базовыми когнитивными механизмами являются память, внимание и исполнительские функции (Аведисова А.С., 2005). Соответственно этому, наблюдается нарушение в трех структурных элементах (звеньях) когнитивной деятельности (Коцюбинский А.П., 2015) у больных эпилепсией. Первый тип когнитивных нарушений связан с функциями концентрации внимания: дефицит его устойчивости и избирательности, снижение целенаправленности деятельности, нарушение понимания общего смысла. Второй тип когнитивных нарушений касается зрительной и слухоречевой памяти: отмечаются отсутствие аккуратности и точности в копировании, нарушение способности к конструктивному праксису, трудности в вербальной и пространственной памяти, в слухоречевом и зрительном гнозисе. Третий тип когнитивных нарушений включает в себя исполнительские функции: навыки и обучение, планирование и смена установки, недостаточности контроля над деятельностью и ее организацией, скорость сенсомоторных реакций. Хотя многие авторы разделяют точку зрения об отсутствии специфического «синдрома височной доли», считая, что у пациентов и другими формами эпилепсии могут быть также нарушены когнитивные функции, изменения 28 личности и аффекта (Болдырев А.И., 2001; Mungas D., 1982; Trimble M.R., 1988; Kaminer Y. et al., 1988; Devinsky O., Najjar S., 1999), Л.И. Вассерман (1989) в своем исследовании показал отчетливую взаимосвязь нарушений при височной эпилепсии сенсорных процессов с дисфункцией конвекситальных отделов височной коры, расстройств высших психических функций, памяти и интеллектуальной деятельности с латерализованным поражением конвекситальных и медио-базальных корковых структур. С.Л. Яцук (1988) при обследовании больных височной формой эпилепсии выявил у всех пациентов постоянные и пароксизмальные эмоциональные и мнестические нарушения эмоционально-аффективных (Яцук С.Л., 1988). расстройств и По степени проявлений интеллектуально-мнестических нарушений пациенты были разделены на три группы: с незначительно выраженными проявлениями указанных расстройств (21,9%), выраженными (68,8%) и очень выраженными (9,4%). М.А. Глейзер, В.А. Карлов (1988) выявили у 31,4% больных характерные изменения психики: вязкость мышления, назойливость, расторможенность, пунктуальность (Глейзер М.А., Карлов В.А., 1988). Кроме того, было выявлено, что при поражении левой височной доли у праворуких нарушается преимущественно слухоречевая память, при очагах в правой височной доле – зрительная память (Вассерман Л.И., 1989). По данным Карлова В.А. (2000), для левополушарных очагов характерны нарушения вербальной памяти, когнитивная дисфункция преимущественно в речевой сфере, игнорирование деталей, депрессия и тревога, для правополушарных – нарушения зрительной памяти, большая выраженность невербальных и пространственных расстройств, эмоциональная нестабильность, эйфоричность. Раннее начало правосторонней височной эпилепсии определяет тяжелый дефицит в распознавании эмоциональных выражений лица (Meletti S. et al., 2003). Также пациенты с правосторонней височной эпилепсии проявляют больше эмоциональных черт, демонстрируют «блеск» своей личности, тогда как больные с 29 левосторонним фокусом имеют больше идеаторных особенностей и характеризуются тусклостью «самовыражения» (Максутова Э.Л., 1998). Наиболее выраженное снижение интеллекта автор выявил у больных с двусторонними височными очагами. Таким образом, нейрокогнитивный дефицит может явиться серьезным препятствием на пути попыток социальной реабилитации пациентов. 1.2.2.2. Изменение личности и эпилептический дефект Традиционно для больных эпилепсии считался характерным классический тип изменения личности: появление таких черт, как слащавость, угодливость, злопамятность, полярность между льстивостью и крайней жестокостью, склонность к дисфориям и т. д. В то же время такая усредненная личностная характеристика оказывается слишком обобщенной и далекой от клинической реальности (Громов С.А. и соавт., 1995). Не случайно считавшиеся ранее специфическими для эпилепсии особенности характера могут быть отнесены не только к больным эпилепсией, но и к пациентам с органическим поражением мозга, и сочетаться с функциональными вторичными расстройствами и реакцией больного на свое заболевание и связанные с ним социальные ограничения (Болдырев А.И., 2000). Так, при неглубоких характерологических изменениях личности для больных характерна лишь некоторая раздражительность, придирчивость, настойчивость и мелочность, которые, при имеющейся у этих пациентов сособности корригировать свое поведение, помогают в процессе работы и учебы формированию целеустремленности, исполнительности, усидчивости и поэтому межличностные взаимоотношения обычно не страдают. При средней степени характерологических изменений проявляется неуживчивость, склонность к конфликтам, застревание на аффектах, что часто требует исключения пациента от постоянного контакта с большим количеством людей. При выраженных изменениях, проявляющихся конфликтностью, агрессивными злобностью, тенденциями, нетерпимостью, имеет место постоянной значительное нарушение взаимоотношения пациента с коллегами на производстве, в семье, а 30 также снижение способности к адекватному поведению в кризисных ситуациях (Киселев В.Н., 2002). Так же, наиболее характерными для больных эпилепсией считаются инертность, деятельности, тугоподвижность, которые медлительность проявляются в и вязкость психической интеллектуально-мнестической, эмоционально-личностной сферах и речи пациентов (Крайндлер А., 1963). Трудная переключаемость в условиях замедленности ассоциативных процессов и двигательных реакций выливаются в свойственную этим больным брадифрению. Отмечаются расстройства внимания и памяти, снижение умственной работоспособности и способности к обучению, снижение запаса представлений, оскуднение и замедление речи (олигофазия). У больных эпилепсией наблюдаются аффективная вязкость, чрезвычайная застойность, инертность аффектов. Высокая эмоциональная реактивность, брутальность и в то же время вязкость аффектов приводят к агрессивности больных, обусловливая их высокую социальную опасность. Именно такая аффективная вязкость с внезапной (ситуационно обусловленной) сменой елейности и угодливости на злобную агрессивность, такая полярность аффектов в высшей степени характерна для больных эпилепсией. В совокупности личностные особенности и тугоподвижность всей психической деятельности и составляет тот конгломерат характеристк, который в литературе обозначается как «эпилептический характер». При этом дифференциальное его рассмотрение позволяет обнаружить у некоторых пациентов, как отмечает D. Blumer (1999), в интериктальном периоде на этом фоне хроническое дисфорическое состояние, характеризующееся эпизодами повышенной раздражительности, которое начинает определять личностный облик пациента, очень отличный от предшествующего благодушного его настроя. Такого рода состояния, с учетом того, что больные эпилепсией стараются быть очень правильными и подробными в своей речи и действиях (вязкость), с трудом выявляются среди этих больных. М. Я. Киссин и соавторы (2015) разделили неоднородную группу характерологических расстройств у больных эпилепсией на две подгруппы: 31 1) основную (облигатную), к которой относятся «глишроидный, или вязкий, эпилептоид» (тугоподвижность, медлительность, тяжеловесность), для которого характерны также педантизм, аккуратность, эксплозивность, гневливость, раздражительность, агрессивность; 2) дополнительную (факутальтивную), к которой относятся личностные характеристики, не обязательные для эпилепсии: паронояльные, шизоидные, психастенические и истероидные изменения личности. При исследовании эмоционально-личностных нарушений с помощью теста многостороннего исследования личности в модификации Ф.Б. Березина и соавт. личностные характеристики больных височной эпилепсией находились в пределах психической нормы, однако по усредненному профилю отмечено значительное повышение по ряду шкал (Глейзер М.А., Карлов В.А. 1988). Наиболее часто встречались повышение по шкале ипохондрических явлений, депрессивных явлений, истерических и психастенических, у 15,7% выявлено преобладание тревожно-депрессивного синдрома, у 4,9% – ипохондрического, у 2,9% – фобического, и у 5,9% – истерического. Существует распространенные представления о том, что формирование эпилептических изменений личности больного связано как с воздействием самого эпилептического процесса (энцефалопатией), так и с преморбидными органическими изменениями головного мозга, имеющимися у больного (их характер и выраженность), на фоне которого развивается заболевание, и со вторичной реакцией индивидуума на развившееся заболевание. Так, по мнению Киссина М.Я. (2011), эпилептический характер может формироваться до возникновения приступов, предполагая, что эпилептизация нейронов еще до клинического появления эпилептических припадков оказывает негативное дезинтегрирующее влияние на деятельность головного мозга с последующей активацией инстинктивных процессов, управляемых подкорковыми образованиями. Об этом же свидетельствуют результаты, полученные другими исследователями: в 13 % наблюдений изменения личности могут быть выявлены и в начальном периоде (до 3 лет до начала припадков) заболевания, а иногда могут и предшествовать появлению припадков (Громов С.А. и соавт., 2000). 32 Некоторые исследователи отмечают зависимость клинической картины от латерализации патологического процесса (Бадалян Л.О. и соавт., 1993; Мухин К.Ю., 2000). При поражении межпароксизмальная правого полушария симптоматика – наблюдается более выраженные другая стойкая эмоциональная возбудимость и импульсивность (Белая И.И., 1981), истероформные реакции и недооценка тяжести своего состояния. Характерны также повышенная раздражительность, конфликтность, быстрая смена настроения от напряженной экзальтированности с элементами эйфории и дисфории до агрессивных проявлений. П.М. Панченко, И.С. Тец (1982) описали, что при правополушарной локализации очага преобладают преимущественно нарушения эмоциональноаффективной сферы При поражении левого полушария головного мозга течение эпилепсии отличается значительной прогредиентностью. У больных этой группы (особенно на ранних этапах болезни) описана склонность к астено-депрессивным переживаниям и ипохондрическим проявлениям. Фон настроения больных снижен, они чрезмерно обидчивы, слезливы, подозрительны, у них наблюдаются дистимии с оттенком вялой депримированности и монотонной ажитированности, тревожности, склонности к депрессивно-ипохондрическим переживаниям в связи с болезнью (Белая И.И., 1981). При левополушарной чаще встречаются характерологические изменения, существенно сказывающиеся на поведении больных (Панченко П.М., Тец И.С., 1982). Имеются даные, что свойственные эпилепсии личностные, в том числе и психоэмоциональные изменения связываются прежде всего с поражением медиобазальных структур височной доли (Яцук С.Л., 1988; Глейзер М.А., 1988; Аведисова А.С., 2005; Blumer D., 1999). Для больных височной эпилепсией по сравнению с группой больных, страдающих общесудорожной формой заболевания, характерна большая фиксированность на болезни и болезненных переживаниях, склонность к формированию идей отношения, подозрительность, аффективная напряженность, интенсивность переживания своей измененности, 33 своей неполноценности, нарушения памяти, аутизм, депрессия, изменение личности по шизофреническому типу (Громов С.А. и соавт., 1995; Яцук С.Л., 1988; Глейзер М.А., Карлов В.А., 1988; Аведисова А. С., 2005; Коцюбинский А.П. и соавт., 2011; Blumer D., 1999). В то же время некоторые исследователи подвергают сомнению существенное влияние локализации эпилептического очага на изменения в психической сфере (Крайндлер А., 1963), а некоторые считают неправомерным установление прямых связей между типом болезненного процесса, мозговой локализацией эпилептического очага и изменениями личности различного спектра. Указывается, что эпилепсия представляет собой хроническое заболевание, приводящее к ряду социальных ограничений и дискриминаций, становящихся причиной личностных переживаний пациентов: деморализации, низкой самооценки и фобического поведения. J.L. Herzberg, P.B. Fenwick (1988) выяснили, что агрессивное поведение чаще проявляется у мужчин с ранним началом заболевания и наличием в анамнезе расстройств поведения. Около 40% пациентов с длительностью заболевания более 15 лет имеют значительные расстройства личности, настроения или психозы в интериктальном периоде (Friedlander A.H., Cummings, J.L., 1989). Установлена зависимость между длительностью течения заболевания и уровнем снижения интеллекта, которое усугубляется возрастными сдвигами (Громов С.А. и др., 1985). Согласно данным К.Ю. Мухина (1998, 2000), с возрастом при персистировании приступов у большинства (до 80%) пациентов выявляются стойкие нарушения психики, обусловленные вовлечением обеих височных долей и прежде всего лимбической системы. В то же время, по мнению А.И. Болдырева (2001), основными факторами в происхождении изменений личности при эпилепсии в целом являются преморбидные особенности, характер и степень выраженности органического поражения, на почве которого развился эпилептический процесс, а также компенсаторные возможности организма и различные факторы окружающей 34 среды, в том числе – воспитание, обучение, труд, отношение общества к больному (Болдырев А.И., 2001). По мнению Ch. Dravet и соавт. (Dravet C., Bureau M., Genton P., 1991) интеллектуально-мнестические нарушения связаны в основном с поздним началом терапии, ее неадекватностью и частыми приступами (Максутова Э.Л., Железнова Е.В., 2001). Авторы отмечали некоторое выравнивание интеллектуально-мнестических процессов при прекращении приступов в случае правильно подобранной терапии. В отдельных работах отмечено, что противосудорожная терапия, купируя пароксизмальные состояния, негативно влияет на настроение и поведение пациентов (Mula M. et al., 2007). и способствует нарастанию психического дефекта, в том числе в интеллектуально-мнестической сфере. Некоторые исследователи вообще связывают эпилептические изменения личности почти исключительно с влиянием постоянно принимаемых лекарственных средств, в частности – барбитуратов (Петрухин А.С., 1999). Однако существует и иная точка зрения, согласно которой длительный прием антиконвульсантов является лишь одним и вовсе не главным фактором, способствующим изменениям психической сферы больных эпилепсией. Таким образом, при диагностике и терапии негативных расстройств больных эпилепсией важно различать, как и в отношении других эндогенных расстройств (шизофренического и аффективного кругов), первичную и вторичную негативную симптоматику. Первичные негативные расстройства присутствуют в качестве устойчивых признаков и могут наблюдаться как в продромальной фазе заболевания, так и в периоде ремиссии. Они вызваны непосредственно процессом поражения мозговой ткани и резистентны к проводимой терапии. Вторичные (псевдодефицитарные) негативные расстройства привнесены в картину болезни другими факторами, такими, как депрессия, побочный эффект терапии, явления госпитализма, т. е. недостаточной социальной активности 35 вследствие длительной госпитализации и нахождения в силу этого пациента в условиях определенной социальной депривации. 1.3. Инструментальные методы диагностики эпилепсии Диагностика эпилепсии представляет собой сложный многозвеньевой процесс и направлена не только на установление факта заболевания, но и на характер эпилептических приступов, этиологию эпилепсии и учет провоцирующих факторов. В соответствии с действующей международной классификацией эпилепсии и эпилептических синдромов 1989 года, вошедшей в международную классификацию болезней МКБ-10, выделяют более 40 форм заболевания, которые отличаются между собой целым рядом признаков: этиопатогенетических, клинических, электроэнцефалографических, нейровизуализационных, прогностических (Дыскин Д.Е., 2003). В современной эпилептологии диагноз эпилепсия является клиникоэлектро-нейровизуализационным (Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Миронов М.Б., 2008; Гузева В.И., Гузева О.В., Гузева В.В., 2010). За последние десятилетия, благодаря широкому использованию стандартного протокола обследования больных эпилепсией, включающего нейрофизиологическое (электроэнцефалограмма (ЭЭГ), ЭЭГ-видеомониторинг) и нейровизуализационное (МРТ головного мозга) обследования, достигнут значительный прогресс в диагностике эпилепсии. Это обстоятельство получает отражение и в изменении отношения пациентов к своему заболевания. Так, Л.И. Вассерман (1989) показал, что с увеличением длительности заболевания у больных с парциальными припадками существенно нарастают негативные эмоционально-личностные компоненты отношения к болезни в виде неврастенических, меланхолических, апатических и эгоцентрических проявлений. 1.3.1. Нейрофизиологические методы диагностики эпилепсии Метод ЭЭГ является незаменимым в диагностике эпилепсии. Обнаружение на ЭЭГ межприступных эпилептиформных разрядов и ЭЭГ- коррелятов приступов, с позиций функциональной диагностики эпилепсии, рассматривается 36 как патогномоничный признак заболевания. Кроме того, методы ЭЭГ и ЭЭГмониторинга используется для того, чтобы морфологических изменений в генезе пароксизмальных изменений локализацией доказать эпилепсии. место При выявленных и роль совпадении патологических субстратов головного мозга и с клиническими проявлениями заболевания диагноз становится патогенетически обоснованным. Электроэнцефалография позволяет выявить межприступную активность у 80–90% больных эпилепсией. Наиболее частыми находками при проведении рутинной скальповой ЭЭГ являются регионарное замедление и регионарная спайк-волновая активность. Межприступная регионарная медленная активность в результате гиппокампального склероза определяется у 57% пациентов с височной эпилепсией. Характерной особенностью является преимущественно односторонняя локализация медленно-волновой активности, уменьшающаяся при открывании глаз (Федин А.И., Алиханов А. А., Генералов В.О., 2006). По данным С.А. Громова и соавт. (2014), в зависимости от частоты приступов и характера ЭЭГ-нарушений выделяется три степени тяжести эпилепсии. 1. Легкая степень тяжести – частота приступов до нескольких (1–3) в год; ЭЭГ показывает незначительные нарушения биоэлектрической активности (индекс альфа-ритма – 70–100%). 2. Средняя степень тяжести – частота припадков до нескольких (1–3) в месяц; ЭЭГ характеризуется дальнейшим снижением частоты альфа-ритма (индекс альфа-ритма 30–70%) и продолжением замещения его альфа-подобными тета- и дельта-ритмами. При этом может наблюдаться переход к доминированию альфа-подобного тета-ритма частотой 5–6 колебаний в секунду, без зональных различий по коре больших полушарий, с амплитудой более 60–80 мкВ. На этом фоне наблюдаются различные патологические элементы: острые волны, пики, комплексы «острая волна–медленная волна», «пик–волна». 3. Тяжелая степень – частота приступов до нескольких в неделю, иногда отмечаются ежедневные паркосизмы. 37 Продолжается резкое снижение представленности альфа-ритма на ЭЭГ (индекс альфа-ритма 0–30%) вплоть до его исчезновения. Замещение данного ритма происходит за счет увеличения индекса либо медленной (тета-, дельта-), либо высокочастотной активности (бета-волн). Амплитудные значения ЭЭГ достигают максимальных величин, отражая наибольшую степень церебральных нейроморфофункциональных нарушений. Частота представленности графоэлементов безусловной эпилептической активности наибольшая. Общепринятая методика оценки уровня судорожной пароксизмальной готовности основана на продолжительном электроэнцефалографическом мониторинге, в ходе которого исследуется реакция мозга на различные функциональные пробы, гипервентиляция, пароксизмальной такие депривация активности. как сна, Однако, ритмическая направленные при всей фотостимуляция, на провокацию трудоемкости такого диагностического подхода, его надежность не всегда удовлетворительна (Слезин В.Б., Корсакова Е.А., Хоршев С.К., 2009). Спектральный анализ, основанный на быстром преобразовании Фурье, зарекомендовал себя как надежный метод количественной оценки функционального состояния головного мозга и широко распространен в области клинической электроэнцефалографии. Спектральные характеристики успешно применяются для улучшения диагностики различных психоневрологических расстройств, в том числе эпилепсии, составления прогноза течения этого заболевания и определения эффективности терапии (Зенков Л.Р., 2004). Расчет спектральной мощности позволяет объективизировать выраженность патологической церебральной активности и исследовать особенности ее пространственного распределения. Появление в ЭЭГ феномена вторичной билатеральной синхронизации (ВБС), впервые описанного H.С. Jasper и K. Tuckel в 1952 году как «билатерально синхронный разряд, который исходит из унилатерального коркового фокуса», клинически характеризуется появлением вторично-генерализованных и новых видов припадков у пациентов с фокальной эпилепсией (Tuckel K., Jasper H., 1952). 38 W.T. Blume и N. Pillay (1985) определили ВБС как энцефалографический паттерн, состоящий из последовательности фокальных спайков, полиспайков или спайк–волновых комплексов, реже – медленных волн, за которыми следует вспышка билатеральных, синхронных и симметричных спайк–волновых комплексов, с распространением на обе гемисферы, при этом данный феномен должен в неизменном виде повторяться хотя бы дважды в течение одной записи ЭЭГ. Авторы сформулировали следующие критерии ВБС: во время записи ЭЭГ должны быть зарегистрированы, по крайней мере, два эпизода с фокальным разрядом, предшествующим вспышке билатерально синхронной активности; фокальная активность, предшествующая разряду, должна быть по своей морфологии похожа на межприступную фокальную активность и локализоваться в тех же отведениях; между фокальным разрядом и первым элементом вторичного билатерального разряда должен иметься временной интервал. Наличие в ЭЭГ вторично-билатерально-синхронных вспышек расценивается как один из неблагоприятных факторов, определяющих тяжелое, а иногда – резистентное течение эпилепсии (Федин А.И. и соавт., 2008; Rougier A. et al., 1997; Tinuper P. et al., 1998). Возникновение ВБС приводит к появлению новых типов приступов, ранее не отмечавшихся у пациента: абсансов, миоклонических, тонико–клонических, тонических версивных, атонических. Значительная часть этих приступов (74%, по данным Tinuper P. и соавт., 1998) сопровождается внезапными падениями, что часто инвалидизации больного. ВБС является приводит к тяжелой фактором риска развития эпилептического статуса (Белоусова Е.Д.и соавт., 2006). Известно, что ВБС наблюдается у 17–36% детей с неблагоприятным течением симптоматических и/или криптогенных фокальных эпилепсий (Gobbi G. et al., 1989). По разным данным, от 31% до 74% фокальных эпилепсий, резистентных по отношению к противоэпилептическим средствам, сопровождаются развитием ВБС (Tinuper P. et al., 1995; Tinuper P. et al., 1998; Beaumanoir A., Mira L., 2003). 39 1.3.2. Нейровизуализационные методы диагностики эпилепсии По данным С.А. Громова и соавт. (2014), по степени возможности запуска эпилептического процесса органические изменения головного мозга могут обладать: 1) высокоэпилептогенным воздействием (склероз гиппокампа, врожденная аномалия развития, в том числе фокальная кортикальная дисплазия, атрофия мозжечка), характеризуемым максимальными проявлениями патоэлектрогенеза; 2) среднеэпилептогенным воздействием (расширение желудочковой системы, внутримозговые и арахноидальные кисты, сосудистые мальформации), проявляющимся несколько менее выраженными нарушениями ЭЭГ; 3) низкоэпилептогенным воздействием (атрофия коры, церебральные кальцинаты), сопровождаемым минимальными изменениями ЭЭГ. Методы нейровизуализации позволяют не только точно локализовать очаг поражения головного мозга, определяющий развитие эпилептогенеза, оценить его размеры, топографию, объективизировать состояние ликворной системы, уточнить наличие и характер сопутствующей органической патологии головного мозга, но и, при использовании функциональных методов нейровизуализации, определить функциональное состояние коры мозга, мозговой кровоток, характер метаболических нарушений (Громов С.А., 2004). Все больший интерес вызывают высокоинформативные методы обследования биоэлектрической активности, такие как спектроскопия, позитронно-эмиссионная трактография, которые томография, открывают магнитнорезонансная новые возможности прижизненного исследования тонких метаболических изменений, отражающих микроструктурные и молекулярно-клеточные нарушения головного мозга, расширяют возможности в изучении эпилетогенеза и оптимизации диагностики эпилепсии (Дыскин Д.Е., 2003). Современные методы нейровизуализации позволяют выявить структурные нарушения головного мозга (пороки развития, опухоли, травматические, инфекционные повреждения и др.), часто являющиеся причиной развития эпилептических приступов. К преимуществам МРТ относится возможность 40 визуализации сосудов головного мозга, так называемая МР-ангиография, играющая ведущую диагностическую роль при подозрении наличия врожденной или приобретенной аномалии сосудов головного мозга (Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Миронов М.Б., 2008; Гузева В.И., Гузева О.В., Гузева В.В., 2010;). Наиболее часто выявляемые с помощью МРТ изменения у больных эпилепсией – это гиппокампальный склероз, фокальные кортикальные дисплазии, сосудистые мальформации, опухоли, приобретенные повреждение головного мозга (Базилевич С.Н, 2001; Марусина М.Я., Казначеева А.О., 2006; Мументалер М., 2009; Одинак М.М., Базилевич С.Н., Дыскин Д.Е., 2007). С внедрением высокоинформативных методов нейровизуализации обнаружено значение фокальных корковых дисплазий – ограниченных участков мозговой коры с измененной структурой, которые обладают высокой эпилептогенностью. Нейронные гетеротопии выявляются у 5–25% пациентов с эпилепсией. В связи с тем, что патоморфологически атрофия мозга сопряжена с глиозными (склеротическими) изменениями, выделяют склероз медиального отдела височной доли как вариант очаговой атрофии глубинных отделов височных долей (преимущественно гиппокампа и амигдалы) (Базилевич С.Н., 2001). Выявление склероза гиппокампа стало возможным только благодаря МРТ высокого разрешения с использованием тонких срезов и направлением срезов перпендикулярно к длинной оси гиппокампа. Одним из этиологических факторов резистентной эпилепсии является склероз аммонова рога, или мезиальный височный склероз (Одинак М.М., Базилевич С.Н., 2009). Характеристиками мезиального височного склероза при МРТ исследовании являются: объемное уменьшение гиппокампа вследствие валлеровской дегенерации пирамидных клеток и пролиферации глии; сужение области гиппокампа (СА1) и вторичное гомолатеральное викарное расширение нижнего рога бокового желудочка, а также уменьшение объема свода с соответствующей стороны; недостаточная складчатость интравентрикулярной части гиппокампа. При МРТ с высоким разрешением могут выявляться дополнительные признаки гиппокампального склероза: атрофия ипсилатеральной части свода гиппокампа и 41 мамиллярных телец; расширение хориоидальной борозды ипсилатерально пораженному гиппокампу; асимметрия гиппокампов; «размытость» серо-белой демаркации в основании парагиппокампальной борозды; височной вертикальная доли; атипичная ориентация позиция коллатеральной борозды; очаги изменения сигнала в гиппокампе (Алиханов А.А. и соавт., 2006). По мнению В. Meldrum (1991), количество пациентов с билатеральным склерозом составляет от 8 до 46% от общего количества пациентов с мезиальным височным склерозом, наличие унилатерального мезиального височного склероза ипсилатерально стороне парциального припадка является индикатором хорошего исхода после оперативного лечения (резекции височной доли). 1.4. Роль нейроиммунных факторов в патогенезе эпилепсии и аффективных расстройств В последние десятилетия на границе нейронаук и иммунологии активно развивается психонейроиммунология – перспективное для физиологии и биологической психоневрологии научное направление, постулирующее медиаторную, рецепторную, антигенную общность мозга и иммунной системы (Корнева Е.А., Шанин С.Н., Рыбакина Е.Г., 2000; Aarli J., Fontana A., 1980; Leubowitz S., Huges .A., 1983). Результаты Р.И. Сепиашвили с соавт. (2003) показали, что в ЦНС, помимо неспецифического гематоэнцефалического, гематоликворного и ликвороэнцефалического барьера, имеет еще и свою автономную, специфическую иммунологическую защитную систему, названную. «иммунным барьером» мозга. Иммунный барьер мозга в нормальных условиях функционирует в ЦНС автономно, будучи «прикрытым» ГЭБ и гематоликворным барьером. Он не зависим от общей иммунной системы организма. Изолированное функционирование иммунокомпетентных клеток в ЦНС, которые образуют иммунную защитную систему мозга, было подтверждено в работах автора (Сепиашвили Р.И., 2003). Бурный рост данных о ведущей роли иммунной системы в патогенезе возникновения и развития многих острых и хронических заболеваний поставил 42 вопрос о необходимости разработки и внедрению в практическую медицину современных клинико-диагностических тестов оценки функциональной системы иммунного гомеостаза, а также об изыскании новых средств и методов, оказывающих терапевтическое воздействие на нарушенный иммунный гомеостаз больного. Накоплен большой фактический материал, свидетельствующий о нейроэндокринных, биохимических, иммунологических нарушениях у больных эпилепсией (Корнева Е.А. и соавт., 2000; Сепиашвили Р.И., 2003; Vezzani A. et al., 2002; Lehtimäki K.A. et al., 2004). Вместе с тем не исключено, что иммунологические нарушения могут стать важной составной частью интегральной теории возникновения эпилепсии, и дальнейшие иммунологические исследования будут способствовать продвижению в этом направлении. Не случайно одно из научных нейрофизиологических и направлений связано иммунологических с изучением механизмов ряда при фармакорезистнтных формах эпилепсии. За последние десятилетия получены многочисленные экспериментальные и клинические данные, сделавшими правомочным вопрос о рассмотрении воспалительной теории эпилептогенеза (De Simoni M.G. et al., 2000; Lehtimäki K.A. et al., 2004). Считается, что хронизации воспалительного процесса при эпилепсии способствует активация микроглии и астроглиоз, сопровождающиеся повреждением нейронов (Vezzani A. et al., 2002). Основным постулатом такого рода работ является положение о том, что в основе воспаления в ЦНС лежит повреждение ГЭБ. Это вызывает целый каскад иммунозависимых реакций, приводящих как к индукции эпилептического синдрома, так и к его прогрессированию (Oby E., Janigro D., 2006; Van Vliet E.A. et al., 2007; Juhász G. et al., 2007; Marchi N. et al., 2009). Предполагается, что в этом случае наибольшую роль играют такие воспалительные факторы и иммунологические посредники, как TNF-α (фактор некроза опухоли альфа), интерлейкин-1 бета (IL-1β) и интерлейкин-8 (IL-8). 43 Особое внимание уделяется цитокинам, главным образом потому, что они являются природными про- и антиконвульсантами (Vezzani A. et al., 2004; Vezzani A., Balosso S., Ravizza T., 2008). Система цитокинов является самостоятельной системой иммунной регуляции, существующей наряду с нервной и эндокринной и основной задачей этих трёх организующих систем состоит в поддержании гомеостаза организма и регуляции его защитных реакций (Кетлински С. А., Симбирцев А. С., 2008). Проконвульсантные свойства присущи IL-1β, IL-8 и TNFα (Vezzani A. et al., 2002; Yuhas Y., Weizman A., Ashkenazi S., 2003; Samland H. et al., 2003; Anderson G., McAuley J.W., 2011). Цитокины влияют на нейрональную трансмиссию медиаторов, способствовать развитию гиперсинхронности нейронов и гипервозбудимости головного мозга за счет ингибирования поглощения глутамата астроцитами, что вызывает повышение внеклеточной концентрации глутамата и создание условий для предиктального состояния и глутаматной эксайтотоксичности (Zou J.Y., Crews F.T., 2005). Нейротоксические эффекты цитокинов связаны с воздействием на альфа-амино-3-гидроксил-5-метил4изоксазол-пропионат и N-метил-D-аспартат рецепторы (NMDA – рецепторы) (Липатова Л.