На правах рукописи КУЗНЕЦОВА Татьяна Владимировна

На правах рукописи
КУЗНЕЦОВА
Татьяна Владимировна
КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ТЕЧЕНИЕ СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ
ЭПИЛЕПСИИ ПРИ МАЛЬФОРМАЦИЯХ КОРЫ ГОЛОВНОГО МОЗГА
14.01.11- нервные болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Саратов - 2013
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении
высшего профессионального образования
медицинский
университет»
«Самарский
Министерства
государственный
здравоохранения
Российской
Федерации.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Повереннова Ирина Евгеньевна.
Официальные оппоненты:
Шоломов Илья Иванович, доктор медицинских наук, профессор; ГБОУ ВПО
«Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России; кафедра
нервных болезней; заведующий кафедрой.
Власов Павел Николаевич, доктор медицинских наук, профессор; ГБОУ ВПО
«Московский государственный медико-стоматологический университет им.
А.И. Евдокимова» Минздрава России; кафедра нервных болезней; профессор
кафедры.
Ведущая организация:
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего профессионального образования «Ульяновский государственный
университет» Министерства образования и науки Российской Федерации.
Защита диссертации состоится «
»
2013 г. в
часов на заседании
диссертационного совета Д 208.094.04 при ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им.
В.И. Разумовского» Минздрава России по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б.
Казачья, д. 112.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке
ГБОУ
ВПО
«Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России.
Автореферат разослан «
»
2013 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Музурова Л.В.
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования.
Пороки развития центральной нервной
системы (ЦНС) достигают 25% от всех врожденных пороков (Бокерия JI.А. и
соавт., 2003). Согласно данным ВОЗ, в 20% случаев детская инвалидность
обусловлена теми или иными пороками развития, а смертность, связанная с
ними, составляет 15-20%. Большую часть пороков развития головного мозга
связывают с аномалиями развития коры (Зенков Л.Р., 2006) и обобщенно
называют
их
мальформациями
развития
коры
(МРК).
Истинная
распространенность пороков развития коры в нашей стране неизвестна. К
настоящему времени в отечественной литературе имеются немногочисленные
публикации, касающиеся распространенности пороков развития ЦНС в
Российской Федерации (Кашина Е.В., 2011). Клинические проявления часто
отмечаются в периоде новорожденности и в раннем детском возрасте (Aldo R.
et al., 2000). Часть пороков
какое-то время остается незамеченной из-за
недостаточно яркой симптоматики и протекает под «масками» энцефалопатии
вследствие гипоксического поражения ЦНС или внутриутробной инфекции
(Кулешов Н.П. и соавт., 2000; Скворцов И.А., Ермоленко Н.А., 2003).
Самым частым заболеванием, ассоциированным с
МРК, является
эпилепсия, которая наблюдается у 75% больных с данной патологией (Barth P.,
1997). Вместе с тем, симптоматическая эпилепсия, связанная с МРК, составляет
от 10% до 25% от общего числа симптоматических эпилепсий (Гехт А.Б., 2006;
Guerrini R. et al., 2006; Reiss-Zimmermann M., 2010). Следует отметить, что 2540% из них составляют резистентные формы эпилепсии (Devinskу O. 1999;
Kwan P., 2000), являющиеся тяжелой медицинской и социальной проблемой.
До внедрения методов нейровизуализации пороки развития коры,
особенно
микродисгенезии,
диагностировались
лишь
по
патологоанатомического исследования (Meenke H.J., 1984).
результатам
С появлением
магнитно-резонансной томографии (МРТ) данную патологию стали активно
диагностировать,
что
дало
возможность
выявлять
причину
психо-
неврологических расстройств в детском возрасте, ранее расцениваемых как
3
перинатальная патология ЦНС, а также уточнить этиологию ряда форм
эпилепсии, ранее относящихся к разряду криптогенных (Olsson I. et al., 2007).
К настоящему времени публикации по МРК ограничены, неоднозначны,
некоторые выявленные мутации отличаются высокой изменчивостью и
полиморфизмом клинических проявлений. Многие вопросы находятся в стадии
разработки. Так, например, обсуждаются вопросы пренатальной диагностики
ДНК;
есть
успешные
исследования
в
области
туберозного
Разрабатываются вопросы предимплантационной генетической
склероза.
диагностики
(Hehr U. et al., 2011). Относительно мало данных об особенностях клиникоэлектрофизиологических
проявлений
пороков.
Нет
единого
стандартизированного алгоритма обследования больных и их ближайших
родственников.
Немногочисленны
исследования
нейропсихологического
статуса у больных с пороками развития. Нет ретроспективных наблюдений за
больными с данной патологией.
Цель исследования: улучшить диагностику и оптимизировать прогноз
при симптоматической эпилепсии, связанной с мальформациями развития коры
головного мозга.
Задачи исследования:
1. Изучить особенности клинической картины и течения эпилепсии при
МРК
головного
мозга.
Определить
факторы
риска
возникновения
эпилептического синдрома при МРК.
2.
