3 Prostata - European Association of Urology

Рекомендации
по лечению
рака
предстательной
железы
A. Heidenreich, M. Bolla, S. Joniau, T.H. van der Kwast, V. Matveev,
M.D. Mason, N. Mottet, H.-P. Schmid, T. Wiegel, F. Zattoni
Перевод и научное редактирование — д.м.н. Б.Я. Алексеев
European
Association
of Urology
СОДЕРЖАНИЕ
1
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
2
ВВЕДЕНИЕ
1.1.
Литература
ВВЕДЕНИЕ
2.1.
Литература
КЛАССИФИКАЦИЯ
3.1.
Оценка по шкале Глисона
3.2.
Литература
ФАКТОРЫ РИСКА
4.1.
Литература
СКРИНИНГ И РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА
5.1.
Литература
ДИАГНОСТИКА
6.1.
Пальцевое ректальное исследование (ПРИ)
6.2.
Простатспецифический антиген (ПСА)
6.2.1.
Отношение свободный/общий ПСА (с/о ПСА)
6.2.2.
Скорость увеличения ПСА (ПСА V),
время удвоения ПСА (ПСА-DT)
6.2.3.
Маркерный ген PCA3
6.3.
Трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ)
6.4.
Биопсия предстательной железы
6.4.1.
Первичная биопсия
6.4.2.
Повторная биопсия
6.4.3.
Сатурационная биопсия
6.4.4.
Зоны взятия образцов и количество точек
6.4.5.
Диагностическая трансуретральная резекция
предстательной железы (ТУР ПЖ)
6.4.6.
Биопсия семенного пузырька
6.4.7.
Биопсия переходной зоны
6.4.8.
Антибиотики
6.4.9.
Местная анестезия
6.4.10. Тонкоигольная аспирационная биопсия
6.4.11. Осложнения
6.5.
Морфологическое исследование пункционных
биоптатов предстательной железы
6.5.1.
Макроскопическое исследование и обработка
6.5.2.
Микроскопическое исследование
и составление заключения
6.6.
Гистологическое исследование образцов после РПЭ
6.6.1.
Обработка образцов после РПЭ
6.6.2.
Составление заключения об образцах после РПЭ
6.6.2.1. Оценка по шкале Глисона
6.6.2.2. Интерпретация оценки по шкале Глисона
6.6.2.3. Определение экстрапростатического распространения
6.6.3.
Объем РПЖ
6.6.4.
Состояние хирургического края
6.6.5.
Другие факторы
6.7.
Литература
СТАДИРОВАНИЕ
7.1.
T-стадия
7.2.
N-стадия
7.3.
M-стадия
7.4
Краткие рекомендации по стадированию РПЖ
7.5.
Литература
ЛЕЧЕНИЕ: ОТСРОЧЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ
(ВЫЖИДАТЕЛЬНАЯ ТАКТИКА/АКТИВНЫЙ МОНИТОРИНГ)
7
8
8
8
8
9
10
10
11
11
12
14
14
14
15
15
15
15
15
15
16
16
16
16
16
16
17
17
17
17
17
17
18
19
19
20
20
20
21
22
22
22
22
28
28
30
32
32
34
39
8.1.
9.
10.
Введение
8.1.1.
Определение
8.2.
Отсроченное лечение локализованного РПЖ
(стадии Т1—2Nх—N0M0)
8.2.1.
Выжидательная тактика (ВТ)
8.2.2.
Активное наблюдение (АН)
8.3.
Отсроченное лечение местно-распространенного РПЖ
(стадии Т3—Т4Nх—N0M0)
8.4.
Отсроченное лечение генерализованного РПЖ (стадия M1)
8.5.
Резюме по отсроченному лечению
8.5.1.
Показания к применению
8.5.2.
Необязательно
8.6.
Литература
ЛЕЧЕНИЕ: РАДИКАЛЬНАЯ ПРОСТАТЭКТОМИЯ
9.1
Введение
9.2
Локализованный РПЖ низкого риска: стадия Т1—Т2а,
сумма Глисона 2—6 баллов и уровень ПСА <10 нг/мл
9.2.1.
Стадия РПЖ Т1а—Т1b
9.2.2.
Стадии РПЖ T1c и T2a
9.3.
Локализованный РПЖ промежуточного риска:
стадия Т2b—Т2с или сумма Глисона 7, или ПСА 10—20 нг/мл
9.3.1.
Онкологические результаты РПЭ
при РПЖ с низким и промежуточным риском
9.4.
Локализованный РПЖ высокого риска:
стадия Т3а, или баллы по шкале Глисона 8—10, или ПСА >20
9.4.1.
Местно-распространенный РПЖ: стадия T3a
9.4.2.
РПЖ высокой степени злокачественности:
сумма Глисона 8—10 баллов
9.4.3.
РПЖ с уровнем ПСА >20 нг/мл
9.5.
Локализованный РПЖ очень высокого риска:
стадия Т3b—Т4 N0 или любая T, N1
9.5.1.
Стадия Т3b—Т4 N0
9.5.2.
Люба стадия T, N1
9.5.2.1. Показания к выполнению и объем
расширенной лимфаденэктомии (рЛАЭ)
9.5.2.2. Терапевтическая роль рЛАЭ
9.5.2.3. Осложнения
9.5.2.4. Краткая характеристика рЛАЭ
9.6.
Краткая характеристика РПЭ
при локализованном РПЖ высокого риска
9.7.
Неоадъювантная гормональная терапия и РПЭ
9.7.1.
Краткая характеристика неоадъювантного
и адъювантного гормонального лечения и РПЭ
9.8.
Осложнения и функциональные результаты
9.9.
Краткая характеристика показаний
к проведению нервосберегающей операции
9.10. Руководства и рекомендации для РПЭ
9.11. Литература
ЛЕЧЕНИЕ: ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ
10.1. Введение
10.2. Технические аспекты: трехмерная конформная
лучевая терапия и лучевая терапия с модуляцией интенсивности
10.3. Локализованный РПЖ Т1—2сN0M0
10.3.1. Т1а—Т2аN0M0, баллы по шкале Глисона ≤6
и ПСА <10 нг/мл (группа низкого риска)
10.3.2. T2b, или ПСА 10—20 нг/мл, или баллы
по шкале Глисона 7 (группа промежуточного риска)
39
39
40
40
43
44
45
45
45
45
46
49
49
50
50
50
51
52
52
52
54
54
54
54
54
55
55
56
56
56
56
57
57
58
59
59
66
66
67
67
67
68
3
10.3.3.
11.
12.
4
T2c, или баллы по шкале Глисона >7,
или ПСА >20 (группа высокого риска)
10.3.4. Профилактическое облучение тазовых лимфатических
узлов при локализованном РПЖ высокого риска
10.4. Инновационные технологии
10.4.1. Лучевая терапия с модуляцией интенсивности
10.4.2. Протонная и лучевая терапия
с использованием карбоновых ионов
10.5. Промежностная брахитерапия
10.6. Поздние лучевые реакции
10.7. Немедленная послеоперационная ДЛТ
у больных РПЖ стадии T3N0M0
10.8. Местно-распространенный РПЖ T3—4N0M0
10.8.1. Неоадъювантная и сопутствующая ГТ
10.8.2. Сопутствующая и длительная адъювантная ГТ
10.8.3. Длительная адъювантная ГТ
10.8.4. Неоадъювантная, сопутствующая
и длительная адъювантная ГТ
10.8.5. Краткосрочная и длительная адъювантная ГТ
10.8.6. Увеличение дозы облучения в комбинации с ГТ
10.9. РПЖ с очень высоким рискаом (сN+ или pN+, M0)
10.10. Заключение
10.11 Литература
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ МЕСТНОГО ЛЕЧЕНИЯ РПЖ
11.1. Введение
11.2. Криохирургическая деструкция предстательной железы (CSAP)
11.2.1. Показания к проведению CSAP
11.2.2. Результаты CSAP у больных РПЖ
11.2.3. Осложнения CSAP
11.2.4. Заключение
11.3. Высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук (HIFU)
11.3.1. Результаты HIFU у больных РПЖ
11.3.2. Осложнения HIFU
11.4. Радиочастотная внутритканевая аблация опухоли (RITA)
11.5. Заключение по экспериментальным
методам местной терапии РПЖ
11.6. Литература
ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
12.1. Введение
12.2. Основные механизмы, лежащие в основе ГТ у больных РПЖ
12.3. Различные виды ГТ
12.3.1. Терапия, приводящая к снижению
концентрации тестостерона (кастрация)
12.3.1.1. Билатеральная орхиэктомия
12.3.1.2. Эстрогены
12.3.1.3. Аналоги ЛГРГ
12.3.1.4. Антагонисты ЛГРГ
12.3.2. Антиандрогены
12.3.2.1. Стероидные антиандрогены
Ципротерона ацетат (ЦПА)
Мегестрола ацетат и медроксипрогестерона ацетат
12.3.2.2. Нестероидные антиандрогены
Нилутамид
Флутамид
Бикалутамид
12.3.3. Комбинированная терапия
12.3.3.1. Максимальная андрогенная блокада
68
69
69
69
70
70
72
74
75
75
75
75
76
76
76
77
77
78
84
84
85
85
85
86
86
86
87
87
88
88
88
90
90
90
90
90
90
91
92
93
93
93
94
94
94
95
95
95
97
97
13.
14.
15.
16.
12.3.3.2. Минимальная андрогенная блокада
(периферическая андрогенная блокада)
12.3.3.3. Интермиттирующая и постоянная ГТ
12.3.3.4. Немедленная и отсроченная ГТ
12.4. Показания к проведению ГТ
12.5. Противопоказания к различным видам терапии
12.6. Прогноз
12.7. Побочные эффекты, качество жизни и стоимость ГТ
12.7.1. Побочные эффекты
12.7.2. Качество жизни
12.7.3. Стоимость различных режимов ГТ
12.8. Заключение
12.9. Литература
КРАТКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПЕРВИЧНОМУ ЛЕЧЕНИЮ РПЖ
ПОСЛЕДУЮЩЕЕ НАБЛЮДЕНИЕ ПОСЛЕ
ПЕРВИЧНОГО РАДИКАЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ
14.1. Определение
14.2. Зачем нужен контроль?
14.3. Как проводить последующее наблюдение?
14.3.1. Мониторинг уровня ПСА
14.3.2. Определение биохимического (ПСА) прогрессирования
14.3.3. ПСА-мониторинг после радикальной простатэктомии
14.3.4. Мониторинг уровня ПСА после лучевой терапии
14.3.5. Цифровое ректальное исследование (DRE)
14.3.6. Трансректальная ультразвуковая
диагностика (ТРУЗИ) и биопсия
14.3.7. Сцинтиграфия костей скелета
14.3.8. Компьютерная томография (КТ)
или магнитно-резонансная томография (МРТ)
14.4. Когда проводить контроль?
14.5. Рекомендации по наблюдению после лечения
14.6. Литература
НАБЛЮДЕНИЕ ПОСЛЕ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
15.1. Введение
15.2. Цели динамического наблюдения
15.3. Методы динамического наблюдения
15.3.1. Мониторинг ПСА
15.3.2. Контроль креатинина,
гемоглобина и функции печени
15.3.3. Сканирование костей скелета, ультразвуковая
диагностика и рентген грудной клетки
15.4. Когда начинать контрольное наблюдение
15.4.1. Больные со стадией M0
15.4.2. Больные со стадией M1
15.4.3. Больные с гормонорефрактерным раком
15.5. Рекомендации по наблюдению
после гормонального лечения
15.6. Литература
ЛЕЧЕНИЕ БИОХИМИЧЕСКОГО РЕЦИДИВА
ПОСЛЕ РАДИКАЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ
16.1. Введение
16.2. Определение
16.2.1. Определение неблагоприятного исхода
16.2.2. Определение рецидива
16.3. Местный или системный рецидив
16.3.1. Определение местного и системного рецидива
16.4. Обследование больных при ПСА-прогрессировании
98
98
100
102
103
103
103
103
105
106
107
107
118
119
119
119
119
120
120
120
121
121
121
121
122
122
122
123
124
124
124
124
124
125
125
126
126
126
126
126
127
128
128
128
128
128
129
130
130
5
16.5.
17.
6
Диагностические процедуры у больных
с верифицированным биохимическим рецидивом
16.6. Терапия больных с наличием только биохимического рецидива
16.6.1. Лучевая терапия
при биохимическом рецидиве после РПЭ
16.6.2. Гормональная терапия (ГТ)
16.6.3. Наблюдение
16.6.4. Лечение биохимического рецидива после РПЭ
16.7. Лечение рецидивов РПЖ после ДЛТ
16.7.1. Спасительная криохирургическая аблация
предстательной железы (CSAP) при рецидивах после ДЛТ
16.7.2. Спасительная брахитерапия
при местном рецидиве после ДЛТ
16.7.3. Наблюдение
16.7.4. Рекомендации по ведению больных
с биохимическим рецидивом после лучевой терапии
16.8. Вторая линия терапии
16.9. Литература
ГОРМОНОРЕФРАКТЕРНЫЙ РПЖ
17.1. Введение
17.2. Определение гормонорефрактерного РПЖ
17.3. Оценка результатов терапии
у больных андрогенонезависимым РПЖ
17.3.1. Уровень ПСА как критерий ответа на терапию
17.3.2. Другие параметры
17.3.3. Основные цели проводимых исследований
17.4. Рекомендации по оценке
терапевтического эффекта проводимого лечения
17.5. ГТ у больных гормононезависимым РПЖ
17.6. Вторая линия ГТ у больных гормонорефрактерным РПЖ
17.7. Синдром отмены антиандрогенов
17.8. Терапевтические альтернативы
после проведения первоначальной ГТ
17.8.1. Бикалутамид
17.8.2. Замена одного антиандрогена другим
17.8.3. Отмена антиандрогена
с сопутствующим назначением кетоконазола
17.8.4. Терапия эстрогенами
17.9. Негормональная терапия (цитотоксические препараты)
17.9.1. Время назначения химиотерапии
при метастатическом РПЖ
Таксаны в комбинированном лечении
Митроксантрон в комбинации с кортикостероидами
Альтернативные комбинации
Эстрамустин в комбинированной терапии
Пероральный циклофосфамид
Сурамин
Спасительная химиотерапия
17.10. Паллиативная терапия
17.10.1. Болевые костные метастазы
17.10.2. Общие осложнения метастазов в костях
17.10.3. Бисфосфонаты
17.11. Лечение после ГТ
17.12. Руководство и рекомендации по цитотоксической терапии ГРРПЖ
17.13. Руководство по паллиативному лечению ГРРПЖ
17.14. Рекомендации по паллиативному лечению ГРРПЖ
17.15. Литература
132
132
132
133
134
135
135
136
136
137
137
137
137
143
143
144
145
145
146
146
146
146
147
147
148
148
148
148
148
149
150
150
150
151
151
151
151
151
152
152
152
152
153
153
154
154
154
1. ВВЕДЕНИЕ
Группа по разработке рекомендаций по лечению рака предстательной железы Европейской ассоциации урологов (ЕАУ) подготовила эти рекомендации, чтобы помочь врачам
оценить основанные на принципах доказательной медицины методы лечения рака предстательной железы.
Мультидисциплинарная группа специалистов включает урологов, онкологов, радиологов и патоморфологов.
Представленные рекомендации основаны на системном поиске литературы с использованием баз Медлайна, центрального регистра исследований Кохрейн и публикаций, перечисленных в списке литературы. Уровень доказательства и/или степень рекомендации указали во всех случаях, где это было возможно. Рекомендации отсортировали, чтобы обеспечить
проницаемость между базовым доказательством и данными рекомендациями (табл. 1, 2).
Нужно подчеркнуть, что текущие рекомендации содержат информацию по лечению
индивидуального пациента согласно стандартизированному общему подходу.
Информация о хронологии издания:
Рекомендации по лечению рака предстательной железы первоначально были опубликованы в 2001 г., с последующими обновлениями в 2003 и 2007 гг. и последним текущим
Таблица 1. Уровень достоверности
Уровень
Тип достоверности
1a
Уровень достоверности, полученный в результате
метаанализа рандомизированных исследований
1b
Уровень достоверности, полученный в результате проведения
по крайней мере одного рандомизированного исследования
2a
Уровень достоверности, полученный в результате проведения одного
контролируемого исследования с хорошим дизайном без рандомизации
2b
Уровень достоверности, полученный в результате проведения по крайней мере
одного квазиэкспериментального исследования другого типа с хорошим дизайном
3
Уровень достоверности, полученный в результате проведения неэкспериментальных
исследований с хорошим дизайном, например, сравнительных, корреляционных
исследований и исследований отдельных клинических случаев
4
Уровень достоверности, полученный в результате отчетов экспертного
комитета или мнений и клинического опыта уважаемых специалистов
Модифицировано по Sackett и соавт. [1].
Таблица 2. Класс рекомендации
Класс Cущность рекомендаций
A
Основаны на клинических исследованиях хорошего качества и состоятельности,
адресующих к специфическим рекомендациям и включающих по крайней мере
одно рандомизированное исследование
B
Основаны на хорошо выполненных клинических исследованиях,
но без рандомизированных клинических исследований
C
Сделаны, несмотря на отсутствие непосредственно применимых
клинических исследований хорошего качества
Модифицировано по Sackett и соавт. [1].
7
полнотекстовым обновлением. В главе 14 были исправлены все разделы. Также дополнительно доступно краткое руководство. Все тексты могут быть рассмотрены и загружены для личного пользования с вебсайта: http://www.uroweb.org/professional-resources/guidelines/.
1.1. Литература
1. Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence (May 2001). Produced by
Bob Phillips, Chris Ball, Dave Sackett, Doug Badenoch, Sharon Straus, Brian Haynes, Martin
Dawes since November 1998.
http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025 [accessed February 2009].
2. ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время рак предстательной железы (РПЖ) — одна из самых важных медицинских проблем, стоящих перед популяцией мужчин. РПЖ — наиболее распространенная солидная опухоль в Европе, с показателем заболеваемости 214 случаев на 1000 мужчин, который превосходит показатель заболеваемости раком легкого и колоректальным раком [1]. Кроме того, в настоящее время РПЖ занимает второе место среди причин смерти от
злокачественных новообразований у мужчин [2]. Более того, с 1985 г. в большинстве стран
было зафиксировано незначительное возрастание численности смертельных исходов от
РПЖ, даже в странах или регионах, где РПЖ нечасто встречается [3].
РПЖ выявляется чаще у пожилых людей, что вызывает большое беспокойство за здоровье населения развитых стран с их большой пропорцией пожилых мужчин. Так, в развитых
странах РПЖ составляет около 15% от всех опухолевых заболеваний у мужчин по сравнению с 4% РПЖ в развивающихся странах [4]. Отдельного внимания заслуживают большие
различия в распространенности заболеваемости РПЖ в различных регионах. Например,
в Швеции, с наибольшими показателями продолжительности жизни и относительно скромными показателями смертности от заболеваний, связанных с курением, РПЖ является самым
распространенным злокачественным образованием у мужчин, составившим 37% среди всех
новых случаев рака в 2004 г. [5].
2.1. Литература
1. Boyle P, Ferlay J. Cancer incidence and mortality in Europe 2004. Ann Oncol
2005;16(3):481—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gOv/pubmed/15718248
2. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Murray T, Thun MJ. Cancer statistics, 2008. CA
Cancer J Clin 2008;58(2):71—96.
http://www.ncbi.nlm.nih.aov/pubmed/18287387
3. Quinn M, Babb P. Patterns and trends in prostate cancer incidence, survival, prevalence and
mortality. Part I: international comparisons. BJU Int 2002;90(2):162—73.
http://www.ncbi.nlm.nih.goV/pubmed/12081758
4. Parkin DM, Bray Fl, Devesa SS. Cancer burden in the year 2000: the global picture. Eur J
Cancer 2001;37(Suppl8):S4—66.
http://www.ncbi.nlm.nih.gOv/pubmed/11602373
5. Cancer incidence in Sweden 2004. The National Board of Health and Welfare: Stockholm,
2005.
http://www.socialstyrelsen.se/NR/rdonlyres/A23BCC9E-23B5-4747AAA923BB9CDF4B75/4753/20054291.Ddf
3. КЛАССИФИКАЦИЯ
TNM (Tumour Node Metastasis)-классификация РПЖ пересмотра 2002 г. представлена в табл. 3 [1]. Новая TNM-классификация РПЖ пересмотра 2009 г. на момент написания
рекомендаций еще не была доступна для цитирования.
8
Таблица 3. TNM-классификация РПЖ (2002 г.)*
Т — первичная опухоль
Тх — недостаточно данных для определения первичной опухоли
Т0 — первичная опухоль не определяется
Т1 — клинически не определяемая опухоль (не пальпируется и не визуализируется)
Т1а — опухоль случайно выявлена при операции (объем опухолевой ткани
не более 5% от резецированной ткани предстательной железы)
T1b — опухоль случайно выявлена при операции (объем опухолевой ткани
более 5% от резецированной ткани предстательной железы)
Т1с — опухоль выявлена при игольчатой биопсии (выполненной в связи
с повышением уровня простатспецифического антигена — ПСА).
Т2 — опухоль локализуется в предстательной железе1:
Т2а — опухоль занимает менее половины одной доли предстательной железы
T2b — опухоль занимает более половины одной доли предстательной железы
Т2с — опухоль распространяется на обе доли предстательной железы
Т3 — опухоль выходит за пределы капсулы предстательной железы2:
Т3а — опухоль прорастает в парапростатическую клетчатку
(с одной или обеих сторон)
T3b — опухоль прорастает в семенные пузырьки
Т4 — опухоль прорастает в окружающие ткани, кроме семенных пузырьков
(шейку мочевого пузыря, наружный сфинктер, прямую кишку, мышцу,
поднимающую задний проход, и/или переднюю брюшную стенку)
N — регионарные лимфатические узлы3
Nx — недостаточно данных для определения статуса лимфатических узлов
N0 — нет метастазов в регионарных лимфатических узлах
N1 — метастазы в регионарных лимфатических узлах
М — отдаленные метастазы4
Мх — недостаточно данных для определения отдаленных метастазов
М0 — нет отдаленных метастазов
М1 — отдаленные метастазы
М1а — метастазы в лимфатических узлах, не относящихся к регионарным
M1b — метастазы в костях
М1с — метастазы в других органах
Опухоль, выявленную в одной или обеих долях при биопсии, но непальпируемую и невизуализируемую, классифицируют как Т1с.
2
Инвазию опухоли в верхушку или в капсулу (но не за пределы капсулы) предстательной
железы классифицируют как Т2, но не Т3.
3
Метастазы размером не более 0,2 см должны характеризоваться как pN1mi.
4
При выявлении более одной локализации метастазов используют более распространенный символ.
*Во время издания этого руководства обновленная TNM-классификация еще не была доступна для цитирования.
1
3.1. Оценка по шкале Глисона
Оценку по шкале Глисона обычно используют для стадирования аденокарциномы
предстательной железы [2]. Оценка по шкале Глисона может быть проведена только с использованием морфологического материала (биопсийный или послеоперационный материал). Цитологические препараты не используются. Оценка по шкале Глисона — это сумма
двух самых распространенных степеней дифференцировки опухоли (степени 1—5), представленных в опухоли. Оценка по шкале Глисона варьирует от 2 до 10 баллов, где 2 балла —
наименее агрессивная, а 10 баллов — наиболее агрессивная опухоль. При пункционной
биопсии рекомендуют обязательно включать наихудшую степень дифференцировки опухоли, даже если она присутствует в <5% биопсийного материала [3].
9
3.2. Литература
1. Sobin LH and Wittekind Ch (eds). TNM Classification of Malignant Tumours. 6th edn. WileyLiss: New York, 2002.
http://www.wiley.com/WilevCDA/WileyTitle/productCd-0471222887.html
2. Gleason DF, Mellinger GT. Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined
histological grading and clinical staging. J Urol 1974;111(1):58—64.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4813554
3. Amin M, Boccon-Gibod L, Egevad L, Epstein Jl, Humphrey PA, Mikuz G, Newling D, Nilsson S,
Sakr W, Srigley JR, Wheeler TM, Montironi R. Prognostic and predictive factors and reporting of prostate
carcinoma in prostate needle biopsy specimens. Scand J Urol Nephrol 2005 (Suppl);216:20—33.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16019757
4. ФАКТОРЫ РИСКА
Факторы, определяющие риск развития клинического РПЖ, не известны, хотя некоторые из них уже идентифицированы. Существуют три известных фактора риска развития
РПЖ: пожилой возраст, этническое происхождение и наследственность. Если у одного из
ближайших родственников первой линии есть РПЖ, то риск развития увеличивается вдвое.
Если два близких родственника или более первой линии больны РПЖ, то риск увеличивается
в 5—11-кратном размере [1, 2]. У небольшой субпопуляции больных (9%) выявляют наследственный РПЖ. Определено, что из трех близких родственников или более по крайней мере
у двух разовьется ранний РПЖ в возрасте менее 55 лет [5]. У больных с наследственным
РПЖ обычно до выявления случайного РПЖ проходит 6—7 лет [4].
Частота обнаружения РПЖ при аутопсиях примерно одинакова в различных частях
света [5]. Эта закономерность находится в резком контрасте с заболеваемостью РПЖ, которая широко отличается в различных географических областях с наивысшими показателями
в США и Северной Европе и низкими — в Юго-Восточной Азии [6]. Однако если японские
мужчины мигрируют на Гавайские острова, то риск развития РПЖ у них увеличится; если они
переезжают в Калифорнию, риск выявления у них опухоли увеличивается еще больше и приближается к риску развития РПЖ у американских мужчинам [7] (уровень доказательства 2).
Эти находки указывают, что экзогенные факторы воздействуют на риск прогрессирования от так называемого латентного к клиническому РПЖ. К этиологическим факторам относят:
потребление пищи, половое поведение, потребление алкоголя, незащищенность от ультрафиолетового облучения и профессиональные вредности [8]. РПЖ — идеальный кандидат для проведения экзогенных профилактических мер, к которым относится, например, диета и фармакологическая профилактика из-за определенных особенностей, таких как высокая заболеваемость, длительный латентный период, эндокринная зависимость, использование маркеров сыворотки (ПСА) и гистологических предшественников (ПИН). Диетические/пищевые факторы,
которые могут влиять на развитие болезни, включают полное потребление энергии (что отражается индексом массы тела), диетический жир, приготовленное мясо, микроэлементы и витамины (каротиноиды, ретиноиды, витамины C, D и E), употребление фруктов и овощей, минералы (кальций, селен) и фитоэстрогены (изофлавоноиды, флавоноиды, лигнаны).
С тех пор как были опубликованы данные большинства исследований случай—контроль, осталось больше вопросов, чем основанных на доказательстве данных, доступных для
ответа на них. Несколько продолжающихся больших рандомизированных исследований пытается выяснить роль этих факторов риска и их потенциал для успешной профилактики РПЖ
[9]. Суммируя сказанное выше, наследственные факторы важны в определении риска развития клинического РПЖ, в то время как экзогенные факторы могут иметь важное воздействие
на этот риск. Ключевой вопрос: достаточно ли доказательств, чтобы рекомендовать изменение образа жизни (уменьшение употребления животных жиров и увеличение употребления
фруктов, зерновых и овощей) для уменьшения риска развития РПЖ [10]?
Есть некоторое доказательство в поддержку этой рекомендации, и эта информация
может быть дана родственникам больных РПЖ по мужской линии, которые интересуются
воздействием диеты (уровень доказательства 2—3).
10
4.1. Литература
1. Steinberg GD, Carter BS, Beaty TH, Childs B, Walsh PC. Family history and the risk of prostate
cancer. Prostate 1990;17(4):337—47.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2251225
2. Gronberg H, Damber L, Damber JE. Familial prostate cancer in Sweden. A nationwide register
cohort study. Cancer 1996;77(1):138—43.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8630920
3. Carter BS, Beaty TH, Steinberg GD, Childs B, Walsh PC. Mendelian inheritance of familial
prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89(8):3367—71.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1565627
4. Bratt O. Hereditary prostate cancer: clinical aspects. J Urol 2002;168(3):906—13.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12187189
5. Breslow N, Chan CW, Dhom G, Drury RAB, Franks LM, Gellei B, Lee YS, Lundberg S,
Sparke B, Sternby NH, Tulinius H. Latent carcinoma of prostate at autopsy in seven areas. The
International Agency for Research on Cancer, Lyons, France. Int J Cancer 1977;20(5):680—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/924691
6. Quinn M, Babb P. Patterns and trends in prostate cancer incidence, survival, prevalence and
mortality. Part I: international comparisons. BJU Int 2002;90(2):162—3.
http://www.ncbi.nlm.nih.g0v/pubmed/12081758
7. Zaridze DG, Boyle P, Smans M. International trends in prostatic cancer. Int J Cancer
1984;33(2):223—30.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6693200
8. Kolonel LN, Altshuler D, Henderson BE. The multiethnic cohort study: exploring genes, lifestyle
and cancer risk. Nat Rev Cancer 2004;4(7):519—27.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15229477
9. Schmid H-P, Engeler DS, Pummer K, Schmitz-Drager B J. Prevention of prostate cancer: more
questions than data. Cancer Prevention. Recent Results Cancer Res 2007;174:101—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gOv/pubmed/17302190
10. Schulman CC, Zlotta AR, Denis L, Schroder FH, Sakr WA. Prevention of prostate cancer.
Scand J Urol Nephrol 2000;205(Suppl):50—61.
http://www.ncbi.nlm.nih.g0v/pubmed/11144904
5. СКРИНИНГ И РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА
Популяционный, или массовый, скрининг определяют как обследование бессимптомных мужчин группы риска, которое обычно составляет часть исследования и инициируется исследователем. Напротив, ранняя диагностика или случайное обнаружение включает находки для отдельного случая, которые инициализированы скринируемым человеком (больным) и/или его врачом. Первичная цель обоих типов скрининга включает два аспекта:
1. Снижение смертности от РПЖ. Цель — не в обнаружении все большего количества случаев рака, и при этом выживаемость — неокончательная цель, потому что выживаемость прямо зависит от времени постановки диагноза.
2. Качество жизни важно как выражение улучшения качества жизни в годах жизни
(QUALYs).
Тенденции смертности от РПЖ в различных развитых странах варьируют в широких
пределах [1]. Снижение уровня показателей смертности от РПЖ наблюдают в США, Австрии, Великобритании и Франции, в то время как в Швеции 5-летняя выживаемость увеличилась с 1960 по 1988 г., вероятно, из-за увеличенной диагностической активности и большего обнаружения несмертельных опухолей [2]. Однако эта тенденция не подтвердилась в подобном исследовании, проведенном в Нидерландах [3]. Снижение показателя смертности,
наблюдавшееся недавно в США, часто приписывают широко принятой агрессивной политике скринирования, но все еще нет убедительных данных, что скрининг по уровню ПСА снижает смертность от РПЖ [4] (уровень доказательства 2).
11
Нерандомизированное скрининговое исследование в Тироле (Австрия) может поддержать гипотезу, что скрининг может быть эффективным в уменьшении смертности от РПЖ.
Раннюю диагностику и лечение использовали для объяснения 33% снижения показателей
смертности от РПЖ, наблюдавшихся в Тироле по сравнению с остальной частью Австрии [5]
(уровень доказательства 2b). Кроме того, Канадское исследование подтвердило более низкий уровень смертности у мужчин, рандомизированных в группу активного скрининга РПЖ
[6], однако эти результаты подвергают сомнению [7]. Положительным результатам скрининга также противоречит сравнительное исследование между американским городом Сиэтлом
с часто обследуемым населением и штатом Коннектикут с редко обследуемым населением
[8]. В исследовании не было найдено различий в снижении уровня смертности от РПЖ (уровень доказательства 2b), даже учитывая частое обследование, ПСА-скрининг и лечение.
Для оценки эффективности скрининга РПЖ необходимо проведение крупных проспективных рандомизированных исследований. В настоящее время проводят два больших исследования: PLCO (Prostate, Lung, Colorectal and Ovary) — в США и ERSPC (European
Randomized Screening for Prostate Cancer) — в Европе [9, 10]. Главная цель этих исследований — оценка различий в показателях смертности от РПЖ, и первые результаты ожидаются
в 2009 г. (уровень доказательства 1b).
Таким образом, в настоящее время нет убедительных данных для широкого внедрения скрининговых программ населения для раннего выявления РПЖ у всех мужчин в представленной популяции [4] (уровень доказательства 2). Менее спорная программа по ранней диагностике РПЖ, также рекомендуемая большинством руководств, предполагает использование ПСА и пальцевого ректального исследования — ПРИ [11] (см. раздел 6.1) (уровень доказательства 3). Несколько результатов по интервалам скрининга может быть выведено из
исследования ERSPC [12].
• Интервал скрининга в 2 или 4 года не оказал влияния на результаты в когорте из
17 505 мужчин в возрасте 55—74 лет.
• Уровень интервального рака, в особенности агрессивного, был низким в этом исследовании (0,43% против 0,74%).
•Хотя в 2-летнем интервале скрининга уровень выявления РПЖ был более высок, чем
в 4-летнем (13,14% против 8,42%), это не приводило к снижению уровней заболеваемости интервальным РПЖ (0,11%) и агрессивным интервальным РПЖ (0,12%).
•Интервал скрининга в 8 лет может быть достаточен у мужчин с начальным уровнем
ПСА ≤1 нг/мл [13].
• В общей сложности у 1703 мужчин был уровень ПСА ≤ 1 нг/мл, когда их включили в скрининг. Во втором скрининговом визите участвовали 1327 (79,3%) мужчин,
во время которого у 13 (0,98%) мужчин уровень ПСА составил ≥3,0 нг/мл и у 3
(0,23%) был обнаружен РПЖ.
• Третий скрининговый визит посетили 1017 (76,8%) мужчин, во время которого у 34
(3,3%) мужчин уровень ПСА составил ≥3,0 нг/мл и у 5 (0,49%) обнаружен РПЖ.
• Определение уровня ПСА в 2344 случаях за 8-летний период после начального
скрининга привело к обнаружению 8 больных РПЖ (0,47%).
• Таким образом, ПСА-скрининг каждые 8 лет для мужчин с уровнем ПСА ≤ 1,0 нг/мл
сопряжен с малым количеством визитов (с меньшей стоимостью и стрессом), а также с минимальным риском пропустить агрессивный рак в излечимой стадии.
Решение провести раннюю диагностику уровня ПСА должно быть совместным для
больного и его врача [14, 15]. Определение уровня ПСА и ПРИ должны назначаться мужчинам в возрасте старше 45 лет с ожидаемой продолжительностью жизни более 10 лет. Последние исследования подтвердили, что нет необходимости в определении уровня ПСА
у мужчин старше 75 лет с начальным уровнем ПСА ≤ 3 нг/мл, поскольку риск смерти от
РПЖ у этих мужчины очень низкий [16].
5.1. Литература
1. Oliver SE, May MT, Gunnell D. International trends in prostate-cancer mortality in the 'PSAERA'. Int J Cancer 2001 ;92(6):893—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gOv/pubmed/11351313
12
2. Helgesen F, Holmberg L, Johansson JE, Bergstrom R, Adami HO. Trends in prostate cancer survival in Sweden, 1960 through 1988, evidence of increasing diagnosis of non-lethal tumours.
J Natl Cancer Inst 1996;88(17):1216—21.
http://www.ncbi.nlm.nih.aov/pubmed/8780631
3. Post PN, Kil PJ, Coebergh JW. Trends in survival of prostate cancer in southeastern Netherlands
1971—1989. Int J Cancer 1999;81(4):551—4.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10225443
4. Ilic D, O'Connor D, Green S, Wilt T. Screening for prostate cancer: a Cochrane systematic
review. Cancer Causes Control 2007;18(3):279—85.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17206534
5. Bartsch G, Horninger W, Klocker H, Reissigl A, Oberaigner W, Schonitzer D, Severi G,
Robertson C, Boyle P; Tyrol Prostate Cancer Screening Group. Prostate cancer mortality after introduction of prostate specific antigen mass screening in the Federal State of Tyrol, Austria. Urology
2001;58(3):417—24.
http://www.ncbi.nlm.nih.gOv/pubmed/11549491
6. Labrie F, Candas B, Dupont A, Cusan L, Gomez JL, Suburu RE, Diamond P, Levesque J,
Belanger A. Screening decreases prostate cancer death: first analysis of the 1988 Quebec
prospective randomized controlled trial. Prostate 1999;38(2):83—91.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9973093
7. Boer R, Schroeder FH. Quebec randomized controlled trial on prostate cancer screening
shows no evidence of mortality reduction. Prostate 1999;40(2):130—4.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10386474
8. Lu-Yao G, Albertsen PC, Stamford JL, Stukel TA, Walker-Corkery ES, Barry MJ. Natural experiment examining impact of aggressive screening and treatment on prostate cancer mortality in two
fixed cohorts from Seattle area and Connecticut. BMJ 2002;325(7367):740.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12364300
9. De Koning HJ, Liem MK, Baan CA, Boer R, Schroder FH, Alexander FE. Prostate cancer mortality reduction by screening: power and time frame with complete enrolment in the European
Randomized Screening for Prostate Cancer (ERSPC) trial. Int J Cancer 2002;98(2):268—73.
http://www.ncbi.nlm.nih.goV/pubmed/11857418
10. Schroder FH, Bangma CH, Roobol MJ. Is it necessary to detect all prostate cancers in men
with serum PSA levels < 3 ng/ml? A comparison of biopsy results of PCPT and outcome-related
information from ERSPC. Eur Urol 2008;53(5):901—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18262712
11. Schmid H-P, Riesen W, Prikler L. Update on screening for prostate cancer with prostate-specific antigen. Crit Rev Oncol Hematol 2004;50(1):71—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.goV/pubmed/15094160
12. Roobol MJ, Grenabo A, Schroder FH, Hugosson J. Interval cancers in prostate cancer screening: comparing 2- and 4-year screening intervals in the European Randomized Study of Screening
for Prostate Cancer, Gothenburg and Rotterdam. J Natl Cancer Inst 2007;99(17): 1296—303.
http://www.ncbi.nlm.nih.g0v/pubmed/17728218
13. Roobol MJ, Roobol DW, Schroder FH. Is additional testing necessary in men with prostatespecific antigen levels of 1.0 ng/mL or less in a population-based screening setting? (ERSPC, section Rotterdam). Urology 2005;65(2):343—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.aov/pubmed/15708050
14. Smith RA, Cokkinides V, von Eschenbach AC, Levin B, Cohen C, Runowicz CD, Sener S,
Saslow D, Eyre HJ; American Cancer Society. American Cancer Society guidelines for the early
detection of cancer. CA Cancer J Clin 2002;52(1):8—22.
http://www.ncbi.nlm.nih.g0v/pubmed/11814067
15. Smith RA, Cokkinides V, Brawley OW. Cancer screening in the United States 2009: a review
of current American Cancer Society guidelines and issues in cancer screening. CA Cancer J Clin
2009;59:27—41.
http://www.ncbi.nlm.nih.gOv/pubmed/19147867
16. Carter HB, Kettermann AE, Ferrucci L, Landis P, Track BJ, Metter EJ. Prostate specific antigen
testing among the elderly: when to stop. J Urol 2008;179 (Suppl):600, abstract 1751.
13
6. ДИАГНОСТИКА
К основным методам диагностики РПЖ относят ПРИ, определение уровня ПСА сыворотки крови и трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ). Диагноз ставят по
присутствию аденокарциномы в операционном материале, столбиках биопсии предстательной железы или цитологическом заключении после аспирационной тонкоигольной биопсии.
Патоморфологическое исследование также позволяет стадировать опухоли.
6.1. Пальцевое ректальное исследование (ПРИ)
Большинство раковых опухолевых образований предстательной железы расположено в периферической зоне и может быть выявлено при ПРИ и объеме около 0,2 мл и более.
Подозрения, возникшие при ПРИ, являются абсолютным показанием к биопсии предстательной железы. Около 18% всех больных РПЖ определяют только на основании подозрительных изменений при ПРИ независимо от уровня ПСА [1] (уровень доказательства 2a). Положительная прогностическая ценность у больных с подозрительной ПРИ-картиной и уровнем
ПСА более 2 нг/мл составляет 5—30% [2] (уровень доказательства 2a).
6.2. Простатспецифический антиген (ПСА)
Определение уровня ПСА революционизировало диагноз РПЖ [3]. ПСА является
калликреинподобной сериновой протеазой, продуцируемой исключительно эпителиальными
клетками предстательной железы. В практике это органоспецифический, но не раково-специфический маркер. Таким образом, уровни ПСА могут быть повышены при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), простатите и других доброкачественных заболеваниях. Уровень ПСА как независимый маркер — лучший предиктор РПЖ, чем
подозрительные находки при ПРИ и ТРУЗИ [4].
Существует много различных коммерческих тест-систем для измерения ПСА, но согласованных международных стандартов не существует [5]. Уровень ПСА — непрерывный параметр: чем выше значение, тем более вероятно существование РПЖ (табл. 4). Это означает, что не существует принятых универсальных верхних границ референсных значений. Установлено, что, несмотря на низкие уровни ПСА сыворотки, у многих мужчин выявляют латентный РПЖ, это подтверждено в недавнем Американском исследовании по профилактике РПЖ
[6] (уровень доказательства 2a). В табл. 4 отражена вероятность выявления РПЖ при различных уровнях ПСА сыворотки на основании данных от 2950 мужчин из группы плацебо
и с низкими значениями уровня ПСА.
Таблица 4. Риск РПЖ при низких значениях ПСА
Уровень ПСА, нг/мл
Риск РПЖ, %
• 0—0,5
6,6
• 0,6—1
10,1
• 1,1—2
17,0
• 2,1—3
23,9
• 3,1—4
26,9
Эти результаты выдвигают на первый план важную проблему о понижении порогового уровня ПСА и обнаружении клинически незначимого РПЖ, который вряд ли может быть
опасен для жизни [7]. В настоящее время еще нет никаких долгосрочных данных, чтобы помочь установить оптимальный пороговый уровень ПСА для определения непальпируемого,
но клинически значимого РПЖ (уровень доказательства 3).
Описано несколько модификаций ПСА сыворотки, которые могут улучшить специфичность ПСА в его ранней диагностике. Они включают: плотность ПСА, плотность ПСА переходной зоны, возрастные референсные значения и молекулярные формы ПСА. Однако
14
эти производные и изоформы ПСА (cPSA, proPSA, BPSA, iPSA) ограничены в применении
в обычной клинической практике и поэтому не рассматриваются в данных рекомендациях.
6.2.1. Отношение свободный/общий ПСА (с/о ПСА)
Отношение с/о ПСА интенсивно изучалось и широко применялось в клинической
практике для дифференциального диагноза ДГПЖ и РПЖ, а также для стратификации риска
РПЖ у мужчин с уровнем ПСА в пределах 4—10 нг/мл и отсутствием пальпируемых образований при ПРИ. В проспективном мультицентровом исследовании РПЖ был выявлен при биопсии у 56% мужчин с отношением с/о ПСА < 0,1 и только у 8% мужчин с отношением с/о
ПСА > 0,25 [8] (уровень доказательности 2а). Тем не менее данное соотношение должно
быть использовано с осторожностью, так как несколько клинических и методологических факторов может влиять на его значение. Например, свободный ПСА нестабилен при температуре 4°C и при комнатной температуре. Кроме того, характеристики анализа могут варьировать, и сопутствующая ДГПЖ и большие размеры предстательной железы могут приводить
к эффекту «разведения» [9]. Следует отметить, что с/о ПСА не имеет клинического значения
при уровне ПСА > 10 нг/мл и при мониторинге больных с выявленным РПЖ.
6.2.2. Скорость увеличения ПСА (ПСА V), время удвоения ПСА (ПСА-DT)
Существуют две методики измерения ПСА в течение времени:
• скорость увеличения ПСА (ПСА V), определяемая как абсолютный ежегодный прирост ПСА в сыворотке (нг/мл в год) [10] (уровень доказательства 1b);
• время удвоения ПСА (ПСА-DT), которое измеряет экспоненциальный рост ПСА сыворотки в течение времени и отражает его относительное изменение [11].
Эти две методики могут иметь прогностическую роль у больных РПЖ, которым уже
проведено лечение [12]. Однако они ограниченно используются при диагностике РПЖ из-за
нескольких нерешенных проблем, включая фоновые состояния (общий объем предстательной железы, ДГПЖ), интервал между определениями ПСА, ускорение/замедление ПСА-V
и ПСА-DT в течение времени. Проспективные исследования не показали, что эти методики
могут предоставить дополнительную информацию в сравнении с только ПСА [13, 14].
6.2.3. Маркерный ген PCA3
В отличие от серологических маркеров, обсуждаемых выше, PCA3 измеряют в осадке мочи, полученном после массажа предстательной железы [15]. Определение этого специфического для РПЖ гена экспериментально. В ближайшем будущем некоторые молекулярные диагностические тесты могут перейти из лабораторий в клиническую практику [16].
В настоящее время ни один из упомянутых биомаркеров не может использоваться
для рекомендации конкретному больному в отношении определения показаний к выполнению биопсии предстательной железы и исключения РПЖ.
6.3. Трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ)
Классическая картина наличия гипоэхогенного участка в периферийной зоне предстательной железы встречается не всегда [17]. ТРУЗИ серой шкалы не обнаруживает участки РПЖ с высокой надежностью. Замена традиционной систематической биопсии направленной биопсией из подозрительных областей непродуктивна. Однако дополнительные биопсии подозрительных областей могут оказаться полезными.
6.4. Биопсия предстательной железы
6.4.1. Первичная биопсия
Показания к биопсии предстательной железы должны определяться на основании
уровня ПСА и/или подозрений на наличие РПЖ при ПРИ. Также необходимо учитывать возраст больного, потенциальные сопутствующие заболевания (индекс ASA и индекс Charlson
Comorbidity) и возможные осложнения процедуры.
Впервые выявленный уровень ПСА не должен приводить к немедленной биопсии.
Уровень ПСА должен быть повторно определен через несколько недель на том же самом аппарате при стандартных условиях, т.е. отсутствие накануне взятия анализа эякуляции и ма-
15
нипуляций на железе, катетеризации мочевого пузыря, цистоскопии, трансуретральной резекции (ТУР) и инфекции мочевых путей, в той же самой диагностической лаборатории, используя тот же самый метод [18, 19] (уровень доказательства 2a).
6.4.2. Повторная биопсия
К основным показаниям относят растущий и/или постоянно повышенный уровень
ПСА, подозрительные результаты ПРИ и атипическую малую ацинарную пролиферацию
(atypical small acinar proliferation — ASAP), выявленную при первичной биопсии. Оптимальные временные промежутки выполнения повторной биопсии не определены и зависят от гистологического результата первоначальной ASAP-биопсии и постоянного подозрения на РПЖ
(высокий или значительно повышенный ПСА, подозрительная картина при ПРИ, семейный
анамнез). Чем позже выполнена повторная биопсия, тем выше процент выявленного РПЖ
[21]. Простатическую интраэпителиальную неоплазию (ПИН) высокой степени больше не
считают абсолютным показанием для повторной биопсии [22] (уровень доказательства 2a).
Повторная биопсия должна быть выполнена на основании других клинических параметров,
таких как результаты ПРИ и уровень ПСА. Если ПИН определяется в нескольких биоптатах,
это должно стать причиной для ранней повторной биопсии.
6.4.3. Сатурационная биопсия
Частота РПЖ, обнаруженного при повторной сатурационной биопсии, составляет от
30 до 43% и зависит от числа биопсийных столбиков, полученных во время предыдущих
биопсий [23] (уровень доказательства 2a). В некоторых ситуациях сатурационная биопсия
может быть выполнена промежностным доступом. Это позволяет обнаружить до 38% дополнительных случаев РПЖ. Одним из недостатков является высокая частота (10%) задержки
мочеиспускания (3D-стереотаксическая биопсия) [24] (уровень доказательства 2b).
6.4.4. Зоны взятия образцов и количество точек
При первичной биопсии зоны взятия образцов должны располагаться как можно более латеральнео и кзади в периферических отделах предстательной железы. Дополнительные образцы должны быть получены из подозрительных областей при ТРУЗИ/ПРИ, и точки
их взятия должны выбираться индивидуально.
Секстантную биопсию более не считают адекватной. При объеме предстательной
железы 30—40 мл необходимо брать по крайней мере 8 биопсийных столбиков. Увеличение
числа столбиков более 12 не приносит существенных дополнительных преимуществ [25]
(уровень доказательства 1a). Британское исследование по диагностике и лечению РПЖ
(British Prostate Testing for Cancer and Treatment Study) рекомендовало выполнение 10-точковой биопсии [26] (уровень доказательства 2a).
6.4.5. Диагностическая трансуретральная резекция предстательной железы (ТУР ПЖ)
Использование диагностической ТУР ПЖ вместо повторной биопсии имеет малое
значение и процент обнаружения РПЖ составляет не более 8, что делает ее плохим инструментом для диагностики РПЖ [27] (уровень доказательства 2a).
6.4.6. Биопсия семенного пузырька
Показания для биопсий семенного пузырька в настоящее время еще не определены.
При уровнях ПСА >15—20 нг/мл биопсия семенного пузырька полезна, только в случае если результат окажет решающее влияние на лечение, т.е. исключит радикальное удаление
предстательной железы или радикальной лучевой терапии вследствие вовлечения семенных
пузырьков в опухолевый процесс. При уровнях ПСА >15—20 нг/л вероятность выявления
опухоли в семенных пузырьках составляет около 20—25% [28] (уровень доказательства 2a).
6.4.7. Биопсия переходной зоны
Биопсия переходной зоны (ПЗ) во время первичной биопсии обеспечивает очень
низкий процент выявления РПЖ, и ее осуществление должно выполняться при повторной
биопсии [29] (уровень доказательства 1b).
16
6.4.8. Антибиотики
В настоящее время используют пероральные или внутривенные антибиотики. Оптимальные дозировки и время лечения варьируют. Препаратами выбора являются фторхинолоны (ципрофлоксацин и офлоксацин) [30] (уровень доказательства 1b).
6.4.9. Местная анестезия
На современном этапе используют перипростатическую блокаду, выполненную под
контролем ультразвука [31] (уровень доказательства 1b). Не имеет значения, где будет находиться депо анестетика, — в области верхушки или основания предстательной железы. Интраректальные инстилляции местного анестетика менее желательны в сравнении с перипростатической блокадой [32] (уровень доказательства 1b).
6.4.10. Тонкоигольная аспирационная биопсия
Тонкоигольная аспирационная биопсия не так эффективна, как трансректальная биопсия под контролем ТРУЗИ, преимущественно из-за отсутствия патоморфологов, специализирующихся на цитологии. Более того, трансректальная биопсия под контролем ТРУЗИ предоставляет больше информации о распространенности опухоли.
6.4.11. Осложнения
Частота осложнений невысока (табл. 5) [33]. К незначительным осложнениям относят
макрогематурию и гемоспермию. О серьезных инфекциях после биопсии сообщают в < 1%
случаев. Увеличение числа выполненных биопсий за последнее время не увеличило частоту
серьезных осложнений, требующих лечения.
Аспирин в низких дозах более не является абсолютным противопоказанием [34]
(уровень доказательства 1b).
Таблица 5. Процент осложнений в зависимости от числа точек*
Осложнение
Биопсии, %
• Гемоспермия
37,4
• Кровотечение из уретры, мочевого пузыря (> 1 дня)
14,5
• Лихорадка
0,8
• Уросепсис
0,3
• Кровотечение из прямой кишки
2,2
• Задержка мочеиспускания
0,2
• Простатит
1,0
• Эпидидимит
0,7
* Адаптировано из Рекомендаций NCCN, версия 1.2007 г. (33).
6.5. Морфологическое исследование пункционных биоптатов предстательной железы
6.5.1. Макроскопическое исследование и обработка
Пункционные биоптаты предстательной железы, взятые из различных участков, обычно должно посылать в патоморфологическое отделение в отдельных пробирках и обрабатывать в отдельных контейнерах. Перед обработкой записывают количество столбиков в пробирке и длину каждого образца. Существует значительная корреляция между длиной биопсийного столбика предстательной железы в гистологическом препарате и процентом выявленного РПЖ [35]. Для достижения оптимального уплощения и выравнивания индивидуальных столбиков помещают максимум три столбика в блок и используют губки или бумагу для
17
удержания столбиков вытянутыми и ровными [36, 37]. Для оптимизации обнаружения маленьких очагов опухоли блоки должны быть нарезаны на трех уровнях [38]. Это может помочь, если промежуточные участки ткани уже зафиксированы в блоке, однако в некоторых
случаях дополнительно необходима иммуногистохимия.
6.5.2. Микроскопическое исследование и составление заключения
Диагноз РПЖ основан на гистологическом исследовании. Однако иммуногистохимическое исследование также может быть полезным [39, 40]. При подозрении на образование
железистой ткани используют вспомогательные методики окраски материала (например, окрашивание базальных клеток) и оценку дополнительных (более глубокие) срезов [38, 40].
Для подозрительных очагов в биопсийном материале диагностическая неуверенность может
решаться внутриведомственной консультацией и сторонним мнением от внешнего учреждения [39]. При составлении гистологического заключения по биопсии предстательной железы
используют краткую ясную терминологию [37] (табл. 6) и избегают следующих терминов:
«атипия», «атипичные железы» или «возможно злокачественный».
Т а б л и ц а 6 . Диагностические термины, используемые при составлении
гистологического заключения при биопсии предстательной железы*
• Доброкачественный/отрицательный по наличию злокачественности. Если допустимо,
включайте описание (например, атрофия). Хроническое воспаление также может быть
добавлено (дополнительно)
• Активное воспаление, отрицательный по наличию злокачественности
• Атипическая аденоматозная гиперплазия/аденоз, нет данных по злокачественности
• Гранулематозное воспаление, отрицательное по наличию злокачественности
• Высокая ПИН, отрицательная по наличию аденокарциномы
• Высокая ПИН с нетипичными железами, подозрительными по наличию аденокарциномы
• Участок атипичных желез, подозрительных по наличию аденокарциномы
• Аденокарцинома
*По Van der Kwast, 2003 [36].
Для каждого участка биопсии указывают пропорцию положительных столбиков
с аденокарциномой и количество баллов по Глисону, используя систему, принятую
в 2005 г. [41]. Согласно текущему международному соглашению оценка (модифицированная) по Глисону раковых образований, обнаруженных при биопсии предстательной
железы, состоит из оценки доминирующего (наиболее часто встречаемого) компонента
опухоли и наиболее злокачественного компонента независимо от его распространения
(без 5% правила). Когда опухоль в значительной степени состоит из клеток IV/V степени
градации, определение малой доли (<5% аденокарциномы) градации 2 или 3 балла по
Глисону должно быть проигнорировано. Сумма по шкале Глисона 4 балла и менее не
должна указываться в заключении при биопсии предстательной железы [41]. Необходимо
сообщать о наличии высокой ПИН и экстрапростатического распространения. В дополнение к информации по каждому биопсийному столбику необходимо представлять суммарный балл по шкале Глисона, основанный на результатах индивидуальных биопсийных образцов. Также обычно сообщают о присутствии периневральной инвазии, даже при противоречии о ее полноценности как прогностического фактора неблагоприятного течения болезни [42, 43]. Пропорция (%) или длина (мм) опухолевого очага в биопсийных столбиках
коррелирует с объемом опухоли, экстрапростатическим распространением и прогнозом
после радикальной простатэктомии [43—45] и поэтому должна быть указана. Общая дли-
18
на (мм) и процент опухолевого поражения в биопсийном материале имеет такое же прогностическое значение [46].
Степень распространения единственного маленького очага аденокарциномы, располагающегося лишь в одном биопсийном столбике, должна быть точно описана (например,
<1 мм или <1%), поскольку это может стать показанием для выбора терапии. По данным некоторых исследований, обнаружение аденокарциномы <3 мм в одном биоптате с оценкой
по шкале Глисона 5—6 можно считать клинически незначимым РПЖ [47—49]. О биопсии
предстательной железы, патоморфологический материал которой не содержит железистой
ткани предстательной железы, можно давать заключение как о неадекватной для диагностики, за исключением стадирующих биопсий.
В недавнем исследовании оценили изменения прогностических групп для обычной
и модифицированной шкалы по Глисону [50]. Оценку провели на основании 172 тонкоигольных биопсий предстательной железы, выполненных у больных, которым впоследствии
выполняли радикальную простатэктомию (РПЭ). Выделили четыре прогностические группы на
основании оценки по шкале Глисона: 2—4, 5—6, 7 и 8—10 баллов. Для проверки дискриминационной силы модифицированной шкалы сравнивали время до биохимического в каждой
прогностической группе согласно старой и модифицированной шкале Глисона. Самое большое влияние на рекомендации Международного общества урологических патоморфологов
для шкалы Глисона оказал вторичный образец, который имел самый низкий процент соответствия и потому был изменен в сторону более высокой прогностической группы по Глисону.
46 (26,7%) из 172 пациентов, которым изменили прогностическую группу по Глисону на более высокую, имели более высокий дооперационный уровень ПСА, более распространенные опухоли, положительный хирургический край и более распространенную патоморфологическую стадию. В этой серии пересмотр оценки по шкале Глисона выявил больше больных
агрессивной прогностической группы с оценкой по шкале Глисона 8—10 баллов, у которых
после РПЭ время без биохимического прогрессирования было значительно короче (log rank
p=0,011). Полученные данные подтвердили, что рекомендации Международного общества
урологических патоморфологов полезны и что они усовершенствовали стандартную шкалу
по Глисону.
6.6. Гистологическое исследование образцов после РПЭ
6.6.1. Обработка образцов после РПЭ
Гистологическое исследование образцов после РПЭ предоставляет необходимую
информацию о патоморфологической стадии, степени дифференцировки и состоянии хирургического края. Массу и измерение образцов регистрируют перед парафинизацией
в процессе гистологической обработки. Для лучшей оценки локализации, мультифокальности и гетерогенности рака рекомендуется, чтобы образцы после РПЭ парафинизировались
полностью.
Однако в целях снижения стоимости в качестве стандартного метода используют частичную парафинизацию, особенно для препаратов большого размера (>60 г). Самым приемлемым методом считается полная парафинизация задней (дорсальной) части предстательной железы в комплексе с переднемедиальными левой и правой поверхностями. По сравнению с методом полной парафинизации с помощью частичной парафинизации диагностируют 98% раковых образований предстательной железы с оценкой по шкале Глисона ≥ 7 баллов и точное стадирование в 96% случаев [51].
После доставки препарата в гистологическую лабораторию весь образец окрашивают чернилами для оценки хирургического края. До проведения нарезки образец фиксируют
в буферизованном формалине, поскольку нарезка вызывает деформацию ткани. Должная
фиксация достигается погружением образцов после РПЭ в фиксирующий раствор на несколько дней. Фиксация может быть улучшена введением формалина с использованием 21gauge шприцов, обеспечивающих более гомогенную фиксацию и изготовление срезов после 24 ч [52]. После фиксации верхушку удаляют и рассекают сагиттальными или радиальными разрезами; метод тонкой нарезки не рекомендуется [53]. Сагиттальная нарезка шейки
мочевого пузыря является факультативной методикой. Оставшуюся часть материала после
РПЭ нарезают в поперечном направлении с 3—4-миллиметровым шагом и перпендикулярно
19
к задней поверхности. Получившиеся блоки ткани могут быть парафинизированы и обработаны как целые, так и после квадратной нарезки. Обработка целого блока тканей обеспечивает лучшую топографическую визуализацию рака и более быстрое гистологическое исследование. Однако это более трудоемкая и более дорогостоящая методика, требующая специализированного оборудования и персонала. Хотя нарезка целого блока тканей может
быть необходима для исследования, ее преимущества не перевешивают ее неудобств для
рутинного применения.
Краткие рекомендации:
• Предпочтительна полная парафинизация материала после РПЭ и нарезка, как
обычно (квадратами), или обработка целого блока тканей
• Вся поверхность образцов после РПЭ должна быть окрашена чернилами перед нарезкой для оценки состояния хирургического края
• Верхушка должна исследоваться отдельно, используя конусный метод с сагиттальной или радиальной нарезкой
6.6.2. Составление заключения об образцах после РПЭ
Гистологическое заключение предоставляет ценную информацию о прогностических
параметрах, важных для принятия клинических решений.
Гистологическое заключение включает:
• типирование (> 95% РПЖ представлено обычными — ацинарными — аденокарциномами);
• оценку по шкале Глисона;
• стадирование и состояние хирургического края;
• по возможности местоположение, протяженность и сторону эстрапростатического
распространения или инвазии семенных пузырьков, местоположение и протяженность положительных хирургических краев;
• дополнительную информацию по мультифокальности, диаметру доминирующей
опухоли и зональному местоположению (переходная зона, периферическая зона,
передняя поверхность) доминирующей опухоли.
Рекомендовано совокупность данной информации предоставлять в виде сводного отчета или перечня данных для каждого образца после РПЭ (табл. 7). Сводный отчет о хирургических образцах приводит к более прозрачному и полному патоморфологическому заключению [54].
6.6.2.1. Оценка по шкале Глисона
Степень дифференцировки обычных простатических аденокарцином с использованием (модифицированной) шкалы Глисона [41] является сильным прогностическим фактором
клинического поведения опухолевого процесса и ответа на лечение. Поэтому оценка по
шкале Глисона является одним из параметров, включенных в номограммы, предсказывающие риск развития рецидива после РПЭ [55].
6.6.2.2. Интерпретация оценки по шкале Глисона
Оценка по шкале Глисона — это сумма наиболее распространенной гистологической градации и следующей по частоте встречаемости (по объему) градации дифференцировки по Глисону. Если присутствует только одна градация, первичный балл дублируется. Если градация включает ≤ 5% объема рака, то она не включается в сумму баллов по Глисону
(5% правило). Обе гистологические градации (первичную и вторичную) необходимо указывать в дополнение к сумме баллов по Глисону (например, сумма баллов по шкале Глисона 7
[4 + 3]). Общий балл по Глисону дается в случае множественных опухолей, но отдельный
очаг опухоли с более высокой гистологической градацией также должен быть упомянут. Третичная градация по шкале Глисона 4 или 5 баллов, в особенности если она составляет более 5% от объема РПЖ, является неблагоприятным фактором прогноза биохимического рецидива. В дополнение к сумме баллов по Глисону необходимо также сообщать о присутствии
третичной гистологической градации и ее приблизительной пропорции от объема рака [56].
20
Таблица 7. Пример сводного отчета по образцам после РПЭ
Гистологический тип
Тип рака (например, обычный ацинарный, протоковый и т.д.)
Гистологическая степень (балл)
Первичная (преобладающая) степень
Вторичная степень
Третичная степень (если применимо)
Сумма баллов по шкале Глисона
Приблизительный процент оценок по шкале Глисона 4 или 5 баллов (факультативно)
Количественное определение опухоли (факультативно)
Процент вовлечения предстательной железы
Размер опухоли доминирующего узла (если идентифицировано),
самый большой размер в миллиметрах
Патоморфологическое стадирование (pTNM)
Наличие экстрапростатического распространения (местное или обширное)
Если присутствует, укажите местоположение
Наличие инвазии семенного пузырька
Если применимо: регионарные лимфатические узлы:
— местоположение
— число удаленных лимфатических узлов
— число вовлеченных лимфатических узлов
Хирургический край
Наличие рака в крае
Если присутствует: определить местоположение, экстра- или интрапростатическое
Другое
Если идентифицировано: наличие инвазии сосудов
Местоположение (сторона, зона) доминирующей опухоли (факультативно)
Периневральная инвазия (факультативно)
Если присутствует: определить экстра- или интрапростатическое
6.6.2.3. Определение экстрапростатического распространения
Для патоморфологического стадирования РПЖ рекомендуется использовать TNMклассификацию Международного противоракового союза (UICC) [53, 57]. Она позволяет
оценивать анатомическую распространенность рака, которая может быть (например, стадия
pT3) или не быть (например, стадия pT2) прогностическим фактором. Экстрапростатическое
распространение — это термин, рекомендуемый к применению в случае присутствия опухоли
вне границ предстательной железы. Экстрапростатическое распространение определяют как
рак, который распространяется в перипростатическую жировую ткань или выходит за пределы капсулы железы, например, в сосудисто-нервный пучок или по передней поверхности предстательной железы. Необходимо сообщать не только о местоположении, но и о степени экстрапростатического распространения, поскольку инвазия за пределы капсулы связана с риском
местного рецидивирования [58, 59]. Никаких известных и принятых международных определений терминов «фокальная» и «нефокальная» или «распространенная экстрапростатическая
экстензия» не существует. Одни авторы описывают фокальную экстрапростатическую экстензию как «несколько желез» [60] или распространение менее чем в одном поле высокого разрешения [59], в то время как другие измеряют глубину распространения в миллиметрах [61].
В настоящее время считают клинически полезным измерять степень экстрапростатической экстензии (например, меньше или больше чем 1 поле высокого разрешения или 1 мм).
Соглашения, как определить экстрапростатическую экстензию в области верхушки
предстательной железы, не существует. В данном случае распространение в скелетные мышцы не означает экстрапростатического распространения и постановка диагноза стадии pT4
21
для верхушки предстательной железы невозможна. Для шейки мочевого пузыря микроскопическое вовлечение маленьких волокон гладкой мускулатуры не приравнивается к инвазии
стенки мочевого пузыря [62]. Некоторые авторы полагают, что прорастание опухоли в большие пучки гладкой мускулатуры — это грубая инвазия [63] или положительный край по шейке мочевого пузыря, что эквивалентно стадии pT4 процесса [64].
6.6.3. Объем РПЖ
Прогностическая ценность определения объема РПЖ в материале после РПЭ сомнительна, что подтверждается несколькими спорными противоречивыми исследованиями, демонстрирующими или опровергающими ее независимое прогностическое значение [59, 65—68].
Однако значение объема РПЖ в 0,5 мл остается важным параметром в диагностике клинически незначимого РПЖ [65]. Кроме того, продолжающееся усовершенствование методов визуализации предстательной железы позволяет проводить более точные измерения объема рака
перед хирургическим лечением. Исходя из этого, можно порекомендовать по возможности
указывать в миллиметрах наибольшие размеры доминирующего опухолевого узла.
6.6.4. Состояние хирургического края
Состояние хирургического края — это независимый фактор риска по биохимическому прогрессированию. Если возможно, то предоставляют полную информацию о состоянии
хирургического края: положительный, если клетки опухоли находятся в соприкосновении
с чернилами на поверхности образца, и отрицательный — если нет. Хирургический край отрицательный, если клетки опухоли очень близки к окрашенной чернилами поверхности края
[66] или когда они на поверхности ткани, не окрашенной чернилами. Состояние хирургического края невозможно оценить, если ткань имеет серьезные повреждения (обычно в верхушке) [69]. Состояние хирургического края не зависит от патоморфологической стадии,
и положительный край не свидетельствует об экстрапростатическом распространении [70].
Для доказательства взаимосвязи между распространенностью положительного края и риском рецидива недостаточно данных [59]. Однако рекомендуется указывать некоторые признаки (мульти) фокальности и распространенности положительного края (например, линейное распространение в миллиметрах или число блоков с положительным краем).
6.6.5. Другие факторы
Согласно утверждениям Коллегии американских патоморфологов [71] дополнительные потенциальные биомаркеры, такие как периневральная инвазия, нейроэндокринная
дифференцировка, микрососудистая плотность, округлость ядра, структура хроматина, другие кариометрические факторы, маркеры пролиферации, производные ПСА и другие факторы (онкогены, гены-супрессоры опухоли, гены апоптоза и т.д.), недостаточно изучены, чтобы
демонстрировать их дополнительное прогностическое значение и клиническую применимость вне стандартной клинической практики (категория III).
6.7. Литература
1. Richie JP, Catalona WJ, Ahmann FR, Hudson MA, Scardino PT, Flanigan RC, deKernion JB,
Ratliff TL, Kavoussi LR, Dalkin BL. Effect of patient age on early detection of prostate cancer with
serum prostate-specific antigen and digital rectal examination. Urology 1993:42(4):365-74.
(level of evidence: 2a)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7692657
2. Carvalhal GF, Smith DS, Mager DE, Ramos C, Catalona WJ. Digital rectal examination for
detecting prostate cancer at prostate specific antigen levels of 4 ng/ml or less. J Urol
1999;161:835—9. (level of evidence: 2a)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10022696
3. Stamey TA, Yang N, Hay AR, McNeal JE, Freiha FS, Redwine E. Prostate-specific antigen as a
serum marker for adenocarcinoma of the prostate. N Engl J Med 1987;317(15):909—16.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2442609
4. Catalona WJ, Richie JP, Ahmann FR, Hudson MA, Scardino PT, Flanigan RC, deKernion JB,
Ratliff TL, Kavoussi LR, Dalkin BL, et al. Comparison of digital rectal examination and serum
22
prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical
trial of 6,630 men. J Urol 1994;151(5):1283—90.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7512659
5. Semjonow A, Brandt B, Oberpenning F, Roth S, Hertle L, Semjonow A, Brandt B,
Oberpenning F, Roth S, Hertle L. Discordance of assay methods creates pitfalls for the interpretation of prostate-specific antigen values. Prostate Suppl 1996;7:3—16.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8950358
6. Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Parnes HL, Minasian LM,
Ford LG, Lippman SM, Crawford ED, Crowley JJ, Coltman CA Jr. Prevalence of prostate cancer
among men with a prostate-specific antigen level < or =4.0 ng per milliliter. N Engl J Med
2004:350(22):2239-46. (level of evidence: 2a)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15163773
7. Stamey TA, Freiha FS, McNeal J, Redwine EA, Whittemore AS, Schmid H-P. Localized prostate
cancer. Relationship of tumor volume to clinical significance for treatment of prostate cancer.
Cancer 1993;71(3 Suppl):933—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7679045
8. Catalona WJ, Partin AW, Slawin KM, Brawer MK, Flanigan RC, Patel A, Richie JP,
deKernion JB, Walsh PC, Scardino PT, Lange Ph, Subong EN, Parson RE, Gasior Gh, Loveland
KG, Southwick PC. Use of the percentage of free prostate-specific antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease: a prospective multicenter clinical trial. JAMA
998:279(19):1542-7. (level of evidence: 2a)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9605898
9. Stephan C, Lein M, Jung K, Schnorr D, Loening SA. The influence of prostate volume on the
ratio of free to total prostate specific antigen in serum of patients with prostate carcinoma and
benign prostate hyperplasia. Cancer 1997;79(1):104—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8988733
10. Carter HB, Pearson JD, Metter EJ, Brant LJ, Chan DW, Andres R, Fozard JL, Walsh PC.
Longitudinal evaluation of prostate-specific antigen levels in men with and without prostate disease.
JAMA 1992:267(16):2215-20. (level of evidence: 1b)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1372942
11. Schmid H-P, McNeal JE, Stamey TA. Observations on the doubling time of prostate cancer.
The use of serial prostate-specific antigen in patients with untreated disease as a measure of
increasing cancer volume. Cancer 1993;71(6):2031—40.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7680277
12. Arlen PM, Bianco F, Dahut WL, D'Amico A, Figg WD, Freedland SJ, Gulley JL, Kantoff PW,
Kattan MW, Lee A, Regan MM, Sartor O; Prostate Specific Antigen Working Group. Prostate
Specific Antigen Working Group guidelines on prostate specific antigen doubling time. J Urol
2008;179(6):2181—5; discussion 2185—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18423743
13. Heidenreich A. Identification of high-risk prostate cancer: role of prostate-specific antigen,
PSA doubling time, and PSA velocity. Eur Urol 2008;54(5):976—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18640768
14. Ramirez ML, Nelson EC, Devere White RW, Lara PN Jr, Evans CP. Current applications for
prostatespecific antigen doubling time. Eur Urol 2008;64(2):291—302
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18439749
15. Hessels D, Klein Gunnewiek JMT, van Oort I, Karthaus HFM, van Leenders GJL,
van Balken B, Kiemeney LA, Witjes JA, Schalken JA: DD3 (PCA3)-based molecular urine analysis
for the diagnosis of prostate cancer. Eur Urol 2003;44:8-15; discussion 15—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12814669
16. Shappell SB. Clinical utility of prostate carcinoma molecular diagnostic tests. Rev Urol
2008;10(1):44—69.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18470278
17. Lee F, Torp-Pedersen ST, Siders DB, Littrup PJ, McLeary RD. Transrectal ultrasound in the diagnosis and staging of prostate cancer. Radiology 1989;170(3 Pt 1):609—15.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2644656
23
18. Eastham JA, Riedel E, Scardino PT, Shike M, Fleisher M, Schatzkin A, Lanza E, Latkany L,
Begg CB; Polyp Prevention Trial Study Group. Variation of serum prostate-specific antigen levels: an
evaluation of year-to-year fluctuations. JAMA 2003:289(20):2695—700. (level of evidence: 2a)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12771116
19. Stephan C, Klaas M, Muller C, Schnorr D, Loening SA, Jung K. Interchangeability of measurements of total and free prostate-specific antigen in serum with 5 frequently used assay combinations: an update. Clin Chem 2006:52(1):59—64. (level of evidence: 2a)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16391327
20. Emiliozzi P, Corsetti A, Tassi B, Federico G, Martini M, Pansadoro V. Best approach for
prostate cancer detection: a prospective study on transperineal versus transrectal six-core prostate
biopsy. Urology 2003:61(5):961-6. (level of evidence: 1b)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12736016
21. Epstein JI, Herawi M. Prostate needle biopsies containing prostatic intraepithelial neoplasia or
atypical foci suspicious for carcinoma: implications for patient care. J Urol 2006:175(3 Pt
1):820—34.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16469560
22. Moore CK, Karikehalli S, Nazeer T, Fisher HA, Kaufman RP, Jr., Mian BM. Prognostic significance of high grade prostatic intraepithelial neoplasia and atypical small acinar proliferation in
the contemporary era. J Urol 2005:173(1):70-2. (level of evidence: 2a)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15592031
23. Walz J, Graefen M, Chun FK, Erbersdobler A, Haese A, Steuber T, Schlomm T, Huland H,
Karakiewicz PI . high incidence of prostate cancer detected by saturation biopsy after previous
negative biopsy series. Eur Urol 2006:50(3):498—505. (level of evidence: 2a)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16631303
24. Moran BJ, Braccioforte MH, Conterato DJ. Re-biopsy of the prostate using a stereotactic
transperineal technique. J Urol 2006:176(4 Pt 1):1376-81. (level of evidence: 2b)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16952636
25. Eichler K, Hempel S, Wilby J, Myers L, Bachmann LM, Kleijnen J. Diagnostic value of systematic biopsy methods in the investigation of prostate cancer: a systematic review. J Urol
2006:175(5):1605—12. (level of evidence: 1a)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16600713
26. Donovan J, Hamdy F, Neal D, Peters T, Oliver S, Brindle L, Jewell D, Powell P, Gillatt D,
Dedman D, Mills N, Smith M, Noble S, Lane A; ProtecT Study Group. Prostate Testing for Cancer
and Treatment (ProtecT) feasibility study. health Technol Assess 2003:7(14):1-88. (level of evidence: 2a)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12709289
27. Zigeuner R, Schips L, Lipsky K, Auprich M, Salfellner M, Rehak P, Pummer K, Hubmer G.
Detection of prostate cancer by TURP or open surgery in patients with previously negative transrectal prostate biopsies. Urology 2003:62(5):883-7. (level of evidence: 2a)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14624913
28. Linzer DG, Stock RG, Stone NN, Ratnow R, Ianuzzi C, Unger P. Seminal vesicle biopsy:
accuracy and implications for staging of prostate cancer. Urology 1996:48(5):757—61. (level of
evidence: 2a)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8911521
29. Pelzer AE, Bektic J, Berger AP, Halpern EJ, Koppelstatter F, Klauser A, Rehder P, Horninger W,
Bartsch G, Frauscher F. Are transition zone biopsies still necessary to improve prostate cancer detection? Results from the Tyrol screening project. Eur Urol 2005:48(6):916—21. (level of evidence: 1b)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16126324
30. Aron M, Rajeev TP, Gupta NP. Antibiotic prophylaxis for transrectal needle biopsy of the
prostate: a randomized controlled study. BJU Int 2000:85(6):682—5. (level of evidence: 1b)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10759665
31. von Knobloch R, Weber J, Varga Z, Feiber H, Heidenreich A, Hofmann R. Bilateral fine-needle administered local anaesthetic nerve block for pain control during TRUS-guided multi-core
prostate biopsy: a prospective randomised trial. Eur Urol 2002;41(5):508—14; discussion 514.
