Роль остеосцинтиграфии в диагностике метастатического

Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.4, N¹2 (14), 2010
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ÐÎËÜ ÎÑÒÅÎÑÖÈÍÒÈÃÐÀÔÈÈ Â ÄÈÀÃÍÎÑÒÈÊÅ ÌÅÒÀÑÒÀÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ
ÏÎÐÀÆÅÍÈß ÊÎÑÒÅÉ ÑÊÅËÅÒÀ ÏÐÈ ÐÀÊÅ ÏÐÅÄÑÒÀÒÅËÜÍÎÉ ÆÅËÅÇÛ
Ñ.À. Êðàñíûé, Ï.Ä. Äåìåøêî, À.È. Ðîëåâè÷, Ë.Ã. Çåìêî
ÐÍÏÖ ÎÌÐ èì. Í.Í. Àëåêñàíäðîâà, ã. Ìèíñê
Ключевые слова: рак предстательной железы, остеосцинтиграфия
Цель: оценка возможностей остеосцинтиграфии (ОС) в диагностике метастатического поражения костей скелета при раке предстательной железы (РПЖ).
Материалы и методы: проведен анализ медицинской документации 393 больных впервые выявленным РПЖ,
проходивших обследование в РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова с января 2007 по декабрь 2008 годов. Всем пациентам выполнялась ОС с технецием, а также были доступны данные об уровне простат-специфического антигена
(ПСА), клинической стадии по данным пальцевого ректального исследования (ПРИ) и сумме Глисона в биоптате
железы. Для оценки информативности метода ОС с 99m технецием вычислена частота выявления метастазов в костях в общей когорте больных и в зависимости от уровня ПСА, степени местной распространенности опухоли по
данным ПРИ, суммы Глисона. Для определения предсказательной значимости клинической стадии, уровня ПСА
и суммы Глисона относительно результатов ОС выполнен моновариантный и мультивариантный регрессионный
логистический анализ.
Результаты: по результатам мультивариантного регрессионного анализа уровень ПСА и степень местной распространенности опухоли по данным ПРИ являлись независимыми предикторами выявления метастазов в костях
с применением ОС. Частота выявления костных метастазов с использованием ОС при клинически локализованном
раке (cT1-2) и уровне ПСА ≤ 20 нг/мл составила 0,7 % (95 % ДИ [0; 2,5]), при ПСА > 20 нг/мл и сТ1-2 — 4,6 %
(95 % ДИ [0,5; 12,4]), при ПСА ≤ 20 нг/мл и сТ3-4 — 17,4 % (95 % ДИ [9,3; 27,3]), при ПСА > 20 нг/мл и сТ3-4 —
24,1 (95 % ДИ [16,6; 32,8]).
Выводы: частота выявления метастазов при клинически локализованном раке (cT1-2) и уровне ПСА ≤ 20
нг/мл низка (0,7 %), что обосновывает возможность исключения ОС из обязательного объема исследований в этой
подгруппе больных РПЖ.
THE ROLE OF BONE SCINTIGRAPHY IN DETECTION OF BONE METASTASES
OF PROSTATE CANCER
S.A. Krasny, P.D. Demeshko, A.I. Rolevich, L.G. Zemko
Key words: prostate cancer, bone scintigraphy, bone scanning
Objective: to evaluate the relationship between serum PSA and clinical variables to eliminate bone scanning in patients with prostate cancer having a low probability of bone metastasis.
Materials and methods: the study included 393 patients with newly diagnosed prostate cancer between 2007 and
2008. Bone metastasis was studied for its correlation with various clinical and pathological variables in these patients.
Results: according to multivariate regression analysis the PSA level and clinical stage were independent predictors of
detecting of bone metastases using scintigraphy.