Оценить
включающего
диагностическую
значимость
комплекса
методик,
неврологическое исследование, компьютерную томографию
(КТ) и МРТ головного мозга, электроэнцефалографию (ЭЭГ), проведение
нейропсихологического исследования для выявления структуры МРК, формы
эпилепсии, сопутствующей патологии со стороны ЦНС.
3. Рассмотреть результаты противоэпилептической терапии у больных с
эпилепсией, индуцированной МРК. Определить наиболее значимые факторы в
развитии фармакорезистентности симптоматической эпилепсии при МРК.
4
4. Дать комплексную оценку результатам исследования, выявленным
закономерностям
и
зависимостям,
провести
статистическую
обработку
полученных данных и разработать математические модели прогнозирования
наиболее значимых факторов для оптимизации течения заболевания.
Научная
новизна
исследования.
Проведен
комплексный
анализ
эпилепсии, связанной с пороками развития коры головного мозга. Определены
основные факторы риска возникновения эпилепсии при МРК. Проведен анализ
данных нейропсихологического исследования и определены виды МРК,
сопровождающиеся когнитивными нарушениями.
Оценена диагностическая значимость комплекса, включающего КТ и МРТ
головного
мозга,
электроэнцефалографию
и
видео-ЭЭГ-мониторинг,
нейропсихологическое исследование. Определена структура МРК, отмечена
зависимость тяжести эпилепсии, неврологических проявлений, когнитивных
расстройств от вида мальформации, ее размеров, локализации, возраста
больного
и
др.
Установлены
основные
формы
эпилепсии,
наиболее
характерные для каждого из пороков развития коры головного мозга.
Оценена эффективность лечения симптоматической эпилепсии при МРК
антиэпилептическими препаратами. Выявлены основные факторы, влияющие
на фармакорезистентность эпилепсии при МРК.
Результаты исследования расширяют современные представления
о
проблеме пороков развития коры головного мозга.
Практическая значимость работы. Разработаны вопросы диагностики
симптоматических
эпилепсий,
связанных
с
МРК.
Предложенный
диагностический комплекс способствует своевременному выявлению вида и
формы заболевания.
Изложен прогноз течения эпилепсии в зависимости от вида МРК,
возраста дебюта заболевания, данных МРТ головного мозга, ЭЭГ, результатов
нейропсихологического исследования.
5
Накопление знаний по теме
способствует улучшению
медико-
социальной помощи данной группе пациентов. Полученные результаты
позволяют оптимизировать прогноз течения эпилепсии у больных с МРК.
Положения, выносимые на защиту.
1. Симптоматические эпилепсии при МРК характеризуются тяжелым
течением с частыми, зачастую фармакорезистентными припадками, наличием
неврологической симптоматики и нарушений психического развития, поэтому
требуют ранней своевременной диагностики с обязательным использованием
МРТ головного мозга, ЭЭГ, нейропсихологического исследования, медикогенетического консультирования.
2.
Мальформации
развития
коры
головного
мозга,
как
правило,
сопровождаются эпилепсией. Всем больным с выявленными МРК необходимо
исследовать биоэлектрическую активность
головного мозга.
Даже при
отсутствии эпилептических припадков при МРК часто регистрируется
эпилептическая активность на ЭЭГ, и такие пациенты
относятся к группе
повышенного риска развития эпилепсии.
Апробация
работы.
Материалы
исследования
доложены
на
межобластной научно-практической конференции неврологов Оренбургской и
Самарской областей «Современная диагностика и лечение нервных болезней»
(Оренбург,
2011);
на
XV
юбилейной
межрегиональной
конференции
неврологов Самарской и Оренбургской областей «Нарушения сна и их
коррекция» (Тольятти, 2011); на конференции, посвященной 80-летию со дня
рождения проф. Л.Н. Нестерова «Эпилепсия в современных условиях» (Самара,
2012);
на
XVI
межрегиональной
научно-практической
конференции
неврологов Оренбургской и Самарской областей «Современные аспекты
неврологии» (Бузулук, 2012).
Внедрение результатов исследования.
Результаты исследования внедрены в работу неврологических (взрослых
и детского) отделений Самарской ОКБ им. М.И. Калинина, а также
используются в лекционном курсе и на практических занятиях со студентами,
6
клиническими ординаторами и врачами-интернами на кафедре неврологии и
нейрохирургии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский
университет» Минздрава РФ.
По результатам исследования опубликовано 13 печатных работ, из них 5 в
журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации основных
результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.
Личный вклад диссертанта.
Все клинические наблюдения, методы исследования освоены автором, и
большинство из них выполнялись им лично.
оценивал
Диссертант самостоятельно
неврологическую симптоматику и результаты дополнительных
методов обследования у 108 исследуемых больных. Автором самостоятельно
проведены неврологические и нейропсихологические исследования у всех
больных,
анализ
полученных
нейровизуализационных
результатов
исследований
и
их
нейрофизиологических
математическая
и
обработка.
Диссертантом разработаны математические модели по прогнозированию
течения симптоматической эпилепсии при мальформациях развития коры
головного мозга.
Структура диссертации. Диссертация изложена на 178 страницах
машинописи и состоит из введения, обзора литературы, описания методов
исследования, 3 глав собственных наблюдений, заключения, выводов,
практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 18
таблицами и 36 рисунками. Библиографический список включает 288
источников, из них 102 работы отечественных и 186 – зарубежных авторов.