(level of evidence: 1b)
24
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12074792
32. Adamakis I, Mitropoulos D, Haritopoulos K, Alamanis C, Stravodimos K, Giannopoulos A.
Pain during transrectal ultrasonography guided prostate biopsy: a randomized prospective trial
comparing periprostatic infiltration with lidocaine with the intrarectal instillation of lidocaine-prilocain cream. World J Urol 2004:22(4):281—4. (level of evidence: 1b)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14689224
33. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Prostate Cancer Early Detection V.2.2007.
Page: PROSD-A, 3.
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/prostate_detection.pdf
34. Giannarini G, Mogorovich A, Valent F, Morelli G, De Maria M, Manassero F, Barbone F,
Selli C. Continuing or discontinuing low-dose aspirin before transrectal prostate biopsy: results of a
prospective randomized trial. Urol 2007;70(3):501—5. (level of evidence: 1b)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17688919
35. Iczkowski KA, Casella G, Seppala RJ, Jones GL, Mishler BA, Qian J, Bostwick DG. Needle
core length in sextant biopsy influences prostate cancer detection rate. Urology
2002;59(5):698—703.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11992843
36. Van der Kwast Th, Lopes C, Santonja C, Pihl CG, Neetens I, Martikainen P, Di Lollo S,
Bubendorf L, Hoedemaeker RF; Members of the pathology committee of the European
Randomised Study of Screening for Prostate Cancer. Guidelines for processing and reporting of
prostatic needle biopsies. J Clin Pathol 2003;56(5):336—40.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12719451
37. Rogatsch H, Moser P, Volgger H, Horninger W, Bartsch G, Mikuz G, Mairinger T. Diagnostic
effect of an improved preembedding method of prostate needle biopsy specimens. Gum Pathol
2000;31(9):1102—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11014578
38. Reyes AO, Humphrey PA. Diagnostic effect of complete histologic sampling of prostate needle biopsy specimens. Am J Clin Pathol 1998;109(4):416—22.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9535395
39. Novis DA, Zarbo RJ, Valenstein PA. Diagnostic uncertainty expressed in prostate needle biopsies. A College of American Pathologists Q-probes Study of 15,753 prostate needle biopsies in
332 institutions. Arch Pathol Lab Med 1999;123(8):687—92.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10420224
40. Iczkowski KA. Current prostate biopsy interpretation: criteria for cancer, atypical small acinar
proliferation, high-grade prostatic intraepithelial neoplasia, and use of immunostains. Arch Pathol
Lab Med 2006;130(6):835—43.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16740037
41. Epstein JI, Allsbrook WC Jr, Amin MB, Egevad LL; ISUP grading committee. The 2005
International Society of Urologic Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason grading of
Prostatic Carcinoma. Am J Surg Pathol 2005;29:1228—42.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16096414
42. De la Taille A, Katz A, Bagiella E, Olsson CA, O'Toole KM, Rubin MA. Perineural invasion on
prostate needle biopsy: an independent predictor of final pathologic stage. Urology
1999;54(6):1039—43.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10604705
43. Sebo TJ, Cheville JC, Riehle DL, Lohse CM, Pankratz VS, Myers RP, Blute ML, Zincke H.
Predicting prostate carcinoma volume and stage at radical prostatectomy by assessing needle
biopsy specimens for percent surface area and cores positive for carcinoma, perineural invasion,
Gleason score, DNA ploidy and proliferation, and preoperative serum prostate specific antigen: a
report of 454 cases. Cancer 2001;91(11):2196—204.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11391602
44. Grossklaus DJ, Coffey CS, Shappell SB, Jack GS, Chang SS, Cookson MS. Percent of cancer
in the biopsy set predicts pathological findings after prostatectomy. J Urol 2002;167(5):2032—5.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11956432
45. Freedland SJ, Terris MK, Csathy GS, Kane CJ, Amling CL, Presti JC Jr, Dorey F, Aronson WJ;
25
Search Database Study Group. Preoperative model for predicting prostate specific antigen recurrence after radical prostatectomy using percent of biopsy tissue with cancer, biopsy Gleason
grade and serum prostate specific antigen. J Urol 2004;171(6 Pt 1):2215—20.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15126788
46. Brimo F, Vollmer RT, Corcos J, Kotar K, Begin LR, Humphrey PA, Bismar TA. Prognostic value
of various morphometric measurements of tumour extent in prostate needle core tissue. histopathology 2008;53(2):177—83.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18752501
47. Herkommer K, Kuefer R, Gschwend JE, Hautmann RE, Volkmer BG. Pathological T0 prostate
cancer without neoadjuvant therapy: clinical presentation and follow-up. Eur Urol
2004;45(1):36—41.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14667513
48. Postma R, de Vries Sh, Roobol MJ, Wildhagen MF, Schroder Fh, van der Kwast Th. Incidence
and follow-up of patients with focal prostate carcinoma in 2 screening rounds after an interval of 4
years. Cancer 2005;103(4):708—16.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15648082
49. Trpkov K, Gao Y, Hay R, Yimaz A. No residual cancer on radical prostatectomy after positive
10-core biopsy: incidence, biopsy findings, and DNA specimen identity analysis. Arch Pathol Lab
Med 2006;130(6):811—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16740032
50. Billis A, Guimaraes MS, Freitas LL, Meirelles L, Magna LA, Ferreira U. The impact of the 2005
international society of urological pathology consensus conference on standard Gleason grading of
prostatic carcinoma in needle biopsies. J Urol 2008;180(2):548-52; discussion 552—3.
51. Sehdev AE, Pan CC, Epstein JI. Comparative analysis of sampling methods for grossing radical prostatectomy specimens performed for nonpalpable (stage T1c) prostatic adenocarcinoma.
Hum Pathol 2001;32(5):494—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11381367
52. Ruijter ET, Miller GJ, Aalders TW, van de Kaa CA, Schalken JA, Debruyne FM, Boon ME.
Rapid microwave-stimulated fixation of entire prostatectomy specimens. Biomed-II MPC Study
Group. J Pathol 1997;183(3):369—75.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9422995
53. Epstein JI, Allsbrook WC Jr, Amin MB, Egevad LL; ISUP grading committee. The 2005
International Society of Urologic Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason grading of
Prostatic Carcinoma. Am J Surg Pathol 2005;29(9):1228—42.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16096414
54. Chan NG, Duggal A, Weir MM, Driman DK. Pathological reporting of colorectal cancer
specimens: a retrospective survey in an academic Canadian pathology department. Can J Surg
2008;51(4):284—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18815652
55. Partin AW, Mangold LA, Lamm DM, Walsh PC, Epstein JI, Pearson JD. Contemporary update
of the prostate cancer staging nomograms (Partin tables) for the new millennium. Urology
2001;58(6):843—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11744442
56. Harnden P, Shelley MD, Coles B, Staffurth J, Mason MD. Should the Gleason grading system
for prostate cancer be modified to account for high-grade tertiary components? A systematic
review and meta-analysis. Lancet Oncology 2007;8(5):411—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17466898
57. Ohori M, Kattan M, Scardino PT, Wheeler TM. Radical prostatectomy for carcinoma of the
prostate. Mod Pathol 2004;17(3):349—59.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14765206
58. Wheeler TM, Dillioglugil O, Kattan MW, Arakawa A, Soh S, Suyama K, Ohori M,
Scardino PT. Clinical and pathological significance of the level and extent of capsular invasion in
clinical stage T1-2 prostate cancer. Hum Pathol 1998;29(8):856—62.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9712429
59. Marks M, Koch, Lopez-Beltran A, Montironi R, Juliar B, Cheng L. The relationship between
26
the extent of surgical margin positivity and prostate specific antigen recurrence in radical prostatectomy specimens. Human Pathology 2007;38(8):1207—11.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17490720
60. Epstein JI, Carmichael MJ, Pizov G, Walsh PC. Influence of capsular penetration on progression following radical prostatectomy: a study of 196 cases with long-term followup. J Urol
1993;150(1):135—41.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7685422
61. Sung MT, Lin H, Koch MO, Davidson DD, Cheng L. Radial distance of extraprostatic extension measured by ocular micrometer is an independent predictor of prostate-specific antigen recurrence: A new proposal for the substaging of pT3a prostate cancer. Am J Surg Pathol
2007;31(2):311—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17255778
62. Aydin H, Tsuzuki T, Hernandez D, Walsh PC, Partin AW, Epstein JI. Positive proximal (bladder
neck) margin at radical prostatectomy confers greater risk of biochemical progression. Urology
2004;64(3):551—5.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15351591
63. Hoedemaeker RF, Vis AN, Van Der Kwast Th. Staging prostate cancer. Microsc Res Tech
2000;51(5):423—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11074612
64. Srigley JR, Amin MB, Epstein JI, Grignon DJ, Humphrey PA, Renshaw AA, Wheeler TM;
Members of the Cancer Committee, College of American Pathologists. Updated protocol for the
examination of specimens from patients with carcinomas of the prostate gland. Arch Pathol Lab
Med 2006;130(7):936—46.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16831046
65. Stamey TA, Yemoto CM, McNeal JE, Sigal BM, Johnstone IM. Prostate cancer is highly predictable: a prognostic equation based on all morphological variables in radical prostatectomy
specimens. J Urol 2000;163(4):1155—60.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10737486
66. Epstein JI, Amin M, Boccon-Gibod L, Egevad L, Humphrey PA, Mikuz G, Newling D,
Nilsson S, Sakr W, Srigley JR, Wheeler TM, Montironi R. Prognostic factors and reporting of
prostate carcinoma in radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy specimens. Scand J
Urol Nephrol Suppl 2005;216:34—63.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16019758
67. Kikuchi E, Scardino PT, Wheeler TM, Slawin KM, Ohori M. Is tumor volume an independent
prognostic factor in clinically localized prostate cancer? J Urol 2004;172(2):508—11.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15247716
68. Van Oort IM, Witjes JA, Kok DE, Kiemeney LA, Hulsbergen-vandeKaa CA. Maximum tumor
diameter is not an independent prognostic factor in high-risk localized prostate cancer. World J
Urol 2008;26(3):237—41.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18265988
69. Evans AJ, Henry PC, Van der Kwast Th, Tkachuk DC, Watson K, Lockwood GA, Fleshner NE,
Cheung C, Belanger EC, Amin MB, Boccon-Gibod L, Bostwick DG, Egevad L, Epstein JI,
Grignon DJ, Jones EC, Montironi R, Moussa M, Sweet JM, Trpkov K, Wheeler TM, Srigley JR.
Interobserver variability between expert urologic pathologists for extraprostatic extension and surgical margin status in radical prostatectomy specimens. Am J Surg Pathol 2008;32(10):1503—12.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18708939
70. Chuang AY, Epstein JI. Positive surgical margins in areas of capsular incision in otherwise
organconfined disease at radical prostatectomy: histologic features and pitfalls. Am J Surg Pathol
2008;32(8):1201—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18580493
71. Bostwick DG, Grignon DJ, Hammond ME, Amin MB, Cohen M, Crawford D,
Gospadarowicz M, Kaplan RS, Miller DS, Montironi R, Pajak TF, Pollack A, Srigley JR, Yarbro JW.
Prognostic factors in prostate cancer. College of American Pathologists Consensus Statement
1999. Arch Pathol Lab Med 2000;124(7):995—1000.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10888774
27
7. СТАДИРОВАНИЕ
Для первичной оценки распространенности РПЖ обычно выполняют ПРИ, определяют ПСА, остеосцинтиграфию, дополненные компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной томографией (МРТ) и рентгенографией грудной клетки в отдельных ситуациях.
7.1. T-стадия
Первый уровень — оценка местной стадии опухоли, где различие между расположением опухоли внутри (T1—T2) и вне капсулы (T3—T4) оказывает наибольшее влияние на лечебную тактику. ПРИ часто недооценивает распространенность опухоли; положительная
корреляция между ПРИ и патоморфологической стадией опухоли найдена менее чем в 50%
случаев [1]. Однако более тщательное исследование для адекватного T-стадирования рекомендуют только в отдельных случаях, когда точное стадирование непосредственно влияет на
выбор лечебной тактики.
Уровни ПСА сыворотки увеличиваются с распространенностью стадии. Однако при
измерении уровня ПСА у конкретного пациента он обладает ограниченной способностью
в точном предсказании заключительной патоморфологической стадии. Из-за того что ПСА
продуцируется как доброкачественной, так и злокачественной тканью предстательной железы, прямой взаимосвязи между концентрацией ПСА сыворотки и клинической и патоморфологической стадией [2—4] опухоли нет. Как было доказано, комбинация уровня ПСА сыворотки, дифференцировки по шкале Глисона по данным биопсии предстательной железы
и клинической T-стадии более полезна в предсказании заключительной патоморфологической стадии, чем каждый из этих параметров по отдельности [5].
Возможности молекулярных форм ПСА в предсказании T-стадии противоречивы.
Как оказалось, процент свободного ПСА сыворотки не в состоянии предсказать вероятность локализованного процесса в общей популяции, однако он может значимо прогнозировать шанс на выявление интракапсулярной опухоли при патоморфологическом исследовании в группе больных с нормальными результатами ПРИ и диапазоном общего ПСА
4,1—10,0 нг/мл [6]. Общий и комплексный ПСА (в комплексе с антихимотрипсином, PSAАСТ) могут превосходить свои производные в прогнозировании послеоперационной патоморфологической стадии, но это не оправдывает замену общего ПСА на комплексный
в номограммах Партина [7]. Прежде чем любая форма ПСА будет использоваться как отдельная методика для стадирования РПЖ, необходимо проведение больших мультицентровых исследований.
Наиболее часто для визуализации ПЖ используют ТРУЗИ. Однако опухолевые образования визуализируют только в 60% случаев, в остальных случаях опухолевые изменения
не определяют в связи с их эхогенностью. Комбинация ПРИ и ТРУЗИ в выявлении местнораспространенного (Т3а) опухолевого процесса эффективнее, чем каждый из этих методов
в отдельности [8]. При помощи ТРУЗИ невозможно с достаточной точностью диагностировать экстракапсулярную инвазию опухоли, в связи с чем данный метод не может быть рекомендован в качестве рутинного метода исследования при стадировании местного распространения опухолевого процесса. Так, около 60% местно-распространенных опухолей (Т3)
не будет выявлено при дооперационном ТРУЗИ [9] (уровень достоверности 3).
Трехмерное ультразвуковое исследование (3D-US) — это неинвазивный метод визуализации солидных образований с диагностической точностью, достигающей 91% [10]. Несколько модификаций 3D ТРУЗИ в режиме серой шкалы в настоящее время изучается. Наибольшей чувствительностью при диагностике распространенности РПЖ обладает цветное
допплеровское исследование с контрастным усилением. Так, наличие или отсутствие усиления сосудистого рисунка (vessels crossing) в области капсулы ПЖ является достоверным прогностическим фактором наличия или отсутствия экстракапсулярной инвазии опухоли [11,
12]. К сожалению, достоверность исследования сильно зависит от специалиста, его выполняющего. Таким образом, дифференциальный диагноз между стадией Т2 и Т3 опухолевого
процесса не может быть основан только на данных ТРУЗИ [13, 14].
К тому же в мультицентровом исследовании ТРУЗИ не являлось более точным предиктором локализованного процесса, чем ПРИ [15]. Эти данные подтверждены другим крупным
28
исследованием, в котором также не получено значительного преимущества использования
ТРУЗИ по сравнению с ПРИ [16].
Опухолевая инвазия семенных пузырьков является предиктором местного рецидива
заболевания и генерализации процесса. Биопсия семенных пузырьков на этапе дооперационного обследования может повышать точность клинического стадирования [17], однако
она не может быть рекомендована всем больным РПЖ и должна быть выполнена пациентам
с наличием риска опухолевого поражения семенных пузырьков, что позволит на дооперационном этапе скорректировать лечебную тактику. Кандидатами на биопсию семенных пузырьков являются больные с клинической стадией больше Т2 и уровнем ПСА > 10 нг/мл
[18, 19].
У больных с наличием опухоли в биоптатах из основания предстательной железы повышается вероятность получения позитивной биопсии из семенных пузырьков [20]. Уровень
ПСА, клиническая стадия, дифференцировка опухоли по шкале Глисона (полученная при
биопсии предстательной железы) являются независимыми прогностическими факторами патоморфологической стадии после РПЭ.
Из исследуемых при биопсии предстательной железы показателей процент опухолевой ткани в биопсийном материале является сильным предиктором наличия позитивного хирургического края, инвазии семенных пузырьков и экстракапсулярной инвазии [21]. Количество положительных биоптатов является независимым прогностическим фактором экстракапсулярного распространения опухоли, наличия положительного хирургического края и лимфогенного метастазирования [22].
При мультивариантном анализе наиболее значимыми прогностическими факторами вероятности наличия экстракапсулярной инвазии, с одной стороны, являлись средний
процент положительных биоптатов 15% и более во всем образце, и средний процент положительных биоптатов 15% и более в материале из одной доли. При использовании
этих двух факторов положительная прогностическая ценность модели составляла 37%,
негативная — 95%. Высокая негативная прогностическая ценность данной методики позволяет выделять больных, которым возможно выполнение нервосберегающих хирургических вмешательств [23]. К тому же необходимо учитывать дифференцировку опухоли по
шкале Глисона, так как дифференцировка опухоли у 70% больных локализованным РПЖ
составляет ≤6 [24].
КТ и МРТ в настоящее время являются стандартными высокотехнологическими методами обследования и могут быть использованы для оценки местного распространения опухолевого процесса, однако ни один из этих методов не является обязательным и полностью
достоверным [25—27]. Эндоректальная МРТ (е-МРТ) позволяет с большей точностью диагностировать местное распространение опухолевого поражения и дополняет существующую клиническую картину благодаря выявлению изменений пространственных характеристик зональной анатомии предстательной железы и молекулярных изменений [28]. Качество диагностики и визуализация достоверно выше при использовании е-МРТ при сравнении
с рутинным МРТ-исследованием [29]. Комплексная оценка результатов ПРИ, мультифокальной биопсии предстательной железы, е-МРТ-исследования (в интерпретации опытного
специалиста) позволяет более точно определять местную распространенность опухолевого
процесса [30], особенно наличие экстракапсулярной экстензии (ЭЭ) и инвазии семенных
пузырьков [31—33].
Результаты е-МРТ могут облегчить решение о сохранении или резекции кавернозных сосудисто-нервных пучков во время хирургического вмешательства [34]. Также е-МРТ
позволяет более точно оценить вероятность наличия опухолевой инвазии семенных пузырьков [35]. Основными признаками, позволяющими выявить инвазию семенных пузырьков в опухолевый процесс, являются: низкая интенсивность сигнала при исследовании полости неизмененных семенных пузырьков и нарушение их архитектоники при опухолевом
поражении. Сочетание данных е-МРТ, наличия ЭЭ и опухолевого поражения основания
предстательной железы является достоверным фактором прогноза инвазии семенных пузырьков [35, 36].
Значение результатов е-МРТ также значимо при оценке вероятности наличия локализованного РПЖ у больных всех групп риска, они учитываются в различных номограммах, ис-
29
пользуемых при стадировании. Наиболее значимы результаты е-МРТ у больных промежуточного и высокого риска [36]. Сочетание динамической контрастно-усиленной МРТ и Т2-взвешенной томографии позволяет более точно определить наличие ЭЭ и улучшить результаты
стадирования РПЖ по сравнению с каждым из этих исследований в отдельности [38] (уровень достоверности 3).
Магнитно-резонансная спектроскопическая томография (МРСТ) позволяет оценить
метаболизм опухоли за счет накопления цитрата, холина, креатинина и полиаминаз
в опухолевых клетках. Различия в накоплении химических метаболитов в неизмененной
и опухолевой ткани позволяют лоцировать опухолевые изменения в периферических зонах предстательной железы, повышают точность выявления ЭЭ специалистами, не имеющими достаточного опыта, и снижают количество интерпретаций визуализируемых ими изменений [39]. Кроме того, выявленная корреляция между интенсивностью метаболизма
в опухолевой ткани и дифференцировкой опухоли по шкале Глисону по данным патоморфологического исследования, возможно, может быть использована для оценки агрессивности РПЖ [40].
Несмотря на показанную точность и значимость е-МРТ и МРСТ для уточнения распространенности и локализации РПЖ, е-МРТ имеет несколько ограничений, что мешает ее
внедрению в широкую практику. К таким причинам относятся: геморрагические и воспалительные изменения после биопсии предстательной железы и количественно не определяемые, но значимые различия в трактовках специалистов визуализированных изменений, недооценка или переоценка ими распространенности опухолевого процесса (уровень достоверности 3). Общая точность 11С-choline позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) в определении местного распространения опухоли (рТ2 и рТ3—4) составляет 70%. ПЭТ имеет
тенденцию к занижению стадии процесса, что умаляет ее значимость при выработке плана
лечения у больных с клинически локализованным РПЖ, особенно при планировании выполнения нервосберегающей РПЭ [41] (уровень достоверности 2b).
7.2. N-стадия
N-стадия должна быть установлена только в тех случаях, когда ее определение имеет
значение для выработки тактики лечения. Обычно ее определяют у больных, которым в дальнейшем планируют радикальное лечение. Высокий уровень ПСА, клиническая стадия Т2b—
Т3, низкая дифференцировка опухоли и наличие периневральной инвазии ассоциируются
с высоким риском наличия лимфогенного метастазирования [5, 42, 43]. Уровень ПСА без
использования других клинических данных не является прогностическим фактором наличия
метастатического поражения лимфатических узлов у конкретного больного.
При использовании номограмм можно выделить группу больных с низким риском
лимфогенного метастазирования (<10% [44]). В таких случаях больным с уровнем ПСА
< 20 нг/мл, клинической стадией Т2а или меньше, суммой баллов по Глисону < 7 стадирование по символу N может быть произведено до радикального лечения [5].
При наличии в суммарной оценке по шкале Глисона дифференцировки 4 при секстантной биопсии велик риск выявления метастатического поражения лимфатических узлов.
При преобладании в ряде биоптатов дифференцировки 4 или ее наличии более чем в 3 биоптатах риск лимфогенного метастазирования составляет 20—45%. У остальных больных
риск метастатического поражения лимфатических узлов не превышает 2,5%, что подтверждает существующее мнение об отсутствии необходимости выполнения лимфаденэктомии
в этой группе [45].
В ряде публикаций представлены сходные результаты КТ- и МРТ-диагностики метастатического поражения лимфатических узлов, однако, вероятно, несколько более предпочтительной является КТ-диагностика [46] (уровень достоверности 2а). При выявлении увеличенных лимфатических узлов необходимо дифференцировать метастатическое поражение
и увеличение их размера вследствие других причин. Выделяют различные пороговые значения размера лимфатического узла при метастатическом поражении — от 0,5 до 2 см. Рекомендованы следующие пороговые критерии размера лимфатического узла, характерные для
лимфогенного метастазирования: 1,0 см в наименьшем измерении при овальной форме
и 0,8 см — при округлой [47].
30
Наиболее точным методом диагностики метастатического поражения является тонкоигольная аспирационная биопсия лимфатического узла при положительном результате. Препятствием к тонкоигольной биопсии является трудная досягаемость из-за его анатомического
расположения. Однако чувствительность данного метода невысока, ложноотрицательные ответы имеют место в 40% случаев [47].
В последнее время для диагностики микрометастазов в лимфатических узлах
у больных РПЖ нашла применение МРТ с высоким разрешением и лимфотропными малыми парамагнитными частицами оксида железа [48, 49]. Наночастицы железа захватываются циркулирующими макрофагами и вместе с ними попадают в неизмененную ткань
лимфатического узла. В результате попадания наночастиц в неизмененную ткань лимфатического узла происходит ее окрашивание в черный цвет. Так как метастатическая ткань
не может захватить данные наночастицы, метастатически измененные лимфатические узлы
обладают сигналом большей интенсивности по сравнению с неизмененными, в связи
с этим стандартные критерии размера метастатического узла при данном исследовании
не используются [50].
У больных с впервые установленным диагнозом РПЖ и не имеющих симптомов заболевания при уровне ПСА < 20 нг/мл вероятность выявления метастатического поражения лимфатических узлов при КТ и МРТ составляет около 1% [37]. В связи с этим КТ-сканирование наиболее информативно у больных с крайне высоким риском наличия лимфогенных метастазов, специфичность при наличии выявления изменений высока и составляет 93—96%. Таким образом, можно избежать выполнения тазовой лимфаденэктомии
в группе больных с наличием метастатического поражения лимфатических узлов по данным КТ [51].
Радиоиммуносцинтиграфия и ПЭТ могут быть использованы для улучшения диагностики отдаленного и лимфогенного метастазирования. Однако эффективность использования данных методов пока еще находится на стадии изучения, особенно осторожно
следует относиться к негативным результатам исследований, в связи с чем в настоящее
время они не могут быть рекомендованы для использования в рутинной практике [52].
Анализ результатов применения 18F-choline ПЭТ/КТ-сканирования для стадирования
процесса по символу N, особенно для выявления лимфогенных микрометастазов размерами до 5 мм, не показал достаточной эффективности метода [53]. Кроме того, 11Ccholine ПЭТ/КТ имела невысокую чувствительность при выявлении лимфогенных метастазов, однако при сравнении с номограммами, основанными на данных дооперационного обследования, данным метод имел бо’льшую специфичность при одинаковой чувствительности [54].
Золотым стандартом в стадировании по символу N является тазовая лимфаденэктомия, как открытая, так и с применением лапароскопической техники. Это подтверждено
в последних исследованиях, посвященных расширенной тазовой лимфаденэктомии, которые показали, что обтураторная ямка не является первичной локализацией метастатически
измененных лимфатических узлов и выполнение ограниченной лимфаденэктомии с удалением жировой клетчатки с лимфатическими узлами только из этой зоны позволяет выявить
лишь 50% метастазов [55, 56]. При выборе объема тазовой лимфаденэктомии следует учитывать ряд негативных моментов, связанных с выполнением расширенной лимфаденэктомии, таких как увеличение времени хирургического вмешательства, необходимый хирургический опыт, большее количество осложнений по сравнению с ограниченной лимфаденэктомией. Кроме того, при расширенной тазовой лимфаденэктомии выявляют не 100% лимфогенных метастазов, так как возможно их нахождение вне пределов хирургического вмешательства [57].
Выявление и удаление сторожевого лимфатического узла (СЛУ), определяемого
как первый лимфатический узел, в который осуществляется отток лимфы от предстательной железы, основной целью имеют снижение частоты осложнений, ассоциированных
с расширенной тазовой лимфаденэктомией. Методика определения СЛУ в настоящее
время является наиболее чувствительным методом выявления лимфогенных метастазов
[58] (уровень достоверности 3) (см. раздел 9.5.2.1. Показания к выполнению и объем
расширенной лимфаденэктомии).
31
7.3. М-стадия
Поражение костей скелета имеет место у 85% больных, которые умирают от РПЖ
[59]. Наличие и распространенность метастатического поражения скелета определяют прогноз у каждого конкретного больного. У 70% больных данной группы определяют повышение
уровня кислой фосфатазы [60]. Кроме того, одновременная оценка уровней ПСА и кислой
фосфатазы позволяет повысить клиническую эффективность диагностики до 98% [61]. В проспективном исследовании при регрессионном анализе отмечена зависимость сывороточного
уровня ПСА и кислой фосфатазы от распространенности опухолевого поражения скелета.
Однако уровень кислой фосфатазы в отличии от уровня ПСА также достоверно коррелирует со степенью метастатического поражения скелета [62].
Ранняя диагностика опухолевого поражения костной системы позволила бы клиницистам предотвратить возможные осложнения, связанные с деструкцией костной ткани. Сканирование костей скелета по-прежнему остается наиболее чувствительным методом диагностики метастатического поражения скелета по сравнению с клиническими проявлениями, рентгенографией скелета, уровнями кислой фосфатазы и простатической кислой фосфатазы
[63, 64]. Дифосфонат технеция в настоящее время является оптимальным радиофармпрепаратом, что связано с крайне высоким отношением его накопления в костных и мягких тканях
[65]. Полуколичественная система классификации основана на корреляции степени наблюдаемых опухолевых изменений скелета и выживаемости [66].
Накопление 18F-фторида в костном метастатическом очаге отражает изменение характеристик ткани в данном участке кости и усиление в нем периферического кровотока.
По данным проведенных исследований, ПЭТ/КТ с использованием 18F-фторида —
наиболее чувствительный и специфичный метод выявления костных метастазов [67, 68]. Однако в настоящее время нет окончательных достоверных подтверждений эффективности данного метода, в связи с чем он не может быть рекомендован к использованию [69].
Кроме костей, РПЖ метастазирует в другие органы, наиболее часто в нерегионарные группы лимфатических узлов, легкие, печень, головной мозг и кожу. Для выявления отдаленных метастазов используют физикальный осмотр, рентгенографию грудной клетки, УЗИ,
КТ- и МРТ-сканирование. Однако паллиативное хирургическое вмешательство возможно
только при наличии соответствующей симптоматики.
Длительное время обсуждается необходимость использования надежного серологического маркера, позволившего более точно стадировать опухолевый процесс на этапе обследования. Используемый в настоящее время ПСА является маркером выбора. Уровень
ПСА более 100 нг/мл до лечения является наиболее важным индикатором метастатического
поражения с положительной прогностической ценностью 100% [70]. Данный критерий позволяет уменьшить число больных с вновь выявленным РПЖ, которым необходимо выполнение
сканирования костей скелета. При низком уровне ПСА метастатическое поражение скелета
выявляют редко. Анализ корреляции между уровнем ПСА и результатами сканирования костей скелета у больных с вновь выявленным РПЖ является задачей для дальнейших исследований [71—75]. Выполнение сканирования костей скелета может быть не оправдано у больных, не имеющих симптомов заболевания, уровнем ПСА менее 20 нг/мл, при наличии высокой и умеренной дифференцировки опухоли. Однако у больных, имеющих низкую дифференцировку опухоли и клинически местно-распространенный процесс, сканирование костей
скелета необходимо выполнять независимо от уровня ПСА [76, 77].
7.4. Краткие рекомендации по стадированию РПЖ
1 Изменения, выявленные при ПРИ, или повышение уровня ПСА могут указывать
на наличие РПЖ. Не существует точного значения нормального ПСА, однако
у молодых больных нормальным можно ориентировочно считать
уровень ПСА менее 2—3 нг/мл
C
2 Диагноз РПЖ требует гистологического или цитологического подтверждения.
Биопсия и дальнейшие стадирующие исследования должны выполняться в том
случае, если они будут иметь значение для выбора метода лечения больного
B
C
32
3 Биопсия под контролем ТРУЗИ является методом, который рекомендуется выполнять
в большинстве случаев при подозрении на РПЖ. Необходимо выполнять
систематическую биопсию из латеральных отделов периферических зон
предстательной железы не менее чем из 10 точек
При первичной биопсии не рекомендована биопсия транзиторной зоны
предстательной железы в связи с ее низкой диагностической эффективностью
Повторная биопсия может быть рекомендована больным с сохраняющимися
изменениями при ПРИ, повышенном уровне ПСА или при наличии гистологических
предраковых изменений при первичной биопсии
Рекомендаций для проведения последующих (третьей и более) биопсий ПЖ
не выработано, и решение об их выполнении должно приниматься в каждом
конкретном случае
4 Трансректальное перипростатическое введение местного анестетика является
эффективным способом обезболивания и может быть предложено больному перед
выполнением биопсии предстательной железы
B
C
B
C
A
5 Оценка местной распространенности опухолевого процесса производится
C
на основании данных ПРИ и по возможности МРТ. Кроме того, важными
показателями являются: количество положительных биоптатов и процент
опухолевой ткани в биоптатах, дифференцировка опухоли, уровень ПСА.
Несмотря на высокую специфичность ТРУЗИ, метод имеет ограниченное
C
применение в связи с низкой чувствительностью, приводящей к недооценке местной
распространенности процесса. Несмотря на появление цветного допплеровского
исследования для оценки васкуляризации опухоли, точность ТРУЗИ для оценки
местного распространения опухоли остается недостаточной. В сравнении с ПРИ
ТРУЗИ и КТ/МРТ обладают более высокой точностью при диагностике поражения
одной или двух долей предстательной железы (Т2), ЭЭ и инвазии семенных
пузырьков (Т3), а также соседних структур (Т4). По данным литературы, точность
диагностики местной распространенности опухолевого процесса при МРТ составляет
50—92%. Дополнительное применение динамической контрастной МРТ может
улучшить диагностику в случаях с неоднозначной картиной, по данным предыдущих
исследований. Добавление MRSI к МРТ повышает диагностическую точность
и снижает вероятность различий в интерпретации результатов исследования
различными специалистами при оценке ЭЭ
6 Определение состояния регионарных лимфатических узлов важно только
B
при планировании потенциально радикального лечения. Риск метастатического
поражения лимфатических узлов у больных с клинической стадией Т2 или менее, уровнем
ПСА < 20 нг/мл и суммой баллов по шкале Глисона ≤6, составляет менее 10%,
в связи с чем оценка состояния регионарных лимфатических узлов у больных данной
категории не обязательна. Учитывая значительные ограничения предоперационных
методов диагностики в отношении выявления небольших метастазов (< 5 мм), тазовая
лимфаденэктомия остается единственным надежным методом диагностики
метастатического поражения лимфатических узлов при локализованном процессе
Как представляется в настоящее время, оценка состояния лимфатических узлов
C
возможна только на основании их гистологического исследования как
при лимфаденэктомии с определением СЛУ, так и при выполнении
расширенной тазовой лимфаденэктомии
7 Наилучшим методом диагностики костных метастазов является сканирование костей B
скелета. Данное исследование может не выполняться больным с уровнем ПСА < 20 нг/мл,
высокой и умеренной дифференцировкой опухоли и отсутствием симптомов заболевания.
При неоднозначной трактовке костных изменений возможно использование ПЭТ
с 18F-флюородеоксиглюкозой или ПЭТ/КТ, особенно при дифференциальном
диагнозе между метастатическим поражением и посттравматическими изменениями
костей
33
7.5. Литература
1. Spigelman SS, McNeal JE, Freiha FS, Stamey TA. Rectal examination in volume determination
of carcinoma of the prostate: clinical and anatomical correlations. J Urol 1986;136(6):1228—30.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3773095
2. Hudson MA, Bahnson RR, Catalona WJ. Clinical use of prostate-specific antigen in patients
with prostate cancer. J Urol 1989;142(4):1011—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2477559
3. Lange PH, Ercole CJ, Lightner DJ, Fraley EE, Vessella R. The value of serum prostate specific
antigen determinations before and after radical prostatectomy. J Urol 1989;141(4):873—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2467013
4. Partin AW, Carter HB, Chan DW, Epstein JI, Oesterling JE, Rock RC, Weber JP, Walsh PC.
Prostate specific antigen in the staging of localized prostate cancer: influence of tumour differentiation, tumour volume and benign hyperplasia. J Urol 1990;143(4):747—52.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1690309
5. Partin AW, Mangold LA, Lamm DM, Walsh PC, Epstein JI, Pearson JD. Contemporary update
of the prostate cancer staging nomograms (Partin tables) for the new millennium. Urology
2001;58(6):843—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11744442
6. Morote J, Encabo G, de Torres IM. Use of percent free prostate-specific antigen as a predictor
of the pathological features of clinically localized prostate cancer. Eur Urol 2000
Aug;38(2):225—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10895016
7. Custovic Z, Kraus O, Tomaskovic I, Tarle M. Serum tPSA, cPSA, related density parameters
and chromogranin A as predictors of positive margins after radical prostatectomy. Anticancer Res
2007;27(4C):2817—21.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17695453
8. Hsu CY, Joniau S, Oyen R, Roskams T, Van Poppel H. Detection of clinical unilateral T3a
prostate cancer - by digital rectal examination or transrectal ultrasonography? BJU Int
2006;98(5):982—5.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16945120
9. Enlund A, Pedersen K, Boeryd B, Varenhorst E. Transrectal ultrasonography compared to
histopathological assessment for local staging of prostatic carcinoma. Acta Radiol
1990;31(6):597—600.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2278785
10. Mitterberger M, Pinggera GM, Pallwein L, Gradl J, Frauscher F, Bartsch G, Strasser H,
Akkad T, Horninger W. The value of three-dimensional transrectal ultrasonography in staging
prostate cancer. BJU Int 2007;100(1):47—50.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17433033
11. Sauvain JL, Palascak P, Bourscheid D, Chabi C, Atassi A, Bremon JM, Palascak R. Value of
power Doppler and 3D vascular sonography as a method for diagnosis and staging of prostate
cancer. Eur Urol 2003;44(1):21—30; discussion 30—1.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12814671
12. Zalesky M, Urban M, Smerhovsky Z, Zachoval R, Lukes M, Heracek J. Value of power
Doppler sonography with 3D reconstruction in preoperative diagnostics of extraprostatic tumor
extension in clinically localized prostate cancer. Int J Urol 2008;15(1):68—75; discussion 75.
http://www3.interscience.wiley.com/journal/119407751
13. Oyen RH. Imaging modalities in diagnosis and staging of carcinoma of the prostate. In:
Brady LW, Heilmann HP, Petrovich Z, Baert L, Brady LW, Skinner DG (eds). Carcinoma of the
Prostate. Innovations & Management, 1996, Springer Verlag, Berlin, pp. 65—96.
14. Rorvik J, Halvorsen OJ, Servoll E, Haukaas S. Transrectal ultrasonography to assess local
extent of prostatic cancer before radical prostatectomy. Br J Urol 1994;73(1):65—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8298901
15. Smith JA Jr, Scardino PT, Resnick MI, hernandez AD, Rose SC, Egger MJ. Transrectal ultrasound versus digital rectal examination for the staging of carcinoma of the prostate: results of a
prospective multi-institutional trial. J Urol 1997;157(3):902—6.
34
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9072596
16. Liebross RH, Pollack A, Lankford SP, Zagars GK, von Eshenbach AC, Geara FB. Transrectal
ultrasound for staging prostate carcinoma prior to radiation therapy: an evaluation based on disease outcome. Cancer 1999;85(7):1577—85.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10193949
17. Saliken JC, Gray RR, Donnelly BJ, Owen R, White LJ, Ali-Ridha N, So B, Ting PT.
Extraprostatic biopsy improves the staging of localized prostate cancer. Can Assoc Radiol J
2000;51(2):114—20.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10786920
18. Stone NN, Stock RG, Unger P. Indications for seminal vesicle biopsy and laparoscopic pelvic
lymph node dissection in men with localized carcinoma of the prostate. J Urol
1995;154(4):1392—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7658545
19. Allepuz Losa CA, Sans Velez JI, Gil Sanz MJ, Mas LP, Rioja Sanz LA. Seminal vesicle biopsy
in prostate cancer staging. J Urol 1995;154(4):1407—11.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7544842
20. Guillonneau B, Debras B, Veillon B, Bougaran J, Chambon E, Vallancien G. Indications for
preoperative seminal vesicle biopsies in staging of clinically localized prostatic cancer. Eur Urol
1997;32(2):160—5.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9286646
21. Freedland SJ, Csathy GS, Dorey F, Aronson WJ. Percent prostate needle biopsy tissue with
cancer is more predictive of biochemical failure or adverse pathology after radical prostatectomy
than prostate specific antigen or Gleason score. J Urol 2002;167(2 PT 1):516—20.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11792909
22. Quinn DI, Henshall SM, Brenner PC, Kooner R, Golovsky D, O'Neill GF, Turner JJ,
Delprado W, Grygiel JJ, Sutherland RL, Stricker PD. Prognostic significance of preoperative factors in localized prostate carcinoma treated with radical prostatectomy: importance of percentage of biopsies that contain tumor and the presence of biopsy perineural invasion. Cancer
2003;97(8):1884—93.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12673714
23. Elliott SP, Shinohara K, Logan SL, Carroll PR. Sextant prostate biopsies predict side and sextant site of extracapsular extension of prostate cancer. J Urol 2002;168(1):105—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12050501
24. Narayan P, Gajendran V, Taylor SP, Tewari A, Presti JC Jr, Leidich R, Lo R, Palmer K,
Shinohara K, Spaulding JT. The role of transrectal ultrasound-guided biopsy-based staging, preoperative serum prostate-specific antigen, and biopsy Gleason score in prediction of final pathological diagnosis in prostate cancer. Urology 1995;46(2):205—12.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7542823
25. Lee N, Newhouse JH, Olsson CA, Benson MC, Petrylak DP, Schiff P, Bagiella E,
Malyszko B, Ennis RD. Which patients with newly diagnosed prostate cancer need a computed
tomography scan of the abdomen and pelvis? An analysis based on 588 patients. Urology
1999;54(3):490—4.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10475360
26. May F, Treumann T, Dettmar P, Hartnung R, Breul J. Limited value of endorectal magnetic resonance imaging and transrectal ultrasonography in the staging of clinically localized prostate cancer. BJU Int 2001;87(1):66—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11121995
27. Jager GJ, Severens JL, Thornbury JR, de la Rosette JJ, Ruijs Sh, Barentsz JO. Prostate cancer
staging: should MR imaging be used? A decision analytic approach. Radiology
2000;215(2):445—51.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10796923
28. Masterson TA, Touijer K. The role of endorectal coil MRI in preoperative staging and decision-making for the treatment of clinically localized prostate cancer. MAGMA
2008;21(6):371—7.
http://www.springerlink.com/content/x762r7un2ml1117k/
35
29. Heijmink SW, Futterer JJ, Hambrock T, Takahashi S, Scheenen TW, Huisman HJ, HulsbergenVande Kaa CA, Knipscheer BC, Kiemeney LA, Witjes JA, Barentsz JO. Prostate cancer: body-array
versus endorectal coil MR imaging at 3 T — comparison of image quality, localization, and staging performance. Radiology 2007;244(1):184—95.
http://radiology.rsnajnls.org/cgi/content/full/244/1/184
30. Mullerad M, Hricak H, Kuroiwa K, Pucar D, Chen HN, Kattan MW. Comparison of endorectal magnetic resonance imaging, guided prostate biopsy and digital rectal examination in the preoperative anatomical localization of prostate cancer. J Urol 2005;174(6):2158—63.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16280755
31. Sala E, Akin O, Moskowitz CS, Eisenberg HF, Kuroiwa K, Ishill NM, Rajashanker B,
Scardino PT, Hricak H. Endorectal MR imaging in the evaluation of seminal vesicle invasion: diagnostic accuracy and multivariate feature analysis. Radiology 2006;238(3):929—37.
http://radiology.rsnajnls.org/cgi/content/full/238/3/929
32. Mullerad M, Hricak H, Wang L, Chen HN, Kattan MW, Scardino PT. Prostate cancer: detection of extracapsular extension by genitourinary and general body radiologists at MRI imaging.
Radiology 2004;232(1):140—6.
http://radiology.rsnajnls.org/cgi/content/full/232/1/140
33. Wang L, Mullerad M, Chen HN, Eberhardt Sc, Kattan MW, Scardino PT. Prostate cancer:
incremental value of endorectal MRI findings for prediction of extracapsular extension. Radiology
2004;232(1):133—9.
http://radiology.rsnajnls.org/cgi/content/full/232/1/133
34. Hricak H, Wang L, Wei DC, Coakley FV, Akin O, Reuter VE. The role of preoperative
endorectal MRI in the decision regarding whether to preserve or resect neurovascular bundles during radical retropubic prostatectomy. Cancer 2004;100(12):2655—63.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15197809
35. Sala E, Akin O, Moskowitz CS, Eisemberg HF, Kuroiwa K, Ishill NM. Endorectal MRI in the
evaluation of seminal vesicle invasion: diagnostic accuracy and multivariate feature analysis.
Radiology 2006;238(3):929—37.
http://radiology.rsnajnls.org/cgi/content/full/238/3/929
36. Wang L, Hricak H, Kattan MW, Chen HN, Kuroiwa K, Eisemberg HF. Prediction of seminal
vesicle invasion in prostate cancer: incremental value of adding endorectal MRI to the Kattan
Nomogram. Radiology 2007;242(1):182—8.
http://radiology.rsnajnls.org/cgi/content/full/242/1/182
37. Wang L, Hricak H, Kattan MW, Chen HN, Scardino PT, Kuroiwa K. Prediction of organ confined prostate cancer: incremental value of MRI and MRI sprectroscopic imaging to staging nomograms. Radiology 2006;238(2):597—603.
http://radiology.rsnajnls.org/cgi/content/full/238/2/597
38. Fuchsjager M, Shukla-Dave A, Akin O, Barentsz, Hricak H. Prostate cancer imaging. Acta
Radiol 2008;49:107—20.
http://www.informaworld.com/smpp/1906288645-11741620/content~db=all?content=10.1080/02841850701545821
39. Scheidler J, Hricak H, Vigneron DB, Yu KK, Sokolov DL, Huang LR, Zaloudek CJ, Nelson SJ,
Carroll PR, Kurhanewicz J. Prostate cancer: localization with three-dimensional proton MR spectroscopic imaging - clinicopathologic study. Radiology 1999;213(2):473—80.
http://radiology.rsnajnls.org/cgi/content/full/213/2/473
40. Zakian KL, Sircar K, Hricak H, Chen HN, Shukla-Dave A, Eberhardt S. Correlation of proton
MR spectroscopic imaging with Gleason score based on step section pathologic analysis after
radical prostatectomy. Radiology 2005;234(3):804—14.
http://radiology.rsnajnls.org/cgi/content/full/234/3/804
41. Rinnab L, Blumstein NM, Mottaghy FM, Hautmann RE, Kufer R, Hohl K, Reske SN. 11Ccholinepositron-emission tomography/computed tomography and transrectal ultrasonography for
staging localized prostate cancer. BJU Int 2007;99(6):1421—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17355373
42. Stone NN, Stock RG, Parikh D, Yeghiayan P, Unger P. Perineural invasion and seminal vesicle
involvement predict pelvic lymph node metastasis in men with localized carcinoma of the prostate.
36
J Urol 1998;160(5):1722—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9783940
43. Pisansky TM, Zincke H, Suman VJ, Bostwick DG, Earle JD, Oesterling JE. Correlation of
pretherapy prostate cancer characteristics with histologic findings from pelvic lymphadenectomy
specimens. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;34(1):33—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12118563
44. Cagiannos I, Karakiewicz P, Eastham JA, Ohori M, Rabbani F, Gerigk C, Reuter V,
Graefen M, Hammerer PG, Erbersdobler A, Huland H, Kupelian P, Klein E, Quinn DI, Henshall SM,
Grygiel JJ, Sutherland RL, Stricker PD, Morash CG, Scardino PT, Kattan MW. A preoperative
nomogram identifying decreased risk of positive pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer. J Urol 2003;170(5):1798—803.
45. Haese A, Epstein JI, Huland H, Partin AW. Validation of a biopsy-based pathologic algorithm
for predicting lymph node metastases in patients with clinically localized prostate carcinoma.
Cancer 2002;95(5):1016—21.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12209685
46. Hoivels AM, Heesakkers RAM, Adang EM., Jager GJ, Strum S, Hoogeveen YL, Severens JL,
Barentsz JO. The diagnostic accuracy of CT and MRI in the staging of pelvic lymph nodes in
patients with prostate cancer: a meta-analysis. Clinical Radiology 2008;63:387—95.
http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0009-9260(07)00334—0
47. Jager GJ, Barentsz JO, Oosterhof GO, Witjes JA, Ruijs SJh. Pelvic adenopathy in prostatic and
urinary bladder carcinoma: MR-imaging with a three-dimensional T1-weighted magnetizationprepared-rapid gradient-echo sequence. Am J Roentgenol 1996;167(6):1503—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8956585
48. Harisinghani MG, Barentsz J, Hahn PF, Deserno WM, Tabatabaei S, van de Kaa CH, de la
Rosette J, Weissleder R. Noninvasive detection of clinically occult lymph-node metastases in
prostate cancer. N Engl J Med 2003;348(25):2491—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12815134
49. Heesakkers RA, Futterer JJ, Hovels AM, van den Bosch HC, Scheenen TW, Hoogeveen YL,
Barentsz JO. Prostate cancer evaluated with ferumoxtran-10-enhanced T2*-weighted MR imaging
at 1.5 and 3.0 T: early experience. Radiology 2006;239(2):481—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16641354
50. Bellin MF, Roy C, Kinkel K, Thoumas D, Zaim S, Vanel D, Tuchmann C, Richard F, Jacqmin D,
Delcourt A, Challier E, Lebret T, Cluzel P. Lymph node metastases: safety and effectiveness of MR
imaging with ultrasmall superparamagnetic iron oxide particles — initial clinical experience.
Radiology 1998;207(3):799—808.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9609907
51. Wolf JS Jr, Cher M, Dall'era M, Presti JC Jr, Hricak H, Carroll PR. The use and accuracy of
crosssectional imaging and fine needle aspiration cytology for detection of pelvic lymph node
metastases before radical prostatectomy. J Urol 1995;153(3Pt2):993—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7853590
52. Salminen E, Hogg A, Binns D, Frydenberg M, Hicks R. Investigations with FDG-PET scanning
in prostate cancer show limited value for clinical practice. Acta Oncol 2002;41(5):425—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12442917
53. Husarik DB, Miralbell R, Dubs M, John H, Giger OT, Gelet A, Cservenyak T, Hany TF.
Evaluation of [(18)F]-choline PET/CT for staging and restaging of prostate cancer. Eur J Nucl Med
Mol Imaging 2008;35(2):253—63.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17926036
54. Schiavina R, Scattoni V, Castellucci P, Picchio M, Corti B, Briganti A, Franceschelli A,
Sanguedolce F, Bertaccini A, Farsad M, Giovacchini G, Fanti S, Grigioni WF, Fazio F, Montorsi F,
Rigatti P, Martorana G. (11)C-choline positron emission tomography/computerized tomography
for preoperative lymphnode staging in intermediate-risk and high-risk prostate cancer: comparison
with clinical staging nomograms. Eur Urol 2008;54(2):392—401.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18456393
55. Heidenreich A, Varga Z, Von Knobloch R. Extended pelvic lymphadenectomy in patients
undergoing radical prostatectomy: high incidence of lymph node metastasis. J Urol
37
2002;167(4):1681—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11912387
56. Bader P, Burkhard FC, Markwalder R, Studer UE. Is a limited lymph node dissection an adequate staging procedure for prostate cancer? J Urol 2002;168(2):514—18, discussion 518.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12131300
57. Weckermann D, Dorn R, Holl G, Wagner T, Harzmann R. Limitations of radioguided surgery
in highrisk prostate cancer. Eur Urol 2007;51(6):1549—56.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16996201
58. Weckermann D, Dorn R, Trefz M, Wagner T, Wawroschek F, Harzmann R. Sentinel lymph
node dissection for prostate cancer: experience with more than 1,000 patients. J Urol
2007;177(3):916—20.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17296375
59. Whitmore WF Jr. Natural history and staging of prostate cancer. Urol Clin North Am
1984;11(2):205—20.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6375067
60. Wolff JM, Ittel TH, Borchers H, Boekels O, Jakse G. Metastatic workup of patients with
prostate cancer employing alkaline phosphatase and skeletal alkaline phosphatase. Anticancer
Res 1999;19(4A):2653—5.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10470213
61. Lorente JA, Morote J, Raventos C, Encabo G, Valenzuela H. Clinical efficacy of bone alkaline
phosphatase and prostate specific antigen in the diagnosis of bone metastasis in prostate cancer. J
Urol 1996;155(4):1348—51.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8632571
62. Lorente JA, Valenzuela H, Morote J, Gelabert A. Serum bone alkaline phosphatase levels
enhance the clinical utility of prostate specific antigen in the staging of newly diagnosed prostate
cancer patients. Eur J Nucl Med 1999;26(6):625—32.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10369948
63. McGregor B, Tulloch AG, Quinlan MF, Lovegrove F. The role of bone scanning in the assessment of prostatic carcinoma. Br J Urol 1978;50(3):178—81.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/753456
64. O'Donoghue EP, Constable AR, Sherwood T, Stevenson JJ, Chisholm GD. Bone scanning and
plasma phosphatases in carcinoma of the prostate. Br J Urol 1978;50(3):172—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/753455
65. Buell U, Kleinhans E, Zorn-Bopp E, Reuschel W, Muenzing W, Moser EA, Seiderer M.
A comparison of bone imaging with Tc-99m DPD and Tc-99m MDP: concise communication. J
Nucl Med 1982;23(3):214—17.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6460854
66. Soloway MS, Hardemann SW, Hickey D, Raymond J, Todd B, Soloway S, Moinuddin M.
Stratification of patients with metastatic prostate cancer based on the extent of disease on initial
bone scan. Cancer 1988;61(1):195—202.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3334948
67. Even-Sapir E, Metser U, Mishani E, Lievshitz G, Lerman H, Leibovitch I. The detection of bone
metastases in patients with high-risk prostate cancer: 99mTc-MDP Planar bone scintigraphy, singleand multifield-of-view SPECT, 18F-fluoride PET/CT. J Nucl Med 2006;47(2):287—97.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16455635
68. Beheshti M, Vali R, Langsteger W. [18F]Fluorocholine PET/CT in the assessment of bone
metastases in prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007;34(8):1316—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17476505
69. Bouchelouche K, Oehr P. Recent developments in urologic oncology: positron emission
tomography molecular imaging. Curr Opin Oncol 2008;20(3):321—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18391633
70. Rana A, Karamanis K, Lucas MG, Chisholm GD. Identification of metastatic disease by T category, Gleason score and serum PSA level in patients with carcinoma of the prostate. Br J Urol
1992;69(3):277—81.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1373666
38
71. Chybowski FM, Keller JJ, Bergstrahl EJ, Oesterling JE. Predicting radionuclide bone scan findings in patients with newly diagnosed, untreated prostate cancer: prostate specific antigen is superior to all other parameters. J Urol 1991;145(2):313—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1703240
72. Kemp PM, Maguire GA, Bird NJ. Which patients with prostatic carcinoma require a staging
bone scan? Br J Urol 1997;79(4):611—4.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9126094
73. Lee N, Fawaaz R, Olsson CA, Benson MC, Petrylak DP, Schiff PB, Bagiella E, Singh A,
Ennis RD. Which patients with newly diagnosed prostate cancer need a radionuclide bone scan?
An analysis based on 631 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(5):1443—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11121646
74. O'Donoghue JM, Rogers E, Grimes H, McCarthy P, Corcoran M, Bredin H, Given HF. A
reappraisal of serial isotope bone scans in prostate cancer. Br J Radiol 1993;66(788):672—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7536607
75. Wolff JM, Bares R, Jung PK, Buell U, Jakse G. Prostate-specific antigen as a marker of bone
metastasis in patients with prostate cancer. Urol Int 1996;56(3):169—73.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8860738
76. Wolff JM, Zimny M, Borchers H, Wildberger J, Buell U, Jakse G. Is prostate-specific antigen
a reliable marker of bone metastasis in patients with newly diagnosed cancer of the prostate? Eur
Urol 1998;33(4):376—81.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9612680
77. Bruwer G, Heyns CF, Allen FJ. Influence of local tumour stage and grade on reliability of
serum prostate-specific antigen in predicting skeletal metastases in patients with adenocarcinoma
of the prostate. Eur Urol 1999;35(3):223—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10072624
8. ЛЕЧЕНИЕ: ОТСРОЧЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ
(ВЫЖИДАТЕЛЬНАЯ ТАКТИКА/АКТИВНЫЙ
МОНИТОРИНГ)
8.1 Введение
8.1.1. Определение
Существуют большие различия между показателями заболеваемости и смертности от
РПЖ: в США в 2007 г. отмечено 218 900 новых случаев РПЖ и только 27 050 смертей [1].
Несколько аутопсийных исследований умерших по различным причинам пожилых
мужчин продемонстрировало, что, несмотря на то что в 60—70% случаев был выявлен РПЖ
[2, 3], большая часть этих опухолей не прогрессирует. При жизни РПЖ диагностируется
только у 15—20% мужчин, при этом риск смерти от него составляет всего 3%.
Доля небольших локализованных высокодифференцированных опухолей предстательной железы возрастает, в основном благодаря ПСА-скринингу и многоточковой биопсии
предстательной железы. Эти данные позволяют предположить, что большинство мужчин с локализованной формой РПЖ фактически не получат преимуществ от оперативного лечения.
С целью снижения риска неоправданного лечения в таких группах пациентов предложены
два варианта консервативной тактики ведения:
• Выжидательная тактика (ВТ), также известная как «отсроченное лечение», или «посимптомная терапия». Этот термин был предложен в эру пре-ПСА-скрининга (до
1990 г.) и отнесен к консервативному ведению (отказу от немедленного лечения
и наблюдению) РПЖ до развития местного или системного прогрессирования, после чего больному назначается паллиативное лечение (трансуретральная резекция — ТУР предстательной железы — или другие процедуры восстановления проходимости мочеполовых путей, гормональная терапия или лучевая терапия как паллиативное лечение метастатического процесса).
39
• Активное наблюдение (АН), также известное как «активный мониторинг». Это новый термин для консервативного ведения РПЖ. Принятый в прошлом десятилетии,
он обозначает решение не лечить больного немедленно, а тщательно наблюдать
за ним и назначать лечение при заранее предопределенных параметрах (их пороговых значениях), характеризующих прогрессию (время удвоения ПСА и гистопатологические факторы при повторной биопсии). В этих случаях тактика ведения
подразумевает в том числе и радикальное лечение.
8.2. Отсроченное лечение локализованного РПЖ (стадия T1—2Nх—N0M0)
8.2.1. Выжидательная тактика (ВТ)
Логичным обоснованием ВТ является то, что РПЖ, как правило, медленно прогрессирует, диагностируется у более пожилых мужчин с высоким риском смерти от сопутствующих
заболеваний [5]. ВТ можно рассматривать как метод ведения больных локализованным РПЖ
с ограниченной ожидаемой продолжительностью жизни или пожилых пациентов с менее агрессивным РПЖ.
Было предпринято несколько попыток обобщить результаты ключевых публикаций,
посвященных отсроченному лечению больных предположительно локализованным РПЖ [6—
10]. Большинство из них представляет схожие результаты, поскольку они анализируют приблизительно одинаковые группы, но используют несколько различную методологию.
Исследования ВТ обычно включали больных с не всегда известным значением ПСА
и преимущественно пальпируемыми образованиями, которые по классификации D’Amico
и соавт. в настоящее время трактуются как опухоли промежуточного риска [11]. Эти исследования включали больных с периодом наблюдения до 25 лет, целью наблюдения была общая (ОВ) и специфическая выживаемость (СВ).
Несколько серий работ демонстрирует очень схожие показатели 10-летней СВ,
значения которой колеблются от 82 до 87% [6, 12—17]. В трех исследованиях с данными
за более чем 15-летний период наблюдения СВ составила 80, 79 и 58% соответственно
[14, 16, 17]. Два из них сообщают о 20-летней СВ, достигшей 57 и 32% соответственно
[14—16].
Chodak и соавт. представили обобщенный анализ первичных данных по 828 больным, оставленным под наблюдение [6]. Работа основана на данных шести нерандомизированных исследований [10, 18—23]. Результаты характеризуют опухолево-специфическую
выживаемость (ОСВ) и выживаемость без метастазирования после пяти и десяти лет наблюдения [6] (уровень достоверности 2b).
Крайне важна для определения возможности проведения ВТ степень злокачественности опухолевого процесса. У больных РПЖ III степени дифференцировки отмечены низкие показатели выживаемости. Несмотря на то что 10-летняя ОСВ в равной степени благоприятна (87%) для I и II степени злокачественности, для последней характерна более
высокая частота прогрессирования, в 42% случаев у этих больных выявляются метастазы
(табл. 8).
Таблица 8. Результаты отсроченного лечения локализованного РПЖ
в зависимости от степени дифференцировки: % больных
(95% доверительный интервал — ДИ), выживших
в течение 5 и 10 лет
Стадия
5 лет, %
10 лет, %
Специфическая выживаемость
G1
98 (96—99)
G2
97 (93—98)
G3
67 (51—79)
87 (81—91)
87 (80—92)
34 (19—50)
Выживаемость без метастазирования
G1
93 (90—95)
G2
84 (79—89)
G3
51 (36—64)
81 (75—86)
58 (49—66)
26 (13—41)
40
Важность влияния степени злокачественности опухолевого процесса на выживаемость после консервативного лечения РПЖ была также подтверждена в большом исследовании, проведенном на основе анализа регистра «Выживаемость, эпидемиология
и конечные результаты» (SEER) базы данных Национального института рака США [12]
(уровень достоверности 3). Десятилетняя ОСВ больных с I, II и III степенью злокачественности составила 92, 76 и 43% соответственно, коррелируя с данными обобщенного
анализа.
Публикация Chodak и соавт. также приводит результаты выживаемости больных со
стадией T1а [6], с 10-летней ОСВ для опухолей I и II степени злокачественности 96 и 94%
соответственно. Выживаемость без метастазирования составляла 92% для больных с G1,
но 78% для больных с G2, указывая на высокий риск прогрессирования у лиц с умеренно
дифференцированным РПЖ. Эта разница в частоте прогрессирования коррелирует с другими исследованиями, включающими больных на стадии Т1а [24, 25].
Для безошибочного стадирования и выявления более распространенных и/или менее дифференцированных опухолей рекомендуется повторить анализ уровня ПСА, ТРУЗИ
и биопсию предстательной железы, особенно у молодых мужчин с большой ожидаемой продолжительностью жизни [26].
Влияние степени дифференцировки на риск опухолевой прогрессии и в конечном
счете на смертность от РПЖ также выявлено в работе Albertsen и соавт. [27]. Авторы пересмотрели все биопсийные образцы, используя широко распространенную шкалу Глисона,
и показали, что риск смерти от РПЖ был более высоким у больных с дифференцировкой
опухоли 7—10 баллов по Глисону, средним — у пациентов с опухолями 6 баллов и низким
при РПЖ 2—5 баллов по Глисону (табл. 9) [28, 29] (уровень достоверности 3). Эта работа
также доказала, что дифференцировка опухоли 6—10 баллов по Глисону ассоциирована
с непрерывно возрастающим риском смерти пациента в течение 15 лет наблюдения при
проведении консервативной тактики. Кривые ОСВ для этой группы больных опубликованы
в дискуссионной статье, посвященной различным методам оценки результатов лечения локализованного РПЖ [28].
Три рандомизированных клинических исследования сообщают о длительном наблюдении за пациентами, рандомизированными в группы ВТ и РПЭ: первое исследование было
проведено в эру пре-ПСА-скрининга [29]; второе во время ПСА-скрининга [30]; третье —
недавнее исследование, результаты которого еще не получены [1].
В исследовании Veterans Administration Cooperative Urological Research Group в период 1967—1975 гг. рандомизировано 142 больных локализованным РПЖ. При анализе результатов протокола выявлено, что исследованию не хватило мощности для определения
различий в эффективности лечения [31].
В 1989—1999 гг. в рамках программы Scandinavian Prostate Cancer Group Study
Number 4 (SPCG-4) 695 больных РПЖ с клиническими стадиями T1—2 рандомизированы
в группы ВТ (348) или РПЭ (347) (табл. 10) [30]. Исследование началось после внедрения
ПСА-скрининга в клиническую практику, но только у 5% пациентов РПЖ был диагностироТаблица 9. 15-летний риск смерти больных локализованным РПЖ
в возрасте 55—74 лет в зависимости от степени
дифференцировки по шкале Глисона [27, 28]
Баллы
по шкале Глисона
Риск смерти
от РПЖ, %
Опухолево-специфическая
смертность, %
2—4
4—7
8
5
6—11
14
6
18—30
44
7
42—70
76
8—10
60—87
93
41
ван при скрининге. После того как медиана наблюдения достигла 10,8 года, это исследование продемонстрировало значительное снижение опухолево-специфической смертности,
общей смертности, риска метастазирования и местного прогрессирования у больных после
РПЭ или ВТ (уровень достоверности 1b).
Таблица 10. Результаты Scandinavian Prostate Cancer Group Study
Number 4 (SPCG-4) при 10-летнем периоде наблюдения
(медиана 8,2 года) [30]
РПЭ (347),
% (n)
ВТ (348),
% (n)
Относительный
риск (95% ДИ)
р
Специфическая смертность
9,6 (30)
14,9 (50)
0,56 (0,36—0,88)
0,01
Общая смертность
27 (83)
32 (106)
0,74 (0,56—0,86)
0,04
Генерализация
15,2 (50)
35,4 (79)
0,60 (0,42—0,44)
0,004
Местное прогрессирование
19,2 (64)
44,3 (149)
0,33 (0,25—0,44)
< 0,001
Недавно опубликованы результаты данного исследования после дополнительных
3 лет наблюдения. После 12 лет наблюдения отмечены значимые снижения показателей
специфической смертности (на 5,4%) и метастатического прогрессирования (6,7%)
в группе больных, которым выполняли РПЭ (табл. 11) [32] (уровень достоверности 1b).
Таблица 11. Итоги Scandinavian Prostate Cancer Group Study
Number 4 (SPCG-4) за 12-летний период наблюдения
(медиана 10,8 года)
Специфическая смертность
Генерализация
РПЭ (347),
% (n)
ВТ (348),
% (n)
Относительный
риск (95% ДИ)
р
12,5 (43)
17,9 (68)
0,65 (0,2—11,1)
0,03
19,3
26
0,65 (0,47—0,88)
0,006
Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial: VA/NCI/AHRQ Cooperative
Studies Program #407 (PIVOT) [1] — продолжающееся контролируемое мультицентровое
рандомизированное клиническое исследование по сравнению результатов РПЭ и ВТ
у больных с клинической стадией T1—2. В 1994—2002 гг. в протокол включен 731 больной с медианой возраста 67 лет. Медиана ПСА составила 7,8 нг/мл (среднее 10,2
нг/мл). В 75% случаев клиническая стадия соответствовала Т1с. Используя предварительно разработанные критерии риска, включающие уровень ПСА, стадию и степень
злокачественности опухоли, примерно в 43% случаев отмечался низкий риск, в 36%
средний и в 20% случаев высокий риск РПЖ. Планируемый период наблюдения составляет 15 лет, первичной целью является оценка общей смертности. Включенные в исследование PIVOT больные более репрезентативно отражают мужчин с выявленным и пролеченным в соответствии с современной клинической практикой РПЖ, чем больные, включенные в SPCG-4.
Суммарно:
• Клиническая стадия Т1с в настоящее время составляет 40—50% случаев впервые
выявленного РПЖ [33]. Доля локализованного высокодифференцированного РПЖ
небольшого объема увеличивается в основном за счет ПСА-скрининга и многоточковых биопсий ПЖ.
• Исследование SPCG-4 демонстрирует существенное преимущество РПЭ по сравнению с ВТ, однако только 5% больных, включенных в исследование, были выявлены с помощью ПСА-скрининга.
• На протяжении последних 20 лет очевидно прослеживается тенденция к увеличению степени дифференцировки по шкале Глисона, даже в случае оценки микро-
42
скопических фокусов РПЖ. Некоторые опухоли, степень дифференцировки которых ранее соответствовала 6 баллам по Глисону (3+3), сегодня могут быть оценены как 7 (3+4) и более.
• Время от выявления латентного РПЖ до его прогрессии в клинически значимую
форму в эпоху ПСА-скрининга составляет приблизительно 10 лет [35, 36].
Следовательно, возможно, что смертность от нелеченого, выявленного при
ПСА-скрининге РПЖ с дифференцировкой 6 баллов по шкале Глисона (по современной классификации) не превышает 10% за 20-летний период наблюдения [37].
Представляется, что немалое число больных локализованным и высокодифференцированным РПЖ небольшого объема не будет прогрессировать и РПЭ может представлять
в этой группе избыточное лечение, приводя к снижению качества жизни и увеличению экономических затрат.
8.2.2. Активное наблюдение (АН)
АН было предложено с целью сокращения случаев неоправданного лечения пациентов с РПЖ с клинически подтвержденным низким уровнем риска, но при этом без отказа от
возможного последующего радикального лечения, как при ВТ. В настоящее время доступны
данные незавершенного рандомизированного клинического исследования АН с периодом
наблюдения менее 10 лет.
В США в 2006 г. начато многоцентровое клиническое исследование АН против немедленного лечения РПЖ, результаты которого ожидаются к 2025 г.
Choo, Klotz и соавт. первыми опубликовали предполагаемые результаты протокола
по АН [38, 39]. Они включили 331 пациента с клинической стадией T1с или T2a, уровнем
ПСА ≤ 10 нг/мл и суммой Глисона ≤ 6 (ПСА ≤15 нг/мл и суммой Глисона ≤7 [3 + 4] для пациентов в возрасте 70 лет). Медиана периода наблюдения составила 8 лет, общая выживаемость — 85%, специфическая выживаемость и выживаемость без метастазирования достигли 99%. Медиана периода удвоения ПСА соответствовала 7 годам, в 42% случаев он не
превышал 10, а в 22% — 3 лет. Впоследствии 33% больных подвергались радикальному лечению: в 20% случаев — в связи с коротким периодом удвоения ПСА (менее 3 лет), в 5% —
в связи с увеличением суммы Глисона при повторной биопсии и в 10% — в связи с желанием
пациента.
Soloway и соавт. в ходе исследования, в котором средний период наблюдения за
175 пациентами составил 4 года, не отмечали генерализации или смертельных исходов от
РПЖ, а число больных, получивших отсроченное лечение, не превышало 8% [40]. В другой
работе Carter и соавт. медиана периода наблюдения за 407 больными составила 3,4 года,
однако случаев смертельных исходов от РПЖ также отмечено не было [41].
Все эти исследования подтверждают, что у тщательно отобранных пациентов с низким риском заболевания вероятность прогрессирования или смертельных исходов РПЖ
очень низка и только некоторым пациентам понадобилось отсроченное радикальное лечение. Однако последующие 5—7 лет наблюдения будут важны для получения отдаленных
результатов.
Разные серии наблюдений определили ряд критериев включения больных в протоколы АН:
• клинически локализованный РПЖ (T1—T2);
• сумма по шкале Глисона ≤7;
• ПСА <15—20 нг/мл [5].
Кроме того, в разных исследованиях использовали различные диагностические критерии прогрессирования РПЖ [5], но наиболее общими являются:
• время удвоения ПСА от 2 до 4 лет;
• сумма Глисона ≥7 при повторной биопсии в период от 1 до 4 лет.
Достоверность данных признаков в настоящее время подтверждена недостаточно,
в связи с чем пока невозможно сформулировать обоснованные рекомендации по поводу того, когда следует проводить радикальное лечение больным с длительной ожидаемой продолжительностью жизни.
43
Данные, учитывающие уровень и динамику ПСА, в литературе встречаются редко.
В недавнем обзоре было отмечено, что у пациентов с уровнем ПСА < 3 нг/мл случаев смертельных исходов от РПЖ в течение первых 10 лет не зарегистрировано, а динамика ПСА
оказалась относительно ненадежным маркером риска опухолевой прогрессии [42].
Данные, приведенные выше, указывают на высокий риск опухолевой прогрессии после консервативного лечения для некоторых больных локализованным РПЖ. Это было подтверждено результатами других исследований, в которых у больных с ожидаемой продолжительностью жизни более 10 лет, оставленных без лечения, наблюдался более высокий уровень специфической смертности [43—45]. Длительное наблюдение в группе Johansson показало схожие результаты: существует более высокий риск специфической смертности у пациентов с хорошо и умеренно дифференцированным РПЖ, проживших более 15 лет [46] (уровень достоверности 3).
У больных, которые выбрали отложенное лечение, риск прогрессирования заболевания на фоне отсроченной гормональной терапии оказался небольшим, хотя за 15 лет наблюдения на фоне отсроченного лечения отмечена меньшая опухолево-специфическая выживаемость по сравнению с немедленной гормонотерапией при локализованном РПЖ (ПСА
для стадирования не использовали) [47].
В отличие от исследования Lundgren и соавт. [47] программа Casodex Early Prostate
Cancer Trialists Group показала более высокую смертность в группе больных локализованным РПЖ, получавших бикалутамид 150 мг, по сравнению с группой плацебо [48].