The frequency of bone metastases was 0,7 % (95 % CI [0; 2,5]) in patients with PSA ≤ 20 ng/mL and clinical stage T1-2;
4,6 % (95 % CI [0,5; 12,4]) in patients with PSA > 20 ng/mL and clinical stage T1-2; 17,4 % (95 % CI [9,3; 27,3])
PSA ≤ 20 ng/mL and clinical stage T3-4 and 24,1 (95 % CI [16,6; 32,8]) in case of PSA > 20 ng/mL and clinical stage
T3-4.
Conclusions: PSA level and clinical stage are the independent predictors of detecting of bone metastases using scintigraphy. For patients with serum PSA levels of 20 ng/ml or lower and cT1-2 disease, bone scanning may be eliminated
because of the negligible risk of bone metastases.
5
Îðèãèíàëüíûå èññëåäîâàíèÿ
О
ÂÂÅÄÅÍÈÅ
стеосцинтиграфия с 99m технецием (ОС)
в настоящее время является одним из
наиболее часто применяемых методов диагностики метастатического поражения костей у больных
с вновь выявленным раком предстательной железы (РПЖ).
В ряде исследований установлено, что вероятность выявления костных метастазов с использованием ОС можно предсказать, используя информацию о местной распространенности опухолевого процесса по данным пальцевого ректального
исследования (ПРИ), уровню простат-специфического антигена (ПСА) и сумме Глисона в биоптате
железы.
В литературе нет единого мнения о выборе
условий, при которых ОС может быть исключена
из алгоритма обследования с минимальным риском гиподиагностики метастатического поражения костей.
Так, согласно рекомендациям Американской
урологической ассоциации, выполнение данного исследования нецелесообразно у пациентов с
вновь выявленным локализованным раком предстательной железы, если уровень ПСА равен либо
менее 20 нг/мл [1].
По данным Европейской ассоциации урологов, ОС может не выполнятся при клинически
локализованном местном процессе, отсутствии
симптомов метастатического поражения костей,
уровне ПСА менее 20 нг/мл и высокой либо средней степени дифференцировки опухоли [2].
Японская ассоциация урологов рекомендует не
проводить сцинтиграфию при ПСА ≤ 10 нг/мл и высоко или умеренно дифференцированном раке [3].
Целью настоящего исследования являлась
оценка частоты выявления костных метастазов с
использованием ОС в зависимости от клинической стадии, уровня ПСА и степени злокачественности опухоли для выработки дифференцированного подхода к назначению этого исследования.
ÌÀÒÅÐÈÀËÛ È ÌÅÒÎÄÛ
Нами был проведен анализ медицинской документации больных впервые выявленным РПЖ,
проходивших обследование в РНПЦ ОМР им.
Н.Н. Александрова с января 2007 по декабрь 2008 гг.
Включение пациентов в исследование осуществлялось согласно следующим критериям отбора: 1) гистологически верифицированный РПЖ;
2) выполненная ОС; 3) наличие данных о клинической стадии по результатам ПРИ, сумме Глисона в
биоптате железы и уровне ПСА. В исследование
не включались пациенты с наличием другой злокачественной опухоли, способной давать костные
6
метастазы, а так же получавшие гормонотерапию
до выполнения ОС. Всего в исследование были
включены данные о 393 больных.
ОС с 99mTc-technetii-medronas (99mTc-MDP)
проводилась по стандартной методике: после
внутривенного введения радиофармпрепарата
(РФП) осуществлялось статическое сканирование
всего тела в отсроченную фазу в двух проекциях. Интерпретация полученных сцинтиграмм заключалась в определении очагов патологически
повышенного накопления РФП и количественном определении уровня накопления РФП путем
вычисления соотношения очаг/фон. В случае обнаружения очагов накопления РФП пациентам
проводилась рентгенография (или компьютерная
томография) области интереса.
Критериями диагностики метастазов в костях
являлись: 1) наличие очагов накопления РФП и выявление очагов склероза или деструкции в костях по
данным рентгенологического обследования; 2) наличие очагов накопления РФП при отсутствии рентгенпризнаков метастатического поражения — в случае
рентгенологического подтверждения метастазов или
прогрессирования процесса в ходе динамического
наблюдения.