7
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Работа основана на результатах исследования 108 пациентов с
диагностированными пороками развития коры головного мозга, в
наблюдениях
(97,2%)
эпилепсией.
Всех
МРК
были
больных
ассоциированы
наблюдали
в
с
105
симптоматической
Самарском
областном
противоэпилептическом центре на базе СОКБ им. М.И. Калинина и кафедры
неврологии и нейрохирургии Самарского государственного медицинского
университета в период с 2002 по 2012 гг.
Среди исследованных больных было 45 (41,7%) детей в возрасте от 5
месяцев до 17 лет (средний возраст -10,6 года) и 63 (58,3%) взрослых в возрасте
от 18 до 70 лет (средний возраст -31,1 года).
Женщины
и мужчины были
представлены по 54 (50,0%) наблюдениям.
Выявленная патология распределялась по классификации А.J. Barkovich
(2012),
согласно которой
патогенетическим
подтипам
пороки развития коры
с
учетом
разделяются по
механизма
их
развития.
Идентифицировать подкласс, к которому относится та или иная патология, не
всегда представлялось возможным ввиду отсутствия каких-либо генетических
данных и четкого единства в радиологических формулировках.
В исследуемую группу вошли пациенты с гамартомами, которые
выделены в классификации О.В. Кистень (2011) как фокальное нарушение
глионейральной пролиферации. Также включена группа больных со склерозом
гиппокампа. Эта патология присутствует в классификации R. Raymond (1995)
как порок развития архикортекса.
Патология гиппокампа рассматривается и в новой классификации А.J.
Barkovich (2012) в разделе пороков с нейроэпителиальными нарушениями, а
также в сочетании с другими аномалиями развития коры головного мозга.
Распределение исследованных больных по полу и виду мальформации развития
коры представлено в табл. 1.
8
Таблица 1
Распределение исследованных больных по полу и виду МРК
Пол
Мужчины
Женщины
Всего
Вид МРК
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
Гетеротопии
18
16,7
22
20,4
40
37,0
Туберозный склероз
13
12,0
9
8,3
22
20,4
Гамартомы
4
3,7
4
3,7
8
7,4
Склероз гиппокампа
8
7,4
12
11,1
20
18,5
ФКД
4
3,7
2
1,9
6
5,6
Шизэнцефалия
2
1,9
3
2,8
5
4,6
Лиссэнцефалия
1
0,9
1
0,9
2
1,9
Пахигирия
4
3,7
2
1,9
6
5,6
Полимикрогирия
2
1,9
3
2,8
5
4,6
Гемимегалэнцефалия
1
0,9
1
0,9
У 7 больных (6,5%) отмечали сочетание нескольких МРК: гетеротопии
с шизэнцефалией (2 больных - 1,9%), полимикрогирией, пахигирией по 1
наблюдению (0,9%);
пахигирии с туберозным склерозом, шизэнцефалией;
полимикрогирии с гетеротопией, гамартомой- по 1 наблюдению (0,9%). Всего
же в 24 случаях (22,2%) наблюдали сочетание МРК как между собой, так и с
другими аномалиями развития головного мозга, – гипогенезией гемисферы,
кистой прозрачной перегородки, гипоплазией мозолистого тела, гипогенезией
полушария
или
доли
мозга,
дизэмбриогенетической
опухолью,
порэнцефалической кистой, синдромом Денди-Уокера, микроцефалией.
В 8 наблюдениях (7,4%) МРК были диагностированы раньше, чем
появились эпилептические припадки, и МРТ проводилась в связи с другими
жалобами. В последующем у 5 из них развилась эпилепсия, а у 3 (2,8%)
больных за период наблюдения припадки не зафиксированы.
В ходе обследования больных разработали персональную карту, в которой
отражали данные перинатального анамнеза (особенности течения беременности
и родов, наличие вредных
экзогенных и эндогенных факторов, способных
повлиять на развитие плода), семейного анамнеза (наличие эпилепсии,
наследственных заболеваний нервной системы), возраст и особенности дебюта
припадков, неврологический статус по общепринятой схеме.
9
Результаты
исследования неврологического статуса оценивали как легкие, умеренно
выраженные и выраженные нарушения.
Всем больным проводили нейропсихологическое исследование, а также
дополнительные
методы
исследования:
МРТ
и
КТ
головного
мозга,
электроэнцефалографию (ЭЭГ) и видео-ЭЭГ-мониторинг (ВЭМ), осмотр
окулистом
и
др.
Изучали
динамику
течения
эпилепсии
на
фоне
противосудорожной терапии.
Все случаи эпилепсии классифицировали по характеру приступов в
соответствии с классификацией Kioto (1981) и по форме заболевания в
соответствии с классификацией New Deli (1989).
Результаты исследования подвергали статистической обработке
с
помощью адекватных для медико-биологических исследований методов,
включающих описательную статистику, корреляционный анализ, определение
достоверности разницы между данными в группах на основе расчета критерия
Стьюдента для нормальных распределений и непараметрических критериев
Фишера и Спирмена для ненормальных распределений. Был проведен
многофакторный
регрессионный
анализ
и
на
его
основе
построены
математические модели.