Таким образом, начало проведения гормональной терапии (ГТ) может быть отложено
до появления подтверждения признаков прогрессирования процесса, но остается для обсуждения открытым тот факт, что, возможно, существуют преимущества проведения ГТ до того,
как у больного появляются метастазы (см. ниже).
8.3. Отсроченное лечение местно-распространенного РПЖ (стадии T3—T4Nx—N0M0)
В литературе существует мало данных относительно отсроченного лечения у больных
местно-распространенным РПЖ. Не проведено рандомизированных исследований, которые
бы сравнивали результаты консервативной тактики и более агрессивных методов лечения,
таких как лучевая терапия или хирургическое лечение в сочетании или без применения ГТ.
Большинство пациентов с прогрессированием заболевания после отсроченного лечения местно-распространенного рака являются кандидатами для проведения ГТ. Результаты нерандомизированных исследований демонстрируют, что ГТ может быть без опасений отложена
до момента метастатического прогрессирования, так как не было отмечено преимуществ
в выживаемости пациентов, которым была проведена немедленная кастрация, по сравнению
с больными в группе отсроченного лечения.
В недавнем проспективном рандомизированном клиническом исследовании 3-й фазы (EORTC 30981) 985 больных РПЖ со стадиями T0—4N0—2M0 были рандомизированы
в группу немедленной андрогенной депривации (АД), или АД только при симптомах прогрессировании заболевания, или в случае серьезных осложнений [51, 52]. После того как
медиана периода наблюдения составила 7,8 года, средний показатель отношения рисков
достиг 1,25 (95% ДИ 1,05—1,48) в пользу немедленного лечения, по-видимому, вследствие
небольшого количества смертей от причин, не связанных с РПЖ (p=0,06).
Время от рандомизации до момента развития гормонорефрактерной стадии РПЖ существенно не отличалось, так же как и показатель ОСВ. Медиана времени до отсроченной
терапии после начала исследования составила 7 лет. В этой группе 126 больных (25,6%)
умерли без какого-либо лечения (44% случаев смерти в этой группе). Полученные в данном
исследовании результаты свидетельствуют о том, что немедленная ADT вызывает умеренное,
но статистически достоверное увеличение ОВ, но без существенной разницы в показателях
смертности или бессимптомной выживаемости. Более того, авторами выявлены существенные факторы риска, связанные со значительным ухудшением исхода: в обеих исследуемых
группах у больных с исходным уровнем ПСА > 50 нг/мл риск смерти от РПЖ был больше
в 3,5 раза, чем у больных с уровнем ПСА < 8 нг/мл. Если значение исходного уровня ПСА
колебалось между 8 и 50 нг/мл, риск смерти от РПЖ был в 7,5 раз выше у больных с периодом удвоения уровня ПСА < 12 мес по сравнению со временем удвоения ПСА > 12 мес.
44
Время до развития биохимического рецидива после ответа на немедленную ГТ также достоверно коррелировало с исходным уровнем ПСА, что позволяет предположить, что исходный
уровень ПСА может отражать степень агрессивности опухоли.
Однако когда эффективность раннего и отсроченного лечения сравнивали в большом рандомизированном исследовании, проводимом Medical Research Council (MRC), было
продемонстрировано преимущество по показателям выживаемости в группе больных, получавших немедленную ГТ [53], сравнимое с результатами исследования Lundgren и соавт.,
упомянутого выше [47] (уровень достоверности 1b).
Сравнение терапии бикалутамидом 150 мг/день с плацебо также показало, что выживаемость без прогрессирования у пациентов с местно-распространенным РПЖ была лучше при проведении немедленной ГТ [48] (уровень достоверности 1b).
50 отобранных пациентов (средний возраст 71 год) с высоко- или умеренно дифференцированным РПЖ стадии T3M0 и бессимптомным течением наблюдались в течение 169
мес [54]. 5- и 10-летняя ОСВ были 90 и 74% соответственно, а вероятность избежать терапии через 5 и 10 лет составила 40 и 30% соответственно. Авторы сделали вывод, что ВТ может быть вариантом выбора для больных с высоко- и умеренно дифференцированными опухолями стадии Т3 и ожидаемой продолжительностью жизни менее 10 лет (уровень достоверности 3).
8.4. Отсроченное лечение генерализованного РПЖ (стадия М1)
Существует совсем небольшое количество работ по этому вопросу. Единственными
кандидатами для такого лечения должны быть пациенты с бессимптомным течением заболевания и настойчивым желанием избежать побочных эффектов какого-либо лечения (уровень
достоверности 4). Так как медиана выживаемости составляет 2 года, время без лечения (перед появлением симптомов) в большинстве случаев очень короткое. Исследование MRC подчеркнуло риск развития симптомов (патологические переломы, компрессия спинного мозга)
и даже смерть от РПЖ без получения возможного эффекта от гормональной терапии [53,
55] (уровень достоверности 1b). Если выбрана тактика отсроченного лечения для больного
распространенной формой РПЖ, необходимо тщательное наблюдение за пациентом.
8.5. Резюме по отсроченному лечению
8.5.1. Показания к применению
При предположительно локализованном РПЖ (Nх—0M0):
• Стадия Т1a: высоко- и умеренно дифференцированные опухоли. У молодых пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни > 10 лет рекомендуется проводить
повторно анализ ПСА, ТРУЗИ и биопсию ПЖ (уровень достоверности 2а).
• Стадия T1b—T2b: высоко- и умеренно дифференцированные опухоли. У бессимптомных больных с ожидаемой продолжительностью жизни < 10 лет (уровень достоверности:2 а).
8.5.2. Необязательно
При предположительно локализованном РПЖ (Nх—0M0):
• Информированные больные со стадией T1b—T2b с высокодифференцированным
РПЖ (или 2—4 балла по шкале Глисона) и ожидаемой продолжительностью жизни
10—15 лет.
• Все больные, желающие избежать побочных эффектов лечения.
• Информированные асимптомные больные с высоким уровнем ПСА, у кого проведение радикального лечения маловероятно (уровень достоверности 3).
При местно-распространенном РПЖ (стадия Т3—Т4):
• Асимптомные больные с высоко- или умеренно дифференцированным РПЖ и короткой ожидаемой продолжительностью жизни (уровень достоверности 3).
• ПСА < 50 нг/мл, а время удвоения ПСА > 12 мес (уровень достоверности 1).
При генерализованном РПЖ (М1):
• Больные без каких-либо симптомов и возможности тщательного наблюдения (уровень достоверности 4).
45
8.6. Литература
1. Wilt TJ, Brawer MK, Barry MJ, Jones KM, Kwon Y, Gingrich JR, Aronson WJ, Nsouli I, Iyer P,
Cartagena R, Snider G, Roehrborn C, Fox S. The Prostate Cancer Intervention Versus Observation
Trial: VA/NCI/AhRQ Cooperative Studies Program #407 (PIVOT): design and baseline results of
a randomized controlled trial comparing radical prostatectomy to watchful waiting for men with
clinically localized prostate cancer. Contemp Clin Trials 2009;30(1):81—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18783735
2. Rullis I, Schaeffer JA, Lilien OM. Incidence of prostatic carcinoma in the elderly. Urology
1975;6(3):295—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1172317
3. Sakr WA, Grignon DJ, Crissman JD, Heilbrun LK, Cassin BJ, Pontes JJ, Haas GP. High grade
prostatic intraepithelial neoplasia (hGPIN) and prostatic adenocarcinoma between the ages of
20—69: an autopsy study of 249 cases. In Vivo 1994;8(3):439—43.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7803731
4. Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Smigal C, Thun MJ. Cancer statistics, 2006. CA
Cancer J Clin 2006;56(2):106—30.
http://caonline.amcancersoc.org/cgi/content/full/56/2/106
5. Adolfsson J .Watchful waiting and active surveillance: the current position. BJU Int 2008;102(1):10—4.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18422774
6. Chodak GW, Thisted RA, Gerber GS, Johansson JE, Adolfsson J, Jones GW, Chisholm GD,
Moskovitz B, Livne PM, Warner J. Results of conservative management of clinically localized
prostate cancer. N Engl J Med 1994;330(4):242—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8272085
7. Middleton RG, Thompson IM, Austenfeld MS, Cooner WH, Correa RJ, Gibbons RP, Miller HC,
Oesterling JE, Resnick MI, Smalley SR, Wasson JH. Prostate Cancer Clinical Guidelines Panel
Summary report on the management of clinically localized prostate cancer. The American
Urological Association. J Urol 1995;154(6):2144—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7500479
8. Thompson IM. Observation alone in the management of localized prostate cancer: the natural
history of untreated disease. Urology 1994;43(2Suppl.):41—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8272085
9. Schellhammer PF. Contemporary expectant therapy series: a viewpoint. Urology Symposium
1994;44(6A):47—52.
10. Adolfsson J, Steineck G, Whitmore WF Jr. Recent results of management of palpable clinically
localized prostate cancer. Cancer 1993;72(2):310—22.
http://4www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8319164
11. D'Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, Schultz D, Blank K, Broderick GA,
Tomaszewski JE, Renshaw AA, Kaplan I, Beard CJ, Wein A. Biochemical outcome after radical
prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998;280(11):969—74.
http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/280/11/969
12. Lu-Yao GL, Yao SL. Population-based study of long-term survival in patients with clinically
localized prostate cancer. Lancet 1997;349(9056):906—10.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9093251
13. Sandblom G, Dufmats M, Varenhorst E. Long-term survival in a Swedish population-based
cohort of men with prostate cancer. Urology 2000;56(3):442—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10962312
14. Johansson JE, Adami HO, Andersson SO, Bergstrom R, Krusemo UB, Kraaz W. Natural history of localized prostatic cancer. A population-based study in 223 untreated patients. Lancet
1989;1(8642):799—803.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2564901
15. Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, Haggman M, Andersson SO, Bratell S, Spangberg A,
Busch C, Nordling S, Garmo H, Palmgren J, Adami HO, Norlen BJ, Johansson JE; for the
Scandinavian Prostate Cancer Group Study No. 4. Radical prostatectomy versus watchful waiting
in early prostate cancer. N Engl J Med 2005;352(19):1977—84.
46
http://content.nejm.org/cgi/content/full/352/19/1977
16. Adolfsson J, Tribukait B, Levitt S. The 20-yr outcome in patients with well- or moderately differentiated clinically localized prostate cancer diagnosed in the pre-PSA era: the prognostic value
of tumour ploidy and comorbidity. Eur Urol 2007 Oct;52(4):1028—35.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17467883
17. Jonsson E, Sigbjarnarson HP, Tomasson J, Benediktsdottir KR, Tryggvadottir L, Hrafnkelsson J,
Olafsdottir EJ, Tulinius H, Jonasson JG. Adenocarcinoma of the prostate in Iceland: a populationbased study of stage, Gleason grade, treatment and long-term survival in males diagnosed
between 1983 and 1987. Scand J Urol Nephrol 2006;40(4):265—71.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16916765
18. Moskovitz B, Nitecki A, Richter Levin D. Cancer of the prostate: is there a need for aggressive
treatment? Urol Int 1987;42(1):49—52.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3590404
19. Goodman CM, Busuttil A, Chisholm GD. Age, and size and grade of tumour predict prognosis in incidentally diagnosed carcinoma of the prostate. Br J Urol 1988;62(6):576—80.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3219513
20. Jones GW. Prospective, conservative management of localized prostate cancer. Cancer
1992;70(1Suppl.):307—10.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1600492
21. Whitmore WF Jr, Warner JA, Thompson IM Jr. Expectant management of localized prostatic
cancer. Cancer 1991;67(4):1091—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1991257
22. Adolfsson J, Carstensen J, Lowhagen T. Deferred treatment in clinically localised prostatic carcinoma. Br J Urol 1992;69(2):183—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1537031
23. Johansson JE, Adami HO, Andersson SO, Bergstrom R, Holmberg L, Krusemo UB. High 10year survival rate in patients with early, untreated prostatic cancer. JAMA 1992;267(16):2191—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1556796
24. Lowe BA. Management of stage T1a Prostate cancer. Semin Urol Oncol 1996;14(3):178—82.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8865481
25. Loughlin KR, Renshaw AA, Kumar S. Expectant management of stage A-1 (T1a) prostate cancer utilizing serum PSA levels: a preliminary report. J Surg Oncol 1999;70(1):49—53.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9989421
26. Griebling TL, Williams RD. Staging of incidentally detected prostate cancer: role of repeat resection, prostate-specific antigen, needle biopsy, and imaging. Semin Urol Oncol 1996;14(3):156—64.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8865478
27. Albertsen PC, Hanley JA, Gleason DF, Barry MJ. Competing risk analysis of men aged 55 to
74 years at diagnosis managed conservatively for clinically localized prostate cancer. JAMA
1998;280(11):975—80.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9749479
28. Albertsen P, Hanley JA, Murphy-Setzko M. Statistical considerations when assessing outcomes following treatment for prostate cancer. J Urol 1999;162(2):439—44.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10411053
29. Iversen P, Johansson JE, Lodding P, Lukkarinen O, Lundmo P, Klarskov P, Tammela TL,
Tasdemir I, Morris T, Carroll K; Scandinavian Prostatic Cancer Group. Bicalutamide (150 mg) versus placebo as immediate therapy alone or as adjuvant to therapy with curative intent for early
nonmetastatic prostate cancer: 5.3-year median followup from the Scandinavian Prostate Cancer
Group Study Number 6. J Urol 2004 Nov;172(5Pt1):1871—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15540741
30. Holmberg L, Bill-Axelson A, Helgesen F, Salo JO, Folmerz P, Haggman M, Andersson SO,
Spangberg A, Busch C, Nordling S, Palmgren J, Adami hO, Johansson JE, Norlen BJ; Scandinavian
Prostatic Cancer Group Study Number 4. A randomized trial comparing radical prostatectomy with
watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med. 2002;347(11):781—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12226148
31. Iversen P, Madsen PO, Corle DK. Radical prostatectomy versus expectant treatment for early
47
carcinoma of the prostate. Twenty-three year follow-up of a prospective randomized study. Scand
J Urol Nephrol Suppl 1995;172:65—72.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8578259
32. Bill-Axelson A, Holmberg L, Filen F, Ruutu M, Garmo H, Busch C, Nordling S, haggman M,
Andersson SO, Bratell S, Spangberg A, Palmgren J, Adami HO, Johansson JE; Scandinavian
prostate cancer Group Study Number 4. Radical prostatectomy versus watchful waiting in localized prostate cancer: the Scandinavian prostate cancer group-4 randomized trial. J Natl Cancer
Inst 2008;100(16):1144—54.
http://jnci.oxfordjournals.org/cgi/content/full/100/16/1144
33. Klotz L. Active surveillance for prostate cancer: trials and tribulations. World J Urol
2008;26(5):437—42.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18813934
34. Albertsen PC, Hanley JA, Barrows GH, Penson DF, Kowalczyk PD, Sanders MM, Fine J.
Prostate cancer and the Will Rogers phenomenon. J Natl Cancer Inst 2005;97(17):1248—53.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16145045
35. Draisma G, Boer R, Otto SJ, van der Cruijsen IW, Damhuis RA, Schroder FH, de Koning HJ.
Lead times and overdetection due to prostate-specific antigen screening: estimates from the European
Randomized Study of Screening for prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95(12):868—78.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12813170
36. Tornblom M, Eriksson H, Franzen S, Gustafsson O, Lilja H, Norming U, Hugosson J. Lead
time associated with screening for prostate cancer. Int J Cancer 2004;108(1):122—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14618626
37. Klotz L. Active surveillance for favorable-risk prostate cancer: who, how and why? Nat Clin
Pract Oncol 2007;4(12):692—8.
http://www.nature.com/ncponc/journal/v4/n12/full/ncponc0966.html
38. Choo R, Klotz L, Danjoux C, Morton GC, DeBoer G, Szumacher E, Fleshner N, Bunting P,
Hruby G. Feasibility study: watchful waiting for localized low to intermediate grade prostate carcinoma with selective delayed intervention based on prostate specific antigen, histological and/or
clinical progression. J Urol 2002;167(4):1664—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11912384
39. Choo R, DeBoer G, Klotz L, Danjoux C, Morton GC, Rakovitch E, Fleshner N, Bunting P,
Kapusta L, Hruby G. PSA doubling time of prostate carcinoma managed with watchful observation
alone. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50(3):615—20.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11395227
40. Soloway MS, Soloway CT, Williams S, Ayyathurai R, Kava B, Manoharan M. Active surveillance; a reasonable management alternative for patients with prostate cancer: the Miami experience. BJU Int 2008;101(2):165—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17850361
41. Carter HB, Kettermann A, Warlick C, Metter EJ, Landis P, Walsh PC, Epstein JI. Expectant
management of prostate cancer with curative intent: an update of the Johns hopkins experience.
J Urol 2007;178(6):2359—64.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17936806
42. Schmid HP, Adolfsson J, Aus G. Active monitoring (deferred treatment or watchful waiting) in
the treatment of prostate cancer. A review. Eur Urol 2001;40(5):488—94.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11752854
43. Aus G, Hugosson J, Norlen L. Long-term survival and mortality in prostate cancer treated with
noncurative intent. J Urol 1995;154(2 PT 1):460—5.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7541864
44. Hugosson J, Aus G, Bergdahl C, Bergdahl S. Prostate cancer mortality in patients surviving
more than 10 years after diagnosis. J Urol 1995;154(6):2115—17.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7500471
45. Brasso K, Friis S, Juel K, Jorgensen T, Iversen P. Mortality of patients with clinically localized
prostate cancer treated with observation for 10 years or longer: a population based study. J Urol
1999;161(2):524—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9915440
48
46. Johansson JE, Andren O, Andersson SO, Dickman PW, Holmberg L, Magnuson A,
Adami HO. Natural history of early, localized prostate cancer. JAMA 2004;291(22):2713—19.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15187052
47. Lundgren R, Nordle O, Josefsson K. Immediate estrogen or estramustine phosphate therapy versus
deferred endocrine treatment in nonmetastatic prostate cancer: a randomized multicentre study with 15
years of followup. The South Sweden Prostate Cancer Study Group. J Urol 1995;153(5):1580—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7714978
48. Wirth MP, See WA, McLeod DG, Iversen P, Morris T, Carroll K; Casodex Early Prostate
Cancer Trialists' Group. Bicalutamide 150 mg in addition to standard care in patients with localized or locally advanced prostate cancer: results from the second analysis of the early prostate
cancer program at median followup of 5.4 years. J Urol 2004;172(5Pt1):1865—70.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15540740
49. Rana A, Chisholm GD, Khan M, Rashwan HM, Elton RA. Conservative management with
symptomatic treatment and delayed hormonal manipulation is justified in men with locally
advanced carcinoma of the prostate. Br J Urol 1994;74(5):637—41.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7827816
50. Parker MC, Cook A, Riddle PR, Fryatt I, O'Sullivan J, Shearer RJ. Is delayed treatment justified
in carcinoma of the prostate? Br J Urol 1985;57(6):724—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4084734
51. Studer UE, Whelan P, Albrecht W, Casselman J, de Reijke T, Hauri D, Loidl W, Isorna S,
Sundaram SK, Debois M, Collette L. Immediate or deferred androgen deprivation for patients with
prostate cancer not suitable for local treatment with curative intent: European Organisation for
Research and Treatment of Cancer (EORTC) Trial 30891. J Clin Oncol 2006;24(12):1868—76.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16622261
52. Studer UE, Collette L, Whelan P, Albrecht W, Casselman J, de Reijke T, Knonagel H, Loidl W,
Isorna S, Sundaram SK, Debois M; EORTC Genitourinary Group. Using PSA to guide timing of
androgen deprivation in patients with T0-4 N0-2 M0 prostate cancer not suitable for local curative treatment (EORTC 30891). Eur Urol 2008;53(5):941—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18191322
53. The Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group.
Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical
Research Council Trial. Br J Urol 1997;79(2):235—46. [No authors listed.]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9052476
54. Adolfsson J, Steineck G, Hedlund PO. Deferred treatment of locally advanced non-metastatic
prostate cancer: a long-term followup. J Urol 1999;161(2):505—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9915436
55. Walsh PC. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of
the Medical Research Council trial. The Medical Research Council Prostate Cancer Working Party
Investigators Group. J Urol 1997;158(4):1623—4.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9302187
9. ЛЕЧЕНИЕ: РАДИКАЛЬНАЯ ПРОСТАТЭКТОМИЯ
9.1. Введение
Хирургическим лечением рака предстательной железы (РПЖ) является радикальная
простатэктомия (РПЭ), которая заключается в удалении всей предстательной железы между
уретрой и мочевым пузырем с резекцией обоих семенных пузырьков. У мужчин с локализованным РПЖ и ожидаемой продолжительностью жизни 10 лет и более целью РПЭ независимо от оперативного доступа является полное излечение (эрадикация) заболевания [1]. Ограничений по возрасту для РПЭ не существует. Пациенту нельзя отказывать в этой операции
только в связи с возрастом [2]. Действительно, увеличение числа сопутствующих заболеваний с возрастом значительно повышает риск смерти от причин, не связанных с РПЖ [3, 4].
Оценка ожидаемой продолжительности жизни является первостепенной при консультации
больных по вопросу об операции.
49
РПЭ была впервые выполнена в начале XX века Young [5] с использованием промежностного доступа, тогда как Memmelaar и Millin впервые осуществили РПЭ через позадилонный доступ [6]. В 1982 г. Walsh и Donker описали анатомию заднего венозного комплекса
и сосудисто-нервных пучков. Это привело к значительному снижению кровопотери, улучшению удержания мочи и потенции [7].
В настоящее время РПЭ является единственным методом лечения локализованного
РПЖ, который продемонстрировал преимущество в выживаемости по сравнению с консервативным лечением пациентов в проспективном рандомизированном исследовании [8]. Хирургический профессионализм снижает частоту осложнений и увеличивает частоту излечения от рака [9—12]. Позадилонный доступ выполняется чаще, поскольку позволяет одновременно оценить состояние тазовых лимфатических узлов, что является преимуществом по
сравнению с промежностным доступом. Можно предположить, что при промежностной РПЭ
позитивный хирургический край может иметь место чаще, чем при позадилонном доступе
[13], однако подтверждений этому нет [14].
В течение прошедших 5—10 лет несколько европейских центров приобрели значительный опыт проведения лапароскопической РПЭ [15—18]. Недавно была разработана роботассистированная лапароскопическая РПЭ. Есть основания полагать, что лапароскопическая, роботассистированная и промежностная РПЭ приводят к меньшему числу осложнений,
чем позадилобковая операция, но данные рандомизированных исследований еще не доступны. Функциональные и краткосрочные онкологические результаты лапароскопической
и роботассистированной РПЭ считаются сопоставимыми с результатами операций, выполненных открытым доступом, в центрах, обладающих большим хирургическим опытом, однако данные об отдаленных онкологических результатах до сих пор не доступны [19].
9.2. Локализованный РПЖ низкого риска: стадия T1—T2a,
сумма Глисона 2—6 баллов и уровень ПСА <10 нг/мл
9.2.1. Стадия РПЖ T1a—T1b
Стадия РПЖ T1a определяется как опухоль, обнаруженная случайно при гистологическом исследовании, составляющая 5% или менее резецированной ткани предстательной
железы (трансуретральная резекция предстательной железы — ТУР ПЖ — или открытая аденомэктомия). При стадии T1b РПЖ поражено > 5% ткани.
Недавнее Шведское исследование на основании данных регистра у 23 288 мужчин
со случайно обнаруженным РПЖ, выявленным при ТУР ПЖ или открытой энуклеации аденомы, показало, что 10-летняя специфическая смертность от РПЖ составила 26,6%. Подробной информации об уровне простатспецифического антигена (ПСА) или показателе по шкале Глисона предоставлено не было. Также не приведено подробных данных о количестве
случаев РПЖ стадии T1a или T1b [20].
Несмотря на то что риск прогрессирования нелеченого РПЖ стадии T1a через 5 лет
составляет только 5%, такой рак может прогрессировать в 50% случаев через 10—13 лет
[21]. Таким образом, у более молодых пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни
15 лет и более заболевание имеет реальный шанс прогрессирования. Также можно предложить выполнение РПЭ, если показатель по шкале Глисона составляет > 6.
В то же время у большинства пациентов с опухолями стадии T1b прогрессирование
заболевания ожидается через 5 лет, и в этом случае часто оправдано агрессивное лечение
[21]. Пациентам с РПЖ стадии T1b предлагают выполнение РПЭ, если ожидаемая продолжительность их жизни составляет 10 лет и более.
Отсюда следует, что очень важно различать опухоли стадий T1a и T1b. Систематические биопсии оставшейся предстательной железы могут быть полезными для выявления сопутствующего рака периферической зоны или для более точного определения стадии опухоли. Проведение РПЭ может быть весьма затруднено после тщательной ТУР ПЖ, если резидуальной ткани предстательной железы практически не осталось [22].
9.2.2. Стадии РПЖ T1c и T2a
Клинически не проявляющаяся опухоль, выявленная при биопсии, выполненной в связи
с повышенным уровнем ПСА (стадия T1c), стала наиболее распространенным видом РПЖ.
50
Дифференцировать клинически незначимый и потенциально летальный РПЖ у каждого конкретного пациента достаточно сложно. Большинство сообщений, однако, обращает внимание
на тот факт, что опухоли стадии T1c в большинстве своем клинически значимы и не должны оставаться без лечения, так как до 30% опухолей клинической стадии T1c при послеоперационном патоморфологическом исследовании [23] представляет собой местно-распространенный
процесс. Доля клинически незначимых опухолей колеблется между 11 и 16% [24, 25]. Увеличение числа столбиков, получаемых при биопсии, может привести к риску выявления большего
числа клинически незначимых опухолей, однако недавнее исследование показало, что увеличение числа биоптатов до 12 не повышает количество выявляемых незначимых опухолей [26].
Основной проблемой является выявление тех опухолей, при которых нет необходимости в выполнении РПЭ. Данные биопсии и индекс свободного ПСА помогают в прогнозировании незначимого заболевания [27]. Таблицы Partin также могут быть весьма полезными
для лучшего отбора пациентов, требующих хирургического лечения, поскольку они предоставляют возможность оценить вероятность той или иной окончательной патоморфологической стадии [28]. Другие авторы предлагали учитывать информацию, полученную при биопсии, такую как количество или процентный показатель пораженных биоптатов [29]. Если
поражен один или небольшое количество биоптатов и процентный показатель инвазии в одном биоптате ограничен, в данном случае более вероятен шанс обнаружения незначимого
РПЖ, конечно, если степень поражения по шкале Глисона низкая [30]. Может быть целесообразным наблюдение за некоторыми пациентами, у которых опухоли наиболее вероятно
являются клинически незначимыми.
Однако в целом РПЭ должна быть рекомендована пациентам с опухолями стадии
T1c с учетом того факта, что у большинства этих лиц будут обнаружены клинически значимые опухоли. Пациентам со стадией T2a с ожидаемой продолжительностью жизни 10 лет
должна быть предложена РПЭ, хотя у 35—55% из них при отсутствии лечения прогрессирование заболевания будет выявлено только через 5 лет.
Если при РПЖ стадии T2 низкой степени злокачественности предполагается выжидательная тактика (ВТ), следует помнить о том, что дооперационная оценка степени дифференцировки опухоли с помощью тонкоигольной биопсии часто бывает ненадежной [31].
Согласно эмпирическому правилу расширенная лимфаденэктомия (рЛАЭ) не является
необходимой при локализованном РПЖ с низким риском, так как риск наличия позитивных лимфатических узлов не превышает 7% [32]. Ограниченную диссекцию лимфатических узлов более
проводить не следует, так как можно пропустить по крайней мере половину пораженных.
9.3. Локализованный РПЖ промежуточного риска: стадия T2b—T2c
или сумма Глисона 7, или ПСА 10—20 нг/мл
РПЭ является одним из рекомендованных стандартных методов лечения у пациентов
с РПЖ промежуточного риска и ожидаемой продолжительностью жизни более 10 лет [33].
В тех случаях, когда при послеоперационном морфологическом исследовании опухоль ограничена в пределах капсулы, отмечен очень хороший прогноз по выздоровлению от заболевания [34, 35]. Тактику динамического наблюдения применяли у некоторых больных РПЖ
промежуточного риска [36], но когда опухоль является пальпируемой или визуализируемой
и в то же время локализующейся внутри капсулы предстательной железы, клиническое прогрессирование ожидается в большинстве наблюдений.
Среднее время до прогрессирования у нелеченых больных стадии Т2 составляет 6—
10 лет. РПЖ стадии T2b—T2c, все еще оставаясь локализованным, но вовлекающим более
половины одной доли или обе доли предстательной железы, прогрессирует у более чем 70%
больных в течение 5 лет. Эти данные подтверждены результатами большого рандомизированного исследования по сравнению РПЭ и динамического наблюдения, в которое преимущественно были включены больные РПЖ стадии Т2, показавшего существенное снижение
опухолево-специфичной смертности в группе РПЖ [8].
Полное хирургическое удаление ПЖ представляет собой отличный вариант, и если
операция проводится опытным хирургом, последующее качество жизни пациента остается
удовлетворительным. Низкая частота выявления опухолевогот роста по линии резекции у хирургов, имеющих большой объем выполненных вмешательств, подтверждает, что опыт и тща-
51
тельное внимание к хирургическим деталям может снизить частоту позитивного хирургического края и увеличить радикализм РПЭ [38].
Как правило, выполнение расширенной тазовой лимфодиссекции (рЛАЭ) не показано, если риск лимфогенного метастазирования не превышает 7% [32]. Во всех остальных
случаях рЛАЭ должна быть выполнена в связи с тем, что при расширенной лимфаденэктомии риск пропустить и не удалить метастатические лимфатические узлы минимален. Ограниченную диссекцию лимфатических узлов выполнять не следует, так как при этом можно пропустить по крайней мере половину пораженных лимфатических узлов.
9.3.1. Онкологические результаты РПЭ при РПЖ с низким и промежуточным риском
Результаты, достигнутые в ряде исследований, включающих РПЭ, показаны в табл. 12.
9.4. Локализованный РПЖ высокого риска: стадия T3a,
или баллы по шкале Глисона 8—10, или ПСА > 20
Широкое применение ПСА-диагностики привело к значительной миграции стадии
и степени дифференцировки РПЖ, в настоящее время клинически локализованное заболевание диагностируют у > 90% мужчин [44]. Несмотря на тенденцию к преобладанию РПЖ низкого риска, 20—35% пациентов с впервые диагностированным РПЖ все еще относят к группе высокого риска на основании уровня ПСА > 20 нг/мл или дифференцировки > 8 баллов по шкале Глисона или клинически местной распространенности процесса [45]. Консенсуса относительно оптимального лечения мужчин с РПЖ высокого риска в настоящее время не достигнуто.
Таблица 12. Онкологические результаты РПЭ при локализованном РПЖ
5-летняя
10-летняя
Число Среднее время
Ссылка
наблюдения,
безрецидивная
безрецидивная
пациентов
мес
выживаемость, % выживаемость, %
Han и соавт., 2001 [39]
2404
75*
84
74
Catalona, Smith, 1994 [40]
925
28
78
65
Hull и соавт., 2002 [41]
1000
53
—
75
Trapasso и соавт., 1994 [42]
601
34
69
47
Zincke и соавт., 1994 [43]
3170
60
70
52
* 15 лет, 66%.
9.4.1. Местно-распространенный РПЖ: стадия T3a
Рак стадии T3a определяется как опухоль, которая перфорировала капсулу предстательной железы. В прошлом местно-распространенный РПЖ наблюдался приблизительно
в 40% всех клинически диагностированных опухолей. Эти цифры сейчас ниже, хотя выбор
метода лечение заболевания на данной стадии остается спорным. Хирургическое лечение
РПЖ клинической стадии T3 традиционно считалось нежелательным [6], в основном из-за
повышенного риска выявления позитивного хирургического края и метастазов в лимфатических узлы и/или системного прогрессирования [47, 48].
Несколько рандомизированных исследований, посвященных сравнению лучевой терапии в комбинации с гормональной депривацией (ГД) и изолированной лучевой терапии, показали явное превосходство комбинированного лечения. Однако не проведено исследований,
демонстрирующих, что такой подход превосходит результаты РПЭ [49]. Другая проблема —
это «контаминация» вследствие дополнительного применения либо адъювантной лучевой терапии, либо немедленного или отсроченного гормонального лечения в большинстве исследований, изучающих эффективность лечения РПЖ клинической стадии T3. В последние годы возобновился интерес к хирургическому лечению местно-распространенного РПЖ и были опубликованы результаты нескольких исследований, включающих ретроспективные серии наблюдений.
Хотя данные до сих пор противоречивы, все более очевидно, что хирургическое лечение занимает важное место в терапии местно-распространенной формы заболевания [50—55].
52
Гипердиагностика при оценке стадии РПЖ T3 встречается относительно часто (13—
27% случаев). Такие пациенты со стадией рT2 и пациенты с негативным хирургическим краем и стадией рT3 имели сходные хорошие показатели биохимической и клинической безрецидивной выживаемости [54, 55]. Приблизительно у 33,5—66% больных будет выявлен позитивный хирургический край и у 7,9—49% будут определены метастатические лимфатические узлы [56]. Таким образом, 56—78% пациентам, изначально получившим хирургическое
лечение, в последующем требуется проведение лучевой терапии (адъювантной либо спасительной) или гормональной терапии [54, 55]. Тем не менее опубликованы данные о хороших
показателях 5-, 10- и 15-летней общей выживаемости (ОВ) и опухолево-специфической выживаемости (ОСВ) (табл. 13). Эти показатели превосходят таковые при самостоятельной лучевой терапии и не отличаются от показателей выживаемости при проведении лучевой терапии в комбинации с адъювантной гормональной терапией [49].
Актуальной остается проблема отбора пациентов для РПЭ стадии Т3а, у которых отсутствуют поражение лимфатических узлов и инвазия в семенные пузырьки. В прогнозировании патоморфологической стадии болезни могут оказаться полезными номограммы, включающие уровень ПСА, клиническую стадию и сумму Глисона. Кроме того, исследование лимфатических узлов с помощью компьютерной томографии (КТ) и исследование семенных пузырьков с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) или прямая пункция лимфатических узлов или семенных пузырьков могут помочь в выявлении больных, которые с малой
вероятностью получат пользу от хирургического лечения [57].
РПЭ при раке клинической стадии T3 требует достаточно большого хирургического
опыта для минимизации частоты осложнений. Увеличение хирургического опыта способствует снижению риска операционных осложнений и достижению лучших функциональных результатов после РПЭ при клинической стадии T3 [54, 58].
Таблица 13. Общая и специфическая выживаемость
Медиана
и/или
Число
среднее
больных
время
наблюдения
Yamada
и соавт.,
1994 [50]
57
Выживаемость
Выживаемость
без химибез клинического
ческого
прогреспрогрессирования, %
сирования, %
5 лет 10 лет 15 лет 5 лет 10 лет 15 лет 5 лет 10 лет 15 лет 5 лет 10 лет
Общая
выживаемость,
%
Медиана 91,2
—
5.4 года (77,6—
7,5 года)
Специфическая
выживаемость,
%
—
—
—
—
45,5
(ПСА
> 0,4)
—
—
81,4
—
—
—
72
32
59
31
Gerber
242
Средний
—
и соавт.,
период 39 мес
1997 [51]
Медиана
26 мес
—
—
85
57
—
—
Van den
Ouden
и соавт.,
1998 [52]
83
60
—
85
72
—
29
Isorna
Martinez
de la Riva
и соавт.,
2004 [53]
83
94,8
—
100
—
—
(ПСА 59,8
> 0,3)
—
—
—
Waкd
и соавт.,
2005 [5]
841
76
53
95
90
79
58
(ПСА
> 0,4)
43
38
85
73
Hsu
и соавт.,
2007 [5]
200
77
—
98,7
91,6
—
59,5
51,1
—
95,9
85
Медиана
52 мес
75
Средний 97,6
период
68.7 мес
(только cT3a)
Медиана
10.3 года
90
Средний 95,9
период
70.6 мес
(только cT3a)
53
9.4.2. РПЖ высокой степени злокачественности: сумма Глисона 8—10 баллов
Хотя большинство низкодифференцированных опухолей распространяется за пределы предстательной железы, частота локализованного РПЖ с суммой Глисона 8—10 баллов
составляет 26—31%. Пациенты с опухолями высокой степени злокачественности в пределах
предстательной железой по данным послеоперационного патоморфологического обследования все же имеют хороший прогноз при выполнении РПЭ. Более того, у одной трети пациентов с показателем по шкале Глисона ≥ 8 баллов в действительности могут иметь место
опухоли ≤ 7 баллов по шкале Глисона с лучшим прогнозом. Уровень ПСА и процент позитивных биоптатов могут помочь в отборе больных РПЖ с высокой степенью злокачественности,
которые наиболее вероятно могут получить выгоду от выполнения РПЭ [59].
9.4.3. РПЖ с уровнем ПСА > 20 нг/мл
Yossepowitch и соавт. описали результаты РПЭ, примененной в качестве монотерапии у мужчин с ПСА > 20 нг/мл в группе с преимущественно клинически локализованными опухолями, и выявили биохимический рецидив у 44 и 53% через 5 и 10 лет соответственно [50]. D’Amico и соавт. выявили, что у мужчин с уровнем ПСА > 20 нг/мл имеется риск биохимического рецидива, равный 50% через 5 лет после РПЭ [61]. Tiguert
и соавт. представили данные о результатах РПЭ в идентичной группе больных с безрецидивной выживаемостью 65% через 5 лет после РПЭ [62]. Позднее Inman и соавт. описали отдаленные результаты РПЭ с мультимодальной адъювантной терапией у мужчин
с уровнем ПСА ≥ 50 нг/мл. Частота выживаемости без прогрессирования через 10 лет
составила 83 и 74% при ПСА 50—99 и ≥ 100 соответственно, тогда как ОСВ составила
87%. Эти результаты свидетельствуют в пользу агрессивного лечения РПЭ в качестве начального шага [63].
Как правило, рЛАЭ следует выполнять всем больным РПЖ группы высокого риска,
так как риск метастатического поражения лимфатических узлов составляет 15—40% [32].
Проведение ограниченной лимфаденэктомии не рекомендуется, так как можно пропустить
по крайней мере половину пораженных лимфатических узлов.
9.5. Локализованный РПЖ очень высокого риска: стадия T3b—T4 N0 или любая T, N1
9.5.1. Стадия T3b—T4N0
Больные РПЖ с очень высоким риском при отсутствии лечения имеют высокую вероятность прогрессирования заболевания и смерти от рака. В лечении пациентов с очень
высоким риском существуют две специфические проблемы. Существует необходимость
локального контроля, а также необходимость лечения микроскопических метастазов, которые с большой вероятностью уже имеют место, но не выявляются до прогрессирования
заболевания. Таким образом, оптимальный подход к лечению часто будет включать различные методы лечения. Точные комбинации, время и интенсивность лечения продолжают
активно обсуждаться. Решение по выбору лечебной тактики следует выносить после обсуждения многодисциплинарной командой (включая урологов, онкологов, радиологов
и патоморфологов) всех методов лечения и после рассмотрения пациентом соотношения
преимуществ и побочных эффектов каждого вида терапии с учетом его индивидуальных
предпочтений.
При условии, что опухоль не фиксирована к стенке малого таза и нет инвазии
в сфинктер уретры, РПЭ может считаться целесообразным первым шагом в лечении пациентов с малым объемом опухоли.
9.5.2. Любая стадия T, N1
Показание к проведению РПЭ при всех ранее описанных стадиях предполагает отсутствие вовлечения лимфатических узлов. Заболевание с позитивными лимфатическими узлами (N+) в большинстве случаев сопровождается системным прогрессированием процесса,
и у всех пациентов с выраженным вовлечением лимфатических узлов в конце концов лечение бывает неэффективно. Тем не менее показано, что комбинация РПЭ и одновременного
гормонального лечения позволяет достичь 80% 10-летней ОСВ [64]. В то же время дискутабельным остается вопрос, будут ли наблюдаться такие же результаты при самостоятельной
54
гормональной терапии. Большинство урологов не выполняют РПЭ при N+ или отказываются
от удаления предстательной железы, если при срочном исследовании удаленных лимфатических узлов выявляется их опухолевое поражение. Следует также отметить, что послеоперационное патоморфологическое исследование после РПЭ может выявить микроскопическое
поражение лимфатических узлов.
Частота прогрессирования РПЖ после РПЭ ниже у больных с меньшим числом позитивных лимфатических узлов и у пациентов с только микроскопической инвазией [65, 66].
У больных с клинически выявленной стадией N+ обычно отмечается выраженное метастатическое поражение лимфатических узлов, в связи с чем им часто проводят только гормональное лечение. Пациентам с выявленной после РПЭ стадией рN+ можно рекомендовать адъювантную гормональную терапию, но всегда следует сопоставлять пользу от ее проведения
с побочными эффектами долговременной гормонотерапии. Поэтому в отдельных случаях наблюдение с ПСА-мониторингом и гормональное лечение в случае повышения уровня ПСА
считается приемлемым подходом.
Наиболее точный метод установления стадии в отношении вовлечения лимфатических узлов — рЛАЭ. Эта процедура включает удаление клетчатки с лимфатическими узлами
из области, ограниченной спереди наружной подвздошной веной, латеральной боковой
стенкой малого таза, медиальной стенкой мочевого пузыря, сзади — дном малого таза, дистально — Купера связкой и проксимально — внутренней подвздошной артерией. В последние годы повысился интерес к рЛАЭ, но остаются противоречивые мнения относительно показаний к ее выполнению, объема рЛАЭ, ее терапевтической роли и осложнений.
9.5.2.1. Показания к выполнению и объем расширенной лимфаденэктомии (рЛАЭ)
Хотя общепринято, что рЛАЭ предоставляет важную информацию для прогноза (количество вовлеченных лимфатических узлов, объем опухоли, перфорация капсулы), которую
невозможно получить с помощью других процедур, консенсус относительно показаний к выполнению рЛАЭ и необходимого объема процедуры до сих пор не достигнут. При принятии
решения многие врачи используют номограммы, основанные на дооперационных данных
о биохимических маркерах и результатах биопсии [28]. Согласно этим номограммам пациенты с показателем ПСА < 10 нг/мл и суммой Глисона < 7 имеют низкий риск метастазов
в лимфатические узлы и, таким образом, рЛАЭ может не принести им пользу. Однако большинство из этих номограмм основано на результатах выполнения ограниченной ЛАЭ (обтураторная ямка и по ходу наружной подвздошной вены) и, вероятно, приводит к недооценке
частоты лимфогенного метастазирования [32].
Лимфографические исследования показали, что отток из предстательной железы
происходит не только в лимфатические узлы запирательной ямки и по ходу наружной
подвздошной вены, но и в лимфатический коллектор области внутренней подвздошной
вены и в пресакральные лимфатические узлы. При проведении рЛАЭ удаляют все лимфатические узлы в этих анатомических областях, что приводит к увеличению числа удаленных лимфатических узлов (в среднем 20) по сравнению с ограниченной ЛАЭ (в среднем
8—10 лимфатических узлов). У пациентов с показателем ПСА < 10 нг/мл и показателем
по шкале Глисона ≥ 7 сообщалось о частоте метастатического поражения лимфатических узлов, равной 25% [67]. В различных исследованиях показано, что 19—35% позитивных лимфатических узлов обнаруживают за пределами границ ограниченной лимфодиссекции [68, 69].
9.5.2.2. Терапевтическая роль рЛАЭ
Помимо того что удаление тазовых лимфатических узлов является стадирующей процедурой, рЛАЭ может играть лечебную роль в группе больных с ограниченным числом лимфогенных метастазов [70—72]. Для того чтобы рЛАЭ была эффективной, необходимо удалить в среднем 20 лимфатических узлов. В некоторых наблюдениях число удаленных при
рЛАЭ лимфатических узлов достоверно коррелировало с временем до прогрессирования
процесса [74]. В настоящее время, однако, метастазы в лимфатических узлах считаются системным проявлением РПЖ, ухудшающим прогноз заболевания, в связи с чем рекомендовано назначение системной терапии.
55
9.5.2.3. Осложнения
рЛАЭ является хирургической процедурой, которая способствует увеличению осложнений лечения РПЖ. При сравнении ограниченной и расширенной лимфаденэктомии
некоторыми авторами описано троекратное увеличение частоты осложнений [75]. Осложнения включали лимфоцеле, лимфостаз, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии. Однако другие авторы сообщали о более приемлемой частоте осложнений [76, 77].
9.5.2.4. Краткая характеристика рЛАЭ
• рЛАЭ может играть роль в лечении РПЖ для определенной подгруппы пациентов.
• Количество удаленных лимфатических узлов коррелирует со временем до прогрессирования.
• Сопутствующие осложнения следует сопоставлять с терапевтическим эффектом, и решение следует принимать на основании анализа каждого конкретного случая.
9.6. Краткая характеристика РПЭ при локализованном РПЖ высокого риска
• РПЭ является целесообразным вариантом лечения у отобранных пациентов с РПЖ
стадии T3a, 8—10 баллами по шкале Глисона или ПСА > 20 нг/мл.
• При выполнении РПЭ должна быть проведена расширенная тазовая лимфаденэктомия, так как вовлечение лимфатических узлов встречается часто.
• Пациенты должны быть проинформированы о вероятности мультимодального лечения. В случае неблагоприятных прогностических факторов (позитивный хирургический край, экстракапсулярное распространение, инвазия в семенные пузырьки)
может быть целесообразным проведение адъювантной лучевой терапии после восстановления больного.
Недавно Thompson и соавт. сообщили о результатах исследования, включающего
431 мужчину с РПЖ T3N0M0, перенесшего РПЭ. Пациенты были рандомизированы на адъювантную лучевую терапию в дозе 60—64 Гр или наблюдение. Безметастатическая выживаемость и ОВ были значительно лучше при проведении лучевой терапии [78]. В случае наличия позитивных лимфатических узлов при заключительном патоморфологическом исследовании может рассматриваться вопрос о проведении адъювантной антиандрогенной терапии.
Messing и соавт. изучили роль немедленной антиандрогенной терапии по сравнению с тактикой наблюдения у пациентов с позитивными лимфатическими узлами, обнаруженными при
первичной операции. При медиане наблюдения 11,9 года у больных, получавших немедленную антиандрогенную терапию, отмечалось существенное увеличение ОВ по сравнению
с пациентами, за которыми проводилось наблюдение [79].
9.7. Неоадъювантная гормональная терапия и РПЭ
В целом неоадъювантная, или первоначальная, терапия определяется как терапия, проводимая перед радикальным местным лечением (например, операция или лучевая терапия). Поскольку РПЖ является андрогензависимой опухолью, неоадъювантная гормональная терапия (НГТ) считается привлекательной концепцией. Попытки
уменьшить размер предстательной железы перед РПЭ были впервые описаны Vallett
еще в 1944 г. [80].
В недавнем Кокрановском обзоре и метаанализе была изучена роль неоадъювантной и адъювантной гормональной терапии в комбинации с РПЭ [81]. У больных, включенных
в анализ, преимущественно наблюдался локализованный РПЖ стадий T1 и T2 низкой и промежуточной степени злокачественности; у большинства пациентов сумма Глисона была < 7
баллов, а уровень ПСА < 20 нг/мл. В Кокрановском обзоре были сделаны следующие наблюдения.
• НГТ с последующей РПЭ не приводит к увеличению ОВ по сравнению с РПЭ без
предшествующей гормонотерапии (относительный риск — ОР — 1,11, 95% доверительный интервал — ДИ — 0,67—1,85).
56
• НГТ с последующей РПЭ не приводит к увеличению безрецидивной выживаемости
по сравнению с РПЭ без предшествующей гормонотерапии (относительный риск —
ОР — 1,24; 95% ДИ 0,97—1,57).
• НГТ перед РПЭ существенно улучшает послеоперационные патоморфологические
показатели, такие как частота локализованных опухолей, патоморфологическое
«снижение стадии», позитивный хирургический край и частота вовлечения лимфатических узлов.
• Адъювантная гормональная терапия после РПЭ: объединенные данные по 5-летней ОВ показали ОР 1,5 и 95% ДИ 0,79—2,84. Эти показатели не являются статистически значимыми, хотя отмечена тенденция, свидетельствующая в пользу
адъювантной гормональной терапии. Через 10 лет также не отмечалось преимуществ по выживаемости.
• Адъювантная гормональная терапия после РПЭ: объединенные данные безрецидивной выживаемости продемонстрировали ОР 3,73 и 95% ДИ 2,3—6,03. Таким
образом, отмечно выраженное статистически достоверное (p < 0,00001) преимущество адъювантной гормональной терапии.
• Заслуживает внимания то, что исследование, проведенное Группой по изучению
рака предстательной железы ранних стадий (EPC), не было включено в Кокрановский обзор. Третье обновление данных из этого крупного рандомизированного исследования по применению бикалутамида в дозе 150 мг один раз в день в дополнение к стандартной терапии при локализованном или местно-распространенном
РПЖ было опубликовано в ноябре 2005 г. [82]. Медиана последующего наблюдения составила 7,2 года. В группе РПЭ отмечалось существенное улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП).
• Это улучшение было статистически значимым только в группе местно-распространенного РПЖ (ОР 0,75; 95% ДИ 0,61—0,91). В группе РПЭ значимого улучшения
ОВ не отмечалось ни в группе с локализованным, ни в группе с местно-распространенным РПЖ. В группе с выжидательной тактикой (ВТ) наблюдалась тенденция
к улучшению общей выживаемости в группе динамического наблюдения у больных
с локализованной формой заболевания (ОР 1,16; 95% ДИ 0,99—1,37).
9.7.1. Краткая характеристика неоадъювантного
и адъювантного гормонального лечения и РПЭ
• Неоадъювантная гормональная терапия перед РПЭ не приводит к увеличению ОВ.
• НГТ перед РПЭ не приводит к увеличению безрецидивной выживаемости.
• НГТ перед РПЭ существенно улучшает патоморфологические показатели, такие
как частота локализованных опухолей, патоморфологическое «снижение стадии»,
позитивный хирургический край и частота вовлечения лимфатических узлов.
• Адъювантная гормональная терапия после РПЭ не имеет преимуществ в выживаемости в течение 10 лет.
• Адъювантная гормональная терапия после РПЭ: расчетные показатели общего эффекта были намного более статистически значимыми (p < 0,00001) и свидетельствовали в пользу группы, получавшей гормональную терапию.
9.8. Осложнения и функциональные результаты
Послеоперационные осложнения РПЭ перечислены в табл. 14. Смертность составляет 0—1,5% [75], мочевые свищи наблюдаются у 1,2—4% пациентов [83]; недержание мочи,
сохраняющееся более года — у 7,7% [84]. У мужчин, подвергающихся РПЭ, частота послеоперационных и поздних мочевых осложнений значительно снижалась, если процедура проводилась в стационаре с большим объемом вмешательств или хирургом, выполняющим большое количество таких процедур [85—87]. Эректильная дисфункция развивалась почти
у всех пациентов, но на ранних стадиях заболевания может быть применена нервосберегающая техника [88]. Больные, которым выполняются нервосберегающие операции, могут
иметь больший риск развития местного рецидива заболевания, и их следует отбирать очень
тщательно.
57
Таблица 14. Осложнения РПЭ
Осложнения
Доля, %
Интраоперационная смертность
0,0—2,1
Массивное кровотечение
1,0—11,5
Ранение прямой кишки
0,0—5,4
Тромбоз глубоких вен
0,0—8,3
Эмболия легочной артерии
0,8—7,7
Лимфоцеле
1,0—3,0
Мочевой свищ
0,3—15,4
Легкое недержание мочи
4,0—50,0
Выраженное недержание мочи
0,0—15,4
Импотенция
29,0—100,0
Стриктура шейки мочевого пузыря
0,5—14,6
Стриктура мочеточников
0,0—0,7
Стриктура уретры
2,0—9,0
9.9. Краткая характеристика показаний к проведению нервосберегающей операции*
Ссылки
Предоперационные критерии отбора
Стадия > T2
ПСА > 10
Сумма баллов по шкале Глисона 7
Сумма баллов по шкале Глисона 8—10
Таблицы Partin
Опухоль более 50% объема
Опухоль с периневральной инвазией
Sofer
[89]
Walsh
[90]
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+/-
Интраоперационные критерии отбора
Пальпируемое образование
Позитивная биопсия
Изменения тазовой фасции
Прилежание к сосудисто-нервным пучкам
Позитивный хирургический край, %
Alsikafi Graefen Bianco
[91]
[92]
[93]
+
+
+
+
+
+
+
24
5
+
+
11
15,9
5
* Клинические критерии, используемые авторами как показания к отказу от нервосберегающей техники.
Нервосберегающая РПЭ может без опасений выполняться у большинства мужчин,
подвергающихся РПЭ [94, 95]. За последнее десятилетие стал очевидным значительный
сдвиг в сторону выявления менее распространенных опухолей. Еще более важно то, что воз58
раст мужчин на момент постановки диагноза стал меньше, и они в большей степени заинтересованы в сохранении сексуальной функции. Тем не менее несомненные противопоказания
к выполнению нервосберегающей РПЭ имеются у больных с высоким риском экстракапсулярной инвазии (любая сТ3, сТ2с), с суммой Глисона > 7 по данным биопсии или более чем
одним биопсийным столбиком с суммой Глисона > 6 на ипсилатеральной стороне. В принятии решения могут помочь таблицы Partin [28].
При любых сомнениях относительно возможности оставления резидуальной опухоли
хирург должен удалить сосудисто-нервный пучок. С другой стороны, при принятии такого решения может помочь срочное интраоперационное гистологическое исследование. Перед хирургическим вмешательством пациента следует проинформировать о риске, связанном
с нервосберегающей операцией, возможностях хирурга и вероятности того, что для обеспечения адекватного контроля рака нервные пучки могут быть резецированы, несмотря на любой дооперационный оптимизм в пользу возможности их сохранения. Раннее назначение
интракавернозной инъекционной терапии может стимулировать восстановление потенции
[96, 97], а для подтверждения значимости трансплантации икроножного нерва требуется
проведение дальнейших многоцентровых исследований [98]. Наконец, остается противоречивым вопрос о раннем использовании ингибиторов фосфодиэстеразы 5 для ускорения восстановления эректильной функции. Недавнее исследование показало отсутствие положительного эффекта ежедневного раннего применения варденафила по сравнению с применением варденафила «по требованию» в послеоперационном периоде [99].
9.10. Руководства и рекомендации для РПЭ
УД
Показания
У пациентов с локализованным РПЖ низкого и промежуточного риска
(стадии T1b—T2, сумма Глисона 2—7 и ПСА < 20) и ожидаемой
продолжительностью жизни > 10 лет
Возможные показания
Пациенты с клинической стадией T1а и ожидаемой продолжительностью жизни
> 15 лет или суммой Глисона 7
Отобранные пациенты с локализованной формой РПЖ малого объема и высокого
риска (стадия T3a, или показатель по шкале Глисона 8—10, или ПСА > 20)
Тщательно отобранные пациенты с локализованной формой РПЖ очень высокого
риска (стадия T3b—T4 N0 или любым T N1) в контексте мультимодального лечения
Рекомендации
Кратковременная (3 мес) неоадъювантная терапия аналогами гонадотропинрилизинг-гормона в лечении заболевания стадий T1—T2 не рекомендуется
Нервосберегающая операция может быть проведена у пациентов с сохранной
до операции потенцией и низким риском экстракапсулярного заболевания
(T1c, показатель по шкале Глисона < 7 и ПСА < 10 нг/мл
или см. таблицы Partin/номограммы)
Односторонние нервосберегающие процедуры являются вариантом
выбора при стадии заболевания T2a
1b
3
3
3
1a
3
4
УД — уровень доказательности.
9.11. Литература
1. Huland H. Treatment of localized disease: treatment of clinically localized prostate cancer
(T1/T2). In: Murphy G, Denis L, Chatelain C, Griffiths K, Khoury S, Cockett AT (eds). Proceedings
of the First International Consultation on Prostate Cancer, 1997, Scientific Communication
International, Jersey, Channel Islands, pp. 227—57.
2. Corral DA, Bahnson RR. Survival of men with clinically localized prostate cancer detected in
59
the eighth decade of life. J Urol 1994;151(5):1326—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8158780
3. Albertsen PC, Hanley JA, Gleason DF, Barry MJ. Competing risk analysis of men aged 55 to
74 years at diagnosis managed conservatively for clinically localized prostate cancer. JAMA
1998;280(11):975—80.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9749479
4. Tewari A, Johnson CC, Divine G, Crawford ED, Gamito EJ, Demers R, Menon M. Long-term survival probability in men with clinically localized prostate cancer: a case-control, propensity modeling study stratified by race, age, treatment and comorbidities. J Urol 2004;171(4):1513—19.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15017210
5. Young H. Radical perineal prostatectomy. Johns Hopkins Hosp Bull 1905;16:315—21.
6. Memmelaar J, Millin T. Total prostatovesiculectomy; retropubic approach. J Urol
1949;62(3):340—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18148289
7. Walsh PC, Donker PJ. Impotence following radical prostatectomy: insight into etiology and prevention. J Urol 1982;128(3):492—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7120554
8. Bill-Axelson A, Holmberg L, Filen F, Ruutu M, Garmo H, Busch C, Nordling S, Haggman M,
Andersson SO, Bratell S, Spangberg A, Palmgren J, Adami HO, Johansson JE; Scandinavian
Prostate Cancer Group Study Number 4. Radical prostatectomy versus watchful waiting in localized prostate cancer: the Scandinavian prostate cancer group-4 randomized trial. J Natl Cancer
Inst. 2008;100(16):1144—54.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18695132
9. Potosky AL, Warren JL. Radical prostatectomy: does higher volume lead to better quality? J
Natl Cancer Inst 1999;91(22):1906—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10564667
10. Lepor H, Nieder AM, Ferrandino MN. Intraoperative and postoperative complications of
radical retropubic prostatectomy in a consecutive series of 1,000 cases. J Urol
2001;166(5):1729—33.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11586211
11. Augustin H, Hammerer P, Graefen M, Palisaar J, Noldus J, Fernandez S, Huland H.
Intraoperative and perioperative morbidity of contemporary radical retropubic prostatectomy in a
consecutive series of 1243 patients: results of a single center between 1999 and 2002. Eur Urol
2003;43(2):113—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12565767
12. Maffezzini M, Seveso M, Taverna G, Giusti G, Benetti A, Graziotti P. Evaluation of complications and results in a contemporary series of 300 consecutive radical retropubic prostatectomies
with the anatomic approach at a single institution. Urology 2003;61(5):982—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12736020
13. Boccon-Gibod L, Ravery V, Vortos D, Toublanc M, Delmas V, Boccon-Gibod L. Radical
prostatectomy for prostate cancer: the perineal approach increases the risk of surgically induced
positive margins and capsular incisions. J Urol 1998;160(4):1383—5.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9751359
14. Weldon VE, Tavel FR, Neuwirth H, Cohen R. Patterns of positive specimen margins and
detectable prostate specific antigen after radical perineal prostatectomy. J Urol
1995;153(5):1565—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7536268
15. Lein M, Stibane I, Mansour R, Hege C, Roigas J, Wille A, Jung K, Kristiansen G, Schnorr D,
Loening SA, Deger S. Complications, urinary continence, and oncologic outcome of 1000 laparoscopic transperitoneal radical prostatectomies - experience at the Charite Hospital Berlin, Campus
Mitte. Eur Urol 2006;50(6):1278—82; discussion 1283—4.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16846677
16. Goeman L, Salomon L, De La Taille A, Vordos D, Hoznek A, Yiou R, Abbou CC. Long-term
functional and oncological results after retroperitoneal laparoscopic prostatectomy according to
prospective evaluation of 550 patients. World J Urol 2006;24(3):281—8.
60
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16508788
17. Rassweiler J, Stolzenburg J, Sulser T, Deger S, Zumbe J, Hofmockel G, John H, Janetschek G,
Fehr JL, Hatzinger M, Probst M, Rothenberger KH, Poulakis V, Truss M, Popken G, Westphal J,
Alles U, Fornara P. Laparoscopic radical prostatectomy- the experience of the German
Laparoscopic Working Group. Eur Urol 2006;49(1):113—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16337330
18. Rozet F, Galiano M, Cathelineau X, Barret E, Cathala N, Vallancien G. Extraperitoneal
laparoscopic radical prostatectomy: a prospective evaluation of 600 cases. J Urol
2005;174(3):908—11.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16093985
19. Ficarra V, Novara G, Artibani W, Cestari A, Galfano A, Graefen M, Guazzoni G,
Guillonneau B, Menon M, Montorsi F, Patel V, Rassweiler J, Van Poppel H. Retropubic,
Laparoscopic, and Robot-Assisted Radical Prostatectomy: A Systematic Review and Cumulative
Analysis of Comparative Studies. Eur Urol 2009; 25 Jan. [Epub ahead of print]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19185977
20. Andren O, Garmo H, Mucci L, Andersson SO, Johansson JE, Fall K. Incidence and mortality
of incidental prostate cancer: a Swedish register-based study. Br J Cancer 2009;100(1):170—3.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19088721
21. Lowe BA, Listrom MB. Incidental carcinoma of the prostate: an analysis of the predictors of
progression. J Urol 1988;140(6):1340—4.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3193495
22. Van Poppel H, Ameye F, Oyen R, Van de Voorde W, Baert L. Radical prostatectomy for localized prostate cancer. Eur J Surg Oncol 1992;18(5):456—62.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1426296
23. Elgamal AA, Van Poppel HP, Van de Voorde WM, Van Dorpe JA, Oyen RH, Baert LV.
Impalpable invisible stage T1c prostate cancer: characteristics and clinical relevance in 100 radical prostatectomy specimens - a different view. J Urol 1997;157(1):244—50.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8976263
24. Oesterling JE, Suman VJ, Zincke H, Bostwick DG. PSA-detected (clinical stage T1c or B0)
prostate cancer. Pathologically significant tumours. Urol Clin North Am 1993;20(4):687—93.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7505977
25. Epstein JI, Walsh PC, Brendler CB. Radical prostatectomy for impalpable prostate cancer: the
Johns Hopkins experience with tumours found on transurethral resection (stages T1A and T1B) and
on needle biopsy (stage T1C). J Urol 1994;152(5 Pt 2):1721—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7523719
26. Singh H, Canto EI, Shariat SF, Kadmon D, Miles BJ, Wheeler TM, Slawin KM. Improved
detection of clinically significant, curable prostate cancer with systematic 12-core biopsy. J Urol
2004;171(3):1089—92.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14767277
27. Epstein JI, Chan DW, Sokoll LJ, Walsh PC, Cox JL, Rittenhouse H, Wolfert R, Carter HB.
Nonpalpable stage T1c prostate cancer: prediction of insignificant disease using free/total
prostate specific antigen levels and needle biopsy findings. J Urol 1998;160(6 Pt 2): 2407—11.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9817393
28. Partin AW, Mangold LA, Lamm DM, Walsh PC, Epstein JI, Pearson JD. Contemporary update
of prostate cancer staging nomograms (Partin tables) for the new millennium. Urology
2001;58(6):843—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11744442
29. D'Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, Wu YH, Chen M, Art M, Tomaszewski JE,
Wein A. Combination of preoperative PSA level, biopsy Gleason score, percentage of positive
biopsies and MRI T-stage to predict early failure in men with clinically localized prostate cancer.
Urology 2000;55(4):572—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10736506
30. Epstein JI. Gleason score 2—4 adenocarcinoma of the prostate on needle biopsy: a diagnosis
that should not be made. Am J Surg Pathol 2000;24(4):477—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10757394
61
31. Epstein JI, Steinberg GD. The significance of low grade prostate cancer on needle biopsy. A
radical prostatectomy study of tumour grade, volume, and stage of the biopsied and multifocal
tumour. Cancer 1990;66(9):1927—32.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov:/pubmed/1699655
32. Briganti A, Chun FK, Salonia A, Gallina A, Farina E, Da Pozzo LF, Rigatti P, Montorsi F,
Karakiewicz PI. Validation of a nomogram predicting the probability of lymph node invasion
based on the extent of pelvic lymphadenectomy in patients with clinically localized prostate cancer. BJU Int 2006;98(4):788—93.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16796698
33. Schroder FH, Van den Ouden D, Davidson P. The role of surgery in the cure of prostatic carcinoma. Eur Urol Update Series 1992;1:18—23.
34. Gibbons RP. Total prostatectomy for clinically localized prostatic cancer: long-term surgical
results and current morbidity. NCI Monogr 1988;(7):123—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3173498
35. Pound CR, Partin AW, Epstein JI, Walsh PC. Prostate-specific antigen after anatomic radical
retropubic prostatectomy. Patterns of recurrence and cancer control. Urol Clin North Am
1997;24(2):395—406.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9126237
36. Johansson JE, Andersson SO. Deferred treatment in localized prostatic cancer. Acta Oncol
1991;30(2):221—3.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2029410
37. Graversen PH, Nielsen KT, Gasser TC, Corle DK, Madsen PO. Radical prostatectomy versus
expectant primary treatment in stages I and II prostatic cancer. A fifteen-year follow-up. Urology
1990;36(6):493—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2247914
38. Eastham JA, Kattan MW, Riedel E, Begg CB, Wheeler TM, Gerigk C, Gonen M, Reuter V,
Scardino PT. Variations among individual surgeons in the rate of positive surgical margins in radical
prostatectomy specimens. J Urol 2003;170(6 Pt 1):2292—5.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14634399
39. H an M, Partin AW, Pound CR, Epstein JI, Walsh PC. Long-term biochemical disease-free and
cancerspecific survival following anatomic radical retropubic prostatectomy. The 15-year Johns
Hopkins experience. Urol Clin North Am 2001;28(3):555—65.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11590814
40. Catalona WJ, Smith DJ. 5-year tumour recurrence rates after anatomical radical retropubic
prostatectomy for prostate cancer. J Urol 1994;152 (5 Pt 2):1837—42.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7523731
41. Hull GW, Rabbani F, Abbas F, Wheeler TM, Kattan MW, Scardino PT. Cancer control with
radical prostatectomy alone in 1,000 consecutive patients. J Urol 2002;167(2 Pt 1):528—34.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11792912
42. Trapasso JG, deKernion JB, Smith RB, Dorey F. The incidence and significance of detectable
levels of serum prostate specific antigen after radical prostatectomy. J Urol 1994;152(5 Pt
2):1821—5.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7523728
43. Zincke H, Oesterling JE, Blute ML, Bergstralh EJ, Myers RP, Barrett DM. Long-term (15 years)
results after radical prostatectomy for clinically localized (stage T2c or lower) prostate cancer.
J Urol 1994;152(5Pt2):1850—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7523733
44. Makarov DV, Trock BJ, Humphreys EB, Mangold LA, Walsh PC, Epstein JI, Partin AW.
Updated nomogram to predict pathologic stage of prostate cancer given prostate-specific antigen
level, clinical stage, and biopsy Gleason score (Partin tables) based on cases from 2000 to 2005.
Urology 2007 Jun;69(6):1095—101.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17572194
45. Cooperberg MR, Lubeck DP, Mehta SS, Carroll PR; CaPSURE. Time trends in clinical risk stratification for prostate cancer: implications for outcomes (data from CaPSURE). J Urol 2003;170(6
Pt 2):S21—S25; discussion S26—27.
62
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14610406
46. Hodgson D, Warde P, Gospodarowicz M. The management of locally advanced prostate
cancer. Urol Oncol 1998;4:3—12.
47. Fallon B, Williams RD. Current options in the management of clinical stage C prostatic carcinoma. Urol Clin North Am 1990;17(4):853—66.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2219582
48. Boccon-Gibod L, Bertaccini A, Bono AV, Dev Sarmah B, Holtl W, Mottet N, Tunn U,
Zamboglou N. Management of locally advanced prostate cancer: a European Consensus. Int J
Clin Pract 2003;57(3):187—94.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12723722
49. Bolla M, Collette L, Blank L, Warde P, Dubois JB, Mirimanoff RO, Storme G, Bernier J,
Kuten A, Sternberg C, Mattelaer J, Lopez Torecilla J, Pfeffer JR, Lino Cutajar C, Zurlo A, Pierart
M. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with
locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet
2002:360(9327):103—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12126818
50. Yamada AH, Lieskovsky G, Petrovich Z, Chen SC, Groshen S, Skinner DG. Results of radical
prostatectomy and adjuvant therapy in the management of locally advanced, clinical stage TC,
prostate cancer. Am J Clin Oncol 1994;17(4):277—85.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8048388
51. Gerber GS, Thisted RA, Chodak GW, Schroder FH, Frohmuller HG, Scardino PT, Paulson DF,
Middleton AW Jr, Rukstalis DB, Smith JA Jr, Ohori M, Theiss M, Schellhammer PF. Results of radical prostatectomy in men with locally advanced prostate cancer: multi-institutional pooled analysis.
Eur Urol 1997;32(4):385—90.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9412793
52. van den Ouden D, Hop WC, Schroder FH. Progression in and survival of patients with locally
advanced prostate cancer (T3) treated with radical prostatectomy as monotherapy. J Urol
1998;160(4):1392—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9751362
53. Isorna Martinez de la Riva S, Belon Lopez-Tomasety J, Marrero Dominguez R, Alvarez Cruz E,
Santamaria Blanco P. [Radical prostatectomy as monotherapy for locally advanced prostate cancer (T3a): 12 years follow-up]. Arch Esp Urol 2004;57(7):679—92. [article in Spanish]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15536949
54. Ward JF, Slezak JM, Blute ML, Bergstralh EJ, Zincke H. Radical prostatectomy for clinically
advanced (cT3) prostate cancer since the advent of prostate-specific antigen testing: 15-year outcome. BJU Int 2005;95(6):751—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15794776
55. Hsu CY, Joniau S, Oyen R, Roskams T, Van Poppel H. Outcome of surgery for clinical unilateral T3a prostate cancer: a single-institution experience. Eur Urol 2007;51(1):121—8; discussion
128—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16797831
56. Joniau S, Hsu CY, Lerut E, Van Baelen A, Haustermans K, Roskams T, Oyen R, Van Poppel H.
A pretreatment table for the prediction of final histopathology after radical prostatectomy in clinical
unilateral T3a prostate cancer. Eur Urol 2007;51(2):388—96.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16901622
57. Van Poppel H, Ameye F, Oyen R, Van de Voorde W, Baert L. Accuracy of combined computerized tomography and fine needle aspiration cytology in lymph node staging of localized prostatic carcinoma. J Urol 1994;151(5):1310—4.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8158777
58. Van Poppel H, Vekemans K, Da Pozzo L, Bono A, Kliment J, Montironi R, Debois M,
Collette L. Radical prostatectomy for locally advanced prostate cancer: results of a feasibility study
(EORTC 30001). Eur J Cancer 2006;42(8):1062—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16624554
59. Van Poppel H, Joniau S. An analysis of radical prostatectomy in advanced stage and highgrade prostate cancer. Eur Urol 2008;53(2):253—9.
63
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17949893
60. Yossepowitch O, Eggener SE, Bianco FJ Jr, Carver BS, Serio A, Scardino PT, Eastham JA.
Radical prostatectomy for clinically localized, high risk prostate cancer: critical analysis of risk
assessment methods. J Urol 2007;178(2):493—9;discussion 499.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17561152
61. D'Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, Fondurulia J, Chen MH, Kaplan I, Beard CJ,
Tomaszewski JE, Renshaw AA, Wein A, Coleman CN. Pretreatment nomogram for prostate-specific
antigen recurrence after radical prostatectomy or external-beam radiation therapy for clinically
localized prostate cancer. J Clin Oncol 1999;17(1):168—72.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10458230
62. Tiguert LL, Harrel F, Fradet Y. Disease outcome of patients with a PSA > 20 treated by radical
prostatectomy: analysis of 177 patients. J Urol 2006;175:311A.
63. Inman BA, Davies JD, Rangel LJ, Bergstralh EJ, Kwon ED, Blute ML, Karnes RJ, Leibovich BC.
Longterm outcomes of radical prostatectomy with multimodal adjuvant therapy in men with a preoperative serum prostate-specific antigen level > or = 50 ng/mL. Cancer 2008;113(7):1544—51.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18680171
64. Ghavamian R, Bergstralh EJ, Blute ML, Slezak J, Zincke H. Radical retropubic prostatectomy
plus orchiectomy versus orchiectomy alone for pTxN+ prostate cancer: a matched comparison.
J Urol 1999;161(4):1223—7; discussion 1277—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10081874
65. Briganti A, Karnes JR, Da Pozzo LF, Cozzarini C, Gallina A, Suardi N, Bianchi M, Freschi M,
Doglioni C, Fazio F, Rigatti P, Montorsi F, Blute ML. Specific survival in patients with node positive
prostate cancer. a new proposal based on a two-institution experience on 703 consecutive N+
patients treated with radical prostatectomy, extended pelvic lymph node dissection and adjuvant
therapy. Eur Urol 2008. [Epub ahead of print]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18838212
66. Schumacher MC, Burkhard FC, Thalmann GN, Fleischmann A, Studer UE. Good outcome for
patients with few lymph node metastases after radical retropubic prostatectomy. Eur Urol
2008;54(2):344—52.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18511183
67. Schumacher MC, Burkhard FC, Thalmann GN, Fleischmann A, Studer UE. Is pelvic lymph
node dissection necessary in patients with a serum PSA<10ng/mL undergoing radical prostatectomy for prostate cancer? Eur Urol 2006;50(2):272—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16632187
68. H eidenreich A, Varga Z, Von Knobloch R. Extended pelvic lymphadenectomy in patients
undergoing radical prostatectomy: high incidence of lymph node metastasis. J Urol
2002;167(4):1681—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11912387
69. Bader P, Burkhard FC, Markwalder R, Studer UE. Disease progression and survival of patients
with positive lymph nodes after radical prostatectomy. Is there a chance of cure? J Urol
2003;169(3):849—54.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12576797
70. Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA, Chan DW, Pearson JD, Walsh PC. Natural history of
progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA 1999;281(17):1591—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10235151
71. Aus G, Nordenskjold K, Robinson D, Rosell J, Varenhorst E. Prognostic factors and survival in
nodepositive (N1) prostate cancer - a prospective study based on data from a Swedish population-based cohort. Eur Urol 2003;43(6):627—31.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12767363
72. Cheng L, Zincke H, Blute ML, Bergstrahl EJ, Scherer B, Bostwick DG. Risk of prostate carcinoma death in patients with lymph node metastasis. Cancer 2001;91(1):66—73.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11148561
73. Weingartner K, Ramaswamy A, Bittinger A, Gerharz EW, Voge D, Riedmiller H. Anatomical
basis for pelvic lymphadenectomy in prostate cancer: results of an autopsy study and implications
for the clinic. J Urol 1996;156(6):1969—71.