Метастатическое поражение исключалось
при: 1) положительных данных ОС и наличии
рентгенологических признаков выраженных дегенеративных изменений со стороны позвоночника
и суставов (краевые костные разрастания тел позвонков, артроз дугоотростчатых суставов, обызвествление продольных связок; артроз грудинно-ключичных, ключично-акромеальных сочленений, реберно-поперечных суставов; гонартроз,
коксартроз II–IV степени; переломы костей в любой стадии консолидации) [4]; 2) положительных
данных ОС и отсутствии рентгенологических изменений в случае спонтанной стабилизации или
регрессии очагов гиперфиксации технеция без лечения в ходе динамического наблюдения.
При невозможности сделать вывод о наличии
или отсутствии метастатического поражения по
данным контрольных обследований после выполнения ОС (или если контрольные обследования не
проводились) случаи расценивались как неоцениваемые и из окончательных расчетов исключались.
Для оценки информативности метода ОС с
99m технецием вычислена частота выявления
метастатического поражения костей в общей когорте больных и в зависимости от уровня ПСА,
степени местной распространенности опухоли по
данным ПРИ, суммы Глисона в биоптате железы.
Сравнение указанных параметров проводилось
при помощи χ2-теста.
Для определения предсказательной значимости клинической стадии, уровня ПСА и суммы
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.4, N¹2 (14), 2010
Глисона относительно результатов ОС выполнен
моновариантный и мультивариантный регрессионный логистический анализ. Для указанных показателей вычислены отношения шансов (odds ratio, OR), их 95 % доверительные интервалы (ДИ)
и статистическая значимость (р).
Анализ результатов исследования проводился с
использованием программных пакетов Statistica 7 и
SPSS 16.0.
ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ
По результатам ретроспективного анализа
медицинской документации 393 пациентов у 303
(77,1 %) человек патологическое накопление РФП
при проведении ОС отсутствовало.
У 90 (22,9 %) человек определялись очаги гиперфиксации технеция. Из них у 30 (33,3 %) больных метастазы были подтверждены рентгенологически. В результате дальнейшего наблюдения
(медиана наблюдения составила 25,5 месяца) наличие метастазов констатировано еще у 11 больных (12,2 %), исключить метастатическое поражение костей удалось у 25 человек (27,8 %). У 24
пациентов (26,7 %) сделать вывод о наличии или
отсутствии метастазов в костях не представлялось
возможным, и они были исключены из дальнейшей статистической обработки.
Таким образом, в окончательный анализ вошли данные о 369 пациентах (рис. 1). Из этого числа
больных метастазы в костях скелета были выявлены у 41 пациента (11,1 %), у 328 мужчин (88,9 %)
метастатическое поражение было исключено.
Возраст пациентов, включенных в окончательный анализ, колебался от 47 до 92 лет (медиана
возраста 69 лет), медиана ПСА 15,1 нг/мл (0,7 —
5420 нг/мл). Данные о распределении больных
в зависимости от уровня ПСА, суммы Глисона
и клинической стадии по данным ПРИ, а так же
частота метастазов в костях по данным ОС представлены в табл. 1.
Результаты моно- и мультивариантного регрессионных логистических анализов, проведенных для определения предсказательной значимости клинической стадии, уровня ПСА и суммы
Глисона в выявлении костных метастазов, приведены в табл. 2.
Таким образом, в мультивариантной модели
только уровень ПСА и клиническая стадия по
данным ПРИ являлись независимыми предикторами выявления метастазов в костях с применением ОС.
В табл. 3 представлены данные о частоте метастазов в костях в зависимости от сочетания независимых прогностических признаков.