В., 1999; Lehrner J. et al. 1999; Kobau R. et al, 2006). Рассматривается также специфическая роль цитокина IL-1b в генезе эпилепсии, что обусловлено его экспрессией в ЦНС, в астроцитах и микроглии как фактора хронического воспаления в ЦНС, вызванного различными причинами (травмой, инфекциями и пр.). IL-1β изменяет проницаемость ГЭБ и нейрональную возбудимость за счет повышения глутаматергической трансмиссии и оказывает проконвульсивное действие (Brent D.A., 1986; Wahab A., 2010). Недавние исследования показали, что рецепторы интрелейкина-1 (IL-1R1) локализуется в пирамидных клетках гиппокампа на NMDA-рецепторах – подтипе рецепторов глутамата, которые играют важную роль в возникновении и распространении судорог. IL-1β, через активацию IL-1R1, вызывает тирозинкиназное фосфорилирование NR2B-субъединицы NMDA-рецепторов (NR2B – субъединица NMDA-рецептора) является основным тирозин-фосфорилированным 44 белком в постсинаптической области). Вследствие этого действия NMDAрецептор-опосредованный кальций (Ca2+) поступает внутрь нейронов, при этом увеличивается уровень IL-1β. Этот эффект играет важную роль в возникновении эксайтотоксичности и, возможно, в генерации приступов (Kwan P., Brodie M.J., 2000). IL-1β также может подавлять обратный захват глутамата астроцитами и увеличить его высвобождение из глиальных клеток через продукцию TNF-α, что приводит к повышению уровня внеклеточного глутамата (Гехт А.Б. и др., 2001; Ettinger A. et al., 2004). Высвобождение глутамата из астроцитов может играть определенную роль в возникновении приступоподобных (seizure-like) состояний (Болдырев А.И., 1971; Егорова В.Н. и соавт., 2012). Кроме того, IL-1β может увеличить высвобождение нейронального глутамата также через активацию индуцируемой в астроцитах синтетазы окиси азота (Белоусов Ю.Б. и др., 2004). IL-1β также может подавлять ГАМК-опосредованное поступление хлора (Cl-), таким образом, возможно снижение ингибирующей трансмиссии (Карлов В.А. , 2010). Естественный антагонист IL-1β − рецепторный антагонист рецептора IL-1β (RaIL-1) охарактеризован как мощный антиконвульсант, блокирующий у мышей пилокарпин-индуцированный эпилептический статус и судорожные припадки у лиц с тяжелыми формами эпилепсии (Vezzani A. et al., 2000). В литературе описывается антиконвульсивное действие RaIL-1 на модели экспериментального эпилептического статуса. В результате было отмечено, что индукция приступов при отсутствии экстрацеребральных факторов способствовала высвобождению IL-1β из клеток мозга и увеличению его биосинтеза в астроцитах. При введении RaIL-1 приступы быстро завершались, кроме того, не развивались повторно и не увеличивалась проницаемость ГЭБ вследствие припадков (Blumer D., Montouris G., Davies K., 2004). Важнейшим иммунорегуляторным цитокином, который экспрессируется как клетками иммунной системы, так и клетками головного мозга, является и цитокин IL-2, т.к. является центральным регуляторным цитокином иммунного ответа, который, контролируя пролиферацию, дифференцировку и выживаемость 45 различных клеток-мишеней, определяет тип длительность иммунных реакций как приобретённого, так и врождённого иммунитета (Егорова В.Н. и соавт., 2012). IL2 способствует регенерации нейронов после их повреждения, а также стимулирует пролиферацию и дифференцировку олигодендроцитов. IL-2 оказывает влияние на электрофизиологическую функцию нейронов, возбуждая реактивность нейронов гипоталамуса и коры головного мозга, регулирует экспрессию генов в клетках гипофиза, активирует парасимпатический отдел вегетативной нервной системы (Егорова В.Н. и соавт., 2012). В экспериментальных моделях показано, что дефицит IL-2 приводит к повышению продукции нескольких провоспалительных цитокинов, нарушает архитектуру гиппокампа и связан с нарушением поведения у взрослых мышей (Cardona A.E. et al., 2008; Huang Z. et al., 2009). Существует научное направление, отдельно специализирующееся на изучении нейровоспаления при психических расстройствах. Изначально "цитокиновая" или "воспалительная" теория депрессии была основана на выводах о повышении уровня провоспалительных цитокинов, продуцируемых моноцитарными макрофагами (IL-1β, интерлейкин-6 (IL-6), TNF-α) (Maes M. et al., 1993a; Maes M. et al., 1993b). В дальнейшем обнаружено, что цитокины участвуют в различных патофизиологических процессах, которые характеризуют депрессию (Raison C.L., Capuron L., Miller A.H., 2006). Провоспалительные цитокины влияют на нейромедиаторный обмен и снижают концентрации триптофана и серотонина (Тиганов А.С., 1999; Song C.X. et al., 2011; Leonard B., Maes M., 2012). При хроническом воспалении может снижаться интенсивность биосинтеза катехоламинов, что приводит к изменению нейротрансмиссии у больных с депрессией (Maes M. et al., 2011). Некоторые исследователи считают, что развитие депрессии в большей степени связано не с нарушенным метаболизмом серотонина, а с окислительным стрессом и эксайтотоксичностью, процессом, ведущим к повреждению и гибели нервных клеток под воздействием нейромедиаторов (Maes M. et al., 2010). 46 Результатами проведенных различными авторами исследований стали также доказательства того, что заболевания головного мозга органического характера (болезнь Альцгеймера, Гентингтона, Паркинсона) и большое количество других соматических заболеваний сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной, эндокринной, иммунной системы, коморбидны депрессивным состояниям и, более того, имеют общие периферические и центральные механизмы нейровоспаления (Мазо Г.Э., Дубинина Е.Е., Крижановский А.С., 2014; Maes M. et al., 2011). Таким образом, воспалительные изменения в организме, гипотетически связанные с эпилептогенезом, создают удобную модель для изучения роли цитокинов при этом заболевании, их влияния на головной мозг и на сопутствующие поведенческие реакции (Konsman J.P. Parnet P., Dantzer R., 2002; Leonard B. Maes M., 2012). Нейродегенерация и снижение нейрогенеза гиппокампа являются одним из общих патогенетических механизмов, с которыми связан как эпилептогенез, так и развитие депрессии (Sapolsky R.M., 2004; Henn F.A., Vollmayr B., 2004). При многих неврологических и психических заболеваниях выявлена общая дизрегуляция нейротрофинов при самых разных патологических состояниях, в частности, нейротрофического фактора мозга BDNF (Brain derived neurotrophic factor). Описаны сниженные уровни BDNF в сыворотке и плазме крови у взрослых больных при депрессии, биполярных расстройствах, болезни Хантингтона, поздних стадиях болезни Альцгеймера, аутизме, рассеянном склерозе (Autry A.E., Monteggia L.M., 2012) и у взрослых больных эпилепсией (LaFrance W.C.J. et al., 2010). Антиконвульсивное и нейропротекторное действие описано у нейротрофических факторов, в частности, у BDNF и фактора роста нервов (NGF), которые стимулируют развитие нервных клеток центральной и периферической нервной системы, помогают поддержать выживание существующих нейронов и поощряют рост и дифференцирование новых нейронов и синапсов (Huang E.J., Reichard L.F., 2001). 47 Установлено, что при депрессии клеточно-опосредованная иммунная активация и процесс воспаления приводят к нейродегенерации (Maes M. et al., 2009). Во-первых, повышение уровня кортикостероидов при депрессии сопровождается увеличением продукции провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1β и ИЛ-6 (Maes M. et al., 1995). Соответственно, проявление нейродегенерации гиперсекрецией и снижение нейрогенеза глюкокортикоидов в гиппокампе (Sapolsky R.M., 2004). объясняют Во-вторых, провоспалительные цитокины ИЛ-1β, ФНО-α и в меньшей степени ИЛ-6, а также процесс окислительного стресса непосредственно вызывают нейродегенерацию и снижение нейрогенеза (Мазо Г.Э., Дубинина Е.Е., Крижановский А.С., 2014; Maes M. et al., 2009). Кроме того, депрессия связана со структурными изменениями в гиппокампе, префронтальной коре, миндалине, передней части поясной извилины и базальных ганглиях (Campbell S., MacQueen G., 2006). В свою очередь, уменьшение объема гиппокампа может быть вызвано гибелью нейронов, модификацией нейрональных и глиальных клеток (Stockmeier C.A. et al., 2004; Brown E.S., Varghese F.P., McEwen B.S., 2004), снижением нейрогенеза, что объясняют низким уровнем нейротрофинов, в частности нейротрофического фактора мозга (Angelucci F., Brene S., Mathe A.A., 2005; Smith M.A. et al., 1995), что может свидетельствовать об участии последних в патоегенезе аффективных расстрйоств депрессивного спектра. Таким образом, анализ современных литературных данных позволил прийти к выводу, что в основе прогрессивных структурных изменений ряда областей головного мозга при эпилепсии и депрессии предположительно лежат процессы, связанные с воспалением и нейродегенерацией (Узбеков М.Г., Мисионжник Э.Ю., 2000; Löscher W., Schmidt D. 1988; Lue L.F. et al., 2005; Liu L., 2008; Maes M. et al., 2011; Kubera M. et al., 2011; Song C.X. et al., 2011). 48 1.5. Возможности иммуномодуляции при лечении фармакорезистентной эпилепсии Трансляционные медицинские технологии предполагают внедрение открытий фундаментальной медицины в клиническую практику. В настоящее время они рассматриваются как наиболее перспективное направление в современной медицине, основанное на новой философии в здравоохранении, направленной на применение инновационных биотехнологий для лечения и профилактики патологических состояний у человека, разработки превентивных мер (Иванова С.А. и соавт., 2013; Jain K.K., 2009; Costigliola V., Gahan P., Golubnitschaja O., 2009). Накоплены экспериментальные и клинические данные об эффективности лечения эпилептических синдромов иммуномодуляторами воспаления и другими средствами, подавляющими этот процесс: стероидами – глюкокортикоидами и нейростероидом прогестероном, адренокортикотропным интравенозными иммуноглобулинами, эндогенным гормоном, антиконвульсантом – антагонистом рецептора IL-1, блокирующим развитие воспалительных реакций в тканях (Lehtimäki K.A. et al., 2004; Vezzani A., 2005; Librizzi L. et al., 2010; Siv М. 2010). Чрезвычайно важным представляется утверждение ряда ведущих исследователей иммунологической системы при психических расстройствах об эффективности использования иммуномодулирующих средств, в лечении которые могут данных заболеваний рассматриваться как патогенетическое воздействие, оказывающее положительное влияние на клинические характеристики болезни, оптимизируя функционирование всей иммунологической системы (Коляскина Г.И. 1999; Ветлугина Т.П., Семке В.Я. и др., 2003; Коляскина Г.И. и др., 2003). Так, по мнению ряда исследователей, использование таких иммуномодуляторов, как левомизол, тимоген, интерферон, ликопид, Т-активин, миелопид и др., в комбинации с основной психотропной терапией приводило к нормализации не только иммунологических показателей у пациентов, но и к 49 улучшению их психического состояния, причем в рамках психических расстройств как психотического, так и непсихотического уровня (Авруцкий Г.Я., Недува А.А. 1988; Никифорова А.А., 1994; Мосолов С.Н., 1995; Ветлугина Т.П., Иванова С.А. и др., 2000; Иванова С.А., 2000; Найденова Н.Н., Семке В.Я., Невидимова Т.И. и др., 2001; Ветлугина Т.П., 2003а). Наиболее перспективными иммунотропными средствами для использования в терапии различных нервно-психических расстройств представляются цитокины, поскольку они продуцируются как иммунокомпетентными клетками, так и клетками нервной системы и являются идентичными для обеих систем (Козловская Г.В., Клюшник Т.П., Калинина М.А. и др., 2005). Рекомбинантные аналоги цитокина IL-2 (rIL-2) в настоящее время нашли широкое применение в клинической практике. Вводимый в организм rIL-2 обеспечивает адекватную и целенаправленную медикаментозную коррекцию иммунных дисфункций, восполняя дефицит эндогенных регуляторных молекул и полностью воспроизводя их эффекты (Егорова В.Н. и др., 2012). Высокая иммунокорригирующая эффективность, прогнозируемость и селективность его действия обусловлены наличием на клетках специфических рецепторов, и существованием природных механизмов его элиминации. IL-2 и его рекомбинантные препараты обладают способностью активировать процессы репарации и регенерации тканей. Чрезвычайно важна биологическая активность IL-2, связанная с его участием в регуляторных эффектах, обеспечивающих сопряжённую работу эндокринной, нервной. интегративных биологических Многогранность систем: биологической иммунной, активности IL-2 позволяет при его применении в качестве иммуномодулятора рассчитывать не только на коррекцию проявлений иммунной недостаточности, но и на оптимизацию функционирования всей системы иммунитета и адекватному ее взаимодействию с другими системами организма (Егорова В.Н. и др., 2012). Лекарственные препараты на основе интерлейкина-2 являются мощными средствами патогенетической иммуно-ориентированной терапии и обладают как 50 прямым замещающим действием, так и оказывают различные индуктивные эффекты (Егорова В.Н. и соавт., 2012). В настоящее время rIL-2 с успехом применяется в неврологии и психиатрии, в частности, для лечения шизофрении у детей. В исследовании Г.В. Козловской и соавт. (2005) было показано, что сочетанное применение нейролептического препарата и rIL-2 у больных с рано начавшейся шизофренией, впервые же недели от начала лечения, приводит к существенному снижению выраженности расстройств психотического уровня и улучшению когнитивных функций, в первую очередь, внимания и речевых. Положительный клинический эффект наблюдался при значительно сниженных дозах базового лечения нейролептиком. По мнению авторов, полоченные положительные результаты, достигнутые при лечении, подтверждают общий механизм психонейроиммуномодуляции и коррекции как следствие синергизма воздействия иммуномодуляторов в целом на нервную и иммунологическую системы (Ярилин А.Л., 1997; Ветлугина Т.П., Иванова С.А. и др. 2000; Коляскина Г.И., Секирина Т.П., Андросова С.Г. и др., 2003; Козловская Г.В., Клюшник Т.П., Калинина М.А. и др., 2005). Был установлен положительный эффект рекомбинитного IL-2 при лечении эмоционально-поведенческих и депрессивно-астенических расстройств у больных с сосудистыми кровообращения поражениями головного (Хайрулина Р.М., 1998; мозга, нарушением Козлов В.К., мозгового Смирнов М.Н., Егорова В.Н. и др. 2001; Фисенко Н.С., Морозов Н.М., Саядова З.С., 2002; Козлов В.К., 2002; Козлов В.К., 2002а; Курманова Г.М., Рамазанова Ш.Х., Мажитова З.Х., 2003; Егорова В.Н., Попович А.М. 2004). Аналогичные данные получены Г.Н. Крыжановским и соавт. (2003): рекомбининтный IL-2 обладает терапевтическим эффектом при цереброваскулярной патологии с преобладанием астенического, депрессивного, тревожно-фобического и ипохондрического синдромов. При применении препарата в комплексной терапии у больных наблюдалась быстрая положительная динамика личностного адаптационного потенциала, оцениваемого по критериям регуляции поведенческих реакций, выраженности астенического синдрома и суицидального риска. В контрольной 51 группе пациентов дезадаптивные проявления астенических реакций сохранялись в течение длительного времени (Егоренкова Е.В., Розентул А.Ш., Смолянинов А.Б., 2003). Таким образом, большинство авторов признают, что ни одна из концепций, объясняющих психические изменения при эпилепсии, не может полностью объяснить многообразие и сложность нарушений психических функций и личности больных. В решении вопроса о детерминации психических особенностей больных с эпилепсией доминирует полифакторный подход. Так, в качестве механизмов развития при эпилепсии депрессии указываются: а) реактивный (по отношению к психосоциальным стрессорным факторам) процесс, ассоциированный с эпилепсией; б) нейрофизиологические и нейрохимические изменения, связанные с приступной активностью; в) ятрогенные фармакологические и хирургические факторы. Попытка нахождения патогенетической связи различных провлений патологии аффективного спектра с особенностями течения эпилепсии или характером собственно эпилептического припадка актуализирует дальнейший поиск биологических маркеров, в частности – нейрофизиологических или нейроиммунных, учитывающих механизм эпилептогенеза. Это тем более важно отметить, потому что имеются указания на то, что в ряде случаев правильная диагностика начальных изменений личности у больных эпилепсией обеспечивает более раннее и целенаправленное их лечение, что предупреждает формирование стойкого психического дефекта (Незнанов Н.Г., Киссин М.Я., Шмелева Л.М., 2015). 52 ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Общая характеристика исследуемых групп пациентов В настоящее исследования было включено 160 больных эпилепсией, находившихся на стационарном лечении в отделении лечения больных органическими психическими заболеваниями и эпилепсией СПб НИПНИ им. В.М. Бехтерева в период с 2010 по 2014 годы. В ходе исследования больные эпилепсией были разделены на 2 группы. Первую группу составили 80 пациентов с фармакорезистентной формой эпилепсии. Фармакорезистентность определялась по критериям МПЭЛ: неэффективность терапии двумя и более АЭП в терапевтических дозах, применяемых как в режиме монотерапии, так и комбинации АЭП. Во вторую группу вошли 80 пациентов с контролируемым течением заболевания, у которых при назначении АЭП приступов не наблюдалось более 12 месяцев. Пациенты, у которых непсихотические расстройства представляли собой невротическую реакцию на факт имеющегося заболевания, в исследование не включались. При анализе иммунологических показателей, выявленных у больных эпилепсией, были использованы данные, полученные при обследовании 30 практически здоровых лиц, не имеющих актуальных соматических и психоневрологических расстройств, у которых никогда не было эпилептических припадков и пароксизмальных состояний в анамнезе. Общая характеристика исследуемых групп представлена в таблице 1. 53 Таблица 1 – Общая характеристика больных эпилепсией (абс. ч. и %) Признаки ФРЭ Абс. % Пол: М 27 33,8 Ж 53 66,3 Возраст: 16 – 25 27 33,8 26 – 35 25 31,3 > 35 28 35 Образование: Неполное среднее 7 8,8 Общее среднее 16 20 Специальное среднее 27 33,8 Учится в ПТУ, лицее 5 6,3 Высшее 20 25 Учится в ВУЗе 5 6,3 Трудовая деятельность: Не работает 43 53,8 Трудоустроены 37 46,3 Инвалидность: Нет 21 26,3 III группа 28 35 II группа 31 38,8 Семейное положение: Женат (замужем) 31 38,8 Разведен (разведена) 15 18,8 Не состояли в браке 34 42,5 КЭ Абс. 39 41 32 28 20 % 48,8 51,3 40 35 25 14 16 3 39 8 17,5 20 3,8 48,8 10 16 64 20 80 72 6 2 90 7,5 2,5 41 3 36 51,3 3,8 45 Первую группу больных эпилепсией с ФРЭ составили 27 (33,8% от данной группы) мужчин и 53 (66,3% от данной группы) женщин в возрасте от 16 до 60 лет, средний возраст 30,91±1,1 год. Распределение больных в группе по возрасту было равномерно: от 16 до 25 лет – 27 (33,8% от группы ФРЭ), от 26 до 35 лет – 25 (31,3% от группы ФРЭ), более 35 лет – 28 (35% от группы ФРЭ) (таблица 1). Группу больных с КЭ составили 39 мужчин (48,8% от группы КЭ) и 41 женщин (51,3% от группы КЭ) в возрасте от 16 до 60 лет, средний возраст 30,6±1,2 год. Также не отмечалось четкой разницы между возрастными группами: от 16 до 25 лет – 32 пациента (40%), от 26 до 35 лет – 28 обследуемых (35%), более 35 лет – 20 человек (25%). 54 Исследуемые группы по возрасту распределены равномерно, статистически значимых различий по возрасту в группах не выявлено (t = 0,207; p = 0,837). По представленным данным в таблице 1, в группе с ФРЭ 27 пациентов (33,8% от группы ФРЭ) имели среднее специальное образование, 20 исследуемых (25% от группы ФРЭ) получили высшее образование, 5 человек (6,3% от группы ФРЭ) учатся в ВУЗе и 5 человек (6,3% от группы ФРЭ) учатся в техникуме. Подавляющее большинство пациентов второй группы имели высшее образование – 39 обследованных (48,8% от группы ФРЭ), 8 больных (10% от группы ФРЭ) обучаются в ВУЗе. Около трети наблюдаемых лиц в группе с ФРЭ (46,3% от группы ФРЭ) работали на обычном производстве, 53,8% пациентов были не трудоустроены. В целом, инвалидность имели 59 больных (73,8% от группы ФРЭ) с фармакорезистентной формой заболевания (28 человек (35%) – III группу, 31 человек (38,8%) – II группу). В группе пациентов с КЭ занято трудовой деятельностью 64 обследованных (80% от группы КЭ), только 16 пациентов (20% от группы КЭ) были не трудоустроены. Из этой группы, 8 (10%) больных имели инвалидность, среди них, у 6 пациентов была III группа, у 2 – II группа нетрудоспособности. По семейному положению во второй группе в браке состояли 41человек (51,3%), в разводе было 3 пациентов (3,8%). Среди больных с ФРЭ замужних (женатых) было 34 пациента (42,5% от группы КЭ) и разведенных – 15 обследуемых (18,8% от группы КЭ). Таблица 2 – Возраст начала и длительность заболевания в исследуемых группах ФРЭ М±m КЭ М±m Значение tкритерия Стьюдента Уровень статистической значимости, р Возраст начала заболевания 12,3 ± 0,1 22,8 ± 1,1 -7,232 < 0,001 Длительность заболевания 18,6 ± 1,1 7,7 ± 0,7 8,639 < 0,001 Параметры 55 По данным, представленным в таблице 2 в группе с ФРЭ средний возраст начала заболевания составил 12,3±0,1 год, при этом минимальный возраст был 1 год, а максимальный 46 лет. В группе больных с КЭ средний возраст начала заболевания составил 22,8±1,1 год. На рисунке 1 указано распределение больных с ФРЭ с учетов возраста начала заболевания. Рисунок 1. Распределение больных с ФРЭ с учетов возраста начала заболевания. У большинства пациентов с ФРЭ (57% от данной группы) дебют начала заболевания приходился на ранний возраст (до 16 лет), у 30% пациентов приступы впервые возникли в возрасте от 16 до 25 лет, только у 13% больных – в более позднем возрасте. Рисунок 2. Распределение больных с КЭ с учетов возраста начала заболевания. 56 Как видно из рисунка 2 в группе с КЭ превалировали пациенты (55% от группы КЭ) с началом заболевания в возрасте от 16 до 25 лет, только у 7 человек (9%) впервые припадки появились до 16 лет. Средняя длительность заболевания на момент обследования составила 18,6±1,1 год в группе с ФРЭ и 7,7±0,7 в группе с КЭ (t = 8,639; p < 0,001). Рисунок 3. Распределение больных эпилепсией в сравниваемых группах по длительности анамнеза заболевания. Как видно из рисунка 3, в группе с ФРЭ длительность анамнеза заболевания у 19 пациентов (23,8%) составила от 5 до 15 лет, у 28 больных (35%) – от 16 до 25 лет, у 24 обследованых (30%) – >25 лет, у 9 человек (7,8%) – менее 5 лет. В группе больных с КЭ более высокий процент (58,8% пациентов) приходился на длительность заболевания менее 5 лет, и только у 2 обследованых (2,5%) длительность заболевания была более 25 лет. 2.2. Клинические и психометрические методы обследования больных Клинико-психопатологический метод, который включал: 1) целенаправленную беседу с пациентами, расспрос по вопросам, касающимся их психического состояния в данное время и в прошлом, особенностей психофизиологического развития, наследственной отягощённости по линии психиатрической и иной патологии, выявление факторов риска пре-, пери-, и постнатального периодов, предикторов заболевания, биографии, характера семейной ситуации, перенесённых 57 ранее заболеваний; 2) динамическое наблюдение за поведением больных, их межличностными отношениями, аффектами, экспрессивными проявлениями, реакцией на используемые методы терапии; 3) беседы с родственниками пациента и лицами, хорошо его знающими; 4) подробное изучение имеющиеся медицинские сведения. Использование клинико-психопатологического метода позволило произвести категориальную (типологическую) оценки аффективных непсихотических расстройств в интериктальном периоде, в основу разграничения которых была положена модифицированная классификация, ранее предложенная по отношению к больным эпилепсией Э.П. Максутовой и Е.В. Железновой (2001). Расстройства аффективного спектра включали в себя следующие варианты: а) депрессивный непсихотический аффективный симптомокомплекс: 1. Тоскливые депрессии и субдепрессии 2. Адинамические депрессии и субдепрессии 3. Ипохондрические депрессии и субдепрессии 4. Тревожные депрессии и субдепрессии 5. Дисфорические аффективные проявления б) тревожный непсихотический аффективный симптомокомплекс. 2. Клинико-неврологический метод, который включал обследование больных по общепринятой методике с оценкой жалоб больных, психоневрологического и соматического статуса, а также изучение структуры и частоты возникновения эпилептических приступов посредством опроса пациентов и их родственников. Характеристика припадков у больных эпилепсией осуществлялась согласно классификации МПЭЛ (1981). 3. Психометрический метод, включающий в себя использование некоторых психометрических шкал. Для оценки выраженности аффективных нарушений привлекались следующие психометрические шкалы. 1. Самоопросник «Госпитальная шкала оценки тревоги и депрессии» (Hospital Anxiety Depressive Scale (HADS), 1983). 58 Шкала разработана Zigmond AS. и Snaith R.P. в 1983 г. для выявления и оценки тяжести депрессии и тревоги в условиях общемедицинской практики (Zigmond A.S., Snaith R.P. The Hospital Anxiety and Depression scale. //Acta Psychiatr. Scand. 1983 – Vol.67 – P.361-370). HADS относится к субъективным шкалам. Шкала составлена из 14 утверждений, обслуживающих 2 подшкалы: «тревога» (нечетные пункты – 1, 5, 7, 9, 11, 13) и «депрессия» (четные пункты – 2, 6, 8, 10, 12, 14). Каждому утверждению соответствуют 4 варианта ответа, отражающие градации выраженности признака и кодирующиеся по нарастанию тяжести симптома от 0 (отсутствие) до 3 (максимальная выраженность). Адаптация шкалы для использования в отечественной популяции произведена М.Ю. Дробижевым в 1993 г. Исследование показало высокую степень корреляции между показателями субшкал HADS и «нефизикальными» пунктами опросника депрессии Бека, а также опросника тревожности Спилбергера. При интерпретации результатов учитывается суммарный показатель по каждой подшкале, при этом выделяются 3 области его значений: • 0–7 – «норма» (отсутствие достоверно выраженных симптомов тревоги и депрессии), • 8–10 – «субклинически выраженная тревога/депрессия», • 11 и выше – «клинически выраженная тревога/депрессия». 2. Самоопросник «Шкала оценки депрессии Бека» (Beck Depression Inventory (BDI), Beck А.Т. et al., 1961). Самоопросник Бека (21 пункт) был разработан на основе клинических наблюдений, позволивших выявить ограниченный набор наиболее релевантных симптомов депрессии и наиболее часто предъявляемых пациентами жалоб. Преимущества этого опросника заключаются в возможности прицельной оценки степени тяжести как депрессивного синдрома в целом, так и отдельных симптомов, его составляющих. Шкала BDI считается одним из самых надежных и точных инструментов в скрининговой диагностике депрессии. Время, затрачи59 ваемое на ответы, зависит от состояния испытуемого и длится от 20 минут до одного часа. Каждый пункт опросника состоит из 4-5 утверждений, соответствующих специфическим проявлениям депрессии. Эти утверждения ранжированы по мере увеличения удельного вклада симптома в общую степень тяжести депрессии. В соответствии со степенью выраженности симптома, каждому пункту присвоены значения от 0 (симптом отсутствует, или выражен минимально) до 3 (максимальная выраженность симптома). Некоторые категории включают в себя альтернативные утверждения, обладающие эквивалентным удельным весом. Показатель по каждой категории рассчитывался следующим образом: каждый пункт шкалы оценивался от 0 до 3 в соответствии с нарастанием тяжести симптома. Некоторые категории включают в себя альтернативные утверждения, обладающие эквивалентным удельным весом. При интерпретации результатов этим пунктам присваиваются равные значения, а сами альтернативные утверждения маркируются буквами (например: 2а, 2б). Суммарный балл составляет от 0 до 62 и снижается в соответствии с улучшением состояния. При интерпретации данных учитывается суммарный балл по всем категориям. В оригинальном исследовании Beck А.Т. с соавт. установлено соотношение между суммарным показателем (± стандартное отклонение) и согласованной экспертной оценкой тяжести депрессии: 11±8 – «отсутствие депрессии», 19±10 – «легкая депрессия», 26±10 – «умеренная депрессия», 30±10 – «тяжелая депрессия». 3. Шкала оценки симптомов тревоги Гамильтона (Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA) Hamilton М., 1959, 1960, 1967), состоящая из 14 пунктов и позволяющая оценить наличие и степень выраженности психической и соматической тревоги. По каждому пункту шкалы устанавливалась оценка от 0 до 4 в зависимости от степени тяжести симптома. 4. Шкала оценки депрессивных симптомов Монтгомери-Асберга (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, (MADRS), 1979). Разработанная шкала MADRS полностью отвечает поставленным целям. Шкала разработана на основе Психопатологической оценочной шкалы, в результате обработки которой 60 были отобраны 10 наиболее чувствительных пунктов. MADRS учитывает все основные симптомы депрессии, хотя некоторые характерные симптомы не включены в шкалу. Балл рассчитывается следующим образом: каждый пункт шкалы оценивается от 0 до 6 в соответствии с нарастанием тяжести симптома. При альтернативной оценке учитывается определение тяжести. Суммарный балл составляет от 0 до 60 и снижается в соответствии с улучшением состояния. Для изучения когнитивной, эмоциональной и поведенческой сферы использованы психологические методики для оценки памяти, внимания, умственной работоспособности, мышления: цифровая корректурная проба, методика «10 слов», тест визуальной ретенции Бентона, методика «Исключение лишнего предмета», отдельные субтесты из методики Векслера – «Шифровка» и «Повторение цифр», «многопрофильная личностная методика (MMPI)». При изучении эффективности лечения больных использовались следующие шкалы. 1. Шкала «СGI» (Clinical Global Impression) для бальной оценки динамики общего клинического впечатления. Данные, полученные с помощью этой шкалы, позволяют интегративно оценить состояние пациента, т.е. учесть как основную симптоматику, так и симптоматику, относимую некоторыми исследователями к коморбидным феноменам (с учетом представления врача о субъективных ощущениях больного и уровне его функционирования). При этом учитывается как общее клиническое впечатление о тяжести состояния (Clinical Global Impression – Severity scale (CGI-S), 1976), так и общее клиническое впечатление об изменении состояния (Clinical Global Impression – Improvement scale (CGI-I), 1976). В шкале SGI-S выделяются 6 степеней тяжести расстройства, по которым врач оценивает состояние пациента, исходя из своего клинического опыта (не болен, пограничное психическое расстройство, легкое, умеренное, тяжелое, крайне тяжелое). В шкале SGI-I расчет идет по 7-балльной системе (сильно выраженное ухудшение, выраженное ухудшение, небольшое ухудшение, без изменений, небольшое улучшение, выраженное улучшение, сильно выраженное улучшение). 61 Таким образом, эти шкалы служат для оценки общего психического здоровья и глобального уровня функционирования, а также скорости прогрессирования психопатологии. Каждая из них может иметь свой собственный набор клинических диапазонов тяжести и длительности депрессии. 