Результаты исследования и их обсуждение
Наиболее многочисленной группой МРК были нейрональные гетеротопии
(40
пациентов
–
37,0%).
Преобладали
множественные
узловые
субэпендимальные гетеротопии (14 больных – 35,0% всех гетеротопий);
одиночные узловые субкортикальные гетеротопии (9 больных - 22,5%);
множественная узловая субкортикальная
- 7 (17,5%); одиночная узловая
субэпендимальная – 5 (12,5%); у 2 пациентов (5%) выявлена ламинарная
субэпендимальная гетеротопия, у 1 (2,5%)-ламинарная субкортикальная. В 2
(5,0%) наблюдениях отмечено сочетание подкорковых и корковых очагов. В
группе наблюдали 16 детей (5месяцев-17 лет) и 24 взрослых (18-66 лет).
Возраст дебюта эпилепсии колебался от 0 до 35 лет. Эпилепсия отмечена в
38
наблюдениях.
Частые
приступы
10
наблюдались
у
34,2%
больных.
Резистентность отмечена в 5 случаях (13,2%). Высок процент политерапии
(68,4%). Очаговая неврологическая симптоматика в основном носила легкий
или умеренный характер. Степень выраженности очаговой неврологической
симптоматики не всегда можно было связать с объемом поражения. ЗМР
отмечена у 9 больных (22,5%); у 7 (17,5%) выявлена ЗПР. Иногда отмечаются
сложности дифференциальной диагностики с туберозным склерозом и
туморозными процессами. В случае отсутствия эффекта от медикаментозной
терапии - это основные претенденты на оперативное лечение гетеротопий.
Туберозный склероз выявлен у 22 больных (20,4%). Наследственный
анамнез прослежен в 6 случаях (27,3%).
У 5 (22,7%) больных отмечен
поликистоз почек, у 6 (27,3%) - рабдомиомы сердца. Ангиофибромы лица
выявлены в 11 (50,0%) наблюдениях, симптом «туттовой ягоды» на глазном дне
- в 3 случаях (13,6%). Эпилептические припадки отмечали у всех больных. В
31,8%
выявлена
височная
эпилепсия.
Часты
генерализованные
и
мультифокальные формы эпилепсии. Тяжесть течения эпилепсии не всегда
определяется
частые
и
локализацией туберсов. У большинства больных- приступы
труднокурабельные;
обычно
используется
политерапия.
Фармакорезистентность отмечена в 3 наблюдениях (13,6%). У 5 больных
отмечена корреляция МРТ и ЭЭГ-изменений I степени, что дает основание
предполагать возможный хороший результат от оперативного лечения.
Учитывая наклонность к кальцинированию туберсов, в диагностике ТС
высокоэффективна КТ.
Склероз гиппокампа также достаточно часто встречаемая патология - 20
наблюдений (18,5%). Эпилептические припадки регистрировали у всех
больных.
Как
правило,
у
пациентов
не
отмечалось
выраженных
неврологических и когнитивных нарушений. Сторона поражения существенно
не влияла на тяжесть течения заболевания, но двустороннее поражение
гиппокампа
протекало
значительно
тяжелее.
Припадки
отличались
разнообразным парциальным началом, полиморфизмом проявлений, частой
вторичной генерализацией.
11
По сравнению с другими мальформациями, эпилепсия при СГ легче поддается
коррекции: с помощью монотерапии – у 9 (45,0%) больных, ремиссия
достигнута у 4 (на топирамате). Несмотря на это, почти 40% больных на
политерапии имели частые приступы без устойчивой тенденции к снижению.
Гамартомы выявлены у 8 больных (7,4%). Преимущественная локализация
их - лобная и теменная области. У 2 пациентов гамартомы локализовались в
гипоталамической области и сопровождались характерными припадками смеха.
Дебют эпилепсии отмечался в возрасте от 2 до 33 лет. Клинические проявления
припадков, как правило, соответствовали локализации структурных изменений
(корреляция I степени - у 6 больных). Очаговая неврологическая симптоматика
определялась объемом структурных поражений: при небольших очагах
симптомы были минимальными, больные – интеллектуально сохранными. В
лечении, как правило, использовали политерапию. В 6 наблюдениях отмечена
положительная динамика на ЭЭГ.
Фокальная корковая дисплазия (ФКД), выявленная у 6 пациентов, в 100%
наблюдений сочеталась с эпилепсией с частыми приступами, в 2 случаях
установлена фармакорезистентность. ФКД II типа (наблюдения) протекает
более злокачественно и сопровождается задержкой развития. Очаговая
неврологическая
симптоматика
может
быть
слабо
выраженной
или
отсутствовать. Клинико-анатомо-электроэнцефалографические корреляты I
степени отмечены у 2 больных, что является прогностически благоприятным
признаком для оперативного лечения. КТ
не информативна в диагностике
этого вида порока развития коры.
Пахигирия – порок развития коры, очень близкий к лиссэнцефалии,
является ее «частным вариантом», характеризуется уменьшением количества и
уплощением извилин мозга. С этим пороком наблюдали 6 больных в возрасте
от 1,5 до 27 лет. Преимущественная локализация пахигирии - теменная область.