Ðèñóíîê 1 – Îáùàÿ ñõåìà èññëåäîâàíèÿ
7
Îðèãèíàëüíûå èññëåäîâàíèÿ
Òàáëèöà 1
×àñòîòà ìåòàñòàçîâ â êîñòÿõ ïî äàííûì ÎÑ â çàâèñèìîñòè îò óðîâíÿ ÏÑÀ,
êëèíè÷åñêîé ñòàäèè è ñóììû Ãëèñîíà
Признак
Частота метастазов (n) в костях по данным ОС
n / общее число больных
%
95% ДИ
Уровень ПСА:
≤10 нг/мл
10,1–20 нг/мл
>20 нг/мл
5/127
8/90
28/152
3,9
8,9
18,4
1,2–8,2
3,9–15,9
12,4–24,7
Клиническая стадия:
сТ1-2
сТ3-4
3/192
38/177
1,6
21,5
0,25–3,9
15,9–28,2
Сумма Глисона:
≤6
=7
≥8
22/253
10/66
9/50
8,7
15,2
18,0
5,7–12,4
7,6–24,7
8,7–30,0
Всего
41/369
11,1
8,2–14,5
p
0,0005
< 0,000001
0,08
Òàáëèöà 2
Âëèÿíèå óðîâíÿ ÏÑÀ, êëèíè÷åñêîé ñòàäèè è ñóììû Ãëèñîíà íà âûÿâëåíèå êîñòíûõ ìåòàñòàçîâ
ñ ïðèìåíåíèåì ÎÑ
Моновариантный анализ
Уровень ПСА (нг/мл)
Клиническая стадия:
cT1-2 против сТ3-4
Сумма Глисона:
7 против 2–6
8–10 против 2–6
Мультивариантный анализ
OR
95 % ДИ
р
OR
95 % ДИ
р
1,012
1,007–1,018
<0,0001
1,008
1,003–1,013
0,02
17,223
5,210–56,933
<0,0001
11,619
3,362–40,161
<0,0001
–
–
0,09
–
–
0,870
1,875
0,840–4,183
0,125
1,066
0,437–2,597
0,888
2,305
0,991–5,359
0,052
0,803
0,301–2,138
0,660
Òàáëèöà 3
×àñòîòà ìåòàñòàçîâ â êîñòÿõ ïî äàííûì ÎÑ â çàâèñèìîñòè îò ñî÷åòàíèÿ íåçàâèñèìûõ
ïðåäèêòîðîâ
Число больных с метастазами / общее число больных
% (95 % ДИ)
ПСА≤20 и сТ1-2
1/148
0,7 (0–2,5)
ПСА>20 и сТ1-2
2/44
4,6 (0,5–12,4)
ПСА≤20 и сТ3-4
12/69
17,4 (9,3–27,3)
ПСА>20 и сТ3-4
26/108
24,1 (16,6–32,8)
Согласно представленным в табл. 3 данным,
частота выявления костных метастазов с использованием ОС при клинически локализованном
раке (cT1-2) и уровне ПСА ≤ 20 нг/мл составляет
всего 0,7 % (95 % ДИ [0; 2,5]), что позволяет не рекомендовать включение ОС в обязательный объем
обследования этой подгруппы больных впервые
выявленным РПЖ.
8
ÎÁÑÓÆÄÅÍÈÅ
Костные структуры являются наиболее частым местом локализации отдаленных метастазов
при раке предстательной железы. Так, Bubendorf
L. et al. (2000), проведя аутопсии 1589 мужчин,
страдавших раком простаты, обнаружили метастазы в костях у 90 % из них, причем 47 % клинически не были распознаны [5].
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.4, N¹2 (14), 2010
ОС с 99m технецием является чувствительным методом диагностики метастазов бластического типа в костях, позволяя выявлять изменения
на 6–18 месяцев раньше, чем рентгенография [6].
Однако, согласно данным литературы, только 50 %
единичных очагов накопления РФП в костях у пациентов с известной злокачественной опухолью
оказываются метастазами. Например, при локализации таких очагов в ребрах злокачественный
характер изменений подтверждается в 10–17 %
случаев, в костях черепа — в 20 %. [7].