2. Национальная Британская шкала частоты и тяжести эпилептических припадков (National Health Seizure Severity Scale-NHS-3, 1996). Следует отметить, что сами по себе шкалы не могут быть заменителем клинического метода при установлении диагноза характера аффективного расстройства, а должны служат лишь дополнением к нему (Снежневский А.В., 1961; Тиганов А.С., 1999). Целью использования стандартизированных инструментов является помощь в оценке тяжести психических симптомов, установление эффективности лечения и сравнение различных его методов. Кроме того, шкалы могут повысить точность и сопоставимость наблюдений, что позволит сравнивать результаты различных исследований. На каждого больного заполнялась формализованная клинико- статистическая «Карта обследования», содержащая анамнестические сведения, данные о социальном обследования, статусе, инструментальных результаты и клиническо-психологического лабораторных исследований в закодированном виде. 2.3. Методы нейровизуализационного обследования Магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ) проводилась на магнитно-резонансном томографе Philips ACHIEVE 3 Тл, использовался протокол FLAIR ИП – срезы 1мм без пробела, т1ви - срезы 1 мм без пробела с применением методов тонкой структурной нейровизуализации: воксельной морфометрии и диффузно-тензорной визуализации. МРТ осуществлялась по общепринятой методике в трех проекциях (аксиальной, сагиттальной и корональной) в режиме Т1 (время релаксации спин – решеточное), Т2 (время релаксации спин - спиновое) и протонной плотности с получением Т1- и Т2-взвешенных изображений головного мозга. Ориентация срезов осуществлялась по стандартной методике с учетом применения контрастного усиления. Выраженность морфологических 62 изменений оценивалась с помощью МРТ-морфометрического исследования. Оценивали очаговые изменения, атрофический процесс, наличие зон лейкоареоза, расширения пространств Вирхова-Робина, измерялись индексы третьего желудочка, четвертого желудочков, индексы передних рогов и центральных отделов боковых желудочков, размеры межполушарной щели и латеральных цистерн. 2.4. Методы электрофизиологического обследования Обследуемым был проведен комплекс нейрофизиологических исследований, который включал рутинную электроэнцефалография (ЭЭГ) с функциональными пробами, ЭЭГ-видеомониторинг, спектральный анализ ЭЭГ. Всем больным проводилась стандартная запись ЭЭГ на 21-канальном компьютерном электроэнцефалографе «Телепат 104Д» (зарегистрирован в государственном реестре средств измерений под №20295-00) монополярным методом. Электроды располагались на поверхности головы по международной системе «10–20». Запись ЭЭГ осуществлялась при закрытых глазах в состоянии покоя, при воздействии ритмической фотостимуляции с частотой от 2 до 30 Гц и гипервентиляции с частотой дыхания 40–60 в одну минуту в течение 3 минут. Исследование осуществлялось с 8 симметричных точек на поверхности головы в покое и после проведения стандартных нагрузочных ЭЭГ-проб (ритмической фотостимуляции с возрастающей частотой световых импульсов от 1 до 20 Гц при гипервентиляции в течение 2 минут). Равновеликие участки ЭЭГ обработаны статистически (вычисление спектры мощности основных ритмов). В качестве нормы была взята ЭЭГ с доминирующим альфа-ритмом, индексом до 75%, регулярным по частоте, модулированным по амплитуде до 40-60 мкВ, с хорошо выраженными зональными различиями, бета- активностью высокой и средней частоты, низкого индекса, асинхронного характера, малой амплитуды (до 10 мкВ) и одиночными медленными волнами. На втором этапе, кроме изучения средних гармоник альфа-, бета-, тета- и гамма-диапазонов ЭЭГ, проводилось топографическое картирование спектров мощности в заданных диапазонах частот, а также оценка нестационарной спектральной плотности ЭЭГ. 63 ЭЭГ-видеомониторинг дневного сна на фоне депривации ночного сна, продолжительностью 3 часа, проводился на нейрофизиологическом компьютерном электроэнцефалографе «Энцефалан 131-03» (зарегистрирован в государственном реестре средств измерений под №17829-98). Спектральный анализ (СА) проводился на участках, содержащих пароксизмальную активность (ПА), с расчетом усредненных спектральных показателей по эпохам анализа в 4 сек. 2.5. Методика иммунобиохимического исследования Иммунобиохимическое исследование осуществлялось в Федеральном государственном унитарном предприятии «Государственный научно- исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» Федерального медикобиологического агентства (ФГУП «Гос.НИИ ОЧБ» ФМБА России). Кровь для исследования брали у пациентов из локтевой вены утром натощак. Оценка уровней цитокинов IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10 (интерлейкин-10), TNFa, рецепторного антогониста IL-1 (RаIL-1), растворимого рецептора IL-2 (sIL-2R), BDNF, белка S-100, С-реактивного белка (СРБ) в плазме крови и ликворе производилась методом твердофазного иммуноферментного анализа, выполняемого с помощью флуоресцентной техники Luminex, с использованием мультиплексных магнитных бус (гранул) (панель Multiplex MAP) согласно инструкции изготовителей. Коротко, в каждую лунку 96 луночного планшета добавляли по 25 мкл буфера, 25 мкл образца или стандарта, мкл матричного раствора и 25 мкл смеси гранул, после чего проводили культивирование в течение ночи при постоянном встряхивании при 4°C. Все образцы и стандарты были представлены в трех экземплярах (по три лунки на каждый образец). После отмывки в каждую лунку добавляли по 25 мкл детектирующих антител и культивировали в течение одного часа при комнатной температуре. Следующая инкубация проводилась после добавления в каждую лунку 25 uL стрептавидинафикоэритрина, культивирование сопровождалось встряхиванием в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем плату промывали, добавляя в каждую лунку по 150 uL жидкости. С помощью LuminexW 200 ™ (Luminex Corporation, 64 Остин, Техас) определяли уровни флюоресценции в каждой лунке со стандартом, контролем качества и образцом плазмы. Данные анализировали с использованием программного обеспечения Bio-plex manager (Bio-Rad Laboratories, Inc Hercules, CA). Концентрации цитокинов вычисляли при интерполяции калибровочной кривой, использующей пошаговое пятикратное разбавление белковых стандартов. Калибровочные кривые строились для каждого аналита программным обеспечением Bio-plex manager, а концентрации в образцах вычислялись по калибровочной кривой. Чувствительность Milliplex исследования колебалась от 0,6 - 15 пг/мл для изученных цитокинов. Оборудование, использованное в работе и зарегистрированное в «Государственном реестре медицинских изделий». – М., 1996 г.: - пакет программ MATLAB версии 6,0 и выше фирмы The Math Works, Inc.; - центрифуга лабораторная ИЛ 1 – 3, (Россия), рег. № 95/311 – 149; - фотометр вертикальный медицинский “Сапфир Ф–002”, (Россия), рег. № 92/135 – 136; - дозаторы пипеточные одноканальные с варьируемым объемом, (Россия), рег. № 93/199 – 209; - дозаторы пипеточные многоканальные с варьируемым объемом, (Россия), рег. № 93/199 – 210; - планшет иммунологический, (Россия), рег. № 79/766 – 89; - планшеты полистироловые однократного применения для иммуноферментного анализа (96 лунок) – Россия, рег. № 86/1027 – 51; - пробирки для микропроб, (Россия), рег. № 70/217 – 29; - посуда лабораторная полимерная одноразовая («Сарштадт», Германия), рег. № 91/201. Организационная и методическая помощь при проведении некоторых этапов исследования оказывалась иммунологом д.м.н. профессором Н.А.Серебряной. Лабораторное обследование пациента позволяло идентифицировать дефекты компонентов иммунной системы, определить уровень иммунных нарушений, что крайне важно для назначения патогенетического лечения с включением 65 иммуноориентированной терапии. 60 пациентам в группе ФРЭ проведен курс комплексного лечения с включением рекомбинитного интерлйкина-2 человека (rIL-2h). Препарат рекомбинантного IL-2 человека – Ронколейкин®, получаемый из клеток продуцента – рекомбинантного штамма непатогенных пекарских дрожжей вида Saccharomyces cerevisiae, является полным структурным и функциональным аналогом эндогенного IL-2 и обладает тем же спектром функциональной активности. Одним из важных свойств Ронколейкина® является его способность опосредовать регуляторное воздействие на функции клеток врожденного и приобретенного иммунитета путем восстановления нарушенного баланса между субпопуляциями Т-лимфоцитов – хелперов первого и второго типов и восполнять недостаток эндогенного IL-2 (Vezzani A.et al., 2004; Zou J.Y., Crews F.T., 2005; Gillian F. G., et al., 2006; Oby E., Janigro O., 2006) и воспроизводить его эффекты как одного из ключевых компонентов цитокиновой сети (Козлов В.К., Смирнов М.Н., Егорова В.Н. и др., 2001; Козлов В.К., 2002; Егорова В.Н., Попович А.М. 2004; Kay S.R., Fiszbein A., Opler L.A., 1987). Применение препарата rIL-2h широко используется в комплексной терапии заболеваний, сопровождающихся экзогенным вторичным иммунодефицитом различной этиологии, аллергических заболеваний, позволяет решить проблемы, которые не удается решить обычными средствами базисной терапии (Фисенко Н.С., Морозов Н.М., Саядова З.С. 2002; Барбас И.М., Скоромец А.А., 2003). 2.6. Методы статистической обработки результатов исследования Полученные результаты были статистически обработаны на компьютере IBM PC с использованием пакетов прикладных программ Microsoft Excel 2010 и SPSS IBM 19.0. подсчитывались Использовались центральные методы тенденции описательной (среднее значение, статистики: медиана), стандартное отклонение, частота; проверялось соответствие распределения показателей нормальному закону с помощью критерия Колмагорова-Смирнова. Проводился сравнительный анализ количественных показателей с помощью параметрического t-критерия Стьюдента и непараметрического U-критерия 66 Манна-Уинтни для независимых выборок. Также оценивалась динамика показателей, сравнивались значения до и после лечения с помощью t-критерия Стьюдента и критерия Вилкоксона для зависимых выборок. Оценивалась частота встречаемости качественных признаков, вычислялись доли (%), с помощью критерия ϕ – угловое преобразование Фишера, а также χ2 – производилось сравнение качественных признаков. Взаимосвязи между показателями оценивались с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05. 67 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ 3.1 Характеристика предиспозиционных факторов резистентности в исследуемых группах пациентов Представленные предиспозиционные факторы, связанны с возникновением эпилепсии у больных с терапевтической резистентностью к проводимому лечению и пациентов с КЭ отражены в таблице 3. Таблица 3 – Предиспозиционные факторы (абс.ч. и %) у больных с ФРЭ и КЭ Предиспозиционные факторы Больные Больные с ФРЭ с КЭ ϕ p n % n % Родовая травма 36 45 17 21,3 3,238 < 0,01 Черепно-мозговая травма 18 22,5 12 15 1,221 > 0,05 Нейроинфекция 10 12,5 4 5 1,72 < 0,05 Этиология не установлена у: 8 10 41 51,3 6,027 < 0,01 из них рождены в I родах 6 7,5 18 22,5 2,739 < 0,01 Наследственная отягощенность 8 10 6 7,5 0,563 > 0,05 Фебрильные судороги в анамнезе 36 45 10 12,5 4,731 < 0,01 Парасомнии в анамнезе 16 20 8 10 2,176 < 0,05 Примечание: ϕ – угловое преобразование Фишера; р - уровень статистической значимости. Как видно, ведущую роль в развитии ФРЭ имела родовая травма, у 45% больных, в группе с КЭ она диагностирована у 17 пациентов (21,3%) (p (ϕ) < 0,01). Указание на черепно-мозговую травму в качестве причины развития эпилепсии в первой группе встретилось у 18 пациентов (22,5%), во второй группе – у 12 (15%) обследованных (p (ϕ) > 0,05). Больший удельный вес в группе с КЭ (51,25%) имело отсутствие точно установленных этиологических фактов, было выяснено, что большинство наблюдаемых были рождены в I родах (22,5%), что говорит о повышенном травматизме первых родов для плода (p (ϕ) < 0,01). В группе с ФРЭ, данный показатель составил 10% и 7,5%, соответственно. До возникновения эпилептических приступов фебрильные судороги у больных с ФРЭ зарегистрированы у 36 (45%) пациентов, в группе с КЭ у 10 (12,5%) обследованных (p (ϕ) < 0,01). Парасомнии (ночные страхи, снохождения, сноговорения) в анамнезе выявлены у 16 68 (20%) больных с ФРЭ, в группе с КЭ – только у 8 (10%) пациентов (p (ϕ) < 0,05). Отягощенная наследственность по эпилепсии отмечалась у 8 (10%) больных группе с ФРЭ, у 6 (7,5%) человек с ФРЭ (p (ϕ) > 0,05). Таким образом, наиболее значимыми предиспозиоционными факторами развития резистентного эпилепсии могут быть: родовая травма, нейроинфекции, наличие фебрильных судорог и парасомний в анамнезе. 3.2. Характеристика эпилептических приступов в исследуемых группах пациентов Общие данные о частоте эпилептических приступов в сравниваемых группах представлены в таблице 4. Таблица 4 – Частота эпилептических приступов в сравниваемых группах Группа 1 ФРЭ n % Группа 2 КЭ n % ϕ p Единичные в анамнезе - - 4 5 - - 1-2 в год 5 6,3 25 31,3 4,301 < 0,01 1-3 в месяц 13 16,3 30 37,5 3,08 < 0,01 Еженедельные 51 63,8 18 22,5 5,452 < 0,01 Ежесуточные 11 13,8 3 3,8 2,334 < 0,01 Всего 80 100 80 100 Частота приступов Примечание: ϕ – угловое преобразование Фишера; р - уровень статистической значимости. Как видно, в большинстве наблюдений у пациентов с ФРЭ отмечались частые припадки (93,8% от группы ФРЭ), причем у 51 больного (63,8%) приступы были еженедельные, а у 11 человек (13,8%) – ежесуточные, из числа которых у 7 человек (8,8%) – имели склонность к серийному проявлению. У 5 исследуемых (6,3%) припадки были редкими, то есть 1–2 раза в год. В группе с КЭ у 29 (36,3% от группы КЭ) респондентов приступы были редкие (единичными в анамнезе или 1-2 раза в год), у 30 (37,5%) пациентов – 1– 3 раза в месяц, у 18 пациентов (22,5%) – еженедельные и только у 3 обследуемых (3,8%) отмечались ежедневные приступы, без склонности к серийному течению. 69 Общие данные о клинической характеристике припадков в сравниваемых группах представлены в таблице 5. Таблица 5 – Характеристика припадков у больных эпилепсией согласно классификации МПЭЛ (1981) ФРЭ КЭ n 69 16 3 % 86,3 20 3,8 n 62 27 10 % 77,5 33,8 12,5 φ p 1,455 1,986 2,093 > 0,05 < 0,05 < 0,05 1 1,3 6 7,5 2,062 < 0,05 9 2 1 11,3 2,5 1,3 3 5 3 3,6 6,3 3,6 1,859 1,195 1,031 < 0,05 > 0,05 > 0,05 Сенсорными симптомами Соматосенсорные Зрительные Обонятельные Слуховые Вкусовые С головокружением С вегетативновисцеральными симптомами С психическими симптомами: 22 5 3 2 1 2 9 7 27,5 6,3 3,8 2,5 1,3 2,5 11,3 8,8 20 4 2 3 2 4 5 6 25 5 2,5 3,8 2,5 5 6,3 7,5 0,36 0,354 0,468 0,468 0,563 0,817 1,132 0,297 > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 24 30 3 3,8 Дисфатические Дисмнестические С нарушением мышления 6 4 4 7,5 5 5 1 2 - 1,3 2,5 - 2,062 0,841 - < 0,05 > 0,05 - Аффективные Иллюзорные Галлюцинаторные Парциальные сложные: 8 1 1 59 10 1,3 1,3 73,5 1 14 1,3 17,5 2,625 - < 0,01 < 0,01 С простыми парциальными и дальнейшим выключением сознания 21 26,3 8 10 2,739 < 0,01 С автоматизмами 38 47,5 6 7,5 6,11 < 0,01 Тип припадка * Парциальные простые: С двигательным компонентом Фокальные моторные без марша Фокальные моторные с маршем Адверсивные Постуральные Фонаторные 70 < 0,01 Парциальные припадки со вторичной генерализацией: Простые парциальные с генерализацией Сложные парциальные с генерализацией 42 77,5 7 8,8 8 10 3 3,8 1,594 > 0,05 18 22,5 2 2,5 4,237 < 0,01 Простые парциальные припадки, переходящие в сложные, а затем в генерализованные 36 45 2 2,5 7,292 < 0,01 Абсансы 3 3,8 5 6,3 0,68 > 0,05 Миоклонии - - 4 5 - - < 0,01 Генерализованные тоникоклонические Примечание: φ – угловое преобразование Фишера; р - уровень статистической значимости. *Сумма (%) количества эпилептических припадков превышает 100%, т.к. учтены составляющие полиморфных припадков. Согласно данным, представленным в таблице 5, в группе больных с ФРЭ наибольший удельный вес занимают сложные парциальные приступы с автоматизмами 38 (47,5% от группы ФРЭ). Вторично-генерализованные припадки были отмечены у 42 (77,5%) пациентов в группе больных с ФРЭ. Среди простых парциальных с психическими симптомами наблюдались у 24 (30% от группы ФРЭ) больных, с сенсорными симптомами – у 22 (27,5% от группы ФРЭ), с вегетативными-висцеральными симптомами – у 7 (8,8% от группы ФРЭ) и с двигательным компонентом – у 16 (20%). Ни у одного больного в группе больных с ФРЭ не было первично-генерализованных или неклассифицируемых припадков. В группе больных с КЭ основную часть составили простые парциальные приступы, у 62 больных (77,5%), сложные парциальные приступы выявлены у 14 больных (17,5%), вторично-генерализованные наблюдались у 7 (8,8%) пациентов с КЭ. Таким образом, больший клинический полиморфизм выражен у больных ФРЭ больных и был представлен сочетанием простых, сложных парциальных и вторично-генерализованных приступов (73 человека или 91,3 % пациентов этой группы). Во второй группе у 67 (83,8%) больных приступы были мономорфны и только у 13 человек (16,3%) имело место сочетание несколько видов приступов. 71 3.3. Характеристика непсихотических психических расстройств в исследуемых группах больных В проведенном исследовании анализу были подвергнуты наиболее общие характеристики непсихотических психических расстройств, соответствующие кодам по МКБ-10 из регистра F 06.3 (органическое аффективное расстройство в связи с эпилепсией), F 06.362 (непсихотическое депрессивное расстройство в связи с эпилепсией); F 06.42 (органическое тревожное расстройство в связи с эпилепсией); F06.62 (органическое эмоционально-лабильное (астеническое) расстройство в связи с эпилепсией); F06.72 (легкое когнитивное расстройство в связи с эпилепсией); F 07.02 (расстройство личности в связи с эпилепсией). 3.3.1. Общая характеристика непсихотических психических расстройств Анализ непсихотических расстройств у всех изученных в данной работе больных эпилепсией (160 человек) позволил обнаружить следующее. 1. Непсихотические расстройства у больных эпилепсией характеризовались наличием разнообразных депрессивных и тревожных психопатологических состояний, отмечаемых как у больных с ФРЭ, так и у пациентов с КЭ (в целом – 95 из 160 человек или 59,4% обследованных больных). 2. Чаще непсихотические психические расстройства отмечались у пациентов с ФРЭ – 69 пациентов (86,3% составивших эту группу) (таблица 6). Таблица 6 – Характеристики больных с ФРЭ с аффективными НПР и без НПР на момент обследования (n = 80) НПР « + » НПР « – » Мужчины, кол-во чел. (%) 30 (37,5%) 6 (7,5%) Женщины, кол-во чел. (%) 39 (48,8%) 5 (6,3%) Всего 69 (86,3%) 11 (13,8%) Средний возраст больных (годы) 34,9±11,8 28,3±9,6 Возраст начала заболевания (годы) 11±5 28,2±9,5 Длительность заболевания (годы) 20,6±12,3 18,2±10,3 Примечание: « + » – НПР непсихотические психические расстройства выявляются, « – » – НПР отсутствуют. По представленным данным в таблице 6, видно, что в группе больных с ФРЭ у большинства пациентов (69 человек или 86,3% от всех больных этой 72 группы), на момент обследования были выявлены аффективные психические нарушения, чаще они встречались у женщин (48,8%), чем у мужчин (37,5%). Средний возраст больных в данной группе был равен 34,9±11,8 лет, средний возраст начала заболевания – 11±5 лет, средняя длительность заболевания – 20,6±12,3 лет. Симптомы аффективных психических расстройств на момент обследования у этой же группы не обнаружены у 11 пациентов (13,8% от всех больных этой группы): у 6 (7,5%) мужчин и 5 (6,3%) женщин. Средний возраст обследуемых этой группы был равен 28,3±9,6 лет, средний возраст начала заболевания – 28,2±9,5 лет, средняя длительность заболевания – 18,2±10,3 лет. 3. Реже непсихотические психические расстройства отмечались у пациентов с КЭ (26 человек или 32,5% больных, составивших эту группу) (таблица 7). Таблица 7 – Характеристики больных с КЭ с аффективными НПР и без НПР (n= 80) НПР « + » НПР « - » Мужчины, кол-во чел. (%) 10 (12,5%) 23 (28,8%) Женщины, кол-во чел. (%) 16 (20,0%) 31 (38,8%) Всего 26 (32,5%) 54 (67,5%) Средний возраст больных (годы) 34,9±11,7 32,2±11,8 Возраст начала заболевания (годы) 11,0±4,9 23,5±11,9 Длительность заболевания (годы) 20,3±12,2 8,8±7,6 Примечание: « + » – НПР непсихотические психические расстройства выявляются, « - » – НПР отсутствуют. По данным таблицы 7 в группе с КЭ аффективные психические нарушения на момент обследования отсутствовали у 54 пациентов (67,5%), из них 23 мужчины (28,8%) и 31 женщина (38,8%). Средний возраст пациентов был равен 32,2±11,8 лет, средний возраст начала заболевания 23,5±11,9 лет, средняя длительность заболевания 8,8±7,6 лет. Аффективные психические расстройства на момент обследования выявлены лишь у 26 человек (32,5% этой группы): у 10 мужчин (12,5%) и 16 женщин (20,0%). Средний возраст пациентов составил 34,9±11,7 лет, средний 73 возраст начала заболевания – 11,0±4,9 года, средняя длительность заболевания – 20,3±12,2 лет. Таким образом, можно констатировать, что в группе больных с резистентным течением эпилепсии НПР на момент обследования расстройства депрессивного и тревожного спектра встречались чаще, чем в группе с контролируемым течением (φ = 5,16; p < 0,01). Также выявлена корреляционная связь возникновения расстройств аффективного спектра с возрастом начала (r = -0,16; p = 0,04) и длительностью заболевания (r = 0,24; p = 0,002) в общей группе больных эпилепсией, а именно – при раннем начале заболевания и более продолжительном его течении аффективные симптомы встречались чаще. 4. Для более детального изучения у больных с ФРЭ соотношения возраста дебюта заболевания с частотой припадков и глубиной выраженности непсихотических психических расстройств все такие больные (69 человек) были разделены на 3 подгруппы (таблица 8): 1-я подгруппа – легкая степень выраженности НПР – 19 человек (23,8% от 80 пациентов, составивших группы ФРЭ); 2-я подгруппа – умеренная степень выраженности НПР – 37 человек (46,3% от 80 пациентов, составивших группу ФРЭ); 3-я подгруппа – выраженная степень НПР – 13 человек (16,3% от 80 пациентов, составивших группу ФРЭ). Таблица 8 – Частота эпилептических приступов в группе больных ФРЭ в зависимости от степени выраженности аффективных НПР (n = 69) Частота приступов и другие характеристики 1-2 в год 1-3 в месяц Еженедельные Ежесуточные Итого Легкая степень депрессии и тревоги n 3 9 7 19 Умеренная степень депрессии и тревоги % 4,5 13 10,1 27,5 n 4 26 7 37 74 % 5,8 37,7 10,1 53,6 Выраженная степень депрессии и тревоги n 1 5 6 13 % 1,3 6,3 7,5 18,8 Мужчина Женщины Возраст начала заболевания Средний возраст (количество лет при обследовании) Средния длительность заболевания (количество лет) Всего 6 13 17 20 5 8 11,0±4,9 9,5±4,6 12,6±8,0 30,8±9,0 28,0±6,1 35,7±9,6 19,8±8,9 18,3±7,5 23,0±9,9 69 (100%) Первую подгруппу больных с ФРЭ с легкой степенью аффективных непсихотических психических нарушений составили 19 человек (23,8% от пациентов с непсихотическими проявлениями ФРЭ), из числа которых было 6 мужчин и 13 женщин. У 12 (17,5% от больных с НПР в группе ФРЭ) отмечались редкие эпилептичсекие припадки (от 1-2 раза в год до 1-3 в месяц), а у 7 (10,1% от больных с НПР в группе ФРЭ) – еженедельные. Средний возраст начала заболевания составил 11,0±4,9 года. Средний возраст пациентов был равен 30,8±9,0 лет. Средняя длительность заболевания – 19,8±8,9 лет. Вторую подгруппу больных с ФРЭ с умеренной степенью депрессивных и тревожных нарушений составили 37 человек (53,6% от пациентов с НПР в группе ФРЭ), из них 17 мужчин и 20 женщин. У 4 человек (5,8%) приступы протекали с частотой 1-3 в месяц, у 33 человек (47,8% от больных с НПР с ФРЭ) приступы происходили более одного раза в неделю. Возраст начала заболевания больных этой подгруппы был равен 9,5±4,6 года. Средний возраст в момент обследования составил 28,0±6,1 лет. Средняя длительность заболевания – 18,3±7,5 лет. Третью подгруппу больных ФРЭ с выраженной степенью депрессивных и тревожных нарушений составили 13 человек (18,8% от пациентов с НПР в группе ФРЭ), из них 5 мужчин и 8 женщин. Для большинства пациентов данной подгруппы было характерно наличие частых (еженедельных и ежедневных) эпилептические припадки. Возраст начала заболевания пациентов этой подгруппы 75 составил 12,6±8,0 лет, Средний возраст в момент обследования был равен 35,7±9,6 лет. Средняя длительность заболевания – 23,0±9,9 лет. Таким образом, обнаружено также, что легкая степень выраженности НПР у больных с ФРЭ коррелировала с более редкими (частотой менее 1 в неделю) эпилептическими припадками, в то время как для пациентов второй и третьей подгрупп более характерными были частые (еженедельные и ежедневные) приступы. Было также установлено, что выраженность НПР коррелировала с наименьшим средним возрастом дебюта заболевания и наибольшей его средней продолжительностью (χ2 = 35,53, p < 0,01). В целом эти данные свидетельствуют о большей тяжести и прогредиентности болезни у пациентов с ФРЭ в том случае, когда в клинической картине заболевания получает свое отражение, помимо собственно пароксизмального вектора, также и психическая его составляющая – в форме выраженных непсихотических психических расстройств. 3.3.2. Клиническая характеристика аффективных НПР у больных эпилепсией Клинико-психопатологический анализ аффективных нарушений в сравниваемых группах больных позволил обнаружить следующее. Выявлено, что в общей группе больных эпилепсией непсихотические психические расстройства депрессивного спектра в анамнезе и на момент обследовании наблюдались у 57 больных (35,6% из всех обследованных больных): 41 (51,3%) пациентов из группы ФРЭ и 61 (20%) пациентов из группы с КЭ. При этом можно выделить следующие клинические формы непсихотических депрессивных симптомокомплексов. 1. Тоскливые депрессии и субдепрессии – 17 человек (10,6% от всех обследованных больных), из них в группе ФРЭ было у 7 человек (8,8% от пациентов этой группы) пациентов, а группе с контролируемой эпилепсией – у 10 человек (12,5% от пациентов этой группы). Картина тоскливой депрессии у больных эпилепсией мало чем отличается от классической эндогенной депрессии. В этих случаях на первый план выступает довольно заметный 76 тоскливый аффект с витальным компонентом и суточными колебаниями. На фоне депрессивного аффекта присутствуют характерные для депрессивных состояний идеи самообвинения и самоуничижения с четкой интрапунитивной направленностью. Принципиальным является то, что примерно у половины больных факт наличия эпилепсии не получает сколько-нибудь должного звучания и трактовки в структуре переживаний. Больные соглашаются с диагнозом эпилепсии, но это мало связывается ими с настоящим депрессивным эпизодом. Напротив, главное, что подчеркивается ими в беседе с врачом – это наличие настоящего депрессивного состояния. Преобладающим в клинике здесь был тревожно-тоскливый аффект со стойким снижением настроения, нередко сопровождающийся раздражительностью. Больные отмечали душевный дискомфорт, тяжесть в груди. У некоторых больных прослеживалась связь указанных ощущений неприятными с ощущениями физическим за недомоганием грудиной) и (головной сопровождались болью, моторным беспокойством, реже сочетались с адинамией. 2. Адинамические депрессии и субдепрессии наблюдались у 15 (9,4% от всех обследованных больных). Из этого числа в группе с ФРЭ они отмечались у 9 человек (11,3% от пациентов этой группы) пациентов, а в группе с КЭ – у 6 человек (7,5% от пациентов данной группы). Этих больных отличало течение депрессии на фоне адинамии и гипобулии с сознанием собственной беспомощности, бесперспективности существования, зависимости от окружающих. а также апатическая (регрессивная) реакция (чувство безразличия, безучастности к происходящему, потеря интереса к прежним целям, социальный дрейф, пассивная покорность) В клинической картине доминируют подавленность, апатия с пассивностью, индифферентным отношением к окружающему, отказ от реабилитационных мероприятий при достаточно комплаентности. В содержании переживаний выявляются. Они большую часть времени находились в постели, с трудом выполняли несложные функции по самообслуживанию, характерными были жалобы на быструю утомляемость и раздражительность. 77 3. Тревожные депрессии и субдепрессии имели место у 13 человек только в группе больных с ФРЭ (8,1% по отношению ко всем обследованным больным и 16,3% в группе больных с ФРЭ). В этом случае на фоне депрессивного тоскливого аффекта характеризующиеся возникали аморфной тревожно-фобические фабулой и переживания неопределенным страхом и беспокойством, причина которого пациентам непонятна, хотя в ряде случаев приобретала отчетливый характер ипохондрических фобий (страхи возникновения приступов в общественном месте, страх смерти и др.), опасениями инвалидизации и включают реакции по типу невроза ожидания с избегающим поведением (ограничение круга общения, коммуникативный «камуфляж»). 4. Ипохондрические депрессии и субдепрессии наблюдались у 9 пациентов и тоже только в группе больных ФРЭ (5,6% по отношению ко всем обследованным больным и 11,3% в группе больных с ФРЭ). Ипохондрическая депрессия формируется по механизму реакции деморализации (отказ/отступление с подавленностью, снижением самооценки, чувством обиды, безнадежности, аффективного некомпетентности); снижения, В несмотря клинической на неглубокий картине болезни уровень помимо гипотимического аффекта ведущее место занимали ипохондрически окрашенные фобии (пациенты высказывали опасение за свое здоровье, опасения за свою жизнь) с опасениями, что во время приступа может наступить внезапная смерть или им вовремя не окажут помощь. Ипохондрической фиксацией отличались сенестопатии (больные настойчиво предъявляли жалобы на различные неприятные телесные ощущения («скрючивает»; «выворачивает»; «кожа горит»)), особенностью которых была частота их интракраниальной локализации, а также различные вестибулярные включения (головокружения, атаксия). Реже основу сенестопатий составляли вегетативные нарушения. 5. Дисфорические аффективные проявления выявлены у 3 больных и тоже только в группе ФРЭ (1,9% по отношению ко всем обследованным больным и 3,8% в группе больных с ФРЭ). В этом случае в структуре депрессивных 78 переживаний сочетанием отмечалось пониженного преобладание настроения с дисфории, эпизодами характеризующейся различной степени выраженности раздражительности, гневливости, переходящие нередко в злобу с агрессивными действиями и аффективными вспышками. Дисфорические состояния часто возникали аутохтонно или провоцировались незначительными психоэмоциональными нагрузками. При анализе клинической картины тревожных расстройств в общей группе обследованных больных, находящихся в интериктальном периоде заболевания, тревожные расстройства выявлены у 41 больного (25,6% от общего числа всех обследованных пациентов), из них в группе в группе с ФРЭ – у 26 человек (32,5% от пациентов составивших эту группу), а в группе контролируемой эпилепсией – у 15 человек (18,8% от пациентов, этой группу). Клиническое обследование пациентов с тревожными нарушениями позволило выделить следующие особенности этого синдрома у данной категории больных. 1. Тревожно-фобическая симптоматика отмечалась у 12 больных (7,5% от всех обследованных больных), из них у 10 пациентов с ФРЭ (12,5 % от пациентов этой группы) и 2 человека с КЭ (2,5% от пациентов этой группы). На первый план выступают признаки соматизированной тревоги и избегающего поведения, достигающего уровня обсессивно-фобических расстройств с навязчивыми опасениями, страхами, поступками, действиями и т.д. Несмотря на относительно удовлетворительное соматическое состояние, меры по созданию щадящего образа жизни приводят к значительному ограничению от социальной активности. Вся деятельность, включающая медицинские и гигиенические процедуры, пищевое поведение, самообслуживание, обрастает защитными механизмами поведения со своеобразными мерами противодействия болезни, типа ритуалов и т.