64
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8911367
74. Bader P, Burkhard FC, Markwalder R, Studer UE. Is a limited lymph node dissection an adequate staging procedure for prostate cancer? J Urol 2002;168(2):514—8;discussion 518.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12131300
75. Briganti A, Chun FK, Salonia A, Suardi N, Gallina A, Da Pozzo LF, Roscigno M, Zanni G,
Valiquette L, Rigatti P, Montorsi F, Karakiewicz PI. Complications and other surgical outcomes associated with extended pelvic lymphadenectomy in men with localized prostate cancer. Eur Urol
2006;50(5):1006—13.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16959399
76. Heidenreich A et al. Extended pelvic lymphadenectomy in men undergoing radical retropubic
prostatectomy (RRP) - an update on > 300 cases. J Urol 2004;171:a312.
77. Burkhard FC, Schumacher M, Studer UE. The role of lymphadenectomy in prostate cancer.
Nat Clin Pract Urol 2005;2(7):336—42.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16474786
78. Thompson IM, Tangen CM, Paradelo J, Lucia MS, Miller G, Troyer D, Messing E, Forman J,
Chin J, Swanson G, Canby-Hagino E, Crawford ED. Adjuvant radiotherapy for pathological
T3N0M0 prostate cancer significantly reduces risk of metastases and improves survival: long-term
followup of a randomized clinical trial. J Urol 2009. [Epub ahead of print]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19167731
79. Messing EM, Manola J, Yao J, Kiernan M, Crawford D, Wilding G, di'SantAgnese PA,
Trump D; Eastern Cooperative Oncology Group study EST 3886. Immediate versus deferred
androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. Lancet Oncol 2006;7(6):472—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16750497
80. Vallett BS. Radical perineal prostatectomy subsequent to bilateral orchiectomy. Delaware
Med J 1944;16:19—20.
81. Kumar S, Shelley M, Harrison C, Coles B, Wilt TJ, Mason MD. Neoadjuvant and adjuvant
hormone therapy for localised and locally advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst
Rev 2006;(4):CD006019.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17054269
82. McLeod DG, Iversen P, See WA, Morris T, Armstrong J, Wirth MP; Casodex Early Prostate
Cancer Trialists' Group. Bicalutamide 150 mg plus standard care vs standard care alone for early
prostate cancer. BJU Int 2006;97(2):247—54.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16430622
83. Hautmann RE, Sauter TW, Wenderoth UK. Radical retropubic prostatectomy: morbidity and
urinary continence in 418 consecutive cases. Urology 1994;43(2 Suppl.):47—51.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8116133
84. Murphy GP, Mettlin C, Menck H, Winchester DP, Davidson AM. National patterns of prostate
cancer treatment by radical prostatectomy: results of a survey by the American College of
Surgeons Commission on Cancer. J Urol 1994;152(5 Pt 2):1817—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7523727
85. Begg CB, Riedel ER, Bach PB, Kattan MW, Schrag D, Warren JL, Scardino PT. Variations in
morbidity after radical prostatectomy. N Engl J Med 2002;346(15):1138—44.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11948274
86. Potosky AL, Legler J, Albertsen PC, Stanford JL, Gilliland FD, Hamilton AS, Eley JW,
Stephenson RA, Harlan LC. Health outcomes after prostatectomy or radiotherapy for prostate cancer: results from the Prostate Cancer Outcome Study. J Natl Cancer Inst 2000;92(19):1582—92.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11018094
87. Van Poppel H, Collette L, Kirkali Z, Brausi M, Hoekstra W, Newling DW, Decoster M, EORTC
GU Group. Quality control of radical prostatectomy: a feasibility study. Eur J Cancer
2001;37(7):884—91.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11313177
88. Walsh PC, Partin AW, Epstein JI. Cancer control and quality of life following anatomical radical retropubic prostatectomy: results at 10 years. J Urol 1994;152(5Pt2):1831—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7523730
65
89. Sofer M, Savoie M, Kim SS, Civantos F, Soloway MS. Biochemical and pathological predictors of the recurrence of prostatic adenocarcinoma with seminal vesicle invasion. J Urol
2003;169(1):153—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12478125
90. Walsh RM, Thompson IM. Prostate cancer screening and disease management: how screening may have an unintended effect on survival and mortality-the camel's nose effect. J Urol
2007;177(4):1303—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17382719
91. Alsikafi NF, Brendler CB. Surgical modifications of radical retropubic prostatectomy to
decrease incidence of positive surgical margins. J Urol 1998;159(4):1281—5.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9507853
92. Graefen M. Is the open retropubic radical prostatectomy dead? Eur Urol 2007
Nov;52(5):1281—3.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17764828
93. Bianco FJ Jr, Scardino PT, Eastham JA. Radical prostatectomy: long-term cancer control and
recovery of sexual and urinary function ('trifecta'). Urology 2005; 66(5 Suppl.):83—94.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16194712
94. Gontero P, Kirby RS. Nerve-sparing radical retropubic prostatectomy: techniques and clinical
considerations. Prostate Cancer Prostatic Dis 2005;8(2):133—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15711608
95. Sokoloff MH, Brendler CB. Indications and contraindications for nerve-sparing radical prostatectomy. Urol Clin North Am 2001;28(3):535—43.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11590812
96. Montorsi F, Guazzoni G, Strambi LF, Da Pozzo LF, Nava L, Barbieri L, Rigatti P, Pizzini G,
Miani A. Recovery of spontaneous erectile function after nerve-sparing radical retropubic prostatectomy with and without early intracavernous injections of alprostadil: results of a prospective, randomized trial. J Urol 1997;158(4):1408—10.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9302132
97. Nandipati K, Raina R, Agarwal A, Zippe CD. Early combination therapy: intracavernosal
injections and sildenafil following radical prostatectomy increases sexual activity and the return of
natural erections. Int J Impot Res 2006;18(5):446—51.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16482200
98. Secin FP, Koppie TM, Scardino PT, Eastham JA, Patel M, Bianco FJ, Tal R, Mulhall J, Disa JJ,
Cordeiro PG, Rabbani F. Bilateral cavernous nerve interposition grafting during radical retropubic
prostatectomy: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience. J Urol 2007;177(2):664—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17222654
99. Montorsi F, Brock G, Lee J, Shapiro J, Van Poppel H, Graefen M, Stief C. Effect of nightly versus on-demand vardenafil on recovery of erectile function in men following bilateral nerve-sparing
radical prostatectomy. Eur Urol 2008 Oct;54(4):924—31.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18640769
10. ЛЕЧЕНИЕ: ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ
10.1. Введение
К настоящему времени не проведено рандомизированных исследований, посвященных сравнению РПЭ с дистанционной лучевой терапией (ДЛТ) или брахитерапией при локализованном РПЖ, но согласно консенсусу, принятому в Национальном институте рака (NIH)
в 1988 г., выдвинуто предположение: ДЛТ обеспечивает выживаемость, сравнимую с таковой после РПЭ; кроме того, качество жизни после ДЛТ по меньшей мере не хуже, чем после
РПЭ [1].
Трехмерная конформная лучевая терапия (3D-КЛТ) является золотым стандартом
на начало третьего тысячелетия, лучевая терапия с модуляцией интенсивности — оптимизированная форма 3D-КЛТ — постепенно укрепляет свои позиции в высокотехнологических центрах.
66
В дополнение к ДЛТ продолжает расти интерес к промежностной низко- и высокодозной брахитерапии. Несколько рандомизированных исследований III фазы, проведенных
различными научными сообществами лучевых терапевтов, таких как RTOG и EORTC, сформулировали показания для комбинированного использования ДЛТ и гормональной депривации (ГД).
Какой бы ни была методика, выбор метода лечения после оценки распространенности опухолевого процесса должен основываться на многостороннем подходе, который должен учитывать:
• классификацию по системе TNM 2002 г.;
• сумму баллов по шкале Глисона, определенных на основании биопсии с достаточным количеством бипсийных столбиков (не менее 12);
• исходный уровень сывороточного ПСА;
• возраст больного;
• его сопутствующие заболевания, ожидаемую продолжительность и качество
жизни;
• группы риска по классификации d’Amico.
Согласие пациента является основным фактором в выборе метода лечения и должно
основываться на предоставлении полной информации о диагнозе, терапевтическом и побочных эффектах. Дополнительная информация о различных аспектах применения лучевой терапии РПЖ доступна в недавно изданном обзоре [3].
10.2. Технические аспекты: трехмерная конформная лучевая терапия
и лучевая терапия с модуляцией интенсивности
Анатомические данные, полученные при сканировании больного в положении, которое используется для проведения облучения, переносятся в систему трехмерного планирования, где можно визуализировать клинический объем облучения и границы полей облучения.
Во время облучения мультилепестковый коллиматор автоматически, а в случае использования IMRT непрерывно адаптируется к контурам облучаемого поля. Контроль облучения в реальном времени происходит на основании сравнения снимков, выполненных во время облучения, и заранее смоделированных полей, при возникновении отклонений, превышающих
5 мм, производится их коррекция. 3D-КЛТ улучшает результаты лечения благодаря увеличению дозы без риска возникновения осложнений.
Также возможно использование IMRT на линейном ускорителе, оснащенном самым
последним мультилепестковым коллиматором и соответствующим программным обеспечением. Движение лепестков во время облучения позволяет использовать более сложное распределение дозы, допуская вогнутую кривую изодозы, что является особенно полезным для снижения лучевых нагрузок на прямую кишку.
Какой бы ни была техника и ее точность, главную роль играет слаженная работа
многодисциплинарной команды лучевых терапевтов, физиков, дозиметристов, рентгенологов, радиологов и программистов.
10.3. Локализованный РПЖ Т1—2сN0M0
10.3.1. T1а—T2аN0M0, баллы по шкале Глисона ≤ 6 и ПСА < 10 нг/мл
(группа низкого риска)
Ретроспективные нерандомизированные исследования показали, что безрецидивная выживаемость значительно выше при СОД ≥ 72 Гр в сравнении с СОД < 72 Гр
(р=0,04) [4].
Основанием для эскалации дозы излучения послужили результаты двух рандомизированных исследований, в которые включали больных с клиническими стадиями
T1—3N0M0:
• Исследование M.D. Anderson, посвященное сравнению эффективности ДЛТ в дозах СОД 78 и 70 Гр и включавшее 305 больных Т1—3 с исходным уровнем ПСА >
10 нг/мл, при медиане периода наблюдения 8,7 года показало значительное снижение частоты развития биохимических и/или клинических рецидивов у пациентов
группы низкого риска (р=0,04) [5].
67
• В исследование PROG 95-09 было включено 393 больных РПЖ стадии Т1b—T2b,
в 75% случаев сумма Глисона не превышала 6 баллов, а уровень ПСА не превышал 15 нг/мл. Больные были рандомизированы для облучения предстательной железы с использованием конформного протонного облучения СОД 19,8 Гр (1-я
группа) или 28,8 Гр (2-я группа) с последующим облучением полости малого таза
СОД 50,4 Гр. Медиана продолжительности наблюдения за больными составила
5,5 года. В исследовании продемонстрировано значительное увеличение 5-летней
безрецидивной (по данным мониторинга ПСА) выживаемости в группе больных
низкого риска, получивших высокую СОД (79,2 Гр) по сравнению с традиционной
СОД (70,2 Гр) [6].
В повседневной практике минимальная рекомендуемая СОД составляет 74 Гр.
10.3.2. T2b, или ПСА 10—20 нг/мл, или баллы по шкале Глисона 7
(группа промежуточного риска)
Большое количество нерандомизированных исследований показало, что увеличение
СОД до 76—81 Гр приводит к значительному увеличению показателей 5-летней выживаемости без биохимического рецидива у больных c T1c—T3 [4, 7, 8].
По данным Голландского рандомизированного исследования III фазы, в котором проведено сравнение эффективности ДЛТ СОД 68 и 78 Гр, продемонстрировано увеличение
показателя 5-летней выживаемости без клинического или биохимического рецидивов у больных группы промежуточного риска [9].
В исследовании III фазы Французской федерации раковых центров сравнили результаты ДЛТ СОД 70 и 80 Гр у больных с риском поражения регионарных лимфатических узлов
< 10% (по Partin) или pN0 без применения адъювантной гормональной терапии. Медиана
периода наблюдения составила 59 мес. Показано, что более высокая СОД обеспечивает
большую 5-летнюю выживаемость у больных группы промежуточного риска, особенно при
ПСА > 15 нг/мл [10].
В случаях если пациент отказывается от краткосрочного гормонального лечения,
СОД ДЛТ может быть увеличена до 78—80 Гр.
10.3.3. T2c, или баллы по шкале Глисона > 7, или ПСА > 20 (группа высокого риска)
Как показано в ряде рандомизированных исследований III фазы, увеличение СОД
ДЛТ обязательно, так как это улучшает показатели 5-летней выживаемости без биохимического рецидива.
• Голландское исследование, сравнивающее СОД 68 и 78 Гр, демонстрирует 10%
увеличение 5-летней выживаемости без клинического или биохимического рецидивов (р=0,02) [9].
• В исследовании MRC показано 11% увеличение 5-летней выживаемости без биохимического рецидива при проведении ДЛТ в дозе 74 Гр по сравнению с СОД 64
Гр (после неоадъювантной ГТ) [12].
• В протоколе PROG 95-09 отмечены существенные различия в показателях 5-летней выживаемости без биохимического рецидива в группе больных высокого риска
в пользу пациентов, получивших более высокую СОД (79,2 Гр) по сравнению со
стандартной СОД (70,2 Гр) [9].
• Исследование M.D. Anderson продемонстрировало существенное снижение вероятности биохимического или клинического рецидива у больных с высоким риском
(р=0,004) [5].
• Исследование EORTC 22991 по сравнению 3D-конформного облучения (+/- лучевая терапия с модуляцией интенсивности), проводимого в дозах 70, 74 и 78 Гр ±
6-месячная неоадъювантная и сопутствующая гормонотерапия, включившее 800
больных, закрыто в апреле 2008 г., и его результаты ожидаются.
В ежедневной практике, основываясь на результатах рандомизированного исследования III фазы, рекомендуется ДЛТ в комбинации с кратковременным применением гормональной терапии. В этом исследовании, включившем 206 больных с уровнем ПСА 10—40 нг/мл,
суммой баллов по Глисону по меньшей мере 7 (в диапазоне 5—10) или рентгенологическими
68
признаками выхода опухолевого процесса за пределы капсулы предстательной железы, сравнивали 3D-КЛТ в комбинации с андрогенной депривацией и без 6-месячного курса гормональной терапии. После того как медиана периода наблюдения достигла 7,6 года, в группе
больных со средним или высоким риском без умеренной или тяжелой сопутствующей патологии, рандомизированных для получения 3D-КЛТ плюс гормональная терапия, отмечен 13%
увеличение показателя общей выживаемости (р=0,001) [11].
10.3.4. Профилактическое облучение тазовых лимфатических узлов
при локализованном РПЖ высокого риска
Поражение тазовых лимфатических узлов является плохим прогностическим признаком и требует системной терапии, так как одной ДЛТ недостаточно [14]. Попытки профилактического облучения всего таза оставлены с тех пор, как в ряде рандомизированных исследований (такие протоколы, как исследование RTOG, включившее 484 пациента с T1b—T2 [15],
Стэнфордское исследование с 91 включенным больным [16] и исследование GETUG-01, основанное на лечении 444 больных T1b—T3N0pNxM0 [17], не удалось доказать преимуществ профилактического облучения тазовых лимфатических узлов в случаях высокого риска
(46—50 Гр). Для лучшего отбора больных, которым необходимо облучение тазовых лимфатических узлов в дополнение к таблицам Partin [18] и/или формулы Roach [19], особенно молодым пациентам, может потребоваться тазовая лимфаденэктомия, результаты которой позволят онкологам определить планируемый объем облучения и продолжительность гормональной
терапии, а именно: полость таза не облучают больным с pN0, но больным с pN1 показано
облучение всей полости таза с длительной гормональной терапией.
10.4. Инновационные технологии
10.4.1. Лучевая терапия с модуляцией интенсивности
Лучевая терапия с модуляцией интенсивности (IMRT) позволяет лучевым терапевтам
увеличить дозу облучения до 86 Гр равномерно на весь клинический объем облучения, учитывая дозное распределение в окружающих тканях. Для повышения СОД до 80 Гр в режиме
традиционного фракционирования по 2 Гр либо гипофракционирования, интерес к которому
снова возрос, IMRT является единственным методом безопасного облучения, но обе методики
должны применяться только в рамках тщательно разработанных клинических исследований.
MSKCC обладает наибольшим опытом применения данной технологии, недавно обновлена информация о результатах лечения и токсичности в двух группах больных.
В первой группе 561 больной с локализованным РПЖ был подвергнут ДЛТ СОД
81 Гр. Показатели 8-летней выживаемости без биохимического рецидива для больных с благоприятным, промежуточным и неблагоприятным прогнозом составили 85, 76 и 72% соответственно [20].
Во второй группе 478 больных локализованным РПЖ провели ДЛТ СОД 86,4 Гр. Показатели 5-летней выживаемости без биохимического рецидива составили 98, 85 и 70% для
групп низкого, промежуточного и высокого риска соответственно [21]. В настоящее время
отсутствуют опубликованные результаты рандомизированных исследований, посвященных
сравнению IMRT и 3D-КЛТ при эскалации дозы. Однако в настоящее время продолжается
несколько подобных протоколов (UK NCRI, MD Anderson, Fox Chase, and Ottawa Health
Research Institute), одно из них (Ottawa) изучает спиральную томотерапию (см. ниже), и два
из них (NCRI and MD Anderson) посвящены изучению ДЛТ в режиме гипофракционирования
с эскалацией дозы.
При повышении дозы IMRT смещение органа остается критической проблемой, крайне
важной для обеспечения эффективности и снижения токсичности лечения. Разрабатываемые
методы комбинируют IMRT с методами визуального контроля (image-guided radiotherapy —
IGRT), при которых движение органа может быть зарегистрировано и скорректировано в режиме реального времени, хотя еще не ясно, как оптимально этого добиться [22].
Другой развивающейся методикой МИЛТ является томотерапия, использующая линейный ускоритель, установленный на кольцевую установку, через которое, по аналогии
с компьютерным томографом (КТ), проезжает пациент. Предварительные результаты подтверждают возможность применения этого метода для лечения РПЖ [23].
69
10.4.2. Протонная и лучевая терапия с использованием карбоновых ионов
В теории лучевая терапия с использованием протонов является перспективным направлением, поскольку протоны максимально отдают всю свою энергию не на поверхности, а в глубине тканей, когда скорость элементарных частиц замедляется (пик Брэга), в отличие от фотонов, облучение которыми сопровождается повреждением тканей на всем пути их прохождения.
Таким образом, применение протонов позволяет уменьшить сопутствующее повреждение нормальных тканей при возможности подвести максимальную дозу радиации к опухоли.
Тем не менее на практике использование данного метода терапии является проблематичным, поскольку протонное излучение оказалось чрезвычайно чувствительным к анатомическим особенностям тканей, подвергающихся облучению. Так, например, интенсивность и глубина проникновения протонов и соответственно доза облучения, подведенного к предстательной железе, существенно зависят от степени наполнения мочевого пузыря и прямой кишки, поэтому облучение больных РПЖ протонным пучком обычно проводят с боковых полей. Также существует вероятность того, что облучение с использованием протонов и карбоновых ионов является более перспективным по сравнению с применением фотонов, поскольку данные элементарные частицы несут большую энергию и в большей степени повреждают ДНК клеток.
В настоящее время существует только 1 рандомизированное исследование, сравнившее эффективность лучевой терапии с использованием пучков протонов и конформной ДЛТ
[6]. Тем не менее результаты проведенного исследования нельзя использовать для сравнения
перечисленных выше методов лучевой терапии, поскольку в данном исследовании облучение протонами использовалось с целью теоретической эскалации дозы радиации, подведенной к предстательной железы. Для сравнения результатов протонной и фотонной лучевой терапии необходима оценка результатов крупного рандомизированного исследования, проведение которого уже запланировано RTOG.
Проведенные 2 исследования по оценке эффективности протонной лучевой терапии
и ДЛТ с использованием МРТ-разметки представили противоречивые результаты. По результатам одного исследования, данные методы являются равноэффективными при оценке возможности протекции прямой кишки, в то время как ДЛТ с МРТ-разметкой позволяет более
эффективно предотвратить лучевые повреждения мочевого пузыря [24]. Другое исследование показало явные преимущества использования протонов [25]. Таким образом, необходимо проведение крупных исследований, в ожидании результатов которых протонную терапию
следует считать перспективным, но экспериментальным альтернативным методом лучевой терапии. Теоретически также есть основание полагать, что применение протонной лучевой терапии может способствовать снижению риска развития вторичных, т.е. индуцированных радиацией, опухолей мочевого пузыря и прямой кишки. Тем не менее результаты исследований, проведенных в данном направлении, отсутствуют.
Использование карбоновых ионов обладает теми же теоретическими преимуществами, что и протонная лучевая терапия. Проведено исследования II фазы, включившее 175
больных РПЖ стадии Т1—3N0—1M0, получавших лучевую терапию с использованием карбоновых ионов в эквивалентной дозе 66 Гр за 20 фракций на протяжении 5 нед. Результаты
анализа показали, что терапия хорошо переносится больными — ни у одного больного не
отмечено III—IV степени гастроинтестинальной и урогенитальной токсичности по шкале
RTOG, показатели 4-летней биохимической безрецидивной выживаемости составили 88%
[25]. В настоящее время, так же как и в отношении протонной терапии, существует недостаточное количество крупных исследований, изучавших эффективность облучения с использованием карбоновых ионов в сравнении с ДЛТ.
10.5. Промежностная брахитерапия
Промежностная брахитерапия является безопасным и эффективным методом лечения
РПЖ, требующим не более двух дней госпитализации. Выполнение брахитерапии возможно
при следующих показателях опухолевого процесса:
• клиническая стадия Т1b—Т2аN0M0;
• сумма баллов по шкале Глисона ≤ 6 (оценка должна быть проведена на достаточном количестве биоптатов);
• первичный уровень ПСА ≤10 нг/мл;
70
• ≤ 50% положительных биоптатов;
• объем ПЖ < 50 см3;
• удовлетворительные результаты качества жизни в отношении мочеиспускания по
опроснику IPSS [27].
Больные с низким риском прогрессии РПЖ являются наиболее подходящими кандидатами для выполнения низкодозной брахитерапии (LDR). Руководство по техническим аспектам брахитерапии недавно опубликовано, рекомендовано строго придерживаться данных
положений [28].
В 1983 г. Holm и соавт. описали методику чреспромежностной брахитерапии под
контролем трансректального УЗИ, при которой больной располагался на спине в гинекологической позиции [29]. Имплантацию источников выполняют под спинальной анестезией.
Участие в имплантации при выполнении брахитерапии принимают: хирург — для определения размеров и границ предстательной железы и внедрения имплантатов, физик-дозиметрист — во время процедуры проводит дозиметрию в режиме реального времени, лучевой терапевт — выполняет зарядку источников. Ультразвуковой ректальный датчик вводят в прямую
кишку и фиксируют в этом положении.
Проведены нерандомизированные сравнительные исследования брахитерапии
и других методов радикального лечения. Результаты исследований представлены различными институтами, время наблюдения колебалось от 30 до 120 мес [30]. 5- и 10-летняя безрецидивная выживаемость составляла 71—93% и 65—85% соответственно [31—38].
В данных исследованиях определяли достоверную корреляционную зависимость между дозой облучения и процентом рецидивов [39]. Безрецидивная выживаемость (уровень
ПСА < 1,0 нг/мл) в группе больных, получивших дозу облучения D90 >140 Гр, была достоверно выше, чем в группе больных с дозой облучения < 140 Гр: 92 и 68% соответственно,
время наблюдения составило 4 года. Данные различия не являлись результатом проведения
неоадъювантной и адъювантной гормональной терапии [30].
У ряда больных после брахитерапии имели место значимые нарушения функции мочеиспускания, в том числе его задержка (1,5—22%). Трансуретральная резекция предстательной железы (ТУР ПЖ) была выполнена 8,7% больных, недержание мочи отмечено у 0—
19%. В небольшом рандомизированном исследовании показано, что профилактическое
применение тамсулозина не приводит к снижению риска развития острой задержки мочеиспускания, но, возможно, снижает количество осложнений, связанных с нарушением функции
мочеиспускания [40]. Для уточнения полученных данных необходимо дальнейшее проведение исследований на большем количестве больных. До 20% больных, перенесших брахитерапию, могут иметь стойкие нарушения мочеиспускания, степень выраженности во многом
зависит от их наличия до проведения лечения. Предшествующая брахитерапии ТУР ПЖ, выполненная по поводу ДГПЖ, увеличивает риск развития недержания мочи и нарушения мочеиспускания после проведенного лечения.
Лучевые проктиты II и III степени после выполнения брахитерапии имеют место у 5—
21% больных. Эректильная дисфункция развивается у 40% больных в период от 3 до 5 лет
после лечения. В недавнем ретроспективном исследовании, включающем 5621 больного,
которому выполнена LDR-брахитерапия [41], осложнения, связанные с нарушением мочеиспускания, кишечная и эректильная дисфункции выявлены у 33,8, 21 и 16,7% больных соответственно, среди них инвазивные манипуляции выполнены 10,3, 0,8 и 4% больным.
Основным источником, внедряемым при брахитерапии в настоящее время, является
йод-125, однако палладий-103 может применяться у больных с менее дифференцированными опухолями и у больных с коротким временем удвоения ПСА. Доза облучения при внедрении йода-125 составляет 160 Гр, тогда как при внедрении палладия-103 — 120 Гр.
Дифференцировка опухоли по шкале Глисона 7 баллов остается «серой зоной», однако
результаты проведения брахитерапии у больных с дифференцировкой по Глисону 4+3 не
различаются [42].
По результатам небольшого рандомизированного исследования использование соединенных между собой зерен предпочтительнее по сравнению с отдельными зернами, так
как их применение обеспечивает лучшее удерживание в ткани предстательной железы
и меньшую миграцию, в связи с чем может быть рекомендовано их использование [43].
71
В группах больных локализованным РПЖ промежуточного и высокого риска возможно применение комбинации брахитерапии с дистанционным облучением [44] или неоадъювантной гормональной терапией [45].
Оптимальная доза дополнительной ДЛТ не определена. По результатам рандомизированного исследования, в котором сравнивали результаты брахитерапии палладием-103
и ДЛТ в дозе 44 и 20 Гр, различий в результатах не выявлено [46].
Может быть также использована техника временной интерстициальной трансперинеальной брахитерапии с использованием источников радиоактивного иридия-192 и дистанционным методом введения радиоактивного препарата с достижением общей дозы радиоактивности 12—20 Гр за 2 или 4 фракции в комбинации с ДЛТ СОД 45 Гр [47]. По данным исследования, проведенного в центре Memorial Sloan-Kettering, высокие дозы дополнительной
ДЛТ, которые возможно подвести, используя технику модуляции интенсивности, в полне возможны и безопасны [48].
Последние результаты свидетельствуют о равноценном эффекте при оценке биохимической безрецидивной выживаемости по сравнению с высокодозной ДЛТ [49]. В более
позднем ретроспективном анализе [50, 51] показатели биохимической безрецидивной выживаемости составили 85,8, 80,3 и 67,8% у больных РПЖ с низким, промежуточным и высоким риском соответственно после медианы периода наблюдения 9,43 года.
Качество жизни больных при проведении высокодозных ДЛТ и брахитерапии существенно не различается с наибольшей частотой таких побочных эффектов, как диарея и бессонница
[52]. Тем не менее частота эректильной дисфункции существенно выше при проведении высокодозной брахитерапии (86% против 34%). Недавно опубликованы результаты рандомизированного исследования по сравнению эффективности ДЛТ и ДЛТ в комбинации с высокодозной брахитерапией [53]. В исследование включено 220 больных локализованным РПЖ, которых рандомизировали на проведение ДЛТ СОД 55 ГР за 20 фракций или ДЛТ СОД 35,75 Гр за 13 фракций в комбинации с брахитерапией СОД 17 Гр за 2 фракции на протяжении 24 ч.
Достоверно лучшие показатели безрецидивной выживаемости отмечены в группе
комбинированного лечения (p=0,03). Существенных различий в выраженности побочных реакций между группами не отмечено. За первые 12 нед наблюдения качество жизни больных
было существенно выше в группе комбинированного лечения на основании вопросника
FACT-P (функциональное исследование результатов терапии РПЖ) [53]. В настоящее время
существует необходимость проведения сравнительного исследования по оценке эффективности комбинации высокодозной ДЛТ и гормонального лечения, а также высокодозной ДЛТ
и гормонального лечения в комбинации с высокодозной брахитерапией у больных РПЖ промежуточного и высокого риска.
Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости у больных РПЖ стадии Т1—2N0M0
являются идентичными при проведении высокодозной (СОД >72 Гр) ДЛТ, брахитерапии,
комбинации ДЛТ и брахитерапии, а также при выполнении РПЭ. Данные результаты получены в крупном исследовании, проведенном в 1990—1998 гг. в Cleveland Clinic Foundation
и Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, включившем 2991 больного клинически локализованным РПЖ с минимальным сроком наблюдения 1 год [49].
10.6. Поздние лучевые реакции
Все больные должны быть обязательно проинформированы о возможных поздних лучевых реакциях и побочных эффектах проводимого лечения. В исследовании EORTC 22863 оценена поздняя токсичность у больных, получавших терапию в 1987—1995 гг. [54], из которых
у 90% диагностирован РПЖ стадии Т3—4. Оценить отдаленные лучевые реакции с использованием градации RTOG удалось у 377 (91%) из 415 больных, включенных в исследование. У 86
(22,8%) больных отмечены поздние лучевые урогенитальные или интестинальные осложнения
≥ II степени, а также отеки бедер. Из данных осложнений у 72 больных отмечена II степень
(умеренная) токсичности, у 10 — III (тяжелая) степень токсичности и 4 больных умерло от IV
(фатальной) степени токсичности. Несмотря на то что смертность отмечена у 4 (1%) больных
по причине развития поздних осложнений, отсроченные лучевые реакции III—IV степени наблюдались достаточно редко с частотой <5% (табл. 15). Представленные данные могут быть
использованы в качестве сравнительных при проведении различных видов лучевой терапии.
72
Т а б л и ц а 1 5 . Выраженность поздних лучевых реакций согласно
классификации RTOG (на основании исследования EORTC 22863)
Токсичность
II
степень
III
степень
IV
степень
n
n
%
n
%
%
Любая значимая
токсичность
(степень > II)
n
%
Цистит
18 4,7
2
0,5
0
0
20
5,3
Гематурия
18 4,7
0
0
0
0
18
4,7
Стриктура уретры
18 4,7
5
1,3
4
1
27
7,1
Недержание мочи
18 4,7
2
0,5
0
0
20
5,3
Общая урогенитальная токсичность
47 12,4 9
2,3
4
1
60
15,9
Проктит
31 8,2
0
0
0
0
31
8,2
Хроническая диарея
14 3,7
0
0
0
0
14
3,7
Тонкокишечная непроходимость
1
0,2
1
0,2
0
0
2
0,5
Общая гастроинтестинальная токсичность 36 9,5
1
0,2
0
0
37
9,8
Отечность ног
6
0
0
0
0
6
1,5
Общая токсичность*
72 19,0 10 2,7 4†
1†
86
22,8
1,5
*Общая токсичность включает общую урогенитальную, общую гастроинтестинальную
и отек ног. Поскольку у многих больных отмечен более чем один вид токсичности, общая
токсичность не является простой суммой приведенных показателей.
†
Два пациента из 4 с данной степенью токсичности подвергнуты облучению кобальтом-60.
Примечание. Другой серьезной токсичности (> II степени) у больных, получавших облучение с использованием кобальта-60 (n=15), за исключением данных двух случаев и еще одного случая со II степенью гастроинтестинальной токсичности, не отмечено.
Согласно результатам анкетирования больных, лучевое лечение значительно реже вызывает нарушение половой функции, чем хирургическое вмешательство [2]. Результаты последнего метаанализа показали, что вероятность сохранения половой функции составляет 0,76 после брахитерапии, 0,60 после брахитерапии в комбинации с лучевой терапией, 0,55 после ДЛТ,
0,34 после нервосберегающей РПЭ и 0,25 после стандартной РПЭ. При включении в анализ
только исследований с периодом наблюдения более 2 лет (т.е. без брахитерапии) вероятность
сохранения половой функции составила 0,6, 0,52, 0,25 и 0,25 соответственно с сохранением
существенной и достоверной разницы между хирургической и лучевой техникой [55].
Последние проведенные исследования показали значительное увеличение риска
развития вторичных опухолей прямой кишки и мочевого пузыря после проведения ДЛТ [56,
57]. Ретроспективный анализ 30 552 больных, перенесших дистанционное облучение,
и 55 263 больных после РПЭ установил, что риск выявления рака прямой кишки в группе
ДЛТ в 1,7 раза выше, нежели в группе хирургического лечения [56].
Другое исследование [57] показало, что риск развития рака мочевого пузыря после
ДЛТ возрастает в 2,34 раза по сравнению со здоровой популяцией мужчин.
Соответствующие данные о токсичности предоставлены и в исследовании, проведенном
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, включившем 1571 больного РПЖ стадии Т1—Т3, получавшего ДЛТ под КТ- или МРТ-разметкой СОД 66—81 Гр; медиана периода наблюдения составила 10 лет [58]. Для оценки поздних лучевых реакций определяли степень урогенитальной и гастроинтестинальной токсичности. Общая выраженность побочных реакций > II степени по клас73
сификации NCIC-CTC со стороны гастроинтестинальной системы составила 5% при использовании МРТ-разметки и 13% при проведении облучения под КТ-разметкой. Выраженность токсических проявлений > II степени со стороны мочеполовой системы составила 20% при СОД 81 Гр
и только 12% при терапии более низкими дозами. Общая частота гастроинтестинальных побочных явлений III степени не превышала 1%, а осложнений со стороны мочеполовой системы —
3%. Таким образом, использование МРТ с целью разметки полей облучения способствует снижению вероятности развития гастроинтестинальной токсичности, в то время как повышение дозы
облучения приводит к росту осложнений со стороны мочеполовой системы [58].
10.7. Немедленная послеоперационная ДЛТ у больных РПЖ стадии Т3N0M0
Экстракапсулярная экстензия (Т3) ассоциирована с высоким риском возникновения местного рецидива, частота которого может достигать 30% после выполнения РПЭ [59]. По данным мультивариантного анализа, основными предикторами биохимического рецидива являются:
• уровень ПСА (p=0,005);
• дифференцировка опухоли по шкале Глисона по данным планового морфологического исследования (p=0,002);
• наличие положительного хирургического края (p<0,001) [60].
Роль немедленной послеоперационной ДЛТ оценена в 3 проспективных исследованиях. Исследование EORTC 22911, включившее 1005 больных, сравнило эффективность немедленной адъювантной послеоперационной ДЛТ СОД 60 Гр и отсроченной ДЛТ СОД
70 Гр, проводимой после выявления рецидива у больных РПЖ стадии pT3N0M0, перенесших РПЭ. Исследование показало, что немедленная послеоперационная ДЛТ хорошо переносится больными с риском развития осложнений III—IV степени менее 3,5% [61] без существенных различий частоты развития стриктур анастомоза и недержания мочи [62]. Результаты исследования показали, что немедленная ДЛТ после РПЭ достоверно улучшает показатели 5-летней безрецидивной выживаемости больных (72,2% против 58,1%, p<0,0001) [63].
Тем не менее исследование EORTC не продемонстрировало увеличения показателей
опухолево-специфической и безметастатической выживаемости. Наиболее подходящими
кандидатами для проведения адъювантной ДЛТ являются больные с мультифокальным положительным хирургическим краем, а также с дифференцировкой опухоли по шкале Глисона
>7. Исследование ARO 96-02, в которое были включены 385 больных, подтвердило результаты, полученные в исследовании EORTC, поскольку при среднем периоде наблюдения
54 мес выживаемость в группе немедленной и отсроченной ДЛТ составила 72 и 54% соответственно (p=0,0015) [64].
Исследование SWOG 8794, включившее 425 больных РПЖ стадии pT3 с медианой
периода наблюдения 11,5 года [65], продемонстрировало, что немедленная ДЛТ после РПЭ
достоверно увеличивает выживаемость без признаков отдаленных метастазов — показатели
15-летней безметастатической выживаемости составили 46% в группе немедленной ДЛТ
и 38% в группе отсроченного лучевого лечения (p=0,036), а 15-летняя общая выживаемость
составила 47 и 37% соответственно (р=0,053).
Таким образом, больным РПЖ клинической стадии Т1—2N0M0 (или отобранным
больным РПЖ стадии Т3аN0M0 с учетом факторов прогноза) при установлении патоморфологической стадии pT3N0M0 с высоким риском биохимического рецидива после РПЭ вследствие наличия положительного хирургического края, экстракапсулярной инвазии или инвазии семенных пузырьков, у которых отмечен уровень ПСА <0,1 нг/мл в течение 1 мес после
операции, при согласии пациентов возможно проведение 2 видов терапии:
• немедленная ДЛТ на зону операции [66];
• тщательное динамическое наблюдение с последующей ДЛТ при повышении уровня
ПСА >0,5 нг/мл [67]. При уровне ПСА >1 нг/мл возможность локального контроля над процессом значительно снижается [68].
Ретроспективный анализ, проведенный до декабря 2007 г., включивший 635 больных, перенесших РПЭ в 1982—2004 гг., получавших либо спасительную ДЛТ (n=160) на
протяжении первых 2 лет с момента выявления рецидива, либо не получавших ДЛТ при выявлении биохимического или местного рецидива, установил, что спасительная ДЛТ существенно увеличивала опухолево-специфическую выживаемость больных (p<0,001) [69].
74
Данные два подхода наряду с оценкой эффективности неоадъювантной ГТ изучаются
в проводящемся в настоящее время рандомизированном исследовании UK MRC RADICALS.
Также изучается место кратковременной ГТ в комбинации с лучевой терапией после РПЭ
в исследовании EORTC 22043.
10.8. Местно-распространенный РПЖ Т3—4N0M0
В связи с внедрением в ряде клиник ПСА-мониторинга и скрининга частота местнораспространенного РПЖ снижается. Облучение регионарных лимфатических узлов у больных N0 является необязательным условием проведения ДЛТ, однако результаты изолированной лучевой терапии при локальном воздействии только на предстательную железу остаются
неудовлетворительными [70]. В связи с гормональной чувствительностью РПЖ [71] нередко
облучение дополняют методами гормональной депривации с целью:
• снижения частоты отдаленного метастазирования путем воздействия на, возможно,
уже существующие микрометастазы;
• снижения частоты развития местного рецидива как источника дальнейшего прогрессирования заболевания [72] путем индуцированного радиацией апоптоза [73, 74].
Множество рандомизированных исследований подтвердило необходимость длительной адъювантной ГТ у больных местно-распространенным РПЖ при проведении ДЛТ.
10.8.1. Неоадъювантная и сопутствующая ГТ
Исследование RTOG 86-10, включившее 471 больного с массивными (5×5 см) опухолями предстательной железы стадии Т2—4N0—xM0 оценило эффективность ГТ у больных, получающих лучевое лечение. В опытной группе ГТ назначали за 2 мес до начала ДЛТ и продолжали во время проведения облучения, в контрольной группе ГТ назначали в случае выявления
рецидива после ДЛТ. РПЖ стадии Т2 верифицирован у 32% больных, Т3—4 — у 70%, N0 —
у 91% больных. В качестве ГТ назначали эулексин 250 мг 3 раза в сутки и гозерелина ацетат
(Золадекс) 3,6 мг каждые 4 нед под кожу. СОД, подводимая на область малого таза, составляла 45 Гр, на область предстательной железы — дополнительно 20—25 Гр. 10-летняя общая выживаемость составила 43% в группе комбинированного лечения и 34% в группе изолированной ДЛТ, однако различия не были статистически достоверными (p=0,12). 10-летняя опухолево-специфическая смертность составила 23 и 36% соответственно (p=0,01), а безрецидивная
выживаемость — 11 и 3% соответственно (p<0,0001). Биохимический рецидив выявлен соответственно у 65 и 80% больных (p<0,0001). Кроме того, назначение ГТ существенно не увеличивало риск развития сердечно-сосудистых заболеваний по данным исследования [75].
10.8.2. Сопутствующая и длительная адъювантная ГТ
Исследование EORTC 22863, включившее 415 больных РПЖ (стадия Т1—2N0M0,
низкодифференцированные опухоли, градация 3 по классификации ВОЗ), Т3—4N0M0 любой градации, сравнило эффективность ДЛТ и ДЛТ в комбинации с ГТ. В группе изолированной ДЛТ ГТ назначали в случае возникновения рецидива или прогрессирования. РПЖ стадии
Т3 верифицирован у 82% больных, Т4 — у 10% и N0 — у 89%.
В качестве ГТ назначали CPA 50 мг 3 раза в сутки на протяжении 2 нед до начала ДЛТ и на
протяжении 1 мес во время облучения, а также гозерелина ацетат (Золадекс) 3,6 мг 1 раз в 4 нед
с первого дня начала ДЛТ и на протяжении 3 лет. СОД на область малого таза составляла 50 Гр
и дополнительно на область предстательной железы — 20 Гр. В течение периода наблюдения (медиана — 66 мес) выживаемость больных в группе комбинированного лечения составила 78%, а в группе изолированной ДЛТ — только 62% (p=0,001) [76]. За медиану периода наблюдения 9,1 года
показатели 10-летней общей выживаемости составили 58,1 и 39,8% соответственно (p<0,0001),
а показатели клинической безрецидивной выживаемости — 47,7 и 22,7% соответственно. 10-летняя
кумулятивная частота смерти от РПЖ составила 11,1 и 31% (p<0,0001), а кумулятивная частота
развития кардиоваскулярной патологии 11,1 и 8,2% (p=0,75) соответственно [77].
10.8.3. Длительная адъювантная ГТ
Исследование RTOG 85-31 включило 977 больных РПЖ стадией Т3—4N0—1M0 или стадией pT3 у больных, перенесших РПЭ. ГТ назначали на последней неделе проводимой ДЛТ и про-
75
должали до прогрессирования заболевания (группа 1) или начинали при прогрессировании заболевания после изолированной ДЛТ (группа 2). 15% пациентов в группе 1 и 29% больных в группе
2 выполнена РПЭ. pN+ верифицировали у 14% больных в группе 1 и у 26% больных в группе 2.
В качестве ГТ назначали гозерелина ацетат (Золадекс) 3,6 мг под кожу живота каждые 4 нед. СОД на область таза составила 45 Гр и дополнительно на зону предстательной
железы — 20—25 Гр. Больным с верифицированным диагнозом pТ3 облучение проводили
в дозе 60—65 Гр. Медиана периода наблюдения для всех больных составила 7,6 года.
10-летняя общая выживаемость в группе комбинированного лечения составила 49%, в группе отсроченной ГТ — 39% (p=0,002) [78]. В настоящее время ожидаются результаты крупного исследования, проводимого Канадским национальным институтом рака и MRC-PR3/PR07,
в которое включали больных РПЖ стадии Т3—4N0M0, проводящего сравнение ГТ в режиме
МАБ (гозерелина ацетат 3,6 мг + флутамид 750 мг/сут) в качестве самостоятельной терапии и при комбинации с ДЛТ СОД 65—69 Гр [79, 80].
Рандомизированное исследование SPCG-7/SFUO-3 [81] сравнило эффективность ГТ в режиме МАБ на протяжении 3 мес с последующей монотерапией флутамидом в качестве самостоятельного лечения (439 больных) или в комбинации данного режима ГТ с ДЛТ (436 больных). После
медианы периода наблюдения 7,6 года 10-летняя кумулятивная частота смерти от РПЖ составила
23,9 и 11,9% в группах соответственно, а 10-летняя кумулятивная общая смертность — 39,4%
в группе только гормонального лечения и 29,6% в группе комбинированного лечения.
10.8.4. Неоадъювантная, сопутствующая и длительная адъювантная ГТ
Исследование RTOG 92-02, завершившееся в 1995 г. и включившее 1554 больных,
также оценило эффективность комбинированного лечения. Статистически достоверные преимущества у больных в группе комбинированного лечения, получавших ДЛТ в комбинации
с длительной ГТ до, во время и на протяжении 2 лет после облучения, наблюдались при
оценке показателей локального контроля над заболеванием, частоты прогрессирования
и безрецидивной выживаемости по сравнению с таковыми у больных, получавших ДЛТ и короткий курс (2 мес до и во время проведения ДЛТ) ГТ. При медиане периода наблюдения
5,8 года длительная ГТ в комбинации с ДЛТ показала существенные статистически достоверные преимущества практически по всем критериям эффективности, за исключением 5-летней общей выживаемости, которая составила 80% в группе длительной ГТ в комбинации
с ДЛТ и 78,5% в группе ДЛТ и кратковременной ГТ (p=0,73). Тем не менее в подгруппе больных с низкодифференцированными опухолями показатели общей 5-летней выживаемости
были достоверно выше в группе ДЛТ и длительной ГТ — 81% против 70,7% (p=0,04) [82].
10.8.5. Краткосрочная и длительная адъювантная ГТ
В дополнение к исследованию EORTC 22863 проведено равноценное исследование
EORTC 22961, основной целью которого было установить, влияет ли длительность проводимой
ГТ на выживаемость больных после проведения ДЛТ. Больных рандомизировали на две группы:
в первой проводили ДЛТ с последующей 6-месячной ГТ в режиме максимальной андрогенной
блокады (краткосрочная ГТ), во второй группе больным после облучения и 6-месячной максимальной блокады проводили ГТ аналогом ЛГРГ на протяжении 2,5 года (длительная ГТ). В исследование включили 970 больных РПЖ стадии Т1c—2bN1—2M0, или pN1—2M0, или T2c—
4N0—2M0 (по классификации UICC от 1992 г.) с уровнем ПСА < 150 нг/мл. При медиане периода наблюдения 5,2 года 5-летняя общая выживаемость составила 85,3% в группе длительной адъювантной ГТ и 80,6% в группе краткосрочной ГТ (ОР 1,43; 96,4% ДИ 1,04—1,98) [83].
10.8.6. Увеличение дозы облучения в комбинации с ГТ
Как показал анализ, проведенный на базе Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
и включивший 296 пациентов, для больных местно-распространенным РПЖ с большим объемом опухолевых масс существует возможный положительный эффект эскалации дозы облучения. В исследование включено 130 больных РПЖ стадии cT3aN0—хM0 и 166 больных
РПЖ стадии cT3bN0—хM0. СОД на область предстательной железы составляла 66—86,4 Гр,
у 95 больных использовали разметку под контролем МРТ с эскалацией дозы до 81 Гр. 189
(64%) больных получали ГТ на протяжении 3 мес до облучения, которую продолжали на
76
протяжении всего периода ДЛТ у больных с низкодифференцированными опухолями. За медиану периода наблюдения 8 лет 5- и 10-летняя общая и опухолево-специфическая выживаемость составили соответственно 91 и 65%; 95 и 83% [84].
10.9. РПЖ с очень высоким риском (сN+ или pN+, М0)
Больные РПЖ с метастатическим поражением тазовых лимфатических узлов с локализацией не выше, чем подвздошные лимфоузлы, моложе 80 лет, с общим статусом по шкале ВОЗ
0—1 и отсутствием серьезных сопутствующих заболеваний могут являться кандидатами для проведения ДЛТ в комбинации с немедленной длительной ГТ. Рандомизированное исследование III
фазы RTOG 85-31 продемонстрировало, что при медиане периода наблюдения 6,5 года у 95
(54,9%) из 173 больных с N+, получавших ДЛТ на область малого таза в комбинации с немедленной длительной ГТ, показатели 5- и 9-летней безрецидивной выживаемости (ПСА < 1,5 нг/мл)
были достоверно лучше (54 и 10% соответственно), чем в группе изолированной ДЛТ и ГТ, назначаемой при возникновении рецидива (33 и 4% соответственно) (p<0,0001). Мультивариантный анализ показал, что комбинированная терапия достоверно ассоциирована с улучшением
показателей общей, опухолево-специфической выживаемости, улучшением локального контроля над заболеванием и снижением вероятности появления отдаленных метастазов [85].
10.10. Заключение
Рекомендации
Уровень
достоверности
У больных локализованным РПЖ стадии T1c—T2cN0M0, отказавшихся
от хирургического лечения, для разметки полей облучения перед
проведением ДЛТ необходимо выполнение 3D КТ или МРТ, поскольку
у пациентов с низким, промежуточным и высоким риском существует высокая
вероятность улучшения отдаленных результатов при эскалации дозы облучения
У больных РПЖ с высоким риском краткосрочная ГТ перед
и во время проведения ДЛТ приводит к увеличению общей выживаемости
2
2a
Трансперинеальная интерстициальная брахитерапия с имплантацией
радиоактивных зерен является возможным методом терапии у больных РПЖ
стадии Т1—2а, дифференцировкой опухоли по шкале Глисона < 7 (или 3+4),
уровнем ПСА ≤ 10 нг/мл, объемом предстательной железы ≤ 50 см3,
отсутствием ТУР ПЖ в анамнезе и удовлетворительным статусом по шкале IPSS
2b
Немедленная спасительная лучевая терапия у больных после хирургического
лечения с местно-распространенным РПЖ (рТ3N0M0) улучшает
биохимическую и клиническую безрецидивную выживаемость
Альтернативой данному методу может явиться отсроченная спасительная
ДЛТ в случае установления местного рецидива, но до того момента,
как уровень ПСА превысит 1 нг/мл
1
У больных местно-распространенным РПЖ стадией Т3—4N0M0 отдаленные
результаты выживаемости улучшаются при назначении сопутствующей
и адъювантной ГТ общей продолжительностью 3 года при проведении ДЛТ
у пациентов с общим статусом по шкале ВОЗ 0—1
В подгруппе больных РПЖ стадией Т2с—Т3N0—х и дифференцировкой опухоли
по шкале Глисона 2—6, кратковременная ГТ до и во время проведения ДЛТ
может улучшить общую выживаемость пациентов
У больных РПЖ с очень высоким риском (cN+ или pN+ М0) с отсутствием
серьезной сопутствующей патологии комбинация ДЛТ на область таза
с немедленной и длительной ГТ способствует улучшению показателей общей
и опухолево-специфической выживаемости, локального контроля над
заболеванием, а также снижает вероятность появления отдаленных метастазов
3
1
1b
2b
77
10.11. Литература
1. Consensus statement: the management of clinically localized prostate cancer. National
Institutes of health Consensus Development Panel (no authors listed). NCI Monogr 1988;(7):3—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3050539
2. Fowler FJ, Barry MJ, Lu-Yao G, Wasson JH, Bin L. Outcomes of external beam radiation therapy for prostate cancer: a study of Medicare beneficiaries in three surveillance epidemiology and
end results areas. J Clin Oncol 1996;14(8):2258—65.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8708715
3. Nilsson S, Norlen BJ, Widmarks A. A systematic overview of radiation therapy effects in
prostate cancer. Acta Oncol 2004;43(4):316—81.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15303499
4. Kupelian P, Kuban D, Thames H, Levy L, Horwitz E, Martinez A, Michalski J, Pisansky T,
Sandler H, Shipley W, Zelefsky M, Zietman A. Improved biochemical relapse-free survival with
increased external radiation doses in patients with localized prostate cancer: the combined experience of nine institutions in patients treated in 1994 and 1995. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2005;61(2):415—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15667961
5. Kuban DA, Tucker SL, Dong L, Starkshall G, Huang Eh, Cheung MR, Lee AK, and Pollack A.
Long term results of the MD Anderson randomized dose-escalation trial for prostate cancer. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2008;70(1):67—74.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17765406
6. Zietman AL, DeSilvio M, Slater JD, Rossi CJ, Miller DW, Adams JA, Shipley WU. Comparison
of conventional-dose vs high-dose conformal radiation therapy in clinically localized adenocarcinoma of the prostate. A randomized controlled trial JAMA 2005;294(10):1233—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16160131
7. Leibel SA, Zelefsky MJ, Kutcher GJ, Burman CM, Mohan R, Mageras GS, Ling CC, Fuks Z.
The biological basis and clinical application of three dimensional conformal external beam radiation therapy in carcinoma of the prostate. Semin Oncol 1994;21(5):580—97.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7939749
8. Zelefsky MJ, Leibel SA, Gaudin PB, Kutcher GJ, Fleshner NE, Venkatramen ES, Reuter VE,
Fair WR, Ling CC, Fuks Z. Dose escalation with three-dimensional conformal radiation therapy
affects the outcome in prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41(3);491—500.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9635694
9. Peeters ST, Heemsbergen WD, Koper PCM, van Putten WLJ, Slot A, Dielwart MFH,
Bonfrer JMG, Incrocci L, Lebesque JV. Dose-response in radiotherapy for localized prostate cancer: results of the Dutch multicenter randomized phase III trial comparing 68 Gy of radiotherapy
with 78 Gy. J Clin Oncol 2006;24(13):1990—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16648499
10. Beckendorf V, Guerif S, Le Prise E, Cosset JM, Lefloch O, Chauvet B, Salem N, Chapet O,
Bourdin S, Bachaud JM, Maingon P, Lagrange JL, Malissard L, Simon JM, Pommier P, Hay Mh,
Dubray B, Luporsi E, Bey P. The GETUG 70 Gy vs 80 Gy randomized trial for localized prostate
cancer: feasibility and acute toxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60(4):1056—65.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15519775
11. D'Amico A, Renshaw AA, Loffredo M, Kantoff PW. Androgen suppression and radiation vs
radiation alone for prostate cancer; a randomized controlled trial. JAMA 2008;299(3):289—95.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18212313
12. Dearnaley DP, Sydes MR, Graham JD, Aird EG, Bottomley D, Cowan RA, Huddart RA,
Jose CC, Matthews JH, Millar J, Moore AR, Morgan RC, Russell JM, Scrase CD, Stephens RJ,
Syndikus I, Parmar MK; RT01 collaborators. Escalated-dose versus standard-dose conformal
radiotherapy in prostate cancer: first results from the MRC RT01 randomized controlled trial. Lancet
Oncol 2007;8(6):475—87.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17482880
13. Bolla M. Three dimensional conformal radiotherapy alone vs three dimensional conformal
therapy plus adjuvant hormonal therapy in localized T1b-c, T2a, N0, M0 prostatic carcinoma.
A phase III randomized study. EORTC protocol 22991, EORTC Data Centre, Brussels, 1999.
78
http://pfsearch.ukcrn.org.uk/StudyDetail.aspx?TopicID=1&StudyID=871
14. Leibel SA, Fuks Z, Zelefsky MJ, Whitmore WF Jr. The effects of local and regional treatments
on the metastatic outcome in prostatic carcinoma with pelvic lymph node involvement. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 1994;28(1):7—16.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8270461
15. Asbell SO, Krall JM, Pilepich MV, Baerwald H, Sause WT, Hanks GE, Perez CA. Elective
irradiation in stage A2, B carcinoma of the prostate: analysis of RTOG 77 06. Int J Radiation
Oncology Biol Phys 1988;15(6):1307—16.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3058656
16. Spaas PG, Bagshaw MA, Cox RS. The value of extended field irradiation in surgically staged
carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988;15:133 (abstract 36).
17. Pommier P, Chabaud S, Lagrange JL, Richaud P, Lesaunier F, Le Prise E, Wagner JP, Hay MH,
Beckendorf V, Suchaud JP, Pabot du Chatelard JM, Bernier V, Voirin N, Perol D, Carrie C. Is there
a role for pelvic irradiation in localized prostate adenocarcinoma? Preliminary results of
GETUG-01. J Clin Oncol 2007;25(34):5366—73.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18048817
18. Partin AW, Kattan MW, Subong EN, Walsh PC, Wojno KJ, Oesterling JE, Scardino PT,
Pearson JD. Combination of prostate-specific antigen, clinical stage and Gleason score to predict
pathological stage of localized prostate cancer. A multi-institutional update. JAMA
1997;277(18):1445—51.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9145716
19. Roach M, Marquez C, Yuo H, Narayan P, Coleman L, Nseyo UO, Navvab Z, Carroll PR.
Predicting the risk of lymph node involvement using the pre-treatment prostate specific antigen and
Gleason score in men with clinically localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1993;28(1):33—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7505775
20. Zelefsky MJ, Chan H, Hunt M, Yamada Y, Shippy AM, Amols H. Long-term outcome of high
dose intensity modulated radiation therapy for patients with clinically localized prostate cancer.
J Urol 2006;176(4 PT 1):1415—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16952647
21. Cahlon O, Zelefsky MJ, Shippy A, Chan H, Fuks Z, Yamada Y, Hunt M, Greenstein S,
Amols H. Ultrahigh dose (86.4 Gy) IMRT for localized prostate cancer: toxicity and biochemical
outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71(2):330—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18164858
22. Ling CC, Yorke E, Fuks Z. From IMRT to IGRT: frontierland or neverland? Radiother Oncol
2006;78(2):119—22.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16413622
23. Keiler L, Dobbins D, Kulasekere R, Einstein D. Tomotherapy for prostate adenocarcinoma: a
report on acute toxicity. Radiother Oncol 2007;84(2):171—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17692975
24. Trofimov A, Nguyen PL, Coen JJ, Doppke KP, Schneider RJ, Adams JA, Bortfeld TR,
Zietman AL, Delaney TF, Shipley WU. Radiotherapy treatment of early-stage prostate cancer with
IMRT and protons: a treatment planning comparison. Int J Radiat Oncol Biol Phys 69(2):444—53.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17513063
25. Vargas C, Fryer A, Mahajan C, Indelicato D, Horne D, Chellini A, McKenzie C, Lawlor P,
Henderson R, Li Z, Lin L, Olivier K, Keole S. Dose-volume comparison of proton therapy and
intensity-modulated radiotherapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2008;70(3):744—51.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17904306
26. Ishikawa H, Tsuji H, Kamada T, Yanagi T, Mizoe JE, Kanai T, Morita S, Wakatsuki M,
Shimazaki J, Tsujii H; Working Group for Genitourinary Tumors. Carbon ion radiation therapy for
prostate cancer: results of a prospective phase II study. Radiother Oncol 2006;81(1):57—64.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16971008
27. Ash D, Flynn A, Batterman J, de Reijke T, Lavagnini P, Blank L; ESTRA/EAU Urological
Brachytherapy Group; EORTC Radiotherapy Group. ESTRO/EAU/EORTC recommendations on
79
permanent seed implantation for localized prostate cancer. Radiother Oncol 2000;57(3):315—21.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11104892
28. Salembier C, Lavagnini P, Nickers P, Mangili P, Rijnders A, Polo A, Venselaar J, Hoskin P;
GEC ESTRO PROBATE Group. Tumour and target volumes in permanent prostate brachytherapy: a
supplement to the ESTRO/EAU/EORTC recommendations on prostate brachytherapy. Radiother
Oncol 2007;83(1):3—10.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17321620
29. Holm HH, Juul N, Pedersen JF, Hansen H, Stroyer I. Transperineal seed implantation in prostatic cancer guided by transrectal ultrasonography. J Urol 1983;130(2):283—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6876274
30. Machtens S, Baumann R, Hagemann J, Warszawski A, Meyer A, Karstens JH, Jonas U. Longterm results of interstitial brachytherapy (LDR-brachytherapy) in the treatment of patients with
prostate cancer. World J Urol 2006;24(3):289—95.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16645877
31. Grimm PD, Blasko JC, Sylvester JE, Meier RM, Cavanagh W. 10-year biochemical (prostatespecific antigen) control of prostate cancer with (125)I brachytherapy. Int J Radiat Biol Phys
2001;51(1):31—40.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11516848
32. Potters L, Klein EA, Kattan MW, Reddy CA, Ciezki JP, Reuther AM, Kupelian PA.
Monotherapy for stage T1-T2 prostate cancer: radical prostatectomy, external beam radiotherapy, or permanent seed implantation. Radiother Oncol 2004;71(1):29—33.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15066293
33. Sylvester JE, Blasko JC, Grimm R, Meier R, Spiegel JF, Malmgrem JA. Fifteen year follow-up
of the first cohort of localized prostate cancer patients treated with brachytherapy. J Clin Oncol
2004;22(14S):4567.
http://meeting.jco.org/cgi/content/abstract/22/14_suppl/4567
34. Potters L, Morgenstern C, Calugaru E, Fearn R, Jassal A, Presser J, Mullen E. 12-year outcomes following permanent prostate brachytherapy in patients with clinically localized prostate
cancer. J Urol 2005;173(5):1562—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15821486
35. Stone NN, Stock RG, Unger P. Intermediate term biochemical-free progression and local control following 125iodine brachytherapy for prostate cancer. J Urol 2005;173(3):803—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15711273
36. Zelefsky MJ, Kuban DA, Levy LB, Potters L, Beyer DC, Blasko JC, Moran BJ, Ciezki JP,
Zietman AL, Pisansky TM, Elshaikh M, Horwitz EM. Multi-institutional analysis of long-term outcome for stages T1-T2 prostate cancer treated with permanent seed implantation. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2007;67(2):327—33.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17084558
37. Lawton CA, DeSilvio M, Lee WR, Gomelia L, Grignon D, Gillin M, Morton G, Pisansky T,
Sandler H. Results of a phase II trial of transrectal ultrasound-guided permanent radioactive
implantation of the prostate for definitive management of localized adenocarcinoma of the
prostate (RTOG 98-05). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;67(1):39—47.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17084551
38. Potters L, Morgenstern C, Calugaru E, Fearn P, Jassal A, Presser J, Mullen E. 12-year outcomes following permanent prostate brachytherapy in patients with clinically localized prostate
cancer. J Urol 2008;179(5Suppl.):S20—S24.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18405743
39. Stock RG, Stone NN. Importance of post-implant dosimetry in permanent brachytherapy. Eur
Urol 2002;41(4):434—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12074816
40. Elshaikh MA, Ulchaker JC, Reddy CA, Angermeier KW, Klein EA, Chehade N, Altman A,
Ciezki JP. Prophylactic tamsulosin (Flomax) in patients undergoing prostate 125I brachytherapy for
prostate carcinoma: final report of a double-blind placebo-controlled randomized study. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 62(1):164—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15850917
80
41. Chen AB, D'Amico AV, Neville BA, Earle CC. Patient and treatment factors associated with
complications after prostate brachytherapy. J Clin Oncol 2006;24(33):5298—304.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17114664
42. Merrick GS, Butler WM, Galbreath RW, Lief Jh, Adamovich E. Biochemical outcome for hormone naive patients with Gleason score 3+4 versus 4+3 prostate cancer undergoing permanent
prostate brachytherapy. Urology 2002;60(1):98—103.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12100932
43. Reed DR, Wallner KE, Merrick GS, Arthurs S, Mueller A, Cavanagh W, Butler WB, Ford E,
Sutlief SG. A prospective randomized comparison of stranded vs. loose 125I seeds for prostate
brachytherapy. Brachytherapy 2007;6(2):129—34.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17434106
44. Potters L, Cha C, Ashley R, Barbaris H, Leibel S. Is pelvic radiation necessary in patients
undergoing prostate brachytherapy? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;42:300 (abstract 2146).
45. Lee LN, Stock RG, Stone NN. Role of hormonal therapy in the management of intermediateto highrisk prostate cancer treated with permanent radioactive seed implantation. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2002;52(2):444—52.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11872291
46. Wallner K, Merrick G, True L, Sherertz T, Sutlief S, Cavanagh W, Butler W. 20 Gy versus
44 Gy supplemental beam radiation with Pd-103 prostate brachytherapy: preliminary biochemical outcomes from a prospective randomized multi-center trial. Radiother Oncol
2005;75(3):307—10.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16086912
47. Galalae RM, Kovacs G, Schultze J, Loch T, Rzehak P, Wilhelm R, Bertermann H,
Buschbeck B, Kohr P, Kimmig B. Long term outcome after elective irradiation on the pelvic lymphatics and local dose escalation using high dose rate brachytherapy for locally advanced prostate
cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52(1):81—90.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11777625
48. Zelefsky MJ, Nedelka MA, Arican ZL, Yamada Y, Cohen GN, Shippy AM, Park JJ,
Zaider M. Combined brachytherapy with external beam radiotherapy for localized prostate cancer: reduced morbidity with an intraoperative brachytherapy planning technique and supplemental
intensity-modulated radiation therapy. Brachytherapy 2008;7(1):1—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18299108
49. Kupelian PA, Potters L, Ciezki JP, Reddy CA, Reuther AM, Klein EA. Radical prostatectomy,
external beam radiotherapy < 72 Gy, external radiotherapy > or = 72 Gy, permanent seed
implantation or combined seeds/external beam radiotherapy for stage T1-2 prostate cancer. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2004;58(1):25—33.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14697417
50. Sylvester JE, Grimm PD, Blasko JC, Millar J, Orio PF 3rd, Skoglund S, Galbreath RW,
Merrick G. 15-year biochemical relapse free survival in clinical stage T1-T3 prostate cancer following combined external beam radiotherapy and brachytherapy; Seattle experience. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2007;67(1):57—64.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17084544
51. Phan TP, Syed AM, Puthawala A, Sharma A, Khan F. high dose rate brachytherapy as a
boost for the treatment of localized prostate cancer. J Urol 2007;177(1):123—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17162020
52. Vordermark D, Wulf J, Markert K, Baier K, Kolbi O, Bekcmann G, Bratengeier K, Noe M,
Schon G, Flentje M. 3-D conformal treatment of prostate cancer to 74 Gy vs high dose rate
brachytherapy boost: a cross-sectional quality of life survery. Acta Oncol 2006;45(6):708—16.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16938814
53. Hoskin PJ, Motohashi K, Bownes P, Bryant L, Ostler P. High dose rate brachytherapy in combination with external beam radiotherapy in the radical treatment of prostate cancer: initial results
of a randomised phase three trial. Radiother Oncol 2007;84(2):114—20.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17531335
54. Ataman F, Zurlo A, Artignan X, van Tienhoven G, Blank LE, Warde P, Dubois JB, Jeanneret W,
Keuppens F, Bernier J, Kuten A, Collette L, Pierart M, Bolla M. Late toxicity following conventional
81
radiotherapy for prostate cancer: analysis of the EORTC trial 22863. Eur J Cancer
2004;40(11):1674—81.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15251156
55. Robinson JW, Moritz S, Fung T. Meta-analysis of rates of erectile function after treatment of
localized prostate carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54(4):1063—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12419432
56. Baxter NN, Trepper JE, Durham SB, Rothenberger DA, Virnig BA. Increased risk of rectal cancer after prostate radiation: a population-based study. Gastroenterology 2005;128(4):819—24.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15825064
57. Liauw SL, Sylvester JE, Morris CG, Blasko JC, Grimm PD. Second malignancies after prostate
brachytherapy: incidence of bladder and colorectal cancers in patients with 15 years of potential
follow-up. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66(3):669—73.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16887293
58. Zelefsky MJ, Levin EJ, Hunt M, Yamada Y, Shippy AM, Jackson A, Amols HI. Incidence of
late rectal and urinary toxicities after three-dimensional conformal radiotherapy and intensity-modulated radiotherapy for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 70(4):1124—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18313526
59. Hanks GE. External-beam radiation therapy for clinically localized prostate cancer: patterns
of care studies in the United States. NCI Monogr 1988;(7):75—84.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3050542
60. Kupelian PA, Katcher J, Levin HS, Klein EA. Staging T1-2 prostate cancer: a multivariate
analysis of factors affecting biochemical and clinical failures after radical prostatectomy. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 1997;37(5):1043—52.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9169811
61. Bolla M, van Poppel H, Van Cangh PJ et al. Acute and late toxicity of post operative external
irradiation in pT3N0 prostate cancer patients treated within EORTC trial 22911. Int J Rad Oncol
Biol Phys 2002;54(Suppl.2):S62(abstract 103).
62. van Cangh PJ, Richard F, Lorge F, Castille Y, Moxhon A, Opsomer R, De Visscher L, Wese FX,
Scaillet P. Adjuvant therapy does not cause urinary incontinence after radical prostatectomy: results
of a prospective randomized study. J Urol 1998;159(1):164—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9400462
63. Bolla M, van Poppel H, Collette L, van Cangh P, Vekemans K, Da Pozzo L, de Reijke TM,
Verbaeys A, Bosset JF, van Velthoven R, Marechal JM, Scalliet P, Haustermans K, Pierart M;
European Organization for Research and Treatment of Cancer. Postoperative radiotherapy after
radical prostatectomy: a randomized controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet
2005;366(9485):572—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16099293
64. Wiegel T, Bottke D, Steiner U, Siegmann A, Golz R, Storkel S, et al. Post-operative adjuvant
radiotherapy in patients with pT3 prostate cancer after radical prostatectomy with postoperative
undetectable PSA - a randomized controlled trial. J Clin Oncol 2008;(in press).
65. Swanson GP, Thompson IM, Tangen C, ParadeloJ, Cany-Hagino E, Crawford ED, Miller G,
Lucia MS, Forman J, Chin J. Update of SWOG 8794: adjuvant radiotherapy for pT3 prostate cancer improves metastasis free survival. Int J Rad Oncol Biol Phys 2008;72:S31.
http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6T7X-4T85W5M2R&_user=10&_coverDate=09%2F01%2F2008&_rdoc=78&_fmt=high&_orig=browse&_srch=do
c-info(%23toc%235070%232008%23999279998.8998%23696337%23FLA%23display%23Volume)&_cdi=5070&_sort=d&_docanchor=&_ct=1614&_acct=C000050221&_version=1&_urlVersion=0&_userid=10&md5=1978c19deba133909fb143c830f625f3
66. Poortmans P, Bossi A, Vandeputte K, Bosset M, Miralbell R, Maingon P, Boehmer D,
Budiharto T, Symon Z, van den Bergh A, Scrase C, Van Poppel H, Bolla M. Guidelines for target
volume definition in post-operative radiotherapy for prostate cancer, on behalf of the EORTC
Radition Oncology Group. Radioth Oncol 2007;84(2):121—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17706307
67. Cox JD, Gallagher MJ, Hammond EH, Kaplan RS, Schellhammer PF. Consensus statements
on radiation therapy of prostate cancer: guidelines for prostate re-biopsy after radiation and for
82
radiation therapy with rising prostate-specific antigen levels after radical prostatectomy. American
Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. J Clin Oncol
1999;17(4):1155.
68. Wilder RB, Hsiang JY, Ji M, Earle JD, de Vere White R. Preliminary results of three-dimensional conformal radiotherapy as salvage treatment for a rising prostate-specific antigen level postprostatectomy. Am J Clin Oncol 2000;23(2):176—80.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10776980
69. Trock BJ, Han M, Freedland SJ, Humphreys EB, DeWeese TL, Partin AW, Walsh PC. Prostate
cancerspecific survival following salvage radiotherapy vs observation in men with biochemical
recurrence after radical prostatectomy. JAMA 2008;299:2760—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18560003
70. Bagshaw MA, Cox RS, Ray GR. Status of radiation treatment of prostate cancer at Standford
University. NCI Monogr 1988;(7):47—60.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3173503
71. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostate cancer I. The effects of castration, of estrogen
and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. J Urol
2002;168(1):9—12.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12050481
72. Leibel SA, Fuks Z, Zelefsky MJ, Whitmore WF Jr. The effects of local and regional treatments
on the metastatic outcome in prostatic carcinoma with pelvic lymph node involvement. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 1994;28(1):7—16.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8270461
73. Zietman AL, Prince EA, Nakfoor BM, Park JJ. Androgen deprivation and radiation therapy:
sequencing studies using the Shionogi in vivo tumour system. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1997;38(5):1067—70.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9276373
74. Joon DL, Hasegawa M, Sikes C, Khoo VS, Terry NHA, Zagars GK, Meistrich M, Pollack A.
Supraadditive apoptotic response of R3327-G rat prostate tumours to androgen ablation and
radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;38(5):1071—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9276374
75. Roach M, Bae K, Speight J, Wolkov HB, Rubin P, Lee RJ, Lawton C, Valicenti R, Grignon D,
Pilepich M. Short-term neodajuvant androgen deprivation therapy and external-beam radiotherapy for localy advanced prostate cancer: long term results of RTOG 8610. J Clin Oncol
2008;26(4):585—91.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18172188
76. Bolla M, Collette L, Blank L, Warde P, Dubois JB, Mirimanoff RO, Storme G, Bernier J,
Kuten A, Sternberg C, Mattelaer J, Lopez Torecilla J, Pfeffer JR, Lino Cutajar C, Zurlo A, Pierart
M. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with
locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomized trial. Lancet
2002;360(9327):103—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12126818
77. Bolla M, Collette L, Van Tienhoven G, Warde W, Dubois JB, Mirimanoff RO, Storme G,
Bernier J, Kuten A, Pierart M. Ten year resulst of long term adjuvant androgen deprivation with
goserelin in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy; a phase III
EORTC study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72(1 Suppl 1):S30—S31.
http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6T7X-4T85W5M2P&_user=10&_coverDate=09%2F01%2F2008&_rdoc=77&_fmt=high&_orig=browse&_srch=do
c-info(%23toc%235070%232008%23999279998.8998%23696337%23FLA%23display%23Volume)&_cdi=5070&_sort=d&_docanchor=&_ct=1614&_acct=C000050221&_version=1&_urlVersion=0&_userid=10&md5=4210c0390817dc3768d6bd16561e7d68
78. Pilepich MV, Winter K, Lawton C, Krisch RE, Wolkov H, Movsas B, Hug E, Asbell S,
Grignon D. Phase III trial of androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy. Long term
results of RTOG study 85—31. Proc Am Society Clin Oncol 2003;22:(abstr.1530).
http://pediatricca.asco.org/portal/site/ASCO/menuitem.34d60f5624ba07fd506fe310ee37a
01d/?vgnextoid=76f8201eb61a7010VgnVCM100000ed730ad1RCRD&vmview=abst_detail_
83
view&confID=23&abstractID=101094
79. Warde P, Intergroup (NCIC CTG, CUOG, ECOG, CALGB, SWOG). Phase III randomized
trial comparing total androgen blockade versus total androgen blockade plus pelvic irradiation in
clinical stage T3-4, N0, M0 adenocarcinoma of the prostate. National Cancer Institute of
Canada, Clinical Trials Group, 1995.
https://www.swogstat.org/ROS/ROSBooks/Spring%202002/Intergroup/NCIC/PR3-2001.pdf
80. Mason M, Warde P, Sydes M, Cowan R, James N, Kirkbride P, Langley R, Latham J,
Moynihan C, Anderson J, Millet J, Nutall J, Moffat L, Parulekar W, Parmar M; The National
Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group PR3/; Medical Research Council PR07 Trial
Management Group. Defining the need for local therapy in locally advanced prostate cancer: an
appraisal of the MRC PR07 study. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2005;17(4):217—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15997913
81. Widmark A, Klepp O, Solberg A, Damber JE, Angelsen A, Fransson P, Lund JA, Tasdemir I,
Hoyer M, Wiklund F, Fossa SD for the Scandinavian Prostate Cancer Group Study, the Swedish
Association for Urological Oncology. Endocrine treatment, with or without radiotherapy, in locally
advanced prostate cancer (SPCG-7/SFUO-3): an open randomized phase III trial. Lancet
2008;373(9660):301—8.