В работах различных авторов указывается на то, что уровень ПСА сильно коррелирует
с риском развития метастатического поражения
костей у больных раком предстательной железы.
Так, Chybowski F.M. et al. в своем исследовании
показали, что только у одного из 307 пациентов с
уровнем ПСА ≤ 20 нг/мл были обнаружены метастазы в костях (негативное предсказательное значение метода ОС составило 99,7 %) [8]. Ernani L.
et al. провели анализ данных о 214 больных впервые выявленным раком предстательной железы.
Согласно результатам этого исследования, частота
метастазов при уровне ПСА < 20 нг/мл составила 0,46 % (негативное предсказательное значение
99,2 %) [9]. Сопоставимые данные были получены в ряде других работ [10–13].
Однако согласно информации других исследователей, процент больных с метастазами в костях при невысоком уровне ПСА может оказаться
существенно выше. Так, Wolff et al., ретроспективно оценив данные 359 пациентов, выявили 7
случаев метастатического поражения костей у 40
больных (17,5 %) с вновь выявленным РПЖ при
уровне ПСА < 10 нг/мл [14].
В литературе так же имеются сведения о том,
что риск развития костных метастазов при РПЖ
возрастает в случае наличия клинически местно
распространенного рака и низкой дифференцировке опухоли. Так, Gleave M. et al. [15] сообщили,
что частота метастазов в костях при клинически
локализованном и место-распространенном раке
составляет 1 % и 19 % соответственно (n = 490).
В исследовании Ritenour C.W. et al. установили, что процент больных с метастазами существенно различается в зависимости от суммы
Глисона в биоптате железы и составляет 1,9 % при
сумме Глисона ≤ 7 и 18,8 % при сумме Глисона ≥ 8
(p < 0,001) [16].
Согласно результатам исследования Hirobe
M. et al. (2007), ОС может не проводиться пациентам с уровнем ПСА ≤ 10 нг/мл или при уровне
ПСА 10–20 нг/мл, местной распространенностью
опухоли сТ1 и суммой Глисона ≤6 [11].
Isuzuka O. et al, выполнив ОС у 339 больных
РПЖ, пришли к выводу, что данное исследование
можно исключить у пациентов с суммой Глисона
менее 5 или ПСА менее 15 нг/мл [17]
В нашем исследовании только у 3 из 192 пациентов (1,6 %) с локализованным местным процессом были выявлены метастазы в костях, частота метастатического поражения при уровне ПСА
≤ 10 нг/мл составила 3,9 %. В то же время мы так
же не получили статистически значимой разницы
частоты положительных (в плане выявления метастазов) находок при ОС в зависимости от степени
злокачественности опухоли, а в мультивариантной
регрессивной модели указанный признак не являлся независимым предиктором их обнаружения.
Таким образом, наше исследование подтвердило данные литературы о наличии прогностического
значения ПРИ и уровня ПСА в предсказании наличия метастазов в костях у больных впервые выявленным РПЖ. Используя сочетание данных о местной распространенности процесса и уровне ПСА,
возможен дифференцированный подход к выполнению ОС у больных с впервые выявленным РПЖ.
ÂÛÂÎÄÛ
1. Уровень ПСА и клиническая стадия являются независимыми факторами, влияющими на
вероятность выявления костных метастазов по
данным ОС.
2. Частота выявления метастазов при клинически локализованном раке (cT1-2) и уровне ПСА ≤
20 нг/мл низка (0,7 %), что обосновывает возможность исключения ОС из обязательного объема исследований в этой подгруппе больных РПЖ.
Ñïèñîê èñïîëüçîâàííûõ èñòî÷íèêîâ
1. Carrol P., Albertsen P.C., Greene K. et al. Prostatespecific antigen best practice statement: 2009 update
[Electronic resource]. — Mode of access: http://www.
auanet.org/content/guidelines-and-quality-care/clinical-guidelines/main-reports/psa09.pdf. — Date of access:
04.01.2010.