п. 2. Генерализованное тревожное расстройство фиксировалось у 13 человек (8,2% от всех обследованных больных), из них у 9 человек с ФРЭ (11,3% от пациентов этой группы) и 4 человек с КЭ (5,0% от пациентов этой группы). Обнаружено, что в этом случае при наличии тревожных опасений имеет место аффинитет 79 к ригидной ипохондрии (Смулевич А.Б. и др., 1992): больные устанавливают жесткий регламент всех сторон повседневной деятельности, начиная от распорядка дня, режима сна и бодрствования, диеты. При этом они обнаруживают пристальное внимание к малейшим изменениям в функционировании организма, ипохондрическую фиксацию на медикаментозных назначениях, демонстрируя повышенную мнительность в отношении клинических эффектов препаратов, что сопровождается стремлением к разного рода оздоровительным мероприятиям. 3. Симптомы тревоги на фоне церебрастении – у 16 человек (10% от всех обследованных больных), из них у 7 человек с ФРЭ (8,8% от пациентов этой группы) и 9 человек с КЭ (11,3% от пациентов этой группы). Тревожный аффект приближается по форме к классическим вариантам в виде немотивированных опасений за свое здоровье, здоровье близких и т.д. Таким образом, можно констатировать, что у больных с ФРЭ имеет место не только статистически более частая представленность аффективных непсихотических расстройств, но также большая «грубость» и «структурная сложность» их психопатологических проявлений, имеющих аффинитет к личностным характеристикам индивидуума. 3.3.3. Глубина выраженности аффективных НПР у больных эпилепсией Для уточнения глубины выраженности непсихотических аффективных расстройств в проведенном исследовании использовались психометрические шкалы. 1.При изучении наличествующей у больных с эпилепсией депрессивной симптоматики использовались два самоопросника: самоопросник Бека и госпитальная шкала тревоги и депрессии. Данные, полученные с помощью самоопросника Бека, представлены в таблице 9. 80 Таблица 9 – Распределение больных эпилепсией в зависимости от балльной выраженности депрессивных переживаний пациентов (по самоопроснику Бека) Результаты теста Бека ФРЭ КЭ ϕ p 80,0 4,218 < 0,01 15,0 0 > 0,05 Абс % Абс % 0-7 баллов (отсутствие депрессивных переживаний) 39 48,8 64 19±10 баллов (легкая выраженность депрессивных переживаний) 12 15,0 12 26±10 баллов (умеренная выраженность 20 25,0 4 5,0 3,769 < 0,01 депрессивных переживаний) 30±10 баллов (тяжелая выраженность 9 11,3 0 – – – депрессивных переживаний) Всего больных с депрес41 16 сивными переживаниями % от больных данной 51,3 20,0 группы Примечание: ϕ – критерий Фишера; р – уровень статистической значимости. Как видно, у 41 человека больных эпилепсией с резистентным течением заболевания (51,3%) были выявлены следующие уровни депрессивных переживаний: у 12 человек (15%) депрессивные переживания выражены в легкой степени; у 20 человек (25,0%) – в умеренной; у 9 человек (11,3%) – в тяжелой. В группе больных с КЭ депрессивные нарушения обнаружены у 16 человек (20,0%): легкой степени – у 12 человек (15,0%), средней степени – у 4 человек (5,0%). Симптомы значительно выраженной депрессии тяжелой степени тяжести в данной группе зарегистрированы не были. Сопоставление выраженности депрессивных переживаний у больных с ФРЭ и с КЭ проиллюстрировано на рисунке 4. 81 Рисунок 4. Депрессивные переживания по степени их выраженности у больных эпилепсией. Как видно, у большинства больных контролируемой эпилепсией (64 человека или 80,0% от пациентов этой группы) отсутствуют депрессивные переживания. Не отмечалось также у этих пациентов и тяжело выраженных депрессивных переживаний, а легко выраженные имели место у 12 человек (15,0% от пациентов этой группы, как и в группе пациентов с ФРЭ), значительно разнясь в сторону уменьшения при умеренной выраженности (4 человека (5,0%) с КЭ против 20 человек (25%) с ФРЭ) Таким образом, у больных с ФРЭ отмечается больший удельный вес депрессивных переживаний и большая, чем у пациентов с КЭ, их глубина. Данные, полученные при использовании госпитальной шкалы тревоги и депрессии, представлены в таблице 10. 82 Таблица 10 – Распределение больных эпилепсией в зависимости от выраженности депрессии по опроснику «Госпитальная шкала тревоги и депрессии» Результаты теста ФРЭ Абс % Абс КЭ 0-7 баллов 39 48,8 69 («норма») 8-10 баллов (субклинически выраженная 10 12,5 13 депрессия) 11 баллов и больше (клинически выраженная де31 38,8 3 прессия) Всего с проявлениями тревоги 41 51,3 16 Примечание: ϕ – угловое преобразование Фишера; р – сти. ϕ p 16,3 0,683 > 0,05 3,8 6,027 < 0,01 % 86,3 20,0 4,237 < 0,01 уровень статистической значимо- Как видно, субклиническая выраженность депрессивных переживаний практически не различалась в сравниваемых группах (10 человек (12,5%) при ФРЭ против 13 человек (16,3%) при КЭ), в то время как клинически выраженный их характер заметно у 31 пациента (38,8%) с ФРЭ против 3 человек (3,8%) с КЭ. Таким образом, анализ двух шкал, используемых для фиксации депрессивных переживаний больных, выявил, что для пациентов первой группы характерна статистически значимая большая глубина выраженности депрессивных расстройств: процентное соотношение больных с депрессией умеренной и значительно выраженной степени у них выше, чем с депрессией легкой степени. У больных второй группы симптомы депрессии умеренной степени встречаются достоверно реже, у них превалируют легкие депрессивные проявления (χ2 = 25,73; p < 0,01). 2. При изучении тревоги у обследованных больных использовались «Госпитальная шкала тревоги и депрессии», а также шкалы оценки симптомов тревоги Гамильтона. Уровень тревоги, оцениваемый по «Госпитальной шкале тревоги и депрессии», в группе больных эпилепсией с резистентным течением заболевания распределился следующим образом: у 57 человек (71,3%) симптомы тревоги отсутствуют, у 9 пациентов (11,3%) – субклинически выраженная тревога, у 14 обследо83 ванных (17,5%) выявлена клинически значительно выраженная тревога (таблица 11). Таблица 11 – Распределение больных эпилепсией в зависимости от уровня тревоги, оцениваемой по «Госпитальной шкале тревоги и депрессии» Результаты теста Абс ФРЭ % Абс КЭ ϕ p 1,493 > 0,05 0,234 > 0,05 2,252 < 0,05 1,493 > 0,05 % Отсутствие 57 71,3 65 81,3 симптомов тревоги Субклинически 9 11,3 10 12,5 выраженная тревога Клинически 14 17,5 5 6,3 выраженная тревога Всего наличествует 23 28,8 15 18,8 тревога Примечание: ϕ – угловое преобразование Фишера; р – значимости. уровень статистической По данным представленным в таблице 11, в группе больных с КЭ у 65 человек (81,3%) выраженные симптомы тревоги отсутствуют, у 10 человек (12,5%) выявлена субклинически выраженная тревога, и только у 5 пациентов (6,3%) – клиническая выраженная тревога. 3. По данным шкалы оценки симптомов тревоги Гамильтона (таблица 12) последняя обнаруживалась у 38 человек (23,8% от всей совокупности обследованных больных). Таблица 12 – Оценка выраженности тревоги у больных эпилепсией по шкале Гамильтона (HAMA) ФРЭ КЭ Результаты теста Абс % Абс % Отсутствие 57 71,3 65 81,3 симптомов тревоги Легкая степень 7 8,8 9 11,3 тревожности Средняя степень 12 15,0 4 5,0 тревожности Тяжелая степень 4 5,0 2 2,5 тревожности Всего наличествует 23 28,8 15 18,8 тревога Всего 80 100 80 100 Примечание: ϕ – угловое преобразование Фишера; р значимости. 84 ϕ p 1,493 > 0,05 0,531 > 0,05 2,176 < 0,05 0,841 > 0,05 1,493 > 0,05 - – уровень статистической Как видно, в группе больных с ФРЭ у 57 пациентов (71,3% от этой группы пациентов) симптомы тревоги отсутствуют, у 7 человек (8,8%) выявляется тревожность легкой степени выраженности, у 12 обследованных (15,0%) – средней, у 4 респондентов (5,0%) – тяжелой степени. В группе больных с контролируемой эпилепсией у 65 обследованных (81,3%) симптомы тревоги отсутствовали, у 9 пациентов (11,3%) выявлена тревожность легкой степени, у 4 больных (5%) – средней, у 2 человек (2,5%) – тяжелой степени тяжести. Сопоставление выраженности тревожных переживаний у больных с ФРЭ и КЭ проиллюстрировано на рисунке 5. Рисунок 5. Тревожные расстройства по степени выраженности у больных эпилепсией. Как видно, симптомы тревожного расстройства в группе больных с ФРЭ были выявлены у 23 человек (28,8% от пациентов этой группы) против 15 пациентов (18,8%) с КЭ. При этом у больных с ФРЭ легкая степень тревожных переживаний имела место у 7 человек (8,8% от пациентов этой группы) против 9 человек (11,3% от пациентов с КЭ), средняя – у 12 человек (15,0% от пациентов этой группы против 4 пациентов (5,0%) с КЭ), а выраженная – у 4 человек (5,0% от пациентов этой группы против 2 (2,5%) пациентов с КЭ). 85 Таким образом, результаты исследования показали, что для группы больных с ФРЭ по сравнению группой больных с КЭ характерны больший удельный вес и глубина выраженности тревожных расстройств. Следует также отметить, что со временем выявленные в интериктальном периоде непсихотические расстройства становятся первоосновой для формирования тех характерологических черт, которые, включаясь в структуру личностных изменений индивидуума, и создают тот хорошо узнаваемый облик «измененного» больного эпилепсией, с которым сталкивается в своей повседневной профессиональной деятельности любой психиатр. 3.4. Результаты параклинического обследования пациентов В проведенном обследовании анализу были подвергунты данные о пациентах, полученные при нейропсихологическом исследовании, ЭЭГ-исследовании, МРТ-исследовнии и иммунобиохимическом обследовании. 3.4.1. Результаты нейропсихологического исследования Для изучения когнитивной, эмоциональной и поведенческой сферы использованы психологические методики для оценки памяти, внимания, умственной работоспособности, мышления: цифровая корректурная проба, методика «10 слов», тест визуальной ретенции Бентона, методика «Исключение лишнего предмета», отдельные субтесты из методики Векслера – «Шифровка» и «Повторение цифр», «многопрофильная личностная методика MMPI». Результаты исследования свидетельствуют об ослаблении когнитивных функций в обеих группах больных. Обнаружено, что у больных с ФРЭ внимание было более неустойчивым. Среднее количество ошибок в цифровой корректурной пробе в исследуемых группах было равно и составляло соответственно 29,5 и 22,8. Сопоставление частоты встречаемости нарушений в когнитивной сфере больных эпилепсией показало, что в целом для них высок процент нарушения внимания, его неустойчивость (83,3% обследованных пациентов), ослабления слухоречевой и зрительной памяти, причем в группе ФРЭ эти нарушения встречаются несколько чаще, чем в группе КЭ (у 86,3% и 80%, соответcтвенно). 86 Особенности когнитивных функций больных эпилепсией были вскрыты в процессе сопоставительного анализа. Установлено, что для больных ФРЭ характерно ослабление мнестических функций как в системе слухового, так и зрительного анализатора, что соответствует жалобам больных и данным клинического наблюдения. Нарушения мнестической деятельности у больных эпилепсией могли касаться различных её компонентов, включая кодирование информации, нарушение внимания и оперативной памяти, высокую скорость забывания, снижение активности произвольного воспроизведения. При этом больные с ФРЭ воспроизводили по памяти несколько меньшее количество слов при пятикратном повторении ряда слов в методике «10 слов», чем пациенты с КЭ (32,5 и 34,1, соответственно). Кроме того, наряду с количественным сокращением объема памяти, отмечались качественные ее изменения. Больные с ФРЭ плохо удерживали порядок запоминаемых слов, вводили слова, не заданные инструкцией, часто повторяя их при каждом последующем предъявлении. У пациентов с плохим контролем припадков выявлялось ослабление зрительной памяти, зрительно-моторной координации и конструктивных навыков. У них оказывалась ниже, чем у больных с КЭ, успешность выполнения теста визуальной ретенции. Показатели этой методики в 1 и 2 группе соответственно были равны 5,9 и 6,3. При этом необходимо отметить, что увеличение числа ошибок у больных с ФРЭ при выполнении теста визуальной ретенции сопровождалось изменениями их качественного состава. Если у больных с КЭ испытуемых типичными являлись ошибки смещения малых периферических фигур и, отчасти, ошибки опущения и деформации в более сложных изображениях, то у больных с ФРЭ преобладающими становились ошибки персеверации, деформации и опущения как в простых, так и в более сложных изображениях, равно как в центральных (больших), так и в периферических (малых) геометрических фигурах. Таким образом, у больных с ФРЭ обнаружено более выраженное ослабление когнитивных функций, которые обеспечивают человеку восприятие, 87 хранение, переработку и воспроизведение информации об окружающем его мире. Их нарушение при эпилепсии приводит к снижению адаптационных возможностей пациентов, что отражается, в том числе, и на характере их социального функционирования. Исследование эпилепсией интеллектуально-мнестической обнаружило неоднородность ее деятельности изменений: больных преобладало ослабление невербальных функций интеллекта, прослеживалась их связь с тяжестью заболевания (выраженной частотой припадков, началом заболевания в раннем возрасте и длительным его течением). У больных эпилепсией отмечалась дифференциация особенностей эмоционального реагирования во фрустрирующих ситуациях в зависимости от частоты припадков и длительности заболевания: у пациентов с частыми припадками и длительным течением болезни в ситуациях межличностного конфликта преобладали внешне-обвинительные реакции самозащитного типа. Этот тип эмоционального реагирования является неблагоприятным для социальной адаптации больных. Нарушение мыслительной деятельности в виде снижения уровня обобщённости мышления также значительно чаще встречались у пациентов группы ФРЭ (у 42,5% против 11,3% у больных с КЭ). Для этих пациентов было характерным замедление темпа умственной работоспособности и зрительномоторной координации (63,8% против 18,8%). Астенические проявления чаще встречаются у пациентов ФРЭ, чем с КЭ (58,8% против 23,8%, соответственно). При исследовании мышления у пациентов ФРЭ при выполнении методики «Исключение» более высоким, чем у больных с КЭ, оказался процент ответов с опорой на малосущественные, второстепенные признаки при классификации предметов, понятий (12,5% и 7,5%, соответственно). При этом у 33,8% больных первой группы (против 11,3% – второй группы) интенсивность этих нарушений была значительной. Это свидетельствует о том, что у пациентов первой группы чаще и более выраженным оказывалось нарушение операциональной стороны мышления, снижение уровня его обобщённости. Указанное качество выражается и в других терминах, которыми иногда характеризуется мышление и поведение 88 больных эпилепсией: обстоятельность, мелочность, склонность к детализации и др. У больных с ФРЭ чаще, чем у пациентов с КЭ, отмечалась неустойчивость эмоционального реагирования, колебания фона настроения, слабодушие (75% против 40% соответственно). Эмоциональная лабильность также чаще встречалась у пациентов с ФРЭ, чем у пациентов с КЭ (56,3% против 16,3%). В группе больных с контролируемыми приступами менее выраженной, чем у больных с ФРЭ, была фиксация на болезненных ощущениях (10,0% против 58,3%), тревожность (30,0% против 47,5%) и сенситивность (23,4% против 58,8%). Полученные результаты свидетельствуют, что у больных эпилепсией обнаруживаются ослабление сосредоточения активного внимания, трудности его переключения и персевераторность характера, снижение умственной работоспособности, максимально выраженные в группе больных с ФРЭ. При сравнении результатов психологического исследования в группах больных с поражением левого и правого полушария головного мозга было обнаружено следующее: при структурно-морфологических изменениях в правом полушарии у пациентов было более неустойчивым внимание, более ослабленной зрительная память и зрительно-моторная координация, то есть в большей степени страдали невербальные функции интеллекта и его предпосылки. Это выражалось в увеличении ошибок в цифровой корректурной пробе (в среднем 33,5), снижении шкальной оценки субтеста «Шифровка» методики Векслера (в среднем 7,2) и снижении оценки выполнения теста визуальной ретенции (в среднем 4,5). У пациентов с дисфункцией левого полушария эти показатели оказывались лучше и соответственно были равны: 20,7 ошибки; 8,8 и 7,6 баллов соответственно. Таким образом, у больных эпилепсией оказывались нарушенными когнитивная, эмоциональная и поведенческая сфера, глубина и выраженность которых коррелировала с некоторыми имеющейся эпилепсии. 89 клиническими характеристиками 3.4.2. Результаты ЭЭГ-исследования У всех больных эпилепсией изучалась фоновая электрическая активность и ее изменения при функциональных пробах: гипервентиляции с частотой дыхания 40–60 в одну минуту в течение 3 минут, ритмической фотостимуляции – прерывистой фотостимуляции с частотой от 2 до 30 Гц. У всех обследованных были зафиксированы диффузные нарушения БЭА коры головного свидетельствующие мозга о умеренной, средней неустойчивости и выраженной функционального степени, состояния коры головного мозга. На фоне этих изменений регистрировались очаговые нарушения БЭА: в группе больных с ФРЭ в правом полушарии у 39 человек (48,8%), в группе с КЭ – у 25 (31,3%) пациентов (p (ϕ) < 0,05); в левом полушарии: в первой группе – у 27 больных (33,8%), во второй группе – у 23 больных (28,8%) (p (ϕ) > 0,05); в обоих полушариях – у 14 (17,5%) и 8 (10%) пациентов соответственно (p (ϕ) > 0,05). Локальные изменения в исследуемых группах были распределены следующим образом: в лобной области у 28 (35,0%) больных с ФРЭ и 8 (10,0%) обследуемых второй группы (p (ϕ) < 0,01), височной – у 34 (42,5%) и 9 (11,3%) человек соответственно (p (ϕ) < 0,01), центральной – у 5 (6,3%) и 13 (16,3%) (p (ϕ) < 0,05), теменной – у 7 (8,8%) и 16 (20%) (p (ϕ) < 0,05), затылочной – у 6 (7,5%) и 10 (12,5%) (p (ϕ) > 0,05), соответственно. Таким образом, наибольший удельный вес локальных изменений в группе с фармакорезистентным течением заболевания приходился на височную и лобную области. В группе с ФРЭ пароксизмальные изменения БЭА головного мозга, включая наличие специфической эпилептиформной активности, были зафиксированы у всех пациентов. Во второй группе – лишь у 8 (10,0%) человек в фоновой активности на ЭЭГ отмечено повышенное количество быстрых и острых форм колебаний невысокой амплитуды и генерализованные кратковременные вспышки, состоящие из заостренных альфа- и единичных острых волн, в фоновой активности, которые можно расценить как признаки раздражения коры и глубоких отделов (таблица 13). 90 Таблица 13 – Топографическая характеристика ЭЭГ у больных эпилепсией с различными вариантами течения заболевания № ФРЭ Характеристика ЭЭГ 1.1. Локализация очаговых изменений КЭ n % n % 80 100 56 70 ϕ р 1.1.2. По полушариям - правое 39 48,8 25 31,3 2,277 < 0,05 - левое 27 33,8 23 28,8 0,683 > 0,05 - с двух сторон 14 17,5 8 10 1,385 > 0,05 1 1.1.3. По областям - лобная 28 35 8 10 3,934 < 0,01 - височная 34 42,5 9 11,3 4,642 < 0,01 - центральная 5 6,3 13 16,3 2,049 < 0,05 - теменная 7 8,8 16 20 2,055 < 0,05 - затылочная 6 7,5 10 12,5 1,063 > 0,05 2.1. Наличие (ПА) - не выявляется – – 8 10 – – - в фоновой записи 77 96,3 31 38,8 8,911 < 0,01 - при ФН 3 3,8 41 51,3 7,621 < 0,01 2.2. Локализация ПА по полушариям 2 3 - в правом 43 53,8 24 30 3,086 < 0,01 - в левом 26 32,5 40 50 2,214 < 0,05 - в обоих 11 13,8 7 8,8 1,006 > 0,05 2.3. Локализация ПА по областям - лобно - височная 36 45 7 8,8 5,496 < 0,01 - височная 20 25 6 7,5 3,112 < 0,01 - височно - теменная 11 13,8 6 7,5 1,303 > 0,05 - центрально - височная 6 7,5 10 12,5 1,063 > 0,05 - центрально – теменная 4 5 22 27,5 4,13 < 0,01 - теменно – затылочная 3 3,8 21 26,3 4,332 < 0,01 Наличие ВБС 69 86,3 35 43,8 5,926 < 0,01 Легкой степени 10 12,5 20 25 2,049 < 0,05 Умеренной степени 23 28,8 12 15 2,138 < 0,05 Выраженной степени 36 45 3 3,8 6,824 < 0,01 Примечание: ϕ – угловое преобразование Фишера; р – уровень статистической значимости. 91 Данные, приведенные в таблице 13, свидетельствуют о том, что пароксизмальная активность чаще выявлялась в фоновой записи у больных с плохо контролируемыми припадками (в 96,3% случаев), по сравнению с хорошо курабельными (38,8%), процент выявления пароксизмальной активности повышался при проведении функциональных проб при ЭЭГ – исследовании до 100%. Локализация очаговых и пароксизмальных изменений в группе с ФРЭ чаще встречалась в лобной (p (ϕ) < 0,01) и височной (p (ϕ) < 0,01) областях, в группе с контролируемым течением заболевания – в центральной (p (ϕ) < 0,05) и теменной (p (ϕ) < 0,05) областях. Основными элементами пароксизмальной активности являлись следующие: пики, полипики, острые волны, комплексы пик-волна, полипик-волна, острая волна – медленная волна. В качестве феноменов, расцениваемых как признаки снижения порога судорожной готовности (пароксизмоподобная активность), имели значение следующие графоэлементы на ЭЭГ: 1) гиперсинхронная, заостренная по форме α-активность с частотой колебаний нормального α -ритма, соответствующим распространением в мозге и амплитудой, превышающей 100110 мкВ, с волнами, имеющими заостренные вершины, нередко на фоне регулярных веретен появляющимися компактными группами α-волн, существенно превышающих амплитуду фона; 2) гиперсинхронная β-активность амплитудой более 30 мкВ. Этот ритм был представлен в виде веретен, часто распространяющихся за пределы нормальной его локализации в лобноцентральной области. Поскольку он имеет относительно высокую частоту (14-40 Гц), увеличение его амплитуды приводит к преобразованию его в группы заостренных волн; 3) вспышки высокоамплитудных α -, β-, δ-волн с крутыми фронтами, возникающие билатерально синхронно или локально на фоне относительно нормальной или дезорганизованной активности, отличающиеся внезапностью возникновения и исчезновения, явной активацией при их при гипервентиляции, резким превышением основного фона по амплитуде (в 3-5 раз). 92 В спонтанной записи эти феномены у больных ФРЭ отмечались у 77 больных (96,3%), при функциональных нагрузках (гипервентиляции, фотостимуляции) – у 3 человек (3,8%), в контрольной группе у 31 (38,8%) и 41 (51,8%), соответственно (p (ϕ) < 0,01). В большинстве наблюдений в группе больных с ФРЭ пароксизмальные изменения локализовались в лобно-височных 36 (45%) и височных областях 20 (25%), у 11 (13,8%) пациентов – в височно-теменной, у 6 (7,5%) человек – в центрально-височной, у 4 (5%) обследованных – в центрально-теменной и у 3 (3,8%) человек в теменно-затылочной областях. Пароксизмальная активность локализовалась у 43 обследованных (53,8%) в правом полушарии, у 32,5% – в левом полушарии, у 11% – в обоих полушариях. Пароксизмальная активность с первичной заинтересованностью ствола мозга не обнаружена (таблица 13). В группе больных с КЭ локализация пароксизмальной активности распределилась следующим образом: в правом полушарии – у 24 (30%) пациентов, в левом полушарии – у 40 (50%) обследованных, в обоих полушариях – у 7 (8,8%) человек, в теменно-затылочной – у 21 (26,3%), центрально-теменной – у 22 (27,5%), центрально-височной – у 10 (12,5%), височно-теменной – у 6 (7,5%), височной – у 6 (7,5%), в лобно-височной области – у 7 (8,8%) обследованных. В 9% случаев регистрировалась пароксизмальная активность с первичной заинтересованностью ствола мозга. Была установлена электроэнцефалографических зависимость изменений очаговых от и пароксизмальных резистентности заболевания (χ2 = 26,42; p < 0,01). Таким образом, при ФРЭ чаще, чем при КЭ, выявлялись изменения пароксизмальной активности в лобной и височных областях головного мозга, значительно реже – в центральной, теменной и затылочной областях. При этом в случае ФРЭ доминировала правосторонняя, а при КЭ – левосторонняя локализация пароксизмальной активности. При резистентной эпилепсии чаще встречались мультифокальность и вторичная билатеральная синхронизация патологических изменений ЭЭГ (86,3%) (таблица 13). 93 В проведенном исследовании выявлено, что в группе больных с ФРЭ синдром ВБС зарегистрирован у 86,3% обслежованных, в группе больных с КЭ ВБС-синдром выявлен у 43,8% пациентов (р (ϕ) < 0,01). Распределение ВБС-синдрома по степени выраженности в исследуемых группах представлено на рисунке 6. Рисунок 6. Распределение пациентов сравниваемых групп по степени выраженности вторичной билатеральной генерализации. Как видно, в группе с ФРЭ превалировали пациенты (45%) с выраженной степенью ВБС у, по сравнению с группой больных с КЭ (3,8 %) (р (ϕ) < 0,01). Таким образом, подтверждая литературные данные (Gobbi G. et al., 1989; Tinuper P. et al., 1998), установлено, что ВБС-синдром является одним из неблагоприятных факторов, определяющих тяжелое, резистентное течение эпилепсии. Общепринятая методика оценки уровня судорожной пароксизмальной готовности основана на продолжительном электроэнцефалографическом мониторинге, в ходе которого исследуется реакция мозга на различные 94 функциональные гипервентиляция, пароксизмальной пробы, такие депривация активности. как сна, ритмическая фотостимуляция, направленные Однако, при всей на провокацию трудоемкости такого диагностического подхода, его надежность не всегда удовлетворительна (Слезин В.Б., 2009). преобразовании Спектральный Фурье, анализ, зарекомендовал основанный себя как на надежный быстром метод количественной оценки функционального состояния головного мозга и широко используется в области клинической электроэнцефалографии. Спектральные характеристики успешно применяются для улучшения диагностики различных психоневрологических расстройств, в том числе, эпилепсии, определения прогноза течения заболевания и оценки эффективности терапии (Зенков Л.Р., 2004). Расчет выраженность спектральной патологической мощности позволяет церебральной объективизировать активности и исследовать особенности ее пространственного распределения. Были изучены спектральные характеристики электрической пароксизмальной активности ЭЭГ и оценена их связь с формированием синдрома ВБС, играющего важную роль в патоморфозе эпилепсии и развитии фармакорезистентности заболевания. Анализ данных спектрального анализа пароксизмальной активности ЭЭГ выявил количественные, в том числе, топографические различия величин спектральной мощности пароксизмальной активности между сравниваемыми группами пациентов. Из проанализированных нами ритмических диапазонов ЭЭГ наиболее выраженные результаты получены по дельта- и тета-ритмам, входящих в волновой состав пароксизмальной активности (рисунок 7). 95 КЭ ФРЭ Рисунок 7. Топограммы средних значений спектральной мощности пароксизмальной активности больных сравниваемых групп. В группе больных с ФРЭ средние значения спектральной мощности дельтаволн в отведениях Fp1, Fp2, F3, F4, C3 и C4 были достоверно более низкими, чем в группе с КЭ (p < 0.05). Подобная тенденция отмечается и в диапазоне тетаритма в Fp1, Fp2, F3 и F4. У больных с ФРЭ распределение спектральной мощности дельта- и тета-ритмов по всем регистрируемым отведениям равномерное, без значимых фронто-окципитальных различий. Во второй группе обнаружен градиентный рост спектральной мощности тета-волн в направлении от затылочных долей к лобным, с превышением средних значений в Fp1 и Fp2 относительно O1 и O2 в 2,02 и 2,07 раза соответственно (p < 0,05). Выявленные особенности фронто-окципитальных различий пароксизмальной активности у больных ФРЭ характеризуют сходную степень участия диэнцефальных и мезэнцефальных структур в генерализации пароксизмов, в то время, как для группы больных с КЭ характерна более активная роль диэнцефальных отделов. 3.4.3. Результаты МРТ головного мозга больных эпилепсией Общие результаты МРТ головного мозга, полученные у исследованных больных, представлены в таблице 14. 96 Таблица 14 – Результаты МРТ головного мозга в группах исследованных больных ФРЭ КЭ ϕ p (абс. ч. и %) (абс. ч. и %) Внутренняя гидроцефалия 27 (33,8%) 14 (17,5%) 2,391 < 0,01 Наружная гидроцефалия 46 (57,5%) 22 (27,5%) 3,902 < 0,01 Очаговые изменения 26 (32,5%) 10 (12,5%) 3,099 < 0,01 Аномалии развития 18 (22,5%) 5 (6,3%) 3,042 < 0,01 Изменения гиппокампа 35 (43,8%) 6 (7,5%) 5,635 < 0,01 Примечание: ϕ – угловое преобразование Фишера; р – уровень статистической значимости. Изменения на МРТ Достоверно чаще при ФРЭ встречались более выраженные органические изменения головного мозга: внутренняя гидроцефалия была обнаружена у 33,8% против 17,5% с КЭ, причем в первом случае преобладала гидроцефалия умеренной и выраженной степени (21,3% и 10,3% соответственно), во втором – незначительной и средней степени (11,3% и 6,3% соответственно) (p (ϕ) < 0,01). Атрофические изменения субарахноидальных пространств выявлены у 57,5% пациентов с ФРЭ и у 27,5% пациентов с КЭ (p (ϕ ) < 0,01). Вышеописанные очаговые изменения головного мозга также чаще отмечались у пациентов с ФРЭ (32,5% против 12,5% при КЭ) (p (ϕ) < 0,01), аномалии развития – у 22,5% и 6,3% соответственно, изменения гиппокампов – у 43,8% против 7,5% при КЭ (p (ϕ) < 0,01). Более детализированные результаты МРТ головного мозга в обследованных группах больных эпилепсией представлены в таблице 15 Таблица 15 – Детализированные результаты МРТ головного мозга в обследованных группах больных эпилепсией МРТ головного мозга 1. Внутренняя гидроцефалия 1.1. боковых желудочков 1.2. третьего желудочка 1.3. четвертого желудочка 1.4. цистерн основания 2. Наружная гидроцефалия ФРЭ (n = 80) n % 27 33,8 20 25 4 5 2 2,5 2 2,5 46 57,5 97 КЭ (n = 80) n % 14 17,5 9 11,3 3 3,8 1 1,3 1 1,3 22 27,5 ϕ p 2,391 2,283 0,373 0,563 0,563 3,902 < 0,01 < 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 < 0,01 3. Очаговые изменения 3. 1. кальцификаты 3. 2. кисты 3. 3. сосудистые 3. 4. демиелинизация 3. 5. Лейкоареоз 4. Аномалии развития 4.1. сосудистые мальформации 4.2. ФКД 4.3. Арнольда – Киари 4.4. Cavum Vergae 5. Изменения гиппокампов 5.1. склероз 26 4 5 13 2 2 18 32,5 5 6,3 16,3 2,5 2,5 22,5 10 4 3 2 1 5 12,5 5 3,8 2,5 1,3 6,3 3,099 0 0,727 3,244 0,563 3,042 < 0,01 > 0,05 > 0,05 < 0,01 > 0,05 < 0,01 6 7,5 1 1,3 2,062 < 0,05 9 2 1 35 23 11,3 2,5 1,3 43,8 28,8 2 2 6 - 2,5 2,5 7,5 - 2,327 0 5,635 - < 0,01 > 0,05 < 0,01 - 2 2,5 - - - - 3 4 6 3,8 5 7,5 3 3 3,8 3,8 0,373 1,031 > 0,05 > 0,05 5.2. кавернозная ангиома парагиппокампальной извилины 5.3. киста 5.4. вариант строения 5.5. асимметрия Примечание: ϕ – угловое преобразование Фишера; р – уровень статистической значимости. *у большинства больных наблюдалось сочетание различных патологических изменений. Очаговые изменения головного мозга обнаружены у трети пациентов в группе ФРЭ (32,5%): наиболее частой диагностической находкой были сосудистые изменения (16,3%), затем внутримозговые кисты (у 13,2%), диспластические и дегенеративные изменения вещества головного мозга (зоны лейкоареоза, демиелинизации, порэнцефалии, кальцификаты). У 6 больных (7,5%) в группе с ФРЭ были выявлены сосудистые мальформации, фокальные кортикальные дисплазии – у 9 (11,3%) обследованных. Аномалии развития (сavum Vergae и Арнольда-Киари) обнаружены у 3 (3,8%) пациентов. В группе больных с КЭ встречаемость ФКД и сосудистой мальформации была статистически ниже, чем в группе больных с ФРЭ (1,3% и 2,3% соответственно) (p (ϕ) < 0,05; p (ϕ) < 0,01). В группе больных с ФРЭ у 35 обследованных (43,8%) выявлены различные изменения гиппокампов: склероз – у 23 пациентов (28,8%), киста – у 98 3 человек (3,8%), кавернозная ангиома парагиппокампальной извилины – у 2 обследованных (2,5%), варианты строения – у 4 больных (5%), асимметрия гиппокапов – у 6 человек (7,5%). В группе больных с КЭ склероз гиппокампов не диагностирован, варианты строения гиппокампов отмечены у 3 пациентов (3,8%), асимметрия – так же у 3 больных (3,8%). Полученные данные свидетельствуют о наличии более грубых структурно-морфологических изменений головного мозга как темпоральной, так и экстратемпоральной локализации у больных с ФРЭ. 3.4.4. Результаты иммунобиохимического тестирования Одним из наиболее чувствительных маркеров воспаления в организме является острофазный концентрация белок маркеров СРБ. У системного больных эпилепсией воспалительного ответа изучалась СРБ – представителя семейства белков острофазового ответа (acute-phase response proteins), синтез которого в печени индуцируется интерлейкином-6, и альбуминов, имеющих наибольшее значение в клинической практике. Кроме того, исследовалось содержание белка S100b, который проявляет свойства цитокинов, взаимодействуют с RAGE-рецепторами, которые экспрессируются нейронами, микроглией, астроцитами, клетками сосудистой стенки, участвует в контроле синаптической пластичности и модуляции активности нейронов (Lue L. F. et al., 2005). Результаты исследования содержания СРБ, альбуминов и белка S100b в плазме крови представлены в таблице 16. Таблица 16 – Содержание СРБ, альбуминов и белка S100b в плазме крови больных с ФРЭ, КЭ и здоровых доноров (ЗД) ЗД (1) КЭ (2) ФРЭ (3) Альбумины, Г/л 43,27±3,99 45,82±5,02 46,52±2,3*1-3 СРБ, Мг/л 1,37±0,74 2,89±0,58 6,33±1,20**1-3, *1-2 Примечание: * – p(t) < 0,05; ** – p(t) < 0,01 99 S100b, пг/мл 0,5±0,03 5,84±1,42 8,92±2,31**1-3, *1-2 В общей группе больных эпилепсией концентрация СРБ была выше показателей “средней нормы” (1,37±0,74) и составила 5,79±0,58 мг/л при диапазоне нормальных значений от 0 до 5 мг/л. В группе больных с контролируемым течением заболевания уровень СРБ составил 2,89±0,58 мг/л. В группе больных с резистентной эпилепсией значения СРБ были в диапазоне 6,33± 1,20 мг/л. То есть уровень СРБ был существенно выше в группе больных с ФРЭ (рисунок 8). Рисунок 8. Содержание СРБ в плазме крови у больных сравниваемых групп и здоровых доноров. Концентрация нейроантигена S100b, маркера деструктивных процессов в ЦНС, также была достоверно выше у больных с ФРЭ, в сравнении с больными с КЭ и здоровыми донорами (ЗД). На рисунке 9 представлены данные по уровню концентрации альбуминов в исследуемых группах и здоровых доноров. 