В 3 из 6 случаев отмечено сочетание с другими МРК- гетеротопией,
туберозным
склерозом,
полиморфизм припадков.
шизэнцефалией.
Характерны
ранний
дебют
и
Степень выраженности неврологических, в том
12
числе когнитивных
расстройств, зависит от распространенности очаговых
изменений мозга.
У 4 больных отмечены ЗПР и ЗМР, у двух – ДЦП с тяжелыми
нарушениями двигательных функций. Даже при относительно небольших
размерах пахигирии, умеренных очаговых неврологических симптомах и
интеллектуальной сохранности пациентов, течение эпилепсии
тяжелое, с
частыми приступами, высок процент фармакорезистентности (50,0%).
Полимикрогирия
структурные
наблюдалась
нарушения
у
5
больных
сопровождались
(4,6%).
ранним
началом
Выраженные
приступов,
задержкой психомоторного развития. Степень выраженности когнитивных
нарушений зависела от объема структурных изменений коры. Отмечен
большой процент сочетанных МРК. Дебют припадков при ПМГ наблюдали в
различные возрастные периоды, как правило, при нормальном интеллекте и
минимальном неврологическом дефиците. Припадки были у всех больных,
сопровождались
вторичной
генерализацией,
с
высокой
частотой
и
наклонностью к серийному течению. В лечении у всех больных использовали
политерапию.
Шизэнцефалия также выявлена в 5 наблюдениях, в 2 отмечено сочетание с
гетеротопией, в одном - с пахигирией. Возраст дебюта приступов был
различным и
не влиял на течение заболевания.
Очаговая симптоматика
зависела не от стороны поражения, а от локализации расщелины
и от ее
«открытости» или «закрытости». У большинства больных отмечали задержку
моторного и психического развития. IQ в группе был низким (в среднем -80,8);
у 2 пациентов отмечена умственная отсталость. В лечении использовали
политерапию, у 2 больных из 5 зарегистрирована фармакорезистентность.
Лиссэнцефалия - редко встречающийся тяжелый порок развития коры. У 2
детей с этой патологией наблюдали выраженную задержку развития, ДЦП,
ранний дебют полиморфных
классификации
W.B.
Dobyns
припадков с резистентным течением.
et
al.
(1996),
с
учетом
По
выявленных
морфологических изменений, наши наблюдения можно отнести ко II и III
13
классам: «расширенная» агирия (прослеживаются отдельные извилины в
лобных и височных долях); и агирия - в теменных и центральных долях,
пахигирия - в лобных отделах. По новой классификации A.J. Barcovich (2012),
вероятнее всего, изменения следует отнести ко II
группе, так как они
преобладают в задних отделах мозга. Точно классифицировать не удается в
связи с отсутствием данных генетического исследования (наличие или
отсутствие мутаций в генах LIS1, TUBA1A) и данных патоморфологии
(количество слоев коры).
Гемимегалэнцефалия (ГМЭ) – редкий порок развития, проявляющийся
классической триадой: резистентными судорогами, гемипарезом, задержкой в
развитии.
Среди наших пациентов с данной патологией наблюдали лишь
одного больного. В клинической картине присутствовали все классические
проявления данной МРК.
Порок
был изолированным; нейрокожного
синдрома, встречающегося в 50% случаев,
не отмечено.
Наблюдали
корреляцию эпилептических припадков, данных МРТ и ЭЭГ II типа
(в
пределах полушария). На ЭЭГ выявлялось региональное замедление в месте
структурных
изменений
в
сочетании
с
эпизодической
региональной
биоэлектрической активностью.
Средний возраст дебюта эпилепсии у детей был 3,6+3,4 года у взрослых –
17+11,3 года. Длительность течения эпилепсии у исследованных больных
колебалась от 4 месяцев до 30 лет и более, составляя до 1 года – у 7 больных
(6,5%), от 1 года до 5 лет – у 18 (16,7%), от 6 до 10 лет – у 39 (36,1%), от 11 до
20 лет – у 28 (25,9%), от 21 до 30 – у 9 (8,3%), более 30 лет – у 4 (3,7%), у 3
пациентов (2,8%) припадков не было.
При неврологическом осмотре изменения в неврологическом статусе
выявлены у 57 больных (52,8%), из них у 29 пациентов (26,9%) отмечена легкая
степень выраженности симптомов, у 19 (17,6%) – умеренная и у 9 (8,3%)
больных неврологические симптомы были выраженными. Это были пациенты
с гемипаретической и двойной диплегической формами ДЦП. Задержку
моторного развития выявили у 24 (22,2%) детей; задержку психического
14
развития - у 33 (30,6%). Средний коэффициент IQ у детей составил 72,8+20,2, у
взрослых – 98,7+10,4.