2. Aus G., Abbou C.C., Bolla M. et al. EAU guidelines
on prostate cancer // Eur. Urol. — 2005. — Vol. 48, № 4. —
P. 546–551.
3. Kamidono Sadao, Ohshima Shinichi, Hirao Yoshihiko.
Evidence-based Clinical Practice Guidelines for Prostate
Cancer (Summary — JUA 2006 Edition) // International
Journal of Urology. — 2008. — Vol. 15. — P. 1–18.
4. Messiou C., Cook G., deSouza N.M. Imaging metastatic bone disease from carcinoma of the prostate // British
Journal of Cancer. — 2009. — Vol. 101 — P. 1225–1232.
5. Bubendorf L., Schopfer A., Wagner U. et al.
Metastatic patterns of prostate cancer: an autopsy study
of 1589 patients. — Hum. Path. — 2000. — Vol. 31. — P.
578–583.
6. Taoka T., Mayr N.A., Lee H.J. et al. Factors influencing visualization of vertebral metastases on MR imaging versus
bone scintigraphy // Am. J. Roentgenol. — 2001. — Vol. 177,
№ 6. — P. 1482.
9
Îðèãèíàëüíûå èññëåäîâàíèÿ
7. Радионуклидная диагностика для практических
врачей / Под ред. Ю.Б. Лишманова, В.И. Чернова. —
Томск, 2004. — 394 с.
8. Chybowski F.M., Keller J.J., Bergstralh E.J. et al.
Predicting radionuclide bone scan findings in patients with
newly diagnosed, untreated prostate cancer: prostate specific antigen is superior to all other clinical parameters //
J. Urol. — 1991. — Vol. 145, № 2. — P. 313–318.
9. Rhoden E.L, Torres O., Ramos G.Z. et al. Value of
prostate specific antigen in predicting the existence of bone
metastasis in scintigraphy // Int. Braz. J. Urol. — 2003. —
Vol. 29. — P. 121–126.
10. Warren K.S., Chodak G.W., See W.A. et al. Are bone
scans necessary in men with low prostate specific antigen
levels following localized therapy? // J. Urol. — 2006. —
Vol. 176, № 1. — P. 70–73.
11. Hirobe M., Takahashi A., Hisasue Shin-ichi et al.
Bone scanning—who needs it among patients with newly diagnosed prostate cancer? // Jpn. J. Clin. Oncol. — 2007. —
Vol. 37, № 10. — P. 788–792.
12. Oesterling J.E., Martin S.K., Bergstralh E.J., Lowe
F.C. The use of prostate specific antigen in staging patients
10
with newly diagnosed prostate cancer // JAMA. — 1993. —
Vol. 269, №. 1. — P. 57–60.
13. Oesterling J.E. Prostate specific antigen. Its role
in the diagnosis and staging of prostate cancer // Cancer. —
1995. — Vol. 75. — P. 795–804.
14. Messiou C., Cook G., deSouza N.M. Imaging metastatic bone disease from carcinoma of the prostate // British
Journal of Cancer. — 2009. — Vol. 101 — P. 1225–1232.
15. Gleave M.E., Coupland D., Cohen L. et al. Ability
of serum prostate-specific antigen levels to predict normal
bone scan in patients with newly diagnosed prostate cancer //
Urology. — 1996. — Vol. 47. — P. 708–712.
16. Ritenour C.W., Abbott J.T., Goodman M. et al. The
utilization of Gleason grade as the primary criterion for
ordering nuclear bone scan in newly diagnosed prostate
cancer patients // Scientific World Journal. — 2009. —
Vol. 9. — P. 1040–1045.
17. Ishizuka O., Tanabe T., Nakayama T. et al.
Prostate-specific antigen, Gleason sum and clinical T stage
for predicting the need for radionuclide bone scan for prostate cancer patients in Japan // International Journal of
Urology. — 2005. — Vol. 12, № 8. — P. 728–732.