100 Рисунок 9. Содержание альбуминов в плазме крови у больных сравниваемых групп и здоровых доноров. Как видно, концентрация альбуминов в общей группе больных эпилепсии была выше, чем в группе относительно здоровых лиц, при этом в группе больных с ФРЭ превышала, по сравнению с группой больных с КЭ. Таким образом, в крови больных эпилепсией обнаружены повышенные концентрации маркеров системного воспалительного ответа, значения которых были максимальны у больных с ФРЭ. Так как концентрация СРБ и альбуминов в плазме крови имеет высокую корреляцию с активностью и стадией патологического процесса, эти параметры могут быть использованы для диагностики и мониторинга заболевания. Поскольку реализация любого воспалительного процесса инициируется провоспалительными представлялось цитокинами, важным и изучить модулируется их концентрацию антагонистами, ряда про- противовоспалительных цитокинов у больных эпилепсией. Результаты исследования уровня про- и противовоспалительных цитокинов в плазме крови и ЦСЖ (цереброспинальной жидкости) у больных эпилепсией и относительно здоровых доноров представлены в таблице 17. 101 Таблица 17 – Цитокины в плазме крови и ЦСЖ у здоровых лиц и больных эпилепсией Цитокины (пг/мл) IL-1β RAIL-1 IL-2 sIL-2R TNFα Здоровые доноры Больные эпилепсией Me (min-max) Me (min-max) В плазме крови 0,36 (0-2,1) 316,5 (172-399) 420 (300-500) 38 (0–185) 0 (0–7) 0 (0–4) 825 (300–1660) 612 (178–1477) 0,5 (0–2,5) 14 (2–60) p (U) < 0,01 < 0,01 – < 0,05 < 0,01 IL-6 IL-8 IL-10 0 (0–0,1) 0 (0–0) 0,94 (0–2,4) 157 (0–372) < 0,01 0 (0–9) 0 (0–19) – В цереброспинальной жидкости IL-1β н.д. 77,1±17,3 – RAIL-1 н.д. 0 – IL-8 н.д. 6,4±2,5 – Примечание: н.д. – нет данных; p – уровень статистической значимости, U- критерий Манна-Уитни. В результате проведенного исследования уровня цитокинов в плазме крови было установлено, что медиана провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-8 у больных эпилепсией существенно превышала показатели здоровых лиц. Медиана концентрации IL-1β в плазме крови в группе больных эпилепсии составила 316,5±14,0 пг/мл, в группе здоровых доноров – 0,36±0,01 пг/мл (р (U) < 0,01). Уровень концентрации IL-8 в плазме крови в группе больных эпилепсией составил 157,1±99,4 пг/мл, в группе здоровых доноров – 0,94±0,2 пг/мл (р (U) < 0,05). В ликворе так же выявлено статистически значимое повышение уровня провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-8, медиана концентрации которых составила 77,1±17,3 пг/мл и 6,4±2,5 пг/мл соответственно. Однако, средние значения концентрации противовоспалительного рецепторного антагониста RаIL-1 у больных эпилепсией была существенно ниже в плазме крови и не определялась (то есть, была ниже 10 пг/мл, величины, характеризующей чувствительность используемых ИФА тестсистем) в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациентов. При этом медиана концентрации RаIL-1 (420±116 пг/мл) в плазме крови в группе здоровых 102 доноров была существенно выше, чем в плазме крови больных эпилепсией (38±13 пг/мл) (р (U) < 0,01). Проведенное исследование показало, что у больных эпилепсией имеется существенное нарушение профиля цитокинов в плазме крови: повышены уровни провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-8 и TNFα) и снижена концентрация противовоспалительного цитокина RаIL-1. Наличие повышенного уровня цитокинов IL-1β и IL-8 в ЦСЖ у больных эпилепсией свидетельствует о нарушении ГЭБ и существовании системного воспалительного процесса, а отсутствие RаIL-1 – о снижении защитных факторов воспаления в ликворе. Приведенные на рисунке 10 данные свидетельствуют о том, что по уровню IL-2 здоровые лица и больные эпилепсией достоверно не различались, так как у большинства обследованных лиц они были неопределяемыми. Рисунок 10. Содержание про - и противовоспалительных цитокинов у больных эпилепсией (БЭ) и здоровых доноров (ЗД) в плазме крови. Однако меньшие концентрации растворимого рецептора интерлейкина-2 (sIL-2R) позволяют считать, что у больных эпилепсией суммарная продукция IL-2 в организме, вероятно ниже, чем у здоровых лиц. Многочисленные 103 исследования показали, что концентрации IL-2 в плазме крови связаны с активностью Т-лимфоцитов, причем и у здоровых лиц, и при многих заболеваниях уровень этого цитокина очень низкий и достоверно не определяется (Mahendran R., Chan Y.H., 2003). Более чувствительным лабораторным маркером, характеризующим метаболизм IL-2, считается растворимый sIL-2R, который стабильно определяется у здоровых лиц и повышается при аутоиммунных заболеваниях, отторжении трансплантата, гематологических некоторых злокачественных инфекционных новообразований. процессах При и указанных заболеваниях этот показатель является прогностическим и изменяется при проведении соответствующей терапии (Rubin L.A., Nelson D.L. 1990). В группе больных эпилепсией медиана концентрации sIL-2R составила 825 пг/мл, что превышала данный показатель у здоровых лиц – 612 пг/мл (р (U) < 0,05). Полученные результаты показали низкие уровни IL-2 и его растворимого рецептора в плазме крови обследованных больных эпилепсией, что свидетельствовало о том, что, несмотря на наличие зарегистрированного воспалительного процесса, повышения продукции IL-2 в организме больных, по-видимому, не наблюдается. Полученные результаты позволили предположить, что назначение экзогенного цитокина в виде препарата rIL-2h может обеспечить снижение активности процесса воспаления и связанного с ним проконвульсивного эффекта. Установлено достоверное повышение уровня TNFα (р < 0,01) у больных эпилепсией, медиана концентрации составила 14 пг/мл, в то время как в группе здоровых доноров он был равен 0,5 пг/мл (р (U) < 0,01) (рисунок 10). Учитывая достоверное различие уровня провоспалительного цитокина IL1β, между основной группой и контрольной группой, было предположено, что данные показатели могут быть информативны при различных вариантах течения эпилепсии. При определении цитокинов семейства IL-1β у больных эпилепсией с фармакорезистентным и контролируемым течением выявлено, что показатели 104 IL-1β у больных с ФРЭ как в плазме, так и в ликворе превышали аналогичные показатели у больных с КЭ (p (U) < 0,05) (таблица 18). Таблица 18 – Цитокины семейства IL-1 у больных с ФРЭ и КЭ Группа/параметры IL-1b в плазме крови (пг/мл) RAIL-1 в плазме крови (пг/мл) Коэф. RAIL-1/ IL-1b КЭ 1 290 (172–391) ФРЭ 2 Mе (Min – Max) 320 (210–399) ЗД 3 0,36 (0–2,1) 50 (0–185) 0 (0–188) 420 (0–799) 0,17 (0–4,9) 0,12 (0–0,5) 1,28 (0–10,4) p(U) p1-3 < 0,05 p2-3 < 0,01 p1-2 < 0,05 p1-2 < 0,05 p1-3 < 0,01 p2-3 < 0,01 IL-1b в ЦСЖ (пг/мл) 63 (0–167) 78 (0–278) н.д. RaIL-1b в ЦСЖ 27 (0–278) 0 н.д. (пг/мл) Примечание: н.д. – нет данных; p – уровень статистической значимости, U- критерий Манна-Уитни. Медиана концентрации IL-1β в группе больных с ФРЭ в плазме крови составила 320 (210–399) пг/мл, в ликворе 78 (0–78) пг/мл. В группе с контролируемой эпилепсией уровень IL1-β в плазме крови – 290 (172–291) пг/мл, в ликворе – 63 (0–167) пг/мл. Значение RaIL-1 у больных с ФРЭ было низким 0 (0–188) пг/мл в плазме крови и не определялся в ЦСЖ. Напротив, в группе больных с КЭ медиана концентрации этого цитокина была вполне определима и составила 50 пг/мл в плазме крови и 27 пг/мл – в ликворе. Таким образом, в группе больных с КЭ показатели рецепторного антагониста IL-1, как и соотношение концентраций RaIL-1 к IL-1β 0,17 (0–4,9) были существенно выше, чем при резистентной форме (таблица 19), что свидетельствует о восстановлении цитокинового баланса и активации компенсаторных процессов. Была оценена взаимосвязь уровня ряда иммунных параметров, (IL-1β, IL8, RaIL-1 и BDNF) c выраженностью НПР у больных с ФРЭ. Наибольшие изменения иммунного статуса обнаружены у больных с НПР депрессивного регистра, установлена прямая корреляционная связь между 105 иммунным дисбалансом и наличием депрессивных нарушений (r = 0,67; p < 0,01) (r = 0,71; p < 0,01) (r = -0,83; p < 0,01) (таблица 19) Таблица 19 –Уровень про- и противовоспалительных цитокинов у больных с ФРЭ в зависимости от балльной выраженности депрессивных переживаний пациентов (по самоопроснику Бека) Результат теста Бека 0-19±10 (отсутствие или легкая вырраженность депрессивных переживаний) 26±10 (умеренная выраженность депрессивных переживаний) 30±10 (тяжелая выраженность депрессивных переживаний) IL-1 (пг/мл) IL-8 (пг/мл) RaIL-1 (пг/мл) 213 ± 61,0 93 ± 21,3 337 ± 84,7 271 ± 45,2 167 ± 51,0 48 ± 13,4 314 ± 93,1 260 ± 99,4 29,86 ± 6,3 Более презентабельно результаты исследования концентрации про- и противовоспалительных цитокинов у больных с ФРЭ в зависимости от выраженности депрессивных нарушений представлены на рисунке 11. Рисунок 11. Уровень про- и противовоспалительных цитокинов у больных c ФРЭ в зависимости от выраженности депрессивных нарушений. 106 При тревожных расстройствах у больных эпилепсией достоверных различий между сравниваемыми параметрами не обнаружено. Таким образом, в результате проведенного иммунобиохимического исследования выявлено наличие системного воспалительного процесса при эпилепсии, проявляющегося повышением содержания ряда маркеров воспаления: СРБ, альбуминов, белка S-100b, нарушением баланса цитокинов семейства IL-1, повышение у обследованных больных уровня IL-8, TNFα, максимально выраженные у больных с ФРЭ. 3.5. Использование в комплексной терапии больных с ФРЭ человеческого рекомбинантного интерлейкина-2 В литературе широко представлено мнение о том, что аффективные расстройства (в особенности же депрессивные проявления заболевания) при эпилепсии следует проводить с помощью антидепрессантов. Касаясь фармакокинетического взаимодействия, следует учитывать приведенные ниже рекомендации (Barry et al., 2001). 1.Фармакокинетические взаимодействия между АЭП и антидепрессантами осуществляются в системе печеночных ферментов СР-450. 2. Фенобарбитал, фенитоитн (дифенин) и карбамазепин приводят к снижению концентрации АТС и СИОЗС за счет индукции изоэнзима 2D6. 3. СИОЗС, напротив, приводят к повышению концентрации АЭП. 4. Флуоксетин наиболее часто повышает концентрацию карбамазепина и фенитоина (дифенина). 5. Следует избегать назначения АЭП с флуоксетином. 6. Препаратами 1-го выбора среди СИОЗС являются пароксетин, сертралин, феварин и циталопрам. В то же время нужно помнить о проконвульсивном эффекте циталопрама, что заставляет его применять с осторожностью. В целом, для лечения депрессий можно рекомендовать 20–40 мг/ сутки пароксетина, 50–100 мг сертралина, 50– 100мг феварина, 100–150 мг кломипрамина. 107 Собственные клинические данные показывают, что наличие в структуре депрессивного состояния при эпилепсии обсессивно-фобических переживаний является индикатором, в целом, благоприятного эффекта СИОЗС. Гораздо меньше представлены исследования, касающиеся значения использования при аффективных нарушениях при эпилепсии различных иммунномодуляторов. Вышеописанные результаты при нейроиммунологическом исследовании свидетельствуют о низком уровне содержания IL-2 и его растворимого рецептора в плазме крови обследованных больных эпилепсией, что свидетельствовует о том, что, несмотря на наличие зарегистрированного воспалительного процесса, повышения продукции IL-2 в организме больных, по-видимому, не наблюдается. Полученные данные позволили предположить, что назначение экзогенного цитокина в виде (Ронколейкин®) препарата может рекомбинантного обеспечить снижение IL-2 человека активности человека воспаления и противодействовать активности судорожного синдрома. Препарат Ронколейкин® вводился в виде раствора подкожно по 1 мл в дозе 1,0 мг (1000000 ME) через день № 3 60 больным с ФРЭ, 20 пациентов из этой группы продолжали получать только базовую терапию АЭП. В плазме крови пациентов до и после лечения определяли концентрацию про- и противовоспалительных цитокинов, растворимого рецептора IL-2 (sIL-2R) и нейротрофического фактора головного мозга BDNF. После проведения короткого курса комплексной терапии с включением rIL2h или без него уровни цитокинов IL-1β, IL-2, IL-6 и RAIL-1 достоверно не изменились, за исключением IL-8, концентрация которого после лечения значительно снизилась (28,7±15,56 – до лечения препаратом Ронколейкин®; 6,3±1,4 пг/мл – после, p < 0,01). Некоторое повышение уровня TNFα отмечено в группе больных, получавших только традиционную терапию. В группе, получавшей препарат, достоверно снизилась только концентрация IL-8, хемоаттрактивного цитокина, привлекающего и активирующего нейтрофильные 108 гранулоциты – основную популяцию лейкоцитов, проникающих в ткань мозга при эпилепсии (таблица 20). Таблица 20 – Цитокины и факторы роста в плазме крови больных ФРЭ эпилепсией до и после лечения препаратом rIL-2 Цитокины, пг/мл До лечения (n=80) 1 Без лечения (n=20) 2 После лечения (n=60) 3 p IL-8 28,7 ± 15,5 23,2 ± 5,9 6,3 ± 1,4 p(t) 1-3 < 0,01 TNF- 5,7 ± 0,8 10,2 ± 2,2 6,4 ± 1,4 p(t) 1-2 < 0,01 IL-10 1,4 ± 1,0 0,9 ± 0,6 0,2 ± 0,2 BDNF 4448,9 ± 780,4 3368,9 ± 990,9 7022,6 ± 547,8 p(U) 2- 3 < 0,01 Примечание: н.д. – нет данных; p – уровень статистической значимости, t- критерий Стьюдента, U - критерий Манна-Уитни. Наиболее значительными оказались изменения в продукции BDNF (рисунок 12), концентрация которого после лечения в группе, получавшей препарат rIL-2h, достоверно повысилась ~ в 1,6 раз (с 4448 пг/л – до лечения, 7023 пг/л -после лечения (p (U) < 0,01). В группе больных, не получавших rIL-2h, концентрация BDNF имела тенденцию к снижению и составила 3369 пг/л. BDNF пг/мл 9000 8000 7000 6000 5000 4000 4448 3000 ** 7023 3369 2000 1000 0 До лечения Без терапии rIL-2 После терапии rIL-2 Рисунок 12. Концентрация BDNF у больных эпилепсией до и после лечения препаратом rIL-2. 109 Динамика концентрации белка S100b в плазме крови у больных эпилепсией после комплексного лечения с включением рекомбинантного IL-2 предствалены в таблице 21. Таблица 21 – Содержание белка S100b у больных эпилепсией после курса лечения препаратом rIL-2 Медиана S100b до лечения 8,92 S100b после лечения 5,84 Максимум 82,04 39,56 Минимум p 0,07 0,64 Параметры p < 0,01 Как видно, содержание белка S100b у пациентов после курса лечения Ронколейкином® достоверно снизилось с 8,92 до 5,84 пг/мл (p < 0,01), что может свидетельствовать об уменьшении выраженности нейродеструктивных процессов, сопровождающихся повышенным выходом нейроантигенов в плазму крови вследствие нарушения проницаемости ГЭБ. Рисунок 13. Сывороточная концентрация S100b у пациентов, получавших лечение препаратом rIL-2. 110 После лечения препаратом rIL-2h отмечено достоверное улучшение ряда клинических показателей больных эпилепсией: у 86,3% − снижение частоты припадков различной степени выраженности (у 63,3% больных отмечена 50% редукция частоты иктальных событий), при этом возросла средняя длительность межприступного периода с 24,7 ± 2,3 до 94,6 ± 3,7 дней (р < 0,01). Снижение частоты припадков после лечения препаратом rIL-2 коррелировало с уменьшением пароксизмальной активности на ЭЭГ. С целью изучения фоновой биоэлектрической активности головного мозга (БЭА) была использована классификация Е.А. Жирмунской (1991), которая позволила определить качественный уровень ЭЭГ-нарушений. Проведенный анализ результатов ЭЭГ у больных экспериментальной (группа которая получала препарт Ронколейкин®) и контрольной групп до лечения выявил следующие изменения БЭА: очень грубые − в 50,8% и 52,3% наблюдений, грубые − в 30,3% и 31,3%, значительные − в 39,3 % и 41,3 % соответственно. Таким образом, на момент включения в исследование статистически значимых достоверных корреляций по ЭЭГ-показателям в обеих группах зарегистрировано не было. ЭЭГдинамика в экспериментальной группе после проведения курса лечения препаратом rIL-2h была представлена следующим образом: грубые, значительные, умеренные и лёгкие нарушения БЭА наблюдались достоверно реже (20,8%, 15,3%, 5,3% и 2,3%), а очень грубые − не определялись вовсе. В контрольной группе ЭЭГ-динамика также была положительной, однако была представлена более скромными показателями: очень грубые − в 47,8%, грубые − 39,5%, остальную часть составили значительные изменения БЭА. 111 Рисунок 14. ЭЭГ пациента Р. до и после иммунокоррекции препаратом rIL2h. До лечения степень тяжести клинического состояния у пациентов с ФРЭ, которым была назначена комплексная терапия с применением препарата рекомбинантного IL-2 человека, была оценена по субшкале оценки степени тяжести клинического состояния (CGI-S), как умеренная – у 30 респондентов (50%), как выраженная – у 21 больного (35%), как сильно выраженная – у 5 исследуемых (8,3%) и как слабовыраженная – у 4 пациентов (6,8%) (таблица 23). Среди пациентов с ФРЭ с очень слабой, а так же очень сильно выраженной степенью тяжести клинического состояния во время исследования выявлено не было. После терапии препаратом rIL-2h степень тяжести клинического состояния 33 пациентов (55 %) была оценена как слабо выраженная, 23 (38,3%) – как умеренная и у 4 (6,8 %) осталась выраженной (таблица 22). Таблица 22 – Распределение больных с ФРЭ в зависимости от оценки степени тяжести клинического состояния по шкале CGI-S до и после лечения препаратом rIL-2h До лечения После лечения Степень тяжести ϕ клинического состояния абс % абс % Слабо выраженная 4 6,7 33 55,0 6,282 Умеренная 30 50,0 23 38,3 1,293 Выраженная 21 35,0 4 6,8 4,064 Сильно выраженная 5 8,3 0 0 Итого 60 100,0 60 100,0 Примечание: ϕ – критерий Фишера; различия достоверны при p < 0,05. 112 p < 0,001 > 0,05 < 0,001 - На рисунках 15 и 16 представлено распределение больных ФРЭ в зависимости от оценки степени тяжести клинического состояния по шкале CGIS до и после комплексного лечения с включением рекомбининтного интерлейкина-2. Рисунок 15. Распределение больных ФРЭ в зависимости от оценки степени тяжести клинического состояния по шкале CGI-S до лечения препаратом rIL-2h. Рисунок 16. Распределение больных ФРЭ в зависимости от оценки степени тяжести клинического состояния по шкале CGI-S после лечения препаратом rIL-2h. У подавляющего числа больных ФРЭ, вошедших в исследование, по субшкале оценки степени клинического улучшения (CGI-I) отмечено значительное улучшение клинического состояния – у 40 человек (75%), при 113 этом у 20 пациентов (33,3%) имело место хорошее улучшение, у 25 исследуемых (41,7%) – минимальное улучшение и у 15 больных (25,0%) – без изменений (рисунок 17). Рисунок 17. Распределение больных ФРЭ в зависимости от оценки степени клинического улучшения по шкале CGI-I до и после лечения препаратом rIL-2h. У больных эпилепсией, получавших препарат rIL-2h, отмечена значимая, в сравнении с контролем, положительная динамика показателя тяжести припадков, что свидетельствует об уменьшении осложненных припадков: суммарный балл тяжести припадков по шкале NHS-3 в первой группе достоверно уменьшился с 18,9±0,1=8 до 6,2±1,8 балла (p < 0,05), во второй − с 17,8±3,1 до 15,3±1,5 балла (таблица 23). Таблица 23 – Средние значения показателей тяжести припадков NHS-3 у больных эпилепсией в динамике (в баллах) Группы сравнения NHS-3 (1) NHS-3 (2) До лечения 18,8 ± 0,8 17,8 ± 3,1 После терапии rIL-2h 6,2 ± 1,8* - Без терапии rIL-2h - 15,3 ± 1,5 Примечание: *p < 0,05; 1 – исходные исследуемые показатели групп сравнения, 2 – исследуемые показатели в динамике после лечения препаратом rIL-2h. 114 В результате исследования эффективности применения препарата рекомбинантного IL-2 человека в комплексной терапии выявлены статистически значимые различия в выраженности симптомов тревоги и депрессии до и после лечения в группе с ФРЭ. В таблице 24 представлены данные исследования выраженности непсихотических психических расстройств по психометрическим шкалам до и после комплексного лечения с включением препарата рекомбинантного интерлейкина – 2 человека. Таблица 24 – Уровень тревоги и депрессии по психометрическим шкалам до и после лечения больных с ФРЭ препаратом препаратом rIL-2h Шкала Бека До лечения M±m СО 17,53±1,19 9,18 После лечения M±m СО 13,97±0,93 7,2 HADS_D 8,58±0,61 4,69 7,62±0,48 HADS_A 9,5±0,56 4,34 HAM-A 23,72±0,97 MADRS 16,32±1,03 Т p 56,5000 < 0,001 3,72 120,5000 < 0,001 8,12±0,43 3,31 47,0000 < 0,001 7,53 18,95±0,79 6,15 0,0000 < 0,001 8,01 14,63±0,88 6,8 24,0000 < 0,001 Примечание: М±m – среднее значение, СО – стандартное отклонение, Т – критерий Вилкоксона, р – уровень статистической значимости. Исходный уровень депрессии по шкале Бека у пациентов с ФРЭ составил 17,53±1,19, что соответствует умеренной степени выраженности депрессивных расстройств. После короткого курса нейроиммуномодуляции препаратом Ронколейкин® среднее значение данного показателя снизилось до 13,97±0,82 (р < 0,001) и перешло в диапазон значений, соответствующих легкой степени выраженности депрессии, или субдепрессии (рисунок 18). 115 Рисунок 18. Динамика общего показателя депрессии по шкале Бека до и после терапии препаратом rIL-2h больных ФРЭ. Сравнительный анализ степени тяжести депрессии, определяемой с помощью шкалы Монтгомери-Асберга, показал, что выраженность депрессивного синдрома после проведенного лечения стала достоверно ниже первоначального уровня (рисунок 19). Среднее значение этого показателя в группе больных с ФРЭ до лечения Ронколейкином®, составил 16,32±1,034 баллов, при норме до 15 баллов, что соответствует депрессивному состоянию легкой степени. После проведенного лечения среднее значение выраженности депрессивного состояния по шкале MADRS снизилось до 14,63±0,878 баллов и вошло в границы диапазона нормативных значений. 116 Рисунок 19. Динамика общего показателя депрессии по Шкале Монтгомери-Асберга (MADRS) до и после терапии препаратом rIL-2h больных с ФРЭ. При сравнительном анализе степени выраженности симптомов депрессии, определяемой с помощью госпитальной шкалы депрессии (НADS-D), так же выявлено достоверное снижение первоначального уровня выраженности исследуемых симптомов у больных ФРЭ на фоне комплексного лечения с применением препарата Ронколейкин®. По данным таблицы 25, до лечения средний показатель депрессивного состояния в группе больных с ФРЭ составил 8,58±0,605, что соответствует депрессивному состоянию легкой степени. На фоне лечения среднее значение выраженности депрессии снизилось в среднем в 2 раза и составило 4,59±0,36 балла при норме до 7 баллов (рисунок 20). 117 Рисунок 20. Динамика общего показателя депрессии Госпитальной Шкале Депрессии (НADS-D) до и после терапии препаратом rIL-2h больных ФРЭ. В результате проведенного комплексного лечения с применением rIL-2h у больных ФРЭ получено статистически значимое снижение степени выраженности тревожной симптоматики, оцениваемой в баллах по Госпитальной Шкале Тревоги: исходное среднее значение общего балла тревоги было равно 9,50±0,560, что соответствовало субклинической тревоге, после лечения уровень тревоги снизился до 8,12±0,50, т.е. находился в диапазоне значений, соответствующих субклиническим проявлениям тревоги (рисунок 21). Рисунок 21. Динамика общего показателя тревоги по Госпитальной Шкале Тревоги (НADS-A) до и после терапии препаратом rIL-2h больных ФРЭ. 118 При анализе степени выраженности тревоги, определяемой с помощью шкалы Гамильтона, было выявлено статистически значимое снижение среднего значения уровня тревоги (рисунок 22). Рисунок 22. Динамика общего показателя тревоги по Шкале Гамильтона (HAMA) до и после терапии препаратом rIL-2h больных с ФРЭ. Таким образом, представленные данные подтверждают наличие воспалительного процесса при эпилепсии, проявляющегося нарушением баланса про- и противовоспалительных цитокинов, повышением содержания альбуминов и СРБ, активацией процессов нейродегенерации. Введение экзогенного цитокина – рекомбинантного IL-2 человека (Ронколейкин®) в виде короткого курса привело к улучшению клинико-иммунологических показателей, снижению уровня тревоги и депрессии, что доказывает эффективность нейроиммуномодуляции у больных с ФРЭ и НПР. 119 ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ По данным многочисленных авторов, несмотря на достигнутые в течение последних десятилетий успехи в лечении эпилепсии, число фармакорезистентных больных эпилепсией остается практически неизменным и сохраняется на уровне 25–30% (Карлов В.А., 2010; Киссин М.Я., 2011; Kwan P., Brodie M.J., 2000; Brodie M., 2001; Arroyo S. еt al., 2001; Броди М., 2005; Mohanraj R., Brodie M.J., 2005). Считается, что фармакорезистентность эпилепсии – мультифакториальный феномен, в основе которого лежат многочисленные генетические и приобретенные механизмы (Карлов В.А., 2010а). В проведенном исследовании фармакорезистентность определялась по критериям МПЭЛ, а именно – при неэффективности терапии двумя и более антиэпилептическими препаратами в терапевтических дозах, применяемых в режиме как монотерапии, так комбинации лекарств. Всего было исследовано 160 больных эпилепсией, находившихся на стационарном лечении в отделении больных органическими психическими заболеваниями и эпилепсией СПб НИПНИ им. В.М. Бехтерева в период с 2010 по 2014 годы. В ходе исследования больные эпилепсией были разделены на 2 группы. Первую группу составили 80 пациентов с фармакорезистентной формой эпилепсии. Во вторую группу вошли 80 пациентов с контролируемым течением заболевания, у которых при назначении антиэпилептических препаратов приступов не наблюдалось более 12 месяцев. Исследуемые группы были однородными, основные демографические и социально-трудовые показатели у больных с ФРЭ и КЭ статистически не различались. Представленность различных предиспозиционных факторов, связанных с возникновением пароксизмальных проявлений эпилепсии, у больных с ФРЭ и пацентов с КЭ также оказалась во многом сходной. Различия касались лишь таких 120 предиспозиционных факторов развития резистентного течения эпилепсии, как родовая травма, нейроинфекции и наличие фебрильных судорог в анамнезе. В частности, проведенное исследование позволило установить более высокий процент родовой травмы в анамнезе пациентов с ФРЭ (41%), по сравнению с больными КЭ (21,3%) (p < 0,001). Это наблюдение соответствует указанием многих авторов на то, что родовую травму можно рассматривать в качестве одной из причин развития труднокурабельной эпилепсии (Карлов, В.А., 2010а, Мухин, К. Ю., 2010). Нейроинфекция, как вероятный этиологический фактор развития формирования фармакорезистентной эпилепсии, была зафиксирована у 12,5 % больных с ФРЭ, в то время как при КЭ – у 5 % обследованных (p < 0,05). Наличие фебрильных суток в анамнезе, которое, при сопоставлении сравниваемых групп больных, оказалось достоверно более чаще представленным у больных с ФРЭ, чем при КЭ, соответствует наблюдениям других авторов о менее благоприятном при наличии этого фактора, течении заболевания (Карлов В.А., 1988; Мухин К.Ю. и др., 2000; Морозова М.А., Калинина Л.В., 2003; Rodger J., Darvet C. Bureau M. et al., 1992). Средний возраст начала заболевания составил у пациентов с ФРЭ – 12,3±0,96 лет, при этом минимальный возраст был 1 год, а максимальный – 46 лет. У 46 (57%) пациентов впервые приступы возникли до 16 лет. В отличие от этого, в группе больных с контролируемой формой эпилепсии средний возраст начала заболевания был более поздним – 22,8±1,1 год, при этом превалировали пациенты с началом заболевания в возрасте от 16 до 25 лет (55%), а первые приступы у больных этой группы появлись до 16 у 7 человек (9%). Средняя длительность заболевания на момент обследования группе больных с ФРЭ составила 18,61±1,03 года, в то время как в группе больных с КЭ она была значительно меньшей – 7,70±0,74 года (t = 8,639; p < 0,001). Больший клинический полиморфизм имеющихся пароксизмальных состояний отмечался у 73 больных (91,3%) из 80 обследованных группы с ФРЭ и был представлен сочетанием простых, сложных парциальных и вторично121 генерализованных приступов. При этом вторично-генерализованные припадки были зафиксированы у 77,5% с ФРЭ, часто, в сочетании с изолированными парциальными, сложными парциальными с автоматизмами приступами, которые были отмечены у 47,5% больных этой группы. Среди простых парциальных приступов с психическими симптомами преобладали аффективные их варианты. В группе больных с КЭ у 67 (83,8%) респондентов приступы были мономорфными и только у 13 человек (16,3%) отмечено сочетание несколько видов приступов. При этом у больных данной группы среди простых парциальных приступов больший удельный вес приходился на моторные приступы, которые были отмечены у 33,5% пациентов, сложные парциальные – у 17,5%, а на вторично-генерализованные – лишь у 8,8%. Таким образом, в целом для клинической картины ФРЭ был характерен более выраженный, чем при КЭ, полиморфизм припадков, проявляющийся в сочетании припадков разного типа. Частота припадков была выше у пациентов с ФРЭ, а именно, частые припадки имели место у 75 больных этой группы (93,8%), причем у 51 из них (63,8%) приступы были еженедельные, а у 11 (13,8%) – ежесуточные, в том числе у 7 (8,8%) они имели склонность к серийности. У 5 исследуемых данной группы (6,3%) припадки были редкими, то есть 1-2 раза в год. В отличие этого, в группе больных с КЭ у 29 (36,3%) приступы были редкими (единичными в анамнезе или 1-2 раза в год), у 30 (37,5%) – 1–3 раза в месяц, у 18 (22,5%) – еженедельными и только у 3 обследуемых (3,8%) отмечались ежедневные приступы без склонности к серийному течению Получило свое подтверждение имеющееся суждение о том, что клиническая тяжесть заболевания (начало заболевания в раннем возрасте, выраженная частота припадков, длительность его течения) соотносится с ослаблением невербальных функций интеллекта в рамках формирующегося при эпилепсии состояния дефекта в форме психоорганического синдрома. Проведенное исследование позволило также выявить, что в зависимости от частоты припадков и длительности заболевания у больных эпилепсией 122 отмечалась дифференциация особенностей эмоционального реагирования во фрустрирующих ситуациях, а именно – у пациентов с частыми припадками и длительным течением болезни в ситуациях межличностного конфликта преобладали внешнеобвинительные реакции самозащитного типа. Этот тип эмоционального реагирования оказывается не только характерным для дефекта в форме психоорганического синдрома, но и является неблагоприятным для социальной адаптации обследованных больных Помимо пароксизмальных, по мнению М.