Проведенные КТ и МРТ обследования кроме проявлений дисплазии
выявили в 62 случаях (57,4%) легко и умеренно выраженную гидроцефалию
(внутренняя, наружная, комбинированная, симметричная и асимметричная), у
22 (20,4%) больных отмечены нарушения микроциркуляции. Это были
преимущественно пациенты в возрасте старше 35 лет. Исследование глазного
дна проводилось у 77 (71,3%) пациентов, у 63
(58,3%) из них отмечены
изменения в виде ангиопатии. Исследование сосудов брахиоцефального ствола
проведено у 45 (41,7%) больных, в 23 случаях (21,3%) выявлены гипоплазии
позвоночных артерий, нарушения венозного оттока, ангиосклероз.
Распределение больных по клиническим формам эпилепсии представлено
на рис. 1. Чаще всего регистрировали височную эпилепсию – у 48 пациентов
(44,4%); затылочную – у 12 пациентов (11,1%); лобную – у 11 больных (10,2%);
мультифокальную – у 8 (7,4%); височно-лобную – у 6 (5,6%); теменную – у 5
(4,6%); теменно-височную у – 4 (3,7%); теменно-затылочную – у 2 (1,9%). У 9
больных (8,3%) выявили генерализованные формы эпилепсии (эпилепсия с
миоклоническими абсансами, синдром Веста, синдром Леннокса-Гасто).
Лобная 10,2%
Височно-лобная
5,6%
Мультифокальная
7,4%
Теменная
4,6%
Теменно-височная
3,7 %
Теменнозатылочная
1,9%
Без приступов 2,8%
Височная
44,4 %
Затылочная
11,1 %
Генерализованная
8,3 %
Рис. 1. Распределение больных по клиническим формам эпилепсии.
У исследованных больных отмечались различные виды приступов:
изолированные простые парциальные (ПП) – у 8 пациентов (7,4%),
изолированные комплексные парциальные (КП) – у 4 (3,7%), простые
15
парциальные в сочетании с комплексными парциальными (ПП+КПП) – у 17
больных
(15,7%),
простые
парциальные
с
вторичной
генерализацией
(ПП+ВГСП) – у 30 больных (27,8%), комплексные парциальные с вторичной
генерализацией (КП+ВГСП) – у 19 (17,6%), простые парциальные в сочетании с
комплексными парциальными со вторичной генерализацией (ПП+КПП+ВГСП)
– у 14 (13%), изолированные вторично-генерализованные судорожные
приступы (ИВГСП) без четкого фокального клинического начала, но с
региональной активностью на ЭЭГ – у 4 (3,7%).
У 9 больных (8,3%) встречались первично-генерализованные судорожные
приступы (ПГСП): сложные абсансы с миоклониями в плечевом поясе,
пропульсией и тоническим компонентом; инфантильные спазмы (внезапные
симметричные сокращения аксиальных мышечных групп), преимущественно
флексорные; атипичные абсансы, частые тонические судороги. Данные
приступы наблюдали у пациентов с синдромами Веста, Леннокса-Гасто и
другими вариантами эпилептических энцефалопатий. Распределение больных
по видам эпилептических припадков представлено на рис. 2. В 3 наблюдениях
(2,8%) эпилептических припадков не было, а МРК случайно выявлена при
МРТ-исследовании, произведенном по каким-либо другим причинам.
первично-ГСП
8,3%
без приступов
ПП + КПП 15,7%
ПП 7,4%
2,8%
КП 3,7%
изолированные
ВГСП 3,7%
КП + ВГСП;
17,6%
ПП+КПП+ВГСП
13%
ПП + ВГСП
27,8%
Рис. 2. Распределение больных по видам эпилептических припадков.
В зависимости от частоты выделяли редкие приступы - 1-2 раза в год,
средней частоты - до 3 раз в месяц, частые - от 4 и более раз в месяц. Частые
16
приступы отмечены у 48 больных (45,7%), средней частоты – у 23 (21,9%),
редкие - у 23 (21,9%).
Выбор препарата в лечении
пациентов проводили в соответствии с
клинико-электроэнцефалографическими
политерапию, применяли
данными,
использовали
моно-
и
сочетания «базовых» и «новых» препаратов.
Наиболее часто используемыми были препараты вальпроевой кислоты
(депакин, конвулекс) в дозе 10-30 мг/кг/сутки, карбамазепин (финлепсин) в
дозе 10-30 мг/кг/сутки, топирамат (топамакс) - 3-7 мг/кг/сутки, ламотриджин
(ламиктал) в дозе 1-5 мг/кг/сутки.
Монотерапия, как правило, вальпроатом, проводилась у 31 пациента
(29,5%), у остальных использовалась политерапия: два препарата получали 46
больных (43,8%), три - 27 (25,7%), терапию четырьмя антиконвульсантами
проводили в одном случае (1%). На фоне проводимой терапии
ремиссия
эпилепсии (отсутствие припадков в течение года и более) отмечена у 11
больных (10,2%). Уменьшение частоты приступов на 50% и более – у 26
(24,1%), менее 50% - у 34 (31,5%), с прежней частотой приступы отмечены у 18
(16,7%) больных, увеличение частоты припадков – у 16 (14,8%). У 3 больных
(2,8%) приступов не было никогда (рис. 3).
Никогда не было приступов
2,8%
Ремиссия
10,2%
Уменьшение более 50%
24,1%
Уменьшение менее 50%
31,5%
Прежняя частота
16,7%
Учащение приступов
14,8%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
Рис. 3. Распределение больных в зависимости от частоты припадков.