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(08)61815-2/abstract
82. Hanks GE, Pajak TF, Porter A, Grignon D, Brereton H, Venkatesan V, Horwitz EM, Lawton C,
Rosenthal SA, Sandler HM, Shipley WU; Radiation Therapy Oncology Group. RTOG 92-02:
Phase III trial of long term adjuvant androgen deprivation after neoadjuvant hormonal cytoreduction and radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate. J Clin Oncol
2003;21(21):3972—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14581419
83. Bolla M, de Reijke TM, Van Tienhoven G, Van den Bergh AC, Van der Meijden AP,
Poortmans PM, Gez E, Kil P, Pierart M, Collette L. Concomitant and adjuvant androgen deprivation (ADT) with external beam irradiation (RT) for locally advanced prostate cancer: 6 months versus 3 years ADT: Results of the randomized EORTC Phase III trial 22961. J Clin Oncol
2007;25:238s(abstr. 5014).
84. Zelefsky MJ, Yamada Y, Kollmeier MA, Shippy AM, Nedelka MA. Long term outcome following threedimensional conformal/intensity modulated external-beam radiotherapy for clinical stage
T3 prostate cancer. Eur Urol 2008;53(6):1172—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18222596
85. Lawton CA, Winter K, Grignon D, Pilepich MV. Androgen suppression plus radiation versus
radiation alone for patients with D1/pathologic node-positive adenocarcinoma of the prostate:
updated results based on a national prospective randomized trial, RTOG 85—31. J Clin Oncol
2005;23(4):800—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15681524
11. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ
МЕСТНОГО ЛЕЧЕНИЯ РПЖ
11.1. Введение
Помимо радикальной простатэктомии (РПЭ), дистанционной лучевой терапии (ДЛТ)
и брахитерапии, в настоящее время в качестве альтернативных методов терапии больных
локализованным РПЖ появились криохирургическая деструкция предстательной железы
(CSAP) и использование высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука (HIFU) [1—4].
В то время как HIFU до настоящего времени считается экспериментальной методикой, CSAP признана одним из альтернативных методов терапии локализованного РПЖ
на основании рекомендаций Американской ассоциации урологов. Оба метода разрабатывались как малоинвазивные процедуры с предполагаемой схожей эффективностью, однако с меньшими побочными эффектами терапии, чем РПЭ и ЛТ (дистанционная или брахитерапия).
84
11.2. Криохирургическая деструкция предстательной железы (CSAP)
В основе CSAP лежит использование низких температур, приводящих к гибели клеток
за счет:
• дегидратации клеток, приводящей к денатурации белков;
• непосредственного воздействия кристаллов льда на клеточные мембраны, приводящего к их повреждению и разрыву;
• нарушения микроциркуляции в виде стаза и микротромбозов, приводящего к локальной ишемии тканей;
• апоптоза [1—4].
Замораживание тканей предстательной железы (ПЖ) осуществляется за счет вводимых в нее 12—15 криохирургических игл 17 G под контролем трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ). Для предотвращения развития осложнений со стороны соседних органов устанавливают термосенсоры в зону наружного сфинктера уретры и в область
шейки мочевого пузыря, а также специальный катетер для подогревания уретры. Под контролем ТРУЗИ проводят два цикла заморозки-оттаивания, приводящих к достижению температуры -40 °С в центре железы и в зоне сосудисто-нервных пучков.
11.2.1. Показания к проведению CSAP
Кандидатами для выполнения CSAP могут быть больные локализованным РПЖ с небольшим количеством позитивных биоптатов [1—3]. Объем ПЖ не должен превышать 40 см3.
У больных с объемом ПЖ>40 см3 целесообразно проведение перед процедурой неоадъювантной гормональной терапии с целью уменьшения объема железы, чтобы создать более
удобные условия для внедрения термодатчиков под лоно. Уровень ПСА должен быть < 20 нг/мл,
а дифференцировка опухоли по шкале Глисона < 7. Поскольку до настоящего времени нет
данных об отдаленных результатах применения данного метода, отсутствуют результаты 10и 15-летней выживаемости, больные с ожидаемой продолжительностью жизни > 10 лет
должны быть проинформированы соответствующим образом.
11.2.2. Результаты CSAP у больных РПЖ
Сравнивая результаты различных методик, необходимо принять во внимание тот
факт, что, по данным анализа современных серий наблюдений больных локализованным
РПЖ, перенесших РПЭ, риск смерти от РПЖ за 10 лет не превышает 2,4% [5]. Терапевтические результаты CSAP улучшаются с внедрением новых методик, таких как чрезбрюшинная
установка термодатчиков, решение проблемы отведения газа и др., которые используются
в технике CSAP 3-го поколения [6—11].
Объективно оценить показатели безрецидивной выживаемости не всегда легко, поскольку ряд клиник использует в качестве показателя эффективности терапии снижение
уровня ПСА < 0,1 нг/мл, в то время как другие работы в качестве критерия биохимического
рецидива принимают рекомендации Американского общества терапевтической радиологии
и онкологии (ASTRO) с тремя последовательными повышениями уровня ПСА.
По данным ретроспективных анализов по оценке эффективности методики CSAP
2-го поколения, если в качестве эффективности терапии использовать критерии минимального уровня ПСА, достигнутого в процессе лечения, не превышающего 0,5 нг/мл, показатели 5-летней безрецидивной выживаемости составляют 60% у больных РПЖ с низким риском и 36% у больных РПЖ высокого риска [6, 7]. Тем не менее, если использовать критерии ASTRO, показатель 7-летней безрецидивной выживаемости в данном случае составляет 92%.
Long и соавт. [6] провели ретроспективный многоцентровый анализ эффективности
CSAP у 975 больных, стратифицированных по группам риска. При использовании показателей дискриминационного уровня ПСА < 1 нг/мл и < 0,5 нг/мл, 5-летняя актуриальная биохимическая безрецидивная выживаемость составила 71 и 45% соответственно у больных
РПЖ промежуточного риска и 61 и 36% соответственно у больных РПЖ высокого риска. Тем
не менее, по результатам последнего метаанализа, включившего 566 работ, посвященных
изучению эффективности CSAP, было показано, что для анализа недоступно ни одно контролируемое исследование, не представлено никаких данных в отношении выживаемости и,
85
кроме того, невозможно провести проверку достоверности данных в отношении показателей безрецидивной выживаемости [12]. По данным ряда исследований, показатели беспрогрессивной выживаемости после CSAP составляют 36—92% (на основании данных периода
наблюдения от 1 года до 7 лет) в зависимости от групп риска и принимаемых критериев
прогрессирования. Отрицательный результат при биопсии отмечен у 72—87% больных, однако результатов биопсии не представлено ни в одном анализе после применения современных методик CSAP 3-го поколения.
В отношении эффективности методик CSAP 3-го поколения результаты клинических
наблюдений непродолжительны, только у 63% пациентов период наблюдения по показателям ПСА составляет 12 мес [6—11]. У 73% из этих больных уровень ПСА, достигнутого
в процессе терапии, не превышает 0,4 нг/мл, и у 76% больных в настоящее время отсутствуют признаки прогрессирования заболевания при использовании дискриминационного
уровня ПСА 0,4 нг/мл.
Более отдаленные результаты наблюдения представлены в работе Bahn и соавт. [9],
включившей 590 больных локализованным и местно-распространенным РПЖ, которым выполнена CSAP. При дискриминационном уровне ПСА < 0,5 нг/мл показатели 7-летней биохимической безрецидивной выживаемости составили 61, 68 и 61% в группах низкого, промежуточного и высокого риска соответственно.
Нервосберегающую методику CSAP [13] следует до настоящего времени рассматривать как экспериментальный подход. В исследовании Onik и соавт. у 9 больных с гистологически верифицированным унилатеральным РПЖ (поражение 1 доли) проводили CSAP пораженной доли без воздействия на противоположную долю железы, в которой не выявлено рака при биопсии.
11.2.3. Осложнения CSAP
Эректильная дисфункция отмечена у 80% больных после проведенной CSAP и является наиболее частым осложнением данного метода вне зависимости от используемого поколения аппаратуры. Осложнения, отмеченные при использовании методик CSAP 3-го поколения, включали секвестрацию и отторжение некротических масс у 3% больных, недержание мочи — 4,4% случаев, тазовые боли — у 1,4% и задержку мочи у 2% пациентов [6—11].
Формирование свища обычно являлось редким осложнением и не превышало 0,2%. У 5%
больных потребовалось в дальнейшем выполнить трансуретральную резекцию ПЖ по причине инфравезикальной обструкции.
Качество жизни и половая функция изучены в исследовании II фазы, включившем 75
больных [14]. При оценке качества жизни путем анкетирования с использованием вопросника FACT-P установлено, что большинство опрошенных достигли дооперационных показателей через 12 мес после манипуляции. Существенных различий качества жизни через 12
и 36 мес после выполнения CSAP не установлено. Через 3 года после процедуры 37% мужчин были способны к половому контакту.
11.2.4. Заключение
• Больные РПЖ с низким риском (уровень ПСА < 10 нг/мл, клиническая стадия
≤ T2a, сумма Глисона ≤ 6) или промежуточным риском (уровень ПСА 10—20 нг/мл,
клиническая стадия T2a—Т2с, сумма Глисона 7) могут являться кандидатами
для выполнения CSAP.
• Объем ПЖ при назначении CSAP не должен превышать 40 см3.
• Отдаленные результаты после применения CSAP практически отсутствуют. Показатели безрецидивной выживаемости значительно хуже таковых после РПЭ у больных в группе РПЖ с низким риском. Пациенты должны быть тщательно информированы.
11.3. Высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук (HIFU)
В основе HIFU лежит ультразвуковое воздействие на ткань ПЖ, приводящее к термическому и механическому повреждению и деструкции клеток за счет эффекта кавитации [15]. Основной целью метода является деструкция опухолевых клеток посредством
86
достижения коагуляционного некроза в зоне воздействия путем нагревания тканей до
температур, превышающих 65°С. HIFU выполняют под спинномозговой или общей анестезией, средняя скорость процедуры составляет около 10 г ткани ПЖ, подвергнутой
воздействию, в течение 1 ч. Последний метаанализ включил около 150 работ, посвященных изучению онкологических и функциональных результатов данного метода [12]. Однако не приведено ни одного контролируемого исследования, а также не предоставлено
никаких результатов в отношении отдаленной общей и биохимической безрецидивной
выживаемости.
11.3.1. Результаты HIFU у больных РПЖ
Как и после выполнения CSAP, отдаленные результаты HIFU трудно интерпретировать в связи с разными дискриминационными уровнями ПСА, которые используются при
оценке эффективности метода, а также с отсутствием международного консенсуса при анализе результатов ответа на лечение.
Оценка отдаленных результатов также может быть затруднительна в связи с ограниченным количеством наблюдений, доступных в литературе (менее 1000 больных). Согласно
результатам последних наблюдений [12], показатели безрецидивной выживаемости за период наблюдения от 3 до 5 лет (на основании определения уровня ПСА и данных биопсии,
которую выполняли некоторым больным) составили 63—87%. Однако медиана периода наблюдения, по данным большинства исследований, составила только 12—24 мес. По результатам одного из крупнейших исследований, включившего 227 больных клинически локализованным РПЖ, медиана периода наблюдения составила 27 мес (12—121 мес) [16]. Прогнозируемая 5-летняя биохимическая безрецидивная выживаемость составила 66%, причем
только у 57% больных достигнут предоперационный уровень ПСА от 4 до 10 нг/мл. С накоплением опыта проведения HIFU отмечено снижение частоты недержания мочи и стриктур от
28 до 9% и от 31 до 6% соответственно. В другом исследовании [17] отмечено существенное снижение среднего уровня ПСА с 12 до 2,4 нг/мл. Однако у 50% из 14 больных обнаружены элементы опухоли при биопсии. Снижение уровня ПСА <4 нг/мл и отсутствие опухоли в биоптатах, расцениваемое как полный ответ на лечение, отмечено у 56% больных еще
в одном наблюдении [18].
Подводя итоги крупного многоцентрового исследования, включившего 559 больных РПЖ с низким и промежуточным риском, Thuroff и соавт. [18] не обнаружили опухоли
в биоптатах у 87,2% из 288 больных с периодом наблюдения не менее 6 мес. Минимальный уровень ПСА, достигнутый после лечения, составил ≥ 1,8 нг/мл и определен у 212
больных с минимальным периодом наблюдения 6 мес. Тем не менее, как показывает ряд
исследований, оптимальные сроки для определения данного показателя должны составлять 12—18 мес после проведения терапии. Blana и соавт. [19] оценили результаты HIFU
у 146 больных со средним периодом наблюдения 22,5 мес. Средний уровень ПСА до начала воздействия составил 7,6 нг/мл, в то время как средний уровень ПСА, достигнутый
через 3 мес после терапии, составил 0,07 нг/мл. Однако через 22 мес медиана ПСА составила 0,15 нг/мл. У 93,4% из 137 больных, доступных наблюдению, не обнаружено
опухоли при биопсии зоны воздействия. Как показал проведенный анализ [20], минимальный уровень ПСА, достигнутый в процессе терапии, достоверно коррелировал с частотой
возникновения рецидива (p<0,001). Так, у больных с показателем ПСА, достигнутым
в процессе терапии 0,0—0,2 нг/мл, частота возникновения рецидива отмечена лишь
в 11% случаев, в то время как при уровне данного показателя ПСА 0,21—1,0 нг/мл
и >1,0 нг/мл частота возникновения рецидива составила 46 и 48% соответственно. Недавно авторы провели обновленный анализ результатов исследования, включившего 163
больных клинически локализованным РПЖ [21]. За средний период наблюдения 4,8±1,2
года актуриальная безрецидивная выживаемость составила 66%, причем спасительная
HIFU выполнена у 12% больных.
11.3.2. Осложнения HIFU
Задержка мочи является одним из наиболее частых осложнений HIFU, которая развивается практически у всех больных и требует наложения эпицистостомы на период от 12
87
до 35 дней [15—17]. Недержание мочи I—II степени отмечается у 12% больных. Часто возникает необходимость выполнения ТУР ПЖ и шейки мочевого пузыря вследствие возникшей
стриктуры, поэтому данную манипуляцию зачастую выполняют симультанно с HIFU. Импотенция наблюдается примерно у 55—70% больных после операции.
11.4. Радиочастотная внутритканевая аблация опухоли (RITA)
RITA является новым, недавно разработанным терапевтическим методом. В основе
технологии лежит подведение к ткани радиочастотной энергии через иглу, внедренную
в ПЖ, что приводит к нагреванию тканей до 100°C и их некрозу. В настоящее время накоплен слишком небольшой опыт, чтобы говорить об эффективности и безопасности данного
метода [22, 23].
11.5. Заключение по экспериментальным методам местной терапии РПЖ
1. CSAP является альтернативным методом терапии больных локализованным
РПЖ с низким и промежуточным риском с ожидаемой продолжительностью жизни < 10
лет, которые не могут являться кандидатами для хирургического лечения (рекомендации
уровня С).
2. Прочие методы малоинвазивной терапии, такие как HIFU, RITA, использование
микроволновой терапии и электрохирургия, до настоящего времени являются экспериментальными и требуют дальнейшего изучения. Для всех данных методов терапии требуется
оценка отдаленных результатов выживаемости для установления их роли в терапии больных
РПЖ (рекомендации уровня С).
11.6. Литература
1. Fahmy WE, Bissada NK. Cyrosurgery for prostate cancer. Arch Androl 2003;49(5):397—407.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12893518.
2. Rees J, Patel B, Macdonagh R, Persad R. Cryosurgery for prostate cancer. BJU Int
2004;93(6):710—4.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15049977
3. Han KR, Belldegrun AS. Third-generation cryosurgery for primary and recurrent prostate cancer. BJU. Int 2004;93(1):14—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14678360
4. Beerlage HP, Thüroff S, Madersbacher S, Zlotta AR, Aus G, de Reijke TM, de la Rosette
JJMCH. Current status of minimally invasive treatment options for localized prostate carcinoma. Eur
Urol. 2000;37(1):2—13.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10671777
5. Hull GW, Rabbani F, Abbas F, Wheeler TM, Kattan MW, Scardino PT. Cancer control with
radical prostatectomy alone in 1,000 consecutive patients. J Urol 2002;167(2 Pt 1):528—34.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11792912
6. Long JP, Bahn D, Lee F, Shinohara K, Chinn DO, Macaluso JN Jr. Five-year retrospective, multiinstitutional pooled analysis of cancer-related outcomes after cryosurgical ablation of the prostate.
Urology 2001;57(3):518—23.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11248631
7. Donelly BJ, Saliken JC, Ernst DS, Ali-Ridha N, Brasher PMA, Robinson JW, Rewcastle JC.
Prospective trial of cryosurgical ablation of the prostate: five year results. Urology
2002;60(4):645—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12385926
8. Han K, Cohen J, Miller R, Pantuck AJ, Freitas DG, Cuevas CA, Kim HL, Lugg J, Childs SJ,
Shuman B, Jayson MA, Shore ND, Moore Y, Zisman A, Lee JY, Ugarte R, Mynderse LA,
Wilson TM, Sweat SD, Zincke H, Belldegrun AS. Treatment of organ confined prostate cancer
with third generation cryosurgery: preliminary multicentre experience. J Urol 2003;170(4 Pt
1):1126—30.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14501706
9. Bahn DK, Lee F, Baldalament R, Kumar A, Greski J, Chernick M. Targeted cryoablation of the
prostate: 7-year outcomes in the primary treatment of prostate cancer. Urology 2002;60(2 Suppl
88
1): 3—11.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12206842. Update march 2009 73
10. Koppie TM, Shinohara K, Grossfeld GD, Presti JC Jr, Carroll PR. The efficacy of cryosurgical
ablation of prostate cancer: the University of California, San Francisco experience. J Urol
1999;162(2):427—32.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10411051
11. De La Taille A, Benson MC, Bagiella E, Burchardt M, Shabsigh A, Olsson CA, Katz AE.
Cryoablation for clinically localized prostate cancer using an argon-based system: complication
rates and biochemical recurrence. BJU Int 2000;85(3):281—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10671882
12. Aus G. Current status of HIFU and cryotherapy in prostate cancer - a review. Eur Urol
2006;50(5): 927—34.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16971038
13. Onik G, Narayan P, Vaughan D, Dineen M, Brunelle R. Focal 'nerve-sparing' cryosurgery for
treatment of primary prostate cancer: a new approach to preserving potency. Urology
2002;60(1):109—14.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12100934
14. Robinson JW, Donnelly BJ, Saliken JC, Weber BA, Ernst S, Rewcastle JC. Quality of life and
sexuality of men with prostate cancer 3 years after cryosurgery. Urology 2002;60(2 Suppl
1):12—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12206843
15. Madersbacher S, Marberger M. High-energy shockwaves and extracorporeal high-intensity
focused ultrasound. J Endourol 2003;17(8):667—72.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14622487
16. Poissonnier L, Chapelon JY, Rouviere O, Curiel L, Bouvier R, Martin X, Dubernard JM, Gelet
A. Control of prostate cancer by transrectal HIFU in 227 patients. Eur Urol 2007;51(2):381—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16857310
17. Gelet A, Chapelon JY, Bouvier R, Pangaud C, Lasne Y. Local control of prostate cancer by
transrectal high intensity focused ultrasound therapy: preliminary results. J Urol
1999;161(1):156—62.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10037389
18. Thüroff S, Chaussy C, Vallancien G, Wieland W, Kiel HJ, Le Duc A, Desgrandschamps F, de
la Rosette JJMCH, Gelet A. High-intensity focused ultrasound and localized prostate cancer: efficacy from the European multicentric study. J Endourol 2003;17(8):673—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14622488
19. Blana A, Walter B, Rogenhofer S, Wieland W. High-intensity focused ultrasound for the treatment of localized prostate cancer: 5-year experience. Urology 2004;63(2):297—300.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14972475
20. Uchida T, Illing RO, Cathcart PJ, Emberton M. To what extent does the prostate-specific
antigen nadir predict subsequent treatment failure after transrectal high-intensity focused ultrasound therapy for presumed localized adenocarcinoma of the prostate? BJU Int
2006;98(3):537—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16925749
21. Blana A, Rogenhofer S, Ganzer R, Lunz JC, Schostak M, Wieland WF, Walter B. Eight years'
experience with high-intensity focused ultrasonography for treatment of localized prostate cancer.
Urology 2008;72(6):1329—33.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18829078
22. Zlotta AR, Djavan B, Matis C, Noel JC, Peny MO, Silverman DE, Marberger M, Schulman
CC. Percutaneous transperineal radiofrequency ablation of prostate tumour: safety, feasibility and
pathological effects on human prostate cancer. Br J Urol 1998;81(2):265—75.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9488071
23. Djavan B, Zlotta AR, Susani M, Heinz G, Shariat S, Silverman DE, Schulman CC,
Marberger M. Transperineal radiofrequency interstitial tumour ablation of the prostate: correlation
of magnetic resonance imaging with histopathologic examination. Urology 1997; 50(6):986—92.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9426739
89
12. ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
12.1. Введение
В 1941 г. Huggins и Hodges продемонстрировали эффективность хирургической кастрации, а также терапии эстрогенами у больных метастатическим РПЖ, впервые установив
зависимость клеток РПЖ от концентрации тестостерона [1, 2].
С момента их основополагающих исследований гормональная терапия (ГТ) являлась
основным методом лечения больных распространенным РПЖ. Тем не менее в последнее время проведен ряд исследований, направленных на оценку эффективности ГТ как в монорежиме и комбинации, так и в качестве так называемой мультимодальной терапии у больных неметастатическим РПЖ или у пациентов, перенесших радикальное лечение при возникновении биохимического рецидива [3].
Несмотря на тот факт, что многочисленные исследования показали паллиативный эффект ГТ (устранение симптомов заболевания) у больных метастатическим РПЖ, до сих пор
нет убедительных данных, однозначно подтверждающих возможность ГТ продлить жизнь
больным локализованным РПЖ.
12.2. Основные механизмы, лежащие в основе ГТ у больных РПЖ
Рост, пролиферация и развитие как нормальных, так и опухолевых клеток ПЖ существенно зависят от андрогенов. Тестостерон является первоначальным андрогеном, регулирующим механизм роста и развития опухолевых клеток, тем не менее его концентрация не
влияет на частоту возникновения РПЖ [4]. Основным органом, продуцирующим андрогены
у мужчин, являются яички, тем не менее около 5—10% андрогенов (андростендион, дегидроэпиандростерон и дегидроэпиандростерона сульфат) синтезируются в надпочечниках.
Секреция тестостерона регулируется гипоталамо-гипофизарной системой. Синтезируемый в клетках гипоталамуса лютеинизирующий гормон-рилизинг-гормон (ЛГРГ) воздействует на клетки переднего отдела гипофиза, приводя к высвобождению лютеинизирующего
(ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов. ЛГ стимулирует клетки Лейдига, расположенные в яичках, к секреции тестостерона. В клетках ПЖ тестостерон метаболизируется
в 5α-дегидротестостерон (ДГТ) под воздействием фермента 5α-редуктазы. ДГТ по химическим свойствам в 10 раз сильнее его предшественника тестостерона [5]. Циркулирующий
в крови тестостерон конвертируется под воздействием ароматаз в эстрогены, которые совместно с циркулирующими андрогенами способствуют обратной регуляции секреции ЛГРГ
гипоталамусом и ЛГ гипофизом.
Под воздействием андрогенной депривации (устранения влияния андрогенов) клетки
как ПЖ, так и опухоли подвергаются апоптозу (запрограммированной гибели). Таким образом, любая терапия, приводящая к андрогенной депривации, является ГТ.
12.3. Различные виды ГТ
Андрогенную депривацию можно достигнуть как снижением секреции андрогенов путем хирургической или медикаментозной кастрации, так и заблокировав воздействие циркулирующих андрогенов на адрогеновые рецепторы (АР) ПЖ путем использования конкурентных антагонистов АР — антиандрогенов. Кроме того, данные механизмы могут быть использованы сочетанно, т.е. в комбинации, что известно как максимальная (комбинированная) андрогеновая блокада (МАБ).
12.3.1. Терапия, приводящая к снижению концентрации тестостерона (кастрация)
12.3.1.1 Билатеральная орхиэктомия
Хирургическая кастрация до сих пор считается золотым стандартом при проведении ГТ
у больных РПЖ в противоположность прочим методам депривации, являющихся ее модификациями. Путем удаления яичек, являющихся основным источником андрогенов, достигается так
называемый гипогонадный статус пациентов, при котором в крови циркулирует лишь небольшое количество тестостерона, что носит название кастрационного уровня тестостерона.
Стандартным кастрационным уровнем считается концентрация тестостерона < 50 нг/мл.
Данный уровень установлен более 40 лет назад, когда возможности лабораторных тест-сис90
тем были ограничены. Современные методы, использующие технологию хемилюминесценции, показали, что средняя концентрация тестостерона после хирургической кастрации составляет 15 нг/мл [6]. Данный факт подвиг ряд авторов пересмотреть значение дискриминационного уровня тестостерона при выполнении кастрации и использовать новое значение
данного показателя — не более 20 нг/мл.
Билатеральная орхиэктомия, тотальная или подкапсульная (т.е. с сохранением белочной оболочки и придатка яичка), является легко выполнимым методом ГТ. Оба вида орхиэктомии могут быть выполнены под местной анестезией и связаны с минимальным риском осложнений [7]. Это наиболее простой и быстрый (менее 12 ч) способ достигнуть кастрационного уровня тестостерона.
Основным недостатком метода является негативный психологический эффект, который она производит на ряд больных РПЖ.
В последнее время появились новые альтернативные методы фармакологической кастрации, которые могут являться альтернативой билатеральной орхиэктомии [7].
12.3.1.2. Эстрогены
Механизм действия эстрогенов разносторонний: даун-регуляция (подавление) секреции ЛГРГ, инактивация андрогенов, прямое подавление функции клеток Лейдига, а также
прямое цитотоксическое действие на эпителий ПЖ (только в экспериментах in vitro) [9].
Наиболее часто используемым и хорошо изученным эстрогеном является диэтилстильбэстрол (DES). В ранних исследованиях, проведенных группой VACURG [10], произведена оценка эффективности терапии DES в дозе 5 мг/сут, однако лечение было сопряжено
с высоким риском кардиоваскулярной токсичности и смертности, связанной с метаболизмом
DES в печени с образованием тромбогенных метаболитов. Впоследствии проведены исследования [11] по оценке DES в более низких дозах — 3 и 1 мг/сут. Оба режима показали терапевтическую эффективность, сопоставимую с таковой при выполнении орхиэктомии, тем
не менее риск сердечно-сосудистых осложнений оставался высоким. Несмотря на то что частота развития осложнений при терапии DES в дозе 1 мг/сут была значительно ниже, чем
при назначении 5 мг/сут, риск осложнений превышал таковые при выполнении хирургической кастрации. Таким образом, из-за высокого риска кардиоваскулярных осложнений терапия эстрогенами в настоящее время используется крайне редко.
В настоящее время существуют 3 основные причины, поддерживающие интерес к терапии эстрогенами.
• Во-первых, это связано с тем, что длительная ГТ с использованием аналогов ЛГРГ
сопряжена с риском развития таких побочных эффектов, как снижение минеральной плотности костной ткани, снижение памяти и пр.; кроме того, данная терапия
имеет высокую себестоимость. Терапия эстрогенами не обладает такими недостатками [12] (уровень достоверности 3).
• Во-вторых, в исследованиях II фазы показано, что у больных гормонорефрактерным РПЖ терапия эстрогенами может способствовать снижению уровня ПСА
и приводить к ответу на лечение у 86% пациентов.
• В-третьих, недавно открыт эстрогеновый рецептор-β (ER-β), который, как считается, может играть роль в онкогенезе у больных РПЖ [9].
Для предотвращения развития кардиоваскулярных осложнений ГТ эстрогенами использовали две основные стратегии. Во-первых, это разработка эстрогенов для парентерального применения, чтобы снизить количество образующихся в печени токсичных метаболитов при биотрансформации эстрогенов, всасываемых через желудочно-кишечный тракт,
во-вторых — использование препаратов-кардиопротекторов.
В окончательном анализе исследования, проведенного Скандинавской группой по
изучению РПЖ (SPCGS) и включившего более 900 больных метастатическим РПЖ, проведено сравнение парентерального эстрогена (полиэстрадиол фосфата) и ГТ в режиме МАБ (орхиэктомия или применение ЛГРГ-агонистов в комбинации с флутамидом). Исследование не
показало существенных отличий опухолево-специфической и общей выживаемости в двух
группах, кроме того, не отмечено повышенного риска смертности от кардиоваскулярной токсичности в группе пациентов, получавших эстроген. Тем не менее частота нелетальных кар-
91
диоваскулярных осложнений (ишемия миокарда и сердечно-сосудистая недостаточность)
была достоверно выше в данной группе больных [13, 14].
С другой стороны, 3 недавно проведенных исследования II фазы, включивших
больных распространенным и гормонорефрактерным РПЖ, оценили эффективность DES
(1 или 3 мг/сут) в комбинации с низкими дозами варфарина (1 мг/сут) или аспирина
(75—100 мг/сут) для профилактики развития кардиоваскулярных осложнений. Исследования не показали эффективность терапии антикоагулянтами в профилактике возникновения данных осложнений [15—17].
Таким образом, терапия DES является одним из классических видов ГТ. Несмотря на
то что эффективность данной терапии показана много лет назад и подтверждена результатами крупных метаанализов, показавших ее равную эффективность билатеральной орхиэктомии [18] (уровень достоверности 1а), риск кардиоваскулярных осложнений ГТ эстрогенами, даже в низких дозах, остается высоким. Необходимо проведение дополнительных исследований, прежде чем возможно будет вновь использовать данную терапию в качестве ГТ
первой линии у больных РПЖ.
12.3.1.3. Аналоги ЛГРГ
Аналоги ЛГРГ (гозерелин, бузерелин, лейпрорелин, трипторелин) используются в терапии РПЖ уже более 15 лет и являются наиболее распространенным видом ГТ [3, 19].
Данные препараты являются синтетическими аналогами естественного ЛГРГ, синтезируемого
гипоталамусом, и обычно применяются в качестве депо-формы с продолжительностью действия 1, 2, 3 или 6 мес. Аналоги ЛГРГ изначально стимулируют рецепторы гипофиза, что приводит к временному повышению концентрации ЛГ и ФСГ, что в свою очередь способствует
временному повышению концентрации тестостерона (феномен вспышки). Данный феномен
обычно развивается на 2—3-й день после инъекции аналога ЛГРГ и продолжается до 1 нед
от начала терапии [20].
Длительная стимуляция гипофиза аналогами ЛГРГ в конечном счете приводит к феномену даун-регуляции ЛГРГ-рецепторов питуицитов (клеток гипофиза), что сопровождается
снижением секреции ЛГ и ФСГ и как следствие тестостерона. Концентрация тестостерона
достигает кастрационных уровней в течение 2—4 нед от начала терапии [21, 22]. Однако,
как показали исследования, около 10% больных, получающих терапию ЛГРГ, не достигают
кастрационного уровня тестостерона в процессе лечения [23] при дискриминационном
уровне < 50 нг/мл и около 15% — при дискриминационном уровне < 20 нг/мл.
Недавно проведенный крупный метаанализ показал равную эффективность ГТ в монорежиме с использованием аналогов ЛГРГ, орхиэктомии и терапии DES [18] (уровень достоверности 1а). Данные результаты ставят под сомнение клиническую важность градации
дискриминационного значения кастрационного уровня тестостерона 20 и 50 нг/мл. Кроме
того, основываясь только на данных непрямого сравнения, все используемые препараты являлись равно эффективными [18] (уровень достоверности 3).
В настоящее время терапия аналогами ЛГРГ является стандартной ГТ, поскольку применение данных препаратов не сопровождается физическим и психологическим дискомфортом, как орхиэктомия, и не имеет такой выраженной кардиоваскулярной токсичности, как
терапия DES. Тем не менее основной проблемой терапии аналогами ЛГРГ является вызываемый данными препаратами феномен вспышки у больных распространенным РПЖ, который
может приводить к манифестации болезни в виде усиления костных болей, возникновения
задержки мочеиспускания, компрессии спинного мозга (у больных с метастазами в позвоночник), а также летальными сердечно-сосудистыми осложнениями вследствие включения
механизмов гиперкоагуляции. Недавно проведенный анализ [24] показал, что клинический
феномен вспышки следует рассматривать отдельно от так называемой биохимической
вспышки, проявляющейся только повышением уровня ПСА. Клинический феномен вспышки
может быть отмечен лишь у 4—10% больных метастатическим (М1) РПЖ с большим объемом
ПЖ и массивным метастатическим поражением костей.
Временное назначение антиандрогенов позволяет свести к минимуму клиническое
прогрессирование заболевания, однако полностью не позволяет исключить возможность
развития данной ситуации. Таким образом, на основании фармакокинетических данных те-
92
рапию антиандрогенами следует начинать в тот же день, когда выполнена инъекция аналога
ЛГРГ, и ее следует продолжать на протяжении 2 нед. Тем не менее для больных с угрозой
развития компрессии спинного мозга следует рассмотреть другие возможные альтернативы
быстрого снижения уровня тестостерона, такие как выполнение орхиэктомии или назначение антагонистов ЛГРГ.
12.3.1.4. Антагонисты ЛГРГ
В противоположность аналогам ЛГРГ антагонисты ЛГРГ конкурентно связываются
с рецептором ЛГРГ-питуицитов, что приводит к немедленному снижению секреции ЛГ, ФСГ
и тестостерона без развития феномена вспышки. Эти преимущества изначально привлекли
к данным препаратам большой интерес, однако отсутствие результатов крупных исследований ограничивало возможность их применения. Зачастую применение данных препаратов
сопровождалось развитием серьезных аллергических реакций, до недавнего времени не существовало депо-форм антагонистов ЛГРГ.
Недавно проведено 2 исследования III фазы по сравнению эффективности ЛГРГ-антагониста абареликса и ЛГРГ-агониста лейпрорелина ацетата [25], а также МАБ [26]
у больных метастатическим или рецидивным РПЖ. Исследования не показали существенных
различий в группах между средними концентрациями тестостерона и ПСА. Феномен вспышки не отмечен у больных, получавших ГТ абареликсом, частота серьезных нежелательных явлений (включая аллергические реакции) существенно не отличалась в группах. Данные по
выживаемости и отдаленным результатам безопасности терапии ожидаются.
Абареликс недавно одобрен FDA к применению у больных РПЖ, однако его использование сильно ограничено у пациентов, для которых существуют другие альтернативные
методы ГТ [27].
Недавно на рынке представлен новый ЛГРГ-антагонист — дегареликс. В исследовании II фазы по изучению дозы препарата, включившем 187 больных, у большинства пациентов отмечен кастрационный уровень тестостерона <0,5 нг/мл, достигнутый к 3-му дню
терапии и поддерживаемый на данном уровне в течение года без существенных подъемов.
Медиана концентрации тестостерона у 78,6% больных с его уровнем <0,5 нг/мл составила 0,12 нг/мл. Ни у одного больного не отмечено системных аллергических реакций [28].
Таким образом, несмотря на то что данная группа препаратов является привлекательной
в использовании, не доказано их преимуществ по сравнению с аналогами ЛГРГ. В настоящее
время существуют только 1-месячные депо-формы препарата. Клиническое значение отсутствия
феномена вспышки при их использовании имеет место только у ограниченного контингента
больных метастатическим РПЖ. Требуется проведение крупных исследований с более продолжительным периодом наблюдения для подтверждения эффективности данных препаратов.
12.3.2. Антиандрогены
Антиандрогены конкурируют с тестостероном и ДГТ за андрогеновые рецепторы в ядрах клеток ПЖ и РПЖ, что приводит к ингибированию их роста и апоптозу [29]. Данные препараты классифицируются по своей химической структуре как стероидные (ципротерона ацетат — CPA, мегестрола ацетат и медроксипрогестерона ацетат) и нестероидные, или чистые
(нилутамид, флутамид и бикалутамид). Оба класса препаратов конкурентно связываются с андрогеновым рецептором, однако стероидные антиандрогены обладают также прогестиновыми
свойствами с центральным ингибированием функции гипофиза. В противоположность им нестероидные антиандрогены не приводят к снижению концентрации тестостерона, который при их
назначении сохраняется в нормальных или даже несколько повышенных значениях.
12.3.2.1. Стероидные антиандрогены
Данные препараты являются синтетическими производными гидроксипрогестерона.
Кроме блокирования андрогеновых рецепторов, данные препараты обладают прогестиновой
активностью, снижая секрецию гонадотропинов (ЛГ и ФСГ), а также подавляют функцию коры
надпочечников. В высоких дозах мегестрола ацетат является цитотоксичным веществом. Поскольку стероидные антиандрогены снижают концентрацию тестостерона, основными фармакологическими побочными эффектами их использования являются импотенция и снижение либидо, ги-
93
некомастия наблюдается значительно реже. Из нефармакологических побочных эффектов наблюдаются кардиоваскулярная токсичность (4—40% для CPA) и гепатотоксичность.
Ципротерона ацетат (CPA)
CPA является одним из первых антиандрогенов, разрешенных к применению. Этот
препарат является наиболее часто используемым, однако наименее изученным. До сих пор
остается неясным и нерешенным ряд вопросов в отношении его применения (адекватная доза
препарата, эффективность при сравнении с хирургической и медикаментозной кастрацией).
Проведено только 1 рандомизированное исследование по сравнению эффективности CPA и медикаментозной кастрации [30]. Больные в группе А (с отсутствием противопоказаний к терапии DES) рандомизированы на ГТ CPA, гозерелином или DES. Больные в группе
В (с наличием противопоказаний к проведению терапии DES) рандомизированы на терапию
CPA или гозерелином. В группе А, у больных, получавших ГТ CPA, отмечены худшие показатели общей выживаемости по сравнению с пациентами, получавшими только гозерелин
(стратификации больных по факторам прогноза не проводилось).
Проведены еще 2 исследования по оценке эффективности монотерапии CPA: в одном из них не представлено данных о выживаемости больных [31], в другом использовалась
нестандартная комбинация препаратов — DES и медроксипрогестерона ацетат [32]. Таким
образом, на основании данных исследований чрезвычайно сложно провести сравнение эффективности CPA и кастрации.
Поскольку не проведено ни одного исследования по подбору должной дозы препарата, режим его дозирования остается неясным. Несмотря на то что период полураспада
CPA составляет 30—40 ч, обычно данный препарат назначают в режиме двух или трехкратного приема по 100 мг [33].
Единственным опубликованным исследованием по сравнению эффективности антиандрогенов в монотерапии является протокол № 30892 Европейской организации по изучению и исследованию рака (EORTC), включивший 310 больных метастатическим РПЖ, рандомизированных на терапию CPA и флутамидом. За период наблюдения 8,6 года не обнаружено различий общей и опухолево-специфичной выживаемости, однако исследованию не
хватило мощности для статистического анализа [34] (уровень достоверности 1b).
Мегестрола ацетат и медроксипрогестерона ацетат
В отношении данных препаратов доступно очень ограниченное количество информации. Ранние исследования в отношении мегестрола ацетата продемонстрировали симптоматический и частично клинический ответ на лечение у первичных больных как распространенным [35—37], так и гормонорефрактерным РПЖ [38]. Не отмечено значимой корреляции
дозы препарата и частоты ответа на лечение [39]. Продемонстрированная низкая эффективность данных препаратов не позволила рекомендовать их в качестве терапии первой и второй линии у больных РПЖ.
Единственным проспективным рандомизированным исследованием по оценке эффективности медроксипрогестерона ацетата у больных распространенным (М0—1) РПЖ явилось EORTC 30761 [31], упомянутое выше, в котором 236 больных рандомизировали на терапию CPA, DES и медроксипрогестерона ацетатом. Терапия медроксипрогестерона ацетатом показала гораздо худшие результаты при оценке показателей общей и безрецидивной
выживаемости, нежели при назначении CPA и DES.
12.3.2.2. Нестероидные антиандрогены
Нестероидные антиандрогены не снижают концентрацию тестостерона, поэтому терапия данными препаратами не сопряжена со снижением качества жизни, позволяет сохранить половую и физическую активность пациентов, а также не сопровождается снижением
минеральной плотности костной ткани [40].
Поскольку не проведено ни одного исследования, непосредственно сравнивающего
преимущества терапии тем или иным нестероидным антиандрогеном в качестве монотерапии, признано, что все 3 препарата обладают схожими побочными эффектами, такими как
приливы, гинекомастия и болезненность молочных желез. Тем не менее ряд исследований
продемонстрировал меньшую частоту развития нежелательных нефармакологических побочных эффектов у бикалутамида, чем у нилутамида и флутамида [41]. Данные препараты
94
обладают некоторой гепатотоксичностью, поэтому при их назначении необходимо контролировать уровень печеночных трансаминаз.
Нилутамид
Не существует ни одного исследования, непосредственно сравнивающего эффективность терапии нилутамидом, кастрации или использования других антиандрогенов [42]. Проведено только одно несравнительное исследование, включившее 26 больных метастатическим РПЖ, получавших нилутамид в дозе 100 мг 3 раза в сутки. Результаты исследования показали, что объективный ответ на лечение отмечен лишь у 38,5% больных, медиана беспрогрессивной выживаемости составила 9 мес, а медиана общей выживаемости — 23 мес [43].
Крупное рандомизированное исследование, включившее 457 больных метастатическим РПЖ, по сравнению эффективности комбинации нилутамида в дозе 300 мг/сут и орхиэктомии против орхиэктомии и плацебо продемонстрировало достоверные преимущества
в увеличении показателей общей и опухолево-специфической выживаемости в группе больных, получавших МАБ [44].
Недавно проведен ряд исследований, оценивших эффективность нилутамида в качестве ГТ второй линии у больных гормонорефрактерным РПЖ [45, 46]. Нефармакологическими побочными эффектами препарата явились снижение зрительной адаптации в темноте, непереносимость алкоголя, тошнота, гепатотоксичность и интерстициальный пневмонит. Нилутамид не лицензирован для использования в качестве монотерапии.
Флутамид
Флутамид стал первым нестероидным антиандрогеном, доступным для клинического
применения и изучался в качестве препарата для монотерапии на протяжении 20 лет. Однако не проведено ни одного исследования по подбору должной дозы препарата в качестве
эффективной для достижения объективного ответа (снижение уровня ПСА). Флутамид является препаратом-предшественником активного метаболита, период полураспада данного метаболита составляет 5—6 ч, таким образом, кратность приема флутамида составляет 3 раза
в сутки для достижения терапевтических концентраций метаболита в плазме крови. Рекомендуемая суточная доза препарата составляет 750 мг [33].
Ранние исследования II фазы продемонстрировали эффективность флутамида при
назначении у больных распространенным РПЖ. Основным преимуществом препарата, доказанным в исследованиях, явилось сохранение половой функции, которое достигалось
у 80% больных при отсутствии данных за половую дисфункцию до начала терапии [47—50].
Однако данные результаты не были подтверждены в крупном исследовании EORTC 30892
[34], по данным которого половая функция сохранялась лишь у 20% больных за период наблюдения до 7 лет.
Несмотря на то что проведен ряд исследований III фазы, их результаты трудно интерпретировать в связи с рядом возникающих несоответствий, таких как нестандартные комбинации препаратов, короткий период наблюдения, а также недостаточная мощность статистического анализа. Из всех исследований, только в 2 рандомизированных протоколах III фазы по
сравнению эффективности монотерапии флутамидом и орхиэктомии [51] или МАБ [52] у больных распространенным РПЖ приведены данные по выживаемости больных. По результатам
обоих исследований не получено достоверных различий общей выживаемости при сравнении
ГТ флутамидом и орхиэктомии для больных с уровнем ПСА <100 нг/мл [52]. У больных с более высоким уровнем ПСА эффективность флутамида была ниже. Тем не менее обоим исследованиям не хватило мощности для полноценного статистического анализа. В настоящее время
ожидаются результаты крупного рандомизированного исследования, включившего 700 больных метастатическим РПЖ, которых рандомизировали на терапию флутамидом в дозе 250 мг
3 раза в сутки и терапию в режиме МАБ [40]. Зарегистрированными нефармакологическими
эффектами явились диарея и гепатотоксичность (иногда с летальным исходом).
Бикалутамид
В ранних исследованиях по оценке эффективности бикалутамида использовали дозировку препарата 50 мг/сут, которая являлась разрешенной при использовании в режиме
МАБ. Общий анализ этих исследований показал, что, несмотря на эффективность применения бикалутамида, ГТ данным препаратом была менее эффективной, чем кастрация,
при сравнении показателей общей выживаемости [53]. Дальнейшие исследования по под-
95
борке дозы препарата показали, что бикалутамид в дозе 150 мг/сут имеет равную эффективность кастрации по ПСА-ответу на терапию и хорошую переносимость [54]. Таким образом, использование бикалутамида в дозе 150 мг/сут явилось предметом дальнейшего изучения как в самостоятельном режиме, так и в комбинации с другими методами терапии.
Сравнение эффективности ГТ бикалутамидом в дозе 150 мг/сут в качестве самостоятельной терапии и медикаментозной или хирургической кастрации проведено в двух крупных исследованиях с однотипным дизайном, включивших в общей сложности 1435 больных
местно-распространенным (M0) или метастатическим (M1) РПЖ [55]. Результаты анализа
показали следующее:
• У больных метастатическим РПЖ общая выживаемость была достоверно выше
в группе кастрации, тем не менее различие показателей медианы общей выживаемости в группах составило всего 6 нед [55]. Дополнительный анализ показал, что
различия являлись достоверными только у больных с высоким (>400 нг/мл) уровнем ПСА до начала терапии [56].
• В подгруппе больных местно-распространенным РПЖ (n=480) не отмечено достоверных различий показателей общей выживаемости [57]. Так, медиана общей выживаемости в группе больных, получавших бикалутамид, составила 63,5 мес,
а в группе кастрации — 69,5 мес.
В двух других менее масштабных исследованиях произведено сравнение эффективности бикалутамида и ГТ в режиме МАБ. По результатам одного исследования [58], включившего 251 больного распространенным РПЖ, не отмечено достоверных различий показателей общей выживаемости. По результатам другого исследования, включившего 220 больных с M0 и M1, также не выявлено различий выживаемости больных в подгруппах с высокои умеренно дифференцированными опухолями [59] (уровень достоверности 1b). Тем не менее данным исследованиям не хватило мощности для анализа.
В продолжающейся в настоящее время программе EPC (ранний РПЖ), включившей 3
различных исследования однотипного дизайна с общим количеством больных 8113, произведено сравнение ГТ бикалутамидом в дозе 150 мг/сут и плацебо в качестве адъювантной
терапии после РПЭ, лучевой терапии или динамического наблюдения у больных локализованным (T1—2N0—x) и местно-распространенным (T3—4, любая N или любая T, N+) РПЖ.
Первый комбинированный анализ результатов исследования показал, что за медиану периода наблюдения 3 года адъювантная ГТ бикалутамидом снижает риск прогрессирования заболевания на 42% по сравнению с контрольной группой [60].
При медиане периода наблюдения 5,4 года преимущества терапии бикалутамидом
отмечены только в подгруппе больных местно-распространенным (M0) РПЖ, а у больных локализованным РПЖ, напротив, отмечена тенденция к ухудшению показателей общей выживаемости [61]. Более того, результаты, полученные при анализе после достижения медианы
периода наблюдения 7,4 года, показали, что адъювантная ГТ бикалутамидом не приводит
к улучшению показателей безрецидивной выживаемости у больных локализованным РПЖ.
В группе больных, которым проводилось динамическое наблюдение, наметилась тенденция
к ухудшению показателей выживаемости (отношение рисков — ОР — 1,16; 95% доверительный интервал — ДИ — 0,99—1,37; p=0,07). Тем не менее у больных местно-распространенным РПЖ адъювантная ГТ бикалутамидом достоверно улучшала показатели выживаемости,
вне зависимости от вида применяемого основного метода лечения.
Похожие результаты получены в более ранней серии наблюдений [62]. ГТ бикалутамидом достоверно улучшала результаты лучевой терапии (ОР 0,65; 95% ДИ 0,44—0,95;
p=0,03). Также отмечена тенденция к улучшению показателей общей выживаемости у больных местно-распространенным РПЖ в группе отсроченного лечения (динамического наблюдения) (ОР 0,81; 95% ДИ 0,66—1,01, p=0,06). В группе больных, перенесших РПЭ, не отмечено достоверных различий выживаемости [61].
Несмотря на то что программа EPC, включившая в себя 3 исследования, является одной из наиболее крупных когда-либо проведенных исследовательских программ у больных
РПЖ, четкие заключения и выводы в отношении результатов данного исследования не всегда
возможны [63]. Так, например, 3 исследования были сгруппированы для проведения анализа, однако группы больных, включенных в каждое исследование, были несопоставимы (80%
96
больных, которым выполнена РПЭ, в исследовании 23 и только 13% больных, перенесших
РПЭ, в исследовании 25). Длительность терапии составила 2 года в исследовании 23 и продолжалось до прогрессирования заболевания в исследовании 24 и 25. Преимущество общей выживаемости, которое продемонстрировано в группе больных, получивших лучевое
лечение, во многом характеризовалось снижением респираторных и кардиоваскулярных побочных эффектов, а не увеличением опухолево-специфической выживаемости, показатели
которой существенно отличаются от таковых, полученных в других исследованиях с использованием ЛГРГ-аналогов [64]. Более того, данному исследованию не хватило статистической мощности при оценке результатов терапии у больных местно-распространенным РПЖ
по сравнению с другими ориентированными исследованиями, проведенными Bolla [65] или
Pilepich [66]. И наконец, непосредственный анализ результатов исследования определил существенно разнящиеся результаты, такие же, как и в исследовании 23 (80% РПЭ и 19%
ДЛТ) [67]. За медиану периода наблюдения 7,7 года не обнаружено преимуществ бикалутамида в увеличении показателей безрецидивной выживаемости (ОР 1,00; ДИ 0,84—1,19;
p=0,991). Также не обнаружено различий показателей общей выживаемости в группах. Даже после стратификации по группам риска различий показателей безрецидивной выживаемости в группах с адъювантной ГТ бикалутамидом и без нее не отмечено.
Поскольку в исследовании EPC не проводилось анкетирования больных посредством
вопросников качества жизни, оценить данные результаты невозможно. Единственные сведения о качестве жизни получены только в ограниченной популяции больных с использованием
нетрадиционного вопросника. Достоверные преимущества качества жизни отмечены лишь
при оценке уровня физической активности и полового влечения (но не половой функции!).
При сравнении других характеристик качества жизни (боль, эмоциональный, психологический статус, социальная функция, ограничение активности и пр.) достоверных отличий с кастрацией не получено [68]. Нагрубание и болезненность молочных желез также заслуживают отдельного внимания при проведении терапии бикалутамидом, поскольку данные побочные эффекты явились причиной приостановки или отмены терапии у 16,4% больных [69].
Тенденция (даже статистически недостоверная) к снижению показателей общей выживаемости при терапии бикалутамидом в группе отсроченного лечения (динамического наблюдения) у больных локализованным РПЖ является четким аргументом против использования ГТ
этим препаратом у больных данной группы [61]. Причины данного факта остаются неясными.
Многие вопросы в отношении использования данного препарата остаются дискуссионными: например, каковы практические рекомендации после прогрессирования заболевания на фоне терапии бикалутамидом, поскольку результаты исследований в отношении данной проблемы отсутствуют?
В заключение следует отметить, что терапия бикалутамидом в высоких дозах (150 мг/сут)
является альтернативой кастрации у больных местно-распространенным, а также у тщательно
отобранных и информированных больных метастатическим РПЖ с невысоким уровнем ПСА,
однако не рекомендуется у пациентов с локализованным процессом. Ожидаемые преимущества в качестве жизни при сравнении с кастрацией далеки от того, чтобы считаться доказанными. К полученным преимуществам выживаемости адъювантной ГТ бикалутамидом у больных местно-распространенным РПЖ в группе лучевой терапии следует относиться с осторожностью, поскольку все 3 исследования далеки от достаточной мощности статистического анализа по сравнению с доказанным преимуществом аналогов ЛГРГ в данной ситуации.
Основными нефармакологическими побочными эффектами ГТ бикалутамидом явились гинекомастия (70%) и болезненность молочных желез (68%). Данные эффекты могут
быть нивелированы применением антиэстрогенов [70, 71], профилактическим облучением
молочных желез [72] или выполнением мастэктомии [73].
12.3.3. Комбинированная терапия
12.3.3.1. Максимальная андрогенная блокада
Несмотря на то что кастрация приводит к снижению уровня тестостерона до 95% от
исходного, около 5% андрогенов, синтезируемых надпочечниками, продолжают метаболизироваться в дегидротестостерон в ткани ПЖ, стимулируя рост и развитие нормальных
и опухолевых клеток. В основе режима МАБ лежит комбинированный эффект применения
97
медикаментозной или хирургической кастрации с одномоментным блокированием андрогеновых рецепторов ПЖ путем назначения антиандрогенов, подавляющих воздействие внегонадных андрогенов на клетки ПЖ.
Проведено множество исследований по сравнению эффективности ГТ в режиме МАБ
и монотерапии, показавших противоречивые результаты. По данным большинства последних
обзоров и метаанализов, эффективность МАБ незначительно (менее 5%) превосходит ГТ
в монорежиме при медиане периода наблюдения 5 лет (уровень достоверности 1а), хотя некоторые крупные исследования, включенные в анализ, имели методологические погрешности
[79]. В настоящее время вопрос о преимуществе ГТ в режиме МАБ остается дискутабельным
при применении данного вида терапии в ежедневной клинической практике. Преимущества
данного вида ГТ представляются ограниченными у больных, принимающих нестероидные антиандрогены, и начинают определяться только по истечении 5-летнего периода наблюдения.
Гастроинтестинальные, офтальмологические, гематологические побочные эффекты
более выражены в группе МАБ. ГТ аналогами ЛГРГ и нестероидными антиандрогенами в монорежиме обладает оптимальными показателями выживаемости при сохранении качества
жизни больных, хотя стоимость терапии достигает 1 млн дол. США в год по сравнению с орхиэктомией.
12.3.3.2. Минимальная андрогенная блокада (периферическая андрогенная блокада)
В основе данного метода ГТ лежит комбинированное применение финастерида и нестероидного антиандрогена. Логическое обоснование данного метода терапии заключается
в том, что финастерид приводит к снижению концентраций дегидротестостерона, продуцируемого в ПЖ путем ингибирования фермента 5α-редуктазы, в то время как антиандрогены
конкурентно блокируют взаимодействие андрогенов с рецепторами. В результате проводимая терапия не приводит к снижению концентрации тестостерона, что позволяет сохранить
половую функцию и качество жизни.
В ряде проведенных исследованиях II фазы [80—84] показано, что комбинация антиандрогенов и финастерида как при одновременном применении, так и при чередовании
данных препаратов приводит к снижению уровня ПСА у больных распространенным РПЖ
и в случае возникновения биохимического рецидива после радикального лечения. Несмотря
на небольшое число включенных больных и короткий период наблюдения, у большинства
больных отмечено существенное снижение уровня ПСА (до 96% от начального уровня). Последний анализ одного из данных исследований при более длительном периоде наблюдения
продемонстрировал обнадеживающие показатели общей 5-летней выживаемости (65%), выживаемости до развития гормонорефрактерного рака (медиана — 48,6 мес) и продолжительности времени до проведения кастрации (медиана — 37 мес). Продемонстрировано, что
комбинированная терапия в данном режиме может способствовать удлинению периода времени до развития гормонорефрактерного РПЖ до 4 лет [85]. Во всех перечисленных исследованиях половую функцию удалось сохранить у 55—86% включенных больных.
Приведенные результаты делают данный вид ГТ более привлекательным, особенно
для тех больных, у которых качество жизни является наиболее значимым фактором. Тем не
менее данный вид терапии в настоящее время является экспериментальным в связи с незначительным количеством включенных больных и коротким периодом наблюдения.
12.3.3.3. Интермиттирующая и постоянная ГТ
По причинам, до сих пор остающимся неясными, продолжительная ГТ не приводит
к полной элиминации опухолевых клеток у больных РПЖ, и по истечении определенного периода времени (обычно около 24 мес) опухолевые клетки теряют чувствительность к проводимой
ГТ, что приводит к прогрессированию заболевания и развитию так называемого гормонорефрактерного РПЖ. Экспериментальные исследования показывают, что развитие андрогеннезависимого РПЖ может начаться сразу после назначения ГТ, совпадая с остановкой андрогениндуцированной дифференциации стволовых клеток [86]. Таким образом, теоретическое обоснование интермиттирующей (прерывистой) ГТ основано на возможном продлении андрогенной
чувствительности клеток РПЖ посредством чередования фаз назначения ГТ и перерывов между
ними, в период которых сохраняющийся пул андрогензависимых опухолевых клеток предот-
98
вращает неудержимую пролиферацию андрогенонезависимых клеток, тем самым способствуя
пролонгированию фазы андрогенозависимого РПЖ. Кроме того, интермиттирующая ГТ обладает еще двумя преимуществами — улучшением качества жизни больных в период без назначения гормональных препаратов и снижением стоимости проводимой терапии.
Несколько исследований II фазы продемонстрировало состоятельность концепции
интермиттирующей ГТ у больных метастатическим РПЖ и у пациентов с наличием биохимического рецидива. Эффективность терапии проявлялась снижением симптомов заболевания,
так же как и при проведении ГТ в режиме МАБ. Тем не менее данные исследования еще продолжаются и отдаленные результаты по выживаемости и качеству жизни остаются неполными [87]. Предварительные результаты исследований III фазы не определили существенных
различий показателей эффективности ГТ в режиме МАБ и интермиттирующей ГТ у больных
распространенным и рецидивным РПЖ после РПЭ [88—90].
В исследование Юго-Западной онкологической группы (SWOG 9346) включены
1134 больных РПЖ стадией D2, которых рандомизировали на группу постоянной и интермиттирующей ГТ после 6-месячного индукционного курса со снижением уровня ПСА < 4 нг/мл.
По данным предварительного анализа, существенных различий показателей выживаемости
между группами не отмечено [88]. Показатель снижения уровня ПСА <0,2 нг/мл, <4 нг/мл
и > 4 нг/мл явился важным прогностическим фактором при оценке медианы выживаемости
больных (13, 44 и 75 мес соответственно). В другом исследовании интермиттирующая ГТ
проводилась 75 больным при достижении уровня ПСА <4 нг/мл после индукционной фазы
на протяжении 9 мес или при снижении ПСА от исходного уровня > 90% [89]. При повышении уровня ПСА > 20 нг/мл в период отмены терапии ГТ вновь возобновляли и проводили на
протяжении 9 мес, затем цикл повторяли. По результатам исследования 86% больных живы
при медиане периода наблюдения 134 мес. Медиана выживаемости от момента начала терапии составила 95 мес. 5-летняя выживаемость составила 100 и 70% для больных местнораспространенным и метастатическим РПЖ.
Другое проспективное рандомизированное многоцентровое исследование включило
68 больных с медианой периода наблюдения 31 мес [90]. В группе больных, получавших
интермиттирующую ГТ медиана продолжительности курса терапии составила 9,5 мес, а медиана времени без проведения ГТ — 59,5%. Медиана частоты прогрессирования заболевания за 3 года была достоверно ниже в группе интермиттирующей ГТ (7%), чем в группе постоянной ГТ (38,9%). Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что ГТ в интермиттирующем режиме по крайней мере равноценна постоянной ГТ при оценке времени
до развития гормонорефрактерного РПЖ. В еще одном исследовании, проведенном в Германии, получены схожие результаты, однако оно имело недостаточную мощность для статистического анализа и меньший период наблюдения [91].
Наиболее свежие и убедительные данные представлены в 2007 г. в исследовании
Американского общества клинических онкологов (ASCO) [92]. Данное проспективное исследование включило 478 больных РПЖ с М1 (40%) или N+ (60%). Через 6 мес после вводного курса в режиме МАБ рандомизированы 335 больных, достигших уровня ПСА < 4 нг/мл
или при снижении ПСА > 90% от исходного значения. Средний уровень ПСА составил 158
нг/мл в группе интермиттирующей ГТ и 139 нг/мл в группе постоянной ГТ. В группе интермиттирующей ГТ лечение возобновляли при уровне ПСА > 10 нг/мл и прекращали при снижении ПСА < 4 нг/мл. После медианы периода наблюдения 50,5 мес достоверных различий
показателей безрецидивной выживаемости в группах не отмечено (16,6 мес в группе интермиттирующей ГТ и 11,5 мес в группе постоянной ГТ, p=0,17). В группе интермиттирующей ГТ
88% больных не получали терапии более 50% от периода времени наблюдения, а концентрация тестостерона у данной группы больных достигала нормальных значений в среднем через 70 дней после прекращения лечения.
Недавно опубликовано еще одно исследование по оценке эффективности интермиттирующей ГТ, включившее 129 больных, в котором индукционная фаза составляла 6 мес ГТ
в режиме МАБ с последующей оценкой динамики ПСА. После медианы периода наблюдения 44,8 мес не отмечено достоверных различий показателей общей, безрецидивной и опухолево-специфической выживаемости в группах интермиттирующей и непрерывной ГТ [93].
Качество жизни также существенно не различалось в группах, за исключением того факта,
99
что частота приема анальгетиков и сохранения эректильной функции были бо’льшими в группе интермиттирующей ГТ.
Несмотря на тот факт, что интермиттирующая ГТ хорошо переносится больными
и приводит к существенному улучшению качества жизни в период прекращения лечения,
до настоящего времени не получено убедительных доказательств того, что данный вид терапии способствует удлинению периода времени до развития гормонорефрактерного РПЖ
[94—96] вне зависимости от того, что концентрация тестостерона нормализуется при проведении интермиттирующей кастрации [97, 98]. Другие преимущества данного вида ГТ, такие
как снижение частоты деминерализации костной ткани [99] и сохранение половой функции
[96] также являются ожидаемыми, но недоказанными.
Следует принимать во внимание тот факт, что концепция интермиттирующей ГТ в настоящее время вызывает больше вопросов, нежели удается получить ответов, особенно при
выборе кандидатов для проведения данного вида лечения [100, 101]. Кроме того, эмпирическими остаются и временны’е рамки возобновления и прекращения ГТ [100]. Тем не менее
ряд ключевых моментов является доказанным [102].
• В основе интермиттирующей ГТ лежит проведение прерывистой кастрации, поэтому в данных целях возможно применение только препаратов, вызывающих медикаментозную кастрацию.
• Остается неясным, возможно ли использование аналогов ЛГРГ в монорежиме, поскольку проведенные исследования основывались на применении МАБ.
• Продолжительность индукционного курса должна составлять 6—9 мес, иначе восстановление уровня тестостерона маловероятно.
• Терапию следует прекратить только при наличии всех следующих критериев:
— больной должен быть полностью проинформирован обо всех аспектах предполагаемого лечения;
— отсутствие признаков клинического прогрессирования заболевания;
— наличие ответа на терапию в виде снижения уровня ПСА, установленного эмпирически как < 4 нг/мл для больных метастатическим РПЖ и < 0,5 нг/мл для
больных с наличием биохимического рецидива.
• После индукционной фазы должно быть установлено строгое динамическое наблюдение за больным с интервалом 3—6 мес (больных распространенным РПЖ
необходимо обследовать чаще) с обязательным контролем уровня ПСА при одинаковых временны’х интервалах и в одной и той же лаборатории.
• Лечение должно быть возобновлено либо в случае клинического прогрессирования заболевания, либо при превышении эмпирически установленного предельно
допустимого уровня ПСА (> 4 нг/мл у больных с отсутствием отдаленных метастазов или > 10—15 нг/мл у больных генерализованным РПЖ).
• Такую же терапию необходимо проводить на протяжении по крайней мере 3—6 мес.
• Последующие циклы терапии следует проводить по тем же правилам до появления
первых признаков гормонорефрактерного РПЖ.
Таким образом, интермиттирующая ГТ может быть рекомендована при проведении
гормонального лечения больным РПЖ в различных клинических ситуациях, а ее статус в настоящее время уже не считается исследовательским (уровень достоверности 2).
12.3.3.4. Немедленная и отсроченная ГТ
Вопрос об оптимальном времени назначения ГТ у больных распространенным РПЖ
в настоящее время является спорным и нерешенным. Особенно много вопросов возникает
при назначении ГТ больным местно-распространенным и асимптомным метастатическим
РПЖ: способствует ли немедленная ГТ, назначаемая сразу после постановки диагноза, увеличению продолжительности жизни и улучшению ее качества по сравнению с отсроченной
ГТ, которую назначают при появлении признаков клинического прогрессирования? Данный
вопрос также нашел рассмотрение в разделе 8.3.
Спорным этот вопрос остается вследствие недостаточного количества проведенных
крупных рандомизированных исследований, затрагивающих данную проблему, а также нерациональной методологии проведенных работ: разнородные когорты включенных больных
100
(местно-распространенным, метастатическим или N+), недостаточная мощность статистического анализа, небольшое число включенных пациентов, различные схемы и методы проводимой ГТ и пр.
Принимая во внимание данные факты, следует отметить, что рекомендации по выбору отсроченной или немедленной ГТ основаны на данных 3 крупных исследований, одно из
которых является метаанализом. Исследование, проведенное Агентством по сохранению
и изучению здоровья, продемонстрировало некоторые преимущества немедленной ГТ в увеличении выживаемости больных в отдельных исследованиях, в которых ГТ проводили в качестве самостоятельного метода терапии, в то время как комбинированный анализ нескольких
исследований не обнаружил никаких достоверных различий. Кроме того, как показал ряд
работ, проведение отсроченной ГТ является экономически более оправданным, поскольку
таковая не требуется до возникновения симптомов заболевания [74, 103].
В крупном метаанализе, проведенном Cochrane Library, включившем 4 наиболее
полноценных и достоверных исследования (VACURG I и II [10, 11], исследование MRC [104]
и ECOG 7887 [105]), проведенных в эру до широкого внедрения в клиническую практику
ПСА-мониторинга, проведено сравнение эффективности немедленной и отсроченной ГТ, назначаемой больным местно-распространенным РПЖ в качестве самостоятельной терапии
или в адъювантном режиме после РПЭ, но не ДЛТ. Согласно результатам проведенного анализа, немедленная ГТ существенно снижает риск прогрессирования заболевания и развития
связанных с этим осложнений, но не увеличивает опухолево-специфическую выживаемость
и незначительно повышает показатели общей выживаемости с преимуществом 5,5% в виде
снижения абсолютного риска смерти, значимость и достоверность которого не определяется
по истечении 10-летнего периода наблюдения [106].
С 2002 г. утверждение о необходимости немедленной ГТ у всех больных с N+ после
РПЭ все чаще подвергается сомнению. Ряд работ (раздел 9.7) свидетельствует, что наличие
микрометастазов не является равноценным массивному метастатическому поражению лимфатических узлов, которое наблюдалось у больных в исследовании Messing и соавт. [107].
Недавно проведенное исследование SEER (Выживаемость, Эпидемиология и Окончательные
Результаты, проведенное под эгидой Национального института рака), включившее 719 больных, вновь подняло вопрос о действительной роли немедленной адъювантной ГТ у больных
с N+ после РПЭ [108].
В эру внедрения ПСА другое крупное исследование — EORTC 30891 [109] продемонстрировало схожие результаты с крайне незначительным преимуществом общей выживаемости и отсутствием преимуществ при сравнении показателей опухолево-специфической
выживаемости. Таким образом, достоверные преимущества применения немедленной ГТ могут быть отмечены лишь у молодых больных с высоким уровнем ПСА.
На основании результатов обзоров литературы последние рекомендации ASCO
в отношении ГТ больных метастатическим, местно-распространенным или рецидивным РПЖ
с отсутствием клинической симптоматики декларируют, что в настоящее время не может
быть вынесено никаких четких рекомендаций в отношении времени начала ГТ до тех пор, пока не будут доступны результаты крупных современных рандомизированных исследований,
использующих стандартизованные концепции проведения биохимических тестов и сроки динамического наблюдения [110].
На основании крупных метаанализов показано, что терапия является экономически
оправданной, когда ее проводят с момента появления клинических симптомов заболевания.
Немедленная монотерапия антиандрогенами не приводит к улучшению отдаленных результатов у больных локализованным РПЖ, а целесообразность ее применения в качестве адъювантной терапии после ДЛТ является дискуссионной. Данная проблема обсуждалась в разделе 12.3.2.2 в концепции исследования EPCP.
Как показано рядом крупных исследований, у больных локализованным и местнораспространенным РПЖ с отсутствием клинической симптоматики и получающих лучевое
лечение, проведение немедленной сопутствующей или адъювантной ГТ способствует удлинению периода времени до прогрессирования заболевания, а также показателей общей выживаемости по сравнению с таковыми в группе пациентов, получающих только лучевое лечение и ГТ после прогрессирования заболевания [111—114] (уровень достоверности 1b).
101
12.4. Показания к проведению ГТ
В табл. 16 приведены показания к проведению ГТ у больных РПЖ.
Таблица 16. Показания к проведению ГТ
ГТ
Преимущества
Показания к проведению кастрационной терапии
M1 с наличием
Облегчение симптомов заболевания и предотвращение
симптомов
развития тяжелых осложнений (компрессия спинного мозга,
заболевания
обструкция мочеточников, спонтанные переломы,
появление внекостных метастазов)
Даже при отсутствии рандомизированных исследований
данный метод терапии является
общепризнанным стандартом в данной ситуации
M1 с отсутствием
Немедленная кастрация позволяет предотвратить развитие
симптомов
симптомов заболевания и возникновение связанных с этим
заболевания
осложнений [104]
Тщательное динамическое наблюдение может быть проведено
в рамках клинических исследований
у хорошо информированных больных
N+
Незамедлительная кастрация увеличивает показатели
безрецидивной и общей выживаемости [105]
Необходимость проведения немедленной ГТ подвергается
сомнению у больных с наличием микрометастазов после
выполненной расширенной лимфодиссекции [115]
МестноНезамедлительная кастрация увеличивает
распространенный
показатели безрецидивной выживаемости
РПЖ М0
Местно[116]
распространенный
РПЖ с наличием
симптомов
заболевания
МестноБольные РПЖ с высоким риском по классификации d’Amico:
распространенный
комбинированная и пролонгированная ГТ
РПЖ после
Больные РПЖ с промежуточным риском
лучевого лечения
по классификации d’Amico:
При СОД < 75 Гр — 6 мес ГТ
При СОД > 75 Гр — необходимость проведения
адъювантной ГТ сомнительна
Больные местноНазначение немедленной ГТ способствует
распространенным
незначительному увеличению показателей общей
РПЖ с отсутствием
выживаемости при отсутствии эффекта
симптомов
на опухолево-специфическую выживаемость [109]
заболевания, которым
невозможно
проведение
местного лечения
Уровень
достоверности
1
1
1b
3
1b
3
1b
4
1
1b
2
1
Показания к терапии антиандрогенами
Кратковременное
назначение
Монотерапия
нестероидными
антиандрогенами
102
Предотвращение развития феномена вспышки у больных
метастатическим РПЖ, получающих терапию аналогами
ЛГРГ [117, 118]
Как альтернатива кастрации у больных местнораспространенным РПЖ (Т3—4, любая N или любая Т, N+)
Не показана в качестве самостоятельной терапии
у больных локализованным РПЖ
Комбинация с лучевой терапией: нет четких
рекомендаций в настоящее время
Комбинация с хирургическим лечением не показана
1b
2
12.5. Противопоказания к различным видам терапии
В табл. 17 представлены противопоказания к различным видам терапии.
Таблица 17. Противопоказания к различным видам терапии
Вид гормональной терапии
Противопоказания
Билатеральная орхиэктомия
Нежелание пациента
Эстрогены
ЛГРГ-аналоги в монотерапии
Антиандрогены
Сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе
Больные метастатическим РПЖ
с высокой вероятностью развития феномена вспышки
Локализованный РПЖ в качестве самостоятельной терапии.
Патология печени в анамнезе
12.6. Прогноз
Прогноз и исход заболевания зависят от стадии заболевания и дифференцировки
опухоли на момент постановки диагноза.
У больных РПЖ с наличием отдаленных метастазов медиана общей выживаемости
составляет 28—53 мес [74], только 7% больных данной группы при проведении ГТ живут
10 лет и более [119]. Выживаемость в данном случае зависит от уровня ПСА, дифференцировки опухоли по шкале Глисона, распространенности метастатического поражения, а также наличия костных симптомов на момент установления диагноза.
У больных местно-распространенным РПЖ медиана общей выживаемости, как правило, превышает 10 лет [75].