Ш. Вольфа (1969), в клинической картине эпилепсии существенное место принадлежит психическим расстройствам. По данным М.Я. Киссина (2011), у больных эпилепсией отмечается высокая частота психических расстройств, ассоциированных с эпилепсией (до 66%). В большинстве публикаций сообщается о высокой распространенности депрессии (Громов С.А. и др., 2000; Carrieri P.B. et al., 1993; Robertson M.M., Channon S., Baker J., 1994; Perini G.I. et al., 1996; Kanner A.M., 2001), которая при эпилепсии выявляется у 20–55% больных с продолжающимися припадками, и лишь от 3% до 9% – у больных с КЭ (Lehrner J. еt. al., 1999; Kanner A.M., Balabanov A., 2002; Blum D., Reed M., Metz A., 2002; Paradiso S. et al., 2011). По данным A. Jacoby (1996), у обследованных им 155 больных с эпилепсией депрессия была выявлена у 33% больных с продолжающимися приступами, и лишь у 6% – у больных с КЭ, находящимися в состоянии ремиссии. B. Schmitz (2005) указывает на то, что эпизоды депрессии у себя отмечали до 50% больных височной эпилепсией. В исследовании В.А. Карлова (1999) было доказано, что глубина проявлений депрессии коррелирует с длительностью заболевания, интраверсией, возрастом (преимущественно у пожилых), полом (чаще у женщин) и политерапией. Проведенное исследование подтверждает это положение, так как была выявлена корреляционная связь возникновения расстройств аффективного спектра с возрастом начала заболевания (r = -0,16; p = 0,04) и его длительностью (r = 0,24; p = 0,002) в общей группе всех больных эпилепсией, включенных в исследование, а именно – при раннем 123 начале заболевания и более продолжительном его течении аффективные симптомы встречались чаще. В то же время в имеющейся литературе эта точка зрения не получила всеобщего признания: так, A. Indaco, P.B. Carrieri, C. Nappi et al (1992) не обнаружили связи между депрессией, длительностью эпилепсии и частотой припадков. Значительно меньше представлено исследований, касающихся других, помимо депрессивных, проявлений аффективных расстройств. Так, в трудах Б.А. Казаковцева (1999) отмечено, что совокупнаяя встречаемость депрессивных и тревожных непсихотических психических расстройств у больных эпилепсией с неблагоприятным течением эпилепсии составляет 35,3%. При этом «радикальное разделение аффективных и тревожных расстройств в современных классификациях DSM-IV и МКБ-10, – отмечает В. Н. Краснов (2011), – представляется искусственным, мало опирающимся на доказательные данные. <…> Многие исследователи подтверждают сходство или даже идентичность патофизиологических процессов при этих расстройствах». Именно поэтому, несмотря на развиваемые в последние годы взгляды о коморбидности психопатологических симптомов (Барденштейн Л. М., Пивень Б. Н., 2008), наиболее клинически и патогенетически оправданным представляется положение о том, что при аффективных расстройствах тревога, депрессия и агрессия являются единым симптомокомплексом, представляя собой варианты проявления феномена, лежащего в их основе — уязвимости к аффективной патологии. Так, имеются данные о принадлежности аффективных и тревожных расстройств единому генетическому континууму (Kendler K.S., 2013). Некоторые авторы вообще со скепсисом относятся к теме коморбидности, вплоть до того, что определяют ее как «артефакт» нынешних диагностических систем (Vieta E., Phillips M.L., 2007; Craddock N., O’Donovan M.C., Owen M.J., 2009). Согласно данным, полученным в ходе проведения данного исследования, НПР выявлены у 95 человек (59,4% от всех обследованных) больных эпилепсией, которые характеризовались разнообразными депрессивными и тревожными психопатологическими состояниями. Чаще они встречались у женщин, чем у мужчин, как в группе с ФРЭ (39 женщин (48,8%) и 30 мужчин (37,5%)), так и в 124 группе с КЭ (10 женщин (20,0%) и 16 мужчин (12,5%)). При этом НПР чаще отмечались у пациентов с ФРЭ (64 пациента (80,0%)), чем у больных с КЭ (31 пациент (42,5%)), р<0,05. При этом в каждой из сравниваемых групп соотношение частоты депрессивной и тревожной симптоматики было разным: если у больных с ФРЭ выявлен 41 человек (51,3%) с депрессивными расстройствами и 23 человека (28,8%) с тревожными расстройствами, соотношение 1:1,8, то у больных с КЭ выявлено 16 человек (20,0%) с депрессивными расстройствами и 15 человек (18,8%) с тревожными расстройствами, соотношение 1:1. Расстройства депрессивного спектра выявлены у 57 человек (35,6%) из всех обследованных больных. При этом в группе с ФРЭ депрессивные расстройства отмечались чаще – у 41 пациента (51,3%), против 16 (20,0%) пациентов с КЭ, при р < 0,05. При изучении (клинические глубины наблюдения с выраженности учетом данных, депрессивных расстройств полученных с помощью самоопросника Бека), выявлено, что для пациентов с ФРЭ характерно не только наличие большой выраженности депрессивных расстройств (отсутствующих у пациентов с КЭ), но и статистически более частая умеренная выраженность депрессивных переживаний (20 человек (25%) против 4 человек (5,0%) с КЭ), в то время как для группы больных с КЭ более характерной была легкая выраженность депрессивных переживаний (χ2 = 25,73; p< 0,01). Особенность выявленной у больных при обследовании с НПР заключалась в том, что, по существу, различные психопатологические проявления депрессивной и тревожной симптоматики представляли собой органические модели, сходные с соответствующими эндогенными психическими расстройствами. При этом можно выделить следующие клинические депрессивные проявления. 1. Тоскливые депрессии и субдепрессии диагностированы у 17 человек (10,6% от всех обследованных больных), из них в группе c ФРЭ они были у 7 человек (8,8% от пациентов этой группы), а в группе с КЭ – у 10 человек (12,5% 125 от пациентов этой группы). 2. Адинамические депрессии и субдепрессии наблюдались у 15 человек (9,4% от всех обследованных больных). Из этого числа в группе c ФРЭ они отмечались у 9 человек (11,3% от пациентов этой группы), а в группе с КЭ – у 6 человек (7,5% от пациентов этой группы). 3. Тревожные депрессии и субдепрессии имели место у 13 человек только в группе больных c ФРЭ (8,1% по отношению ко всем обследованным больным и 16,3% в группе больных с ФРЭ). 4. Ипохондрические депрессии и субдепрессии наблюдались у 9 человек и тоже только в группе больных c ФРЭ (5,6% по отношению ко всем обследованным больным и 11,3% в группе больных c ФРЭ). 5. Дисфорические аффективные проявления выявлены у 3 больных и тоже только в группе c ФРЭ (1,9% по отношению ко всем обследованным больным и 3,8% в группе больных c ФРЭ). Второе место по распространенности НПР у больных эпилепсией занимают тревожные проявления заболевания (Максутова Э.Л., Железнова Е.В., 2001; Руденко А.М., Котов А.С., 2009; Indaco A. еt al., 1992; Moore P.M., Baker G.A., 2002; Moore P.M., Baker G.A., 2002). Согласно полученным данным, в общей группе обследованных больных, находящихся в интериктальном периоде заболевания, тревожные расстройства были выявлены у 41 (25,6%) от всех обследованных больных. При этом в группу с ФРЭ они отмечались несколько чаще (у 26 человека (32,5%), чем в группе с КЭ – 15 человек (18,8%), хотя, надо отметить, эта разница была гораздо меньшей, чем при депрессивном спектре проявлений заболевания – у 41 человека (51,3%) против 16 человек (20,0%), при р < 0,05. Клиническое обследование пациентов с тревожными нарушениями позволило выделить следующие особенности этого синдрома у данной категории больных. 126 1. Тревожно-фобическая симптоматика отмечалась у 12 больных (7,5% от всех обследованных больных), из них у 10 пациентов с ФРЭ (12,5%) и 2 человека (2,5%) с КЭ. 2. Генерализованное тревожное расстройство фиксировалось у 13 человек (8,2% от всех обследованных больных), из них у 9 пациентов с ФРЭ (11,3%) и 4 человека (5,0%) с КЭ. 3. Симптомы тревоги на фоне церебрастении выявлены у 16 человек (10% от всех обследованных больных), из них у 7 человек (8,8%) с ФРЭ и 9 человек (11,3%) с КЭ. При изучении глубины выраженности тревожных расстройств, выявлено, что при ФРЭ легкая степень тревожных переживаний была отмечена у 7 человек (8,8%) против 9 человек (11,3%) с КЭ), средняя степень – у 12 человек (15,0%) против 4 человек (5,0%) соответственно, а тяжелая степень – у 4 человек (5,0%) против 2 человек (2,5%) соответственно. Результаты исследования показали, что для группы больных с ФРЭ по сравнению с группой пациентов с КЭ, характерны больший удельный вес и бóльшая глубина выраженности тревожных расстройств. Таким образом, в целом можно констатировать, что у больных с ФРЭ имеет место не только статистически более частая, чем при КЭ, представленность аффективных НПР, но также бóльшая «грубость» и «структурная сложность» их психопатологических личностным проявлений, характеристикам одновременно индивидуума. имеющих Последние аффинитет к проявлялись в неустойчивости эмоционального реагирования пациентов (45 человек (56,3%) с ФРЭ против 13 человек (16,3%) с КЭ, колебаниях фона настроения и наличие слабодушия (60 человек (75%) с ФРЭ против 32 человек (40%) с КЭ. В группе больных с КЭ менее выраженной, чем у больных с ФРЭ, была фиксация на болезненных ощущениях (8 человек (10,0%) против 47 человек (58,8%) с ФРЭ, а также тревожность – 24 человека (30,0%) против 38 человек (47,5%) соответственно и сенситивность – 19 человек (23,8%) против 47 человек (58,8%) соответственно. 127 Для уточнения других сторон психической деятельности обследуемых больных (особенностей их нейрокогнитивной и интеллектуально-мнестической сфер) проводилось нейропсихологическое исследование, что соответствует современным направлениям изучения феномена терапевтической резистентности (Вассерман Л.И., 1989; Максутова Э.Л., 1998; Болдырев А.И., 2001). Сопоставление частоты встречаемости нарушений в когнитивной сфере больных эпилепсией показало, что в целом для них высок процент явлений нейрокогнитивного дефицита; ослабление сосредоточения активного внимания, его неустойчивость при одновременной трудности переключения и персевераторности проявлений (83,3% обследованных пациентов), ослабления слухоречевой памяти, причем у пациентов с плохим контролем припадков (ФРЭ) это отмечалось несколько чаще, чем у больных с КЭ (у 69 человек (86,3%) и у 64 человек (80%) соответственно), также у них отмечено ослабление зрительной памяти, зрительно-моторной координации и конструктивных навыков, что в целом соотносится с результатами других исследователей (Яцук С.Л., 1988, Глейзер М.А., Карлов В.А., 1988). Полученные результаты свидетельствуют, что у больных эпилепсией обнаруживаются, снижение умственной работоспособности, а также церебрастенические явления, максимально выраженные в группе больных с ФРЭ. Так, нарушение мыслительной деятельности в виде снижения уровня обобщённости мышления значительно чаще встречалось у 34 человек (42,5%) группы с ФРЭ против 9 человек (11,3%) у больных с КЭ. Для этих больных было характерным замедление темпа умственной работоспособности и зрительномоторной координации (51 человек (63,8%) с ФРЭ против 15 человек (18,8%) с КЭ), при р < 0,05. При исследовании мышления (методика «Исключение») у пациентов с ФРЭ частота его нарушений была существенно большей у терапевтически резистентных больных (27 человек (33,8% с ФРЭ против 9 человек (11,3%) с КЭ. У них более частым, чем у больных с КЭ, оказался также процент ответов с акцентом на малосущественные, второстепенные признаки, что получало 128 соответствующее отражение при классификации предметов и понятий (10 человек (12,5%) с ФРЭ против 6 человек (7,5%) с КЭ. Ряд исследователей указывает на зависимость интеллектуально- мнестических расстройств от частоты припадков, их полиморфизма, возраста начала заболевания, а также длительности заболевания (Громов С.А. и др., 1985; Карлов В.А., 1990; Мухин К.Ю., Петрухин А.С., 2000; Friedlander A.H.. Cummings J.L., 1989; Stauss E., Lorihg D., 1995). Полученные в ходе проведения данного исследования данные поддерживают эту гипотезу. Было установлено, что в целом у больных с выраженными когнитивными и интеллелкутально-мнестическими нарушениями имеет место самый ранний возраст начала заболевания и наибольшая его длительность. При этом у большинства (73 человек (93,3%)) обследованных больных с ФРЭ припадки были полиморфными, причем частые эпилептические припадки отмечались у 85% пациентов с выраженным когнитивным и интеллектуально-мнестическим снижением, у 62,5% – с умеренно выраженным и только у 19% они сопровождались легкими когнитивными и интеллекутально-мнестическими нарушениями. Некоторые исследователи отмечают зависимость клинической картины от латерализации патологического процесса (Бадалян Л.О. и др., 1993; Мухин К.Ю., 2000). При поражении межпароксизмальная правого симптоматика, полушария более наблюдается выраженные стойкая эмоциональная возбудимость и импульсивность (Белая И.И., 1981), отмечаются истериформные реакции и недооценка тяжести своего состояния. При левополушарной латерализации очага чаще встречаются характерологические изменения, существенно сказывающиеся на поведении больных (Панченко П.М., Тец И.С., 1982). Результаты проведенного исследования свидетельствуют: при структурноморфологических изменениях в правом полушарии у обследованных пациентов было более неустойчивым внимание, более ослабленной зрительная память и зрительно-моторная координация, то есть в большей степени страдали невербальные функции интеллекта и его предпосылки. Это выражалось в увеличении ошибок в цифровой корректурной пробе (в среднем 33,5), снижении 129 шкальной оценки субтеста «Шифровка» методики Векслера (в среднем 7,2 балла) и снижении оценки выполнения теста визуальной ретенции (в среднем 4,5 балла). У пациентов с дисфункцией левого полушария эти показатели оказывались лучше и соответственно были равны: 20,7 ошибки, 8,8 и 7,6 баллов соответственно. Таким образом, в целом для всех обследованных больных эпилепсией была характерной тенденция к формированию нейрокогнитивного дефицита и интеллектуально-мнестического снижения, глубина и выраженность которых коррелировала с некоторыми клиническими характеристиками имеющейся эпилепсии, с одной стороны, и наличием устойчивости к проводимой терапии – с другой. При изучении некоторых биологических факторов, связанных с формированием у больных терапевтической резистентности, использовались параклинические методы исследования. Нейрофизиологическое исследование. По данным ряда авторов, пароксизмальная активность на ЭЭГ в интериктальном периоде встречается у 30– 56,3% больных эпилепсией (Громов С.А., Липатова Л.В., Незнанов Н.Г., 2008, и др.). Согласно результатам нашего исследования, пароксизмальная активность на ЭЭГ выявлялась у всех больных с ФРЭ, а у больных с КЭ – 90%. Эпилептиформные феномены в спонтанной записи ЭЭГ зарегистрированы у 77 больных (96,3%) с ФРЭ, а при функциональных нагрузках (гипервентиляции, фотостимуляции) – у 3 человек (3,8%). У больных с КЭ в интериктальном периоде в спонтанной записи ЭЭГ эпилептиформные феномены выявлялись у 31 (38,8%) человека, однако при функциональных нагрузках они фиксировались у 41 (51,3%) больного. В группе больных с ФРЭ пароксизмальные изменения ЭЭГ чаще выявлялись в лобно-височной области – у 36 человек (45%), височной области – у 20 (25%), в височно-теменной – у 11 (13,8%), реже они отмечены в центральновисочной – у 6 человек (7,5%), центрально-теменной – у 4 (5%) и теменнозатылочной областях – у 3 (3,8%). При этом доминировала правосторонняя 130 локализация: пароксизмальная активность на ЭЭГ обнаруживалась у 43 человек (53,8%), левосторонняя – у 26 (32,5%), а двусторонняя – у 11 (13,8%). В группе больных с КЭ локализация пароксизмальной активности распределилась следующим образом: в теменно-затылочной области – у 21 больного (26,3%), центрально-теменной – у 22 (27,5%), центрально-височной у – 10 (12,5%), височно-теменной – у 6 (7,5%), височной – у 6 (7,5%), в лобновисочной – у 7 (8,8%). При этом доминировала левосторонняя локализация: пароксизмальная активность на ЭЭГ обнаруживалась у 40 человек (50%) – в левом полушарии, у 24 (30%) – в правом полушарии, а у 7 (8,8%) – в обоих полушариях. Таким образом, при ФРЭ чаще, чем при КЭ, выявлялись изменения пароксизмальной активности в лобной и височных областях головного мозга, значительно реже они были в центральной, теменной и затылочной областях. При этом локализация пароксизмальной активности в случае ФРЭ доминировала в правом полушарии, а при КЭ – в левом. В последние десятилетия большое внимание в научной литературе уделяется появлению у больных эпилепсией особого ЭЭГ-феномена – синдрома вторичной билатеральной синхронизации (ВБС) (Blume W.T., Pillay N., 1985; Diaz-Arrastia R. еt al., 2002; Tanaka N. еt al., 2005), который характерен для симптоматических и фокальных эпилепсий с резистентным течением (Gobbi G. еt al., 1989; Tinuper P. еt al., 1998). Так, в исследовании Tinuper Р. с соавторами (1995) у пациентов с резистентной эпилепсией пациенты с феноменом ВБС составили 74%. Нами было установлено, что в группе с резистентным течением синдром ВБС разной степени выраженности зарегистрирован у 86,3% больных: легкой степени – у 12,5%, умеренной – у 28,8%, выраженной – у 28,8%. В противовес этому, при КЭ синдром ВБС был зарегистрирован лишь у 35 пациентов (43,8%): легкой степени – у 25%, умеренной – у 15% и меньше всего в выраженной степени – у 3,8% (p (ϕ) < 0,01). При проведении спектрального анализа ЭЭГ обнаружилось, что в группе с ФРЭ распределение спектральной мощности дельта- и тета-ритмов по всем 131 регистрируемым отведениям было равномерным без значимых фронтоокципитальных различий. В отличие от этого, в группе больных с КЭ обнаружен градиентный рост спектральной мощности тета-волн в направлении от затылочных долей к лобным, с превышением средних значений в Fp1 и Fp2 относительно O1 и O2 в 2,02 и 2,07 раза соответственно (p < 0,05). Выявленные особенности фронто-окципитальных различий пароксизмальной активности у больных с ФРЭ характеризуют сходную степень участия диэнцефальных и мезэнцефальных структур в генерализации пароксизмов, в то время как для группы больных с КЭ характерна более активная роль лишь диэнцефальных отделов. Нейровизуализационное исследование. Структурно-морфологические изменения головного мозга, по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), были выявлены у большинства обследуемых в обеих группах: у 90% – при ФРЭ, у 84% – при КЭ, что подтверждает точку зрения о том, что эпилепсия является органическим заболеванием и по своей сути всегда связана с теми или иными поражениями головного мозга (Громов С.А., Федотенкова Т.Н., Акименко М.А. и др., 1992). Внутренняя гидроцефалия чаще отмечалась у пациентов с ФРЭ (57,5%), чем с КЭ (33,8%), наружная гидроцефалия – у 57,5% больных с ФРЭ, 27,5% пациентов с КЭ (p (ϕ) < 0,01). Очаговые изменения и аномалии развития статистически достоверно чаще встречались в группе больных с ФРЭ (32,5%), чем с КЭ (22,5%) (p (ϕ) < 0,01). Как известно, наиболее часто выявляемые с помощью МРТ структурноморфологические изменения у больных эпилепсией – это гиппокампальный склероз, фокальные кортикальные дисплазии, сосудистые мальформации, опухоли, приобретенные повреждение головного мозга (Базилевич С.Н, 2001; Марусина М.Я., Казначеева А.О., 2006; Одинак М.М., Базилевич С.Н., Дыскин Д.Е., 2007 Мументалер М., 2009;) В качестве одного из этиологических факторов резистентной эпилепсии рассматривается склероз аммонова рога, или мезиальный височный склероз (Одинак М.М., Базилевич С.Н., 2009). Сказанное подтверждается результатами проведенного данного исследования: у 43,8% 132 больных с ФРЭ выявлены изменения гиппокампов, из них у 25% выявлен склероз гиппокампов, у 12,5% – атрофия гиппокампов, и у 6,3% – киста парагиппокампальной области. Нейроиммунологическое исследование. В настоящее время установлено, что в основе многих хронических нервно-психических заболеваний, включая эпилепсию, большое значение принадлежит иммунопатологическим механизмам. К настоящему времени накоплен большой фактический материал, свидетельствующий о нейроэндокринных, биохимических и иммунологических нарушениях у больных эпилепсией. Так, в последние десятилетия получены многочисленные экспериментальные и клинические данные о роли провоспалительных факторов в патогенезе этого заболевания, в основе которых (понимаемого как воспалительный процесс в ЦНС) лежит повреждение гематоэнцефалического барьера, что вызывает целый каскад иммунозависимых реакций, приводящих как к индукции эпилептического синдрома, так и к его прогрессированию (Oby E., Janigro D., 2006; Van Vliet E. A. et al., 2007; Juhász G. et al., 2007; Marchi N. et al., 2009). Большое значение в каскаде этих реакций, по мнению A. Vezzani (2005), принадлежит цитокинам – эндогенным медиаторам межклеточных взаимодействий, являющихся природными проконвульсантами (IL-1β, IL-8) и антиконвульсантами (RaIL-1). В результате проведенного данного исследования уровня цитокинов в плазме крови у обследованных больных было выявлено, что медиана провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-8 в общей группе страдающих эпилепсией существенно превышала соответствующие показатели обследованных здоровых лиц. Так, медиана концентрации IL-1β в плазме крови у больных эпилепсии, составила 316,5 ± 14,0 пг/мл, а в группе здоровых доноров – 0,36 ± 0,01 пг/мл. Уровень концентрации IL-8 в плазме крови у больных эпилепсией составил 157,1 ± 99,4 пг/мл, а у здоровых лиц – 0,94 ± 0,2 пг/мл. В ликворе также выявлено повышение (по сравнению со здоровыми) уровня провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-8, медиана концентрации которых составила 77,1 ± 17,3 133 пг/мл и 6,4 ± 2,5 пг/мл соответственно. При этом медиана концентрации противовоспалительного рецепторного антагониста RаIL-1 (420 ± 116) в плазме крови у здоровых лиц была существенно выше, чем в плазме крови у больных эпилепсией, а в цереброспинальной жидкости у больных и вовсе не определялась (то есть была ниже величины 10 пг/мл, характеризующей чувствительность используемых ИФА тест-систем) (p < 0,05). Учитывая то обстоятельство, что в проведенном исследовании обнаружено достоверное различие уровня провоспалительного цитокина IL-1β, между группой пациентов с ФРЭ и КЭ, можно предположить, что данные показатели могут быть информативны при анализе факторов, прямо или косвенно связанных с формированием у больных с ФРЭ. При сопоставлении цитокинов семейства IL-1β, выявленных у больных эпилепсией обеих групп, обнаружено что показатели IL-1β у больных с ФРЭ, как в плазме, так и в ликворе, превышали аналогичные показатели у больных с КЭ. Медиана концентрации IL-1β в группе больных c ФРЭ в плазме крови составила 320 (210 – 399) пг/мл, а в ликворе 78 (0 – 278) пг/мл. В то же время в группе больных с КЭ уровень IL1-β в плазме крови составил 290 (172 – 291) пг/мл, в ликворе – 63 (0 – 167) пг/мл.Медиана концентрации IL-1β в группе больных ФРЭ в плазме крови составила 320 (210 – 399) пг/мл, а в ликворе 78 (0 – 278) пг/мл. В то же время в группе с КЭ уровень IL1-β в плазме крови составил 290 (172 – 291) пг/мл, в ликворе – 63 (0 – 167) пг/мл. Значение противовоспалительного RaIL-1 у больных с ФРЭ было низким в плазме крови и не определялся в ликворе. Напротив, в группе больных с КЭ медиана концентрации этого цитокина была вполне определима и составила 50 пг/мл в плазме крови и 27 пг/мл – в ликворе. Таким образом, в группе больных с КЭ показатели рецепторного антагониста IL-1, как и соотношение концентраций RaIL-1 к IL-1β 0,17 (0 – 4,9), были существенно выше, чем у больных с ФРЭ (р < 0,05). Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что цитокины интерлейкинового ряда являются важным 134 звеном, запускающим каскад структурно-функциональных повреждений нейронов и оказывающим влияние на формирование терапевтической резистентности при эпилепсии. Полученные в ходе исследования результаты позволяют поставить вопрос о целесообразности адьювантного использования в клинической практике для оптимизации терапии цитокиновой нейропротекции, а именно препаратов интерлейкинового ряда – IL-2. С этой целью было предпринята попытка использования данного препарата для больных с ФРЭ. Как удалось обнаружить, у пациентов, после проведения короткого курса комплексной терапии с включением препарата рекомбинантного человеческого интерлейкина 2 (rIL-2h), уровни цитокинов IL-1β, RaIL-1 и интерлейкина-2 (IL-2) достоверно не изменились, за исключением IL-8, концентрация которого после лечения значительно снизилась с 28,7±15,56 пг/мл до лечения препаратом rIL-2h до 6,3 ± 1,4 пг/мл – после лечения, p < 0,01). Наиболее значительными же оказались у них изменения в продукции нейротрофического фактора мозга (BDNF). BDNF является одним из наиболее хорошо изученных представителей семейства нейротрофинов, который, обладая антиконвульсивным действием, обладает выраженными нейропротективными свойствами и предположительно играет ведущую роль в процессах развития нейронов, а именно, угнетает клеточный апоптоз, препятствует гибели нейронов (Hock C. еt al., 2000; Murer M.G., Yan Q., Raisman-Vozari R., 2001; Ikeda O. еt al., 2002; Tokumine J. et al., 2003; Endres M. еt al., 2003), стимулирует рост нервных волокон (Jakeman L.B. et al., 1998), усиливает нейропластичность, стимулируя рост дендритов, формирование синапсов и нейрогенез (Angelucci F., Brene S., Mathe A.A., 2005). В результате BDNF принадлежит большая роль в системе характера нейронального функционирования (Tyler W.J. et al., 2002; Binder D.K., Scharfman H.E, 2004; Fishbein I., 2005; Bramham C.R., Messaoudi E., 2005; Lu Y., Christian K., Lu B., 2008; Segal M., Yoshii A., Constantine-Paton M., 2010). 135 В результате проведения адьювантной терапии рекомбинантного IL-2 было обнаружено, что содержание BDNF в плазме крови в общей группе больных эпилепсией после проведенного курса терапии увеличилось в 1,6 раз (с 4448 пг/л – до лечения, до 7023 пг/л – после лечения (p (U) < 0,01) При этом в группе больных с ФРЭ, не получавших рекомбинантный IL-2, концентрация BDNF имела тенденцию к снижению и составила 3369 пг/л. После комплексного лечения (антиэпилептическая терапия + препарат рекомбинантного IL-2 человека), отмечено улучшение показателей по шкале CGI. Так, до лечения степень тяжести клинического состояния у пациентов с ФРЭ была оценена по субшкале «оценки степени тяжести клинического состояния» (CGI-S) как умеренная – у 30 больных (50%), как выраженная – у 21 (35%), как сильно выраженная – у 5 (8,3%) и как слабовыраженная – у 4 пациентов (6,7%). После проведенной комплексной терапии степень тяжести клинического состояния у 33 пациентов (55%) была оценена как слабо выраженная, у 23 (38,3%) – как умеренно выраженная и лишь у 4 (6,7%) – она осталась выраженной. Параллельно с этим отмечалась достоверно значимая, положительная динамика показателя тяжести припадков по шкале NHS-3: суммарный балл тяжести припадков, после проведенного комплексного лечения с включением rIL2h, достоверно уменьшился с 18,9±0,8 до 6,2±1,8 балла (p < 0,05). Наконец, снижение частоты припадков после комплексного лечения с включением препарата рекомбинантного IL-2 человека с высокой степенью достоверности коррелировало с уменьшением пароксизмальной активности на ЭЭГ. Таким образом, применение препарата рекомбинантного IL-2 человека у больных с ФРЭ (в клинической картине которой широко представлены различные варианты аффективных НПР) в качестве адьювантной (добавочной) к базовой антиэпилептической терапии позволило достичь статистически значимого улучшения контроля припадков, общей клинической картины, имеющихся НПР, и позитивных изменений картины ЭЭГ, что позволяет рассматривать этот метод лечения как новый перспективный подход к терапии труднокурируемых форм 136 эпилепсии, направленный на восстановление биологических адаптационных возможностей при эпилепсии. 137 ВЫВОДЫ 1. Терапевтическая резистентность больных эпилепсией достаточно часто сопровождалась наличием в интериктальном периоде разнообразных аффективных непсихотических психических расстройств – они чаще имели место у резистентных пациентов: 40% из общей когорты обследованных больных эпилепсией или 80,0% из группы больных с фармакорезистентной эпилепсией, и реже – у нерезистентных пациентов: 19,4% из общей когорты обследованных больных эпилепсией или 38,8% у данной группы больных. 2. Непсихотические психические расстройства в целом у больных эпилепсией в интериктальном периоде характеризовались наличием разнообразных депрессивных и тревожных психопатологических состояний (95 из 160 человек или 59,4% у всех обследованных больных). По своим клинико-психопатологическим характеристикам они приближались к аффективным эндогенным психическим расстройствам и, по сути, представляли собой их «органическую модель». 2.1. Депрессивные непсихотические симптомокомплексы были выявлены у 57 (35,6%) из всех обследованных больных эпилепсией, из которых выделены следующие клинические формы: 1) тоскливые депрессии и субдепрессии (17 человек (10,6%)); 2) адинамические депрессии и субдепрессии (15 человек (9,4%)); 3) тревожные депрессии и субдепрессии (13 человек (8,1%)); 4) ипохондрические депрессии и субдепрессии (9 человек (5,6%)); 5) дисфорические аффективные проявления (3 человека (1,9%)). 2.2. Тревожные непсихотические симптомокомплексы (38 человек или 23,8% из общего числа всех обследованных пациентов) отмечены следующие клинические формы: 1) тревожно-фобическая симптоматика (12 человек (7,5%)); 2) генерализованное тревожное расстройство (13 человек (8,13%)); 3) симптомы тревоги на фоне церебрастении (13 человек (8,13%)). 3. При сопоставлении групп больных с фармакорезистеной эпилепсией и с контролируемой эпилепсией обнаружено, что у первых отмечена не только статистически более частая представленность аффективных непсихотических расстройств, но и бóльшая «грубость» и «структурная сложность» их психопатологи138 ческих проявлений. Эти данные свидетельствуют о том, что аффективные непсихотические психические расстройства могут рассматриваться как один из факторов, обусловливающих наличие фармакорезистентности больных эпилепсией. 4. Особенность выявленных в интериктальном периоде непсихотических психических расстройств у больных с фармакорезистентной эпилепсией заключается в их аффинитете к возникновению «нажитых» в процессе динамики заболевания личностных характеристик индивидуума, что в совокупности с выявленной при обследовании у них большей, чем у пациентов с контролируемой эпилепсией, представленностью явлений нейрокогнитивного дефицита и интеллектуальномнестического снижения. Это позволяет рассматривать указанные факторы как первооснову для формирования хорошо узнаваемого врачами облика «измененного» больного эпилепсией с проявлением психоорганического синдрома. 