Фармакорезистентность припадков отмечена в 19 наблюдениях (18,1%).
Под фармакорезистентностью понимали невозможность достичь контроля над
приступами при помощи адекватно подобранных противоэпилептических
препаратов
(ПЭП).
Согласно
17
международным
установкам,
фармакорезистентность может быть установлена только
одного
или
нескольких
«новых»
после
применения
ПЭП (Лебедева А.В., 2007), поэтому
резистентными считали случаи отсутствия эффекта при использовании
двух
базовых препаратов (вальпроат, карбамазепин) в субтоксических дозах в
сочетании с одним из «новых» ПЭП - топираматом, ламотриджином,
леветирацетамом и др.
По
результатам
исследования
разработаны
уравнения
регрессии
(прогностические математические модели) и патометрические таблицы,
позволяющие определить прогноз течения заболевания у пациента с МРК и
сопутствующей эпилепсией.
18
ВЫВОДЫ
1.
Мальформации
высокоэпилептогенными
сопровождаются
эпилепсии
при
развития
коры
структурными
головного
нарушениями
мозга
и,
являются
как
правило,
симптоматической эпилепсией. Факторами риска развития
МРК
являются
перинатальная
патология,
наличие
неврологической симптоматики, задержка моторного и психического развития,
изменения на ЭЭГ. Не выявлено зависимости между тяжестью течения
эпилепсии и объемом структурных нарушений. Ранний дебют припадков
является прогностически неблагоприятным фактором
дальнейшего течения
эпилепсии. У 10,1% больных с МРК и симптоматической эпилепсией
диагностирован детский церебральный паралич; 40,7% - инвалиды.
2. Магнитно-резонансная томография с достаточно высоким напряжением
магнитного поля и использованием режимов Т1, Т2, Flair, Т1 с контрастным
усилением позволяет с высокой достоверностью выявлять МРК. В 22,2%
наблюдений отмечаются сочетания пороков между собой и с другими
аномалиями развития головного мозга. Наиболее выраженная корреляция
данных нейровизуализации с клинической картиной заболевания отмечена при
корковых гетеротопиях и гамартомах. Структурные нарушения, как правило,
сопровождаются нейропсихологическими симптомами, которые выявляются с
помощью нейропсихологического исследования часто еще до манифестации
эпилепсии.
Каких-либо специфических изменений на ЭЭГ, присущих определенным
видам МРК, не выявляется. Даже при отсутствии эпилептических припадков
при МРК часто регистрируется эпилептическая активность на ЭЭГ, и такие
пациенты относятся к группе повышенного риска развития эпилепсии.
3. Симптоматическая эпилепсия при МРК отличается тяжестью течения и
сложностью медикаментозной терапии. Ремиссия припадков на фоне лечения
была достигнута лишь у 10,5% пациентов. Частые приступы отмечены у 48
больных (45,7%). В лечении использовали преимущественно политерапию: два
препарата получали 43,8% больных, три – 25,7%. Фармакорезистентность
19
припадков отмечена у 18,1% больных. Наиболее значимыми факторами
развития резистентности были ранний дебют эпилепсии, частые припадки,
ЗМР, ЗПР, а также такие виды МРК, как
лиссэнцефалия, пахигирия,
гетеротопия, шизэнцефалия, фокальные корковые дисплазии.
4. С целью определения прогноза течения симптоматической эпилепсии
при МРК могут использоваться математические модели. По результатам
исследования разработаны уравнения регрессии и патометрические таблицы,
позволяющие определить прогноз течения заболевания у пациентов с МРК и
сопутствующей эпилепсией. На основании проведенного многофакторного
анализа построены модели течения эпилепсии и риска возникновения
припадков при данной патологии.
20
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. С целью своевременной диагностики МРК у больных с эпилепсией при
возникновении эпилептических припадков рекомендуется проводить
МРТ
головного мозга, предпочтительно с высоким напряжением магнитного поля
(не менее 1,5 Tl), с использованием режимов T1,T2, Flair, T1 с контрастным
усилением.
2. В диагностический комплекс при симптоматической эпилепсии на фоне
МРК целесообразно включать нейропсихологическое тестирование с целью
раннего выявления когнитивных нарушений, а также осуществлять медикогенетическое консультирование.
3. Учитывая высокую частоту приступов и трудности коррекции эпилепсии
при МРК, рекомендуется начинать лечение после первого приступа,
использовать комплексную противоэпилептическую терапию в достаточно
высоких дозах, а отмену антиконвульсантов проводить весьма осторожно.
4. Для уточнения прогноза течения симптоматической эпилепсии при МРК
возможно
использование
предложенных
патометрических таблиц.
21
математических
моделей
и
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Кузнецова, Т.В. Корковые дисплазии и эпилепсия / Т.В. Кузнецова, И.Е.
Повереннова // Актуальные вопросы черепно-мозговой травмы: Сборник статей
XII
межобластной
научно-практической
конференции
неврологов
и
нейрохирургов Самарской и Оренбургской областей. – Самара, 2009. – С. 37 41.