12.7. Побочные эффекты, качество жизни и стоимость ГТ
Многие больные, которым показано проведение ГТ, на момент установления диагноза достаточно молоды и являются полностью сексуально активными, поэтому качество жизни
является немаловажным аспектом при проведении терапии. Принимая во внимание данный
факт, проведение монотерапии нестероидными антиандрогенами (бикалутамидом) в последнее время становится все более распространенным методом гормонального воздействия,
поскольку позволяет сохранить концентрацию тестостерона на нормальном уровне и существенно не снижает качество жизни.
12.7.1. Побочные эффекты
Множество побочных эффектов ГТ стало известно с момента внедрения ее в клиническую практику. Многие из них крайне негативно сказываются на качестве жизни,
особенно у молодых больных, в то время как другие нежелательные явления терапии
более актуальны в старческом возрасте, особенно у больных с сердечно-сосудистой
патологией.
Такие побочные эффекты, как снижение либидо и эректильная дисфункция, являются
одними из наиболее известных при проведении ГТ.
Приливы, вероятно, являются наиболее частым побочным эффектом ГТ. Как правило,
данный побочный эффект развивается через 3 мес после начала ГТ, сохраняется на протяжении всего периода ее проведения и существенно снижает качество жизни [120]. С целью
купирования данного эффекта применяют гормональное воздействие и антидепрессанты.
Модуляторы эстрогеновых рецепторов или эстрогены в низких дозах (0,5—1 мг/сут), такие
как DES, снижают частоту их возникновения и выраженность, однако ассоциированы с риском кардиоваскулярной токсичности [121].
Фитоэстрогены, выделенные из сои, применяются для терапии приливов у больных
раком молочной железы, однако их эффективность до настоящего времени не оценена
у мужчин [122]. Терапия, основанная на применении прогестеронов (мегестрола ацетат,
медроксипрогестерона ацетат и CPA), также продемонстрировала свою эффективность,
103
приводя к облегчению симптомов у 80% больных, получавших CPA [123] или хлормадинон [124].
Антидепрессанты также могут быть эффективны. Так, венлафаксин (неспецифический селективный ингибитор обратного поглощения норадреналина и серотонина)
показал свою эффективность у больных раком молочной железы, в то время как селективный ингибитор обратного поглощения сертралина является более эффективным
у мужчин [125].
Также изучались и другие препараты и методы, включая хлонидин и вералиприд, и даже акупунктура [126]. С учетом снижения выраженности приливов даже при
приеме плацебо на 30% [127] совсем небольшое количество препаратов подтвердило
свою эффективность при купировании приливов. Существует недостаточное число
крупных рандомизированных проспективных исследований, посвященных данной проблеме.
Также достаточно часто в литературе описываются и другие побочные эффекты
при проведении ГТ. Среди них снижение минеральной плотности костной ткани и остеопороз, ожирение и снижение мышечной массы, метаболический синдром, липидные
нарушения и резистентность к инсулину, диабет, сердечно-сосудистые заболевания
[128].
При достаточно длительном применении ГТ может вызывать остеопороз и тем самым
способствовать возникновению неметастатических переломов. Это способствует повышению относительного риска спонтанных переломов до 45% [129]. Данное осложнение является достаточно серьезным, поскольку перелом бедра у мужчин достоверно ассоциирован
с увеличением риска смерти [130]. Для профилактики данного осложнения применяют физкультуру и продукты питания, содержащие кальций.
Недавно продемонстрировано, что применение бисфосфонатов (памидронат,
алендронат и золедроновая кислота) способствуют профилактике остеопороза и повышают минеральную плотность костной ткани бедра и позвоночника до 7% в год. Оптимальный режим при терапии золедроновой кислотой до сих пор остается неясным.
По данным одного исследования, препарат рекомендуют вводить с интервалом 1 раз каждые 4 нед [131], в то время как в другом при инфузии 1 раз в год отмечены сопоставимые результаты [132]. Установление адекватного режима дозирования является крайне
важным фактом, поскольку такое грозное осложнение терапии бисфосфонатами, как остеонекроз нижней челюсти, может быть связано с назначенной дозой и длительностью
лечения [133].
Перед началом длительной ГТ с больным необходимо провести беседу о важности изменения образа жизни — ограничении курения, употребления алкоголя, увеличении физической активности, а также снижении массы тела. Точное определение плотности костной ткани посредством двойной рентгеновской абсорбциометрии (денситометрии) необходимо всем больным перед началом длительной ГТ. Изначально низкий
коэффициент минеральной плотности (коэффициент Т выше 2,5 или выше 1 при наличии других факторов риска) свидетельствует о высоком риске возникновения неметастатических переломов, что диктует необходимость начала превентивной терапии бисфосфонатами.
Ожирение и снижение мышечной массы также наблюдаются достаточно часто и, как
правило, возникают на протяжении первого года с момента начала ГТ. Увеличение жировой
массы, как правило, достигает 10%, а снижение мышечной массы — 3% [134]. Оба этих побочных эффекта сами по себе повышают риск спонтанных переломов.
Липидные нарушения, как правило, возникают на 3-м месяце терапии [135]. ГТ также приводит к снижению чувствительности к инсулину, что вызывает повышение уровня инсулина плазмы натощак [135] и является признаком инсулиновой резистентности. Физические
упражнения и повышенная физическая нагрузка способствуют профилактике развития данного осложнения.
Метаболический синдром проявляется возрастанием различных факторов риска
кардиоваскулярной патологии и часто ассоциирован с резистентностью к инсулину. Данный
синдром включает:
104
• окружность талии > 102 см;
• уровень триглицеридов > 1,7 ммоль/л;
• артериальное давление > 130/80 мм рт. ст.;
• липопротеиды высокой плотности < 1 ммоль/л;
• гликемию > 6,1 ммоль/л.
Данный синдром часто наблюдается при длительной ГТ по сравнению с пациентами,
не получающими гормонального лечения [136].
По данным ряда исследований, длительная ГТ часто провоцирует возникновение сахарного диабета, инфаркта миокарда [137], а также увеличивает риск развития сердечнососудистых заболеваний на 20% через год после начала терапии [138]. Последний анализ
исследования RTOG 92-02 подтвердил тот факт, что риск развития сердечно-сосудистых заболевания возрастает у больных, получающих ГТ, без видимой взаимосвязи с длительностью
лечения [139]. Тем не менее данное утверждение в последующем подверглось сомнению,
поскольку исследования RTOG 8610 [140], EORTC 30891 [109] и EORTC 22863 [64] не показали существенного увеличения показателей смертности от кардиоваскулярных заболеваний при назначении ГТ.
Таким образом, даже кратковременное назначение ГТ на протяжении 6 мес или менее может быть ассоциировано с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний,
хотя данные о повышении риска смертности от подобных осложнений противоречивы. С целью профилактики развития данных осложнений рекомендуют воздержание от курения, физические упражнения и снижение массы тела.
12.7.2. Качество жизни
Данные о качестве жизни при проведении ГТ скудны, поскольку отсутствует достаточное количество достоверных и доказательных исследований, проведенных в данном направлении. Единственным достоверным крупным рандомизированным исследованием является двойное слепое плацебоконтролируемое исследование, включившее 739
больных метастатическим РПЖ, сравнившее эффективность орхиэктомии в комбинации
с флутамидом и орхиэктомии с плацебо. Качество жизни оценивали на протяжении первых 6 мес от начала терапии. Исследование показало, что комбинированное лечение
достоверно ассоциировано с более низким качеством жизни. С наибольшей частотой
в группе флутамида отмечены диарея и ухудшение эмоционально-психологического статуса [141].
Другое проспективное нерандомизированное исследование, включившее 144
больных местно-распространенным или рецидивным РПЖ после локального лечения, показало, что в группе больных, получавших немедленную ГТ (билатеральную орхиэктомию, медикаментозную кастрацию аналогами ЛГРГ или МАБ), качество жизни было достоверно ниже (побочные эффекты ГТ включали тошноту, депрессию и снижение физической активности), чем в группе больных, получавших отсроченное лечение (уровень достоверности 2а) [142].
Еще в одном ретроспективном нерандомизированном исследовании, включавшем 431 больного РПЖ, получавшего ГТ аналогами ЛГРГ или орхиэктомию, оценивали
качество жизни пациентов на протяжении 12 мес проводимого лечения. Больные, получавшие терапию аналогами ЛГРГ, отмечали больший эмоциональный дискомфорт
и меньшую уверенность в эффективности проводимого исследования, нежели пациенты
в группе орхиэктомии. Как показало исследование, стадия РПЖ на момент установления диагноза достоверно не коррелировала с исходом лечения. Тем не менее данному
исследованию не хватило статистической мощности для анализа (уровень достоверности 2а) [143].
Недавно проведенное небольшое рандомизированное контролируемое исследование оценило качество жизни больных нелокализованным РПЖ, получавших лейпролелин, гозерелин, CPA, а также не получавших ГТ на протяжении 1 года. Половая и когнитивная функции существенно снижались при проведении ГТ во всех группах, в то время как эмоциональный дискомфорт существенно возрастал в группе больных, получавших CPA или не получавших никакого лечения (уровень достоверности 1b) [144].
105
Интермиттирующая ГТ может способствовать улучшению качества жизни больных
в период отсутствия лечения, когда уровень тестостерона нормализуется. Тем не менее
недостаточное количество исследований не позволяет утвердительно говорить о данном
факте.
Качество жизни при ГТ аналогами ЛГРГ в сравнении с монотерапией бикалутамидом оценивали с использованием вопросников, затрагивающих 10 основных характеристик (либидо, половую функцию, физическую активность, эмоциональный статус,
повседневную жизнедеятельность, социальную функцию, ограничения активности, боль,
необходимость длительного пребывания в постели и общее состояние здоровья). Раздельный анализ, проведенный для больных с наличием или отсутствием отдаленных метастазов за период наблюдения 12 мес показал, что в группе бикалутамида качество
жизни в отношении физической активности и либидо (но не половой функции) было достоверно выше, чем у больных, которым проводили кастрацию (уровень достоверности
1b) [57].
Дальнейший анализ, охвативший только пациентов с сохранившимся половым влечением на момент включения в исследование, установил, что в группе больных, получавших
бикалутамид 150 мг/сут, достоверно большее число пациентов сохранили половое влечение на дотерапевтическом уровне, чем в группе больных, которым проводили кастрацию
[145, 146].
Данные по качеству жизни также доступны из исследования Boccardo и соавт.
[147] и подтверждают результаты двух более крупных исследований, свидетельствующих
о том, что ГТ бикалутамидом позволяет сохранить либидо и половую функцию у большинства пациентов.
Более того, недавно проведенное небольшое проспективное рандомизированное исследование, включившее 103 больных локализованным или местно-распространенным
РПЖ, получавших бикалутамид 150 мг/сут или медикаментозную кастрацию, установило,
что после 96 нед ГТ бикалутамидом определяется сохранение минеральной плотности костной ткани (уровень достоверности 1b) [148].
Наиболее частыми побочными эффектами монотерапии нестероидными антиандрогенами являются гинекомастия и болезненность молочных желез, что является причиной дисбаланса концентрации андрогенов и эстрогенов в тканях молочной железы. В исследованиях
бикалутамида данные побочные эффекты наблюдались с частотой от 66 до 73% и привели
к отмене терапии у 16,4% больных.
12.7.3. Стоимость различных режимов ГТ
Недавно проведены метаанализ и обзор литературы, оценившие себестоимость
и экономическую эффективность различных видов ГТ (орхиэктомию, DES, терапию аналогами ЛГРГ, монотерапию нестероидными антиандрогенами и МАБ).
Для проведения анализа разработана статистическая модель, в основе которой
«идеальным» кандидатом для проведения ГТ признан 65-летний больной клинически значимым рецидивным РПЖ после проведения местного лечения с отсутствием отдаленных
метастазов и возможностью проведения динамического наблюдения на протяжении 20
лет. Проведенный анализ показал, что для мужчин, которые согласны на выполнение орхиэктомии и которым она не противопоказана, хирургическая кастрация является наиболее экономически выгодным методом ГТ, которая предоставляет оптимальные результаты
продолжительности жизни при затраченных финансовых вложениях. В то же время МАБ
оказалась наиболее затратным методом гормонального воздействия, предоставляющим
минимальные преимущества выживаемости перед кастрацией. Кроме того, ГТ наиболее
экономически оправдана и эффективна, а также значительно улучшает качество жизни
у больных метастатическим РПЖ с наличием симптомов заболевания (уровень достоверности 1а) [103].
В заключение следует отметить, что после начала ГТ и в случае ответа на лечение
(раздел 11.3.3) может быть рекомендовано назначение интермиттирующей ГТ с целью снижения стоимости проводимого лечения.
106
12.8. Заключение
Рекомендации
Уровень
достоверности
У больных распространенным РПЖ назначение ГТ позволяет отсрочить
прогрессирование заболевания, предотвращает развитие осложнений,
облегчает симптомы заболевания, но не увеличивает выживаемость больных
1b
У больных распространенным РПЖ применение любого из существующих
методов кастрации (орхиэктомия, аналоги ЛГРГ и DES) является равноэффективным
1b
Монотерапия нестероидными антиандрогенами (бикалутамидом) является
равноценной кастрации у больных местно-распространенным РПЖ
2
У больных распространенным РПЖ комбинация антиандрогенов с аналогами
ЛГРГ (МАБ) обладает незначительным преимуществом при оценке показателей
общей выживаемости по сравнению с применением только кастрации, однако
приводит к существенному ухудшению качества жизни, повышению стоимости
терапии и выраженности побочных эффектов лечения
1a
Интермиттирующая ГТ более не является экспериментальным методом терапии
и может быть применена в клинической практике, несмотря на тот факт,
что результаты крупных рандомизированных исследований ожидаются
2
Минимальная андрогенная блокада в настоящее время является
экспериментальным методом ГТ
У больных распространенным РПЖ немедленная ГТ (назначаемая сразу после
установления диагноза) существенно снижает риск прогрессирования заболевания,
так же как и частоту развития связанных с ним осложнений по сравнению
с отсроченной ГТ (назначаемой при прогрессировании симптомов заболевания)
1b
Тем не менее преимущества общей выживаемости в перечисленных выше случаях спорны 1b
и не связаны с увеличением показателей опухолево-специфической выживаемости
Билатеральная орхиэктомия является наиболее экономически эффективным
методом ГТ, особенно у больных генерализованным РПЖ с наличием симптоматики
3
12.9. Литература
1. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen and
of androgen injection on serum phosphatase in metastatic carcinoma of the prostate. J Urol
2002;167(2P 2):948—51; discussion 952.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11905923
2. Huggins C, Stevens RE Jr, Hodges CV. Studies on prostate cancer. II. The effect of castration on
advanced carcinoma of the prostate gland. Arch Surg 1941;43:209—23.
3. McLeod DG. Hormonal therapy: historical perspective to future directions. Urology 2003;61(2
Suppl 1):3—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12667881
4. Walsh PC. Physiologic basis for hormonal therapy in carcinoma of the prostate. Urol Clin North
Am 1975;2(1):125—40.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/48206
5. Silver RI, Wiley EL, Davis DL, Thigpen AE, Russell DW, McConnell JD. Expression and regulation of steroid 5-α-reductase 2 in prostate disease. J Urol 1994;152(2 Pt 1):433—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7516976
6. Oefelein MG, Feng A, Scolieri MJ, Ricchiutti D, Resnick MI. Reassessment of the definition of castrate levels of testosterone: implications for clinical decision making. Urology 2000;56(6):1021—4.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11113751
107
7. Desmond AD, Arnold AJ, Hastie KJ. Subcapsular orchiectomy under local anaesthesia.
Technique, results and implications. Br J Urol 1988;61(2):143—5.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3349279
8. Melton LJ 3rd, Alothman KI, Achenbach SJ, O'Fallon WM, Zincke H. Decline in bilateral
orchiectomy for prostate cancer in Olmsted county, Minnesota, 1956—2000. Mayo Clinic Proc
2001;76(12): 1199—203.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11761500
9. Oh WK. The evolving role of estrogen therapy in prostate cancer. Clin Prostate Cancer
2002;1(2):81—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15046698
10. Byar DP. Proceedings: the Veterans Administration Co-operative Urological Research Group
studies of cancer of the prostate. Cancer 1973;32(5):1126—30.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4585929
11. Jordan WP Jr, Blackard CE, Byar DP. Reconsideration of orchiectomy in the treatment of
advanced prostatic carcinoma. South Med J 1977;70(12):1411—3.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15046698
12. Scherr DS, Pitts WR Jr. The non-steroidal effects of diethylstilbestrol: the rationale for androgen
deprivation therapy without estrogen deprivation in the treatment of prostate cancer. J Urol
2003;170(5):1703—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14532759
13. Hedlund PO, Ala-Opas M, Brekkan E, Damber JE, Damber L, Hagerman I, Haukaas S,
Henriksson P, Iversen P, Pousette A, Rasmussen F, Salo J, Vaage S, Varenhorst E; Scandinavian
Prostatic Cancer Group. Parenteral estrogen versus combined androgen deprivation in the treatment of metastatic prostatic cancer - Scandinavian Prostatic Cancer Group (SPCG) Study No. 5.
Scand J Urol Nephrol 2002;36(6):405—13.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12623503
14. Hedlund PO, Damber JE, Hagerman I, Haukaas S, Henriksson P, Iversen P, Johansson R,
Klarskov P, Lundbeck F, Rasmussen F, Varenhorst E, Viitanen J; SPCG-5 Study Group. Parenteral
estrogen versus combined androgen deprivation in the treatment of metastatic prostatic cancer:
part 2. Final evaluation of the Scandinavian Prostatic Cancer Group (SPCG) Study No. 5. Scand J
Urol Nephrol 2008;42(3):220—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18432528
15. Klotz L, McNeill I, Fleshner N. A phase 1-2 trial of diethylstilbestrol plus low dose warfarin in
advanced prostate carcinoma. J Urol 1999;161(1):169—72.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10037391 88 Update march 2009
16. Farrugia D, Ansell W, Singh M, Philp T, Chinegwundoh F, Oliver RT. Stilboestrol plus adrenal
suppression as salvage treatment for patients failing treatment with luteinizing hormone-releasing
hormone analogues and orchidectomy. BJU Int 2000;85(9):1069—73.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10848697
17. Rosenbaum E, Wygoda M, Gips M, Hubert A, Tochner Z, Gabizon A. Diethylstilbestrol is an
active agent in prostate cancer patients after failure to complete androgen blockade. Proc ASCO
2000. J Clin Oncol 2000;349:1372A.
http://www.asco.org/ASCO/Abstracts+%26+Virtual+Meeting/Abstracts?&vmview=abst_detail_
view&confID=2&abstractID=201964
18. Seidenfeld J, Samson DJ, Hasselblad V, Aronson N, Albertsen PC, Bennett CL, Wilt TJ. Singletherapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and
meta-analysis. Ann Intern Med 2000;132(7):566—77.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10744594
19. Oefelein MG, Resnick MI. Effective testosterone suppression for patients with prostate cancer:
is there a best castration? Urology 2003;62(2):207—13.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12893320
20. Agarwal DK, Costello AJ, Peters J, Sikaris K, Crowe H. Differential response of prostate specific antigen to testosterone surge after luteinizing hormone-releasing hormone analogue in
prostate cancer and benign prostatic hypertrophy. BJU Int 2000;85(6):690—5.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10759667
108
21. Schally AV. Luteinizing hormone-releasing hormone analogs: their impact on the control of
tumourigenesis. Peptides 1999;20(10):1247—62.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10573298
22. Limonta P, Montagnani MM, Moretti RM. LHRH analogues as anticancer agents: pituitary
and extrapituitary sites of action. Expert Opin Investig Drugs 2001;10(4):709—20.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11281820
23. Oefelein MG, Cornum R. Failure to achieve castrate levels of testosterone during luteinizing
hormone releasing hormone agonist therapy: the case for monitoring serum testosterone and a
treatment decision algorithm. J Urol 2000;164(3 Pt 1):726—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10953134
24. Bubley GJ. Is the flare phenomenon clinically significant? Urology 2001;58(2 Suppl 1):5—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11502435
25. McLeod DG, Zinner N, Tomera K, Gleason D, Fotheringham N, Campion M, Garnick MB. A
phase 3, multicentre, open-label, randomized study of abarelix versus leuprolide acetate in men
with prostatecancer. Urology 2001;58(5):756—61.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11711355
26. Trachtenberg J, Gittleman M, Steidle C, Barzell W, Friedel W, Pessis D, Fotheringham N,
Campion M, Garnick MB. A phase 3, multicentre, open label, randomized study of abarelix versus leuprolide plus daily antiandrogen in men with prostate cancer. J Urol 2002;167(4):1670—4.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11912385
27. FDA/CDER. FDA approves new drug for advanced prostate cancer. November 25, 2003.
http://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/2003/ANS01268.html
28. Van Poppel H, Tombal B, de la Rosette JJ, Persson BE, Jensen JK, Kold Olesen T. Degarelix: a novel
gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor blocker - results from a 1-yr, multicentre, randomised,
phase 2 dosage-finding study in the treatment of prostate cancer. Eur Urol 2008 Oct;54(4):805—13.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18538469
29. Anderson J. The role of antiandrogen monotherapy in the treatment of prostate cancer. BJU Int
2003;91(5):455—61.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12603397
30. Moffat LE. Comparison of Zoladex, diethylstilboestrol and cyproterone acetate treatment in
advanced prostate cancer. Eur Urol 1990;18(Suppl 3):26—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2151272
31. Thorpe SC, Azmatullah S, Fellows GJ, Gingell JC, O'Boyle PJ. A prospective, randomized
study to compare goserelin acetate (Zoladex) versus cyproterone acetate (Cyprostat) versus a combination of the two in the treatment of metastatic prostatic carcinoma. Eur Urol 1996;29(1):47—54.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8821690
32. Pavone Macaluso M, de Voogt HJ, Viggiano G, Barasolo E, Lardennois B, de Pauw M,
Sylvester R. Comparison of diethylstilbestrol, cyproterone acetate and medroxyprogesterone acetate in
the treatment of advanced prostatic cancer: final analysis of a randomized phase III trial of the European
Organization for Research and Treatment of Cancer Urological Group. J Urol 1986;136(3):624—31.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2942707
33. Mahler C, Verhelst J, Denis L. Clinical pharmacokinetics of the antiandrogens and their efficacy in prostate cancer. Clin Pharmacokinet 1998;34(5):405—17.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9592622
34. Schroder FH, Whelan P, de Reijke TM, Kurth KH, Pavone Macaluso M, Mattelaer J, van
Velthoven F, Debois M, Collette L. Metastatic prostate cancer treated by flutamide versus cyproterone acetate. Final analysis of the 'European Organization for Research and Treatment of
Cancer' (EORTC) Protocol 30892. Eur Urol 2004;45(4):457—64.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15041109
35. Johnson DE, Kaesler KE, Ayala AG. Megestrol acetate for treatment of advanced carcinoma
of the prostate. J Surg Oncol 1975;7(1):9—15.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1177459
36. Geller J, Albert J, Yen SSC. Treatment of advanced cancer of the prostate with megestrol
acetate. Urology 1978;12(5):537—41.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/153029
109
37. Bonomi P, Pessis D, Bunting N, Block M, Anderson K, Wolter J, Rossof A, Slayton R,
Harris J. Megestrol acetate use as primary hormonal therapy in stage D prostatic cancer. Semin
Oncol 1985;12(1 Suppl 1):36—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3975650
38. Patel SR, Kvols LK, Hahn RG, Windshitl H, Levitt R, Therneau T. A phase II randomized trial of
megestrol acetate or dexamethasone in treatment of hormonally refractory advanced carcinoma of
the prostate. Cancer 1990;66(4):655—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2201425
39. Dawson NA, Conaway M, Halabi S, Winer EP, Small EJ, Lake D, Vogelzang NJ. A randomized
study comparing standard versus moderately high dose megestrol acetate for patients with advanced
prostate carcinoma. Cancer and Leukemia Group B Study 9181. Cancer 2000;88(4):825—34.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10679652
40. Iversen P. Antiandrogen monotherapy: indications and results. Urology 2002;60 (3
Suppl.1):64—71.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10679652
41. McLeod DG. Tolerability of non-steroidal antiandrogens in the treatment of advanced prostate
cancer. Oncologist 1997;2(1):18—27.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10388026
42. Dole EJ, Holdsworth MT. Nilutamide: an antiandrogen for the treatment of prostate cancer.
Ann Pharmacother 1997;31(12):66—75.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8997470
43. Decensi AU, Boccardo F, Guarneri D, Positano N, Paoletti MC, Costantini M, Martorana G,
Giuliani L. Monotherapy with nilutamide, a pure non-steroidal antiandrogen, in untreated patients with
metastatic carcinoma of the prostate. The Italian Prostatic Cancer Project. J Urol 1991;146(2):377—81.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8997470
44. Dijkman GA, Janknegt RA, de Reijke TM, Debruyne FMJ. Long-term efficacy and safety of
nilutamide plus castration in advanced prostate cancer, and the significance of early prostate specific antigen normalization. International Anandron Study Group. J Urol 1997;158(1):160—3.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9186345
45. Desai A, Stadler WM, Vogelzang N. Nilutamide: possible utility as a second-line hormonal
agent. Urology 2001;58(6):1016—20.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11744479
46. Kassouf W, Tanguay S, Aprikian AG. Nilutamide as second line hormone therapy for prostate
cancer after androgen ablation fails. J Urol 2003;169(5):1742—44.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12686822
47. Narayana AS, Loening SA, Culp DA. Flutamide in the treatment of metastatic carcinoma of
the prostate. Br J Urol 1981;53(2):152—3.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7237048
48. Sogani, Vagaiwala MR, Whitmore WF Jr. Experience with flutamide in patients with
advanced prostatic cancer without prior endocrine therapy. Cancer 1984;54(4):744—50.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6378356 90
49. Lundgren R. Flutamide as primary treatment for metastatic prostatic cancer. Br J Urol
1987;59(2): 156—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3828712
50. Delaere KP, Van Thillo EL. Flutamide monotherapy as primary treatment in advanced prostatic
carcinoma. Semin Oncol 1991;18(5 Suppl 6):13—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1948117
51. Pavone Macaluso M. Flutamide monotherapy versus combined androgen blockade in
advanced prostate cancer. Interim report of an Italian multicentre, randomized study. SIU 23rd
Congress 1994:354A.
http://www.siu-urology.org/
52. Boccon-Gibod L, Fournier G, Bottet P, Marechal JM, Guiter J, Rischman P, Hubert J, Soret JY,
Mangin P, Mallo C, Fraysse CE. Flutamide versus orchidectomy in the treatment of metastatic
prostate carcinoma. Eur Urol 1997;32(4):391—5.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9412794
110
53. Tyrrell CJ, Denis L, Newling DWW, Soloway M, Channer K, Cockshott ID. Casodex
10—200 mg daily, used as monotherapy for patients with advanced prostate cancer. An overview
of the efficacy, tolerability and pharmacokinetics from three phase II dose-ranging studies.
Casodex Study Group. Eur Urol 1998;33(1):39—53.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9471040
54. Kolvenbag GJ, Nash A. Bicalutamide dosages used in the treatment of prostate cancer.
Prostate 1999;39(1):47—53.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10221266
55. Tyrrell CJ, Kaisary AV, Iversen P, Anderson JB, Baert L, Tammela T, Chamberlain M, Webster
A, Blackledge G. A randomized comparison of 'Casodex' (bicalutamide) 150 mg monotherapy
versus castration in the treatment of metastatic and locally advanced prostate cancer. Eur Urol
1998;33(5):447—56.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9643663
56. Kaisary AV, Iversen P, Tyrrell CJ, Carroll K, Morris T. Is there a role for antiandrogen monotherapy in patients with metastatic prostate cancer? Prost Cancer Prost Dis 1999;4(4):196—203.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12497018
57. Iversen P, Tyrrell CJ, Kaisary AV, Anderson JB, Van Poppel H, Tammela TLJ, Chamberlain M,
Carroll K, Melezinek I. Bicalutamide monotherapy compared with castration in patients with nonmetastatic locally advanced prostate cancer: 6.3 years of follow up. J Urol 2000;164(5):1579—82.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11025708
58. Fourcade RO, Chatelain C, Poterre M et al. An open multicentre randomized study to compare the effect and safety of 'Casodex' (bicalutamide) 150 mg monotherapy with castration plus
nilutamide in metastatic prostate cancer. Eur Urol 1998;33(Suppl 1):88,349A.
59. Boccardo F, Barichello M, Battaglia M, Carmignani G, Comeri G, Ferraris V, Lilliu S, Montefiore F,
Portoghese F, Cortellini P, Rigatti P, Usai E, Rubagotti A. Bicalutamide monotherapy versus flutamide
plus goserelin in prostate cancer: updated results of a multicentric trial. Eur Urol 2002;42(5):481—90.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12429158
60. Wirth MP, See WA, McLeod DG, Iversen P, Morris T, Carroll K; Casodex Early Prostate
Cancer Trialists' Group. Bicalutamide 150 mg in addition to standard care in patients with localized or locally advanced prostate cancer: results from the second analysis of the early prostate
cancer programme at median followup of 5.4 years. J Urol 2004;172(5 Pt 1):1865—70.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15540740
61. McLeod DG, Iversen P, See WA, Morris T, Armstrong J, Wirth MP; Casodex Early Prostate
Cancer Trialists' Group. Bicalutamide 150 mg plus standard care vs standard care alone for early
prostate cancer. BJU Int 2006 Feb;97(2):247—54.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16430622
62. Wirth M, Tyrrell C, Delaere K, Sanchez-Chapado M, Ramon J, Wallace DM, Hetherington J,
Pina F, Heyns CF, Navani S, Armstrong J. Bicalutamide (Casodex) 150 mg plus standard care in
early nonmetastatic prostate cancer: results from Early Prostate Cancer Trial 24 at a median 7
years' follow-up. Prostate Cancer Prostatic Dis 2007;10(1):87—93.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17102802
63. Sternberg CN. Apples and oranges. Re: 7.4-year update of the ongoing bicalutamide Early
Prostate Cancer (EPC) trial programme. BJU Int 2006 Mar;97(3):435—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16469001 Update march 2009 91
64. Bolla L, Collette G, Van Tienhoven P, Warde JB, Dubois RO, Mirimanoff G, Storme J, Bernier,
Kuten A, Pie’rart M. Ten Year results of long term adjuvant androgen deprivation with goserelin in
patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy: a phase III EORTC study.
Proceedings of the American Society for Therapeutic Radiology and Oncology 50th Annual
Meeting. Int Journal Radiat Oncol Biol Phys 2008;72(1 Suppl 1):S30—S31(abstr. 65).
65. Bolla M, van Poppel H, Collette L, van Cangh P, Vekemans K, Da Pozzo L, de Reijke TM,
Verbaeys A, Bosset JF, van Velthoven R, Marechal JM, Scalliet P, Haustermans K, Pierart M; European
Organization for Research and Treatment of Cancer. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet 2005;366(9485):572—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16099293
66. Pilepich MV, Winter K, Lawton CA, Krisch RE, Wolkov HB, Movsas B, Hug EB, Asbell SO,
111
Grignon D. Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in prostate carcinoma long-term results of phase III RTOG 85-31. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61(5):1285—90.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15817329
67. McLeod DG, See WA, Klimberg I, Gleason D, Chodak G, Montie J, Bernstein G, Morris C,
Armstrong J. The bicalutamide 150 mg early prostate cancer program: findings of the North
American trial at 7.7-year median followup. J Urol 2006;176(1):75—80.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16753373
68. Iversen P. Orchidectomy and oestrogen therapy revisited. Eur Urol 1998;34(Suppl 3):7—11.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9854189
69. See WA, Tyrrell CJ; CASODEX Early Prostate Cancer Trialists' Group. The addition of bicalutamide 150 mg to radiotherapy significantly improves overall survival in men with locally
advanced prostate cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2006;132(Suppl 1):S7—S16.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16896884
70. Boccardo F, Rubagotti A, Battaglia M, Di Tonno P, Selvaggi FP, Conti G, Comeri G,
Bertaccini A, Martorana G, Galassi P, Zattoni F, Macchiarella A, Siragusa A, Muscas G,
Durand F, Potenzoni D, Manganelli A, Ferraris V, Montefiore F. Evaluation of tamoxifen and anastrozole in the prevention of gynecomastia and breast pain induced by bicalutamide monotherapy
of prostate cancer. J Clin Oncol 2005;23(4):808—15.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15681525
71. Fradet Y, Egerdie B, Andersen M, Tammela TL, Nachabe M, Armstrong J, Morris T,
Navani S. Tamoxifen as prophylaxis for prevention of gynaecomastia and breast pain associated
with bicalutamide 150 mg monotherapy in patients with prostate cancer: a randomised, placebocontrolled, dose-response study. Eur Urol 2007;52(1):106—14.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17270340
72. Dicker AP. The safety and tolerability of low-dose irradiation for the management of gynaecomastia caused by antiandrogen monotherapy. Lancet Oncol 2003;4(1):30—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12517537
73. Van Poppel H, Tyrrell CJ, Haustermans K, Cangh PV, Keuppens F, Colombeau P, Morris T,
Garside L. Efficacy and tolerability of radiotherapy as treatment for bicalutamide-induced gynaecomastia and breast pain in prostate cancer. Eur Urol 2005;47(5):587—92.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15826748
74. Seidenfeld J, Samson DJ, Aronson N, Albertson PC, Bayoumi AM, Bennett C, Brown A, Garber A,
Gere M, Hasselblad V, Wilt T, Ziegler K. Relative effectiveness and cost-effectiveness of methods of
androgen suppression in the treatment of advanced prostate cancer. Evidence Report/Technology
Assessment No. 4. AHCPR Publication No. 99-E0012, May 1999, Agency for Health Care Policy
and Research, Public Health Service, US Department of Health and Human Services, Rockville, MD.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=hstat1.chapter.5028
75. Prostate Cancer Trialists' Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate
cancer: an overview of the randomized trials. Lancet 2000;355(9214):1491—8. [No authors listed.]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10801170
76. Schmitt B, Bennett CL, Seidenfeld J, Samson DJ, Wilt TJ. Maximal androgen blockade for
advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:D001526.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10796804
77. Schmitt B, Wilt TJ, Schellhammer PF, De Masi V, Sartor O, Crawford ED, Bennett CL.
Combined androgen blockade with non-steroidal antiandrogens for advanced prostate cancer: a
systematic review. Urology 2001;57(4):727—32.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1130639192 Update march 2009
78. Samson DJ, Seidenfeld J, Schmitt B, Hasselblad V, Albertsen PC, Bennett CL, Wilt TJ,
Aronson N. Systematic review and meta-analysis of monotherapy compared with combined androgen blockade for patients with advanced prostate carcinoma. Cancer 2002;95(2):361—76.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12124837
79. Collette L, Studer UE, Schroder FH, Denis LJ, Sylvester RJ. Why phase III trials of maximal
androgen blockade versus castration in M1 prostate cancer rarely show statistically significant differences. Prostate 2001;48(1):29—39.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11391684
112
80. Fleshner NE, Trachtenberg J. Combination finasteride and flutamide in advanced carcinoma
of the prostate: effective therapy with minimal side-effects. J Urol 1995;154(5):1645—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7563310
81. Fleshner NE, Fair WR. Anti-androgenic effects of combination finasteride plus flutamide in
patients with prostatic carcinoma. Br J Urol 1996;78(6):907—10.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9014718
82. Ornstein DK, Rao GS, Johnson B, Charlton ET, Andriole GL. Combined finasteride and flutamide therapy in men with advanced prostate cancer. Urology 1996;48(6):901—5.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8973674
83. Brufsky A, Fontaine-Rothe P, Berlane K, Rieker P, Jiroutek M, Kaplan I, Kaufman D, Kantoff P.
Finasteride and flutamide as potency-sparing androgen-ablative therapy for advanced adenocarcinoma of the prostate. Urology 1997;49(6):913—20.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9187700
84. Kirby R, Robertson C, Turkes A, Griffiths K, Denis LJ, Boyle P, Altwein J, Schroder F. Finasteride
in association with either flutamide or goserelin as combination hormonal therapy in patients with
stage M1 carcinoma of the prostate gland. International Prostate Health Council (IPHC) Trial Study
Group. Prostate 1999;40(2):105—14.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10386471
85. Oh WK, Manola J, Bittman L, Brufsky A, Kaplan ID, Smith MR, Kaufman DS, Kantoff PW.
Finasteride and flutamide therapy in patients with advanced prostate cancer: response to subsequent castration and long-term follow-up. Urology 2003;62(1):99—104.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12837431
86. Bruchovsky N, Rennie PS, Coldman AJ, Goldenberg SL, To M, Lawson D. Effects of androgen withdrawal on the stem cell composition of the Shionogi carcinoma. Cancer Res 1990;50(8):2275—82.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2317815
87. Pether M, Goldenberg SL. Intermittent androgen suppression. BJU Int 2004;93(3):258—61.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14764118
88. Hussain M, Tangen CM, Higano C, Schelhammer PF, Faulkner J, Crawford ED, Wilding G,
Akdas A, Small EJ, Donnelly B, MacVicar G, Raghavan D; Southwest Oncology Group Trial
9346 (INT-0162). Absolute prostate-specific antigen value after androgen deprivation is a strong
independent predictor of survival in new metastatic prostate cancer: data from Southwest
Oncology Group Trial 9346 (INT- 0162). J Clin Oncol 2006;24(24):3984—90.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16921051
89. Lane TM, Ansell W, Farrugia D, Wilson P, Williams G, Chinegwundoh F, Philp T, Hines J,
Oliver RT. Long-term outcomes in patients with prostate cancer managed with intermittent androgen
suppression. Urol Int 2004;73(2):117—22.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15331894
90. de Leval J, Boca P, Yousef E, Nicolas H, Jeukenne M, Seidel L, Bouffioux C, Coppens L,
Bonnet P, Andrianne R, Wlatregny D. Intermittent versus continuous total androgen blockade in the
treatment of patients with advanced hormone-naive prostate cancer: results of a prospective randomized multicenter trial. Clin Prostate Cancer 2002;1(3):163—71.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15046691
91. Tunn UW, Canepa G, Hillger H, Fuchs W. Intermittent androgen deprivation in patients with
PSArelapse after radical prostatectomy - final results of a European randomized prospective phaseIII clinical trial, AUO study AP 06/95, EC 507. American Urological Association 2007, abstr 600.
http://www.auanet.org/content/press/press_releases/article.cfm?articleNo=18
92. Miller K, Steiner U, Lingnau A, Keilholz U, Witzsch U, Haider A, Wachter U, Rüssel C,
Altwein J. Randomised prospective study of intermittent versus continuous androgen suppression in
advanced prostate cancer. J Clin Oncol 2007;Part 1;25(18S):(abstr 5015).
http://www.asco.org/ASCO/Abstracts+%26+Virtual+Meeting/Abstracts?&vmview=abst_detail_
view&confID=47&abstractID=33936
93. Irani J, Celhay O, Hubert J, Bladou F, Ragni E, Trape G, Dore B; Association for Research in
Urological Oncology. Continuous versus six months a year maximal androgen blockade in the
management of prostate cancer: a randomised study. Eur Urol 2008 Aug;54(2):382—91.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18339475
113
94. Sato N, Akakura K, Isaka S, Nakatsu H, Tanaka M, Ito H, Masai M; Chiba Prostate Study
Group. Intermittent androgen suppression for locally advanced and metastatic prostate cancer:
preliminary report of a prospective multicenter study. Urology 2004 Aug;64(2):341—5.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15302491
95. Spry NA, Kristjanson L, Hooton B, Hayden L, Neerhut G, Gurney H, Corica T, Korbel E,
Weinstein S, McCaul K. Adverse effects to quality of life arising from treatment can recover with intermittent androgen suppression in men with prostate cancer. Eur J Cancer 2006;42(8):1083—92.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16632343
96. Calais da Silva FE, Calais da Silva FM, Goncalves F, Santos A, Kliment J, Whelan P, Oliver RT,
Antoniou N, Pastidis S, Robertson C, Queimadelos M. Evaluation of quality-of-life side effects and
duration of therapy in a phase III study of intermittent monotherapy versus continuous combined androgen deprivation. ASCO Annual Meeting Proceedings J Clin Oncol 2008;26(15S):(abstr 5064).
http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/26/15_suppl/5064?maxtoshow=&HITS=20&hits
=20&RESULTFORMAT=&fulltext=Calais+da+Silva&searchid=1&FIRSTINDEX=0&resourcetype=HWCIT
97. Mottet N, Lucas C, Sene E, Avances C, Maubach L, Wolff JM. Intermittent androgen castration: a biological reality during intermittent treatment in metastatic prostate cancer? Urol Int
2005;75(3): 204—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16215305
98. Gulley JL, Figg WD, Steinberg SM, Carter J, Sartor O, Higano CS, Petrylak DP, Chatta G,
Hussain MH, Dahut WL. A prospective analysis of the time to normalization of serum androgens
following 6 months of androgen deprivation therapy in patients on a randomized phase III clinical
trial using limited hormonal therapy. J Urol 2005;173(5):1567—71.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15821487
99. Higano C, Shields A, Wood N, Brown J, Tangen C. Bone mineral density in patients with
prostate cancer without bone metastases treated with intermittent androgen suppression. Urology
2004;64(6):1182—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15596194
100. Shaw GL, Wilson P, Cuzick J, Prowse DM, Goldenberg SL, Spry NA, Oliver T. International
study into the use of intermittent hormone therapy in the treatment of carcinoma of the prostate: a
meta-analysis of 1446 patients. BJU Int 2007;99(5):1056—65.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17346277
101. Salonen AJ, Viitanen J, Lundstedt S, Ala-Opas M, Taari K, Tammela TL; FinnProstate Group.
Finnish multicenter study comparing intermittent to continuous androgen deprivation for advanced
prostate cancer: interim analysis of prognostic markers affecting initial response to androgen deprivation. J Urol 2008;180(3):915—9; discussion 919—20.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18635219
102. Boccon-Gibod L, Hammerer P, Madersbacher S, Mottet N, Prayer-Galetti T, Tunn U. The
role of intermittent androgen deprivation in prostate cancer. BJU Int 2007;100(4):738—43.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17662079
103. Bayoumi AM, Brown AD, Garber AM. Cost-effectiveness of androgen suppression therapies
in advanced prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2000;92(21):1731—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11058616
104. Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Immediate
versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical Research
Council Trial. Br J Urol 1997;79(2):235—46. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/905247
105. Messing EM, Manola J, Sarosdy M, Wilding G, Crawford ED, Trump D. Immediate hormonal therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer. N Engl J Med 1999;341(24):1781—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10588962
106. Nair B, Wilt T, MacDonald R, Rutks I. Early versus deferred androgen suppression in the
treatment of advanced prostatic cancer. Cochrane Database Syst Rev 2002;(1):CD003506.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11869665
107. Schumacher MC, Burkhard FC, Thalmann GN, Fleischmann A, Studer UE. Good outcome
for patients with few lymph node metastases after radical retropubic prostatectomy. Eur Urol
2008;54(2):344—52.
114
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18511183
108. Wong Y, Freedland S, Hudes G, Mitra N, Montagnet C, Armstrong K. Androgen deprivation therapy (ADT) for node postive prostate cancer. ASCO Annual Meeting 2007;Part
1;25(18S):(abstr 5061).
http://www.asco.org/ASCO/Abstracts+&+Virtual+Meeting/Abstracts?&vmview=abst_detail_vie
w&confID=47&abstractID=34790
109. Studer UE, Whelan P, Albrecht W, Casselman J, de Reijke T, Hauri D, Loidl W, Isorna S,
Sundaram SK, Debois M, Collette L. Immediate or deferred androgen deprivation for patients with
prostate cancer not suitable for local treatment with curative intent: European Organisation for
Research and Treatment of Cancer (EORTC) Trial 30891. J Clin Oncol 2006;24(12):1868—76.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16622261
110. Loblaw DA, Mendelson DS, Talcott JA, Virgo KS, Somerfield MR, Ben-Josef E, Middleton R,
Porterfield H, Sharp SA, Smith TJ, Taplin ME, Vogelzang NJ, Wade JL Jr, Bennett CL, Scher HI:
American Society of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology recommendations
for the initial hormonal management of androgen-sensitive metastatic, recurrent, or progressive
prostate cancer. J Clin Oncol 2004;22(14):2927—41.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15184404
111. Granfors T, Modig H, Damber J, Tomic R. Combined orchiectomy and external radiotherapy versus radiotherapy alone for non-metastatic prostate cancer with or without pelvic lymph node
involvement: a prospective randomized study. J Urol 1998;159(6):2030—4.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9598512
112. Lawton CA, Winter K, Murray K, Machtay M, Mesic JB, Hanks GE, Coughlin CT, Pilepich MV.
Updated results of the phase III Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) trial 85—31 evaluating the potential benefit of androgen suppression following standard radiation therapy for unfavorable prognosis carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;49(4):937—46.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11240234
113. Bolla M, Collette L, Blank L, Warde P, Dubois JB, Mirimanoff R, Storme G, Bernier J, Kuten A,
Sternberg C, Mattelaer J, Torecilla JL, Pfeffer JR, Cutajar CL, Zurlo A, Pierart M. Long-term results
with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced
prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomized trial. Lancet 2002;360(9327):103—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12126818
114. Hanks GE, Pajak TF, Porter A, Grignon D, Brereton H, Venkatesan V, Horwitz EM, Lawton C,
Rosenthal SA, Sandler HM, Shipley WU. Phase III trial of long-term adjuvant androgen deprivation after
neoadjuvant hormonal cytoreduction and radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate:
the Radiation Therapy Oncology Group Protocol 92—102. J Clin Oncol 2003;21(21):3972—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14581419
115. Zincke H, Lau W, Bergstralh E, Blute ML. Role of early adjuvant hormonal therapy after radical prostatectomy for prostate cancer. J Urol 2001;166(6):2208—15.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11696737
116. Boccon-Gibod L, Bertaccini A, Bono AV, Dev Sarmah B, Holtl W, Mottet N. Management
of locally advanced prostate cancer. A European consensus. Int J Clin Pract 2003;57(3):187—94.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12723722
117. Kuhn JM, Billebaud T, Navratil H, Moulonguet A, Fiet J, Grise P, Louis JF, Costa P,
Husson JM, Dahan R. Prevention of the transient adverse effects of a gonadotropin-releasing hormone analogue (buserelin) in metastatic prostatic carcinoma by administration of an antiandrogen
(nilutamide). N Engl J Med 1989;321(7):413—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2503723
118. Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG, Spaulding JT, Benson R, Dorr FA,
Blumenstein BA, Davis MA, Goodman PJ. A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma. N Engl J Med 1989;321(7):419—24.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2503724
119. Tangen CM, Faulkner JR, Crawford ED, Thompson IM, Hirano D, Eisenberger M, Hussain M.
Ten-year survival in patients with metastatic prostate cancer. Clin Prostate Cancer 2003;2(1):41—5.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15046683
120. Kruus LK, Palmer S, Malkowicz S, Vaughn DJ, Coyne JC; University of Pennsylvania Cancer
115
Center, Philadelphia, PA. The influence of fatigue and hot flashes on the quality of life in prostate
cancer patients. ASCO Annual Meeting, 12—15 May 2001, San Francisco, USA, p. 1594.
http://pediatricca.asco.org/portal/site/ASCO/menuitem.34d60f5624ba07fd506fe310ee37a01d/
121. Steiner MS, Raghow S. Antiestrogens and selective estrogen receptor modulators reduce
prostate cancer risk. World J Urol. 2003;21(1):31—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12756492 Update march 2009 95
122. Smith MR. Complementary and alternative therapies for advanced prostate cancer. Hematol
Oncol Clin North Am 2001;15(3):559—71.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11525297
123. Eaton AC, McGuire N. Cyproterone acetate in treatment of post-orchidectomy hot flushes.
Doubleblind cross-over trial. Lancet 1983;2(8363):1336—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6139671
124. Sakai H, Igawa T, Tsurusaki T, Yura M, Kusaba Y, Hayashi M, Iwasaki S, Hakariya H,
Hara T, Kanetake H. Hot Flashes During Androgen Deprivation Therapy With Luteinizing
Hormone-Releasing Hormone Agonist Combined With Steroidal or Nonsteroidal Antiandrogen for
Prostate Cancer. Urology 2008;25 Nov.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19038426
125. Quella SK, Loprinzi CL, Sloan J, Novotny P, Perez EA, Burch PA, Antolak SJ Jr, Pisansky TM.
Pilot evaluation of venlafaxine for the treatment of hot flashes in men undergoing androgen ablation therapy for prostate cancer. J Urol 1999;162(1):98—102.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10379749
126. Frisk J, Spetz AC, Hjertberg H, Petersson B, Hammar M. Two modes of acupuncture as a
treatment for hot flushes in men with prostate cancer - a prospective multicenter study with longterm follow-up. Eur Urol 2008; 14 Feb.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18294761
127. Sloan JA, Loprinzi CL, Novotny PJ, Barton DL, Lavasseur BI, Windschitl H. Methodologic
lessons learned from hot flash studies. J Clin Oncol 2001;19(23):4280—90.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11731510
128. Isbarn H, Boccon-Gibod L, Carroll PR, Montorsi F, Schulman C, Smith MR, Sternberg CN,
Studer UE. Androgen deprivation therapy for the treatment of prostate cancer: consider both benefits and risks. Eur Urol 2009;55(1):62—75.
http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6X10-4TNTK9R5&_user=10&_coverDate=01%2F31%2F2009&_alid=866162259&_rdoc=1&_fmt=high&_orig=
search&_cdi=7228&_sort=d&_docanchor=&view=c&_ct=1&_acct=C000050221&_version=1&_urlVersion=0&_userid=10&md5=44563d9c6fe5dfacfa191328aab299e8
129. Smith MR, Boyce SP, Moyneur E, Duh MS, Raut MK, Brandman J. Risk of clinical fractures
after gonadotropin-releasing hormone agonist therapy for prostate cancer. J Urol
2006;175(1):136—9; discussion 139.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16406890
130. Cree M, Soskolne CL, Belseck E, Hornig J, McElhaney JE, Brant R, Suarez-Almazor
M. Mortality and institutionalization following hip fracture. J Am Geriatr Soc 2000;48(3):283—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10733054
131. Smith MR, Eastham J, Gleason DM, Shasha D, Tchekmedyian S, Zinner N. Randomized
controlled trial of zoledronic acid to prevent bone loss in men receiving androgen deprivation therapy for nonmetastatic prostate cancer. J Urol 2003;169(6):2008—12.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12771706
132. Michaelson MD, Kaufman DS, Lee H, McGovern FJ, Kantoff PW, Fallon MA, Finkelstein JS,
Smith MR. Randomized controlled trial of annual zoledronic acid to prevent gonadotropin-releasing
hormone agonist-induced bone loss in men with prostate cancer. J Clin Oncol 2007;25(9):1038—42.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17369566
133. Migliorati CA, Siegel MA, Elting LS. Bisphosphonate-associated osteonecrosis: a long-term
complication of bisphosphonate treatment. Lancet Oncol 2006;7(6):508—14.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16750501
134. Smith MR. Changes in fat and lean body mass during androgen-deprivation therapy for
prostate cancer. Urology 2004;63(4):742—5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15072892
116
135. Smith MR, Lee H, Nathan DM. Insulin sensitivity during combined androgen blockade for
prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(4):1305—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16434464
136. Braga-Basaria M, Dobs AS, Muller DC, Carducci MA, John M, Egan J, Basaria S.
Metabolic syndrome in men with prostate cancer undergoing long-term androgen-deprivation therapy. J Clin Oncol 2006;24(24):3979—83.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16921050
137. Keating NL, O'Malley AJ, Smith MR. Diabetes and cardiovascular disease during androgen
deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Oncol 2006;24(27):4448—56.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16983113
138. Saigal CS, Gore JL, Krupski TL, Hanley J, Schonlau M, Litwin MS; and the Urologic
Diseases in America Project. Androgen deprivation therapy increases cardiovascular morbidity in
men with prostate cancer. Cancer 2007;110(7):1493—500.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17657815
139. Efstathiou JA, Bae K, Shipley WU, Hanks GE, Pilepich MV, Sandler HM, Smith MR.
Cardiovascular mortality and duration of androgen deprivation for locally advanced prostate cancer: analysis of RTOG 92-02. Eur Urol 2008;54(4):816—23.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18243498
140. Roach M 3rd, Bae K, Speight J, Wolkov HB, Rubin P, Lee RJ, Lawton C, Valicenti R,
Grignon D, Pilepich MV. Short-term neoadjuvant androgen deprivation therapy and externalbeam radiotherapy for locally advanced prostate cancer: long-term results of RTOG 8610. J Clin
Oncol 2008;26(4): 585—91.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18172188
141. Scherr D, Pitts WR Jr, Vaughan ED Jr. Diethylstilbesterol revisited: androgen deprivation,
osteoporosis and prostate cancer. J Urol 2002;167(4 Pt 1):535—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11792913
142. Moinpour CM, Savage MJ, Troxel A, Lovato LC, Einsenberger M, Veith RW, Higgins B,
Skeel R, Yee M, Blumenstein BA, Crawford ED, Meyskens FL Jr. Quality of life in advanced prostate
cancer: results of a randomized therapeutic trial. J Natl Cancer Inst 1998;90(20):1537—44.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9790546
143. Herr HW, O'Sullivan M. Quality of life of asymptomatic men with non-metastatic prostate
cancer on androgen deprivation therapy. J Urol 2000;163(6):1743-6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10799173
144. Potoski AL, Knopf K, Clegg LX, Albertsen PC, Stanford JL, Hamilton AS, Gilliland FD, Eley W,
Stephenson RA, Hoffman RM. Quality-of-life outcomes after primary androgen deprivation therapy: results from the Prostate Cancer Outcomes Study. J Clin Oncol 2001;19(17):3750—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11533098
145. Green HJ, Pakenham KI, Headley BC, Yaxley J, Nicol DL, Mactaggart PN, Swanson CE,
Watson RB, Gardiner RA. Quality of life compared during pharmacological treatments and clinical
monitoring for non-localized prostate cancer: a randomized controlled trial. BJU Int
2004;93(7):975—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15142146
146. Iversen P, Melezinek I, Schmidt A. Non-steroidal antiandrogens: a therapeutic option for
patients with advanced prostate cancer who wish to retain sexual interest and function. BJU Int
2001;87(1):47—56.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1112199
147. Boccardo F, Rubagotti A, Barichello M, Battaglia M, Carmignani G, Comeri G, Conti G, Cruciani G,
Dammino S, Delliponti U, Ditonno P, Ferraris V, Lilliu S, Montefiore F, Portoghese F, Spano G, for the
Italian Prostate Cancer Project. Bicalutamide monotherapy versus flutamide plus goserelin in prostate
cancer patients: results of an Italian Prostate Cancer Project study. J Clin Oncol 1999;17(7):2027—38.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10561254
148. Sieber PR, Keiller DL, Kahnoski RJ, Gallo J, McFadden S. Bicalutamide 150 mg maintains
bone mineral density during monotherapy for localized or locally advanced prostate cancer.
J Urol 2004;171(6 Pt 1):2272—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15126801 Update march 2009 97
117
13. КРАТКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
ПО ПЕРВИЧНОМУ ЛЕЧЕНИЮ РПЖ
Стадия
Лечение
T1a
Активное
наблюдение
Комментарии
Степень
достоверности
Стандарт лечения для больных с высоко- и умеренно
дифференцированными опухолями и продолжительностью
жизни < 10 лет. Больным с продолжительностью жизни
> 10 лет рекомендовано проведение ТУР предстательной
железы и биопсия
Радикальная
Рекомендовано молодым пациентам с предполагаемой
простатэктомия длительной продолжительностью жизни и низкой
дифференцировкой опухоли
Лучевая
Рекомендовано молодым пациентам с предполагаемой
терапия
длительной продолжительностью жизни и низкой
дифференцировкой опухоли. Высокий риск осложнений
у пациентов после ТУР предстательной железы, особенно
при проведении интерстициальной лучевой терапии
Гормональная Не рекомендовано
Комбинация
Не рекомендовано
T1b—T2b Активное
наблюдение
Больные с отсутствием симптоматики и высоко- и умеренно
дифференцированными опухолями и ожидаемой
продолжительностью жизни < 10 лет. Больные, которые
отказываются от лечения из-за боязни возможных осложнений
Радикальная
Стандарт лечения для больных с ожидаемой
простатэктомия продолжительностью жизни >10 лет, которые принимают
лечение, связанное с возможными осложнениями
Лучевая
Больные с ожидаемой продолжительностью жизни >10 лет,
терапия
которые принимают лечение, связанное с возможными
осложнениями. Больные у которых есть противопоказания
к хирургическому лечению. Не подходят пациенты
с 5—10-летней продолжительностью жизни и низкой
дифференцировкой опухоли (комбинированная терапия
рекомендована, см. ниже)
Гормональная Паллиативная терапия для больных с выраженной
симптоматикой, не подходящих для радикального лечения
Антиандрогены ассоциированы с худшими результатами
лечения по сравнению с «активным наблюдением»
и их назначение не рекомендуется
Комбинация
У больных с высоким риском неоадъювантная гормональная
терапия и сопутствующая гормональной терапии + лучевая
терапия приводят к повышению общей выживаемости
T3—T4
118
Активное
наблюдение
B
B
B
A
C
B
A
B
C
A
A
У больных с отсутствием симптоматики Т3, высокоC
и умеренно дифференцированной опухолью
и ожидаемой продолжительностью жизни <10 лет
Радикальная
Рекомендовано для больных с T3a и ожидаемой
C
простатэктомия продолжительностью жизни > 10 лет
Лучевая
T3 c ожидаемой продолжительностью жизни >5—10 лет.
A
терапия
Эскалация дозы ДЛТ > 70 Гр приводит к улучшению результатов.
Комбинация с гормональной терапией рекомендуется (см. ниже)
Гормональная Больные с симптомами заболевания, T3—T4, высокий уровень A
терапия
ПСА (>25—50 нг/мл), время удвоения ПСА < 1 года.
Больные, не подходящие для других методов лечения
Комбинация
Общая выживаемость увеличивается при проведении
A
сопутствующей и адъювантной гормональной терапии
(3 года) в комбинации с ДЛТ
Неоадъювантная гормональная терапия +
B
радикальная простатэктомия: нет показаний
N+, M0
M+
Активное
наблюдение
Пациенты без симптомов заболевания с ПСА
< 20—50 нг/мл, время удвоения ПСА > 12 мес.
Требуются более частые контрольные обследования
Не является стандартным методом лечения
B
Радикальная
простатэктомия
Лучевая
Не является стандартным методом лечения
терапия
Гормональная Стандартная терапия при N > N1
терапия
Комбинация
Не является стандартным методом лечения,
проводится по желанию больного
C
Активное
наблюдение
B
Нестандартный выбор лечения. Может приводить к более
низкой выживаемости и более высокому риску осложнений
в сравнении с немедленным назначением гормональной
терапии. Требуются частые конрольные обследования
Не является стандартным методом лечения
Радикальная
простатэктомия
Лучевая
Не является стандартным методом лечения
терапия
Гормональная Стандартная терапия. Обязательна у симптоматических
терапия
больных. В иных случаях назначение гормонотерапии
должно тщательно обсуждаться
Комбинация
Не является стандартным методом лечения
C
A
B
C
C
A
C
14. ПОСЛЕДУЮЩЕЕ НАБЛЮДЕНИЕ ПОСЛЕ
ПЕРВИЧНОГО РАДИКАЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ
14.1. Определение
Целью радикального лечения является выздоровление, которое достигается в результате простатэктомии, лучевой терапии, дистанционной лучевой терапии, интерстициальной
лучевой терапии или комбинации этих методов. Для альтернативных методов лечения, которые находятся на стадии изучения, например HIFU, уровень ПСА, который можно считать
показателем биохимического рецидива, не установлен, поэтому наблюдение обычно проводят по рекомендациям, приведенным ниже.
14.2. Зачем нужен контроль?
Первый вопрос, который требует ответа: «Стоит ли проводить последующий контроль, если рецидивы после проведенного лечения развиваются так часто?». Определенно
ответ на этот вопрос: «Да». Рецидивы болезни у значительного числа больных, которые получали радикальное лечение, направленное на выздоровление, развиваются в разные временные периоды после проведения первоначального лечения.
Вопрос второй, на который необходимо дать ответ: «Какова причина для последующего наблюдения после проведенного лечения?». Причины могут быть различными и зависеть от назначенного лечения, возраста больного, общей распространенности заболевания,
пожеланий больного. В целом пациентов, получивших лечение, направленное на выздоровление, необходимо наблюдать с учетом любого из следующих оснований:
• внимательное отношение к больному;
• возможность проведения второй линии лечения с целью выздоровления;
• возможность гормонального лечения после прогрессирования заболевания;
• возможное участие в клиническом исследовании.
14.3. Как проводить последующее наблюдение?
Процедуры во время визитов с целью контроля результатов лечения различаются
в зависимости от клинической ситуации. Обследования, приведенные ниже, обычно используются для выявления роста уровня ПСА или развития рецидива болезни. Определение
119
уровня ПСА, трансректальное исследование — единственные тесты, которые необходимо
проводить в установленном порядке. Ведение истории болезни должно быть обязательным
при каждом визите и должно включать в себя отражение психологических аспектов, признаков прогрессирования заболевания и осложнений, связанные с лечением. Обследования,
используемые при развитии осложнений, связанных с лечением, должны быть индивидуализированы и находятся вне рамок данных рекомендаций. Обследования, используемые наиболее часто для контроля за процессом после хирургического или лучевого лечения, приведены ниже.
14.3.1. Мониторинг уровня ПСА
Изменения уровня ПСА — это краеугольный камень при проведении наблюдения
после радикального лечения. Существуют различия в ожидаемых и реальных результатах
радикальной простатэктомии и лучевой терапии, но биохимический рецидив почти всегда
предшествует клиническому рецидиву после любого из этих вариантов лечения, а в некоторых случаях и в течение многих лет [1—5]. Рекомендовано, чтобы результат единичного
повышения показателя уровня ПСА в плазме крови был вторично подтвержден до начала
терапии второй линии, которая проводится только по поводу биохимического прогрессирования.
14.3.2. Определение биохимического (ПСА) прогрессирования
Уровень ПСА, при котором определяется биохимическое прогрессирование, различается в случаях радикальной простатэктомии и лучевой терапии. Согласно международному консенсусу [6, 7] два последовательных показателя, равных 0,2 нг/мл (или выше) после радикальной позадилонной простатэктомии, свидетельствуют о рецидиве заболевания.
Некоторые авторы оспаривают эти данные, указывая на другой пороговый уровень — 0,4 нг/мл для более точного выделения группы больных с высоким риском клинического прогрессирования [5]. Показано, что пациенты после радикальной простатэктомии
с уровнем ПСА между 0,1 и 0,2 нг/мл не имеют в дальнейшем ни клинических, ни биохимических признаков развития заболевания [8], поэтому использование сверхчувствительных
проб ПСА не оправдано для обычного контроля после радикальной простатэктомии [4]. Если проводимые рандомизированные исследования подтвердят, что раннее адъювантное лечение после радикальной простатэктомии (при уровне ПСА менее 0,2 нг/мл) повышает выживаемость больных, это положение будет пересмотрено.
Что касается лучевой терапии, то до недавнего времени определение биохимического рецидива подразумевало 3 последовательных увеличения уровня ПСА согласно рекомендации ASTRO 1996 г. [9].
В 2006 г. конференция по консенсусу RTOG-ASTRO дала новое определение биохимического рецидива после лучевого лечения, основной целью которого являлось установление более точной корреляции между показателями уровня ПСА и клиническим исходом. Новое определение биохимического прогрессирования после лучевой терапии — это рост
уровня ПСА на 2 нг/мл и выше после достижения минимального значения маркера [10].
Этот показатель применим для больных, получавших и не получавших гормональную терапию. После HIFU или криотерапии были использованы различные определения маркерного
рецидива [11]. Большинство из них основано на уровне ПСА около 1 нг/мл, в конечном
итоге соотнесенным с негативным результатом постлечебной биопсии. Тем не менее ни один
из этих конечных показателей не считается решающим для оценки вероятности клинической
прогрессии и выживаемости, поэтому невозможно дать четкие рекомендации по определению биохимического рецидива в этих случаях.
14.3.3. ПСА-мониторинг после радикальной простатэктомии
ПСА не определяется в сыворотке через 3 нед после успешно проведенной
радикальной простатэктомии [12]. Постоянно увеличивающийся уровень ПСА свидетельствует о том, что в организме сохранены ткани, производящие ПСА. Для больных, которым была выполнена радикальная простатэктомия, это означает возникновение рецидива
120
болезни как из-за наличия микрометастазов, которые не были выявлены или были невидимы ранее, так и вследствие развития местного рецидива в полости таза, возможно, из-за
наличия позитивного хирургического края. Быстро растущий уровень ПСА (высокая скорость роста ПСА, короткое время удвоения ПСА) свидетельствует о наличии отдаленных
метастазов, в то время как более медленное и позднее увеличение концентрации ПСА более вероятно означает развитие местного рецидива заболевания. Периоды до развития
биохимического рецидива и определения опухоли — также важные факторы, предикторы,
определяющие местный и системный рецидив [13, 14]. Оба фактора: местное лечение
с отрицательным результатом и отдаленные метастазы — очень редкие явления и возникают только у пациентов с неблагоприятным прогнозом (недифференцированной опухолью)
[15, 16]. Это означает, что у пациентов с относительно благоприятной патологией (< pT3,
pN0, дифференцировкой по шкале Глисона < 8) измерения ПСА вместе со спецификой
истории болезни могут считаться отдельным тестом при контрольном наблюдении после
радикальной простатэктомии.
14.3.4. Мониторинг уровня ПСА после лучевой терапии
Уровень ПСА снижается медленно после лучевой терапии по сравнению с показателями после радикальной простатэктомии. Оптимальный минимальный уровень ПСА после
лучевой терапии в некотором смысле противоречив. Достижение первоначального уровня
ПСА менее чем 0,5 нг/мл может соответствовать благоприятному результату [7]. Интервал
до достижения первоначального уровня ПСА может быть очень длинным и иногда достигать
3 лет и более. Повышение уровня ПСА более чем на 2 нг/мл над первоначальным уровнем
ПСА — современное определение биохимического рецидива после лучевой терапии [10].
Помимо того, было указано на время удвоения ПСА после лучевой терапии в течение 13
мес по сравнению с 3 мес у больных, у которых обнаружено отдаленное прогрессирование [18].
14.3.5. Цифровое ректальное исследование (DRE)
DRE выполняется для оценки возникновения признаков местного рецидива заболевания. Очень трудно интерпретировать результаты DRE после лечения, особенно после лучевой терапии. Вновь выявленные лимфатические узлы являются основанием для подозрения
местного рецидива. Как ранее было упомянуто, местный рецидив заболевания после лечения, направленного на исцеление, возможен без сопутствующего прогрессирования уровня
ПСА [15, 16]. Однако это было отмечено только у больных с неблагоприятным прогнозом,
т.е. с недифференцированной опухолью. Итак, измерение уровня ПСА и DRE составляет
наиболее полезную комбинацию тестов как обследование первой линии при контроле после
радикальной простатэктомии и лучевой терапии. Измерение уровня ПСА может быть единственным тестом только в случаях с благоприятным прогнозом [19].
14.3.6. Трансректальная ультразвуковая диагностика (ТРУЗИ) и биопсия
ТРУЗИ и биопсия не проводятся при обычном контроле у больных с отсутствием
симптоматики. В настоящее время иногда они выполняются при биохимическом рецидиве. ТРУЗИ может быть использовано как самостоятельный тест, однако в большинстве
случаев он проводится в сочетании с биопсией для определения наличия местного рецидива заболевания. Это является основанием для обнаружение местного рецидива, которое влияет на решение выбора лечения (см. раздел 16 для более детального рассмотрения).
14.3.7. Сцинтиграфия костей скелета
Цель сканирования костей — определение метастазов в скелете. Сканирование не
рекомендовано при обычном контроле у больных без симптомов болезни, но оно может
быть проведено больным с прогрессирующим уровнем ПСА, у которых результаты исследования могут повлиять на выбор методов лечения. Оно также значимо для пациентов с симптомами заболевания в костях, так как метастатическое заболевание может возникать и без
выявленных изменений уровня ПСА [15, 16].
121
14.3.8. Компьютерная томография (КТ)
или магнитно-резонансная томография (МРТ)
КТ или МРТ обычно не проводится при рутинном контроле у бессимптомных больных.
Они могут проводиться выборочно в процессе развития после получения данных о прогрессировании заболевания или биохимическом прогрессировании до принятия решения о выборе методов лечения (см. раздел 16).
14.4. Когда проводить контроль?
Большинству больных с отрицательным результатом лечения тест на проверку
уровня ПСА проводился слишком рано, хотя отрицательный показатель становится клинически очевидным спустя годы. Больных поэтому необходимо обследовать более тщательно
в течение первых лет после лечения, когда риск заболевания наиболее высок: измерять
уровень ПСА, вести медицинскую документацию, проводить обследование прямой кишки
в следующие интервалы: 3, 6 и 12 мес после операции, каждые 6 мес в течение 3 лет
и затем ежегодно.
Цель первых клинических визитов — главным образом определить наличие осложнений, связанных с болезнью, и помочь больным справиться с новой ситуацией. Состояние
опухоли или характеристика больного может позволять изменить график посещения. Например, пациенты с низкой дифференцировкой опухоли и местно-распространенным процессом или положительным хирургическим краем могут быть обследованы более тщательно,
чем пациенты с высокодифференцированной опухолью и без выхода опухоли за пределы
капсулы предстательной железы.
14.5. Рекомендации по наблюдению после лечения
Cтепень
достоверности
У больных с отсутствием симптомов заболевания ведение истории болезни,
исследование уровня ПСА в сыворотке крови, пальцевое ректальное
исследование рекомендуется как рутинное исследование после лечения.
Эти исследования должны быть выполнены через 3, 6, 12 мес после лечения,
затем каждые 6 мес по достижении 3 лет. После этого исследования
выполняются 1 раз в год
B
После РПЭ уровень ПСА в сыворотке крови более 0,2 нг/мл может говорить
об остаточной ткани предстательной железы или рецидиве заболевания
B
После лучевой терапии возрастающий уровень ПСА более 2 нг/мл
по сравнению с минимальным значением — самый надежный признак
продолжающегося заболевания или рецидива
B
Пальпируемый лимфатический узел и растущий уровень ПСА в сыворотке
крови могут свидетельствовать о местном рецидиве
B
Подтверждение местного рецидива при помощи ТРУЗИ и биопсии
рекомендуется, если это может изменить план лечения. В большинстве
случаев нет необходимости в выполнении ТРУЗИ и биопсии перед
назначением второй линии терапии
B
Метастазы могут быть исследованы при помощи КТ/МРТ малого таза
или сцинтиграфии костей скелета. У больных с отсутствием симптоматики
эти исследования могут не выполняться, если уровень ПСА в сыворотке
крови менее 30 нг/мл, но эти данные спорные
C
Рутинное исследование костей скелета не рекомендуется у больных
без симптомов заболевания. Если у пациента есть боли в костях,
сцинтиграфия должна быть выполнена вне зависимости от уровня ПСА
B
122
14.6. Литература
1. Han M, Partin AW, Pound CR, Epstein JI, Walsh PC. Long-term biochemical disease-free and
cancerspecific survival following anatomic radical retropubic prostatectomy. The 15-year Johns
Hopkins experience. Urol Clin North Am 2001;28(3)555—65.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11590814
2. Rosser CJ, Chichakli R, Levy LB, Kuban DA, Smith LG, Pisters LL. Biochemical disease-free survival in men younger than 60 years with prostate cancer treated with external beam radiation.
J Urol 2002;168(2):536—41.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12131304.
3. Horwitz EM, Thames HD, Kuban DA, Levy LB, Kupelian PA, Martinez AA, Michalski JM,
Pisansky TM, Sandler HM, Shipley WU, Zelefsky MJ, Hanks GE, Zietman AL. Definitions of biochemical failure that best predict clinical failure in patients with prostate cancer treated with external beam radiation alone: a multi-institutional pooled analysis. J Urol 2005;173(3):797—802.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15711272.
4. Taylor JA III, Koff SG, Dauser DA, McLeod DG. The relationship of ultrasensitive measurements
of prostate-specific antigen levels to prostate cancer recurrence after radical prostatectomy. BJU Int
2006;98(3):540—3.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16925750.