5. У больных с фармакорезистентной эпилепсией чаще, чем у больных с контролируемой эпилепсией, выявлялись изменения пароксизмальной активности в лобной и височных областях головного мозга, и значительно реже – в центральной, теменной и затылочной областях. При этом в первом случае доминировала правосторонняя, а во втором – левосторонняя локализация пароксизмальной активности. В группе с резистентным течением синдром вторичной билатеральной синхронизации разной степени выраженности зарегистрирован у 86,3% больных: легкой степени – у 12,5%, умеренной – у 28,8%, выраженной – у 45%. В противовес этому, у больных с контролируемыми приступами синдром вторичной билатеральной синхронизации был зарегистрирован лишь у 35 пациентов (43,8%): легкой степени – у 25%, умеренной – у 15% и наименее выраженной – у 3,8% (p(ϕ)<0,01). Выявленные особенности фронто-окципитальных различий пароксизмальной активности у фармакорезистеных больных характеризуют сходную степень участия диэнцефальных и мезэнцефальных структур в генерализации пароксизмов, в то время как для больных с контролируемом течением заболевания характерна более активная роль лишь диэнцефальных отделов. 6. У 97% фармакорезистентых больных выявлялись структурно- морфологические изменения головного мозга, в то время как у больных с контро139 лируемой эпилепсией в 79,8% случаев органических изменений головного мозга обнаружено не было, что свидетельствует о значимости этого параметра в системе факторов, способствующих формированию у больных терапевтической резистентности. При этом в случае выявления морфологических изменений головного мозга превалировали изменения темпоральной и фронто-темпоральной локализации. 7. Иммунобиохимическое обследование больных выявило повышенное содержание у больных с фармакорезистентной эпилепсией в плазме крови и ликворе маркеров воспаления и нейродегенерации (С-реактивного белка, альбуминов, цитокинов IL-1β, IL-8, ФНО-α, белка S-100), а также дисбаланс регуляторных цитокинов (RaIL-1, sIL-2R), что позволяет сделать вывод о том, что цитокины интерлейкинового ряда являются важным звеном, запускающим каскад структурно-функциональных повреждений нейронов и оказывающим влияние на формирование терапевтической резистентности при эпилепсии. 8. Применение препарата рекомбинантного человеческого интерлейкина-2 (rIL-2h), являющегося центральным регулятором цитокинового иммунного ответа, у больных с фармакорезистентным течением эпилепсии (в клинической картине которой широко непсихотических проводимой представлены расстройств) базовой в различные качестве антиэпилептической варианты адьювантной терапии аффективных (добавочной) позволило к достичь статистически значимого улучшения контроля припадков, общей клинической картины имеющихся непсихотических психических расстройств и позитивных изменений картины ЭЭГ, что позволяет рассматривать этот метод лечения как новый перспективный подход к терапии труднокурируемых форм эпилепсии, направленный на восстановление биологических адаптационных возможностей при эпилепсии. 140 Практические рекомендации 1. Учитывая высокую частоту встречаемости НПР у больных эпилепсией, сочетающихся с наличием у пациентов терапевтической резистентности, врачам необходимо целенаправленно выявлять имеющиеся у пациентов симптомы депрессии и тревоги с использованием специальных психометрических шкал, нейропсихологического тестирования и назначения обследования врачомпсихиатром. 2. Больным ФРЭ высокоинформативных с НПР показано проведение нейровизуализационных (МРТ дополнительных головного мозга с прицельным исследованием гиппокампов) и нейрофизиологических (ЭЭГвидеомониторинг, спектральный анализ ЭЭГ) методов, а также нейроиммунологического обследования, что необходимо не только для уточнения выраженности патологического процесса, но и для выбора адекватной терапевтической тактики с учетом глубины вовлеченности в процесс различных адаптационно-компенсаторных образований. 3. Рекомендована совместная курация больных ФРЭ с НПР неврологом и врачом-психиатром для коррекции выявленных аффективных нарушений. 4. Психонейроиммуномодуляция регуляторными цитокинами может быть рекомендована в качестве дополнительного лечения к антиэпилептической терапии с целью повышения эффективности лечения у больных эпилепсией, в клинической картине которых широко представлены различные непсихотические психические расстройства на фоне отчетливых явлений терапевтической резистентности. 141 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Аведисова А. С. Новые проблемы психофармакотерапии / А. С. Аведисова. – М.: ФГУГНЦССП им. В. П. Сербского. – 2005. – 170 с. 2. Авруцкий Г. Я. Лечение психически больных: руководство для врачей. – 2-е изд., доп. и перераб. / Г. Я. Авруцкий, А. А. Недува. – М.: Медицина, 1988. – 528 с. 3. Алиханов А. А. Магнитно-резонансная томография с высоким разрешением в оценке эпилептогенных поражений мозга / А. А. Алиханов, А. С. Петрухин, К. Ю. Мухин и др. – М.: РГМУ, 2006. – 24 с. 4. Бадалян Л. О. Височная эпилепсия с психосенсорными и вкусовыми приступами / Л. О. Бадалян, П. А. Темин, К. Ю. Мухин и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. – 1993. – Т. 93, № 1. – С. 17–19. 5. Базилевич С. Н. Эпилепсия и склероз гиппокампа: автореф. дис. … канд. мед. наук / С. Н. Базилевич; ВМА им. С. М. Кирова. – СПб, 2001. – 25 с. 6. Барбас И. М. Рассеянный склероз. Опыт лечения и профилактика обострений / И. М. Барбас, А. А. Скоромец. – СПб.: СОТИС, 2003. – 124 с. 7. Барденштейн Л. М. Коморбидные формы психических заболеваний / Л. М. Барденштейн, Б. Н. Пивень. – М.: РИФ «Стройматериалы», 2008. – 120 с. 8. Белая И. И. Межпароксизмальные клинико-психопатологические особенности больных эпилепсией с преимущественным поражением левого и правого полушария головного мозга: автореф. дис. … канд. мед. наук / И. И. Белая; Моск. НИИ психиатрии. – М, 1981. – 24 с. 9. Белоусов Ю. Б. Исследование медико-социальных проблем эпилепсии в России / Ю. Б. Белоусов, Д. Ю. Белоусов, Е. С. Чикина и др. // Качественная клиническая практика. – 2004. – № 4: Спец. выпуск. – 89 с. 10. Белоусова Е. Д. Вторичная билатеральная синхронизация: проблемы диагностики и лечения / Е. Д. Белоусова, А. Ю. Ермаков, З. К. Горчханова, Г. И. Коваленко // Фарматека. – 2006. – Спец. выпуск: Психиатрия / Неврология. – С. 2–6. 142 11. Болдырев А. И. Психические изменения в развернутой стадии эпилепсии / А. И. Болдырев // Российский психиатрический журнал. – 2001. – № 1. – С. 10– 13. 12. Болдырев А. И. Психические особенности больных эпилепсией / А. И. Болдырев. – М.: Медицина, 2000. – 384 с. 13. Болдырев А. И. Эпилепсия у взрослых / А. И. Болдырев. – М.: Медицина, 1971. – 368 с. 14. Бочаров В. В. Медико-психологические аспекты эмоциональных нарушений при височной эпилепсии / В. В. Бочаров, Л. И. Вассерман // Возрастные аспекты реабилитации больных с эпилепсией: сб. научных трудов НИПНИ им. В. М. Бехтерева. – Л., 1984. – Т. 109. – С. 98–104. 15. Броди М. Течение и рациональная терапия эпилепсии / М. Броди // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. – 2005. – № 10 – С. 62–68. 16. Вассерман Л. И. Психологическая диагностика при эпилепсии / Л.И. Вассерман // Современная психиатрия. – 1998. – Т. 1. – №. 5. – С. 38–41. 17. Вассерман Л. И. Психологические механизмы адаптации к болезни и качество жизни больных эпилепсией / Л. И. Вассерман, В. А. Михайлов, Е. Е. Ромицына, И. Л. Флерова // Качество жизни в психоневрологии: тезисы докладов международной конференции, Санкт-Петербург, 4-6 декабря 2000 г. – СПб.: НИПНИ им. В. М. Бехтерева, 2000. – С. 38–40. 18. Вассерман Л. И. Структура и механизмы нарушений психических функций и личности у больных фокальной эпилепсией: автореф. дис. … д-ра мед. наук / Л. И. Вассерман; НИПНИ им. В. М. Бехтерева. – Л., 1989. – 48 с. 19. Ветлугина Т. П. Иммунная система при шизофрении / Т. П. Ветлугина. Томск: МГП РАСКО, 2000а. – 112 с. 20. Ветлугина Т. П. Клиническая психонейроиммунология на современном этапе / Т. П. Ветлугина, В. Я. Семке и др. // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2003. – № 1. – С. 34–36. 143 21. Ветлугина Т. П. Фармакологическая модель анализа взаимодействия нервной и иммунной систем / Т. П. Ветлугина, С. А. Иванова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2000. – Т. 129, прил. 1. – С. 47–49. 22. Вольф М. Ш. К клинике и терапии эмоциональных расстройств у больных эпилепсией / М. Ш. Вольф // Материалы V Всесоюзного съезда невропатологов и психиатров. – М. – 1969. – Т. 2. – С. 118–120. 23. Вольф П. Фармакорезистентность и эпилепсия / П. Вольф // Международный неврологический журнал. – 2006. – Т. 4(8). – [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.mif-ua.com/archive/article/2445 24. Гехт А. Б. Эпидемиология и фармакоэкономические аспекты эпилепсии / А. Б. Гехт // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. – 2005. – № 8. – С. 63–68. 25. Глейзер М. А. Вегетативная дисфункция у больных височной эпилепсией / М. А. Глейзер, В. А. Карлов // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. – 1988. – Т. 88, № 6. – С. 11–14. 26. Громов С. А. Контролируемая эпилепсия: Клиника, диагностика, лечение / С. А. Громов. – СПб.: ИИЦ Балтика, 2004. – 302 с. 27. Громов С. А. Эпилепсия: изменение личности, лечение / С. А. Громов, М. Я. Киссин, О. Н. Якунина, Е. С. Ерошина. – СПб.: ИИЦ «Балтика, 2006. – 219 с. 28. Громов С. А. Эпилепсия: реабилитация больных, лечение / С. А. Громов, Л. В. Липатова, Н. Г. Незнанов. – СПб.: ИИЦ ВМА, 2008. – 392 с. 29. Гузева В. И. Роль видео-ЭЭГ мониторинга в диагностике эпилептических и неэпилептических пароксизмальных состояний у детей / В. И. Гузева, О. В. Гузева, В. В. Гузева // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. – 2010. – Т. 2, №. 3. – С. 12–19. 30. Гуляева Н. В. Эпилепсия, гибель нейронов и нейрогенез / Н. В. Гуляева // Эпилептология в медицине XXI века: материалы международной конференции, Москва, 6 апреля 2009 г. / под ред. Е. И. Гусева, А. Б. Гехт. – М.: Светлица, 2009. – С. 119–131. 144 31. Гусев Е. И. Неврологические симптомы, синдромы, симптомокомплексы и болезни / Е. И. Гусев, Г. С. Бурд, А. С. Никифоров. – М.: Медицина, 1999. – 880 с. 32. Дыскин Д. Е., Патогенетическая диагностика эпилепсии: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Д. Е. Дыскин; ВМА им. С.М. Кирова. – СПб., 2003. – 48 с. 33. Егоренкова Е. В. Индивидуальные психологические особенности больных цереброваскулярной болезнью на фоне цитокиновой терапии / Е. В. Егоренкова, А. Ш. Розентул, А. Б. Смолянинов // Нейроиммунопатология. – 2003. – Т. 1, № .2 – С. 49–50. 34. Егорова В. Н. Интерлейкин-2: обобщенный опыт клинического применения: юбилейное издание к 20-летию ООО «Биотех» / В. Н. Егорова, А. М. Попович, И. В. Бабаченко и др. – СПб.: Ультра Принт, 2012. – 98 с. 35. Егорова В. Н. Ронколейкин®: результаты клинических испытаний / В. Н. Егорова, А. М. Попович. – СПб.: Альтернативная полиграфия, 2004. – 48 с. 36. Зенков Л. Р. Клиническая электроэнцефалография с элементами эпилептологии / Л. Р. Зенков. – М.: Медпресс-информ, 2004. – 368 с. 37. Зенков Л. Р. Фармакорезистентные эпилепсии: Руководство для врачей / Л. Р. Зенков, А. Г. Притыко. – М.: МЕДпресс-информ, 2003. – 208 с. 38. Иванова С. А. Поиск биомаркеров и разработка фармакогенетических подходов к персонализированной терапии больных шизофренией / С. А. Иванова. О. Ю. Федоренко, Л. П. Смирнов, А. В. Семке // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2013. – № 1. – С. 12–16. 39. Иванова С. А. Психоиммуномодуляция в клинике и терапии неврозов и аффективных расстройств: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / С. А. Иванова; НИИ ПЗ ТНЦ СО РАМН. – Томск, 2000. – 43 с. 40. Изменения личности в инициальном периоде эпилепсии (клиника, диагностика, лечение, профилактика): методические рекомендации / НИПНИ им. В. М. Бехтерева; авторы: С. А. Громов, Е. В. Карташова, О. Н. Якунина, М. А. Акименко. – СПб., 2000. – 22 с. 145 41. Казаковцев Б. А. Психические расстройства при эпилепсии / Б. А. Казаковцев. – М., 1999. – 416 с. 42. Карлов В. А. Динамика профиля личности и когнитивных функций при лечении парциальной эпилепсии финлепсином / В. А. Карлов, О. В. Андреева // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. – 2001. – Т. 101, №6. – С. 3–6. 43. Карлов В. А. Височная эпилепсия с дебютом в возрасте от 6 до 12 и от 12 до 16 лет / В. А. Карлов // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. – 1988. – Т. 88, № 6. – С. 37– 41. 44. Карлов В. А. Фармакорезистентность и толерантность при эпилепсии / В. А. Карлов // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова . – 2008. – Т. 108,№ 10. – С. 75–81. 45. Карлов В. А. Фармакорезистентность и толерантность при эпилепсии / В. А. Карлов // Эпилепсия / под ред. Н. Г. Незнанова. – СПб.: НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 2010а. – Гл. 26(III). – С. 730–741. 46. Карлов В. А. Эпилепсия / В. А. Карлов. – М.: Медицина, 1990. – 336 с. 47. Карлов В. А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин: Руководство для врачей / В. А. Карлов. – М.: Медицина, 2010. – 720 с. 48. Карлов, В. А. Эпилепсия как клиническая и нейрофизиологическая проблема / В. А. Карлов // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. – 2000. – № 9. – С. 7–15. 49. Кетлински С. А. Цитокины. / С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев. – СПб: ООО Изд-во «Фолиант», 2008. – 552 с. 50. Киселев В. Н. Эпилепсия / В. Н. Киселев // Клиническая неврология с основами медико-социальной экспертизы: Руководство для врачей / под ред. А. Ю. Макарова. – СПб.: Золотой век, 2002. – С. 383–399. 51. Киссин М. Я. Клиническая эпилептология / М. Я. Киссин. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. – 256 с. 146 52. Козлов В. К. Иммунопатогенез и цитокинотерапия хирургического сепсиса: пособие для врачей / В. К. Козлов. – СПб: Изд-во “Ясный Свет”, 2002а. – 48 с. 53. Козлов В. К. Коррекция иммунореактивности рекомбинантным ронколейкином-2: пособие для врачей / В. К. Козлов, М. Н. Смирнов, В. Н. Егорова и др. – СПб.: Изд-во СПбГУ, 2001. – 24 с. 54. Козлов В. К. Ронколейкин, биологическая активность, иммунокоррегирующая эффективность и клиническое применение / В. К. Козлов. – СПб.: Изд-во СПбГУ, 2002. – 84 с. 55. Козловская Г. В. Предварительные результаты применения нового иммуномодулятора ронколейкина в комплексной терапии детей, больных шизофренией / Г. В. Козловская, Т. П. Клюшник, М. А. Калинина и др. // Психиатрия и психофармакотерапия. – 2005. – Т.7, № 5. – С. 259–262. 56. Коляскина Г. И. Иммунная система при шизофрении / Г. И. Коляскина, Т. П. Секирина, С. Г. Андросова и др. // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2003. – № 1. – С. 21–24. 57. Коляскина Г. И. Иммунология в психиатрии / Г. И. Коляскина // Руководство по психиатрии. В 2-х тт. / под ред. А. С. Тиганова. – М.: Медицина. 1999. – Т. 1. – С. 190–211. 58. Корнева Е. А Интерлейкин-1 в реализации стресс-индуцированных изменений функций иммунной системы / Е. А. Корнева, С. Н. Шанин, Е. Г. Рыбакина // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. – 2000. – Т. 86, № 3. – С. 292–302. 59. Коцюбинский А. П. Функциональный диагноз в психиатрии / А. П. Коцюбинский, Н. С. Шейнина, Т. А. Аристова, Г.В. Бурковский, Б. Г. Бутома // Обозрение психиатрии и мед. психологии. – 2011. – № 1. – С. 4–8. 60. Коцюбинский А. П. Аутохтонные непсихотические расстройства / А. П. Коцюбинский и др. – СПб: СпецЛит, 2015. – 495 с. 61. Краснов В. Н. Расстройства аффективного спектра / В. Н. Краснов. – М.: Практическая медицина, 2011. – 432 с. 147 62. Краснов В. Н. Проблемы современной диагностики депрессии / В. Н. Краснов // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. – 2012. – Т. 112, № 1, вып 2. – С. 3–10. 63. Крайндлер А. Детская эпилепсия / А. Крайндлер, Е. Кригер, И. Стойка / – Бухарест, 1963. – 270 с. 64. Курманова Г. М. Опыт применения Ронколейкина у детей, больных бронхиальной астмой в приступный период / Г. М. Курманова, Ш. Х. Рамазанова, З. Х. Мажитова // Медицинская иммунология. – 2003. – Т. 5, № 3–4. – С. 233. 65. Лапин И. П. Плацебо и терапия / И. П. Лапин. – СПб.: Изд-во «Лань», 2000. – 224 с. 66. Липатова Л. В. Медико-социальные аспекты риска осложнений жизни у больных эпилепсией: автореф. дис… канд. мед. наук: 14.00.13 / Л. В. Липатова; Воен.-мед. акад. им. С. М. Кирова. – СПб, 1999. – 32 с. 67. Мазо Г. Э Воспаление и депрессия: роль окислительного стресса, гормональных и клеточных факторов / Г. Э. Мазо, Е. Е. Дубинина, А. С. Крижановский // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. – 2014. – №. 1. – С. 80– 84. 68. Максутова Э. Л. Психопатология при эпилепсии / Э. Л. Максутова // Русский медицинский журнал. – 1998. – Спец. выпуск: Современная психиатрия. Эпилепсия. – С. 4–9. 69. Максутова Э. Л. Непсихотические психические расстройства при эпилепсии / Э. Л. Максутова, Е. В. Железнова // Русский медицинский журнал. – 2001. – Т. 9, № 25. – С. 1207–1209. 70. Марусина М. Я. Современные виды томографии: учебное пособие / М. Я. Марусина, А. О. Казначеева. – СПб: СПбГУ ИТМО, 2006. – 132 с. 71. Медикаментозные и нелекарственные методы лечения больных эпилепсией: методические рекомендации / НИПНИ им. В. М. Бехтерева; авторы: С. А. Громов, Т. Н. Федотенкова, М. А. Акименко и др. – СПб., 1992. – 21 с. 72. Медикаментозные, клинико-психологические и социальные аспекты реабилитации больных эпилепсией (реабилитационно-терапевтические програм148 мы): методические рекомендации / НИПНИ им. В. М. Бехтерева; авторы: С. А. Громов, Т. Н. Федотенкова, О. Н. Якунина и др. – СПб., 1995. – 22 с. 73. Морозов П. В. Актуальность проблемы приверженности пациента режиму лечения. Что такое приверженность терапии? / П. В. Морозов // Психиатрия и психофармакотерапия.– 2010. – № 2. – С. 26–28. 74. Морозова М. А. Возрастная динамика височной эпилепсии у детей / М. А. Морозова, Л. В. Калинина // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. – 2003. – № 3. – С. 9–12. 75. Мосолов С. Н. Клиническое применение современных антидепрессантов / С. Н. Мосолов. – СПб.: Мед. информ. агентство, 1995. – 568 с. 76. Мументалер М. Дифференциальный диагноз в неврологии / М. Мументалер, К. Бассетти, К. Дэтвайлер. – М.: МЕДпресс-информ, 2009. –360 с. 77. Мухин К. Ю. Височная эпилепсия / К. Ю. Мухин // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. – 2000а. – Т. 100, № 9. – С. 48–57. 78. Мухин К. Ю. Идиопатические формы эпилепсии / К. Ю. Мухин, А. С. Петрухин. – М.: Арт-Бизнес-Центр, 2000. – 319 с. 79. Мухин К. Ю. Клинический полиморфизм синдрома Ди Джорджи / К. Ю. Мухин, А. С. Петрухин, Г. В. Стрюк, А. А. Алиханов // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. – 1998. – Т.98, № 10. – С. 50–52. 80. Мухин К. Ю. Фокальная эпилепсия детского возраста со структурными изменениями в мозге и доброкачественными эпилептиформными паттернами на ЭЭГ (ФЭДСИМ-ДЭПД) (предварительные результаты) / К. Ю. Мухин, М.Б. Миронов, К.С. Боровиков, А.С. Петрухин // Русский журнал детской неврологии. – 2010. – Т. 5, № 1. – С. 3–17. 81. Мухин К. Ю. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия. Справочное руководство для врачей / К. Ю. Мухин, А. С., Петрухин М. Б. Миронов. – М.: Системные решения, 2008. – 223 с. 82. Мякотных В. С. Динамика пароксизмального синдрома при височной эпилепсии / В. С. Мякотных // Журнал невропатологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. – 1980. – Т. 80, №. 6. – С. 813–818. 149 83. Найденова Н. Н. Интерферон и другие цитокины при основной нервнопсихической патологии / Н. Н. Найденова, В. Я. Семке, Т. И. Невидимова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2001. – № S1. – С. 85–87. 84. Незнанов Н. Г. Клиника и патогенез ассоциированных с эпилепсией психических расстройств / Н. Г. Незнанов, М. Я. Киссин, Л. М. Шмелева // Современная эпилептология: проблемы и решения / под ред. Е. И. Гусева, А. Б. Гехт. – М.: ООО «Буки-Веди», 2015. – С. 133-151. 85. Никифорова А. А. Состояние системы иммунитета у труднокурабельных больных шизофренией при комплексной психофармакологической терапии с включением тимогена: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. А. Никифорова; НИИ ПЗ ТНЦ СО РАМН. – Томск, 1994. – 24 с. 86. Одинак М. М. Возможности и опыт применения методов нейровизуализации при эпилепсии / М. М. Одинак, С. Н. Базилевич // Эпилептология в медицине XXI века: материалы международной конф., Москва, 6 апреля 2009 г. / под. ред. Е. И. Гусева, А. Б. Гехт. – М.: ЗАО «Светлица, 2009. – С. 287–297. 87. Одинак М. М. Функциональная нейровизуализация в эпилептологии / М. М. Одинак, С. Н. Базилевич, Д. Е. Дыскин // Материалы ХХ съезда физиологического общества им. И.П. Павлова, Москва, 4-8 июня 2007 г. – М., 2007.– С. 4–8. 88. Ожегов С. И. Толковый словарь русского языка. – 7-е изд. – М.: Советская энциклопедия, 1968. – 900 с. 89. Органическая энцефалопатия и эпилептический синдром (обоснованность диагностики): методические рекомендации / НИПНИ им. В. М. Бехтерева; авторы: С. А. Громов, Л. В. Липатова, С. К. Хоршев и др. – СПб., 2014. – 25 с. 90. Панченко П. М. Хирургическое лечение в системе реабилитации больных эпилепсией с нарушениями психики / П. М. Панченко, И. С. Тец // Восстановительная терапия и реабилитация больных нервными и психическими заболеваниями: материалы конференции, Ленинград, 23-24 ноября 1982 г. – Л., 1982. – С. 231–237. 91. Петрухин А. С. Нейропсихиатрические проблемы эпилепсии / А. С. Петрухин // Неврологический журнал. – 1999. – №. 6 – С. 4–10. 150 92. Психологическая диагностика и психологическая коррекция при реабилитации больных эпилепсией: методические рекомендации / НИПНИ им. В. М. Бехтерева; сост.: С. А. Громов, О. Н. Якунина, Т. Н. Федотенкова. – Л., 1985. – 15 с. 93. Рудакова И. Г. Фармакорезистентная эпилепсия поддается лечению / И. Г. Рудакова, Ю. А. Белова, А. С. Котов // Вестник эпилептологии. – 2013. – №. 1. – С. 3–7. 94. Руденко А. М. Депрессивные расстройства у больных эпилепсией: Учебное пособие / А. М. Руденко, А. С. Котов. – М.: МОНИКИ, 2008 – 66 с. 95. Сепиашвили Р. И. Основы физиологии иммунной системы / Р. И. Сепиашвили. – М.: Медицина-Здоровье, 2003. – 240 с. 96. Слезин В. Б. Метод фрактального анализа ЭЭГ для диагностики разных стадий эпилептогенеза: методические рекомендации / НИПНИ им. В. М. Бехтерева; авторы: В. Б. Слезин, Е. А. Корсакова, С. К. Хоршев, В. Б. Фотеев. – СПб., 2009. 97. Снежневский А. В. Клиническая психопатология: руководство по психиатрии / А. В. Снежневский // Руководство по психиатрии / под ред. А. В. Снежневского. – М.: Медицина, 1983. – Т. 1. – С. 16–97. 98. Стародумов А. А. Расстройство личности у больных эпилепсией / А. А. Стародумов, В. И. Багаев // Тезисы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 140-летию кафедры душевных и нервных болезней ВМА, Санкт-Петербург, 14-16 июня 2000 г. – СПб., 2000. – С. 408–409. 99. Сторожаков Г. И. / Г. И. Сторожаков, В. К. Шамрей // Расстройства психосоматического спектра. Патогенез, диагностика, лечение: руководство для врачей / Г. И. Сторожаков, В. К. Шамрей. – СПб: СпецЛит, 2014. – 303 с. 100. Тиганов А. С. Эпилепсия / А. С. Тиганов // Руководство по психиатрии: В 2-х тт. / под ред. А. С. Тиганова. – М.: Медицина, 1999. – Т. 2. – С. 12–56. 101. Томсон Т. Приступы, эпилепсия и коморбидные состояния / Т. Томсон // Эпилептология в медицине XXI века: материалы международной конференции, 151 Москва, 6 апреля 2009 г. / под ред. Е. И. Гусева, А. Б. Гехт. – М.: Светлица, 2009. – С.163–169. 102. Узбеков М. Г. Неспецифический синдром эндогенной интоксикации как интегральный компонент патогенеза психических расстройств / М. Г. Узбеков, Э. Ю. Мисионжник // Российский психиатрический журнал. – 2000. – № 4. – С. 56–65. 103. Федин А. И. Клинические проявления синдрома вторичной билатеральной синхронизации у взрослых пациентов с эпилепсией / А. И. Федин, В. О. Генералов, Е. В. Амчеславская и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. – 2008. – № 2. – C. 13–18. 104. Федин А. И. Лекарственное взаимодействие при лечении эпилепсии / А. И. Федин, Е. В. Старых // // Эпилептология в медицине XXI века: материалы международной конференции, Москва, 6 апреля 2009 г. / под ред. Е. И. Гусева, А. Б. Гехт. – М.: Светлица, 2009. – С. 317–332. 105. Федин А. И. Мезиальный височный склероз. Современное состояние проблемы / А. И. Федин А. А. Алиханов, В. О. Генералов // Альманах Клинической медицины. – М., 2006. – Т. XIII. – C. 159–169. 106. Фисенко Н. С. Возможности фармакологической коррекции Ронколейкином иммунорегуляторных взаимодействий у пациентов с ремиттирующей формой рассеянного склероза / Н. С. Фисенко, Н. М. Морозов, З. С. Саядова // Цитокины и воспаление. – 2002. – Т. 1, № 2. – С.. 103. 107. Хайрулина Р. М. Ронколейкин в педиатрической практике. Опыт применения, перспективы использования: методические рекомендации / Р. М. Хайрулина. – Уфа, 1998. –26 с. 108. Хопкинс Э. Эпилепсия: факты / Э. Хопкинс, Р. Эплтлн: пер. с англ. – М.: Медицина, 1998. – 208 с. 109. Эпилепсия, качество жизни, лечение / Н. Г. Незнанов, С. А. Громов, В. А. Михайлов, С. Д. Табулина и др. – СПб.: ВМА, 2005. – 294 с. 152 110. Эсмануэль Е. Четыре модели взаимоотношений врача и больного / Е. Эсмануэль, Л. Эсмануэль // Журнал Американской Медицинской Ассоциации. – 1992. – Октябрь. – С. 47–52 111. Ярилин А. Л. Система цитокинов и принципы ее функционирования / А. Л. Ярилин // Иммунология. – 1997. – № 5. – С. 7–14. 112. Яцук С. Л. Стадийность в течении височной эпилепсии / С. Л. Яцук // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. – 1988. – Т. 88, № 6. – С. 42–45. 113. Aarli J. A. Immunological aspects of epilepsy / J. A. Aarli, A. Fontana // Epilepsia. – 1980. – Vol. 21(5). – P. 451–457. 114. Aldenkamp A. P. Effect of epilepsy, seizures and epileptiform EEG discharges on cognitive function / А. Aldenkamp, J. Overweg, T. Gutter et al. // Acta Neurol. Scand. – 1996. – Vol. 93. – P. 253–259. 115. Aldenkamp A. P. The effect of epilepsy and epileptic seizures on cognitive function. Factors affecting cognitive function in epilepsy / А. P. Aldenkamp // Eurocare. UCB Disease Management, 2000. – Р. 2–7. 116. Altshuler L. L. Depression, anxiety, and temporal lobe epilepsy. Laterality of focus and symptoms / L. L. Altshuler, O. Devinsky, R. M. Post, W. Theodore // Arch. Neurol. – 1990. – Vol. 47(3). – P. 284–288. 117. Angelucci F. BDNF in schizophrenia, depression and corresponding animal models / F. Angelucci, S. Brene, A.A. Mathe // Mol. Psychiatry. – 2005. – Vol. 10. – P. 345–352. 118. Angst J. The treatment of depression with l-5-hydroxytryptophan versus imipramine / J. Angst, B. Woggon, J. Schoepf // Arch. für Psychiatrie und Nervenkrankheiten. – 1977. – Vol. 224, №. 2. – P. 175–186. 119. Arroyo, S. Life-threatening adverse events of antiepileptic drugs / S. Arroyo, A. de La Morena // Epilepsy Res. – 2001. – Vol. 47. – P. 155–174 120. Autry A. E. Brain-derived neurotrophic factor and neuropsychiatric disorders / A. E. Autry, L. M. Monteggia // Pharmacol. Rev. – 2012. – Vol. 64(2). – P. 238– 258. 153 121. Awad A. G. Body weight, image, and self-esteem evaluation questionnaire: development and validation of a new scale / A. G. Awad, L. N. P. Voruganti // Schizophrenia Research. – 2004. – Vol. 70. – P. 63–67 122. Beaumanoir A. Secondary bilateral synchrony: significant EEG pattern in frontal lobe seizures / A. Beaumanoir, L. Mira // Frontal Lobe Seizures and Epilepsies in Children / ed. by. A. Beaumanoir, F. Andermann, P. Chauvel, L. Mira, B. Zifkin. – France, Montrouge: John Libbey Eurotext. 2003. – P. 195–205. 123. Begley C. E. The cost of epilepsy in the United States: an estimate from population-based clinical and survey data / C. E. Begley, M. Famulari, J. F. Annegers et al. // Epilepsia. – 2000. – Vol. 41. – P. 342–351. 124. Berg A. T. How long does it take for epilepsy to become intractable? A prospective investigation / A. T. Berg, B. G. Vickrey, F. M. Testa et al. // Ann. Neurol. – 2006. – Vol. 60. – P. 73–79. 125. Binder D. K. Brain-derived neurotrophic factor / D. K. Binder, H. E. Scharf man // Growth Factors. – 2004. – Vol. 22. – P. 123–131. 126. Binder D. K. Immunohistochemical evidence of seizure-induced activation of trk receptors in the mossy fiber pathway of adult rat hippocampus / D. K. Binder, M. J. Routbort, J. O. McNamara // Neurosci. – 1999. – Vol.19. – P. 4616–4626. 127. Blum D. Prevalence of major affective disorders and manic/hypomanic symptoms in persons with epilepsy: a community survey / D. Blum, M. Reed, A. Metz // Neurology. – 2002. – Т. 58. – Suppl. 3. – P. A175-A175. 128. Blume W. T. Electrographic and clinical correlates of secondary bilateral synchrony / W. T. Blume, N. Pillay // Epilepsia. – 1985. – Vol. 26(6). – P. 636–641. 129. Blumer D. Evidence supporting the temporal lobe epilepsy personality syndrome / D. Blumer // Neurology. – 1999. – Vol. 53(5: Suppl. 2). – P. 9–12. 130. Blumer D. The interictal dysphoric disorder: recognition, pathogenesis, and treatment of the major psychiatric disorder of epilepsy / D. Blumer, G. Montouris, K. Davies // Epilepsy Behav. – 2004. – Vol. 5 – P. 826–840. 154 131. Blumer D. To what extent do premenstrual and inerictal dysphoric disorder overlap? Significance for therapy / D. Blumer, S. Wakhulu, K. Davies et al. // J. Affect. Disord. – 1988. – Vol. 39 – P. 478–486. 132. Boggs J. G. Analysis of the “honey moon effects” in adult epilepsy patients / J. G. Boggs, W. J. Nowack, C. R. Drinkard // Epilepsia. – 2000. – Vol. 41(Suppl.7). – P. 222 133. Bramham C. R. BDNF function in adult synaptic plasticity: the synaptic consolidation hypothesis / C. R. Bramham, E. Messaoudi // Prog. Neurobiol. – 2005. – Vol.76. – P. 99–125. 134. Brodie M. Do we need any more new antiepileptic drugs? / M. Brodie // Epilepsy Res. – 2001. – Vol. 45. – P. 3–6. 135. Bromfield E. B. Cerebral metabolism and depression in patients with complex partial seizures / E. B. Bromfield // Epilepsia. – 1990. – Vol. 31. – P. 625–626. 136. Brown E. S. Association of depression with medical illness: does cortisol play a role? / E. S. Brown, F. P. Varghese, B. S. McEwen // Biological Psychiatry. – 2004. – Vol. 55(1). – P. 1–9. 137. Brunoni A. BDNF plasma levels after antidepressant treatment with sertraline and transcranial direct current stimulation: Results from a factorial, randomized, sham-controlled trial / A. Brunoni, R. Machado-Vieira, C. A. Zarate, Jr. et al. // European Neuropsychopharmacology. – 2014. – Vol. 24. – P. 1144–1151. 138. Buck D. Patients' experiences of injury as a result of epilepsy / D. Buck, G.A. Baker, A. Jacoby, et al. // Epilepsia. – 1997. – Vol. 38(4). – Р. 439-444. 139. Campbell S. An update on regional brain volume differences associated with mood disorders / S. Campbell, G. MacQueen // Current Opinion in Psychiatry. – 2006. – Vol. 19(1). – P. 25–33. 140. Cardona A. E. Chemokines in and out of the central nervous system: much more than chemotaxis and inflammation / A. E. Cardona et al. // Journal of Leukocyte Biology. – 2008. – Vol. 84(3). – P. 587–594. 141. Carrieri P. B. Mood disorders in epilepsy / P. B. Carrieri, V. Provitera, B. Iacovitti et al. // Acta Neurol. (Napoli). –1993. – Vol. 15(1). – P. 62–67. 155 142. Costigliola V. Predictive medicine as the new philosophy in health care / V. Costigliola, P. Gahan, O. Golubnitschaja // Predictive Diagnostics and Personalized Treatment: Dream or Reality / ed. by O. Golubnitschaja . – New York: Nova Science Publishers, 2009. – P. 1–3. 143. Craddock N. Psychosis genetics: modeling the relationship between schizophrenia, bipolar disorder, and mixed (or “schizoaffective”) psychoses / N. Craddock, M. C. O'Donovan, M. J. Owen // Schizophrenia Вulletin. – 2009. – Vol. 35(3). – P. 482–490. 144. De Simoni M. G. Inflammatory cytokines and related genes are induced in the rat hippocampus by limbic status epilepticus / M. G. De Simoni et al. // European Journal of Neuroscience. – 2000. – Vol. 12(7). – P. 2623–2633. 145. Devinsky O. Evidence against the existence of a temporal lobe epilepsy personality syndrome / O. Devinsky, S. Najjar // Neurology. – 1999. – Vol. 53(5: Suppl. 2). – P. 13–25. 146. Diaz-Arrastia R. Bilateral memory dysfunction in epilepsy surgery candidates detected by the intracarotid amobarbital procedure (Wada memory test) / R. DiazArrastia et al. // Epilepsy & Behavior. – 2002. – Vol. 3(1). – P. 82–91. 