2. Оптимизация достижения ремиссии при эпилепсии / А.В. Якунина, В.А.
Калинин, И.Е. Повереннова, Т.В. Кузнецова // Сборник научных трудов,
посвященный 80-летию неврологической службы в Рязани. – Рязань, 2010. – С.
136 - 140.
3. Кузнецова,
Т.В.
Клинический
случай
дебюта
эпилепсии,
ассоциированной с гетеротопией серого вещества, в период беременности /
А.В. Якунина, Т.В. Кузнецова // Актуальные проблемы современного
практического здравоохранения: Сборник трудов XVII межрегиональной
научно-практической конференции памяти академика Н.Н. Бурденко. – Пенза,
2010. – С. 382 - 383.
4. Кузнецова, Т.В. Анализ течения симптоматической эпилепсии, связанной
с мальформациями головного мозга (по результатам работы Самарского
областного противоэпилептического центра) / Т.В. Кузнецова // Молодые
ученые – медицине: Материалы докладов Всероссийской конференции
дипломированных специалистов. Аспирантские чтения 2010. – Самара, 2010. –
С. 128 - 130.
5. Кузнецова, Т.В. Особенности течения симптоматической эпилепсии при
различных дисгенезиях головного мозга / Т.В.Кузнецова, Л.Н.Липина //
Сборник научных работ к 90-летию кафедры неврологии и нейрохирургии
СамГМУ. – Самара, 2010. – С. 118 - 125.
6. Кузнецова, Т.В. Туберозный склероз Бурневилля-Прингля / Т.В.
Кузнецова, Н.Г. Люкшина // Современная диагностика и лечение нервных
болезней: Сборник материалов XIV межобластной научно-практической
22
конференции неврологов Оренбургской и Самарской областей. – Оренбург,
2011. – С. 28 - 30.
7. Оптимизация
тактики
ведения
женщин
детородного
возраста,
страдающих эпилепсией / И.Е. Повереннова, А.В. Якунина, Т.В. Кузнецова и
др. // Медицинский альманах. – 2011. – №1(14). – С. 180 - 184.
8. Кузнецова, Т.В. Влияние мальформаций головного мозга на течение
симптоматической эпилепсии / Т.В. Кузнецова // Аллергология и иммунология.
– 2011. – Том 12.- №1. – С. 120.
9. Кузнецова, Т.В. Эпилептогенные пороки развития мозга (на примере
гетеротопий) / Т.В. Кузнецова // Эпилепсия в современных условиях: Сборник
материалов конференции, посвященной 80-летию со дня рождения лауреата
Государственной премии РФ, заслуженного деятеля науки РФ, профессора Л.Н.
Нестерова. – Самара – Тольятти, 2012. – С. 25 - 28.
10. Вызванные потенциалы мозга в диагностике эпилепсии у пациентов
разных возрастных групп / В.А. Калинин, И.Е. Повереннова, Т.В. Кузнецова и
др. // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика: спецвыпуск «Эпилепсия».
– 2012. – №1. – С. 39 - 42.
11. Кузнецова, Т.В. Результаты работы противоэпилептической службы на
территории Самарской области / И.Е. Повереннова, А.В. Якунина, Т.В.
Кузнецова // Саратовский научно-медицинский журнал (нервные болезни). –
2012. – Том 8, №2. – С. 505 - 509.
12. Кузнецова, Т.В. Результаты нейропсихологического исследования
больных с гетеротопиями коры головного мозга / Т.В. Кузнецова, А.А.
Светкина, С.Г. Земсков // Инновации в неврологии: Материалы региональной
научно-практической конференции, посвященной 35-летию неврологического
отделения ГКБ №1 г.Тольятти. – Тольятти, 2012. – С. 79 - 83.
13. Кузнецова, Т.В. Особенности эпилептического синдрома у детей с
пороками развития коры головного мозга / Т.В. Кузнецова
вестник Поволжья. – 2012. – № 5 – 6. – С. 52 - 56.
23
Аспирантский
СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АЭП – антиэпилептические препараты
БЦС – брахиоцефальный ствол
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
ВПФ – высшие психические функции
ГМЭ – гемимегалэнцефалия
ДК – дисгенезии коры
ДС БЦС – дуплексное сканирование брахиоцефального ствола
ЗМР – задержка двигательного развития
ЗПР – задержка психического развития
КТ – компьютерная томография
МРК – мальформации развития коры
МРТ – магнитно-резонансная томография
ПМГ – полимикрогирия
ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография
СГ – склероз гиппокампа
СЭ – симптоматическая эпилепсия
ТС – туберозный склероз
УЗИ – ультразвуковое исследование
УЗДГ – ультразвуковая допплерография
ХФПН – хроническая фетоплацентарная недостаточность
ЦНС – центральная нервная система
ЭхоКГ – эхокардиография
ЭЭГ – электроэнцефалография
ФКД – фокальные корковые дисплазии
ФМРТ – функциональная магнитно-резонансная томография
24
Подписано в печать
Объем-1 печ.л.
Тираж 100. Заказ №
Отпечатано в типографии по адресу: г. Саратов, ул. Зарубина, 180/184.
25