5. Stephenson AJ, Kattan MW, Eastham JA, Dotan ZA, Bianco Jr FJ, Lilja H, Scardino PT. Defining
biochemical recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy: a proposal for a standardized definition. J Clin Oncol 2006;24(24):3973—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16921049
6. Boccon-Gibod L, Djavan WB, hammerer P, Hoeltl W, Kattan MW, Prayer-Galetti T, Teillac P,
Tunn UW. Management of prostate-specific antigen relapse in prostate cancer: a European
Consensus. Int J Clin Pract 2004;58(4):382—90.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15161124
7. Moul JW. Prostate specific antigen only progression of prostate cancer. J Urol
2000;163(6):1632—42.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10799151
8. Schild SE, Wong WW, Novicki DE, Ferrigni RG, Swanson SK. Detection of residual prostate
cancer after radical prostatectomy with the Abbott Imx PSA assay. Urology 1996;47(6):878—81.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8677580
9. American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. Consensus statement: guidelines for PSA following radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1997;37(5):1035—41.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9169810
10. Roach III M, Hanks G, Thames jr H, Schelhammer P, Shipley WU, Sokol GE, Sandler H.
Defining biochemical failure following radiotherapy with or without hormonal therapy in men with
clinically localized prostate cancer: recommendations of the RTOG-ASTRO Phoenix consensus
conference. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;65(4):965—74.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16798415
11. Aus G. Current status of HIFU and cryotherapy in prostate cancer - a review. Eur Urol
2006;50(5):927—34.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16971038
12. Stamey TA, Kabalin JN, McNeal JE, Johnstone IM, Freiha F, Redwine EA, Yang N. Prostate
specific antigen in the diagnosis and treatment of adenocarcinoma of the prostate. II. Radical
prostatectomy treated patients. J Urol 1989;141(5):1076—83.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2468795
13. Partin AW, Pearson JD, Landis PK, Carter HB, Pound CR, Clemens JQ, Epstein JI, Walsh PC.
Evaluation of serum prostate-specific antigen velocity after radical prostatectomy to distinguish
local recurrence from distant metastases. Urology 1994;43(5):649—59.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7513108
14. Trapasso JG, deKernion JB, Smith RB, Dorey F. The incidence and significance of detectable levels of serum prostate specific antigen after radical prostatectomy. J Urol 1994;152(5 Pt 2):1821—5.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7523728
123
15. Oefelein MG, Smith N, Carter M, Dalton D, Schaeffer A. The incidence of prostate cancer
progression with undetectable serum prostate specific antigen in a series of 394 radical prostatectomies. J Urol 1995;154(6):2128—31.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7500474
16. Leibman BD, Dilliouglugil O, Wheeler TM, Scardino PT. Distant metastasis after radical
prostatectomy in patients without an elevated serum prostate specific antigen level. Cancer
1995;76(12):2530—4.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8625081
17. Ray ME, Thames HD, Levy LB, Horwitz EM, Kupelian PA, Martinez AA, Michalski JM,
Pisansky TM, Shipley WU, Zelefsky MJ, Zietman AL, Kuban DA. PSA nadir predicts biochemical
and distant failure after external beam radiotherapy for prostate cancer: a multi-institutional analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64(4):1140—50.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16198506
18. Hancock SL, Cox RS, Bagshaw MA. Prostate specific antigen after radiotherapy for prostate
cancer: a reevaluation of long-term biochemical control and the kinetics of recurrence in patients
treated at Stanford University. J Urol 1995;154(4):1412—17.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7544843
19. Chaplin BM, Wildhagen MF, Schroder FH, Kirkels WJ, Bangma CH. Digital rectal examination is no longer necessary in the routine follow-up of men with undetectable prostate specific antigen after radical prostatectomy: the implications for follow-up. Eur Urol 2005;48(6):906—10.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16126322
15. НАБЛЮДЕНИЕ ПОСЛЕ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
15.1. Введение
У значительного числа больных, которые находятся в процессе гормональной терапии (ГТ), при первичной диагностике выявляют метастатический или местно-распространенный РПЖ. Кроме того, биохимическое прогрессирование часто сопровождается быстрым
прогрессированием симптоматики, что оказывает влияние на подходы к динамическому наблюдению у данной группы больных.
15.2. Цели динамического наблюдения
Основными целями контрольного наблюдения являются:
• оценка эффективности проводимого лечения;
• коррекция схем и режимов проводимого лечения;
• выявление осложнений эндокринной терапии;
• назначение паллиативного и симптоматического лечения при отсутствии эффекта
от проводимой терапии.
При составлении плана обследования необходимо оценить целесообразность выполнения той или иной диагностической процедуры во избежание выполнения необоснованных
исследований и экономии финансовых средств.
С другой стороны, строгие рекомендации по контрольному обследованию должны
быть предложены в том случае, если больному может быть проведено эффективное лечение
при прогрессировании заболевания.
В настоящее время нет четкого ответа на вопрос о сроках назначения химиотерапевтического лечения у больных гормонорефрактерным РПЖ, в связи с этим динамическое наблюдение в данной группе больных должно осуществляться на индивидуальной основе.
На основании имеющихся данных строгих рекомендаций по проведению динамического наблюдения в группе больных после проведенного гормонального лечения не определено.
15.3. Методы динамического наблюдения
15.3.1. Мониторинг ПСА
ПСА является эффективным опухолевым маркером для мониторинга у больных метастатическим РПЖ. ПСА используют при динамическом наблюдении у больных РПЖ в послед-
124
ние десятилетия. Возможно прогнозирование длительности эффективности ГТ на основании
динамики снижения уровня ПСА в первые 3—6 мес после начала ГТ [1, 2]. Первичный уровень ПСА может отражать распространенность метастатического процесса, хотя некоторые
низкодифференцированные опухоли не секретируют ПСА, в связи с чем уровень маркера остается невысоким даже при распространенном процессе. Первичный уровень ПСА не следует
использовать как единственный предиктор продолжительности применения ГТ, так как, по данным литературы, его прогностическая ценность неоднозначна [3]. Ответ на лечение и прогноз
течения заболевания у больных с впервые выявленным метастатическим РПЖ могут быть оценены на основании анализа уровня ПСА на фоне проводимой ГТ. Наиболее благоприятный
прогноз выживаемости отмечен в группе больных с наименьшим значением уровня ПСА
< 0,2 нг/мл в отличии от групп больных с уровнями ПСА 0,2—4,0 нг/мл или > 4,0 нг/мл [4].
Эти данные также подтверждаются результатами исследований, проведенных в группах больных с местно-распространенным и метастатическим РПЖ [5, 6]. Изменение уровня ПСА в ответ на лечение является предиктором выживаемости как у больных, перенесших радикальное
лечение (РПЭ, ДЛТ), так и находящихся в процессе ГТ. Наибольшее снижение уровня ПСА после лечения коррелирует с лучшими показателями выживаемости [7, 8].
Несмотря на пользу ПСА для оценки результатов лечения у отдельных больных, роль данного показателя как суррогатного маркера ответа на лечение в клинических исследований неоднозначна [9]. Так, вероятность клинической прогрессии у больных метастатическим РПЖ на фоне
проведения ГТ после первоначального положительного ответа на лечение возрастает в среднем
через 12—18 мес, в связи с чем необходим тщательный контроль за данной группой больных.
Регулярная оценка уровня ПСА у больных без клинических симптомов заболевания
позволяет выявить пациентов с биохимическим прогрессированием РПЖ, так как повышение
уровня ПСА обычно опережает появление клинической симптоматики на несколько месяцев.
Однако необходимо отметить, что уровень ПСА не может служить единственным показателем течения заболевания. В ряде случаев возможно появление клинической симптоматики
при нормальном уровне ПСА (наиболее часто — боли в костях).
15.3.2. Контроль креатинина, гемоглобина и функции печени
Мониторинг креатинина имеет важное значение в случае метастатического РПЖ, так
как это дает возможность вовремя диагностировать обструкцию верхних мочевыводящих путей и определить показания для выполнения чрескожной нефростомии или стентирования
мочеточников. Контроль уровня гемоглобина и функции печени может свидетельствовать
о прогрессировании заболевания и/или нарастании интоксикации на фоне ГТ, что может
явиться причиной отмены лечения (например, токсическое поражение печени на фоне приема нестероидных антиандрогенов). Необходимо принять во внимание, что при снижении
уровня мужских половых гормонов на фоне проводимого лечения возможно снижение уровня гемоглобина на 20%. Для мониторинга больных со стадией заболевания M1b может быть
использована оценка уровня щелочной фосфатазы и ее костно-специфических изоэнзимов.
Эти маркеры имеют преимущества по сравнению с контролем уровня ПСА, так как напрямую не подвергаются влиянию ГТ. Необходимо учитывать, что увеличение концентрации
в сыворотки щелочной фосфатазы может также возникать на фоне остеопороза, вызванного
снижением мужских половых гормонов [11].
15.3.3. Сканирование костей скелета, ультразвуковая диагностика
и рентген грудной клетки
В клинической практике у больных с отсутствием клинических симптомов заболевания и нормальным уровнем ПСА сканирование скелета не проводят, так как прогрессирование заболевания более точно проверяется изменением уровня ПСА, немаловажным является
экономический фактор [12—14]. Кроме того, интерпретация результатов сканирования костей скелета в ряде случаев затруднена, а появление новых очагов накопления радиофармпрепарата или отрицательная динамика со стороны ранее выявленных очагов у больных без
клинических симптомов не всегда ведет к смене тактики лечения. В случаях, когда существуют клинические или лабораторные проявления прогрессирования заболевания, необходимо
выполнение рентгена грудной клетки или УЗИ почек и печени. При гормонорефрактерном
125
РПЖ диагностические исследования должны быть подобраны для каждого больного индивидуально и не должны ухудшать качество его жизни. При длительной ГТ необходимо исследовать минеральную плотность костной ткани (уровень достоверности 3), основываясь на первичном показателе Т-score: при показателе Т-score <1,0 исследование выполняют 1 раз в 2
года или ранее при уровне Т-score от 1,0 до 2,5 (при отсутствии других факторов риска)
[15]. В других случаях необходима коррекция данных отклонений при начале ГТ.
15.4. Когда начинать контрольное наблюдение
После начала ГТ рекомендуется проводить контрольное обследование через каждые
3—6 мес. Эти рекомендации должны быть индивидуальны, больной должен обращаться
к своему врачу при возникновении тревожных симптомов.
15.4.1. Больные со стадией М0
При хорошем ответе на лечение, т.е. улучшении клинической картины, хорошем психологическом настрое, правильном соблюдении режима и схемы лечения, уровне сыворотки
ПСА < 4 нг/мл, необходимо проводить контрольное обследование 1 раз в 6 мес.
15.4.2. Больные со стадией М1
При хорошем ответе на лечение, т.е. снижении интенсивности симптомов заболевания, хорошем психологическом настрое, правильном соблюдении режима и схемы лечения,
уровне сыворотки ПСА < 4 нг/мл, контрольные визиты можно осуществлять каждые 3—6
мес. Больных необходимо предупредить о клинических симптомах, например компрессии
спинного мозга, так как в этом случае необходима срочная консультация врача.
15.4.3. Больные с гормонорефрактерным раком
Больным, у которых заболевание прогрессирует и которые не отвечают на лечение
согласно приведенным здесь критериям, необходима индивидуальная схема контрольного
обследования.
15.5. Рекомендации по наблюдению после гормонального лечения
Рекомендации
Степень
• Больные должны быть обследованы через 3 и 6 мес после начала лечения.
Минимум обследования должен включать в себя исследование ПСА, ПРИ,
оценку интенсивности симптомов заболевания и побочных эффектов лечения
B
• Период наблюдения должен быть индивидуально адаптирован к каждому больному
с учетом симптомов заболевания, прогностических факторов и проводимого лечения
C
• У больных со стадией М0 и хорошим ответом на лечение период обследования
должен быть запланирован каждые 6 мес и минимально должен включать
заполнение истории болезни, ПРИ, определение ПСА в сыворотке крови
C
• У больных со стадией М1 и хорошим ответом на лечение обследование
рекомендовано через 3—6 мес после начала лечения. Как минимум обследование
должно включать в себя заполнение истории болезни, ПРИ, определение ПСА
в сыворотки крови, определение уровня гемоглобина, уровня креатинина
и щелочной фосфатазы в сыворотке крови
C
• У больных (особенно со стадией М1b) должны быть оценены клинические
признаки, которые могут свидетельствовать о компрессии спинного мозга
C
• При прогрессировании заболевания или если пациент не ответил
на проводимое лечение, частота посещений врача и план
диагностических исследований должны быть индивидуализированы
C
126
15.6. Литература
1. Ercole CJ, Lange Ph, Mathisen M, Chiou RK, Reddy PK, Vessella RL. Prostatic specific antigen
and prostatic acid phosphatase in the monitoring and staging of patients with prostatic cancer.
J Urol 1987;138(5):1181—4.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2444720
2. Mecz Y, Barak M, Lurie A. Prognostic importance of the rate of decrease in prostatic specific
antigen (PSA) levels after treatment of patients with carcinoma of prostate. J Tumour Marker Oncol
1989;4:323—8.
3. Petros JA, Andriole GL. Serum PSA after antiandrogen therapy. Urol Clin North Am
1993;20(4):749—56.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7505983
4. Hussain M, Tangen CM, Higano C, Schelhammer PF, Faulkner J, Crawford DE, Wilding G,
Akdas A, Small EJ, Donnelly B, MacVicar G, Raghavan D. Absolute prostate-specific antigen value after
androgen deprivation is a strong independent predictor of survival in new metastatic prostate cancer:
data from Southwest Oncology Group Trial 9346 (INT-0162). J Clin Oncol 2006;24(24):3984—90.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16921051
5. Kwak C, Jeong SJ, Park MS, Lee E, Lee SE. Prognostic significance of the nadir prostate specific antigen level after hormone therapy for prostate cancer. J Urol 2002;168(3):995—1000.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12187207
6. Collette L, de Reijke TM, Schroder FH; EORTC Genito-Urinary Group. Prostate specific antigen:
a prognostic marker of survival in good prognosis metastatic prostate cancer? (EORTC 30892).
Eur Urol 2003;44(2):182—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12875936
7. D'Amico AV, Moul JW, Carroll PR, Cote K, Sun L, Lubeck D, Renshaw AA, Loffredo M,
Chen M. Intermediate end point for prostate cancer-specific mortality following salvage hormonal
therapy for prostate-specific antigen failure. J Natl Cancer Inst 2004;96(7):509—15.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15069112
8. Stewart AJ, Scher HI, Chen MH, McLeod DG, Carroll PR, Moul JW, D'Amico AV. Prostate-specific antigen nadir and cancer-specific mortality following hormonal therapy for prostate-specific
antigen failure. J Clin Oncol 2005;23(27):6556—60.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16170163
9. Collette L, BurzyKowski T, Carroll KJ, Newling D, Morris T and Schroder FH. Is prostate antigen a
valid surrogate end point for survival in hormonally treated patients with metastatic prostate cancer?
Joint research of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer, the Limburgs
Universitair Centrum, and AstraZeneca Pharmaceuticals. J Clin Oncol 2005;23(25):6139—48.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16135480
10. Strum SB, McDermed JE, Scholz MC, Johnson H, Tisman G. Anaemia associated with androgen deprivation in patients with prostate cancer receiving combined hormone blockade. Br J Urol
1997;79(6):933—41.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9202563
11. Daniell HW. Osteoporosis due to androgen deprivation therapy in men with prostate cancer.
Urology 2001;58(2 Suppl 1):101—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11502461
12. Miller PD, Eardley I, Kirby RS. Prostate specific antigen and bone scan correlation in the staging and monitoring of patients with prostatic cancer. Br J Urol 1992;70(3):295—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1384920
13. Oesterling JE. Prostate specific antigen: a critical assessment of the most useful tumor marker
for adenocarcinoma of the prostate. J Urol 1991;145(5):907—23.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1707989
14. Sissons GR, Clements MA, Peeling WB, Penney MD. Can serum prostate-specific antigen replace
bone scintigraphy in the follow-up of metastatic prostatic cancer? Br J Radiol 1992;65(778):861—4.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1384917
15. Higano CS. Bone loss and the evolving role of bisphosphonate therapy in prostate cancer.
Urol Oncol 2003;21(5):392—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14670551
127
16. ЛЕЧЕНИЕ БИОХИМИЧЕСКОГО РЕЦИДИВА
ПОСЛЕ РАДИКАЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ
16.1. Введение
РПЭ и ДЛТ являются наиболее эффективными методами лечения локализованного РПЖ. Совершенствование хирургической техники и лучевой терапии позволило
повысить эффективность лечения и уменьшить связанные с лечением осложнения. Однако риск рецидивирования заболевания или прогрессирования процесса остается высоким.
Местный рецидив или генерализация процесса после ДЛТ или РПЭ в течение 10 лет
после лечения имели место у 27—53% больных и у 16—35% больных, получавших лечение
второй линии в течение 5 лет после первичного лечения [1—6].
16.2. Определения
16.2.1. Определение неблагоприятного исхода
В предыдущие годы результат лечения считался неудовлетворительным, если по данным ПРИ определялся рецидив или развивался метастатический процесс. В настоящее время
наиболее точным индикатором прогрессирования заболевания является повышение уровня
ПСА. Так, по данным исследования Pound и соавт. [7], которое продолжалось более 5 лет,
во всех случаях при развитии прогрессирования заболевания или развитии рецидива отмечали повышение уровня ПСА. Показатели уровня ПСА, свидетельствующие о наличии рецидива, различаются у больных после РПЭ и ДЛТ.
Критерием развития рецидива заболевания после РПЭ являются два последовательных повышения уровня ПСА >0,2 нг/мл [6, 8]. Однако наиболее точный критерий биохимического прогрессирования после РПЭ все еще не определен.
В ретроспективном исследовании Amling и соавт. [9], включающем 2782 больных,
которым выполнена РПЭ по поводу клинически локализованного РПЖ, устанавливали оптимальный уровень маркера, свидетельствующий о биохимическом рецидиве заболевания. Авторами продемонстрировано, что при обнаружении первичного увеличения уровня ПСА последующее повышение концентрации маркера отмечено у 49, 62 и 72% больных при начальном уровне ПСА 0,2, 0,3 и 0,4 нг/мл соответственно.
Эти данные свидетельствуют о том, что только у половины пациентов с показателем ПСА 0,2 нг/мл отмечено дальнейшее прогрессирование заболевания, следовательно, больные, относящиеся к данной группе, могут быть оставлены под динамическим наблюдением. Подобные данные были представлены Stephenson и соавт. [10], которые определили уровень 0,4 нг/мл как наилучший показатель, свидетельствующий о генерализации процесса, основываясь на ретроспективном опросе 75 больных, у которых имелись отдаленные метастазы после РПЭ. Поэтому пороговый показатель 0,4 нг/мл является оптимальным критерием прогрессирования процесса, при котором необходимо проведение противоопухолевого лечения. Критерием биохимического прогрессирования
процесса после ДЛТ является наличие трех последовательных повышений уровня ПСА
согласно Американскому обществу терапевтической радиологии и онкологии (ASTRO)
Consensus Panel [11]. Кроме того, критерием биохимического прогрессирования может
являться повышение уровня ПСA на 2 нг/мл и более по сравнению с самым низким показателем, достигнутым в процессе лечения (надир) независимо от абсолютного значения
данного надира [12].
16.2.2. Определение рецидива
Повышение уровня ПСА >0,4 нг/мл после РПЭ свидетельствует о наличии прогрессирования РПЖ.
Повышение уровня ПСА на 2 нг/мл и более после ДЛТ по сравнению с самым низким показателем, достигнутым в процессе лечения, свидетельствует о прогрессировании
процесса.
128
16.3. Местный или системный рецидив
Для выработки адекватной тактики лечения при прогрессировании процесса необходимо дифференцировать местный рецидив и генерализацию РПЖ. У 50% больных, которым
была выполнена РПЭ, развивается местный рецидив, у оставшихся 50% имеет место регионарное или отдаленное метастазирование [11].
При проведении дифференциальной диагностики местного рецидива и генерализации процесса (табл. 18) следует учитывать показатели:
• время повышения ПСА после хирургического вмешательства;
• скорость прироста ПСА;
• время удвоения ПСA;
• патоморфологическую стадию;
• дифференцировку опухоли по шкале Глисона.
Рост показателей ПСА в течение первых двух лет после хирургического вмешательства более характерен для генерализации процесса [12].
Установлено, что медиана времени удвоения ПСА 4,3 мес указывает на метастатический процесс, в то время как медиана времени удвоения ПСА 11,7 мес более характерна
для местного рецидива [13]. Согласно последним исследованиям [14] скорость прироста
уровня ПСА <0,75 нг/мл наблюдалась у 94% больных с местным рецидивом РПЖ, в то время как скорость ПСА >0,75 нг/мл отмечена у 56% больных с отдаленными метастазами.
Таблица 18. Важные клинические и патоморфологические показатели,
указывающие на местный рецидив и генерализацию
РПЖ после РПЭ
Фактор
Местный рецидив, %
Системный рецидив, %
• Интервал до биохимического рецидива
≤1 год
7
1—2 года
10
>2 лет
61
>3 лет
74
• Время удвоения ПСА
93
90
39
26
11,7 мес
4,3 мес
• Глисон
2—4
5—6
7
8—10
0
55
39
11
0
45
61
89
• Патоморфологическая стадия
≤рT2b
рT3a, R0
рT3a, R1
рT3b
рTxрN1
40
54
48
16
7
60
46
52
84
93
После ДЛТ любой продолжающийся рост уровня ПСА по сравнению с самым низким
показателем является критерием местного рецидива, метастатического процесса или сочетания локального и системного прогрессирования [11, 14, 16]. Однако из-за хорошо известного феномена скачкообразного повышения и понижения уровня ПСА биохимический
рецидив определяется согласно рекомендации ASTRO тремя последовательными подъемами
ПСА по сравнению с самым низким показателем.
Для местного рецидива после ДЛТ наиболее характерна незначительная скорость
прироста уровня ПСА на поздних сроках после лечения.
Критериями местного рецидива после лучевой терапии являются:
• наличие злокачественных клеток при биопсии через 18 мес или более после начала лучевой терапии;
129
• плюс ассоциируемый подъем ПСА;
• отсутствие метастатического поражения при КТ или МРТ и сканировании костей
скелета.
16.3.1. Определение местного и системного рецидива
• Местный рецидив после РПЭ у 80% больных характеризуется следующими параметрами: подъем уровня ПСА более чем через 3 года, время удвоения ПСА ≥ 11
мес, дифференцировка опухоли по шкале Глисона ≤ 6 и стадия pT3a, pNO, pTxR1.
• Критериями системного прогрессирования более чем у 80% больных являются: повышение уровня ПСА менее чем через 1 год после хирургического вмешательства,
время удвоения ПСА — 4—6 мес, дифференцировка опухоли по шкале Глисона —
8—10, стадия pT3b, pTxpN1.
• Подтверждением местного рецидива после ДЛТ является положительная биопсия
ПЖ при негативных данных других методов обследования.
• Биопсию ПЖ после ДЛТ необходимо выполнять, только если больному возможно
проведение какого-либо местного лечения, например спасительной РПЭ.
16.4. Обследование больных при ПСА-прогрессировании
В последнее время большинству больных с биохимическим прогрессированием после первичного лечения для диагностики местного рецидива выполняют УЗИ, рентгенографическое исследование или биопсию ложа предстательной железы и зоны везикоуретрального
анастомоза. У больных с биохимическим рецидивом при отсутствии клинических симптомов
заболевания вероятность выявления патологических изменений при обследовании крайне
мала. Так, в исследовании Lange и соавт. [14] показано, что биохимическое прогрессирование опережает проявление клинических симптомов на 6—48 мес. ПРИ у больных с медленным ростом уровня ПСА малоэффективно. В недавнем исследовании Obek и соавт. показано, что только у 4 (5,5%) из 72 больных с биохимическим рецидивом после РПЭ выявляли
отклонения при ПРИ.
После первичного лечения выполняют сканирование костей скелета и КТ брюшной
полости. Однако данные исследования характеризуются низкой чувствительностью и специфичностью и могут не выполняться при рутинном обследовании больных с биохимическим
прогрессированием.
В исследовании Cher и соавт. [18] проведен анализ результатов 144 сканирований
костей скелета у 93 больных с наличием биохимического прогрессирования после радикальной позадилонной простатэктомии, из которых в 122 случаях исследование выполняли
больным, которым была выполнена РПЭ без гормонального лечения, и в 22 случаях больным, которые получали либо неадъювантное, либо адъювантное гормональное лечение. Метастатическое поражение костей скелета выявлено у 4,1 и 27% больных соответственно. Наиболее низкий уровень ПСА при метастатическом поражении костей скелета в группе больных без адъювантной ГТ составлял 46 нг/мл, в то время как наиболее низкий уровень ПСA
в группе с адъювантной ГТ составлял 15,47 нг/мл. Вероятность выявления метастазирования
при сканировании костей скелета не превышала 5% при уровне ПСА до 40 нг/мл. Сходные
данные получены в других исследованиях, в которых средний уровень ПСА у больных с наличием метастатического поражения костей скелета превышал 60 нг/мл, а скорость прироста уровня ПСA составляла 22 нг/мл/год [19, 20]. При регрессионном анализе уровень
ПСА и скорость прироста уровня ПСА являлись факторами прогноза выявления метастазов
по результатам сканирования костей скелета и KT.
Вероятность выявления метастатического поражения при сканировании костей скелета и КТ в группе из 132 больных с биохимическим прогрессированием составляла 9,4
и 14% соответственно. В исследовании Джонсона и соавт. [21] проведено сравнение результатов остеосцинтиграфии у больных с наличием биохимического прогрессирования, перенесших РПЭ и ДЛТ, по его результатам метастатическое поражение костей скелета при
сканировании выявлено у 5 и 30 % больных соответственно.
Таким образом, выполнение сканирования костей скелета и КТ целесообразно при
уровне ПСА более 20 нг/мл и скорости прироста уровня ПСА более 20 нг/мл/год.
130
МРТ с эндоректальной катушкой — методика, используемая для диагностики местного рецидива у больных с биохимическим прогрессированием, перенесших РПЭ [22].
При применении данного метода в группе из 48 больных достоверно диагностирован местный рецидив у 81% пациентов, средний уровень ПСА у которых составлял 2 нг/мл.
Также для дифференциальной диагностики местного рецидива и метастатического
поражения возможно применение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Подобных
данных в настоящее время немного, однако существующие результаты применения ПЭТ для
определения местных рецидивов после РПЭ обнадеживают [23, 24].
Следует отметить, что 11C-холин не является опухолево-специфичным веществом
и может накапливаться при воспалительных процессах и интрапростатических повреждениях. При применении (11C) ацетат-ПЭТ у 31 больного с биохимической прогрессией после
РПЭ отмечены высокая чувствительность и специфичность метода для диагностики местного
рецидива, если уровень ПСA превышал 1 нг/мл [23]. В недавнем исследовании, включившем 43 больных с вновь выявленным РПЖ, которым была выполнена РПЭ, отмечена достоверная корреляция накопления 11C-холина и интрапростатической локализации опухоли.
Подобные результаты получены при определении местного рецидива после ДЛТ [26]. Однако чувствительность 11С-ПЭТ при диагностике экстракапсулярного распространения опухоли
достоверно ниже при сравнении с МРТ.
По результатам последних исследований, диагностическая ценность 11С-холин-ПЭТ
у больных с биохимическим рецидивом после РПЭ во многом зависит от уровня ПСА: так,
чувствительность метода при определении локализации метастатических очагов у больных
с уровнем ПСА менее 1 нг/мл составляет 20—36%, тогда как при уровне ПСА более 3 нг/мл
увеличивается до 63—83% [27—30].
Роль холин-ПЭT/КТ для определения местного рецидива или генерализации процесса у больных с биохимическим рецидивом после ДЛТ не определена в связи с небольшим
числом наблюдений [31]. Четких рекомендаций по применению данного метода нет. Чувствительность и специфичность 11С-ПЭT при выявлении метастатического поражения лимфатических узлов достаточно низки, в связи с этим 11С-ПЭT не может быть рекомендована для рутинного использования, особенно при уровне ПСА, не превышающем 1 нг/мл.
Одним из инновационных методов дифференциальной диагностики местного рецидива и отдаленного метастазирования у больных РПЖ после РПЭ является иммуносцинтиграфия с использованием меченных радиоактивным изотопом моноклональных антител к простатспецифическому мембранному антигену, которые называются индий-111 капромаб пендетайд. Общая диагностическая точность метода при выявлении локализации опухолевых
очагов после РПЭ составляет до 81% [23, 24, 32, 33]. Вне зависимости от концентрации
ПСА сыворотки исследование с использованием антител к простатспецифическому мембранному антигену обладает возможностью выявления 60—80% очагов и позволяет определить адекватный метод терапии в зависимости от их локализации. Недавно проведенное исследование [33], включившее 225 больных, перенесших РПЭ, с наличием только биохимического рецидива при уровне ПСА <4,0 нг/мл продемонстрировало, что накопление радиофармпрепарата отмечено у 72% пациентов с уровнем ПСA 0,1—4,0 нг/мл. Местное накопление препарата отмечено у 31% больных, локорегиональные очаги выявлены у 42%, а отдаленные очаги накопления — у 25% пациентов, что впоследствии дало возможность рекомендовать соответствующий вид терапии.
В последнее время биопсия зоны анастомоза, ложа предстательной железы или
простаты широко используется для верификации местного рецидива после проведения
РПЭ или ДЛТ. Тем не менее на основании ряда исследований выполнение рутинной биопсии зоны анастомоза всем больным признано неоправданным вмешательством по причине низкой частоты верификации процесса, не превышающей 54% [34—38]. Только при
наличии пальпируемых узловых образований или гипоэхогенных участков по данным
ТРУЗИ в области ложа предстательной железы диагностическая точность биопсии достигает 80%. Кроме того, определяется значимая взаимосвязь между частотой выявления опухоли при биопсии и концентрацией ПСA [34—38]: так, при уровне ПСА < 0,5 нг/мл
частота выявления опухоли при биопсии составила 28%, в то время как при уровне ПСА
> 2,0 нг/мл — 70%.
131
Практика показывает, что в обычной ситуации биопсия зоны анастамоза не показана, определение уровня ПСА и времени его удвоения часто бывает достаточным для проведения клинического анализа. Кроме того, показатели безрецидивной выживаемости существенно не отличаются в группе больных с наличием только биохимического рецидива и у которых рецидив верифицирован после биопсии.
Согласно рекомендациям ASTRO [15] при наличии у больного биохимического рецидива после проведения ДЛТ выполнение биопсии предстательной железы не показано. Тем
не менее при планировании спасительной РПЭ у больных с уровнем ПСА выше минимального значения, достигнутого после проведения ДЛТ, биопсия является обязательным условием
[39—41]. При планировании данного метода терапии общепризнанной является выжидательная тактика на протяжении 18 мес после проведения ДЛТ, брахитерапии, криодеструкции предстательной железы или HIFU.
16.5. Диагностические процедуры у больных
с верифицированным биохимическим рецидивом
• КТ-сканирование органов малого таза и брюшной полости, выполняемое после
РПЭ, обладает низкой чувствительностью и специфичностью у больных с уровнем
ПСА < 20 нг/мл и скоростью прироста ПСА < 20 нг/мл/год.
• Эндоректальное МРТ или ПЭT могут способствовать выявлению местного рецидива
при уровне ПСA > 1—2,0 нг/мл, однако в рутинной клинической практике в настоящее время данные исследования не выполняются.
• Вне зависимости от уровня ПСА и при возможности выполнения иммуносцинтиграфия с использованием антител к простатспецифическому поверхностному мембранному антигену позволяет верифицировать местный рецидив у 60—80% больных.
• Местный рецидив возможно верифицировать посредством биопсии через 18 мес
после проведения ДЛТ при планировании местного лечения (спасительной РПЭ).
16.6. Терапия больных с наличием только биохимического рецидива
Временны’е рамки и рациональная модель проведения терапии у больных с наличием
биохимического рецидива после РПЭ или ДЛТ остаются противоречивыми. При выявлении
биохимического рецидива после РПЭ возможен выбор методов лечения: лучевая терапия на
ложе железы, (максимальная) андрогенная блокада, интермиттирующая ГТ, комбинация антиандрогенов с ингибиторами 5α-редуктазы, а также химиогормональное лечение. Те же терапевтические подходы, за исключением ДЛТ, могут быть применены при биохимическом
рецидиве ПСA после лучевого лечения. Кроме того, спасительная РПЭ, криотерапия и брахитерапия могут быть применены у тщательно отобранных больных.
16.6.1. Лучевая терапия при биохимическом рецидиве после РПЭ
Исходя из многочисленных исследований по проведению лучевой терапии у больных
с биохимическим рецидивом после РПЭ, следует принимать во внимание множество факторов, которые способствуют определению наиболее рационального метода терапии: динамического наблюдения, ДЛТ или гормонального лечения. Как показывают многочисленные исследования, уровень ПСА до начала проведения ДЛТ является важным фактором прогноза
отдаленных результатов лучевой терапии [42—50]. В исследованиях, проведенных Wu и соавт. [42], Shield и соавт. [43], показано, что при уровне ПСА до начала проведения ДЛТ
< 2,5 нг/мл показатели выживаемости составляют 53 и 76%, а при уровне ПСА > 2,5
нг/мл — только 8 и 26% соответственно. По данным исследования Format и соавт. [44], безрецидивная выживаемость больных с наличием биохимического рецидива после РПЭ составляет 83% при уровне ПСА < 2,0 нг/мл и только 33% при уровне ПСА > 2,0 нг/мл до начала
проведения ДЛТ. По данным Nudell и соавт. [45], показатели выживаемости без признаков
прогрессирования составляют 58% при уровне ПСА < 1,0 нг/мл и 21% у больных при уровне ПСA > 1,0 нг/мл.
На основании проведенных исследований ASTRO разработаны рекомендации, согласно которым доза облучения, подводимая на ложе предстательной железы, у больных
с биохимическим рецидивом после РПЭ при уровне ПСА <1,5 нг/мл должна быть не менее
132
64 Гр [15]. Полученные данные подкреплены результатами других исследований [51—53],
показавших существенные различия показателей 5-летней общей и безрецидивной выживаемости у больных, получавших спасительную лучевую терапию при выявлении только биохимического рецидива или пальпируемых узловых образований после РПЭ.
Анализ результатов крупного рандомизированного исследования SWOG 8974, целью которого явилось установить, улучшает ли отдаленные результаты терапии проведение
немедленной адъювантной ДЛТ на ложе предстательной железы у больных в группе высокого риска, показал, что у пациентов с уровнем ПСA ≤ 0,2 нг/мл безрецидивная выживаемость составляет 77% [52]. У больных с уровнем ПСА 0,2—1,0 нг/мл и > 1 нг/мл показатели 5-летней безрецидивной выживаемости составили соответственно 34 и 0%. Полученные
данные свидетельствуют, что адъювантная ДЛТ ложа предстательной железы эффективна даже в группе больных высокого риска, тем не менее терапевтический эффект более значим
в подгруппе пациентов с невысоким уровнем ПСА.
В другом исследовании [53] произведена оценка прогностических моделей с целью
прогнозирования результатов лучевой терапии у 1603 больных с биохимическим рецидивом
после РПЭ, получавших лечение в 17 Североамериканских центрах. Авторы установили
значимую взаимосвязь между уровнем ПСА во время проведения облучения и эффективностью проводимой терапии: 6-летняя биохимическая безрецидивная выживаемость составила
48% в подгруппе больных с уровнем ПСА < 0,5 нг/мл и 40, 28 и 18% в подгруппах с ПСА
0,51—1,0, 1,01—1,5 и > 1,5 нг/мл соответственно.
В исследовании Egewa и соавт. [49] показатели 5-летней биохимической безрецидивной и общей выживаемости составили 69 и 96% в группе с отсутствием патологии при
ПРИ по сравнению с 45 и 78% в подгруппе с пальпируемыми образованиями соответственно. Тем не менее в связи с отсутствием результатов крупных рандомизированных исследований, а также длительного периода наблюдения влияние данного факта на показатели отдаленной выживаемости больных остается неясным.
16.6.2. Гормональная терапия (ГТ)
У больных с высоким предоперационным уровнем ПСА (> 20 нг/мл), дифференцировкой опухоли по шкале Глисона > 7, наличием положительного хирургического края,
а также массивным выходом процесса за капсулу железы (pN3b, рN1) может быть показано проведение немедленной ГТ [46—50]. Тем не менее влияние немедленной ГТ на отдаленные результаты выживаемости больных остается неясным.
В ретроспективном многоцентровом исследовании, включившем 1352 больных с рецидивом после РПЭ [51], немедленная ГТ позволила существенно снизить частоту развития
отдаленных метастазов по сравнению с отсроченной ГТ. Тем не менее не отмечено достоверных различий показателей отдаленной выживаемости между группами.
Полученные данные подтверждены результатами другого исследования [54], показавшего, что рецидив у больных с низкодифференцированными опухолями (сумма Глисона
≥ 8), а также стадией pT3 или pTxpN1 после проведения ДЛТ на ложе удаленной железы после выполнения РПЭ отмечен у всех больных, включенных в анализ.
В результате отсутствия достаточного количества крупных проспективных рандомизированных исследований и длительного периода наблюдения вопрос о выборе оптимального метода лечения больных с биохимическим рецидивом после РПЭ или ДЛТ остается
до конца не решенным. Существует только небольшое количество исследований, оценивших клиническую значимость ранней ГТ у больных местно-распространенным и метастатическим РПЖ [54, 55]. Существует мнение, что для больных с биохимическим рецидивом
после РПЭ при наличии местно-распространенного РПЖ pTxN1 ГТ будет эффективной
только у некоторых пациентов с высоким риском наличия скрытых, невыявленных отдаленных метастазов.
Наиболее эффективно проведение ГТ в режиме МАБ у больных с небольшим по объему метастатическим поражением. Так, отмечено значительное улучшение выживаемости
у больных с биохимическим прогрессированием после радикального лечения на фоне ГТ
в режиме МАБ [56, 57]. Однако наряду с противоопухолевым эффектом на фоне проведения ГТ возможно развитие побочных эффектов, таких как приливы, снижение либидо, импо-
133
тенция, снижение мышечной массы, остеопороз. По данным недавних исследований,
при проведении ГТ в режиме монотерапии антиандрогенами подобные осложнения отмечали крайне редко. Так, наиболее частыми видами побочных реакций при проведении монотерапии антиандрогенами больным по поводу локализованного и местно-распространенного
РПЖ являлись гинекомастия и повышенная чувствительность молочных желез. Такие побочные эффекты, как приливы, снижение либидо, импотенция, при монотерапии антиандрогенами отмечали достоверно реже, чем при применении агонистов лютеинизирующего гормонрилизинг-гормона (ЛГРГ) и ГТ в режиме МАБ [58]. Кроме того, при проведении ГТ в режиме
монотерапии биклутамидом 150 мг отмечено достоверное снижение риска объективного
прогрессирования процесса [59]. Таким образом, применение ГТ в режиме монотерапии антиандрогенами может являться альтернативой другим видам ГТ при лечении больных молодого возраста с биохимическим прогрессированием после радикального лечения.
Антиандрогены могут представлять хорошую альтернативу другим видам депривации андрогенов при лечении биохимического рецидива, особенно у молодых и здоровых
мужчин.
Нетрадиционным методом лечения больных с биохимическим рецидивом является назначение монотерапии антиандрогенами в интермиттирующем режиме в комбинации с ингибиторами 5α-редуктазы [60—67]. Однако несмотря на потенциально удовлетворительные
результаты подобного метода лечения, в настоящее время нет рандомизированных проспективных и клинических исследований с достаточными данными, подтверждающими эффективность применения данной схемы в течение длительного времени, что не позволяет рекомендовать ее для применения в клинической практике. По результатам исследований эффективности интермиттирующей ГТ у больных с биохимическим рецидивом, следует отметить, что
уровни ПСА на момент начала исследований и при окончании ГТ значительно различались.
Наиболее достоверное и значимое исследование в данной области, позволяющее
сделать клинические выводы, проведено Tunn и соавт. [64]. В исследование включено 150
больных с биохимическим прогрессированием РПЖ после хирургического лечения с уровнем ПСА > 3 нг/мл, больным проводили ГТ в интермиттирующем режиме в течение 9 мес,
у всех больных в процессе лечения отмечено снижение уровня ПСА до ≤ 0,5 нг/мл, ГТ возобновляли при повышении уровня ПСА > 3 нг/мл. Среднее время наблюдения составило
48 мес, среднее время проведения ГТ — 26,6 мес. Ни у одного больного, включенного
в исследование, не выявлено прогрессирования заболевания или развития гормонорефрактерного РПЖ.
В ряде исследований при лечении больных с биохимическим рецидивом использовали комбинацию финастерида и флутамида, так как оба препарата, работая совместно,
блокируют как интрапростатическую конверсию тестостерона в дегидротестостерон (ДГТ),
так и интрацитоплазматические рецепторы к ДГТ [65—67]. В одном из последних исследований [66], включающем 73 больных, комбинированное применение финастерида
(10 нг/мл) и низкой дозы флутамида (250 нг/мл) позволило достигнуть снижения уровня
ПСА в среднем до 1,35 нг/мл в течение 6 мес. Однако только в 62% случаев наиболее
низкий уровень ПСA составлял < 0,2 нг/мл. За время наблюдения 15 мес (среднее) ни
у одного больного не отмечали прогрессирования заболевания и ГТ в стандартных режимах не применяли.
Для определения эффективности данной схемы лечения необходима ее оценка в течение более длительного периода на больших группах больных, кроме того, следует провести III фазу рандомизированного исследования с использованием современных антиандрогенов, обладающих меньшей гастроинтестинальной и гепатотоксичностью.
16.6.3. Наблюдение
Тактика динамического наблюдения до выявления метастатических очагов может
быть выбрана у больных с дифференцировкой опухоли ≤ 7 баллов по Глисону, развитием
биохимического рецидива более чем через 2 года после хирургического вмешательства
и временем удвоения ПСА более 10 мес. У таких больных среднее время от развития биохимического рецидива до выявления метастазов составит 8 лет и средний период от появления
метастатических очагов до смерти еще 5 лет.
134
16.6.4. Лечение биохимического рецидива после РПЭ
Рекомендации
Степень
• При развитии местного рецидива и уровне ПСА < 1,5 нг/мл наилучший лечебный
эффект возможно достигнуть при проведении спасительной ДЛТ в дозе 64—66 Гр
B
• Выбор лечения больного с предполагаемым местным рецидивом зависит от того,
насколько он физически готов и желает пройти ДЛТ
B
• При биохимическом рецидиве и большой вероятности генерализации процесса
необходимо раннее назначение ГТ, которая приводит к снижению частоты
появления метастазов
B
• Агонисты ЛГРГ или бикалутамид 150 нг/мг равноэффективны при проведении ГТ
A
16.7. Лечение рецидивов РПЖ после ДЛТ
В недавнем обзоре Cancer of the Prostate Strategic Urologic Research Endeavor
(CaPSURE), включившем результаты лечения 2336 пациентов с РПЖ, Grossfeld и соавт. [68]
продемонстрировали, что 92% больных, перенесших ДЛТ, в последующем получают ГТ по
поводу биохимического прогрессирования заболевания. Среднее время до развития клинического прогрессирования при отсутствии лечения в данной группе больных составляет 3 года. Вариантами лечения в этой группе больных могут являться как ГТ, так и местные воздействия: криотерапия, внутритканевая лучевая терапия, спасительная РПЭ [69—74]. Спасительная РПЭ не получила широкого признания в связи с большим количеством осложнений, таких как недержание мочи, местный рецидив, травмы прямой кишки. Однако при тщательном
отборе пациентов возможно значительно улучшить безрецидивную выживаемость данной
категории больных. Необходимо отметить, что в большинство исследований, посвященных
спасительной РПЭ, включены больные, которые получали лечение до широкого внедрения
в клиническую практику исследования уровня ПСА, а при ДЛТ не применялись современные
технологии; кроме того, в большинстве случаев местный рецидив выявляли на поздних стадиях заболевания. Количество осложнений после спасительной РПЭ достигало 65%, что значительно ухудшало качество жизни больных. В 60% случаев при выполнении спасительной
РПЭ объем хирургического вмешательства был расширен до передней или тотальной экзентерации малого таза, что было связано с местным распространением опухолевого процесса. Средний период до прогрессирования у данной категории больных составлял 1,3 года
[46, 49, 52, 53].
Результаты последних исследований, в которые включены больные, перенесшие
спасительную РПЭ в течение последних 10 лет, более оптимистичны. Так, в исследование Cheiler и соавт. [73] включено 40 больных, которым выполнена спасительная РПЭ,
средний уровень ПСA составлял 14 нг/мл. В зависимости от уровня ПСА (> или < 10 нг/мл)
3-летний безрецидивный период выживаемости составлял 68 и 26%. В исследование
Garzotto и Weysmaqn [74] включено 24 больных, которым была выполнена спасительная РПЭ или цистпростатэктомия в комбинации с неадъювантной ГТ. По результатам исследования, в группе больных с неоадъювантной ГТ отмечено снижение вероятности выявления положительного хирургического края (21%) по сравнению с группой больных,
у которых не отмечено положительной динамики на фоне проведения ГТ (80%). Также
отмечена корреляция безрецидивной выживаемости и наличия положительного хирургического края: так, 5-летняя безрецидивная выживаемость при положительном хирургическом крае составляла 44%, при негативном — 95%. В исследовании Vaidye и Soloway
[75] отмечены незначительное количество осложнений, удовлетворительная функция
удержания мочи и биохимическое прогрессирование только в одном случае через 36
мес после спасительной РПЭ. Подобные результаты получены в исследовании
Stephenson и соавт. [76], в которое включены 100 больных, перенесших спасительную
РПЭ с незначительным количеством интра- и послеоперационных осложнений. Пятилетняя безрецидивная выживаемость в данной группе больных не отличалась от выживае-
135
мости в группе больных с аналогичной стадией опухолевого процесса после стандартной РПЭ. Опухолево-специфическая и общая выживаемость в данной группе больных
варьируют в пределах 70—75% и 60—65% соответственно. В последних исследованиях
локализованный РПЖ, негативный хирургический край, отсутствие инвазии семенных
пузырьков и наличия метастатического поражения лимфатических узлов после спасительной РПЭ являются благоприятными факторами прогноза. Безрецидивная выживаемость у данной категории больных составляет 70—80% по сравнению с 40—60%
у больных с местно-распространенным процессом [77]. Таким образом, спасительная
РПЭ может быть рекомендована больным с отсутствием выраженной сопутствующей патологии, ожидаемой продолжительностью жизни > 10 лет, клинической стадией процесса менее Т2, дифференцировкой опухоли по шкале Глисона <7, уровнем ПСА < 10 нг/мл.
У всех остальных пациентов определение местного распространения опухолевого процесса после ДЛТ крайне затруднено, в связи с чем повышается как риск увеличения
объема хирургического вмешательства (передняя, тотальная экзентерация малого таза),
так и риск послеоперационных осложнений, а также наблюдается ухудшение показателей опухолево-специфической выживаемости.
16.7.1. Спасительная криохирургическая аблация
предстательной железы (CSAP) при рецидивах после ДЛТ
Спасительная криохирургическая аблация предстательной железы (CSAP) рассматривается как альтернатива спасительной РПЭ, предполагается, что преимуществом данной
методики является меньшая травматичность при равной эффективности. Однако в настоящее
время опубликовано только несколько серий наблюдений, и результаты этих исследований
не являются многообещающими.
Pesters и соавт. [78] представили данные о 150 больных, которым была выполнена CSAP по поводу биохимического прогрессирования после лучевой терапии (n=110)
или другого лечения (n=40). Среднее время наблюдения составило 13,5 мес, в течение
которых у 58% больных было выявлено биохимическое прогрессирование, отсутствие
повышения уровня ПСА выявлено только у 31% больных. Практически у всех больных,
перенесших CSAP, были выявлены осложнения лечения, наиболее часто выявляли: недержание мочи (73%), симптомы обструкции мочевых путей (67%), импотенцию (72%), сильную боль в промежности (8%). В течение 1 года после проведенного лечения мочеиспускание восстановилось у большинства больных, значимые нарушения мочеиспускания
имели место у 22% больных из 53%. По результатам исследования Cespedes и соавт.
[79], риск недержания мочи и импотенции в течение 12 мес после криотерапии составляет 28 и 90% соответственно. Жалобы на боли в прямой кишке предъявляли 8—40%
больных, в 4% случаев для коррекции осложнений после CSAP потребовалось хирургическое вмешательство. По данным проведенных исследований, длительная ремиссия после выполнения CSAP может иметь место у 50% больных при уровне ПСА до лечения менее 10 нг/мл [80].
16.7.2. Спасительная брахитерапия при местном рецидиве после ДЛТ
Опыт выполнения брахитерапии при местном рецидиве после ДЛТ крайне мал. Известно единственное репрезентативное исследование, посвященное брахитерапии при местном рецидиве после ДЛТ, среднее время наблюдения в котором составляет 64 мес [81—
84]. Grado и соавт. привели данные о результатах лечения 49 больных, которым была выполнена трансперинеальная брахитерапия под контролем ТРУЗИ, 3- и 5-летняя опухолевоспецифическая выживаемость составила 48 и 43% соответственно. По данным Beyeret и соавт. [84], 5-летняя выживаемость без явлений биохимического прогрессирования отмечена
у 34—53% больных при отсутствии местного рецидива РПЖ у 98% больных. Однако по результатам данного исследования, отмечен высокий уровень осложнений: у 27% больных диагностировано недержание мочи, у 14% — острая задержка мочи, в связи с чем была выполнена паллиативная трансуретральная резекция предстательной железы, в 4% случаев
выявили постлучевую язву прямой кишки, что у 2% больных потребовало наложения колостомы.
136
16.7.3. Наблюдение
Больных с диагностированным местным рецидивом после ДЛТ при отсутствии признаков генерализации процесса (с низким риском позднего прогрессирования и медленным
подъемом уровня ПСA) возможно оставить под тщательным динамическим наблюдением.
По результатам ретроспективного исследования, включившего 248 больных, в котором проводили сравнительный анализ ГТ и тщательного динамического наблюдения, не выявлено
преимуществ ГТ в подгруппе больных с временем удвоения уровня ПСА > 12 мес. Пятилетняя
выживаемость в данной группе больных без клинического прогрессирования заболевания
при проведении ГТ составила 88%, при динамическом наблюдении 92% (p=0,74) [85].
16.7.4. Рекомендации по ведению больных
с биохимическим рецидивом после лучевой терапии
Рекомендации
Степень
• При местном рецидиве возможно выполнение спасительной РПЭ
при тщательном отборе пациентов
C
• Интерстициальная брахитерапия является методом выбора для пациентов,
не подходящих для хирургического лечения
C
• Проведение ГТ необходимо больным при генерализации опухолевого процесса
B
16.8. Вторая линия терапии
Рекомендации
Степень
• Предполагаемый Больные с предполагаемым местным рецидивом могут быть
местный рецидив кандидатами для спасительной лучевой терапии. Необходимо
после РПЭ
провести лучевую терапию в СОД 66 Гр после простатэктомии
предпочтительно до достижения уровня ПСА 1,0 нг/мл.
Также нужно рекомендовать активное наблюдение
с возможным проведением ГТ в последующем
B
• Предполагаемый Тщательно отобранные больные могут быть кандидатами
местный рецидив для спасительной РПЭ. Необходимо информировать больных
после ДЛТ
о высоком риске осложнений. Также нужно
рекомендовать активное наблюдение с возможным
проведением ГТ в последующем
C
• Предполагаемая
генерализация
опухолевого
процесса
B
Существуют данные, что раннее начало ГТ увеличивает
период до прогрессии РПЖ и тем самым увеличивает
выживаемость, но результаты проведенных исследований
не бесспорны. Местная терапия не рекомендуется,
исключая паллиативную терапию
16.9. Литература
1. Grossfeld GD, Stier DM, Flanders SC, Henning JM, Schonfeld W, Warolin K, Carroll PR. Use
of second treatment following definitive local therapy for prostate cancer: data from the CaPSURE
database. J Urol 1998;1609(4):1398—404.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9751363
2. Lu-Yao GL, Potosky AL, Albertsen PC, Wasson JH, Barry MJ, Wennberg JE. Follow-up prostate
cancer treatments after radical prostatectomy: a population-based study. J Natl Cancer Inst
1996;88(3-4):166—73.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8632490
3. Fowler FJ Jr, Barry MJ, Lu-Yao GL, Roman A, Wasson JH, Wennberg JE. Patient-reported complications and follow-up treatment after radical prostatectomy. The National Medicare Experience:
137
1988—1990 (updated June 1993). Urology 1993;42(6):622—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8256394
4. Partin AW, Pearson JD, Landis PK, Carter HB, Pound CR, Clemen JQ, Epstein JI, Walsh PC.
Evaluation of serum prostate-specific antigen velocity after radical prostatectomy to distinguish
local recurrence from distant metastases. Urology 1994;43(5):649—59.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7513108
5. Bott SRJ. Management of recurrent disease after radical prostatectomy. Prostate Cancer
Prostatic Dis 2004;7(3):211—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15278094
6. Polascik TJ, Oesterling JE, Partin AW. Prostate specific antigen: a decade of discovery - what
we have learned and where we are going. J Urol 1999;162(2):293—306.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10411025
7. Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA, Chan DW, Pearson JD, Walsh PC. Natural history of
progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA 1999;281(17):1591—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10235151
8. Moul JW. Prostate specific antigen only progression of prostate cancer. J Urol
2000;163(6):1632—42.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10799151
9. Amling CL, Bergstralh EJ, Blute ML, Slezak JM, Zincke H. Defining prostate specific antigen
progression after radical prostatectomy: what is the most appropriate cut point? J Urol
2001;65(4):1146—51.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11257657
10. Stephenson AJ, Kattan MW, Eastham JA, Dotan ZA, Bianco FJ, Lilja H, Scardino PT. Defining
biochemical recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy: a proposal for a standardized definition. J Clin Oncol 2006;24(24):3973—78
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16921049
11. American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. Consensus
statement: guidelines for PSA following radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1997;37(5):1035—41.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9169810
12. Roach M 3rd, Hanks G, Thames H Jr, Schellhammer P, Shipley WU, Sokol GH, Sandler
H. Defining biochemical failure following radiotherapy with or without hormonal therapy in men
with clinically localized prostate cancer: recommendations of the RTOG-ASTRO Phoenix
Consensus Conference. Int J Radiat Biol Phys 65:965—74.
http://www.mdconsult.com/das/citation/body/1206748702/jorg=journal&source=MI&sp=16362265&sid=0/N/16362265/1.html
13. Trapasso JG, deKernion JB, Smith RB, Dorey F. The incidence and significance of detectable levels of serum prostate specific antigen after radical prostatectomy. J Urol 1994;152(5 Pt 2):1821—5.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7523728
14. Lange PH, Ercole CJ, Lightner DJ, Fraley EE, Vessella R. The value of serum prostate specific
antigen determinations before and after radical prostatectomy. J Urol 1989;141(4):873—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2467013
15. Cox JD, Gallagher MJ, Hammond EH, Kaplan RS, Schellhammer PF. Consensus statements
on radiation therapy of prostate cancer: guidelines for prostate re-biopsy after radiation and for
radiation therapy with rising prostate-specific antigen levels after radical prostatectomy. American
Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. J Clin Oncol
1999;17(4):1155—63.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10561174
16. Taylor JM, Griffith KA, Sandler HM. Definitions of biochemical failure in prostate cancer following radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50(5):1212—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11483331
17. Obek C, Neulander E, Sadek S, Soloway MS. Is there a role for digital rectal examination in
the follow up of patients after radical prostatectomy. J Urol 1999;162(3 Pt 1):762—4.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10458361
18. Cher ML, Bianco FJ Jr, Lam JS, Davis LP, Grignon DJ, Sakr WA, Banerjee M, Pontes JE,
138
Wood DP Jr. Limited role of radionuclide bone scintigraphy in patients with prostate specific antigen elevations after radical prostatectomy. J Urol 1998;160(4):1387—91.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9751361
19. Kane CJ, Amling CL, Johnstone PAS, Pak N, Lance RS, Thrasher B, Foley JP, Riffenburgh RH,
Moul JW. Limited value of bone scintigraphy and computed tomography in assessing biochemical
failure after radical prostatectomy. Urology 2003;61(3):607—11.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12639656
20. Gomez P, Manoharan M, Kim SS, Soloway MS. Radionuclide bone scintigraphy in patients
with biochemical recurrence after radical prostatectomy: when is it indicated? BJU Int
2004;94(3):299—302.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15291855
21. Johnstone PAS, Tarman GJ, Riffenburgh R. Yield of imaging and scintigraphy assessing biochemical failure in prostate cancer patients. Urol Oncol 1997;3108—14.
22. Sella T, Schwartz LH, Swindle PW, Onyebuchi CN, Scardino PT, Scher HI, Hricak H.
Suspected local recurrence after radical prostatectomy: endorectal coil MR imaging. Radiology
2004;231(2):279—385.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15064390
23. Kotzerke J, Volkmer BG, Neumaier B, Gschwend JE, Hautmann RE, Reske SN. Carbon-11
acetate positron emission tomography can detect local recurrence of prostate cancer. Eur J Nucl
Med Mol Imaging 2002;29(10):1380—4.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12271422
24. Heinisch M, Dirisamer A, Loidl W, Stiober F, Gruy B, Haim S, Langsteger W. Positron emission tomography/computed tomography with F-18-flourocholine for restaging of prostate cancer
patients: meaningful at PSA < 5 ng/ml? Mol Imaging Biol 2006;8:43—8.
25. Martorana G, Schiavina R, Corti B, Farsad M, Salizzoni E, Brunocilla E, Bertaccini A,
Manferrari F, Castellucci P, Fanti S, Canini R, Grigioni WF, D'Errico Grigioni A. 11C-choline
positron emission tomography/computerized tomography for tumor localization of primary
prostate cancer in comparison with 12-core biopsy. J Urol 2006;176(3):954—60; discussion 960.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16890665
26. Vees H, Buchegger F, Albrecht S, Khan H, Husarik D, Zaidi H, Soloviev D, hany TF,
Miralbell R. 18F-choline and/or 11C-acetate positron emission tomography: detection of residual or
progressive subclinical disease at very low prostate-specific antigen values (<1 ng/mL) after radical prostatectomy. BJU Int 2007;99(6):1415—20.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17428249
27. Rinnab L, Mottaghy FM, Simon J, Volkmer BG, de Petriconi R, Hautmann RE, Wittbrodt M,
Egghart G, Moeller P, Blumstein N, Reske S, Kuefer R. [11C]Choline PET/CT for targeted salvage
lymph node dissection in patients with biochemical recurrence after primary curative therapy for
prostate cancer. Preliminary results of a prospective study. Urol Int 2008;81(2):191—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18758218
28. Krause BJ, Souvatzoglou M, Tuncel M, Herrmann K, Buck AK, Praus C, Schuster T, Geinitz H,
Treiber U, Schwaiger M. The detection rate of [11C]Choline-PET/CT depends on the serum
PSAvalue in patients with biochemical recurrence of prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging
2008 Jan;35(1):18—23.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17891394
29. Husarik DB, Miralbell R, Dubs M, John H, Giger OT, Gelet A, Cservenyak T, Hany TF.
Evaluation of [(18)F]-choline PET/CT for staging and restaging of prostate cancer. Eur J Nucl Med
Mol Imaging 2008 Feb;35(2):253—63.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17926036
30. Pelosi E, Arena V, Skanjeti A, Pirro V, Douroukas A, Pupi A, Mancini M. Role of whole-body
18
F-choline PET/CT in disease detection in patients with biochemical relapse after radical treatment
for prostate cancer. Radiol Med 2008 Sep;113(6):895—904.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18414809
31. Heidenreich A, Semrau R, Thuer D, Pfister D. Radical salvage prostatectomy: Treatment of
local recurrence of prostate cancer after radiotherapy. Urologe A 2008 Nov;47(11):1441—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18806991
139
32. Hinkle GH, Burgers JK, Neal CE, Texter JH, Kahn D, Williams RD, Maguire R, Rogers B,
Olsen JO, Badalament RA. Multicentre radioimmunoscintigraphic evaluation of patients with
prostate carcinoma using indium-111 capromab pendetide. Cancer 1998;83(4):739—47.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9708939
33. Levesque PE, Nieh PT, Zinman LN, Seldin DW, Libertino JA. Radiolabelled monoclonal antibody indium 111-labeled CYT-356 localizes extraprostatic recurrent carcinoma after prostatectomy. Urology 1998;51(6):978—84.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9609636
34. Kahn D, Williams RD, Manyak MJ, Haseman MK, Seldin DW, Libertino JA, Maguire RT.
111
Indium capromab pendetide in the evaluation of patients with residual or recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. The ProstScint Study Group. J Urol 1998;159(6):2041-6;discussion 2046—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9598514
35. Raj GV, Partin AW, Polascik TJ. Clinical utility of Indium 111-capromab pendetide
immunoscintigraphy in the detection of early, recurrent prostate carcinoma after radical prostatectomy. Cancer 2002;94(4):987—96.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11920467
36. Foster LS, Jajodia P, Fournier G Jr, Shinohara K, Carroll P, Narayan P. The value of prostate
specific antigen and transrectal ultrasound guided biopsy in detecting prostatic fossa recurrences
following radical prostatectomy. J Urol 1995;149(5):1024—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7683341
37. Fowler JE Jr, Brooks J, Pandey P, Seaver LE. Variable histology of anastomotic biopsies
with detectable prostate specific antigen after radical prostatectomy. J Urol 1995;153(3 Pt
2):1011—4.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7531783
38. Connolly JA, Shinohara K, Presti JC Jr, Carroll PR. Local recurrence after radical prostatectomy: characteristics in size, location, and relationship to prostate-specific antigen and surgical margins. Urology 1996;47(2):225—31.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8607239
39. Vaidya A, Soloway MS. Salvage radical prostatectomy for radiorecurrent prostate cancer:
morbidity revisited. J Urol 2000;164(6):1998—2001.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11061900
40. Shekarriz B, Upadhyay J, Pontes JE. Salvage radical prostatectomy. Urol Clin North Am
2001;28(3):545—53.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11590813
41. Eastham JA, DiBlasio CJ, Scardino PT. Salvage radical prostatectomy for recurrence of
prostate cancer radiation therapy. Curr Urol Rep 2003;4(3):211—5.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12756084
42. Wu JJ, King SC, Montana GS, McKinstry CA, Anscher MS. The efficacy of postprostatectomy
radiotherapy in patients with an isolated elevation of serum prostate-specific antigen. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 1995;32(2):317—23.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7538500
43. Schild SE, Buskirk SJ, Wong WW, Halyard MY, Swanson SK, Novicki DE, Ferrigni RG. The
use of radiotherapy or patients with isolated elevation of prostate specific antigen following radical
prostatectomy. J Urol 1996;156(5):1725—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8863580
44. Forman JD, Meetze K, Pontes E, Wood DP Jr, Shamsa F, Rana T, Porter AT. Therapeutic irradiation for patients with an elevated postprostatectomy prostate specific antigen level. J Urol
1997;158(4):1436—9; discussion 1439—40.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9302138
45. Nudell DM, Grossfeld GD, Weinberg VK, Roach M 3rd, Carroll PR. Radiotherapy after radical prostatectomy: treatment outcomes and failure patterns. Urology 1999;54(6):1049—57.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10604707
46. Carroll P. Rising PSA after a radical treatment. Eur Urol 2001;40(Suppl 2):9—16.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11684859
140
47. Cadeddu JA, Partin AW, DeWeese TL, Walsh PC. Long-term results of radiation therapy for
prostate cancer recurrence following radical prostatectomy. J Urol 1998;159(1):173—7;discussion 177—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9400465
48. Haab F, Meulemans A, Boccon-Gibbod L, Dauge MC, Delmas V, Hennequin C,
Benbunan D, Boccon-Gibbod L. Effect of radiation therapy after radical prostatectomy on serum
prostate-specific antigen measured by an ultrasensitive assay. Urology 1995;45(6):1022—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7539559
49. Egewa S, Matsumoto K, Suyama K, Soh S, Kuwao S, Iwamura M. Limited suppression of
prostate specific antigen after salvage radiotherapy for its isolated elevation after radical prostatectomy. Urology 1999;53(1):148—55.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9886604
50. Vicini FA, Ziaja EL, Kestin LL, Brabbins DS, Stromberg JS, Gonzalez JA, Martinez AA.
Treatment outcome with adjuvant and salvage irradiation after radical prostatectomy for prostate
cancer. Urology 1999;54(1):111—17.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10414736
51. MacDonald OK, Schild SE, Vora S, Andrews PE, Ferrigni RG, Novicki V, Swanson SK,
Wong WW. Salvage radiotherapy for men with isolated rising PSA or local palpable recurrence
after radical prostatectomy: do outcomes differ? Urology 2004;64(4):760—4.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15491716
52. Swanson GP, Hussey MA, Tangen CM, Chin J, Messing E, Canby-Hagino E, Forman JD,
Thompson IM, Crawford ED. Predominant treatrment failure in postprostatectomy patients is local:
analysis of patterns of treatment failure in SWOG 8794. J Clin Oncol 2007;25(16):222—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17538167
53. Stephenson AJ, Scardino PT, Kattan MW, Pisansky TM, Slawin KM, Klein EA, Anscher MS,
Michalski JM, Sandler HM, Lin DW, Forman JD, Zelefsky MJ, Kestin LL, Roehrborn CG,
Catton CN, DeWeese TL, Liauw SL, Valicenti RK, Kuban DA, Pollack A. Predicting outcome of salvage radiation therapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. J Clin Oncol
2007;25(15):2035—41
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17513807
54. The MRC Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Immediate versus deferred
treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the MRC trial. Br J Urol
1997;79(2):235—46.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9052476
55. Messing E, Manola J, Sarosdy M, Wilding G, Crawford ED, Trump D. Immediate hormonal
therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in
men with node-positive prostate cancer. New Engl J Med 1999;341(24):1781—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10588962
56. Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG, Spaulding JT, Benson R, Dorr FA,
Blumenstein BA, Davis MA, Goodman PJ. A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma. New Engl J Med 1989;321(7):419—24.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2503724
57. Denis LJ, Keuppens F, Smith PH, Whelan P, de Moura JL, Newling D, Bono A, Sylvester R.
Maximal androgen blockade: final analysis of EORTC phase III trial 30853. EORTC Genito-Urinary
Tract Cancer Cooperative Group and EORTC Data Cancer. Eur Urol 1998;33(2):144—51.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9519355
58. Wirth M, Tyrrell C, Wallace M, Delaere KP, Sanchez-Chapado M, Ramon J, Hetherington J,
Pina F, Heynes CF, Borchers TM, Morris T, Stone A. Bicalutamide (Casodex) 150 mg as immediate therapy in patients with localized or locally advanced prostate cancer significantly reduces the
risk of disease progression. Urology 2001;58(2):146—51.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11489683
59. Wirth M. Delaying/reducing the risk of clinical tumour progression after primary curative procedures. Eur Urol 2001;40(Suppl 2):17—23.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11684860
60. Goldenberg SL, Gleave ME, Taylor D, Bruchovsky N. Clinical experience with intermittent
141
androgen suppression in prostate cancer: minimum of 3 years' follow-up. Mol Urol
1999;3(3):287—92.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10851335
61. Higano CS, Ellis W, Russell K, Lange PH. Intermittent androgen suppression with leuprolide
and flutamide for prostate cancer: a pilot study. Urology 1996;48(5):800—4.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8911533
62. Tunn UW. Intermittent endocrine therapy of prostate cancer. Eur Urol 1996;30(Suppl 1):22—
5, discussion 38-9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8977986
63. Grossfeld GD, Small EJ, Carroll PR. Intermittent androgen deprivation for clinically localized
prostate cancer: initial experience. Urology 1998;51(1):137—44.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9457309
64. Tunn U, Eckhart O, Kienle E, Hillger H. Intermittent androgen deprivation in patients with PSArelapse after radical prostatectomy - first results of a randomized prospective phase III clinical trial
(AUO study AP06/95). Eur Urol (Suppl) 2003;1:24, no.86.
65. Ziada AM, Crawford ED. Advanced prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis
1999;2(S1):21—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12496853
66. Harding P, Moul JW, McLeod DG. Combination flutamide and finasteride in PSA-only recurrence after prior local prostate cancer therapy. J Urol 1998;159(Suppl):130 (abstr).
67. Lisle T, Makenzie S, Ziada AM, Harding P, Rosenblum M, Stenner J, Moul JW, Crawford ED.
Androgen deprivation therapy using finasteride and low-dose flutamide to treat PSA failure following therapy for clinically localized adenocarcinoma of the prostate. J Urol 1999;161(Suppl):299
(abstr).
68. Grossfeld GD, Li YP, Lubeck DP, Broering JM, Mehta SS, Carroll PR. Predictors of secondary
cancer treatment in patients receiving local therapy for prostate cancer: data from cancer of the
prostate strategic urologic research endeavor. J Urol 2002;168(2):530—5.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12131303
69. Ahlering TE, Lieskovsky G, Skinner DG. Salvage surgery plus androgen deprivation for
radioresistant prostatic carcinoma. J Urol 1992;147(3 Pt 2):900—2.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1538492
70. Zincke H. Radical prostatectomy and exenterative procedures for local failure after radiotherapy with curative intent: comparison of outcomes. J Urol 1992;147(3 Pt 2):894—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1538491
71. Lerner SE, Blute ML, Zincke H. Critical evaluation of salvage surgery for radiorecurrent/resistant prostate cancer. J Urol 1995;154(3):1103—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7543608
72. Rogers E, Ohori M, Kassabian S, Wheeler TM, Scardino PT. Salvage radical prostatectomy:
outcome measured by serum prostate specific antigen levels. J Urol 1995;153(1):104—10.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7526002
73. Gheiler EL, Tefilli MV, Tiguert R, Grignon D, Cher ML, Sakr W, Pontes JE, Wood DP Jr.
Predictors for maximal outcome in patients undergoing salvage surgery for radio-recurrent prostate
cancer. Urology 1998;51(5):789—95.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9610593
74. Garzotto M, Wajsman Z. Androgen deprivation with salvage surgery for radiorecurrent
prostate cancer: result of a 5-year follow-up. J Urol 1998;159(3):950-4;discussion 954—5.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9474190
75. Vaidya A, Soloway MS. Salvage radical prostatectomy for radiorecurrent prostate cancer:
morbidity revisited. J Urol 2000;164(6):1998—2001.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11061900
76. Stephenson AJ, Scardino PT, Bianco FJ, DiBlasio CJ, Fearn PA, Eastham JA. Morbidity and
functional outcomes of salvage radical prostatectomy for locally recurrent prostate cancer after
radiation therapy. J Urol 2004;172(6 Pt 1):2239—43.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15538239
77. Heidenreich A, Ohlmann C, Ozgur E, Engelmann U. [Functional and oncological outcome of
142
salvage prostatectomy of locally recurrent prostate cancer following radiation therapy] Urologe A
2006;45(4):474—81. [article in German]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16465521
78. Pisters LL, von Eschenbach AC, Scott SM, Swanson DA, Dinney CPM, Pettaway CA,
Babaian RJ. The efficacy and complications of salvage cryotherapy of the prostate. J Urol
1997;157(3):921—5.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9072600
79. Cespedes RD, Pisters LL, von Eschenbach AC, McGuire EJ. Long-term follow-up of incontinence and obstruction after salvage cryosurgical ablation of the prostate: results in 143 patients.
J Urol 1997;157(1):237—40.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8976261
80. Clarke HS Jr, Eskridge MR, El-Zawahry AM, Keane TE. Salvage cryosurgical ablation of the
prostate for local recurrence after radiation therapy: improved outcomes utilizing a capromab pendetide scan and biopsy algorithm. Can J Urol 2007 Dec;14 Suppl 1:24—7
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18163941
81. Wallner KE, Nori D, Morse MJ, Sogani PC, Whitmore WF, Fuks Z. 125iodine reimplantation
for locally progressive prostatic carcinoma. J Urol 1990;144(3):704—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2388332
82. Parker CC, Dearnaley DP. The management of PSA failure after radical radiotherapy for
localized prostate cancer. Radiother Oncol 1998;49(2):103—10.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10052875
83. Grado GL, Collins JM, Kriegshauser JS, Balch CS, Grado MM, Swandon GP, Larson TR,
Wilkes MM, Navickis RJ. Salvage brachytherapy for localized prostate cancer after radiotherapy
failure. Urology 1999;53(1):2—10.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9886580
84. Beyer DC. Permanent brachytherapy as salvage treatment for recurrent prostate cancer.
Urology 1999;54(5):880—3.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10565751
85. Pinover Wh, Horwitz EM, Hanlon AL, Uzzo RG, Hanks GE. Validation of a treatment policy
for patients with prostate specific antigen failure after three-dimensional conformal prostate radiation therapy. Cancer 2003;97(4):1127—33.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12569615
17. ГОРМОНОРЕФРАКТЕРНЫЙ РПЖ
17.1. Введение
РПЖ — это гетерогенное заболевание. Механизмы гормонального воздействия на
клетки РПЖ не до конца изучены [1—5]. Однако известно, что при отсутствии гормонального
воздействия наиболее быстро развиваются гормононезависимые клетки РПЖ, что приводит
к постепенному замещению ими других видов опухолевых клеток. Основной причиной развития гормонорефрактерного РПЖ является изменение андрогенной регуляции [6]. Описано
два независимых, однако влияющих друг на друга механизма развития гормональной рефрактерности, один из которых зависит, а другой не зависит от андрогенных рецепторов (АР).
Независимые от АР механизмы связаны с подавлением апоптоза вследствии дерегуляции онкогенов. Высокие уровни экспрессии bcl-2 часто наблюдаются при прогрессировании РПЖ,
а bcl-2 осуществляет регуляцию образования микротубулина, что обусловливает его антиапоптотический эффект [7—9]. В связи с этим при химиотерапевтическом лечении гормонорефрактерного РПЖ осуществляется подавление образования микротубулина. При гормонорефрактерном РПЖ часто наблюдается мутация гена опухолевой супрессии p53. Сверхэкспрессия bcl-2 и p53 в опухолевой ткани после РПЭ является предиктором агрессивного
клинического течения опухолевого процесса [10—12]. Целью проводимых в настоящее время клинических исследований является изучение роли bcl-2 и онкогена MDM2 в патогенезе
прогрессирования РПЖ [14]. PTEN (phosphatase and tensin homolog) — ген-супрессор, также, возможно, участвует в этом процессе [15]. Однако основным патогенетическим путем
143
является механизм, связанный с АР. Лиганднезависимая активация АР может осуществляться
путем активации тирозинкиназного патогенетического пути (IGF-1, KGF, EGF). Эпидермальный фактор роста (EGF) также является сильным митогеном стромы предстательной железы
и эпителиальных клеток. Он продуцируется местно в большом количестве и действует как паракринный стимулятор. В АР-независимых опухолях аутокринная стимуляция может становиться более значимой, что может провоцировать нерегулируемый рост опухоли [16].
Амплификация андрогенных рецепторов (АР) в ткани предстательной железы наблюдается у 1/3 больных гормонорефрактерным РПЖ [17], что может привести к гиперчувствительности АР. Мутации АР могут приводить к нарушению их функции [3—5, 18]. Поскольку
мутации АР обнаруживают лишь в небольшой субпопуляции опухолевых клеток, сомнительно, чтобы данный факт оказывал существенное влияние на общую гормональную нечувствительность опухоли [19]. Возможно, что мутации АР могут быть вызваны воздействием избыточного количества антиандрогенов [20]. Недавнее открытие взаимодействия между андрогенрегулирующим геном TMPRSS2 и семейством онкогенов EGR-ETS [21] позволило предположить наличие механизма регуляции онкогенов через патогенетические механизмы регуляции андрогенов. Механизм взаимодействия генов основан на ассоциации андрогеночувствительного элемента андрогенрегулируемого гена, а также генов, не подверженных андрогеновой регуляции, но влияющих на андрогеновую регуляцию зависимых генов. Импликация
данных генов при гормонорефрактерном РПЖ в настоящее время является только теоретической. Даже у больных генерализованным РПЖ, которым выполнена кастрация, метастатические опухолевые очаги содержат значительную концентрацию андрогенов, что предполагает
наличие высокого уровня интракринного синтеза [22, 23]. Возможно, что высокий уровень
внутрипростатического холестерола способствует активации некоторых андрогенных патогенетических механизмов [1].