147. Dombrowsky S. M. Overtreatment of multidrug resistance genes in endothelial cells from patients of refractory epilepsy / S. M. Dombrowsky, S. V. Desai, M. Marrini et al. // Epilepsia. – 2001. – Vol. 42. – P. 1501– 1506. 148. Dravet C. Benign myoclonic epilepsy of infancy: electroclinical symptomatology and differential diagnosis from the other types of generalized epilepsy of infancy / C. Dravet, M. Bureau, P. Genton // Epilepsy Research. – 1991. – Vol. 6(Suppl.). – P. 131–135. 149. Duman R. S. Role of neurotrophic factors in the etiology and treatment of mood disorders / R. S. Duman // Neuromolecular. Medicine. – 2004. – Vol. 5. – P.11– 25. 150. Dunham J. S. Expression of hippocampal brainderived neurotrophic factor and its receptors in Stanley consortium brains / J. S. Dunham, J. F. Deakin, F. Miyajima et al. // J. Psychiatr, Research. – 2009. – Vol. 43. – P. 1175–1184. 156 151. Endres M. Stroke damage in mice after knocking the neutrophin-4 gene into the brain-derived neurotrophic factor locus / M. Endres, G. Fan, L. Hirt, R. Jaenisch // J. Cereb. Blood Flow. Metab. – 2003. – Vol.23. – P. 150–153. 152. Ettinger A. Depression and comorbidity in community-based patients with epilepsy or asthma / A. Ettinger, M. Reed, J. Cramer // Neurology. – 2004. – Vol. 63. – P. 1008 –1014. 153. Fawcett J. Compliance: definitions and key issues / J. Fawcett // J. Clin. Psychiatry. – 1995. – Vol. 56, Suppl. 1. – P. 4–8 154. Fernandes B. S. Brain-derived neurotrophic factor as a state-marker of mood episodes in bipolar disorders: a systematic review and meta-regression analysis / B. S. Fernandes, C. S. Gama, K. M. Cereser et al. // J. Psychiatr. Research. – 2011. – Vol. 45. – P. 995–1004. 155. Fernandes B. Serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is not associated with responseto electroconvulsive therapy (ECT): a pilot study in drug resistant depressedpatients / B. Fernandes, C. S. Gama, R. Massuda et al. // Neurosci. Lett. – 2009. – Vol.453. – P.195–198. 156. Fisher R. S. Epileptic seizures and epilepsy: definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE) / R. S. Fisher, W. van Emde Boas, C. Elger et al. // Epilepsia. – 2005. – Vol. 46(4). – P. 470–472. 157. Friedlander A. H. Temporal lobe epilepsy: its association with psychiatric impairment and appropriate dental management / A. H. Friedlander, J. L. Cummings // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. – 1989. – Vol. 68(3). – P. 288–292. 158. Gainotti G. Interictal psychopathology in temporal lobe epilepsy. The role of laterality of the epileptic focus / G. Gainotti, A. Azzoni, A. Bartocci, S. Mazza // Funct. Neurol. – 1986. – Vol. 1(3). – Р. 225–323. 159. Garrido R. Nicotine up-regulates expression of neurotrophic factors and attenuates apoptosis of spinal cord neurons / R. Garrido, M. Toborek // J. Neurochem. – 2003. – Vol. 85(Suppl. 2). – P.26. 157 160. Gedge L. Effects of electroconvulsive therapy and repetitive transcranial magnetic stimulation on serum brain-derived neurotrophic factor levels in patients with depression / L. Gedge, A. Beaudoin, L. Lazowski et al. // Front. Psychiatry. – 2012. – Vol. 3. – P. 12. 161. Gillian F. G. Rapid detection of major depression in epilepsy: a multicenter study / F. G. Gillian, J. J. Barry, B. P. Hermann et al. // Lancet Neurol. – 2006. – Vol. 5 – P. 388–405. 162. Glauser T. Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes / Т. Glauser, Е. Ben-Menachem, В. Bourgeois et al. // Epilepsia. – 2013. – Vol. 54(3). – P. 551–563. 163. Gobbi G. Particularites electro-encephalographiques des epilepsies partielles symptomatiques severes de l'enfant / G. Gobbi, C. Tassinari, J. Roger et al. // Neurophysiologie Clinique/Clinical Neurophysiology. – 1989. – Vol. 19(3). – С. 209– 218. 164. Gowers W. R. Epilepsy and Other Chronic Convulsive Diseases: Their Causes, Symptoms, and Treatment / W. R. Gowers. – London: J & A Churchill, 1881. – 354 p. 165. Hashimoto K. Critical role of brain-derived neurotrophic factor in mood disorders / K. Hashimoto, E. Shimizu, M. Iyo // Brain Research Reviews. – 2004. – Vol.45. – P. 104–114. 166. Hauser W. A. Epidemiology of seizures and epilepsy in the elderly / W. A. Hauser // Seizures and Epilepsy in the Elderly / ed. by A. J. Rowan, R. E. Ramsay . – Boston: Butterworth-Heinemann. – 1997. – P. 7–18. 167. Henn F. A. Neurogenesis and depression: etiology or epiphenomenon? / F. A. Henn, B. Vollmayr // Biol. Psychiatry. – 2004. – Vol. 56(3). – P. 146–150. 168. Hermann B. P. Mood state in unilateral temporal lobe epilepsy / B. P. Hermann, M. Seidenberg, A. Haltiner, A. R. Wyler // Biol. Psychiatry. – 1991. – Vol. 30(12). – P. 1205–1218. 169. Herzberg J. L. The aetiology of aggression in temporal-lobe epilepsy / J. L. Herzberg, P. B. Fenwick // Br. J. Psychiatry. – 1988. – Vol153. – P. 50–55. 158 170. Hesdorffer D. C. Depression and suicidal attempt as risk factor incidental unprovoked seizures / D.C. Hesdorffer, A. Hauser. E. Olafsson et al // Ann. Neurol. – 2006. – Vol. 59 – P. 35–41. 171. Hesdorffer D. C. Major depression is a risk factor for seizures in older adults / D. C. Hesdorffer, W. A. Hauser, J. F. Annegers, G . Cascino // Ann. Neurol. – 2000. – Vol. 47(2) – P. 246–249. 172. Hock C. Region-specific neurotrophin imbalances in Alzheimer disease: decreased levels of brain-derived neurotrophic factor and increased levels of nerve growth factor in hippocampus and cortical areas / C. Hock, K. Heese, C. Hulette et al. // Arch. Neurol. – 2000. – Vol. 57. – P. 846–851. 173. Huang E. J. Neurotrophins: roles in neuronal development and function / E. J. Huang, L. F. Reichardt // Ann. Rev. Neuroscience. – 2001. – Vol. 24. – P. 677. 174. Huang Z. Interleukin-2 deficiency-induced T cell autoimmunity in the mouse brain / Z. Huang, D. J. Dauer, G. K Ha et al. // Neuroscience letters. – 2009. – Vol. 463(1). – P. 44–48. 175. Ikeda O. Effects of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) on compression-induced spinal cord injury: BDNF attenuates downregulation of superoxide dismutase expression and promotes up-regulation of myelin basic protein expression / O. Ikeda, M. Murakami, H. Ino, et al. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. – 2002. – Vol. 61. – P. 142–153. 176. Indaco A. Interictal depression in epilepsy / A. Indaco, P. B. Carrieri, C. Nappi et al. // Epilepsy Res. – 1992. – Vol. 12(1). – P. 45–50. [117] [253] [90] 177. Isackson P. J. BDNF mRNA expression is increased in adult rat forebrain after limbic seizures: temporal patterns of induction distinct from NGF / P. J. Isackson, M. M. Huntsman, K. D. Murray, C. M . Gall // Neuron. – 1991. – Vol. 6. – P. 937–948. 178. Jain K. K. Role of nanobiotechnology in the development of personalized medicine / K. K. Jain // Nanomed. – 2009. – Vol. 4. – P. 249–252. 179. Jallon P. Epidemiology of epilepsies / // A practical guide to childhood epilepsies. – Oxford, 2006. – P. 1720 159 180. Jakeman L. B. Brain-derived neurotrophic factor stimulates hindlimb stepping and sprouting of cholinergic fibers after spinal cord injury / L. B. Jakeman, P. Wei, Z. Guan, B. T. Stokes // Exp. Neurol. – 1998. – Vol. 154. – P.170–184. 181. Juhász G. Atg7-dependent autophagy promotes neuronal health, stress tolerance, and longevity but is dispensable for metamorphosis in Drosophila. / G. Juhász , B. Erdi, M. Sass, T. P. Neufeld // Genes & Development. – 2007. – Vol. 21(23). – P. 3061–3066. 182. Kaminer Y. Psychopathology and temporal epilepsy in adolescents / Y. Kaminer, A. Apter, P. Lerman et al. // Acta Psychiatr. Scand. – 1988. – Vol. 77. – P. 640– 664. 183. Kaminer Y. Psychopathology and temporal lobe epilepsy in adolescents Y. Kaminer, A. Apter, A. Aviv et al. // Acta Psychiatr. Scandinavica. –1988. – Vol. 77(6). – P. 640–644. 184. Kanner A. M. The behavioral aspects of epilepsy: an overview of controversial issues / A. M. Kanner // Epilepsy Behav. – 2001. – Vol. 2(1). – P. 8–12. 185. Kanner A. M. Depression and epilepsy: How closely related are they? / A. M. Kanner, A. Balabanov // Neurology. – 2002. – Vol. 58(8: Suppl. 5). – P. S27–S39. 186. Kanner A. M. Depression and epilepsy: a new perspective on two closely related disorders / A. M. Kanner // Epilepsy Currents. – 2006. – Vol. 6(5). – P. 141– 146. 187. Kay S. R. The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) for schizophrenia / S. R. Kay, A. Fiszbein, L. A. Opler // Schizophrenia Bull. – 1987. – Vol. 13(2). – P. 261–276. 188. Kendler K. S. What psychiatric genetics has taught us about the nature of psychiatric illness and what is left to learn / K. S. Kendler // Molecular psychiatry. – 2013. – Vol. 18(10). – Р. 1058–1066. 189. Kessler R. C. Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States. Results from the National Comorbidity Survey / R. C. Kessler, K. A. McGonagle, S. Zhao et al. // Arch. Gen. Psychiatry. – 1994. – Vol. 51(1) – P. 8–19. 160 190. Kirby S. Injury and death as a result of seizures / S. Kirby, R. M. Sadler // Epilepsia. – 1995. – Vol. 36(1). – P. 25–28. 191. Kobau R. Prevalence of selfreported epilepsy or seizure disorder and its associations with self-reported depression and anxiety: results from the 2004 Health Styles Survey / R. Kobau, F. Gilliam, D. J. Thurman // Epilepsia. – 2006. – Vol. 47. – P. 1915–1921. 192. Koda M. Brain-derived neurotrophic factor suppresses delayed apoptosis of oligodendrocytes after spinal cord injury in rats. / M. Koda, M. Murakami, H. Ino et al. // J. Neurotrauma. – 2002. – Vol.19. – P.777–785. 193. Konsman J. P. Cytokine-induced sickness behaviour: mechanisms and implications / J. P. Konsman, P. Parnet, R. Dantzer // Trends in Neurosciences. – 2002. – Vol. 25(3). – P. 154–159. 194. Kubera M. In animal models, psychosocial stress-induced (neuro) inflammation, apoptosis and reduced neurogenesis are associated to the onset of depression / M. Kubera, E. Obuchowicz, L. Goehler et al. // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. – 2011. – Vol. 35(3). – С. 744–759. 195. Kwan P. Definition of drug resistant epilepsy / P. Kwan, A. Arzimanoglou, A. T. Berg, M. J. Brodie et al. // Epilepsia. – 2010. – Vol. 51(6). – P. 1069–1077. 196. Kwan P. Early identification of refractory epilepsy / P. Kwan, M. J. Brodie // New Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 342. – P. 314–319. 197. LaFrance W. C. Jr. Decreased serum BDNF levels in patients with epileptic and psychogenic nonepileptic seizures / W. C. LaFrance, Jr., K. Leaver, E. G. Stopa et al. // Neurology. – 2010. – Vol. 75(14). – P. 1285–1291. 198. Lehrner J. Health-related quality of life (HRQOL), activity of daily living (ADL) and depressive mood disorder in temporal lobe epilepsy patients / J. Lehrner, R. Kalchmayr, W. Serles et al. // Seizure. – 1999. – Vol. 8(2). – P. 88–92. 199. Lehtimäki K. A. Regulation of IL-6 system in cerebrospinal fluid and serum compartments by seizures: the effect of seizure type and duration / K. A. Lehtimäki, T. Keränen, H. Huhtala et al. // J. Neuroimmunology. – 2004. – Vol. 152(1). – P. 121– 125. 161 200. Leonard B. Mechanistic explanations how cell-mediated immune activation, inflammation and oxidative and nitrosative stress pathways and their sequels and concomitants play a role in the pathophysiology of unipolar depression / B. Leonard, M. Maes // Neuroscience & Biobehavioral Reviews. – 2012. – Vol. 36(2). – P. 764–785. 201. Leubowitz S. Immunology of the nervous system (Current topics in immunology, Vol. 17) / S. Leibowitz and R.A.C. Hughes. – London: Edward Arnold, 1983. – 304 p. 202. Librizzi L. Expression of IL-1 beta induced by epileptiform activity in the isolated guinea pig brain in vitro / L. Librizzi, T. Ravizza, A. Vezzani, M. de Curtis // Epilepsia. – 2010. – Vol. 51(Suppl. 4). – P. 18. 203. Lindström E. Patient compliance with drug therapy in schizophrenia. Economic and clinical issues / E. Lindström, K. Bingefors // Pharmacoeconomics – 2000. – Vol. 18. – P. 105–124. 204. Liu L. BEST: Bayesian estimation of species trees under the coalescent model / L. Liu // Bioinformatics. – 2008. – Vol. 24(21). – P. 2542–2543. 205. Löscher W. Which animal models should be used in the search for new antiepileptic drugs? A proposal based on experimental and clinical considerations / W. Löscher, D. Schmidt // Epilepsy Research. – 1988. –Vol. 2. – P. 145–181. 206. Löscher W. New horizons in the development of antiepileptic drugs: Innovative strategies / W. Löscher, D. Schmidt // Epilepsy Res. – 2006. – Vol. 69. – P. 183– 272. 207. Lu Y. BDNF: a key regulator for protein synthesis-dependent LTP and longterm memory? / Y. Lu, K. Christian, B. Lu // Neurobiol. Learn. Mem. – 2008. – Vol. 89. – P. 312–323. 208. Lue L. F. Preventing activation of receptor for advanced glycation end products in Alzheimer's disease / L. F. Lue, S. D. Yan, D. M. Stern, D. G. Walker // Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders. – 2005. – Vol. 4(3). – P. 249–266. 209. Maes M. Interleukin-1 beta: a putative mediator of HPA axis hyperactivity in major depression? / M. Maes, E. Bosmans, H. Y. Meltzer et al. // Am. J. Psychiatry. – 1993a. – Vol. 150(8). – P. 1189–1193. 162 210. Maes M. A review on the oxidative and nitrosative stress (O&NS) pathways in major depression and their possible contribution to the (neuro) degenerative processes in that illness / M. Maes, P. Galecki, Y. S. Chang, M. Berk et al. // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. – 2011. – Vol. 35(3). – P. 676– 692. 211. Maes M. Increased plasma concentrations of interleukin-6, soluble interleukin-6, soluble interleukin-2 and transferrin receptor in major depression / M. Maes, H. Y. Meltzer, E. Bosmans et al. // J. Affect. Disorders. – 1995. – Vol. 34(4). – С. 301– 309. 212. Maes M. Increased plasma peroxides and serum oxidized low density lipoprotein antibodies in major depression: markers that further explain the higher incidence of neurodegeneration and coronary artery disease / M. Maes, I. Mihaylova, M. Kubera et al. // J. Affect. Disorders . – 2010. – Vol. 125(1). – P. 287–294. 213. Maes M. Relationships between interleukin-6 activity, acute phase proteins, and function of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in severe depression / M. Maes, S. Scharpe, H.Y. Meltzer et al. // Psychiatry Research. – 1993b. – Vol. 49(1). – P. 11– 27. 214. Maes M. The inflammatory & neurodegenerative (I&ND) hypothesis of depression: leads for future research and new drug developments in depression / M. Maes, R. Yirmyia, J. Noraberg et al. // Metabolic Brain Disease. – 2009. – Vol. 24(1). – С. 27– 53. 215. Mahendran R. Interleukin-2 levels in chronic schizophrenia patients / R. Mahendran, Y. H. Chan // Ann. Acad. Med. Singapore. – 2004.– Vol. 33(3). – P. 320– 323. 216. Marchi N. Antagonism of peripheral inflammation reduces the severity of status epilepticus / N. Marchi, Q. Fan, C. Ghosh et al. // Neurobiol. Disease. – 2009. – Vol. 33(2). – P. 171–181. 217. Marchi N. Blood-brain barrier dysfunction and epilepsy: pathophysiologic role and therapeutic approaches / N. Marchi, T. Granata, C. Ghosh, D.: G. Janigro // Epilepsia. – 2012. – Vol. 53(11). – 1877–1886. 163 218. Marchi N. Modulation of peripheral cytotoxic cells and ictogenesis in a model of seizures / N. Marchi, A. J. Johnson, V. Puvenna et al. // Epilepsia – 2011 – Vol. 52(9). – P. 1627–1634. 219. McAuley J. W. Treatment of epilepsy in women of reproductive age / J. W. McAuley, G. D. Anderson // Clin. Pharmacokinet. – 2002. – Vol. 41. – P. 559–579. 220. McNamura J. O. How to prevent the development of spontaneous recurrent seizures? The neurotrophin receptor TrKb is required for epileptogenesis in the kindling model / J. O. McNamura, X. P. He, R. Kotloski // Epilepsy Res. – 2006. – Vol. 69 – P. 216–219. 221. Meldrum B. Excitotoxicity and epileptic brain damage / B. Meldrum // Epilepsy Res. – 1991. – Vol. 10(1). – С. 55–61. 222. Meletti S. Impaired facial emotion recognition in early-onset right mesial temporal lobe epilepsy / S. Meletti, F. Benuzzi, G. Rubboli et al. // Neurology. – 2003. – Vol. 60. – P. 426–431. 223. Mohammadi M. R. Prevalence of epilepsy and comorbidity of psychiatric disorders in Iran / M. R. Mohammadi, A. Ghanizadeh, H. Davidian et al. // Seizure. – 2006. – Vol. 15. – P. 476–482. 224. Mohanraj R. Pharmacological outcome in early diagnosed epilepsy / R. Mohanraj, M. J. Brodie // Epilepsy Behavior. – 2005. – Vol. 6. – P. 382–387. 225. Moore P. M. The neuropsychological and emotional consequences of living with intractable temporal lobe epilepsy: implications for clinical management / P. M. Moore, G. A. Baker // Seizure. – 2002. – Vol. 11(4). – P. 224–230. 226. Misdrahi D. Compliance in schizophrenia: predictive factors, therapeutical considerations and implications / D. Misdrahi, P. M. Llorca, C. Lancon, F. J. Bayle // Encephale. – 2002. – Vol. 28. – P. 266–272. 227. Mula M. Negative effects of antiepileptic drugs on mood in patients with epilepsy / M. Mula, J. W. Sander // Drug Safety. – 2007. – Vol. 30(7). – P. 555 – 567. 228. Mula M. Депрессия и эпилепсия: эпидемиологические и нейробиологические аспекты / Современная эпилептология: проблемы и решения / под ред. Е. И. Гусева, А. Б. Гехт. – М.: ООО «Буки-Веди», 2015. – С. 117-131. 164 229. Mungas D. Interictal behavior abnormality in temporal lobe epilepsy. A specific syndrome or nonspecific psychopathology? / D. Mungas // Arch. Gen. Psychiatry. – 1982. – Vol. 39(1). – P. 108–111. 230. Murer M. G. Brain-derived neurotrophic factor in the control human brain, and in Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease / M. G.Murer, Q. Yan, R. RaismanVozari // Prog. Neurobiol. – 2001. – Vol. 63. – P.71–124. 231. Oby E. The blood-brain barrier and epilepsy / E. Oby, D. Janigro // Epilepsia. – 2006. – Vol. 47(11) – P. 1761–1774. 232. O'Donoghue M. F. The mortality associated with epilepsy, with particular reference to sudden unexpected death / M. F. O'Donoghue, J. W. A. S. Sander // Epilepsia. – 1997. – Vol. 38. – P. 15–19. 233. Paradiso B. Localized overexpression of FGF-2 and BDNF in hippocampus reduces mossy fiber sprouting and spontaneous seizures up to 4 weeks after pilocarpineinduced status epilepticus / B. Paradiso, S. Zucchini,T. Su et al. // Epilepsia. – 2011. – Vol. 52(3). – P. 572–578. 234. Paradiso S. Impact of depressed mood on neuropsychological status in temporal lobe epilepsy / S. Paradiso, B. P. Hermann, D. Blumeret al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2001. – Vol. 70(2). – P. 180–185. 235. Perini G. I. Interictal mood and personality disorders in temporal lobe epilepsy and juvenile myoclonic epilepsy / G. I. Perini, C. Tosin, C. Carraro et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 1996. – Vol. 61(6). – P. 601–605. 236. Perruca E. Current trends in antiepileptic drug therapy / E. Perruca // Эпилептология в медицине XXI века: материалы международной конференции, Москва, 6 апреля 2009 г. / под ред. Е. И. Гусева, А. Б. Гехт. – М., 2009. – С. 370–383. 237. Piccinni A. Plasma brain-derived neurotrophic factor in treatment-resistant depressed patients receiving electroconvulsive therapy / A. Piccinni, A. Del Debbio, P. Medda et al. // European Neuropsychopharmacology. – 2009. – Vol.19. – P. 349–355. 238. Pohlmann Eden B. Conceptual relevance of new onset epilepsy / B. Pohlmann Eden // Epilepsia. – 2011. – Vol. 52(Suppl. 4). – P. 1–6. 165 239. Quiske A. Depression in patients with temporal lobe epilepsy is related to mesial temporal sclerosis / A. Quiske, C. Helmstaedter, S. Lux, C. E. Elger // Epilepsy Res. – 2000. – Vol. 39(2). – P. 121–125. 240. Raison C. L. Cytokines sing the blues: inflammation and the pathogenesis of depression / C. L. Raison, L. Capuron, A. H. Miller // Trends in Immunology. – 2006. – Vol. 27(1). – P. 24–31. 241. Robertson M. M. Depressive symptomatology in a general hospital sample of outpatients with temporal lobe epilepsy: a controlled study / M. M. Robertson, S. Channon, J. Baker // Epilepsia. – 1994. – Vol. 35(4). – P. 771–777. 242. Robertson M. M. Phenomenology of depression in epilepsy / M. M. Robertson, M. R. Trimble, H. R. A. Townsend // Epilepsia. – 1987. – Vol. 28. – P. 364–372. 243. Rodger J. Epileptic Syndromes in Infancy, Childhood and Adolescence. – 2nd ed. by J. Rodger, C. Darvet, M. Bureau et al. – London: John Libbey& Co., 1992. 244. Rougier A. Callosotomy for intractable epilepsy: overall outcome. / A. Rougier, B. Claverie, J. M. Pedespan et al. // J. Neurosurg. Sci. – 1997 – Vol. 41(1). – P. 51–57. 245. Rubin L. A. The soluble interleukin-2 receptor: biology, function, and clinical application / L. A. Rubin, D. L. Nelson // Ann. Intern. Med. –1990. – Vol. 113(8). – P. 619–627. 246. Sackett D. L. Introduction and the magnitude of compliance and noncompliance / D. L. Sackett, R. B. Haynes // Compliance With Therapeutic Regimens. – Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1976. – Р. 1–25. 247. Sanchez Gistau V. Prevalence of interictal psychiatric disorders in patients with refractory temporal and extratemporal lobe epilepsy in Spain. A comparative study / V. Sanchez Gistau et al. // Epilepsia. – 2010. – Vol. 51(7). – P. 1309–1313. 248. Samland H. Profound increase in sensitivity to glutamatergic but not cholinergic agonist induced seizures in transgenic mice with astrocyte production of IL 6 / H. Samland, S. Huitron-Resendiz, E. Masliah et al. // J. Neuroscience Research. – 2003. – Vol. 73(2). – P. 176–187. 166 249. Sapolsky R. M. Is impaired neurogenesis relevant to the affective symptoms of depression? / R. M. Sapolsky // Biological Psychiatry. – 2004. – Vol. 56(3). – P. 137–139. 250. Schmidt D. Drug resistance in epilepsy: putative neurological and clinical mechanisms / D. Schmidt, W. Löscher // Epilepsia. – 2005. –Vol. 46. – P. 858–877. 251. Shamim S. Temporal lobe epilepsy, depression, and hippocampal volume / S. Shamim et al. // Epilepsia. – 2009. – Vol. 50(5). – P. 1067–1071. 252. Segal M. Multiple actions of Brain-Derived Neurotrophic Factor on Central Neurons / M. Segal, I. Fishbein // Growth Factors and Epilepsy / ed. by D. K. Binder & H. E. Scharfman. – New York: Nova Science Publ., 2005 – P. 71–82. 253. Sillaber I. Profiling of behavioral changes and hippocampal gene expression in mice chronically treated with the SSRI paroxetine / I. Sillaber, M. Panhuysen, M. S. Henniger et al. // Psychopharmacology (Berlin). – 2008. – Vol. 200. – P. 557–572. 254. Sisodiya S. M. Current concepts of the biological bases of refractory epilepsy / S. M. Sisodiya // Epilepsy Res. – 2006. – Vol. 69. – P. 235–236. 255. Siv M. Role of Inflammation in Epilepsy and Treatment with IVIg / M. Siv // Wingate University School of Pharmacy, 5.17. 2010. – [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.ice-epilepsy.org/role-of-inflammation-in-epilepsy-and- treatment-with-ivig.html 256. Smith M. A. Stress and glucocorticoids affect the expression of brainderived neurotrophic factor and neurotrophin-3 mRNAs in the hippocampus / M. A. Smith, S. Makino, R. Kvetnansky, R. M. Post // J. Neuroscience. – 1995. – Vol. 15(3). – P. 1768–1777. 257. Song C. X. Selective chemical labeling reveals the genome-wide distribution of 5-hydroxymethylcytosine / C. X. Song, K. E. Szulwach, Fu Y. et al. // Nature Biotechnology. – 2011. – Vol. 29(1). – P. 68–72. 258. Spitz M. C. Severe burns as a consequence of seizures in patients with epilepsy / M. C. Spitz // Epilepsia. – 1992. – Vol. 33(1). – P. 103–107. 167 259. Stauss E. Predicting cognitive impairment in epilepsy: findings from the Bozeman epilepsy consortium / E. Stauss, D. Lorihg // J. Clin. Exp. Neuropschol. – 1995. – Vol. 17(6). – P. 917–919. 260. Stockmeier C. A. Cellular changes in the postmortem hippocampus in major depression / C. A. Stockmeier, G. Mahajan, L. Konick et al. // Biological Psychiatry. – 2004. – Vol. 56(9). – С. 640–650. 261. Sutula T. P. Mechanism of epilepsy progression current theories and prospective from neuroplasticity in adulthood and development / T. P. Sutula // Epilepsy Res. – 2004. – Vol. 60. – P. 161–172. 262. Tanaka N. Magnetoencephalographic analysis of secondary bilateral synchrony / N. Tanaka, K. Kamada, F. Takeuchi, Y. Takeda // J. Neuroimaging. – 2005. – Vol. 15(1). – P. 89–91. 263. Taylor S. M. Electroconvulsive therapy, brainderived neurotrophic factor, and possible neurorestorative benefit of the clinical application of electroconvulsive therapy / S. M. Taylor // Journal of ECT. – 2008. – Vol. 24. – P. 160–165. 264. Tebartz van Elst L. Affective aggression in patients with temporal lobe epilepsy / L. Tebartz van Elst, F. G. Woermann, L. Lemieux et al. // Brain. – 2000. – Vol. 123(2). – P. 234–243. 265. Tinuper P. Clinical and EEG features of partial epilepsy with secondary bilateral synchrony / P. Tinuper, A. Cerullo, R. Riva et al. // Journal of Epilepsy. – 1995. – Vol. 8(3). – P. 210–214. 266. Tinuper P. Epileptic drop attacks in partial epilepsy: clinical features, evolution, and prognosis. / P. Tinuper, A. Cerullo, C. Marini et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 1998. – Vol. 64(2). – P. 231–237. 267. Tokumine J. Changes in spinal GDNF, BDNF, and NT-3 expression after transient spinal cord ischemia in the rat / J. Tokumine, O. Kakinohana, D. Cizkova et al. // J. Neurosci. Res. – 2003. – Vol.74. – P.552–561. 268. Trimble M. R. Cognitive hazards of seizure disorders / M. R. Trimble // Epilepsia. – 1988. – Vol. 29(1). – P. 19–24. 168 269. Tuckel K. The ECG in Parasagittal lesions. / K. Tuckel, H. Jasper // Electroencephalogram. Clin. Neurophysiol. – 1952. – Vol. 4 – P. 481–494. 270. Tyler W. J. From acquisition to consolidation: on the role of brain-derived neurotrophic factor signaling in hippocampal-dependent learning / W. J. Tyler, M. Alonso, C. R. Bramham, L. D. Pozzo- Miller // Learn. Mem. – 2002. – Vol. 9. – P. 224– 237. 271. Van Vliet E. A. Blood-brain barrier leakage may lead to progression of temporal lobe epilepsy / E. A. van Vliet, S. da Costa Araújo, S. Redeker et al. // Brain. – 2007. – Vol. 130(2). – P. 521–534. 272. Vezzani A. Powerful anticonvulsant action of IL-1 receptor antagonist on intracerebral injection and astrocytic overexpression in mice / A. Vezzani, D. Moneta, M. Conti et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. – 2000. – Vol. 97(21). – P. 11534–11539. 273. Vezzani A. Brain inflammation in epilepsy: experimental and clinical evidence / A. Vezzani, T. Granata // Epilepsia. – 2005. – Vol. 46(11). – P. 1724–1743. 274. Vezzani A. Functional role of inflammatory cytokines and antiinflammatory molecules in seizures and epileptogenesis / A. Vezzani, D. Moneta, C. Richichi et al. // Epilepsia. – 2002. – Vol. 43(Suppl. 5). – P. 30–35. 275. Vezzani A. Inflammation and epilepsy / A. Vezzani // Epilepsy Currents. – 2005. – Vol. 5(1). – P. 1–6. 276. Vezzani A. New Roles for Interleukin 1 Beta in the Mechanisms of Epilepsy / A. Vezzani, T. Z. Baram // Epilepsy Currents. – 2007. – Vol. 7(2). – P. 45–50. 277. Vezzani A. The role of cytokines in the pathophysiology of epilepsy / A. Vezzani, S. Balosso, T. Ravizza // Brain, Behavior, and Immunity. – 2008. – Vol. 22(6). – P. 797–803. 278. Vezzani, A. Functional role of proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in seizures / A. Vezzani, D. Moneta, C. Richichi et al. // Adv Exp Med Biol. – 2004. – Vol. 548 – P. 123–133. 169 279. Vieta E. Deconstructing bipolar disorder: a critical review of its diagnostic validity and a proposal for DSM-V and ICD-11 / E. Vieta, M. L. Phillips // Schizophrenia Bulletin. – 2007. – Т. 33(4). – P. 886–892. 280. Wahab A. Difficulties of treatment and management of epilepsy and challenges of new drug development / A. Wahab // Pharmaceuticals. – 2010. – Vol. 3 – P. 2090–2110. 281. Winokur G. The types of affective disorders / G. Winokur // Journ. Nerv. Ment. Dis. – 1973. – Vol. 156(2). – P. 82–96. 282. Woermann F. G. Regional changes in hippocampal T2 relaxation and volume: a quantitative magnetic resonance imaging study of hippocampal sclerosis / F. G. Woermann et al. // J. Neurol. Neurosurg. & Psychiatry. – 1998. – Vol. 65(5). – P. 656– 664. 283. Wrench J. M. Hippocampal volume and depression: insights from epilepsy surgery / Wrench J.M. et al. // Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. – 2009. – Vol. 80(5). – P. 539–544. 284. Xu H. Synergetic effects of quetiapine and venlafaxine in preventing the chronic restraint stressinduced decrease in cell proliferation and BDNF expression in rat hippocampus / H. Xu, Z. Chen, J. He et al. // Hippocampus. – 2006. – Vol.16. – P. 551– 559. 285. Yoshii A. Postsynaptic BDNF–TrkB signaling in synapse maturation, plasticity, and disease / A. Yoshii, M. Constantine-Paton // Dev. Neurobiol. – 2010. – Vol.70. – P. 304–322. 286. Youn Y. The role of cytokines in seizures: interleukin (IL)-1β, IL-1Ra, IL-8, and IL-10. / Y. Youn, I. K. Sung, I. G. Lee // Korean J. Pediatr. – 2013 – Vol. 56(7). – P. 271–274. 287. Yuhas Y. Bidirectional concentration-dependent effects of tumor necrosis factor alpha in Shigella dysenteriae-related seizures / Y. Yuhas, A. Weizman, S. Ashkenazi // Infection and Immunity. – 2003. – Vol. 71(4). – P. 2288–2291. 288. Yukimasa T. High frequency repetitive transcranial magnetic stimulation improves refractory depression by influencing catecholamine and brain-derived neuro170 trophic factors / T. Yukimasa, R. Yoshimura, A. Tamagawa et al. // Pharmacopsychiatry. – 2006. – Vol. 39. – P. 52–59. 289. Zou J. Y. TNF alpha potentiates glutamate neurotoxicity by inhibiting glutamate uptake in organotypic brain slice cultures: neuroprotection by NF kappa B inhibition / J. Y. Zou, F. T. Crews // Brain Res. – 2005. – Vol. 1034(1-2). – P. 11–24. 171 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ BDNF (Brain derived neurotrophic factor) – нейротрофический фактор мозга BDI – (Beck Depression Inventory) – шкала оценки депрессии Бека CGI (Clinical Global Impression) – шкала общего клинического впечатления CGI-I (Clinical Global Impression – Improvement scale) – шкала общего клинического впечатления об изменении состояния CGI-S (Clinical Global Impression – Severity scale) – шкала общего клинического впечатления о тяжести состояния HADS – госпитальная шкала оценки тревоги и депрессии HAMA – шкала оценки симптомов тревоги Гамильтона IL-1β – интерлейкин-1 – бета IL-2 – интерлейкин-2 IL-6 – интерлейкин-6 IL-8 – интерлейкин-8 IL-10 – интерлейкин-10 IL-1R1 – рецептор интерлейкина-1 MADRS – (Montgomery-Asberg depression rating scale) – шкала оценки депрессивных симптомов Монтгомери-Асберга MMPI – многопрофильная личностная методика NGF – фактор роста нервов NMDA – N-метил-D-аспартат RaIL-1 – рецепторный антагонист интерлейкина-1 rIL-2 – рекомбинантный интерлейкин-2 rIL-2h – рекомбинантный человеческий интерлейкин-2 sIL-2R – растворимый рецептор интерлейкина-2 TNF α – фактор некроза опухоли-альфа TrkB – тирозинкиназный рецептор АЭП – антиэпилептические препараты 172 БЭА – биоэлектрическая активность ВБС – вторичная билатеральная синхронизация ГАМК – гамма-аминомасляная кислота ГЭБ – гематоэнцефалический барьер ЗД – здоровые доноры КЭ – контролируемая эпилепсия МПЭЛ – Международная противоэпилептическая лига МРТ – магнитно-резонансная томография НПР – непсихотические психические расстройства ПА – паркосизмальная актвиность. СА – спектральный анализ СРБ – С-реактивный белок. ФРЭ – фармакорезистентная эпилепсия ЦНС – центральная нервная система ЦСЖ – церебро-спинальная жидкость ЭЭГ – электроэнцефалография 173