17.2. Определение гормонорефрактерного РПЖ
Гормонорефрактерный РПЖ является гетерогенным заболеванием, которое включает
различные группы больных с существенно различными показателями выживаемости
(табл. 19).
Таблица 19. Показатели выживаемости больных
гормонорефрактерным РПЖ различных клинических групп
Характеристика больных
Ориентировочные показатели
средней выживаемости
Больные с ростом ПСА без наличия клинических симптомов:
• без метастазов
• с минимальным количеством метастатических очагов
• массивное метастатическое поражение
24—27 мес
16—18 мес
9—12 мес
Больные с ростом ПСА с наличием клинических симптомов:
• с минимальным количеством метастатических очагов
• массивное метастатическое поражение
14—16 мес
9—12 мес
Рекомендации в отношении характеристики критериев рецидивного РПЖ после проведения гормонального лечения являются спорными. Некоторые исследователи опубликовали ряд практических рекомендаций для определения гормонорефрактерного РПЖ [23—26].
Для трактовки прогрессирующего после проведения ГТ РПЖ используют несколько
терминов, включая гормонорефрактерный РПЖ, андрогенонезависимый РПЖ или гормононезависимый РПЖ [1]. Андрогенонезависимый, но гормоночувствительный РПЖ должен быть
дифференцирован от истинного гормонорефрактерного РПЖ. В то время как у больных гормоночувствительным андрогенонезависимым РПЖ возможно проведение ГТ второй линии,
например, терапии эстрогенами, кортикостероидами, кетоконазолом, абиратероном (при
внедрении данного препарата в клиническую практику — см. ниже) или провести отмену антиандрогенов, у больных истинным гормонорефрактерным РПЖ такая терапия невозможна.
Табл. 20 приводит ключевые определения гормонорефрактерного РПЖ.
144
Таблица 20. Характеристика гормонорефрактерного РПЖ
Кастрационный уровень тестостерона в сыворотке крови (< 50 нг/дл или < 1,7 нмоль/л)
Три последовательных повышения уровня ПСА с интервалом не менее 1 нед, приводящее
к увеличению минимального значения уровня ПСА, достигнутого в процессе проведенной
терапии более чем на 50%, при уровне ПСА > 2 нг/мл
Отмена антиандрогенов как минимум 4 нед назад*
Прогрессирование костных очагов: увеличение или появление 2 новых очагов и более по данным сканирования костей, появление новых очагов в мягких тканях, измеренных в соответствии
с критериями RECIST** или увеличение размеров метастатических лимфатических узлов > 2 см
* Для соответствия критериям гормонорефрактерного РПЖ прогрессирование заболевания
должно быть выявлено на фоне проводимой кастрации или второй линии гормональной терапии.
** По данным исследования Therasse и соавт. [29].
17.3. Оценка результатов терапии у больных андрогенонезависимым РПЖ
У больных РПЖ оценка результатов терапии может быть произведена согласно рекомендациям RECIST (оценка критериев ответа на терапию у больных солидными опухолями),
как и для солидных опухолей [29]. Тем не менее у 80—90% больных не определяется двумерных измеряемых очагов. Кроме того, прогноз у больных с наличием мягкотканных образований обычно хуже, чем у пациентов с наличием только костных метастазов. Часто количество костных очагов трудно достоверно оценить. Использование МРТ улучшает диагностические результаты при верификации аксиальных метастазов [30]. Поскольку причины смерти у больных РПЖ зачастую проблематично установить, более достоверным показателем
может явиться общая и опухолево-специфическая выживаемость [31].
17.3.1. Уровень ПСА как критерий ответа на терапию
Уровень ПСА для оценки эффективности проводимой терапии использовали во многих исследованиях, несмотря на то что до сих пор не существует четких рекомендаций в отношении должных показателей степени и длительности снижения ПСА. ПСА использовали
как быстрый скрининговый тест для оценки эффективности терапии различными новыми лекарственными препаратами. Тем не менее эффективность данного метода как наиболее достоверного при оценке ответа на проводимую терапию остается спорной, что ограничивает
возможности его использования. Кроме того, зачастую наблюдается существенный разброс
уровня ПСА в зависимости от того или иного влияния лекарственных препаратов на его продукцию опухолевыми и нормальными клетками. Влияние препаратов, используемых для терапии гормонорефрактерного РПЖ, на концентрацию ПСА сыворотки необходимо учитывать в комплексе с другими клиническими данными [32—39].
Тем не менее рядом исследований было показано, что снижение уровня ПСА ≥ 50% от
уровня до начала терапии ассоциировано со значительным преимуществом при оценке показателей выживаемости [40, 41]. Так, по результатам исследования Kelly и соавт. [40] продемонстрировано, что у больных, у которых отмечено снижение уровня ПСА ≥ 50% (n=110) от исходного
в процессе проводимой цитотоксической терапии, медиана выживаемости составила > 25 мес по
сравнению с больными, у которых такого снижения ПСА не зафиксировано (медиана выживаемости — 8,6 мес). В исследовании Smith и соавт. [41] показано, что у больных со снижением
уровня ПСА ≥ 50% от исходного на протяжении по крайней мере 8 нед медиана выживаемости
составила 91 нед по сравнению с 38 нед в группе пациентов с меньшим снижением уровня ПСА.
По данным исследования TAX 327, также отмечены достоверные преимущества в показателях выживаемости у больных со снижением уровня ПСА < 4 нг/мл — медиана выживаемости в данной группе составила 33 мес по сравнению с 15,8 мес в группе больных
с более высоким уровнем маркера. Тем не менее из исследования следует, что ПСА-ответ не
являлся суррогатным маркером эффективности проводимой терапии, поскольку одинаковые
показатели ПСА-ответа на терапию (45%) отмечены в обеих группах больных, получавших
145
терапию доцетакселом, в то время как улучшение показателей выживаемости отмечено
только в группе пациентов, получавших доцетаксел в 3-недельном режиме.
17.3.2. Другие параметры
В настоящее время исследуются другие маркеры эффективности проводимой терапии. Среди них наличие возможной корреляции между позитивными находками при проведении полимеразно-цепной реакции с обратной транскриптазой и более низкими показателями выживаемости больных [42], тем не менее эти данные следует подтвердить результатами других исследований, прежде чем рекомендовать их к практическому применению.
У больных с наличием симптомов костного поражения уменьшение выраженности болевого синдрома может быть использовано для оценки терапевтической эффективности терапии [43].
17.3.3. Основные цели проводимых исследований
Все большее количество исследований используют в качестве оценки эффективности терапии субъективные параметры. Тем не менее исследователи должны иметь в виду следующие факты:
• В проводимом исследовании необходимо использовать четко установленные окончательные цели и параметры эффективности терапии, которые могут быть достаточно доказательными для подтверждения существующих гипотез.
• Необходимо охарактеризовать каждый параметр эффективности терапии индивидуально, так же как частичный или полный ответ на терапию.
• Следует использовать параметр ПСА-ответа на терапию в комплексе с другими
клиническими данными.
• Параметры качества жизни следует оценивать отдельно у больных с наличием или
отсутствием симптомов заболевания.
Тем не менее в ежедневной клинической практике оценка эффективности терапии
должна основываться на облегчении симптомов заболевания, увеличении показателей выживаемости и других предустановленных целях.
17.4. Рекомендации по оценке терапевтического эффекта проводимого лечения
Рекомендации
Уровень
достоверности
• Снижение уровня ПСА ≥ 50% от исходного на протяжении 8 нед
ассоциировано с достоверно лучшим прогнозом
1а
• У больных с наличием мягкотканных метастазов оценка ответа
на терапию должна проводиться в соответствии с критериями RECIST
1b
• У больных распространенным гормонорефрактерным РПЖ с наличием
клинической симптоматики терапевтический эффект может быть
охарактеризован наиболее оптимально путем оценки симптомов заболевания
1b
17.5. ГТ у больных гормононезависимым РПЖ
Клиническая практика показала, что прогрессирование заболевания и развитие гормонорефрактерного РПЖ возникает у больных, несмотря на проводимую кастрацию. Для установления диагноза гормонорефрактерного РПЖ необходимо, чтобы прогрессирование заболевания наблюдалось при кастрационном уровне тестостерона < 50 нг/дл (< 1,7 нмоль/л) [24, 44].
Общий эффект продолжающейся ГТ у больных гормонорефрактерным РПЖ минимален. Однако рекомендации по необходимости продолжения ГТ аналогами ЛГРГ у больных
РПЖ, несмотря на прогрессирование заболевания, основаны на результатах исследования
Manni и соавт. [45], которое показало, что у больных с отсутствием продолжающейся терапии аналогами ЛГРГ или без хирургической кастрации отмечены значительно худшие показатели выживаемости. Два недавних исследования не подтвердили эти данные, продемонстрировав лишь незначительные преимущества выживаемости у больных, продолжавших получать терапию аналогами ЛГРГ на фоне 2-й и 3-й линии цитотоксической терапии [46, 47].
146
Тем не менее при отсутствии проспективных данных даже минимальное преимущество продолжающейся андрогенной депривации свидетельствует от том, что данную терапию
следует продолжать у больных гормонорефрактерным РПЖ.
17.6. Вторая линия ГТ у больных гормонорефрактерным РПЖ
Для больных с прогрессированием заболевания на фоне проводимой ГТ существует
множество терапевтических подходов: возможность отмены антиандрогенов, замены одного антиандрогена другим, назначение терапии эстрогенами, а также использование других, более
современных концепций [48]. На схеме 1 представлен возможный алгоритм терапии у больных
гормонорефрактерным РПЖ, а также ориентировочные показатели ответа на лечения.
↓ ПСА >50%
100%
Терапия
аналогами ЛГРГ
60—80%
Добавление
антиандрогенов
25—40%
30—40%
40—60%
50—70%
Среднее
время ответа
Метастатический РПЖ
Орхиэктомия
Добавление
антиандрогенов
или аналоговЛГРГ
МАБ или монотерапия
антиандрогенами
36 мес
Назначение
аналогов ЛГРГ
4—6 мес
4—6 мес
Назначение бикалутамида в высоких дозах
5—6 мес
Отмена антиандрогенов
Гормонотерапия 2-й линии (стероидные антиандрогены,
DES, кетоконазол в высоких дозах)
Химиотерапия
4—8 мес
10—12 мес
Схема 1. Алгоритм терапии у больных РПЖ при росте ПСА на фоне проводимой ГТ
17.7. Синдром отмены антиандрогенов
В 1993 г. Kelly и Scher [49] продемонстрировали снижение уровня ПСА у больных,
получавших ГТ флутамидом, после отмены антиандрогена при развитии прогрессирования
заболевания. Открытие и изучение эффекта отмены антиандрогенов явилось чрезвычайно
важным звеном в понимании механизма гормональной резистентности РПЖ [50—53].
Ориентировочно у 1/3 больных наблюдается ответ на отмену антиандрогенов в виде
снижения уровня ПСА ≥ 50% на протяжении в среднем 4 мес (табл. 21). Эффект отмены антиандрогенов также описан при терапии бикалутамидом и мегестрола ацетатом [54—60]. Недавно
в исследовании SWOG 9426, включавшем 210 больных M0 или M1 с ростом ПСА на фоне
проводимой ГТ в режиме МАБ, показано, что при отмене антиандрогенов снижение ПСА наблюдалось у 21% больных, несмотря на то что объективного ответа не отмечено по данным методов
лучевой визуализации (сканирование костей и пр.). Медиана выживаемости без признаков прогрессирования составила 3 мес, при этом у 19% больных (все с отсутствием отдаленных метастазов) отмечены показатели выживаемости без признаков прогрессирования 12 мес и более. Среди факторов, ассоциированных с увеличением безрецидивной и общей выживаемости, отмечены
низкий уровень ПСА до начала терапии, а также отсутствие отдаленных метастазов. Следует отметить, что полученные результаты основаны на анализе группы больных, получавших ГТ в режиме МАБ с последующей отменой антиандрогена. До настоящего времени не получено результатов в отношении эффекта отмены при проведении второй линии ГТ антиандрогенами.
Таким образом, отмена антиандрогенов должна быть первой линией терапии у больных с ростом ПСА на фоне проводимой ГТ, несмотря на то что эффект данного метода ограничен (уровень достоверности 2).
147
Таблица 21. Частота и продолжительность ПСА-ответа
у больных после отмены антиандрогенов
Число
больных
> 50% снижение ПСА,
число больных (%)
Длительность
ответа, мес
Флутамид
57
16 (28%)
4,0
Флутамид
82
12 (15%)
3,5
Флутамид
39
11 (28%)
3,7
Флутамид
21
7 (33%)
3,7
Бикалутамид
17
5 (29%)
5,0
Общие результаты
210
44 (21%)
3 (медиана)
Антиандроген
17.8. Терапевтические альтернативы после проведения первоначальной ГТ
За исключением пациентов с некастрационным уровнем тестостерона, бывает сложно предсказать, в какой популяции больных будет отмечен ответ на вторую линию ГТ [61].
17.8.1. Бикалутамид
Бикалутамид является нестероидным антиандрогеном, ответ на терапию которым зависит от назначаемой дозы: чем выше доза препарата, тем существеннее происходит снижение уровня ПСА [62]. Назначение антиандрогена у больных с ростом ПСА на фоне проводимой терапии аналогами ЛГРГ или хирургической кастрации приводит к снижению уровня
ПСА лишь у небольшого числа пациентов [63—65].
17.8.2. Замена одного антиандрогена другим
В последнее время интерес стал привлекать другой метод ГТ второй линии — замена
одного антиандрогена другим [66]. Так, у 232 больных с ростом уровня ПСА на фоне ГТ
в режиме МАБ (у 76% больных верифицирован РПЖ стадии M1b) эффект отмены антиандрогена отмечен у 31 (15,1%) больного. Вторую линию ГТ проводили путем назначения другого нестероидного антиандрогена (например, при терапии флутамидом назначали бикалутамид, и наоборот). Ответ на терапию в виде снижения уровня ПСА > 50% отмечен у 83
(35,8%) больных вне зависимости от ранее зафиксированного эффекта отмены и продолжался в среднем 6 мес. При этом чем выше был уровень ПСА на момент начала ГТ второй
линии, тем короче была длительность ответа на лечение.
17.8.3. Отмена антиандрогена с сопутствующим назначением кетоконазола
Надпочечники синтезируют около 10% андрогенов. Некоторые опухолевые клетки
у больных андрогенонезависимым РПЖ обладают способностью восстанавливать андрогенную зависимость, поскольку в ряде случаев наблюдается клинический ответ на дальнейшую
антиандрогеновую терапию — билатеральную адреналэктомию или назначение препаратов, способных подавлять синтез андрогенов надпочечниками. Назначение аминоглютетимида, кетоконазола или кортикостероидов приводит к возникновению ответа на лечение в виде
снижения уровня ПСА у 24% больных на протяжении 4 мес. Тем не менее сопутствующее
назначение кетоконазола одновременно с отменой антиандрогена приводит к достоверно
большей частоте ответа на терапию (32% больных против 11%) и более длительному снижению ПСА (8,6 мес против 5,9 мес) по сравнению с отменой антиандрогена без терапии кетоконазолом [71].
17.8.4. Терапия эстрогенами
На животных моделях показано, что в клетках РПЖ обычно наблюдается экспрессия
эстрогеновых рецепторов в результате их гиперэкспрессии на фоне проводимой андроген148
ной аблации. В экспериментах in vitro эстрогены способствуют возникновению мутаций андрогеновых рецепторов в клетках андрогенорезистентного РПЖ, в то время как терапия эстрогенами в больших дозах способствует возникновению ответа у некоторого количества
больных гормононезависимым РПЖ. Данный факт может быть обоснован блоком митоза
клеток, прямым цитотоксическим действием эстрогенов или активацией механизма апоптоза
[72, 73]. Недавние исследования с использованием DES [74—76] показали, что ответ на терапию в виде снижения уровня ПСА достигает 24—80%, а общая 2-годичная выживаемость
составляет 63%. Тем не менее терапия DES, даже в низких дозах, ассоциирована с высоким
риском развития побочных эффектов: тромбоз глубоких вен нижних конечностей отмечен
у 31% больных, а инфаркт миокарда — у 7%.
Последние исследования показали многообещающие результаты применения нового
ингибитора CYP17 абиратерона ацетата у больных гормонорефрактерным РПЖ [77], включая пациентов, получавших терапию кетоконазолом [78] и даже доцетакселом [79]. Продолжается крупное исследование III фазы, включившее 1158 больных, первичной целью которого является оценка результатов общей выживаемости. Применение данного препарата
вновь подняло вопрос об определении гормонорезистентного РПЖ, поскольку терапия абиратоном оказалась эффективной даже у больных, получавших интенсивное лечение, заболевание у которых трактовалось как гормононезависимое.
17.9. Негормональная терапия (цитотоксические препараты)
Существует несколько доказанных вариантов химиотерапии для метастатического
гормонорефрактерного РПЖ (ГРРПЖ) (табл. 22). Значительное улучшение медианы выживаемости на 2 мес наблюдали при химиотерапии доцетакселом в сравнении с комбинацией
митоксантрона и преднизолона [80, 81]. В исследовании SWOG 99-16 облегчение боли
было одинаковым в обеих группах, в то время как побочные эффекты значительно чаще
встречали в группе доцетаксела, чем митоксантрона.
Таблица 22. Уровень ответа ПСА, средняя выживаемость, время
до прогрессирования и уменьшение боли в больших
проспективных рандомизированных исследованиях
III фазы по применению химиотерапии у больных ГРРПЖ
Число Уровень ответа Уменьшение Выживаемость
Время до
Исследование
больных ПСА > 50%
боли
прогрессирования
Tax 327
Митоксантрон
Доцетаксел
75 мг/м2
Доцетаксел
30 мг/м2
32%
45%1
22%
35%3
16,5 мес
18,9 мес1
—
—
48%1
31%
17,4 мес
—
336
338
50%1
27%
—
—
17,5 мес2
15,6 мес
6,3 мес1
3,2 мес
CALGB 9182
Гидрокортизон 123
Митоксантрон/ 119
гидрокортизон
38%4
22%
—
—
12,3 мес
12,6 мес
2,3 мес
3,7 мес4
Tannock и соавт.
Преднизолон
Митоксантрон/
преднизолон
22%
33%
12%
29%2
—
—
43 нед1
18 нед
SWOG 99-16
Митоксантрон
Доцетаксел/
эстрамустин
81
80
Примечание. 1p <0,000; 2p = 0,001; 3p = 0,01; 4p <0,03.
149
17.9.1. Время назначения химиотерапии при метастатическом РПЖ
Выбор времени назначения химиотерапии при метастатическом ГРРПЖ варьирует.
У больных с наличием симптоматики рекомендуется немедленное назначение лечения с применением, если возможно, 3-недельного режима введения, поскольку эта схема лечения ассоциируется с улучшением показателей выживаемости. Однако еженедельная схема лечения приводит к схожему уменьшению симптоматики и может быть назначена больным, которым невозможно проведение химиотерапии по оптимальной схеме (уровень доказательства
1b), поскольку это лечение более эффективно, чем наблюдение [82]. Выбор времени назначения химиотерапии для больных с бессимптомным РПЖ не настолько очевиден и должен
обсуждаться индивидуально.
Описано несколько неблагоприятных прогностических факторов, таких как уровень
ПСА > 114 нг/мл, время удвоения ПСА (PSA-DT) < 55 дней или присутствие висцеральных
метастазов [83]. Также выявлено, что уровень С-реактивного белка (C-РБ) ниже 8 мг/л (HR
2,96) коррелирует с лучшими показателями выживаемости [84]. Возраст сам по себе не является противопоказанием к применению доцетаксела [85].
В настоящее время для пациентов с неметастатическим ГРРПЖ единственным показанием к проведению химиотерапии является участие в клинических исследованиях, и больным
необходимо рекомендовать участвовать в них.
Таксаны в комбинированном лечении
Для улучшения результатов лечения в нескольких исследованиях I и II фазы комбинировали таксаны с анти-bcl-2, кальцитриолом (исследование остановили из-за неожиданной токсичности), эксисулидом и талидомидом, что приводило к снижению уровня ПСА
приблизительно в 60% случаев [86—89]. В рандомизированном исследовании II фазы по
изучению комбинации доцетаксела с талидомидом [86], 75 мужчин с ГРРПЖ, не получавших химиотерапию, были рандомизированы на получение доцетаксела в дозе 30 мг/м2
в течение 5 из каждых 6 нед или доцетаксел в той же дозе и схеме плюс талидомид по 200 мг
перорально каждый день. Снижение уровня ПСА ≥ 50% встречали чаще в группе изучаемой комбинации препаратов (53%) по сравнению с группой только доцетаксела (37%)
(статистически недостоверно). Медиана времени до прогрессирования и общая выживаемость в группе изучаемой комбинации препаратов составили 5,9 мес и 68% соответственно при 18 мес наблюдения, а в группе только доцетаксела — 3,7 мес и 43% (статистически
недостоверно). Однако значимые побочные эффекты с тромбоэмболическими событиями
зарегистрировали у 28% больных, получавших комбинацию препаратов в сравнении с отсутствием таких событий в группе доцетаксела. Недавнее исследование III фазы у больных
ГРРПЖ подтвердило потенциальный интерес к талидомиду по сравнению с плацебо у пациентов с неметастатическим процессом и выживаемостью без прогрессирования 15 мес
против 9,6 мес (p=0,0002) [90].
Митоксантрон в комбинации с кортикостероидами
Комбинация митоксантрона с кортикостероидами [37, 91] широко исследована, главным образом у больных ГРРПЖ с клиническими проявлениями костных метастазов. 244 генерализованных больных ГРРПЖ, включенных в исследование CALGB 9182
[91], были рандомизированы для получения комбинации митоксантрон + гидрокортизон (12 мг/м2 каждые 3 нед) и только гидрокортизона. В ходе исследования не выявлено различий по показателям выживаемости, уровню ПСА и медиане времени до прогрессии. Однако в группе больных, получавших комбинацию препаратов, качество
жизни оказалось значительно выше.
В другое исследование [37] включен 161 больной ГРРПЖ с болями в метастатических костных очагах, пациенты были рандомизированы на получение комбинации митоксантрон + преднизолон и только преднизолона. В группе комбинированного лечения отмечено
значительное уменьшение интенсивности болевого синдрома, чем в группе монотерапии
преднизолоном (29 и 12% соответственно, р=0,01). Более того, длительность паллиативного
анальгезирующего эффекта была существенно дольше при лечении митоксантроном (43 нед
против 18 нед, р=0,0001). Несмотря на то что в ходе исследования не выявлено достоверных различий по показателям уровня ПСА и медианы выживаемости, качество жизни было
существенно выше за счет снижения болевого синдрома.
150
Альтернативные комбинации
В проспективных исследованиях II фазы продемонстрированы обнадеживающие результаты применения альтернативных схем лечения, включая применение доксорубицина,
винорельбина, комбинации паклитаксела, карбоплатина и эстрамустина, комбинации винбластина, доксорубицина и радионуклидов, а также комбинации доцетаксела и митоксантрона [92—98]. Отсутствие репрезентативных исследований III фазы и неопределенность продолжительности периода эффективности являются основными проблемами применения данных лечебных схем.
Эстрамустин в комбинированной терапии
Многообещающие результаты были получены в проспективных исследованиях III
фазы, изучавших действие комбинации эстрамустина с другими препаратами, синергически действующими на микротрубочки клеток [99]. Эстрамустин + винбластин — наиболее
изученная комбинация лечения. Несмотря на различные дозы эстрамустина и винбластина, используемые в рандомизированных исследованиях, три различных протокола выявили положительную динамику по различным критериям ответа. Хотя время до прогрессирования, а также частота снижения уровня ПСА более чем в два раза были выше в группе комбинированного лечения, медиана выживаемости в группе комбинированной терапии (эстрамустин + винбластин) и в группе монотерапии эстрамустином достоверно не
различалась [100]. Недавно проведенный метаанализ [101] показал, что добавление эстрамустина в схему химиотерапии увеличивает общую выживаемость и время до биохимического прогрессирования. Однако в свою очередь эстрамустин существенно повышает (до 7%) риск тромбоэмболических осложнений, что требует профилактического назначения кумадина.
Пероральный циклофосфамид
Парентеральное применение циклофосфамида изучено в большом количестве исследований. Однако в настоящее время наибольший интерес вызывает пероральный циклофосфамид, который представляется менее токсичным и более эффективным, чем внутривенный [103, 104]. Исследование по применению перорального циклофосфамида и перорального этопозида у 20 больных показало обнадеживающие результаты [105, 106]. Цисплатин
и карбоплатин по отдельности обладают противоопухолевой активностью при РПЖ, а также
доказан синергизм этопозида или паклитаксела при лечении опухолей других локализаций,
таких как рак легких и рак яичников. Эстрамустин также демонстрирует синергическое действие с этими препаратами, в связи с чем комбинация трех цитостатиков изучается в настоящее время. Комбинированное применение эстрамустина, этопозида и цисплатина (или карбоплатина) обладает значительной активностью при низкодифференцированном ГРРПЖ.
Применение эстрамустина в комбинации с этопозидом и паклитакселом также приводит
к высокой частоте ответа [107].
Сурамин
Противоопухолевая активность сурамина, вероятно, связана с подавлением связывания факторов роста (например, TGF-beta) с их рецепторами, которое потенцирует данный
препарат. Недавно полученные результаты возобновили первоначальный интерес к применению сурамина у больных ГРРПЖ [108—110].
Спасительная химиотерапия
Так как больные, получающие доцетакселсодержащую химиотерапию по поводу
ГРРПЖ, прогрессируют через 6—8 мес лечения, проведено большое количество клинических
исследований, посвященных спасительной химиотерапии. Результаты определили наиболее
приемлемые подходы: интермиттирующая химиотерапия доцетакселом [111, 112], таргетная терапия [113, 114] и терапия второй линии сатраплатином [115].
Интермиттирующую терапию второй линии доцетакселом использовали в нескольких
группах больных с подтвержденной чувствительностью к первой линии лечения доцетакселом
[111, 112, 116]. Снижение уровня ПСА может быть достигнуто примерно у 60% больных
с медианой времени до прогрессирования около 6 мес, в то время как степень выраженности токсических эффектов невысока и сравнима с терапией доцетакселом первой линии.
Другой, недавно предложенный подход — таргетная терапия [111—118], однако требуется
проведение клинических исследований с большим числом больных.
151
Платиносодержащие схемы химиотерапии уже исследованы в группах пациентов
с ГРРПЖ. Несмотря на обнадеживающие результаты клинических исследований, продемонстрировавших активность комплекса платины сатраплатина при лечении ГРРПЖ [39, 41],
в 2008 г. этот препарат не был зарегистрирован FDA для лечения ГРРПЖ.
Многие новые препараты, такие как гефитиниб, бевацизумаб (исследование III фазы
CALB 90401), облимерсен (исследование III фазы EORTC 30021), а также вакцина G-Vax
[119], изучаются в исследованиях III фазы. Пациенты должны привлекаться к участию в протоколах.
17.10. Паллиативная терапия
17.10.1. Болевые костные метастазы
Костная боль метастатической природы развивается у большинства больных ГРРПЖ.
В таких случаях высокоэффективна ДЛТ [120], даже при единичных переломах [121]. Два
радиоизотопа стронциум-89 и самариум-153 могут уменьшить или полностью снять костные
боли у 70% больных, но не рекомендуются к применению в запущенных случаях болевого
синдрома. Несмотря на недавнее исследование I фазы, показавшее управляемую гематологическую токсичность при повторном назначении доцетаксела и самариума-153 [123], раннее применение радиоизотопов может привести к развитию миелосупрессии, затрудняющей
последующее проведение химиотерапии [106, 122]. Использование самариума-153 как
консолидирующей терапии после зарегистрированного ответа на доцетаксел может также
помочь при начинающихся метастатических болях в костях [124]. Паллиативное лечение
больных с метастатическими болями в костях с использованием других радиоактивных изотопов, например радиума-233, по данным исследования II фазы, очень перспективно в плане облегчения болевого синдрома и улучшения показателей общей выживаемости, при этом
отмечены лишь умеренные гематологические токсические эффекты [125].
17.10.2. Общие осложнения метастазов в костях
Общие осложнения метастазов в костях включают костную боль, перелом или деформацию позвоночника, патологические переломы и компрессию спинного мозга. Остеопороз также может быть причиной переломов и нуждается в назначении превентивного лечения (см. выше). Цементирование является эффективным лечением болевых переломов и,
таким образом, влияет и на качество жизни [126]. Однако пока еще остается важным выполнение паллиативных хирургических вмешательств, являющихся эффективными при лечении остеобластических очагов [127, 128].
Угрожающая компрессия спинного мозга является очень опасной ситуацией. Она
должна быть выявлена как можно раньше, а пациент должен быть обучен распознавать начальные симптомы. При подозрении на компрессию спинного мозга необходимо как можно
раньше назначить высокие дозы кортикостероидов и выполнить МРТ. Необходимо провести
консилиум с нейрохирургом для обсуждения возможностей декомпрессии [129]. При невозможности операции ДЛТ является методом выбора.
17.10.3. Бисфосфонаты
В последнее время бисфосфонаты используются для ингибирования резорбции костей, обусловленной действиями остеокластов и предшественников остеокластов при ГРРПЖ,
что позволяет эффективно лечить костные осложнения, а также облегчать болевой синдром.
В одном наиболее крупном исследовании III фазы [130] 643 больных ГРРПЖ с метастазами
в костях были рандомизированы для получения золедроновой кислоты в дозе 8 или 4 мг каждые 3 нед в течение 15 мес или плацебо. К 15-му и 24-му месяцу наблюдения у больных,
получавших 4 мг золедроновой кислоты, было зарегистрировано меньше осложнений, связанных с костями, чем в группе плацебо (44% против 33%, p=0,021), а также меньше патологических переломов (13,1% против 22,1%, p=0,015). Более того, время до первых осложнений, связанных с костными метастазами в группе пациентов, получавших золедроновую
кислоту, было больше, что в свою очередь улучшало качество жизни. Изначально пациенты
были рандомизированы в группы 4 или 8 мг, однако позже из-за токсических эффектов доза
была снижена до 4 мг. В настоящее время бисфосфонаты могут быть назначены больным
152
ГРРПЖ с костными метастазами с целью профилактики осложнений каждые 3 нед и чаще.
Необходимо всегда помнить о токсических осложнениях, например некрозе нижней челюсти, особенно при применении аминобисфосфонатов [131]. Перед началом приема препарата больной должен быть осмотрен стоматологом. Риск некроза нижней челюсти возрастает при наличии в анамнезе травмы, челюстно-лицевого хирургического вмешательства или
инфекции, а также длительного использования внутривенных бисфосфонатов [132].
Боль вследствие метастатического поражения костей скелета является одним из наиболее неприятных осложнений при ГРРПЖ. Бисфосфонаты высокоэффективны, по данным
небольших открытых исследований (частота ответа достигает 70—80%), а также ассоциированы с низкой частотой побочных эффектов, что делает их идеальной симптоматической терапией распространенного ГРРПЖ [43, 133]. Бисфосфонаты должны назначаться на раннем
этапе лечения симптомного ГРРПЖ. Критические проблемы паллиативной терапии возникают при назначении дополнительного системного лечения, по поводу боли, запоров, потери
аппетита, тошноты, депрессии, усталости (паллиативная ДЛТ, кортизон, анальгетики и антиэметики).
ГРРПЖ обычно является изнуряющим заболеванием, часто наблюдающимся у пожилых
мужчин, и требует мультидисциплинарного подхода, включая участие специалистов онкологов,
радиологов, урологов, медицинских сестер, психологов и социальных работников [134].
17.11. Лечение после ГТ
Рекомендации
• Остановить терапию антиандрогенами, как только получено
документальное подтверждение роста уровня ПСА
В
• Через 4—6 нед после прекращения приема флутамида или бикалутамида
окончательный эффект отмены антиандрогенов становится очевидным
B
• Нет четких рекомендации по наиболее эффективным препаратам второй линии
C
гормонотерапии, так как данных рандомизированных исследований недостаточно
17.12. Руководство и рекомендации по цитотоксической терапии ГРРПЖ
Руководство и рекомендации
• В клинических исследованиях цитотоксическая терапия должна
назначаться для лечения неметастатического ГРРПЖ
• У больных только с увеличением уровня ПСА должно быть зарегистрировано
два последовательных увеличения ПСА после первичного роста
В
• Перед лечением уровень ПСА должен быть выше 5 нг/мл
для корректной оценки эффективности лечении
B
• Возможный исход цитотоксического лечения и ожидаемые побочные эффекты
должны быть обсуждены с каждым пациентом
C
• У больных метастатическим ГРРПЖ, кому показана цитотоксическая терапия, режим A
доцетаксел 75 мг/м2 каждые 3 нед приводит к увеличению показателя выживаемости
• Возможными вариантами лечения больных с симптомами метастатического поражения A
костей при ГРРПЖ являются доцетаксел и митоксантрон с преднизоном или гидрокортизоном
• Вторая линия доцетакселом должна обсуждаться у больных, ранее отвечавших
на лечение доцетакселом
Выбор терапии проводится индивидуально для каждого пациента
B
153
17.13. Руководство по паллиативному лечению ГРРПЖ
Рекомендации
• Больные с симптоматическим и распространенным метастатическим
поражением костей не получат пользы от терапии, направленной на продление жизни
• Лечение таких больных должно быть направлено на улучшение
качества жизни и, самое главное, снижение болевого синдрома
• Высокая эффективность лечения с низкой частотой побочных явлений — основная цель терапии
17.14. Рекомендации по паллиативному лечению ГРРПЖ
Рекомендации
• Бисфосфонаты могут быть назначены больным с поражением скелета
(в основном изучена золедроновая кислота) для предотвращения костных
осложнений. Однако нельзя забывать о возможных токсических явлениях,
в частности некроза нижней челюсти
A
• Паллиативные варианты терапии, такие как радионуклиды, ДЛТ, адекватное
использование анальгетиков, должны назначаться на раннем этапе лечения
метастатических болей в костях
B
• В случае необходимости должны быть выполнены операции на позвоночнике
или декомпрессионная лучевая терапия
A
17.15. Литература
1. Isaacs JT, Coffey DS. Adaptation vs selection as the mechanism responsible for the relapse of
prostatic cancer to androgen ablation therapy as studied in the Dunning R-3327-H adenocarcinoma. Cancer Res 1981;41(12 Pt 1):5070—5.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7307008
2. Horoszewicz JS, Leong SS, Kawinski E, Karr JP, Rosenthal H, Chu TM, Mirand EA, Murphy GP.
LNCaP model of human prostatic carcinoma. Cancer Res 1983;43(4):1809—18.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6831420
3. Taplin ME, Bubley GJ, Shuster TD, Frantz ME, Spooner AE, Ogata GK, Keer HN, Balk SP.
Mutation of the androgen-receptor gene in metastatic androgen-independent prostate cancer. N
Engl J Med 1995;332(21):1393—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7723794
4. Elo JP, Kvist L, Leinonen K, Isomaa V, Henttu P, Lukkarinen O, Vihko P. Mutated human androgen receptor gene detected in a prostatic cancer patient is also activated by estradiol. J Clin
Endocr Metab 1995;80(12):3494—500.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8530589
5. Visakorpi T, Hyytinen E, Kovisto P, Tanner M, Palmberg C, Keinanen R, Tammela T, Isola
J, Kalloniemi OP. Amplification of the androgen receptor gene is common in recurrent
prostate cancer from patients treated with androgen withdrawal. J Urol 1995;153:379A
(abstr 603).
6. Schroder FH. Progress in understanding androgen-independent prostate cancer (AIPC): a
review of potential endocrine-mediated mechanisms. Eur Urol 2008;53(6):1129—37.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18262723
7. Haldar S, Basu A, Croce CM. Bcl-2 is the guardian of microtubule integrity. Cancer Res
1997;57(2):229—33.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9000560
8. Navone NM, Troncoso P, Pisters LL, Goodrow TL, Palmer JL, Nichols WW,
von Eschenbach AC, Conti CJ. p53 protein accumulation and gene mutation in the progression of
human prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 1993;85(20):1657—69.
154
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7692074
9. Stapleton AM, Timme TL, Gousse AE, Li QF, Tobon AA, Kattan MW, Slawin KM, Wheeler TM,
Scardino PT, Thompson TC. Primary human prostate cancer cells harboring p53 mutations are
clonally expanded in metastases. Clin Cancer Res 1997;3(8):1389—97.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9815823
10. Bauer JJ, Sesterhenn IA, Mostofi FK, McLeod DG, Srivastava S, Moul JW. Elevated levels of
apoptosis regulator proteins p53 and bcl-2 are independent prognostic biomarkers in surgically
treated clinically localized prostate cancer. J Urol 1996;156(4):1511—6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8808919
11. Theodorescu D, Broder SR, Boyd JC, Mills SE, Frierson HF Jr. p53, bcl-2 and retinoblastoma
proteins as long-term prognostic markers in localized carcinoma of the prostate. J Urol
1997;158(1):131—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9186339
12. MacGrogan D, Bookstein R. Tumour suppressor genes in prostate cancer. Semin Cancer Biol
1997;8(1):11—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9299577
13. Chi KN. Targeting Bcl-2 with oblimersen for patients with hormone refractory prostate cancer.
World J Urol 2005;23(1):33—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15723221
14. Zhang Z, Li M, Wang H, Agrawal S, Zhang R. Antisense therapy targeting MDM2 oncogene
in prostate cancer: Effects on proliferation, apoptosis, multiple gene expression, and chemotherapy. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100(20):11636—41.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13130078
15. Verhagen PC, van Duijn PW, Hermans KG, Looijenga LH, van Gurp RJ, Stoop H,
van der Kwast TH, Trapman J. The PTEN gene in locally progressive prostate cancer is preferentially inactivated by bi-allelic gene deletion. J Pathol 2006;208(5):699—707.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16402365
16. Kim IY, Ahn HJ, Zelner DJ, Shaw JW, Lang S, Kato M, Oefelein MG, Miyazono K,
Nemeth JA, Kozlowski JM, Lee C. Loss of expression of transforming growth factor beta type I and
type II receptors correlates with tumour grade in human prostate cancer tissues. Clin Cancer Res
1996;2(8):1255—61.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9816295
17. Koivisto PA, Schleutker J, Helin H, Ehren-van Eekelen C, Kallioniemi OP, Trapman J.
Androgen receptor gene amplification: a possible molecular mechanism for androgen deprivation
therapy failure in prostate cancer. Clin Cancer Res 1999;5(11):3578—82.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10589774
18. Ruijter E, van de Kaa C, Miller G, Ruiter D, Debruyne F, Schalken J. Molecular genetics and
epidemiology of prostate carcinoma. Endocr Rev 1999;20(1):22—45.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10047972
19. Furuya Y, Krajewski S, Epstein JI, Reed JC, Isaacs TJ. Expression of bcl-2 and the progression
of human and rodent prostate cancers. Clin Cancer Res 1996;2(2):389—98.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9816182
20. Taplin ME, Rajeshkumar B, Halabi S, Werner CP, Woda BA, Picus J, Stadler W, Hayes DF,
Kantoff PW, Vogelzang NJ, Small EJ; Cancer and Leukemia Group B Study 9663. Androgen
receptor mutations in androgen-independent prostate cancer: Cancer and Leukemia Group B
Study 9663. Clin Oncol 2003;21(14):2673—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12860943
21. Tomlins SA, Rhodes DR, Perner S, Dhanasekaran SM, Mehra R, Sun XW, Varambally S,
Cao X, Tchinda J, Kuefer R, Lee C, Montie JE, Shah RB, Pienta KJ, Rubin MA, Chinnaiyan AM.
Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer. Science
2005;310(5748):644—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16254181
22. Stanbrough M, Bubley GJ, Ross K, Golub TR, Rubin MA, Penning TM, Febbo PG, Balk SP.
Increased expression of genes converting adrenal androgens to testosterone in androgen-independent prostate cancer. Cancer Res 2006;66(5):2815—25.
155
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16510604
23. Scher HI, Halabi S, Tannock I, Morris M, Sternberg CN, Carducci MA, Eisenberger MA,
Higano C, Bubley GJ, Dreicer R, Petrylak D, Kantoff P, Basch E, Kelly WK, Figg WD, Small EJ,
Beer TM, Wilding G, Martin A, Hussain M; Prostate Cancer Clinical Trials Working Group. Design
and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of
testosterone: recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group. J Clin Oncol
2008;26(7):1148—59.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18309951
24. Oh WK, Kantoff PW. Management of hormone refractory prostate cancer: current standards
and future prospects. J Urol 1998;160(4):1220—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9751323
25. Bubley GJ, Carducci M, Dahut W, Dawson N, Daliani D, Eisenberger M, Figg WD,
Freidlin B, Halabi S, Hudes G, Hussain M, Kaplan R, Myers C, OHW, Petrylak DP, Reed E,
Roth B, Sartor O, Scher H, Simons J, Sinibaldi V, Small EJ, Smith MR, Trump DL, Wilding G et al.
Eligibility and response guidelines for phase II clinical trials in androgen-independent prostate cancer: recommendations from the Prostate-Specific Antigen Working Group. J Clin Oncol
1999;17(11):3461—67.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10550143
26. Heidenreich A, von Knobloch R, Hofmann R. Current status of cytotoxic chemotherapy in hormone refractory prostate cancer. Eur Urol 2001;39(2):121—30.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11223670
27. Waselenko JK, Dawson NA. Management of progressive metastatic prostate cancer.
Oncology (huntingt) 1997;11(10):1551—60; discussion 1560—3, 1567—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9348559
28. Logothetis CJ, Hoosein NM, Hsieh JT. The clinical and biological study of androgen independent prostate cancer (AI PCa). Semin Oncol 1994;21(5):620—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7524155
29. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, Wanders J, Kaplan RS, Rubinstein L, Verweij J, Van
Glabbeke M, van Oosterom AT, Christian MC, Gwyther SG. New guidelines to evaluate the
response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of
Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl
Cancer Inst 2000;92(3):205—16.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10655437
30. Tombal B, Rezazadeh A, Therasse P, Van Cangh PJ, Vande Berg B, Lecouvet FE. Magnetic
resonance imaging of the axial skeleton enables objective measurement of tumor response on
prostate cancer bone metastases. Prostate 2005;65(2):178—87.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15948151
31. Scher HI, Mazumdar M, Kelly WK. Clinical trials in relapsed prostate cancer: defining the
target. J Natl Cancer Inst 1996;88(22):1623—34.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8931606
32. Dawson NA, McLeod DG. The assessment of treatment outcomes in metastatic prostate cancer: changing endpoints. Eur J Cancer 1997;33(4):560—5.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9274435
33. Kelly WK, Scher HI, Mazurmdar M, Vlamis V, Schwartz M, Fossa SD. Prostate-specific antigen as a measure of disease outcome in metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Clin
Oncol 1993;11(4):607—15.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7683043
34. Sella A, Kilbourn R, Amato R, Bui C, Zukiwski AA, Ellerhorst J, Logothetis CJ. Phase II study of
ketoconazole combined with weekly doxorubicin in patients with androgen-independent prostate
cancer. J Clin Oncol 1994;12(4):683—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7512126
35. Pienta KJ, Redman B, Hussain M, Cummings G, Esper PS, Appel C, Flaherty LE. Phase II evaluation of oral estramustine and oral etoposide in hormone-refractory adenocarcinoma of the
prostate. J Clin Oncol 1994;12(10):2005—12.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7523606
156
36. Hudes GR, Greenberg R, Krigel RL, Fox S, Scher R, Litwin S, Watts P, Speicher L, Tew K,
Comis R. Phase II study of estramustine and vinblastine, two microtubule inhibitors, in hormonerefractory prostate cancer. J Clin Oncol 1992;10(11):1754—61.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1383436
37. Tannock IF, Osoba D, Stockler MR, Ernst DS, Neville AJ, Moore MJ, Armitage GR, Wilson JJ,
Venner PM, Coppin CM, Murphy KC. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial
with palliative endpoints. J Clin Oncol 1996;14(6):1756—64.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8656243
38. George DJ, Kantoff PW. Prognostic indicators in hormone refractory prostate cancer. Urol Clin
North Am 1999;26(2):303—10, viii.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10361553
39. Scher HI, Curley T, Geller N, Engstrom C, Dershaw DD, Lin SY, Fitzpatrick K, Nisselbaum J,
Schwartz M, Bezirdjian L, Eisenberger M. Trimetrexate in prostatic cancer: preliminary observations on the use of prostate-specific antigen and acid phosphatase as a marker in measurable hormone-refractory disease. J Clin Oncol 1990;8(11):1830—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1700078
40. Kelly WK, Scher HI, Mazurmdar M, Vlamis V, Schwartz M, Fossa SD. Prostate-specific antigen as a measure of disease outcome in metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Clin
Oncol 1993;11(4):607—15.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7683043
41. Smith DC, Dunn RL, Strawderman MS, Pienta KJ. Change in serum prostate-specific antigen
as a marker of response to cytotoxic therapy for hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol
1998;16(5):1835—43.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9586898
42. Ghossein RA, Rosai J, Scher НI, Seiden M, Zhang ZF, Sun M, Chang G, Berlane K,
Krithivas K, Kantoff PW. Prognostic significance of detection of prostate-specific antigen transcripts
in the peripheral blood of patients with metastatic androgen-independent prostatic carcinoma.
Urology 1997;50(1):100—5.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9218026
43. Heidenreich A, Hofmann R, Engelmann UH. The use of bisphosphonates for the palliative
treatment of painful bone metastasis due to hormone refractory prostate cancer. J Urol
2001;165(1):136—40.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1112538
44. Klugo RC, Farah RN, Cerny JC. Bilateral orchiectomy for carcinoma of the prostate. Response
of serum testosterone and clinical response to subsequent estrogen therapy. Urology
1981;17(1):49—50.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7456197
45. Manni A, Bartholomew M, Caplan R, Boucher A, Santen R, Lipton A, Harvey H,
Simmonds M, Whitehersey D, Gordon R, et al. Androgen priming and chemotherapy in advanced
prostate cancer: evaluation of determinants of clinical outcome. J Clin Oncol 1988;6(9):1456—66.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3047336
46. Taylor CD, Elson P, Trump DL. Importance of continued testicular suppression in hormonerefractory prostate cancer. J Clin Oncol 1993;11(11):2167—72.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8229130
47. Hussain M, Wolf M, Marshall E, Crawford ED, Eisenberger M. Effects of continued androgen
deprivation therapy and other prognostic factors on response and survival in phase II chemotherapy trials for hormone-refractory prostate cancer: a Southwest Oncology Group report. J Clin
Oncol 1994;12(9):1868—75.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8083710
48. Ryan CJ, Small EJ. Role of secondary hormonal therapy in the management of recurrent disease. Urology 2003;62(Suppl 1):87—94.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14747046
49. Kelly WK, Scher HI. Prostate specific antigen decline after antiandrogen withdrawal syndrome. J Urol 1993;149(3):607—9.
157
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7679759
50. Scher HI, Kelly WK. Flutamide withdrawal syndrome: its impact on clinical trials in hormonerefractory prostate cancer. J Clin Oncol 1993;11(8):1566—72.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7687666
51. Small EJ, Carroll PR. Prostate-specific antigen decline after casodex withdrawal: evidence for
an antiandrogen withdrawal syndrome. Urology 1994;43(3):408—10.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7510915
52. Dawson NA, McLeod DG. Dramatic prostate specific antigen decline in response to discontinuation of megestrol acetate in advanced prostate cancer: expansion of the antiandrogen withdrawal syndrome. J Urol 1995;153(6):1946—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7538601
53. Small EJ, Vogelzang NJ. Second-line hormonal therapy for advanced prostate cancer: a shifting paradigm. J Clin Oncol 1997;15(1):382—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8996165
54. Blackledge GRP, Lowery K. Role of prostate-specific antigen as a predictor of outcome in
prostate cancer. Prostate Suppl 1994;5:34—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7513530
55. Scher HI, Liebertz C, Kelly WK, Mazumdar M, Brett C, Schwartz L, Kolvenbag G, Shapiro L,
Schwartz M. Bicalutamide for advanced prostate cancer: the natural versus treated history of disease. J Clin Oncol 1997;15(8):2928—38.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9256137
56. Joyce R, Fenton MA, Rode P, Constantine M, Gaynes L, Kolvenbag G, DeWolf W, Balk S,
Taplin ME, Bubley GJ. high dose bicalutamide for androgen independent prostate cancer: effect of
prior hormonal therapy. J Urol 1998;159(1):149—53.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9400459
57. Kucuk O, Blumenstein B, Moinpour C, et al. Phase II trial of Casodex in advanced
prostate cancer (CaP) patients who failed conventional hormonal manipulations: a Southwest
Oncology Group study (SWOG 9235). Proc Am Soc Clin Oncol (ASCO) 1996;15:245
(abstr).
58. Osborn JL, Smith DC, Trump DL. Megestrol acetate in the treatment of hormone refractory
prostate cancer. Am J Clin Oncol 1997;20(3):308—10.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9167760
59. Gebbia V, Testa A, Gebbia N. Prospective randomized trial of two dose levels of megestrol
acetate in the management of anorexia-cachexia syndrome in patients with metastatic cancer. Br J
Cancer 1996;73(12):1576—80.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8664133
60. Dawson NA, Conaway M, Halabi S, Winter EP, Small EJ, Lake D, Vogelzang NJ. A randomized study comparing standard versus moderately high dose megestrol acetate for patients with
advanced prostate carcinoma: cancer and leukaemia group B study 9181. Cancer
2000;88(4):825—34.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10679652
61. Small EJ, Vogelzang NJ. Second-line hormonal therapy for advanced prostate cancer: a shifting paradigm. J Clin Oncol 1997;15(1):382—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8996165
62. McLeod DG. Antiandrogenic drugs. Cancer 1993;71(3 Suppl):1046—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8428326
63. Wilding G. Endocrine control of prostate cancer. Cancer Surv 1995;23:43—62.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7621473
64. Dawson NA. Treatment of progressive metastatic prostate cancer (published erratum of serious dosage error appears in Oncology (huntingt) 1993 Jun;7(6):2). Oncology 1993;7(5):17—
24, 27; discussion 27—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8512779
65. Fowler JE Jr, Pandey P, Seaver LE, Feliz TP. Prostate specific antigen after gonadal androgen
withdrawal deferred flutamide treatment. J Urol 1995;154(2 Pt 1):448—53.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7541862
158
66. Suzuki H, Okihara K, Miyake H, Fujisawa M, Miyoshi S, Matsumoto T, Fujii M, Takihana Y,
Usui T, Matsuda T, Ozono S, Kumon H, Ichikawa T, Miki T; Nonsteroidal Antiandrogen Sequential
Alternation for Prostate Cancer Study Group. Alternative nonsteroidal antiandrogen therapy for
advanced prostate cancer that relapsed after initial maximum androgen blockade. J Urol
2008;180(3):921—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18635218
67. Sartor O, Cooper M, Weinberger M, Headlee D, Thibault A, Tompkins A, Steinberg S,
Figg WD, Linehan WM, Myers CE. Surprising activity of flutamide withdrawal, when combined
with aminoglutethimide, in treatment of 'hormone refractory' prostate cancer. J Natl Cancer Inst
1994;86(3):222—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7506794
68. Dupont A, Gomez JL, Cusan L, Koutsilieris M, Labrie F. Response to flutamide withdrawal in
advanced prostate cancer in progression under combination therapy. J Urol
1993;150(3):908—13.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7688437
69. Rochlitz CF, Damon LE, Russi MB, Geddes A, Cadman EC. Cytotoxicity of ketoconazole in
malignant cell lines. Cancer Chemother Pharmacol 1988;21(4):319—22.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3370740
70. Mahler C, Verhelst J, Denis L. Ketoconazole and liarozole in the treatment of advanced prostatic cancer. Cancer 1993;71(3 Suppl):1068—73.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8428329
71. Small EJ, Halabi S, Dawson NA, Stadler WM, Rini BI, Picus J, Gable P, Torti FM, Kaplan E,
Vogelzang N. Antiandrogen withdrawal alone or in combination with ketokonazole in androgenindependent prostate cancer patients: a phase III trial (CALGB 9583). J Clin Oncol
2004;22(6):1025—33.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15020604
72. Ferro MA, Gillatt D, Symes MO, Smith PJ. high-dose intravenous estrogen therapy in
advanced prostatic carcinoma. Use of serum prostate-specific antigen to monitor response.
Urology 1989;34(3):134—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2476882
73. Robertson CN, Roberson KM, Padilla GM, O'Brien ET, Cook JM, Kim CS, Fine RL. Induction
of apoptosis by diethylstilbestrol in hormone-insensitive prostate cancer cells. J Natl Cancer Inst
1996;88(13):908—17.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8656443
74. Smith DC, Redman BG, Flaherty LE, Li L, Strawderman M, Pienta KJ. A phase II trial of oral
diethylbestrol as a second line hormonal agent in advanced prostate cancer. Urology
1998;52(2):257—60.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9697791
75. Klotz L, McNeill I, Fleshner N. A phase 1—2 trial of diethylbestrol plus low dose warfarin in
advanced prostate carcinoma. J Urol 1999;161(1):169—72.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10037391
76. Oh WK, Kanthoff PW, Weinberg V, Jones G, Rini BI, Derynck MK, Bok R, Smith MR, Bubley
GJ, Rosen RT, DiPaola RS, Small EJ. Prospective, multicentre, randomized phase II trial of the
herbal supplement PC-SPES and diethylbestrol in patients with androgen-independent prostate
cancer. J Clin Oncol 2004;22(18):3705—12.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15289492
77. Attard G, Reid AH, Yap TA, Raynaud F, Dowsett M, Settatree S, Barrett M, Parker C,
Martins V, Folkerd E, Clark J, Cooper CS, Kaye SB, Dearnaley D, Lee G, de Bono JS. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confirms that castration-resistant
prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol 2008;26(28):4563—71.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18645193
78. Ryan, M. Smith MR, Rosenberg JE, Lin AM, Taplin M, Kantoff PW, Huey V, Kim J, Small EJ.
Impact of prior ketoconazole therapy on response proportion to abiraterone acetate, a 17-alpha
hydroxylase C17,20-lyase inhibitor in castration resistant prostate cancer (CRPC). Abstract. ASCO
Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). J Clin Oncol 2008;26(15S): #5018.
159
http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/26/15_suppl/5018
79. Danila DC, Rathkopf DE, Morris MJ, Slovin SF, Schwartz LH, Farmer K, Anand A, Haqq C,
Fleisher M, Scher HI. Abiraterone acetate and prednisone in patients (Pts) with progressive
metastatic castration resistant prostate cancer (CRPC) after failure of docetaxel-based chemotherapy. Abstract. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). J Clin Oncol
2008;26(15S): #5019.
http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/26/15_suppl/5019
80. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, Lara PN Jr, Jones JA, Taplin M, Burch PA, Berry D,
Mounpour C, Kohli M, Benson MC, Small EJ, Raghavan D, Crawford ED. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer.
New Engl J Med 2004;351(15):1513—20.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15470214
81. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN, Ourdard S, Theodore C,
James ND, Turesson I, Rosenthal MA, Eisenberger M, and TAX 327 Investigators. Docetaxel plus
prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. New Engl J Med
2004;351(15):1502—12.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15470213
82. Fossa SD, Jacobsen AB, Ginman C, Jacobsen IN, Overn S, Iversen JR, Urnes T, Dahl AA,
Veenstra M, Sandstad B. Weekly docetaxel and prednisolone versus prednisolone alone in
androgen-independent prostate cancer: a randomized phase II study. Eur Urol
2007;52(6):1691—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17306441
83. Eisenberger M, Garrett-Mayer ES, Ou Yang Y, de Wit R, Tannock I, Armstrong AJ. multivariate prognostic nomogram incorporating PSA kinetics in hormone-refractory metastatic prostate
cancer (hRPC). Abstract. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). J Clin Oncol
2007;25(18S): #5058.
http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/25/18_suppl/5058
84. Graff J, Lalani AS, Lee S, Curd JG, Henner WD, Ryan CW, Venner PM, Ruether JD, Chi
KN, Beer TM, ASCENT Investigators. C-reactive protein as a prognostic marker for men with
androgen-independent prostate cancer (AIPC): Results from the ASCENT trial. Abstract.
ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). J Clin Oncol 2007;25(18S):
#5074.
http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/25/18_suppl/5074
85. Bompas E, Italiano A, Ortholan C, Oudard S, Pouessel D, Gravis G, Beuzeboc P, Flechon
A, Joly F, Ferrero J, Fizazi K. Docetaxel-based chemotherapy in elderly patients (> 75 years) with
castration resistant prostate cancer (CRPC): A French National study of 175 patients. Abstract.
ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). J Clin Oncol 2008;26(15S):
#5145.
http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/26/15_suppl/5145
86. Dahut WL, Gulley JL, Arlen PM, Liu Y, Fedenko KM, Steinberg SM, Wright JJ, Parnes H,
Chen CC, Jones E, Parker CE, Lineham WM, Figg WD. Randomized phase II trial of docetaxel
plus thalidomide in androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol
2004;22(13):2532—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15226321
87. Tolcher AW. Preliminary phase I results of G3139 (bcl-2 antisense oligonucleotide) therapy in
combination with docetaxel in hormone-refractory prostate cancer. Semin Oncol 2001;28(4
Suppl 15):67—70.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11685732
88. Beer TM, Hough KM, Garzotto M, Lowe BA, Henner WD. Weekly high-dose calcitriol and
docetaxel in advanced prostate cancer. Semin Oncol 2001;28(4 Suppl 15):49—55.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11685729
89. Ryan CW, Stadler WM, Vogelzang NJ. Docetaxel and exisulind in hormone-refractory
prostate cancer. Semin Oncol 2001;28(4 Suppl 15):56—61.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11685730
86. Dahut WL, Gulley JL, Arlen PM, Liu Y, Fedenko KM, Steinberg SM, Wright JJ, Parnes H,
160
Chen CC, Jones E, Parker CE, Lineham WM, Figg WD. Randomized phase II trial of docetaxel
plus thalidomide in androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol
2004;22(13):2532—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1522632
87. Tolcher AW. Preliminary phase I results of G3139 (bcl-2 antisense oligonucleotide) therapy in
combination with docetaxel in hormone-refractory prostate cancer. Semin Oncol 2001;28(4
Suppl 15):67—70.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11685732
88. Beer TM, Hough KM, Garzotto M, Lowe BA, Henner WD. Weekly high-dose calcitriol and
docetaxel in advanced prostate cancer. Semin Oncol 2001;28(4 Suppl 15):49—55.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11685729
89. Ryan CW, Stadler WM, Vogelzang NJ. Docetaxel and exisulind in hormone-refractory
prostate cancer. Semin Oncol 2001;28(4 Suppl 15):56—61.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11685730
90. Figg W, Aragon-Ching JB, Steinberg, Gulley JL, Arlen PM, Sartor O, Petrylak DP, Higano
CS, Hussain MH, Dahut WL. Randomized phase III trial of thalidomide (Th) or placebo (P) for
non-metastatic PSA recurrent prostate cancer (PCa) treated with intermittent therapy. Abstract.
ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). J Clin Oncol 2008;26(15S):
#5016.
http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/26/15_suppl/5016/
91. Kanthoff PW, Halabi S, Conaway M, Picus J, Kirshner J, Hars V, Trump D, Winer EP,
Vogelzang NJ. Hydrocortisine with or without mitoxantrone in men with hormone-refractory
prostate cancer: results of the Cancer and Leukemia Group B 9182 Study. J Clin Oncol
1999;17(8):2506—13.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10561316
92. Savarese DM, Halabi S, Hars V, Akerley WL, Taplin ME, Godley PA, Hussain A, Small EJ,
Vogelzang NJ. Phase II study of docetaxel, estramustine, and low-dose hydrocortisone in men with
hormone refractory prostate cancer: a final report of CALGB 9780. Cancer and Leukemia Group
B. J Clin Oncol 2001;19(9):2509—16.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11331330
93. Smith DC, Chay CH, Dunn RL, Fardig J, Esper P, Olson K, Pienta KJ. Phase II trial of paclitaxel, estramustine, etoposide and carboplatin in the treatment of patients with hormone-refractory
prostate cancer. Cancer 2003;98(2):269—76.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12872344
94. Dawson NA, Cooper MR, Figg WD, Headlee DJ, Thibault A, Bergan RC, Steinberg SM,
Sausville EA, Myers CE, Sartor O. Antitumour activity of suramin in hormone-refractory prostate
cancer controlling for hydrocortisone treatment and flutamide withdrawal as potentially confounding variables. Cancer 1995;76(3):453—62.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8625127
95. Kelly WK, Curley T, Liebretz C, Dnistrian A, Schwartz M, Scher HL. Prospective evaluation of
hydrocortisone and suramin in patients with androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol
1995;13(9):2208—13.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7545218
96. Small EJ, Halabi S, Ratain MJ, Rosner G, Stadler W, Palchak D, Marshall E, Rago R,
Hars V, Wilding G, Petrylak D, Vogelzang NJ. Randomized study of three different doses of
suramin administered with a fixed dosing shedule in patients with advanced prostate cancer:
results of intergroup 0159, cancer and leukaemia group B 9480. J Clin Oncol
2002;20(16):3369—75.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12177096
97. Sternberg CN, Whelan P, Hetherington J, Paluchowska B, Slee PH, Vekemans K, Van Erps
P, Theodore C, Koriakine O, Oliver T, Lebwohl D, Debois M, Zurlo A, Collette L; Genitourinary
Tract Group of the EORTC. Phase III trial of satraplatin, an oral platinum plus prednisone vs.
prednisone alone in patients with hormone-refractory prostate cancer. Oncology
2005;68(1):2—9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15741753
161
98. Oudard S, Caty A, Humblet Y, Beauduin M, Suc E, Piccart M, Rolland F, Fumoleau P,
Bugat R, Houyau P, Monnier A, Sun X, Montcuquet P, Breza J, Novak J, Gil T, Chopin D. Phase II
study of vinorelbine in patients with androgen-independent prostate cancer. Ann Oncol
2001;12(6):847—52.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11484963
99. Ohlmann C, Ozgur E, Engelmann U, Heidenreich A. Molecular triggered therapy in hormone
refractory prostate cancer. Eur Urol Suppl 2006;5(2):93, abstract 281.
100. Beer TM, Garzotto M, Henner WD, Eilers KM, Wersinger EM. Multiple cycles of intermittent
chemotherapy in metastatic androgen-independent prostate cancer. Br J Cancer
2004;91(8):1425—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15467765
101. Fizazi K, Le Maitre A, Hudes G, Berry WR, Kelly WK, Eymard JC, Logothetis CJ, Pignon
JP, Michiels S; Meta-analysis of Estramustine in Prostate Cancer (MECaP) Trialists' Collaborative
Group. Addition of estramustine to chemotherapy and survival of patients with castration-refractory prostate cancer: a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol
2007;8(11):994—1000.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17942366
102. Lubiniecki GM, Berlin JA, Weinstein RB, Konkle BA, Vaughn DJ; Abramson Cancer Center,
University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; Center for Clinical Epidemiology and Biostatistics of
the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; Presbyterian hospital of the University of
Pennsylvania, Philadelphia, PA. Risk of thromboembolic events (TE) with estramustine-based
chemotherapy in hormone-refractory prostate cancer (HRPC): results of a meta-analysis. Abstract.
Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22: #1581.
http://pediatricca.asco.org/portal/site/ASCO/menuitem.34d60f5624ba07fd506fe310ee37a
01d/?vgnextoid=76f8201eb61a7010VgnVCM100000ed730ad1RCRD&vmview=abst_detail_
view&confID=23&index=y&abstractID=102825
103. Ohlmann C, Ozgur E, Wille S, Engelmann U, Heidenreich A. Second-line chemotherapy
with docetaxel for prostate-specific antigen relapse in men with hormone refractory prostate cancer previously treated with docetaxel based chemotherapy. Eur Urol Suppl 2006;5(2):93,
abstract 289.
104. Lara PN Jr, Twardowski P, Quinn DI. Angiogenesis-targeted therapies in prostate cancer.
Clin Prostate Cancer 2004;3(3):165—73.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15636683
105. Sternberg CN, Hetherington J, Paluchowska B, Slee PHTJ., Collette L, Debois M,
Zurlo A. Randomized phase III trial of a new oral platinum, satraplatin (JM-216) plus prednisone
or prednisone alone in patients with hormone refractory prostate cancer. Proc Am Soc Clin Oncol
2003;22, abstract 1586.
http://www.asco.org/portal/site/ASCO/menuitem.34d60f5624ba07fd506fe310ee37a01d/
?vgnextoid=76f8201eb61a7010VgnVCM100000ed730ad1RCRD&vmview=abst_detail_view&
confID=23&index=y&abstractID=100833
106. Porter AT, McEwan AJ, Powe JE, Reid R, McGowan DG, Lukka H, Sathyanarayana JR,
Yakemchuk VN, Thomas GM, Erlich LE, Crook J, Gulenchyn KY, Hong KE, Wesolowski C,
Yardlye J. Results of a randomized phase III trial to evaluate the efficacy of strontium-89 adjuvant
to local field external beam irradiation in the management of endocrine resistant metastatic
prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;25(5):805—13.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8478230
107. Smith DC, Chay CH, Dunn RL, Fardig J, Esper P, Olson K, Pienta KJ. Phase II trial of paclitaxel, estramustine, etoposide and carboplatin in the treatment of patients with hormone-refractory
prostate cancer. Cancer 2003;98(2):269—76.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12872344
108. Dawson NA, Cooper MR, Figg WD, Headlee DJ, Thibault A, Bergan RC, Steinberg SM,
Sausville EA, Myers CE, Sartor O. Antitumour activity of suramin in hormone-refractory prostate
cancer controlling for hydrocortisone treatment and flutamide withdrawal as potentially confounding variables. Cancer 1995;76(3):453—62.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8625127
162
109. Kelly WK, Curley T, Liebretz C, Dnistrian A, Schwartz M, Scher HL. Prospective evaluation
of hydrocortisone and suramin in patients with androgen-independent prostate cancer. J Clin
Oncol 1995;13(9):2208—13.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7545218
110. Small EJ, Halabi S, Ratain MJ, Rosner G, Stadler W, Palchak D, Marshall E, Rago R,
Hars V, Wilding G, Petrylak D, Vogelzang NJ. Randomized study of three different doses of
suramin administered with a fixed dosing shedule in patients with advanced prostate cancer:
results of intergroup 0159, cancer and leukaemia group B 9480. J Clin Oncol
2002;20(16):3369—75.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12177096
111. Ohlmann C, Ozgur E, Engelmann U, Heidenreich A. Molecular triggered therapy in hormone refractory prostate cancer. Eur Urol Suppl 2006;5(2):93, abstr 281.
112. Beer TM, Garzotto M, Henner WD, Eilers KM, Wersinger EM. Multiple cycles of intermittent
chemotherapy in metastatic androgen-independent prostate cancer. Br J Cancer
2004;91(8):1425—7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15467765
113. Ohlmann C, Ozgur E, Wille S, Engelmann U, Heidenreich A. Second-line chemotherapy
with docetaxel for prostate-specific antigen relapse in men with hormone refractory prostate cancer previously treated with docetaxel based chemotherapy. Eur Urol Suppl 2006;5(2):93,
abstract 289.
114. Lara PN Jr, Twardowski P, Quinn DI. Angiogenesis-targeted therapies in prostate cancer.
Clin Prostate Cancer 2004;3(3):165—73.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15636683
115. Sternberg CN, Hetherington J, Paluchowska B, Slee PHTJ, Collette L, Debois M, Zurlo A.
Randomized phase III trial of a new oral platinum, satraplatin (JM-216) plus prednisone or prednisone alone in patients with hormone refractory prostate cancer. Proc Am Soc Clin Oncol:
2003;22, abstract 1586.
http://www.asco.org/portal/site/ASCO/menuitem.34d60f5624ba07fd506fe310ee37a01d/
?vgnextoid=76f8201eb61a7010VgnVCM100000ed730ad1RCRD&vmview=abst_detail_view&
confID=23&index=y&abstractID=100833
116. Ansari J, Hussain SA, Zarkar A, Bliss J, Tanguay JD, Glaholm J. Docetaxel re-treatment
for metastatic hormone refractory prostate cancer. Abstract. J Clin Oncol 2008;26(15S):
#16016.
http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/26/15_suppl/16066
117. Lara PN Jr, Twardowski P, Quinn DI. Angiogenesis-targeted therapies in prostate cancer.
Clin Prostate Cancer 2004;3(3):165—73.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15636683
118. Periman PO, Sonpavde G, Bernold DM, Weckstein DJ, Williams AW, Zhan F, Boehm KA,
Asma L, Hutson TE. Sunitinib malate for metastatic castration resistant prostate cancer following
docetaxelbased chemotherapy. Abstract. J Clin Oncol 2008;26(15S): #5157.
http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/26/15_suppl/5157
119. Small EJ, Schellhamme PF, Higano CS, Neumanaitis J, Valone F, Hershberg R. Results of a
placebocontrolled phase III trial of immunotherapy with APC8015for patients with hormone
refractory prostate Cancer (hRPC). Abstract. J Clin Oncol 2005;23(16S): #4500.
http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/23/16_suppl/4500
120. Dy SM, Asch SM, Naeim A, Sanati H, Walling A, Lorenz KA. Evidence-based standards for
cancer pain management. J Clin Oncol 2008;26(23):3879—85.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18688056
121. Hartsell WF, Scott CB, Bruner DW, Scarantino CW, Ivker RA, Roach M 3rd, Suh Jh,
Demas WF, Movsas B, Petersen IA, Konski AA, Cleeland CS, Janjan NA, DeSilvio
M. Randomized trial of short- versus long-course radiotherapy for palliation of painful bone metastases. Natl Cancer Inst 2005;97(11):798—804.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15928300
122. Heidenreich A, Sommer F, Ohlmann CH, Schrader AJ, Olbert P, Goecke J, Engelmann UH.
Prospective randomized phase II trial of pegylated doxorubicin in the management of symptomatic
163
hormone refractory prostate carcinoma. Cancer 2004;101(5):948—56.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15329902
123. Morris MJ, Pandit-Taskar N, Stephenson RD, Hong C, Slovin SF, Solit D, Rathkopf DE,
Carrasquillo JA, Larson SM, Scher HI. Phase I study of docetaxel (Tax) and 153Sm repetitively
administered for castrate metastatic prostate cancer (CMPC). Abstract. J Clin Oncol
2008;26(15S): #5001.
http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/26/15_suppl/5001
124. Laplanche A, Beuzeboc P, Lumbroso J, Massard C, Plantade A, Escudier B, Di Palma M,
Bouzy J, Haddad V, Fizazi K. A phase II trial of docetaxel and samarium in patients with bone
metastases from castration-refractory prostate cancer (CRPC). Abstract. J Clin Oncol
2007;25(18S): #5122.
http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/25/18_suppl/5122
125. Nilsson S, Franzen L, Tyrrell C, Blom R , Tennvall JT, Lennernas B, Johannessen DC,
Sokal M, Parker C, Bruland OS. Radium-223 in the treatment of metastatic hormone refractory
prostate cancer (hRPC): Results from a randomized, placebo-controlled, phase II study. Abstract. J
Clin Oncol 2007;25(18S): #5071.
http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/25/18_suppl/5071
126. Dutka J, Sosin P. Time of survival and quality of life of the patients operatively treated
due to pathological fractures due to bone metastases. Ortop Traumatol Rehabil
2003;5(3):276—83.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18034018
127. Frankel BM, Jones T, Wang C. Segmental polymethylmethacrylate-augmented pedicle screw fixation in patients with bone softening caused by osteoporosis and metastatic
tumor involvement: a clinical evaluation. Neurosurgery 2007;61(3):531—7; discussion
537—8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17881965
128. Marco RA, Sheth DS, Boland PJ, Wunder JS, Siegel JA, Healey JH. Functional and oncological outcome of acetabular reconstruction for the treatment of metastatic disease. J Bone Joint Surg
Am 2000;82(5):642—51.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10819275
129. George R, Jeba J, Ramkumar G, Chacko AG, Leng M, Tharyan P. Interventions for the treatment of metastatic extradural spinal cord compression in adults. Cochrane Database Syst Rev
2008:8;(4):CD006716.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18843728
130. Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L, Chin JL,
Vinholes JJ, Goad JA, Chen B. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in
patients with hormone refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst
2002;94(19):1458—68.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12359855
131. Aapro M, Abrahamsson PA, Body JJ, Coleman RE, Colomer R, Costa L, Crino L, Dirix L,
Gnant M, Gralow J, Hadji P, Hortobagyi GN, Jonat W, Lipton A, Monnier A, Paterson AH,
Rizzoli R, Saad F, Thurlimann B. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Ann Oncol 2008;19(3):420—32.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17906299
132. Diel IJ, Fogelman I, Al-Nawas B, Hoffmeister B, Migliorati C, Gligorov J, Vaananen K,
Pylkkanen L, Pecherstorfer M, Aapro MS. Pathophysiology, risk factors and management of bisphosphonateassociated osteonecrosis of the jaw: Is there a diverse relationship of amino- and nonaminobisphosphonates? Crit Rev Oncol hematol 2007;64(3):198—207.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17855108
133. Heidenreich A, Elert A, hofmann R. Ibandronate in the treatment of prostate cancer associated painful osseous metastases. Prostate Cancer Prostatic Dis 2002;5(3):231—5.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12496987
134. Esper PS, Pienta KJ. Supportive care in the patient with hormone refractory prostate cancer.
Semin Urol Oncol 1997;15(1):56—64.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9050140
164